WO2001080892A1

WO2001080892A1 - Substances preventives de la grippe

Info

Publication number: WO2001080892A1
Application number: PCT/JP2001/003582
Authority: WO
Inventors: Makoto Yamashita; Takeshi Honda; Nobuhiro Kobayashi
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 2000-04-25
Filing date: 2001-04-25
Publication date: 2001-11-01
Also published as: AU2001252578A1; JP4827197B2; JP2008297320A

Description

明細書インフルエンザ予防剤

[技術分野]

本発明は、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤、前記有効成分の薬理的な有効量を温血動物に投与するインフルエンザの予防方法に関する。

[背景技術]

ィンフルェンザは A型または B型ィンフルェンザウィルスの感染による流行性の急性呼吸器感染症である。その臨床像は、上気道炎症状に加えて、突然の高熱と全身倦怠感、頭痛、筋肉痛、関節痛などの全身症状を特徴とし、数日の臥床を強いられるような重症感を伴う。ィンフルェンザは毎年冬季に流行を繰り返し、短期間に集中して数百万人規模で多数の患者が発生する。さらに 6 5歳以上の高齢者、乳幼児、妊婦やさまざまな基礎疾患をもつハイリスク群がインフルエンザに罹患すると、肺炎の合併や入院、死亡の危険が健康成人に比べて数 1 0 0倍も高くなる。したがってインフルエンザは、患者の健康被害の大きさとその流行規模から社会'経済的にも大きな影響をもたらす重要な疾患として認識されている。インフルエンザの予防方法として従来よりインフルエンザワクチンが使用されている。し力し、ワクチン株と流行株とが異なったり、株が一致したとしても不十分な生体防御惹起能であったり、必ずしもその予防効果は満足いくものではなレ、。さらに、ワクチン接種者に発赤、腫脹、疼痛、発熱、頭痛、悪寒、倦怠感などの副作用が起こることがある。また、卵ァレギ一の人には蓴麻疹、発疹、口腔のしびれ、アナフィラキシーショックなどの可能性もあり、ヮクチンに安定剤として含まれているゼラチンに対するゼラチンアレルギーも報告されている。その他ギランバレー症候群、急性脳症、痙攣、紫斑などの副作用報告もある。

また、ァマンタジン、ザナミビノレ、ォセ ^ /レタミビノレのようなインフノレエンザ治療剤として知られている薬剤の予防投与も検討されているが、主な感染部位である呼吸器（肺、気道、鼻腔及び口腔組織を含む）においてウィルスの感染予防に充分な濃度が持続できないため、満足できる予防効果は得られていない。

[発明の開示]

発明者らはインフルエンザを予防する薬剤について長年にわたり鋭意検討を行なった結果、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体は、受容者の呼吸器へ投与されることにより、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物自体が同様に投与される場合と比較して、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織により高濃度で長時間にわたり滞留させることができるため、インフルエンザの予防剤として極めて有効であることを見出し本発明を完成した。本発明は、下記のィンフルェンザ予防剤及び予防方法である。

( 1 ) シァリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を有効成分として含有し、受容者の呼吸器へ投与されることを特徴とするインフルェンザ予防剤。

( 2 ) ( 1 ) において、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を受容者の呼吸器へ投与されることによりシァリダーゼ阻害活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織に滞留させることを特徴とするィンフルェンザ予防剤。

( 3 ) ( 1 ) または（2 ) 力ら選ばれるいずれか 1項において、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物が 2—デォキシー 2 , 3—ジデヒドロ一N—ァセチルノイラミン酸誘導体、シク口へキセンカルボン酸誘導体、シク口ペンタンカルボン酸誘導体または、ピロリジン一 2—カルボン酸誘導体であるインフルエンザ予防剤。

( 4 ) ( 1 ) または（2 ) ら選ばれるいずれか 1項において、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物が

一般式

[式中、 Xはハ口ゲン原子、水酸基又は炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基を示す。 ] - 一般式

[式中、 R^blはァミノまたはグァニジノ基を示し、 R^b2は炭素数 1乃至 12個のアルキル基を示す。]、

一般式

[式中、 R^elは水素原子または水酸基を示し、 R^{e 2}は炭素数 1乃至 8個のアルキル基を示し、 R^{e 3}はァミノまたはグァニジノ基を示す。]

または

一般式

( _|d )

[式中、 R^dlは炭素数 2乃至 5個のアルケニル基を示し、 ^及ぴ ^は炭素数 1乃至 6個のアルキル基を示し、 R ^{d 4}は炭素数 1乃至 3個のアルキル基を示す。 ] で表される化合物であるィンフルェンザ予防剤。

(5) ( 1) 乃至（4) 力選ばれるいずれか 1項において、薬理上許容されるエステル誘導体がシァリダーゼ阻害活性を有する化合物の水酸基における炭素数 6乃至 2 0個のアルカノィルエステルまたはシァリダーゼ阻害活性を有する化合物のカルボキシル基における炭素数 8乃至 20個のアルキルェステルであるィンフルェンザ予防剤。

(6) シァリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を受容者の呼吸器へ投与することを特徴とするィンフルェンザの予防方法。

(7) (6) において、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を受容者の呼吸器へ投与することによりシァリダーゼ阻害活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織に滞留させることを特徴とするィンフルェンザの予防方法。上記において、

「シァリダーゼ阻害活性を有する化合物」とは、インフルエンザウイルスが増殖するために必須の酵素であるシァリダーゼ（本酵素はノイラミニダーゼとも呼ばれる）の機能を阻害する作用を有する化合物をいい、例えば特表平 5— 5 0 7 0 6 8号公報、特開平 1 0— 3 3 0 3 7 3号公報、 P C T国際公開 W〇 9 7/0 6 1 5 7号公報、 W〇 9 8/1 1 0 8 3号公報等に記載された 2—デォキシー 2， 3—ジデヒドロー N—ァセチルノイラミン酸誘導体； P CT国際公開 W09 6/ 2 6 9 3 3号公報等に記載されたシクロへキセンカルボン酸誘導体； PCT国際公開 WO 9 6/3 3 7 8 1号公報、 WO 9 7/4 7 1 94号公報等に記載されたシク口ペンタンカルボン酸誘導体； P C T国際公開 W〇 9 9/542 9 9号公報等に記載されたピロリジン一 2 _カルボン酸誘導体を挙げることができる。これらのうち好適には一般式（I a)、（ I b)、 ( I c) または（I d) で表される化合物である。

一般式（l a) で表される化合物において、

Xの定義における「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を挙げることができ、好適にはフッ素または塩素原子であり、もつとも好適にはフッ素原子である。

Xの定義における「炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソプトキシ、 s— ブトキシまたは t -ブトキシ基のような炭素数 1乃至 4個の直鎖または分枝状ァルコキシ基を挙げることができ、好適にはメトキシまたはエトキシ基であり、最も好適にはメトキシ基である。

一般式（I a ) で表される化合物として好適なものは、下記の（I a— 1 ) または（I a— 2 ) の化合物である。

( I a— 1 ) Xが炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基である化合物。

( I a— 2 ) Xがメトキシ基である化合物。

一般式（l b ) で表される化合物において、

R ^{b l}の定義において、好適にはァミノ基である。

R ^{b 2}の定義において、「炭素数 1乃至 1 2個のアルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、ィソプチル、 s一プチル、 t ーブチル、ペンチル、ィソペンチル、 2—メチルブチル、ネオペンチル、 1 —ェチルプロピル、へキシル、ィソへキシノレ、 4—メチルペンチル、 3ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1—メチルペンチル、 3， 3—ジメチノレブチノレ、 2， 2 -ジメチルブチル、 1 , 1—ジメチルプチル、 1， 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルブチル、 2—ェチルプチル、へプチノレ、 1 _メチルへキシル、 2—メチルへキシル、 3—メチルへキシル、 4—メチノレへキシル、 5—メチルへキシル、 1一プロピノレブチル、 4， 4—ジメチルペンチル、オタチル、 1ーメチルヘプチル、 2—メチルヘプチル、 3—メチノレへプチル、 4 -メチルヘプチル、 5—メチルヘプチル、 6—メチルヘプチル、 1—プロピルぺンチル、 2ーェチノレへキシノレ、 5， 5—ジメチノレへキシノレ、ノニル、 3—メチルォクチル、 4ーメチルォクチル、 5—メチルォクチル、 6—メチルォクチル、 1 一プロピルへキシル、 2—ェチノレへプチノレ、 6 , 6—ジメチルヘプチル、デシル、 1ーメチルノニル、 3—メチルノニル、 8—メチルノニル、 3ーェチルォクチル、 3， 7—ジメチルォクチル、 7 , 7—ジメチルォクチル、ゥンデシル、 4 , 8 - ジメチルノニル、ドデシル基を挙げることができ、好適には 1—ェチルプロピル基である。

