WO2001072287A2 - Verwendung von ectoin oder ectoin-derivaten zur prophylaxe und/oder behandlung von uv-induzierter immunsuppression - Google Patents

Verwendung von ectoin oder ectoin-derivaten zur prophylaxe und/oder behandlung von uv-induzierter immunsuppression Download PDF

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WO2001072287A2
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Definitions

  • the present invention relates to the use of ectoin or ectoin derivatives for the prophylaxis and / or treatment of UV-induced immunosuppression
  • the skin as the boundary layer and surface of the human body, is exposed to a variety of external stress factors.
  • the human skin is an organ that protects the body from external factors with various types of cells, such as keratinocytes, melanocytes, Langerhans cells, Merkel cells and embedded sensory cells Protects influences
  • External physical influences include thermal and mechanical influences as well as the effects of radiation such as UV and IR radiation.
  • the external chemical influences include in particular to understand the effects of toxms and allergens.
  • the external biological influences include the effects of foreign organisms and their metabolic products.
  • Other stress factors are pathological conditions and diseases such as fever, inflammation, infection and cell and tissue tetra uma, as well as physiological processes such as cell division
  • LC Langerhans cells
  • UV-induced immunosuppression ML K ⁇ pke, Adv Cancer Res 34, 1981, 69-106
  • the epidermal LC in particular is affected by this UV-induced immunosuppression.
  • Absout 2 to 4% of the epidermal cells are Langerhans cells, which are normally located in the suprabasal area of the epidermis and have a dental morphology.
  • the LCs reach into the uppermost layers of the epidermis, such as the stratum granulosum, and form a dense, network-like network that runs through the entire epidermis.
  • the LC can also be characterized by the histological markers HLA-DR, CD1a, CD4 and membrane-based ATPase according to one Exposure to the sun or UV radiation leads to the following striking and significant changes in LC in human skin
  • the number of LCs is reduced depending on the UV dose applied.
  • the LCs lose their dental morphology and become spherical.
  • the LCs lose their ability to present antigen
  • R 1 is H or alkyl
  • R 2 H COOH, COO-alkyl or CO-NH-R 5 ,
  • R 3 and R 4 each independently of one another are H or OH
  • R- H alkyl, an amino acid residue, dipeptide residue or T ⁇ peptidrest, and
  • Alkyl is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms
  • Figure 1 shows a schematic overview of an experiment to demonstrate the effectiveness of ectoin in protecting Langerhans cells, as was carried out in Example 14 and Comparative Example 1
  • the compounds of the formulas 1 a and 1 b, the physiologically acceptable salts of the compounds of the formulas 1 a and 1 b and the stereoisomeric form of the compounds of the formulas 1 a and 1 b are also referred to below as “ectoine or ectoine derivatives”
  • Ectoin and the ectoin derivatives are low-molecular, cyc cal amino acid derivatives that can be obtained from various halophilic microorganisms. Both ectoin and ectoin derivatives have the advantage that they do not interfere with the cell metabolism. Ectoin and ectoin derivatives already become described in DE 43 42 560 as a moisturizer in cosmetic products
  • the compounds used according to the invention can be present in the topical compositions as optical isomers, diastereomers, racemates, zwitterions, cations or as a mixture thereof
  • Preferred compounds used according to the invention are those in which R 1 is H or CH 3 , R 2 H or COOH, R 3 and R 4 are each independently H or OH and ⁇ 2.
  • the compounds (S) are -1 , 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-py ⁇ m ⁇ d ⁇ ncarbonsaure (Ectoin) and (S, S) -1, 4,5,6-tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-py ⁇ m ⁇ d ⁇ ncarbonsaure (Hydroxyectom) particularly preferred
  • amino acid means the stereoisomeric forms, for example D and L forms, of the following compounds: alanine, ⁇ -alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, Glycm, histidm, isoleucine, leucine, lysm , Methionine, phenylalanine, Senn, Threonm, tryptophan, tyrosine, Vahn, ⁇ -aminobutyrate, N ⁇ -acetyllysine, N ⁇ -acetylomithine, N ⁇ -acetyldiaminobutyrate and N -acetyldiammobutyrate L-amino acids are preferred
  • Amino acid residues are derived from the corresponding amino acids
  • residues of the following amino acids are preferably alanine, ⁇ -alanine, asparagine, aspartic acid, glutamine, glutamic acid, Glycm, Senn, Threonm Vahn, ⁇ -aminobutyrate, N ⁇ -acetyllysine, N ⁇ -acetylornithine, N ⁇ -acetyldiaminobutyrate and N ⁇ -acetylate
  • di- and t ⁇ peptide residues are acid amides and they break down into two or three amino acids during hydrolysis.
  • the amino acids in the di- and t ⁇ peptide residues are linked by amide bonds.