一般式（l b) で表される化合物として好適なものは、下記の（I b_l) または（l b— 2) の化合物である。

(l b— 1) R^blがァミノ基であり、 R^{b 2}が 1ーェチルズ口ピル基である化合物。

(I b-2) R^blがグァニジノ基であり、 R^{b 2}が 1一ェチルプロピル基である化合物。

一般式（I c) で表される化合物において、

R^elの定義において、好適には水酸基である。

R^c2の定義において、「炭素数 1乃至 8個のアルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソブチル、 s—ブチノレ、 t 一プチル、ペンチノレ、ィソペンチル、 2—メチノレブチノレ、ネ才ペンチノレ、 1ーェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1—メチルペンチル、 3, 3—ジメチルブチル、 2 ,

2—ジメチルブチル、 1， 1ージメチルブチル、 1， 2—ジメチルブチル、 1，

3—ジメチルブチノレ、 2， 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチル、ヘプチル、

1—メチルへキシル、 2—メチルへキシル、 3—メチルへキシル、 4ーメチルへキシル、 5—メチノレへキシル、 1一プロピルプチル、 4， 4—ジメチルペンチル、オタチル、 1—メチルヘプチル、 2—メチルヘプチル、 3—メチルヘプチル、 4 -メチルヘプチル、 5—メチルヘプチル、 6—メチルヘプチル、 1一プロピルぺンチル、 2—ェチルへキシル、 5， 5—ジメチルへキシル基のような直鎖状若しくは分枝状アルキル基またはシク口プロピル、シク口プチル、シク口ペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチルのような炭素数 3乃至 8個の飽和環状アルキル基を挙げることができ、好適には 1—ェチルプロピル基である。

R^{e 3}の定義において、好適にはグァニジノ基である。

一般式（I c) で表される化合物は、好適には、 R^{c l}が水酸基であり、 R^c2 が 1 _ェチルプロピル基であり、 R^c3がグァニジノ基である化合物 (I c-1) である。

一般式（I d) で表される化合物において、 R^dlの定義における「炭素数 2乃至 5個のアルケニル基」としては、例えばビニル、 1—プロぺニル、イソプテニル、イソプロぺニル、 1—メチルー 1一プロぺニル、 1， 3—ジメチノレー 1一プロぺニル、 1一ブテニノレ、 2ーメチノレー 1一ブテュル、 2—プテニル、 1—ェチルー 1一プロぺニル基を挙げることができ、好適にはシス一 1一プロぺニル、トランス一 1一プロぺニル、イソブテニル、ビニル基であり、更に好適にはシス _ 1—プロぺニル、ビエル基であり、最も好適にはシス— 1一プロぺニル基である。

R^d2及び R^d3の定義における「炭素数 1乃至 6個のアルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s—プチノレ、 tーブチノレ、ペンチル、ィソペンチル、 2—メチノレブチノレ、ネオペンチノレ、 1 —ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチノレペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1， 1ージメチルブチル、 1， 2—ジメチルブチル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルブチル、 2一ェチルブチル基のような直鎖状若しくは分枝状アルキル基を挙げることができ、好適にはメチル、ェチルまたはプロピル基である。

R^d4の定義における「炭素数 1乃至 3個のアルキル基」としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル基を挙げることができ、最も好適にはメチル基である。 '

一般式（I d) で表される化合物は、好適には、 R^dlがシス _ 1一プロぺニル基であり、 R^{d 2}がメチル基であり、 R^d3がプロピル基であり、 R^d4がメチル基である化合物（I d— 1) である。化合物（I d— 1) において、 R^d2及ぴ R^d3 が結合する炭素原子の立体配置が S配置である化合物は ABT— 675として知られる。

「薬理上許容されるエステル誘導体」とは、ヒトまたは動物体内で加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により開裂しシァリダーゼ阻害活性を有する化合物を生成するように該ィヒ合物の水酸基またはカルボキシル基が保護されたエステル誘導体（いわゆる「エステル型プロドラッグ」）をいい、そのようなエステル誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に経口、点鼻、経鼻、経肺、静脈注射等により投与し、その後の動物の体液を調べ、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物を検出できることにより決定できる。

そのような薬理上許容されるエステル誘導体としては、水酸基が脂肪族又は芳香族ァシル基で修飾されたエステル誘導体及ぴカルボキシル基が保護されたエステル誘導体を挙げることができる。

脂肪族ァシル基としては、例えば、ァセチル、プロピオニル、ブタノィル、 2 - メチルプロピオニル、 2， 2—ジメチルプロピオニル（ビバロイル）、ペンタノィル、ィソペンタノィノレ、 2—メチルブタノィル、ネオペンタノィル、へキサノィル、イソへキサノィル、 4ーメチノレペンタノィル、 3ーメチルペンタノィル、 2 —メチノレペンタノィノレ、 3， 3—ジメチルブタノィル、 2 , 2—ジメチルブタノィル、 2， 3—ジメチルブタノィル、 2—ェチルプタノィル、ヘプタノィル、 2 —メチルへキサノィノレ、 3一メチルへキサノィル、 4一メチルへキサノィル、 5 ーメチルへキサノィノレ、 4， 4ージメチルペンタノィル、ォクタノイノレ、 2—メチルヘプタノィノレ、 3一メチルヘプタノィル、 4ーメチルヘプタノィル、 5—メチルヘプタノィル、 6一メチルヘプタノィノレ、 2—ェチルへキサノィル、 5， 5 ージメチルへキサノィル、ノナノィル、 3 _メチルオタタノィル、 4—メチルォクタノィル、 5—メチルオタタノィル、 6—メチルォクタノィル、 2—ェチルへプタノィル、 6， 6―ジメチルヘプタノィル、デカノィル、 3—メチノレノナノィノレ、 8—メチノレノナノイノレ、 3—ェチルォクタノィル、 3， 7—ジメチルォクタノィル、 7 , 7—ジメチルォクタノィル、ゥンデカノィル、 4， 8—ジメチルノナノィル、ドデカノィル、トリデカノィノレ、テトラデカノィル、ペンタデカノィル、 3 , 7 , 1 1一トリメチルドデカノィル、へキサデ力ノィル、 4， 8， 1 2 一トリメチルトリデカノィル、 1ーメチルペンタデカノィル、 1 4—メチルペンタデカノィル、 1 3 , 1 3—ジメチルテトラデカノィル、ヘプタデカノィル、 1 5—メチルへキサデカノィル、ォクタデカノィル、 1一メチルヘプタデカノィル、ノナデカノィルまたはアイコサノィル基のような炭素数 2乃至 2 0個のアルカノィル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ二ィソプロポキシカルボニル、ブチルォキシカルボニル、イソブチルォキシカルボ二ル、 S—ブチルォキシカルボニル、 t一ブチルォキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボニル、ヘプチルォキシカルポニル、ォクチルォキシカルボニル、ノニルォキシカルボニル、デシルォキシカルボニル、ゥンデシルォキシカノレボニル、ドデシルォキシカルボニル、トリデシルォキシカルボニル、テトラデシルォキシカルボニル、ペンタデシルォキシカルボニル、へキサデシルォキシカノレボニル、ヘプタデシルォキシカルボニル、ォクタデシルォキシカルボニルまたはノナデシルォキシカルボニル基のような炭素数 2乃至 2 0個のアルコキシカルボ二ル基を挙げることができる。これら脂肪族ァシル基のアルキル部分は、 3乃至 7員環状構造及び 2又は 3重結合を有していてもよレ、。

芳香族ァシル基としては、例えば、ベンゾィル、 α—ナフトイル、 ]3—ナフトィルのような炭素数 7乃至 1 1個のァリールカルボニル基； 2 _フエニルァセチノレ、 3—フエ二ノレプロピオニル、 4一フエニノレブチリル、 5—フエ二ノレペンタノィノレ、 6—フエ二ルへキサノィノレ、 7—フエ二ノレヘプタノィノレ、 8—フエニルォクタノィノレ、 9一フエニルノナノィル、 1 0—フエ二ルデカノィル、 1 0—ナフチルデ力ノィル基のような炭素数 8乃至 2 0個のァラルキルカルボ二ル基を挙げることができる。これら芳香族ァシル基のァリール部分は、炭素数 1乃至 4個のアルキル基、ハロゲン原子または炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基で置換されていてもよい。

カルボキシル基が保護されたエステル誘導体のエステル残基としては、例えばメチル、ェチノレ、プロピル、イソプロピル、プチノレ、イソプチル、 s—ブチル、 t 一プチノレ、ペンチノレ、ィソペンチノレ、 2—メチノレブチノレ、ネオペンチノレ、 1ーェチルプロピル、へキシル、ィソへキシノレ、 4ーメチルペンチル、 3—メチノレペンチノレ、 2—メチノレペンチノレ、 1—メチノレペンチノレ、 3 , 3—ジメチノレブチノレ、 2， 2一ジメチルプチル、 1， 1ージメチルブチル、 1， 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチル、ヘプチル、 1ーメチルへキシル、 2 _メチルへキシル、 3—メチルへキシル、 4ーメチルへキシル、 5—メテルへギシル、 1—プロピルプチル、 4 , 4ージメチルペンチル、オタチル、 1—メチノレへプチル、 2—メチルヘプチル、 3—メチルへプチノレ、 4 -メチルへプチノレ、 5—メチルヘプチル、 6—メチルヘプチル、 1一プロピルべンチル、 2—ェチノレへキシル、 5， 5 _ジメチルへキシル、ノエル、 3—メチルォクチル、 4ーメチノレオクチノレ、 5—メチノレオクチノレ、 6ーメチルォクチノレ、 1 一プロピルへキシル、 2一ェチルヘプチル、 6， 6—ジメチルヘプチル、デシル、 1ーメチルノニル、 3—メチルノニル、 8—メチルノニル、 3—ェチルォクチル、 3 , 7—ジメチルォクチル、 7 , 7—ジメチルォクチル、ゥンデシル、 4， 8 - ジメチルノニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、 3， 7 , 1 1ートリメチルドデシル、へキサデシル、 4 , 8， 1 2—トリメチルトリデシノレ、 1ーメチルペンタデシル、 1 4ーメチルペンタデシル、 1 3 , 1 3—ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、 1 5—メチルへキサデシル、ォクタデシル、 1 ―メチルヘプタデシル、ノナデシルまたはアイコシル基のような炭素数 1乃至 2 0個のアルキル基；前記のアルキル基において 1又は 2個の 2重結合を有する炭素数 2乃至 2 0個のアルケニル基；前記のアルキル基において 1又は 2個の 3重結合を有する炭素数 2乃至 2 0個のアルキニル基；ベンジル、フユネチノレ、 3一フエ二ノレプロピノレ、 4一フエ二ノレプチノレ、 5—フエ二ノレペンチノレ、 6—フエ二ノレへキシル、 8—フエニルォクチル、 1 0—フエニルデシルまたは 1 0—ナフチルデシル基のような炭素数 7乃至 2 0個のァラルキル基；ァセチルォキシメチル、プロピオニルォキシメチル、ブチリルォキシメチル、ペンタノィルォキシメチル、へキサノィルォキシメチル、ォクタノィルォキシメチル、デカノィルォキシメチノレ、ドデカノィルォキシメチル、テトラデカノィルォキシメチル、へキサデカノィルォキシメチル、ォクタデカノィルォキシメチル、 1一（ァセチルォキシ）ェチル、 1 - (プロピオニルォキシ) ェチル、 1 - (プチリルォキシ) ェチル、 1 一— (ペンタノィルォキシ) ェチル、 1一 (へキサノィルォキシ) ェチル、 1一（ォクタノィルォキシ）ェチル、 1一（デカノィルォキシ）ェチル、 1一（ドデカノィルォキシ）ェチル、 1一（テトラデカノィルォキシ）ェチル、 1一（へキサデカノィルォキシ）ェチル、 1一 (ォクタデカノィルォキシ）ェチル基のような 1 一（炭素数 2乃至 2 0個のアルカノィルォキシ)炭素数 1乃至 3個のアルキル基；メトキシカルボニルォキシメチル、エトキシカルボニルォキシメチル、プロピル才キシ力ルボニルォキシメチル、ィソプロピルォキシカルボニノレオキシメチノレ、ブチルォキシカルボルォキシメチル、ィソブチルォキシカルボ二ルォキシメチノレ、 S—ブチルォキシカルボニルォキシメチル、 t一ブチルォキシカルボニルォキシメチノレ、ペンチノレォキシカノレボニノレオキシメチノレ、 2一ペンチルォキシカノレボニルォキシメチル、 3—ペンチルォキシカルポニルォキシメチル、イソペンチルォキシカルボニルォキシメチル、ネオペンチノレォキシカルボニノレオキシメチノレ、シク口ペンチノレ才キシカノレボニノレオキシメチル、へキシルォキシカルボ二ルォキシメチル、 2 キシルォキシカルボニルォキシメチル、 3 キシル才キシ力ルポニルォキシメチル、ィソへキシルォキシカルボニルォキシメチル、シク口へキシルォキシカルボニルォキシメチル、ヘプチルォキシカルボニルォキシメチル、ォクチルォキシカルボニルォキシメチル、デシルォキシカルボニルォキシメチル、ドデシルォキシカルボニルォキシメチル、テトラデシルォキシカルボニルォキシメチル、へキサデシルォキシカルボニルォキシメチル、ォクタデシルォキシカノレボニルォキシメチル、 1一（メトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1— (ェトキシカルボニルォキシ) ェチル、 1 - (プロピルォキシカルボニルォキシ) ェチル、 1一（イソプロピルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 _ (ブチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1― (ィソプチルォキシカルボニルォキシ) ェチル、 1 一（ s—ブチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 - ( t一ブチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1一（ペンチルォキシカルポニルォキシ）ェチル、 1一 ( 2—ペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 - ( 3—ペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1一（イソペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1― (ネオペンチルォキシ力ノレボニノレオキシ) ェチノレ、 1― (シクロペンチノレオキシカルボニルォキシ）ェチル、 1一（へキシルォキシカルボニルォキシ）ェチノレ、 1— ( 2—へキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1一（3—へキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1— (ィソへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1一（シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1— (へプチノレオキシカルポニノレオキシ) ェチル、 1一 (オタチノレオキシカノレボニルォキシ) ェチル、 1一（デシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 _ (ドデシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 - (テトラデシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1— (へキサデシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 - (ォクタデシルォキシカルボニルォキシ）ェチル基のような 1一（炭素数 1乃至 2 0個のアルコキシカルポニルォキシ）炭素数 1乃至 3個のアルキル基を挙げることができる。 , 水酸基におけるエステルは、好適には炭素数 6乃至 2 0個のアルカノィル基であり、カルボキシル基におけるエステルのうち好適なものは、炭素数 8乃至 2 0 個のアルキル基である。

「受容者の呼吸器へ投与される」とは、シァリダーゼ阻害作用を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を、例えば点鼻、経鼻、経肺または口腔内投与等によって受容者の呼吸器組織（鼻腔、気道、肺、口腔内等の組織）へ到達させることをいう。

受容者の呼吸器組織へ到達したシァリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体は、例えば加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により速やかに分解され、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物に変換される。

「シァリダーゼ阻害活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織に滞留させる」とは、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を受容者の呼吸器へ投与したときの受容者の呼吸器組織におけるシァリダーゼ阻害活性を有する化合物の濃度が、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物自体を同様に投与したときの濃度と比較して、より高濃度で長時間にわたり維持されることをいう。

シァリダーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（l a ) で表される場合、その薬理上許容されるエステル誘導体は、好適には一般式 ( I I a ) で表される。一般式

[式中、 R ¹及ぴ R ²は、同一又は異なって、水素原子又は炭素数 2乃至 2 0個のアルカノィル基を示し、 X ¹はハロゲン原子、水酸基、炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基又は炭素数 2乃至 2 0個のアルカノィルォキシ基を示し、 R ³は水素原子又は炭素数 1乃至 2 0個のアルキル基を示す。但し、 R ¹及び R ²が水素原子であり、かつ X ¹がハロゲン原子、水酸基又は炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基である場合、 R ³は炭素数 8乃至 2 0個のアルキル基を示す。] 一般式（I I a ) で表される化合物において、

R ¹及び R ²の定義における「炭素数 2乃至 2 0個のアルカノィル基」および X ¹の定義における「炭素数 2乃至 2 0個のアルカノィルォキシ基」のアルカノィル部分は、前述の水酸基におけるエステルの定義におけるのと同様に、炭素数 2 乃至 2 0個の直鎖又は分枝鎖アル力ノィル基であり、好適には炭素数 6乃至 2 0 個のアルカノィル基であり、さらに好適には炭素数 6乃至 1 8個のアルカノィル基であり、よ'り更に好適にはへキサノィル、オタタノィル、デカノィル、ドデカノィル、テトラデカノイノレ、へキサデ力ノィルまたはォクタデカノィル基である。