  • Preferred di- and t ⁇ peptide residues are made up of the preferred amino acids
  • the alkyl groups include the methyl group CH 3, the ethyl group C 2 H 5 , the propyl groups CH 2 CH 2 CH 3 and CH (CH 3 ) 2 and the butyl groups CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , H 3 CCHCH 2 CH 3 , CH 2 CH (CH 3 ) 2 and C (CH 3 ) 3
  • the preferred alkyl group is the methyl group
  • Preferred physiologically acceptable salts of the compounds used according to the invention are, for example, alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salts, such as Na, K, Mg or Ca salts, and salts derived from the organic bases T ⁇ ethylamin or T ⁇ s- (2-hydroxy-ethyl ) Am ⁇ n are derived.
  • physiologically acceptable salts of the compounds used according to the invention result from reaction with inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, or with organic carboxylic or sulfonic acids, such as acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid and p -Toluolsulfonsaure
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid
  • organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid and p -Toluolsulfonsaure
  • ectoin or ectoin derivatives are usually used in the form of a topical composition
  • the topical composition is produced by at least one of the compounds used according to the invention, if appropriate, being brought into a suitable formulation with auxiliaries and / or excipients.
  • the excipients and excipients come from the group of excipients, preservatives and other customary excipients
  • compositions based on at least one compound used according to the invention are applied externally to the skin or the skin adnexa
  • solutions are solutions, suspensions, emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powder soaps and surfactants Cleaning preparations, oils and sprays
  • any customary carrier substances, auxiliary substances and optionally further active substances are added to the composition
  • Preferred auxiliaries come from the group of preservatives, antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, colorants and odor improvers
  • ointments, pastes, creams and gels can contain the usual carriers, for example animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances
  • powders and sprays can contain the usual carrier substances, e.g. milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays can also contain the usual blowing agents, e.g. chlorofluorocarbons, propane / butane or dimethyl ether
  • Solutions and emulsions can, in addition to one or more compounds used according to the invention, the usual carriers, such as solvents, solubilizers and emulsifiers, for example water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butyl glycol, oils, in particular cotton isolaoles , Peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesamol, Glyce ⁇ nfettsaureester, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances
  • solvents such as solvents, solubilizers and emulsifiers, for example water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butyl glycol, oils, in particular cotton iso
  • suspensions can contain the usual carriers, such as liquid diluents, for example water, ethanol or propylene glycol, suspending agents, for example ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar agar or tragacanth Substances
  • soaps can contain the usual carrier substances, such as alkali salts of fatty acids, salts of fatty acid semigestants, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, plant extracts, glycerols, sugar or mixtures of these substances
  • surfactant-containing cleaning products can include the customary carrier substances, such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, sulfosuccinic acid semi-esters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyl taurate derivatives, sarcosinates, fatty acid amide ether ethersulfates, fatty acid alkanol ether ethersulfates, fatty alcohol amide ether derivatives, fatty acid alkyl amide ether fatty acids, fatty acid alkyl amide ether fatty acids, fatty acid alkyl ether amides, fatty acid alkyl fatty amides, fatty acid alkyl amide ether fatty acids, fatty acid alkyl amide ether fatty acids, fatty acid alkyl amide ether fatty acids, fatty acid alkyl amide ether fatty acids, fatty acid alkyl amide ether fatty
  • facial and body oils can contain the customary carrier substances, such as synthetic oils, such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicon icons, natural oils, such as vegetable oils and oily plant extracts, paraffinols, lanolinols or mixtures of these substances
  • At least one compound used according to the invention is present in the topical composition and in an amount of preferably 0.0001 to 50% by weight, particularly preferably 0.001 to 10% by weight, particularly preferably 0.1 to 1% by weight, based on the composition
  • At least one antioxidant and / or UV filter are preferably also used
  • the antioxidants known from the specialist literature can be used, for example flavonoids, coumaranones, amino acids (for example Glycm, histidine, Tyrosm, tryptophan) and their derivatives, imidazoles (for example urocanic acid) and their Derivatives, peptides such as D, L-Camos ⁇ n, D-Carnosin, L-Camosm and their derivatives (eg Anse ⁇ n), carotenoids, carotenes (eg ⁇ -carotm, ⁇ -carotm, lycopene) and their derivatives, chlorogenic acid and their Derivatives, lipoic acid and their derivatives (e.g.
  • thiols e.g. thioredoxin, glutathione, system, cystine, cystamm and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl -, Butyl and lauryl, palmitoyl, oleyl, ⁇ -linoleyl, cholesteryl and glyceryl esters
  • diaurylthiodipropionate distearylthiodipropionate
  • thiodipropioic acid and their derivatives esters, ethers, peptides, lipids, nucleotides, nucleosides and salts
  • sulfoxime compounds e.g.