X ¹の定義における「ハロゲン原子」及び「炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基」は前述の Xの定義におけるのと同意義である。

R ³の定義における「炭素数 1乃至 2 0個のアルキル基 J は、前述のカルボキシル基におけるエステルの定義におけるのと同様に、炭素数 1乃至 2 0個の直鎖又は分枝状アルキル基である。

上記の R ³の「炭素数 1乃至 2 0個のアルキル基」は、 R ¹及ぴ R ²が水素原子であり、 Xがハロゲン原子、水酸基または炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基である場合、好適には炭素数 8乃至 2 0個のアルキル基であり、更に好適には炭素数 1 0乃至 2 0個のアルキル基であり、より更に好適にはデシル、ドデシル、テトラデシル、へキサデシルまたはオタタデシル基である。

また、 R ¹または R ²が炭素数 6乃至 2 0個のアルカノィル基である場合、 R ³ は好適には水素原子または炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり、更に好適には水素原子である。

一般式（I I a ) で表される化合物として好適なものは、下記の（I I a— A) または（I I a— B ) の化合物である。

( I I a— A) R ¹が炭素数 6乃至 2 0個のアルカノィル基であり、 R ²が水素原子であり、 X ¹がハロゲン原子、水酸基または炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基であり、 R ³が水素原子である化合物。

(I I a -B) R¹及び R ²が水素原子であり、 X¹がハロゲン原子、水酸基または炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基であり、 R ³が炭素数 8乃至 20個のアルキル基である化合物。

上記の（I I a— A) の化合物において、下記の（I I a— A_l) 乃至（I l a -A- 6) の化合物は更に好適である。

(I I a—A— 1) 上記の（I I a— A) の化合物において、 R¹が炭素数 6乃至 18個のアルカノィル基である化合物。

(I I a -A- 2) 上記の（I .1 a— A) の化合物において、 R¹がへキサノィル、ォクタノィル、デカノィル、ドデカノィル、テトラデカノィル、へキサデ力ノィルまたはォクタデカノィル基である化合物。

(I I a_A— 3) 上記の（I I a— A) の化合物において、ェが炭秦数；！乃至 4個のアルコキシ基である化合物。

(I I a -A-4) 上記の（I I a— A) の化合物において、 X¹がメトキシ基である化合物。

(I I a— A— 5) 上記の（I I a— A) の化合物において、 R¹が炭素数 6乃至 18個のアルカノィル基であり、 X¹が炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基である化合物。 .

(I I a -A- 6) 上記の（I I a— A) の化合物において、 R¹がへキサノィル、ォクタノィル、デカノィル、ドデカノィル、テトラデカノィル、へキサデ力ノィルまたはォクタデカノィル基であり、 X¹がメトキシ基である化合物。

上記の（I I a_B) の化合物において、下記の（ I I a _B_ 1) 乃至（ I

I a— B— 6) の化合物は更に好適である。 .

(I I a— B— 1) 上記の（I I a— B) の化合物において、 R³が炭素数 10 乃至 20個のアルキル基である化合物。

(I I a -B- 2) 上記の（I I a— B) の化合物において、 R³がデシル、ドデシル、テトラデシル、へキサデシルまたはォクタデシル基である化合物。

(I I a— B— 3) 上記の（I I a_B) の化合物において、 X¹が炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基であるィ匕合物。 (I I a— B— 4) 上記の（I I a— B) の化合物において、 X¹がメトキシ基である化合物。

(I I a -B- 5) 上記の（I I a— B) の化合物において、 R³が炭素数 10 乃至 20個のアルキル基であり、 Xが炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基である化合物。

(I I a - B - 6 ) 上記の（I I a— B) の化合物において、 R ³がデシル、ドデシル、テトラデシル、へキサデシルまたはォクタデシル基であり、 X¹がメトキシ基である化合物。 ' シァリダーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（l b) で表される場合、その薬理上許容されるエステル誘導体は、好適には一般式 (l i b) で表される。一般式

[式中、 R^blはァミノまたはグァニジノ基を示し、 R^b2は炭素数 1乃至 12個のアルキル基を示し、 R ⁴は炭素数 8乃至 20個のアルキル基を示す。]

R^{b l}及び R^b2は、好適には前述の化合物（l b) におけるのと同様である。

R ⁴の炭素数 8乃至 20個のアルキル基は、前述の化合物（I I a) の R³におけるのと同様であり、好適には炭素数 10乃至 20個のアルキル基であり、更に好適にはデシル、ドデシル、テトラデシル、へキサデシルまたはォクタデシル基である。

シァリダーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（I c) で表される場合、その薬理上許容されるエステル誘導体は、好適には一般式（l i e) で表される。一般式

[式中、 R"は水素原子または水酸基を示し、 R^e2は炭素数 1乃至 8個のアルキル基を示し、 R^{c 3}はァミノまたはグァニジノ基を示し、 R ⁵は炭素数 8乃至 20 個のアルキル基を示す。]

R^cl、 1^²及び1^³は、好適には前述の化合物（I c) におけるのと同様である。

R ⁵の炭素数 8乃至 20個のアルキル基は、前述の化合物（I I a) の R³におけるのと同様であり、好適には炭素数 10乃至 20個のアルキル基であり、更に好適にはデシル、ドデシル、テトラデシル、へキサデシルまたはォクタデシル基である。

シァリダーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（I d) で表される場合、その薬理上許容されるエステル誘導体は、好適には一般式 (I I d) で表される。一般式

[式中、 R^dlは炭素数 2乃至 5個のアルケニル基を示し、 R^d2及ぴ R^d3は炭素数 1乃至 6個のアルキル基を示し、 R ^{d 4}は炭素数 1乃至 3個のアルキル基を示し、 R ⁶は炭素数 8乃至 20個のアルキル基を示す。 ]

R^dl、 R^d2、 ^及ぴ！^ ま、好適には前述の化合物（I d) におけるのと同様である。

R ⁶の炭素数 8乃至 20個のアルキル基は、前述の化合物 (I I a) の R³におけるのと同様であり、好適には炭素数 10乃至 20個のアルキル基であり、更に好適にはデシル、ドデシル、テトラデシル、へキサデシルまたはォクタデシル基である。，一般式（I I a)、 (l i b), (I I c) 及び（I I d) で表される化合物は分子内にアミノ基またはグァニジノ基を有し、また、一般式（I l a ) で表される化合物は R ³が水素原子のときカルボキシル基を有するので、薬理的に毒性を示さなレ、酸又は塩基と結合して薬理上許容される塩を形成することができる。

「薬理上許容される塩」としては、例えばフッ化水素酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ョゥ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、りん酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリ'フルォロメタンスルホン酸塩のようなアルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルェンスルホン酸塩のようなァリ一ルスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、しゅう酸塩、マレイン酸塩のような有機酸塩；グリシン塩、リジン塩；アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリゥム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアル力リ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩のような金属塩；アンモニゥム塩、 t—ォクチルァミン塩、ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、エチレンジァミン塩、グァニジン塩、ジェチルアミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、プロ力イン塩、ェタノールァミン塩、ジェタノールァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルァンモ二ゥム塩のような有機ァミン若しくは有機ァンモニゥム塩等を挙げることができ、好適にはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩のような有機酸塩；または塩酸塩、硫酸塩のような無機酸塩である。

一般式（I I a )、（I I b )、（I I c ) 及ぴ（I I d ) で表される化合物は、大気中に放置したり、水又は有機溶媒と混和することによって水又は溶媒と結合し、水和物又は溶媒和物を形成する場合がある。

これらの薬理上許容される塩、水和物及び溶媒和物も本発明の予防剤の有効成分に含まれる。

[産業上の利用可能性]

一般式（I a )、（I b )、（I c )及び（I d ) で表される化合物及び一般式（I I a ) , ( I I b )、 ( I I c ) 及び（I I d ) で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、特表平 5— 5 0 7 0 6 8号公報、特開平 1 0— 3 3 0 3 7 3号公報、 P C T国際公開 WO 9 7 / 0 6 1 5 7号公報、 WO 9 8 / 1 1 0 8 3号公報；〇丁国際公開¹\ 0 9 6 / 2 6 9 3 3号公報；〇丁国際公開〇9 6 / 3 3 7 8 1号公報、 WO 9 7 / 4 7 1 9 4号公報； P C T国際公開 W〇 9 9 / 5 4 2 9 9号公報等に記載された方法或いはそれらに準ずる方法によつて製造することができる。

シァリダーゼ阻害活性を有する化合物のエステル誘導体をィンフルェンザの予防剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、エアゾール剤、トローチ剤等によって投与することができる。

これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糠、白糖、プドウ糠、マンニット、ソノレビットのような糖類；トゥモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、ひ—デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチノレセノレロース、カノレポキシメチレセノレロース、カノレポキシメチルセノレロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリゥムのようなセル口ース誘導体；ァラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩類；リン酸カルシウムのようなリン酸塩類；炭酸カルシウムのような炭酸塩類；硫酸カルシゥムのような硫酸塩類等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビエルピロリドン；マグロゴール等）、崩壌剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカノレメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプンまたはセルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム；ビーズヮックス、ゲイロウのようなヮックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、 '酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例' えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸ェステル類；クロロブタノ一ノレ、ベンジルァノレコ一ノレ、フエニノレエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、クレゾールのようなフヱノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベート 8 0、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、希釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。 .

本発明のィンフルェンザ予防剤は、経口的または非経口的に投与することができるが、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物のエステル誘導体がィンフルェンザウィルスの主たる感染経路である受容者の呼吸器組織（口腔、鼻腔、気道、肺の組織）へ送達され得る投与方法、例えば点鼻、経鼻、経肺、口腔内投与等によつて投与することが好ましい。一般に、化合物は溶液または懸濁液の形あるレ、は乾燥粉末として投与しうる。溶液おょぴ懸濁液は水性であり、例えば、水のみ

(例えば、無菌または発熱物質非含有水）、あるいは水および生理学的に許容される補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、例えば P E G 4 0 0 ) から一般に製造される。そのような溶液または懸濁液は他の賦形剤、例えば防腐剤（例えば、塩化ベンザルコユウム）、ポリソルべートのような可溶化剤 Z表面活性剤（例えば、 T w e e n 8 0 , S p a n 8 0、塩ィ匕べンザルコニゥム）、緩衝剤、等張性調節剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤およぴ增粘剤をさらに含有していてもよい。懸濁液は懸濁化剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチノレセルロースナトリウム）をさらに含有していてもよい。液剤または懸濁剤は一般的な手段、例えばスポイト、ピぺットまたは噴霧器で鼻腔または口腔に直接施す。配合物は一回のみの投与量または多数回投与量の形で提供しうる。後者の場合、投与量計量手段を設けるのが望ましい。スポイトまたはピペットの場合、これは患者が適切な所定容量の液剤または懸濁剤を投与することによってなしうる。噴霧器の場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプの手段によってなしうる。気道または肺への投与は、化合物をクロ口フルォロカーボン（C F C)、例えばジクロロジフルォロメタン、トリクロ口フルォロメタンまたはジクロロテトラフルォロェタン、二酸化炭素または他の適当なガスのような適当な噴射剤と共に加圧パックの形にされたエアゾール配合物によってなしうる。エアゾールはまたレシチンのような表面活性剤を含有していると好都合である。薬剤の投与量は、計量バルブを備えることによって制御しうる。あるいは、化合物は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびポリビニルピロリジン（P V P) のような適当な粉末基剤に化合物を混合した粉末混合物の形で提供してもよい。粉末担体が鼻腔内でゲルを形成すると好都合である。粉末組成物は、例えばゼラチンでできた、カプセノレもしくはカートリッジ、またはブリスターパック（粉末を吸入器によってこれらから投与しうる）のような単位投与量形態で提供しうる。鼻内配合物を含めた気道または肺へ投与するための配合物では、化合物の粒子サイズは一般に小さく、例えば 5ミクロン以下である。そのような粒子サイズは、超微粉化によるような当業界で公知の方法によって得られる。望ましいときには、活性成分を持続放出するようにしてある配合物を用いてもよい。

シァリダーゼ阻害活性を有する化合物のエステル誘導体は、他の治療薬、例えばァマンタジン、リマンタジン、リバビリンのような抗インフルエンザ薬と組み合わせて使用することもできる。そのような,袓み合わせの個々の成分は、別々のまたは一緒にした医薬配合物の形で、順次または同時に投与しうる。本発明の化合物を、同じウィルスに対して活性な第二治療剤と共に用いるとき、各化合物の投与量は、各化合物を単独で使用するときに用いる投与量と同じでも異なっていてもよい。

本発明のィンフルェンザ予防剤の投与は、ィンフルェンザ流行シーズンに開始し、 1週間に 1乃至 7回、必要に応じて増減しながら行うことができる。即ち、流行が身近に迫った場合や、集団生活を行っている場、あるいは、不特定多数が集合する場、例えば保育園、幼稚園、学校、会社、病院、老人ホーム、映画館、図書館、コンサート会場、スポーツ観戦会場など、で生活をし、働いたり、あるレ、は行ったりする場合には、投与頻度を上げたり、事前に投与することが可能である。投与頻度をあげるとは、例えば投与を 1日 1回にしたりすることであり、事前投与とは、感染の可能性のある行動の前あるいは行動の後、インフルエンザ発症の前に投与することである。

その使用量は使用される予防剤の種類、インフルエンザの流行の程度、投与される者の体重 ·年齢等の状態により異なるが、例えば、化合物（I I ) を使用する場合、 1回当たり下限 0 . l m g (好適には l m g )、上限 1 0 0 O m g (好適には、 5 0 0 m g ) を成人に対して、 1週当り 1乃至 7回投与することが望ましい。

本発明のィンフルェンザ予防剤によるウィルス感染予防効果は次のような方法で評価することができる。

例えば、本発明の有効成分を、溶液、懸濁液または粉末状態でヒト、マウス、ラット、フェレット、ブタ、トリなどの脊椎動物の呼吸器へ点鼻、経鼻、経肺、吸入等の投与方法によって適量を投与する。その直後から 1ヶ月後の適当な時期に 1回、ィンフルェンザウィルスを吸入あるいは鼻への滴下により感染させる。その後、インフルエンザ症状、例えば発熱、頭痛、全身倦怠感、関節痛、筋肉痛、せき、痰などの呼吸器症状や、咽喉ぬぐい液、鼻汁、肺洗浄液などに含まれるゥィルス量や、あるいは生死などを観察あるいは測定し、本発明のインフルエンザ予防剤の予防効果を知ることができる。

あるいは、インフルエンザ流行地域で、ヒトに本発明の有効成分を経口、直腸、鼻、局所（口内および舌下を含む)、膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）または吸入により気道（鼻を通過することを含む）へ適量を投与する群を作成する。一方で本発明の化合物を投与しない一群を作成する。一定期間後に、両群でのィンフルェンザに感染しその症状を発症した割合を統計学的に検証し、本発明のィンフルェンザ予防剤の予防効果を知ることもできる。

マウスを使い予防効果を検証する場合には、生理食塩水に溶解した本発明の有効成分を鼻腔内に適量滴下することで、経鼻的に投与し、その直後から 1ヶ月後の適当な時期にィンフルェンザウィルスを同様の方法で経鼻的に感染させる。感染後、マウスの肺を取り出し肺中のウィルス量を測定することにより、予防効果を知ることができる。使用するインフルエンザウイルスがマウスに対し致死的感染を起こす場合には、マウスの生死を観察することにより予防効果を知ることができる。

なお、予防効果を評価する方法はここに記したことに限定されない。

[発明を実施するための最良の形態]

以下に製造例、製剤例及び試験例を示し、本発明を更に詳細に説明する。

(製造例 1 )

5 -ァセタミドー 4—グァニジノ -9—〇—オタタノィル- 2、 3、 4、 5 -テトラデ才キシ- 7— O—メチルー D-グリセ口- D-ガラクト-ノン -2-エノビラソン酸水和物

( 1 ) 特開平 10— 330373号公報の実施例 35 ( i ) の化合物、 5—ァセタミドー 4一 (N, N，一ビス一 t—プチロキシカルボニル）グァニジノ- 9-0 - ォクタノィル- 2， 3, 4， 5—テトラデォキシー 7— O—メチルー D—グリセ口一 D—ガラクトーノン _ 2—エノピラノソン酸ジフエニルメチル（3. 46 g、 4. 1 mmo 1 ) を塩化メチレン（27m 1 )、トリフルォロ酢酸（ 14 m 1 ) に溶解し、室温で終夜攬拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、トルエン（5m 1) で 3回共沸乾固した。得られた油状物を酢酸ェチル（1 Oml) に溶解した。一方、本溶液を飽和重曹水（50ml) に注加し、 20%炭酸ナトリゥム水溶液を加え pH8. 5にした。室温で 3時間攪拌した後、塩酸 (3ml ) で pH5. 0 に調整し、室温で 1時間攪拌した。更に氷冷下 1時間撹拌後、結晶を吸引ろ過し、外温 50°Cにて 10時間真空乾燥した。空気中で 1日間放置し、標記目的化合物を結晶として得た。（ 0. 97 g、 51%) 赤外線吸収スペクトル（KBr) v max cnf¹: 3412, 2929， 2856, 1676, 1401, 1320, 1285, 1205, 1137， 722.