  • buthionine sulfoxime homocysteine sulfoxime, buthionine sulfones, penta-, hexa-, heptathionine sulfoxime
  • furthermore (metal) chelators e.g. B -hydroxyfatty acid, palmitic acid, phytic acid, lactoferin
  • -hydric citric acid e.g. B -hydroxyfatty acid, palmitic acid, phytic acid, lactoferin
  • Humic acid bile acid, Bile extracts, bilirubin, biliverdin, EDTA, EGTA and their derivatives, unsaturated fatty acids and their derivatives, vitamin C and derivatives
  • vitamin C and derivatives e.g.
  • antioxidants are also suitable.
  • Known and commercially available mixtures are, for example, mixtures containing lecithin, L - (+) - ascorbyl palmate and citric acid (for example Oxynex ® AP), natural tocopherols, L - (+) - ascorbyl palmate, L- as active ingredients.
  • (+) - Ascorbic acid and citric acid e.g. Oxynex ® K LIQUID
  • tocopherol extracts from natural sources L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid e.g.
  • Oxynex ® L LIQUID DL- ⁇ - Tocopherol
  • L - (+) - ascorbyl palmate Citric acid and lecithin (e.g. Oxynex ® LM) or butylated hydroxytoluene (BHT), L - (+) - ascorbyl palmate and citric acid (e.g. Oxynex ® 2004)
  • butylated hydroxytoluene is used as the antioxidant.
  • as Antioxidant one or more compounds selected from flavonoids and / or courmaranones used
  • flavanoids Roshapp Chemie Lexikon, Volume 9, 1993.
  • the aglycones ie the sugar-free constituents, are also included , and the derivatives of flavonoids and aglycones understood.
  • coumaranones also include their derivatives.
  • Preferred flavonoids are derived from flavanones, flavones, 3-hydroxyflavones, aurones and isoflavones, in particular from flavanones, flavones, 3-hydroxyflavones and aurones , from
  • the 3-hydroxyflavones (flavonols) are characterized by the following basic structure
  • the flavonoids and coumaranones are preferably selected from the compounds of the formula (I)
  • Z ⁇ to Z each independently of one another are H, OH, alkoxy, hydroxyalkoxy, mono- or oligoglycoside radicals, where the alkoxy and hydroxyalkoxy groups can be branched and unbranched and can have 1 to 18 carbon atoms and where the hydroxyl groups of the radicals mentioned can also contain sulfate or Phosphate can be bound
  • R is a mono- or oligoglycoside residue
  • Z 6 to Z 0 have the meaning of the radicals Z ⁇ to Z 4 .
  • the alkoxy groups are preferably linear and have 1 to 12, preferably
  • 1, 2,3,4,5,6,7 or 8 and in particular 1 to 5 means
  • the hydroxyalkoxy groups are preferably linear and have 2 to 12, preferably 2 to 8 carbon atoms. These groups thus correspond to the formula -0- (CH 2 ) n -OH, where n 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 , in particular 2 to 5 and particularly preferably 2
  • the mono- and oligoglycoside residues are preferably composed of 1 to 3 glycoside units. These units are preferably selected from the group of the hexosyl residues, in particular the rhamnosyi residues and glucosyl residues. However, other hexosyl residues, for example allosyl, altrosyl, gaiactosyl, gulosyl, idosyl, mannosyl and talosyl, are also if appropriate to be used advantageously It can also be advantageous according to the invention to use pentosyl radicals
  • Z and Z 4 have a different meaning than H, in particular they mean OH,
  • Methoxy, ethoxy or 2-hydroxyethoxy, Z 5 is H, OH or a glycoside residue which is composed of 1 to 3, preferably 1 or 2, glycoside units Z 6 , Z 9 and Z10 have the meaning H, and
  • Z 7 and Z 8 have a different meaning than H, in particular they mean OH,
  • a sulfate or phosphate group is bound to the hydroxyl groups.
  • Suitable counterions are, for example, the ions of the alkali or alkaline earth metals, these being selected, for example, from sodium or potassium become
  • the flavonoids are selected from the following compounds 4,6,3 '4'-tetrahydroxyauron, quercetin, rutin, isoquercetin, anthocyanidm (cyanidin), ⁇ odictyol, taxifolin, luteolm, t ⁇ shydroxyethylquercetin (Troxequercetm), T ⁇ shinroxy T ⁇ shydroxyethylisoquercetin (Troxeisoquercetm), T ⁇ shydroxyethylluteolin (Troxeluteol) and their sulfates and phosphates
  • rutin and troxerutin are particularly preferred.
  • Troxerutin is particularly preferred
  • Preferred among the coumaranones is 4,6,3 ', 4'-tetrahydroxybenzylcoumaranon-3
  • the antioxidants are used in the topical composition in customary amounts
  • UV filters known from the specialist literature can be used.
  • Suitable organic UV filters are all UVA and UVB filters known to the person skilled in the art.