^JH核磁気共鳴スぺクトル (400MHz, CD₃0D) δρριη: 5.88 (IH, d, J=2.5 Hz) , 4.45 (3H, m), 4.27 (IH, dd, J=10.0 Hz, 10.0 Hz), 4.15 (1H， m), 3.47 (2H， m), 3.42 (3H, s), 2.37 (2H, t, ]=7.4 Hz) , 2.10 (3H, s), 1.31 (2H, m), 1.20-1.40 (8H， m)， 0.85-0.95 (3H, m).

¹³ C核磁気共鳴スぺクトル（100MHz, CD3OD) Sppm: 176.5, 173.7, 164.7, 158.9， 146.7, 108.7, 80.1, 78.0, 69.3, 66.8， 61.4, 52.4, 35.1, 32.8， 30.2, 30.1, 26.0, 23.7, 22.8, 14.4.

(2) 標記化合物は次の方法によっても得られた。

特開平 1 0— 3 303 73号公報の実施例 35 ( i i ) の化合物、 5—ァセタミド一 4一グァニジノ- 9- O -オタタノィル- 2， 3， 4, 5—テトラデォキシ一 7—O—メチルー D—グリセロー D—ガラクト一ノン一 2—エノピラノソン酸トリフルォロ酢酸塩（3. 0 g、 5. 1 mmo 1 ) を逆相カラムクロマトグラフィー (ナカライテスク社製コスモシル 75C18PREP、 1 00 g) に付し、メタノール一水（0： 1、 1 : 1、 2 : 1) を用いてメタノール含量を上げながら溶出させた。目的物を含む分画を減圧下濃縮し、析出した結晶を吸引ろ過し、減圧下乾燥した。空気中で 1日間放置し、標記目的化合物を結晶として得た（1. 2 g、 49%)。なお、得られた化合物の物性データは上記（1) で得られたものと完全に一致した。

(製造例 2)

(3 R, 4 R, 5 S) 一 4—ァセタミドー 5_アミノー 3_ ( -ェチルプロボキシ）一 1—シクロへキセン一 1—力ノレボン酸テトラデカン

(1) (3 R, 4 R, 5 S) —4—ァセタミドー 5—N— t—ブトキシカルボニルアミノー 3— （1一ェチルプロポキシ）一 1—シクロへキセン一 1一力ルボン酸ェチノレ

(3 R, 4 R, 5 S) —4ーァセタミド一 5—アミノー 3— （1—ェチルプロポキシ）一 1—シク口へキセン一 1一力ルボン酸ェチル（G S 4104) (WO 9 6/26933号公報に記載された化合物）（600mg、 1. 92mmo l) を、ジメチルホルムアミド（3mL) に溶解し、窒素雰囲気下、ジー t一プチルジカーボネート（440mg、 2. 02mmo 1 ) を加え、氷冷下、トリェチルアミン（294 / L、 2. l lmmo l) を加え、 0°Cで 1時間攪拌した。

反応液に酢酸ェチル（30mL) を加え、さらに飽和塩化アンモニゥム水（1 OmL) を加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水（ 10 m L )、次いで水道水（10mLX2) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して標記目的化合物（ 800 m g、収率 99 %) を白色ァモルファスとして得た。

赤外線吸収スペクトル (CHC1₃) V max： 3692， 3607, 3434, 2981, 2938, 2878, 1811, 1750， 1705, 1602, 1511, 1505, 1458, 1393， 1369, 1321 cm一¹;

核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDC1₃) δ ppm： 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 0.90 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H， s), 1.46-1.56 (4H, m)， 1.98 (3H, s), 2.25-2.33 (1H， m), 2.75 (1H, dd, J = 17.6, 5.9 Hz), 3.33-3.38 (1H， m), 3.76-3.84 (1H, m), 3.94-3.97 (1H, m), 4.04-4, 11 (1H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 5.10 (1H, d， J = 9.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 9.8 Hz)， 6.79 (1H， s);

質量分析スペクトル（FAB) m/e： 413 ( [M+H] ⁺) .

(2) (3 R, 4R， 5 S) —4—ァセタミド一 5— N— t—ブトキシカルボニルァミノ一 3— （1一ェチルプロポキシ）一 1ーシクロへキセン一 1—カルボン酸力リゥム塩

製造例 2 (1) で製造した（3R， 4R, 5 S) 一 4—ァセタミド _ 5— N— t一ブトキシカルボニルアミ'ノー 3— （1—ェチルプロポキシ）一 1—シクロへキセン一 1一力ノレボン酸ェチル（79 Omg、 1. 92mmo 1 ) をメタノール

(5mL) に溶角军し、水酸化カリウム水溶液（6N、 0. 5mL、 3 mm o 1 ) を加え、 40'°Cで 1時間攪拌した。

減圧下、溶剤を留去して、の標記目的化合物を得た。これを以下の反応に用いた。

iH核磁気共鳴スぺクトル (400 MHz, D₂0) δ ppm： 0.71 (3H， t, J = 7.3 Hz) , 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.30 (9H, s), 1.26-1.37 (2H, m); 1.38-1.48 (2H, m)， 1.89 (3H, s), 2.10-2.18 (1H, m), 2.75 (1H， dd, J = 17.6, 4.9 Hz), 3.37-3.42 (1H, m), 3.55-3.62 (1H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 4.10-4.15 (1H, m), 6.29 (1H， s).

(3) (3R， 4 R, 5 S) —4ーァセタミドー 5— N— tープトキシカルボニルァミノ一 3— (1—ェチルプロポキシ）一 1ーシクロへキセン一 1—カルボン酸テトラデカン

製造例 2 (2) で製造した（3R, 4R, 5 S) — 4ーァセタミドー 5—N— t一ブトキシカルボニルアミノー 3— （1一ェチルプロポキシ）一 1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸カリウム塩（40 Omg、 0. 946mmo 1 ) をジメチルホルムアミド（3mL) に溶解し、 1ーブロモテトラデカン（1. 12mL、 3. 7 Ommo 1 ) を加え、 50 °Cで 3時間攪拌した。

減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。

得られた粗製の標記目的化合物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1—2 : 1、 v/v) を用いて精製し、標記目的化合物（4 30mg、収率 78%) を白色オイルとして得た。

赤外線吸収スペクトル (CHC1₃) vmax： 3434, 2963, 2928, 2872, 2855, 1705, 1525, 1511， 1503, 1465, 1438, 1393, 1368， 1322 cm"¹;

λΗ核磁気共鳴スぺクトル (400 MHz, CDC1₃) δ ppm： 0.88 (3H, t， J = 7.3 Hz), 0.90 (3H, t， J = 7.3 Hz)， 1.25—1.38 (25H, m)， 1.42 (9H， s), 1.46 - 1.56 (4H， m), 1.60-1.68 (2H, m), 1.98 (3H， s), 2.25-2.33 (1H, m)， 2.75 (1H, dd, J = 17.6, 5.9 Hz), 3.33-3.38 (1H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 3.94-3.97 (1H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 4.17—4.25 (2H, m), 5.10 (1H， d, J = 9.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.79 (1H, s)；

質量分析スぺクトル (FAB) m/e： 581 ([M+H]⁺)；

高分解能質量分析スぺクトル（FAB) Calcd for C₃₃H₆₁0₆N₂ ： 581.4530; found 581.4526 (〔M+H]+).