  • benzylidene combat derivatives such as - 3- (4'-Methylbenzyl ⁇ den) -dl-camphor (e.g. Eusolex ® 6300),
  • Methoxycinnamate such as
  • p-methoxycinnamic acid isopentyl ester eg as a mixture of the isomers (eg Neo Hel ⁇ opan ® E 1000),
  • Salicylatde ⁇ vate such as
  • 2-cyano-3,3-diphylacrylic acid 2-ethylhexyl ester e.g. Eusolex ® OCR
  • organic UV filters are generally used in an amount of 0.5 to 10% by weight, preferably 1 to 8% by weight, in the topical composition used according to the invention
  • organic filters are generally used in an amount of 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 15% by weight, in the topical composition used according to the invention
  • Possible inorganic UV filters are those from the group of titanium dioxides, eg coated titanium dioxide (eg Eusolex ® T-2000 or Eusolex ® T-Aqua), zinc oxides (eg Sachtotec ® ), iron oxides or cerium oxides. These inorganic UV Filters are generally used in an amount of 0.5 to 20% by weight, preferably 2 to 10% by weight, in the topical composition used according to the invention
  • Preferred UV filters are zinc oxide, titanium dioxide, 3- (4'-methylbenzylidene) -dl-camphor, 1 - (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propane-1, 3-dionone, 4-isopropyldibenzoyl - methane, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, octyl methoxycinnamate, 3,3,5-trimethylcyclohexylsalyl cylate, 4- (dimethylamino) 2-ethylhexyl be ⁇ zoate, 2-cyano-3,3-diphenyl 2-ethylhexyl benzyl 2-ethylhexyl ester, 5-sulfonic acid and its potassium, sodium and t ⁇ ethanolamine salts
  • Zinc oxide and titanium dioxide are particularly preferred UV filters
  • titanium dioxide is used according to the invention, it is preferred that, in addition to titanium dioxide, one or more further UV filters selected from 3- (4'-methylbenzylidene) - dl-camphor, 1 - (4-tert-butylphenyl) -3- (4th -methoxyphenyl) propane-1, 3-dionon, 4-isopropyld ⁇ benzoylmethane, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, octyl methoxycinnamate, 3,3,5-t ⁇ methylcyclohexyl salicylicate, 4- (dimethylamino) 3-2-ethylhexanoate, 2-ethylhexyl 3-D ⁇ phenylacrylsaure- 2-ethylhexyl ester, 2-Phenylbenz ⁇ m ⁇ dazol-5-sulfonic acid and their potassium, sodium and T ⁇ ethanolaminsalze be used It is particularly preferred that, in addition to titanium dioxide, the UV filters 2-hydroxy-4-me
  • ectoin or ectoin derivatives can be used for the prophylaxis and / or treatment of UV-induced immunosuppression.
  • the use of ectoin or ectoin derivatives according to the invention leads in particular to protection of Langerhans cells in the skin or ectoine derivatives preserve the dental morphology of the Langerhans cells and their ability to present antigen. Overall, UV-induced immunosuppression can thus be effectively avoided
  • the INCI names of the raw materials used are as follows (the INCI names are specified in English by definition)
  • Paraffin, thin fluid Mineral Oil Paraffinum Liquidum
  • Biotin was dissolved in water and 2-propanol. Ectoin was then dissolved and the remaining raw materials were added with stirring
  • Nicotinamide (Vitamin B3) d) Niaci ⁇ amid 0.10
  • Germaben II (4) propylene glycol, 0.20 diazolidinyl urea, methyl paraben, propyl paraben
  • the pearlescent pigment was dispersed in the water / propanol mixture of phase A and the Carbopol was sprinkled in with stirring. After complete dissolution, the pre-dissolved phase B was slowly stirred in
  • pearlescent pigments are interference pigments, silver pigments, gold pigments, iron oxide pigments
  • Plantacare 2000 (3) decyl glucoside 20.00 Texapon ASV (3) Magnesium Oleth Sulfate, 0.65 Sodium Oleth Sulfate, Magnesium Laureth-8 Sulfate, Sodium Laureth-8 Sulfate, Magnesium Laureth Sulfate, Sodium Laureth Sulfate
  • Citric acid monohydrate 130137 (1) Cit ⁇ cid 0.15 water, demineralized Aqua (Water) 10.00
  • phase A the pigment was stirred into the water.
  • Keltrol T was slowly sprinkled in with stirring and stirring was continued until dissolved.