(4) (3R， 4R， 5 S) —4ーァセタミドー 5—アミノー 3— （1—ェチルプロポキシ） - 1—シク口へキセン一 1一力ルボン酸テトラデカントリフルォロ酢製造例 2 (3) で製造した（3R， 4R， 5 S) — 4—ァセタミドー 5— N— t—ブトキシカルボニルァミノ— 3— (1—ェチルプロポキシ）一1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸テトラデカン（430mg、 0. 74 Ommo 1 ) を塩化メチレン（6mL) に溶解し、トリフルォロ酢酸 (2mL) を加え、 2時間室温で攪拌した。

減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。

得られた粗製の標記目的化合物を逆相クロマトグラフィー（コスモシル、水：メタノール、 1 ： 0—1 ： 1— 1'： 8、 v/v) を用いて精製し、標記目的化合物 (376mg、収率 85%) を白色アモルファスとして得た。

赤外線吸収スぺクトル (KBr) max: 3279, 3060, 2960, 2926, 2874, 2854, 2094, 1715, 1667, 1554, 1466, 1434, 1375, 1349, 1331， 1301 cm^-1;

核磁気共鳴スぺクトル（400 MHz, CD₃0D) δ ppm： 0.89 (3H, t， J = 7.3 Hz), 0.93 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.24-1.43 (25H, m), 1.46-1.60 (4H, ra), 1.64—1.72 (2H, m), 2.03 (3H， s), 2.40-2.48 (1H, m)， 2.92 (1H， dd， J = 17.6， 5.9 Hz), 3.40-3.46 (1H， m)， 3.48-3.55 (1H, m), 3.96 (1H， dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 4.13-4.25 (3H, m), 6.85 (1H， s)； .

質量分析スペクトル（FAB) m/e： 481 ([M+H]⁺)；

高分解能質量分析スぺクトル（FAB) Calcd for C₂₈H₅₃0₄N₂: 481.4006; found 481.3990 ([M+H]⁺).

(製造例 3 )

(3R， 4R， 5 S) —4—ァセタミドー 5—ァミノ _ 3— （1一ェチルプロボキシ）一 1—シク口へキセン一 1—カルボン酸ォクタデカン

(1) (3 R, 4 R, 5 S) — 4—ァセタミドー 5— N— t—ブトキシカルボ二ノレアミ,ノー 3— （1—ェチルプロポキシ）一 1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸ォクタデカン

製造例 2 (2) で製造した（3R， 4R， 5 S) 一 4—ァセタミドー 5—N— t—ブトキシカルボ-ルァミノ一 3— （1—ェチルプロポキシ）一 1ーシクロへキセン一 1—カルボン酸カリウム塩（40 Omg、 0. 946mmo 1 ) をジメチルホルムアミド（3mL) に溶解し、 1—プロモォクタデカン（1. 26mL、 3. 70 mm o 1 ) を加え、 50 °Cで 3時間攪拌した。

減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。

得られたの標記目的化合物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 4 : 1— 2 : 1、 v/v) を用いて精製し、標記目的化合物 (3 35mg、収率 55%) を白色オイルとして得た。

赤外線吸収スペクトル (CHC1₃) max： 3691， 3607, 3434, 2961, 2927, 2855, 1705, 1602, 1511， 1505, 1465， 1438, 1393, 1368, 1322 cm一¹;

¹H核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDC1₃) 60.88 (3H， t, J = 7.3 Hz) , 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.25 - 1.38 (33H, m)， 1.42 (9H, s), 1.46-1.56 (4H, m)， 1.60-1.68 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.25-2.33 (1H， m), 2.74 (1H， dd, J = 17.6, 5.9 Hz), 3.32-3.37 (IH, m)， 3.75-3.83 (IH, m)， 3.93-3.97 (IH, m), 4.04-4.11 (IH, ra), 4.10-4.18 (2H, m)， 5.04 (IH, d， J = 8.8 Hz), 5.69 (1H， d， J = 8.8 Hz), 6.79 (1H， s)；

質量分析スぺクトル (FAB) m/e： 637 (〔M+H]+)；

高分解能質量分析スぺクトル（FAB) Calcd for C₃₇H₆₉0₆N₂ ： 637.5155; found 637.5154 ([M+H]⁺).

(2) (3 R, 4 R, 5 S) —4ーァセタミドー 5—アミノー 3— （1ーェチルプロポキシ）一 1—シク口へキセン一 1—カルボン酸ォクタデカントリフルォロ酢

V 実施例 3 (1) で製造した（3R， 4R, 5 S) 一 4ーァセタミドー 5—N— t一ブトキシカルボニルァミノー 3— （1一ェチルプロポキシ） _1ーシクロへキセン一 1一力ルボン酸ォクタデカン（33 Omg、 0. 518 mm o 1 ) を塩化メチレン（6mL) に溶解し、トリフルォロ酢酸 (2mL) を加え、 2時間室温で攪拌した。

減圧下、溶剤を留去して、の標記目的化合物を得た。

得られた粗製の標記目的化合物を逆相クロマトグラフィー（コスモシル、水：メタノール、 1 ： 0— 1 ： 1一 1 ： 10、 v/v) を用いて精製し、標記目的化合物（246mg、収率 73%) を白色アモルファスとして得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr) max： 3278, 3055, 2959， 2925， 2854, 1715, 1668， 1556， 1466， 1434, 1375， 1350, 1331， 1301 cm"¹;

iH核磁気共鳴スぺクトノレ（400 MHz, CD₃0D) δρρπι： 0.89 (3Η, t, J = 7.3 Hz) , 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.43 (33H， m)， 1.46-1.60 (4H， m), 1.64-1.72 (2H， m), 2.03 (3H, s)， 2.39-2.48 (1H, m)， 2.92 (1H, dd， J = 17.6, 5.2 Hz), 3.40-3. 6 (1H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.96 (1H, dd， J = 11.7， 8.8 Hz), 4.12-4.25 (3H, m), 6.85 (1H, s)；

質量分析スぺクトル (FAB) m/e 537 ([M+H]⁺);

高分解能質量分析スぺクトル（FAB) Calcd for C₃₂H₆₁0₄N₂ ： 537.4632; found 537.4625 ([M+H]⁺).

(製剤例 1) 液剤 1

製造例 1の化合物が 10 % (W/W)、塩化ベンザルコ二ゥムが 0. 04 % (W/W)、フエネチルアルコールが 0. 40% (W/W)、精製水が 89. 56% (W/W) となるように液剤を調整する。

(製剤例 2) 液剤 2

製造例 1の化合物が 10 % (W/W)、塩化ベンザルコニゥムが 0. 04 % (W/ )、ポリエチレングリコール 400が 10% (W/W)、プロピレングリコールが 30% (W/W)、精製水が 39. 96% (W/W) となるように液剤を調整する。 (製剤例 3) 散剤

製造例 1の化合物が 40 % (W/W)、ラクトースが 60 % (W/W) となるように散剤を調整する。

(製剤例 4) エアゾール剤

製造例 1の化合物が 10% (W/W)、レシチンが 0. 5% (W/W)、フロン 11が 34. 5% (W/W)、フロン 12が 55 % (W/W) となるようにエアゾール剤を調整する。 ' 賺例 1 )

5—ァセタミド- 4-グァニジノ- 9-〇—ォクタノィノレ- 2、 3、 4、 5-テトラデォキシ- 7 -メトキシ- D-グリセ口- D-ガラクト-ノン -2-エノビラソン酸（化合物 A) のインフ^/レエンザ予防効果

5— 6週令の B a 1 b/Cマウス (メス) をクロ口ホルムノエーテル (1 ： 1) で充満した麻酔瓶の中にレヽれ、麻酔をかけた。麻酔マゥスに生理食塩水に溶解した化合物 A (エステル誘導体）の溶液 50u Lを投与量が 0. 3^mo l/k g となるよう鼻腔内に滴下投与した。その投与から 10日あるいは 7日あるいは 5 日あるいは 3日あるいは 4時間後に同様に麻酔したマウスにィンフルェンザゥィルス A/P RZ8Z34株（1，500 plaque formation units) を感染させた。感染後 20日までマウスの生死を観察した。図 1はその結果を示したもので、横軸に感染後の日数、縦軸に生存率を示した。黒四角は本発明化合物の非投与マウスの生存率プロットを示し、黒三角は 10日前、黒丸は 7日前、白三角は 5日前、白四角は 3日前、白丸は 4時間前にそれぞれ本発明の化合物 Aを投与したマウスの生存率プロットを示す。結果として、非投与マウス力 ^s感染後 6日までに全数が死亡するのに対し、 10 日前投与マウス、 7日前投与マウスは全数が死亡するのに、それぞれ 8日、 11日を要した。 5日前、 3日前、 4時間前投与マウスは感染後 20日の時点でも生存マウスがおり、その時点での生存率はそれぞれ、 50%、 83%、 100%であつた。これらの結果は、化合物 A (水酸基におけるエステル誘導体）が予防的投与において優れた効果を示すことを証明している。