  • Phases B and C were added in succession, and stirring was continued until everything was homogeneously distributed
  • Phase B was introduced and mixed with a propeller stirrer, phase A was added dropwise
  • Phases A and B were heated separately to 75 ° C, phase C was slowly added to B at 75 ° C with stirring and stirring was continued until a homogeneous mixture was obtained. Phase A was then added to the mixture B / C and homogenized with stirring the mixture obtained was cooled to room temperature
  • Abil WE 09 (2) polyglyceryl-4-isostearate, 5.00 cetyl dimethicone copolyol, hexyl laurate
  • Phase B was heated to 80 ° C. and phase A was heated to 75 ° C. Phase B was slowly stirred into phase A. The mixture was homogenized and cooled with stirring
  • MERCARE ® Olaflur 111680 (1) Olaflur, Propylene Glycol 1, 17 1 03281 bromochlorophene (1) Bromochlorophene 0.08 Flavor 35049 (2) 0.78
  • Phases A and B were separately premixed. Phase C was heated to 50 ° C. Phases A and B were stirred into Phase C and mixed under vacuum. After slow addition of Phase D, the mixture was homogenized under vacuum. The mixture was stirred under vacuum until the gel became clear was
  • phase B All components of phase B were weighed together, heated (60-70 ° C.) and stirred well until a homogeneous mass was obtained. Then phases B and C were added and the mixture was stirred again. The homogeneous mixture was filled at 50-60 ° C.
  • a cream (O W) containing ectoin is produced from the following components
  • phases A and B are heated separately to 75 ° C. Thereafter, phase A is slowly added to phase B with stirring and stirred until a homogeneous mixture is obtained. After homogenization of the emulsion, the mixture is cooled to 30 ° C. with stirring C warmed, phase C added and stirred until homogeneous
  • a cream (O / W) without ectoin is made from the following components
  • Phases A and B are heated separately to 75 ° C. Thereafter, phase A is slowly added to phase B with stirring and stirred until a homogeneous mixture is obtained
  • Vacuum measuring device Vacuumbrand
  • Designation / type Manufacturer / order number:
  • the subject group for the study was composed of 10 skin-healthy subjects (5 male and 5 female subjects, phototype ll-IV). The subjects had a mean age of 42.1 ⁇ 11.4 years and an age distribution of 27.4 to 69, 7 years on
  • test areas were no longer creamed from 48 hours before the start of the test and were not exposed to UV radiation for one week before the start of the test
  • test areas Two of the test areas were treated twice daily with the corresponding creams according to Example 14 or Comparative Example 1 (approx. 2.0 mg / cm 2 ) for a period of 14 days
  • MED Minimum erythema dose
  • the irradiated areas of the subjects were visual after 24 hours If a clear or moderate erythema on one or two of the six radiation areas was clearly verified after 24 hours, the test person was released and reappointed 13 days later for the radiation of the actual test areas. If the test person did not show any clear erythema, he was at the other Un Terarm laterally outside the test area with a light staircase with an increased dose, ie with a shorter distance to the radiation source and / or a longer radiation tent, again irradiated accordingly and after another 24 hours again visually assessed on the 6 radiation areas to evaluate the UV light-reduced skin changes Evaluation of the UV-light-induced erythema, the individual MED was determined for each subject
  • one suction cup which had a clear opening of 5 mm, was fastened to the test areas by means of plaster strips.
  • a vacuum of 750 to 700 mbar was created under the suction cups within 2 to 2.5 hours of small suction bubbles with a diameter of approx. 5 mm.
  • the bladder roofs were wrapped sterile using a surgical cutlery and briefly collected in cold physiological buffer solution until further use (ATPase staining)
  • the bladder roofs of the suction bladders obtained in this way were used for the investigations.
  • the preparations were subjected to a color procedure in 24-hole tissue culture plates in a volume of 1.0 ml per well.
  • the preparation (suction bladder roof) was briefly rinsed in PBS in the first step Preparation incubated for 20 minutes at 4 ° C in 0.2 M cacodylate buffer. This was followed by 3 rinsing steps in 0.9% NaCl solution at 4 ° C (total time approx. 10 min).
  • the preparation was then in for 30 minutes at 37 ° C a color solution, which was obtained by mixing 10 mg ATP in 5 ml 10% MgSO solution with 3 ml 2% Pb (NO 3 ) 2 solution and 42 ml 0.2 M T ⁇ smal buffer, followed by incubation a double rinse with 0.9% NaCl solution at 4 ° C for 5 minutes each. The subsequent incubation in a 1% ammonium sulfide solution led to the formation of a dark PbS precipitate. Finally, twice at 4 ° C for a total of 5 minutes sp ult (PBS) and the preparation then transferred to a slide and capped with a drop of PBS.
  • the capping medium was obtained by dissolving 1 g of Mowiol in 3 ml of PBS while heating
  • Tr ⁇ s (hydroxymethyl) am ⁇ no- 130132 (1) TROMETHAMINE 0.60 methane Germaben II (3) PROPYLENE GLYCOL, 0.20
  • the pearlescent pigment was dispersed in the water of phase A and the Carbopol was added with stirring. After complete dissolution, the pre-dissolved phase B was stirred in. Finally, phases C and D were added
  • Viscosity 60,000 mPa s (Brookfield RVT, spindle C, 5 rpm, Helipath) at 25 ° C
  • Phases A and B were heated separately to 80 ° C. Phase A was added to phase B with stirring, and homogenized and then cooled to room temperature with stirring
  • Viscosity 25 ° C
  • Viscosity 34,000 mPa-s (Brookfield RVT, spindle C, 5 rpm, Helipath)
  • Liquid paraffin 107162 (1) PARAFFINUM LIQUIDUM 10.00
  • the pearlescent pigment was dispersed in the water of phase A. Possibly acidified with a few drops of citric acid to reduce the viscosity Phase C was stirred into phase A / B, homogenized, neutralized with phase D, homogenized again and cooled with stirring
  • Viscosity 33000 mPa s (Brookfield RVT, spindle C, 5 rpm, Helipath), 24 ° C
  • OXYNEX®K liquid 108324 PEG-8, TOCOPHEROL, 0.10 ASCORBYL, PALMITATE, ASCORBIC ACID, CITRIC ACID
  • AQUA Water, demineralized AQUA (WATER) 68.40 RonaCare TM Ectoin 130200 (1) ECTOIN 1, 00 Sisterna L70-C (6) AQUA (WATER), SUCROSE 5.00 LAURATE, ALCOHOL
  • Phase B was dispersed in phase A.
  • the pre-dissolved phase C was added with stirring
  • Phase A / B added, neutralized, homogenized and phase D was added with stirring
  • Viscosity 1 13000 mPa s (Brookfield RVT, spindle C, 10 rpm, Helipath), 25 ° C
  • Isolan Gl 34 (1) POLYGLYCERYL-4- 1, 00 ISOSTEARATE
  • Phase A and phase B were heated separately to 80 ° C. Phase B was added to phase A with stirring, homogenized and phase C was added at approx. 35 ° C. The mixture was cooled to room temperature with stirring
  • Viscosity 6500 mPa s (Brookfield RVT, spindle C, 20 rpm, Helipath), 25 ° C
  • Phase A was heated to 75 ° C.
  • Phase B was heated to 80 ° C. and was added to phase A with stirring, homogenized and phase C was added at approx. 35 ° C.
  • the mixture was cooled to room temperature with stirring.
  • Viscosity 342000 mPa-s (Brookfield RVT, spindle C, 2.5 rpm, Helipath), at 24 ° C
  • Phase A and phase B were heated separately to 75 ° C. Phase B was added to phase A with stirring, homogenized and phase C was added at approx. 30 ° C. The mixture was cooled to room temperature with stirring Remarks Viscosity: 41000 mPa s (Brookfield RVT, spindle C, 5 rpm, Helipath), at 24 ° C
  • Phase A and phase B were heated to 80 ° C. Phase B became phase with stirring
  • Viscosity 220000 mPa s (Brookfield RVT, spindle D, 5 rpm, Helipath), at 24 ° C
  • Arlacel P135 D PEG-30 1, 50 DIPOLYHYDROXYSTEARATE
  • Jojobaol (2) BUXUS CHINENSIS (JOJOBA 8.00 OIL)
  • Phase A and phase B were heated to 75 ° C. Phase A was slowly homogenized, stirred into phase B, possibly neutralized with sodium hydroxide solution and cooled with stirring Remarks pH value (22 ° C) 5.7
  • Viscosity 24 ° C 42000 mPa s (Brookfield RVT, spindle C, 5 rpm, Helipath)
  • EUSOLEX® 2292 105382 (D OCTYL 7.50 METHOXYCINNAMATE, BHT
  • EUSOLEX® 4360 105376 (1) BENZOPHENONE-3 2.50 EUSOLEX® HMS 1 1 1412 (D HOMOSALATE 7.00 Hetester PHA (2) PROPYLENE GLYCOL 5.00 ISOCETETH-3 ACETATE
  • OXYNEX® K liquid 108324 (1) PEG-8, TOCOPHEROL, 0, 10 ASCORBYL PALMITATE, ASCORBIC ACID, CITRIC ACID
  • Phase A and phase B were heated to 80 ° C. Phase B became phase with stirring
  • phase C A given, neutralized at room temperature with phase C and homogenized
  • Jojobaol (3) BUXUS CHINENSIS 7 00
  • Phases A and B were heated to 80 ° C. Phase B was added to phase A with stirring and cold-stirred
  • Viscosity (24 ° C) 95000 mPa s (Brookfield RVT, spindle C, 5 rpm, Helipath)
  • Phase A was heated to 75 ° C., phase B was well premixed in the cold, then heated to 75 ° C., then phase B was added to phase A with stirring, homogenized, neutralized and cold-stirred
  • Viscosity (21 ° C) 109000 mPa s (Brookfield RVT, spindle C, 5 rpm, Helipath)

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung mindestens einer Verbindung, gewählt aus einer Verbindung der Formel (1a, 1b), einem physiologisch verträglichen Salz davon oder einer stereoisomeren Form davon, worin R1 H oder Alkyl, R2 H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R?5, R3 und R4¿ jeweils unabhängig voneinander H oder OH, n 1, 2 oder 3, R5 H, Alkyl, einen Aminosäurerest, Dipeptidrest oder Tripeptidrest, und Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter Immunsuppression. Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß üblicherweise in Form einer topischen Zusammensetzung verwendet.