(試験例 2 )

5-ァセタミド -4-グァニジノ -9-0-ォクタノィル -2、 3、 4、 5-テトラデォキシ -7-メトキシ -D-グリセ口- D-ガラタト-ノン- 2-エノビラソン酸 (化合物 A) を投与したマウスの肺組織における 5-ァセタミド -4-グァニジノ -2、 3、 4、 5- テトラデォキシ -7-メトキシ -D-グリセ口- D-ガラクト-ノン -2-エノピラソン酸 (化合物 B) の濃度の持続効果

5— 6週令の B a 1 b/Cマウス（メス）をクロ口ホルム/エーテル（1 : 1) で充満した麻酔瓶の中にいれ、麻酔をかけた。麻酔マゥスに生理食塩水に溶解した化合物 A (エステル誘導体）の ¹⁴ C標識体を 0. 1/k gおよび 1 mo l/k g、あるいは化合物 B (活性体）の ¹⁴ C標識体を 4/ mo 1/k gとなるように各々鼻腔内に滴下投与した。投与後マゥスの肺組織およぴ上気道部を

摘出し、液体シンチレーシヨンカウンターおよぴ薄層クロマトグラフィ一を用いて、 72時間までの化合物 Aおよび化合物 Bの濃度を測定した。なお、化合物 A及び化合物 Bの化学構造式は下記の通りであり、化合物 Aはシァリダーゼ阻害活性を有する化合物 Bの 9位水酸基におけるエステル誘導体である。図 2及び図 3はその結果を示したもので、横軸に投与後の時間、縦軸に化合物濃度を示した。図 2において、黒四角は化合物 A (エステル誘導体）を 0. μ mo l/k g、黒三角は化合物 A (エステル誘導体）を l / mo l/k g、白丸は化合物 B (活性体）を 4 mo l/k g、各々投与した後の肺組織中に検出される化合物 B (活性体）の濃度推移を示す。図 3において、白四角は化合物 A (エステル誘導体）を 0. 3 mo l/k g、白三角は化合物 A (エステル誘導体）を 1 mo l/k g、各々投与した後の肺組織中に検出される化合物 A (エステル誘導体）の濃度推移を示す。

結果として、化合物 B (活性体：シァリダーゼ活性を有する化合物）自体を投与すると、該化合物 Bは速やかに肺組織から消失した。これに対して、化合物 A (エステル誘導体）を投与すると、化合物 A (エステル誘導体）は化合物 B (活性体）へ速やかに変換されるとともに、化合物 B (活性体）の肺組織における濃度が長期にわたり持続した。

(試験例 3 )

ィンフルェンザ予防効果

5— 6週令の B a 1 b /Cマウス（メス）をクロ口ホルム/エーテル ( 1 ： 1 ) で充満した麻酔瓶の中にいれ、麻酔をかけた。麻酔マゥスに生理食塩水に溶解した被検化合物（化合物 A乃至 J ) の溶液 5 0 Lを投与量が 1 . O ^ m o 1 / k gとなるよう鼻腔内に滴下投与した。その投与から 7日後に同様に麻酔したマウスにインフルエンザウイルス A / P R / 8 Z 3 4株（500 plaque formation units) を感染させた。感染後 2 0日までマウスの生死を観察した。

結果として、化合物 B、 G及び J (活性体）を投与したマウスは、それぞれ、

1 1日目、 1 3日目、 8日目に全例が死亡した。また、化合物 I (ェチルエステル）を投与したマウスは 9日目に全例力 ^s死亡した。これに対して、化合物 A、 C、 D、 E， F及び H (長鎖エステル誘導体）を投与したマウスは感染後 20日の時点

で、それぞれ、 6 3 % 2 5 % 7 5 % 5 0 % 5 0 % 5 0 %のマウスが生存した。これらの結果は、カルボキシル基における長鎖エステル誘導体が予防的投与において優れた効果を示すことを証明している。

匕匕ヒ匕匕匕匕

合合合合合口口

物物物物物物： S

A D B G E c F

R X

C¾ (C¾) ₆C0 0CH₃ H

H OCH3 H

H OCH3 (CH₂) 17CH3 (TFA salt)

H OCH3 (CH₂) 13CH3 (TFA salt)

H OH (CH₂) 17CH3 (TFA salt)

H OH (CH₂) 13CH3 (TFA salt)

H OH . H

化合物 H (CH₂) 17CH3 (TFA salt)

化合物 I CH2CH3 (TFA salt)

化合物 J H

[発明の効果]

シァリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体は、受容者の呼吸器へ投与されることにより、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物自体が同様に投与された場合と比較して、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織により高濃度で長時間にわたり、滞留させることができるため、インフルエンザの予防剤として極めて有効である。

Claims

請求の範囲

1 . シァリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を有効成分として含有し、受容者の呼吸器へ投与されることを特徴とするインフルェンザ予防剤。

2 . 請求項 1におレヽて、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を受容者の呼吸器へ投与されることにより、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織に滞留させることを特徴とするィンフルェンザ予防剤。

3 . 請求項 1又は 2から選ばれるいずれか 1項において、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物が 2—デォキシー 2， 3—ジデヒドロ一 N—ァセチルノイラミン酸誘導体、シクロへキセンカルボン酸誘導体、シクロペンタンカルボン酸誘導体またはピロリジン一 2—カルボン酸誘導体であるィンフルェンザ予防剤。

4 . 請求項 1又は 2から選ばれるレ、ずれか 1項において、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物が

一般式

[式中、 Xはハロゲン原子、水酸基又は炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基を示す。 ] - 一般式

[式中、 R^blはァミノまたはグァニジノ基を示し、 R^b2は炭素数 1乃至, 12個のアルキル基を示す。]、

一般式

[式中、 R"は水素原子または水酸基を示し、 R^c2は炭素数 1乃至 8個のアルキル基を示し、 R^{e 3}はァミノまたはグァニジノ基を示す。]、

または

一般式

(！ _d)

[式中、 R^dlは炭素数 2乃至 5個のアルケニル基を示し、 1^²及び1 "は炭素数 1乃至 6個のアルキル基または炭素数 2乃至 6個のアルケニル基を示し、 R ^{d 4}は炭素数 1乃至 3個のアルキル基またはァリル基を示す。]

で表される化合物であるィンフルェンザ予防剤。

5. 請求項 1乃至 4から選ばれるいずれか 1項において、薬理上許容されるェステル誘導体がシァリダーゼ阻害活性を有する化合物の水酸基における炭素数 6 乃至 20個のアル力ノィルエステルまたはシァリダーゼ阻害活性を有する化合物のカルボキシル基における炭素数 8乃至 20個のアルキルエステルであるインフルェンザ予防剤。

6. シァリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステノレ誘導体を受容者の呼吸器へ投与することを特徴とするィンフルェンザ予防方法。

7. 請求項 6において、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を受容者の呼吸器へ投与すること.により、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織に滞留させることを特徴とするインフルェンザ予防方法。

8. 請求項 6又は 7から選ばれるいずれか 1項において、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物が 2—デォキシー 2， 3_ジデヒドロ一 N—ァセチルノイラミン酸誘導体、シクロへキセンカルボン酸誘導体、シクロペンタンカルボン酸誘導体またはピロリジン一 2—力ルボン酸誘導体であるィンフルェンザ予防方法。

9. 請求項 6又は 7から選ばれるいずれか 1項において、シァリダーゼ阻害活性を有する化合物が .

一般式

da)

[式中、 Xはハ口ゲン原子、水酸基又は炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基を示す。 ]、一般式

—般式

[式中、 R^elは水素原子または水酸基を示し、 R^{c 2}は炭素数 1乃至 8個のアルキル基を示し、 R ^{e 3}はァミノまたはグァニジノ基を示す。]、

または

一般式

[式中、 R ^{d l}は炭素数 2乃至 5個のアルケニル基を示し、 1^ ²及び1^ ³は炭素数 1乃至 6個のアルキル基または炭素数 2乃至 6個のアルケニル基を示し、 R ^{d 4}は炭素数 1乃至 3個のアルキル基またはァリル基を示す。]

で表される化合物であるィンフルェンザ予防方法。

1 0. 請求項 6乃至 9から選ばれるいずれか 1項において、薬理上許容されるエステル誘導体がシァリダーゼ阻害活性を有する化合物の水酸基における炭素数 6乃至 2 0個のアルカノィルエステルまたはシァリダーゼ阻害活性を有する化合物のカルボキシル基における炭素数 8乃至 2 0個のアルキルエステルであるインフルェンザ予防方法。