Description

Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
UV-induzierter Immunsuppression
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter Immunsuppression
Die Haut ist als Grenzschicht und Oberflache des menschlichen Korpers einer Vielzahl externer Streßfaktoren ausgesetzt Die menschliche Haut ist ein Organ, das mit verschiedenartig spezialisierten Zelltypen, wie den Keratinozyten, den Melanozyten, Langerhans-Zellen, Merkel-Zellen und eingelagerten Sinneszellen, den Korper vor äußeren Einflüssen schützt Hierbei ist zwischen äußeren physikalischen, chemischen und biologischen Einflüssen auf die menschliche Haut zu unterscheiden Zu den äußeren physikalischen Einflüssen sind thermische und mechanische Einflüsse sowie die Einwirkung von Strahlung, wie UV- und IR-Strahlung, zu zahlen Unter den äußeren chemischen Einflüssen sind insbesondere die Einwirkung von Toxmen und Allergenen zu verstehen Die äußeren biologischen Einflüsse umfassen die Einwirkung fremder Organismen und deren Stoffwechselprodukte Weitere Streßfaktoren sind pathologische Zustande und Krankheiten, wie Fieber, Entzündung, Infektion und Zeil- und Gewebetrauma, sowie physiologische Vorgange, wie die Zellteilung
Die menschliche Haut besitzt ein spezifisches immunologisches Abwehrsystem, das sogenannte Hautimmunsystem Im Bereich der Epidermis zahlen insbesondere die Langerhans-Zellen (LC) zu den zellularen Schlusselelementen des Hautimmunsystems, welches die Aufgabe hat, den menschlichen Organismus gegenüber schädlichen Umwelteinflüssen, Krankheitserregern und transformierten Hautzellen zu schützen
Eine starke Sonnenexposition der menschlichen Haut fuhrt zu einer Schwächung des Hautimmunsystems, was insbesondere mit der Wirkung der im Sonnenlicht enthaltenen UV-B-Strahlung und UV-B-nahen UV-A-Strahlung zusammenhangt Dieses Phänomen ist als UV-induzierte Immunsuppression bekannt (M L Kπpke, Adv Cancer Res 34, 1981, 69-106) Als zellulare Schlusselelemente des Hautimmunsystems sind insbesondere die epidermalen LC von dieser UV-induzierten Immunsuppression betroffen Etwa 2 bis 4% der epidermalen Zellen sind Langerhans-Zellen, welche normalerweise im suprabasalen Bereich der Epidermis lokalisiert sind und eine dentπtische Morphologie aufweisen Mit ihren Auslaufern, den sogenannten Dentπten, reichen die LC bis in die obersten Schichten der Epidermis, wie das Stratum granulosum, und bilden ein dichtes, netzartiges Geflecht, das die gesamte Epidermis durchzieht Neben ihrer Morphologie lassen sich die LC zusatzlich durch die histologischen Marker HLA-DR, CD1a, CD4 und membranstandige ATPase charakterisieren Nach einer Sonnenhchtexposition bzw UV-Bestrahlung kommt es bezüglich der LC in der menschlichen Haut zu den folgenden markanten und signifikanten Veränderungen
Die Anzahl der LC reduziert sich in Abhängigkeit von der applizierten UV-Dosis Die LC verlieren ihre dentπtische Morphologie und kugeln sich ab Außerdem verlieren die LC ihre Fähigkeit, Antigen zu präsentieren
Eine starke Sonnenexposition fuhrt somit zu einer Immunsuppression in der Haut
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend genannten Probleme zu beseitigen oder zumindest zu mindern und eine Verbindung zur Verfugung zu stellen, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter Immunsuppression geeignet ist
Diese Aufgabe wird erfindungsgemaß gelost durch Verwendung mindestens einer Verbindung, gewählt aus einer Verbindung der Formel 1 a, 1 b,
Figure imgf000004_0001
einem physiologisch vertraglichen Salz davon oder einer stereoisomeren Form davon, worin
R1 H oder Alkyl,
R2 H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R5,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder OH,
n 1 , 2 oder 3,
R- H, Alkyl, einen Ammosaurerest, Dipeptidrest oder Tπpeptidrest, und
Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter Immunsuppression
Abbildung 1 zeigt eine schematische Übersicht über einen Versuch zum Nachweis der Wirksamkeit von Ectoin beim Schutz der Langerhans-Zellen, wie er in Beispiel 14 und Vergleichsbeispiel 1 durchgeführt wurde
Die Verbindungen der Formeln 1 a und 1 b, die physiologisch vertraglichen Salze der Verbindungen der Formeln 1 a und 1 b und die stereoisomere Form der Verbindungen der Formeln 1 a und 1 b werden nachstehend auch als „Ectoin oder Ectoin-Deπvate" bezeichnet
Bei Ectoin und den Ectoin-Derivaten handelt es sich um niedermolekulare, cyc sche Aminosauredeπvate, die aus verschiedenen halophilen Mikroorganismen gewonnen werden können Sowohl Ectoin als auch Ectoin-Deπvate besitzen den Vorteil, daß sie nicht in den Zellstoffwechsel eingreifen Ectoin und Ectoin-Deπvate werden bereits in der DE 43 42 560 als Feuchtigkeitsspender in Kosmetikprodukten beschrieben Die erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen können in den topischen Zusammensetzungen als optische Isomere, Diastereomere, Racemate, Zwitterionen, Kationen oder als Gemisch derselben vorliegen
Als erfindungsgemaß verwendete Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, worin R1 H oder CH3, R2 H oder COOH, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder OH und π 2 bedeuten Von den erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen sind die Verbindungen (S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyπmιdιncarbonsaure (Ectoin) und (S,S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyπmιdιncarbonsaure (Hydroxyectom) besonders bevorzugt
Unter dem Begriff „Aminosäure' werden die stereoisomeren Formen, z B D- und L- Formen, folgender Verbindungen verstanden Alanin, ß-Alanin, Arginin, Asparagin, Asparagmsaure, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Glycm, Histidm, Isoleucin, Leucin, Lysm, Methionin, Phenylalanin, Senn, Threonm, Tryptophan, Tyrosin, Vahn, γ-Aminobutyrat, Nε-Acetyllysin, Nδ-Acetylomithin, Nγ-Acetyldiaminobutyrat und N -Acetyldiammobutyrat L-Aminosauren sind bevorzugt
Aminosaurereste leiten sich von den entsprechenden Aminosäuren ab
Die Reste folgender Aminosäuren sind bevorzugt Alanin, ß-Alanin, Asparagin, Asparagmsaure, Glutamin, Glutaminsäure, Glycm, Senn, Threonm Vahn, γ-Aminobutyrat, Nε-Acetyllysin, Nδ-Acetylornithin, Nγ-Acetyldiaminobutyrat und Nα-Acetyldiaminobutyrat
Die Di- und Tπpeptidreste sind ihrer chemischen Natur nach Saureamide und zerfallen bei der Hydrolyse in zwei oder drei Aminosäuren Die Aminosäuren in den Di- und Tπpeptidresten sind durch Amidbindungen miteinander verbunden Bevorzugte Di- und Tπpeptidreste sind aus den bevorzugten Aminosäuren aufgebaut
Die Alkylgruppen umfassen die Methylgruppe CH3 die Ethylgruppe C2H5, die Propylgruppen CH2CH2CH3 und CH(CH3)2 sowie die Butylgruppen CH2CH2CH2CH3, H3CCHCH2CH3, CH2CH(CH3)2 und C(CH3)3 Die bevorzugte Alkylgruppe ist die Methylgruppe Bevorzugte physiologisch vertragliche Salze der erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen sind beispielsweise Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, wie Na-, K-, Mg- oder Ca-Salze, sowie Salze, die von den organischen Basen Tπethylamin oder Tπs- (2-hydroxy-ethyl)amιn abgeleitet sind Weitere bevorzugte physiologisch vertragliche Salze der erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen ergeben sich durch Umsetzung mit anorganischen Sauren, wie Salzsaure, Schwefelsaure und Phosphorsaure, oder mit organischen Carbon- oder Sulfonsauren, wie Essigsaure, Citronensaure, Benzoesaure, Maleinsäure, Fumarsaure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsaure
Verbindungen der Formeln 1a und 1b, in denen basische und saure Gruppen, wie Carboxyl- oder Aminogruppen, in gleicher Zahl vorliegen, bilden innere Salze
Die Herstellung der erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen wird in der
DE 4342 560 beschrieben (S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyπmιdιn-carbonsaure oder (S,S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyπmιdιncarbonsaure können auch mikrobiologisch gewonnen werden (Seveπn et al , J Gen Microb 138 (1992)
1629-1638)
Ectoin oder Ectoin-Deπvate werden erfindungsgemaß üblicherweise in Form einer topischen Zusammensetzung verwendet
Die Herstellung der topischen Zusammensetzung erfolgt, indem mindestens eine der erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen gegebenenfalls mit Hilfs- und/oder Tragerstoffen in eine geeignete Formulierungsform gebracht werden Die Hilfs- und Tragerstoffe stammen aus der Gruppe der Tragermittel, Konservierungsstoffe und anderer üblicher Hilfsstoffe
Die topischen Zusammensetzungen auf der Grundlage mindestens einer erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen werden äußerlich auf der Haut oder den Hautadnexen angewendet
Als Anwendungsform seien z B genannt Losungen, Suspensionen, Emulsionen, Pasten Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puαer Seifen, tensidhaltige Reinigungspraparate, Ole und Sprays Zusätzlich zu einer oder mehreren erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen werden der Zusammensetzung beliebige übliche Tragerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt
Bevorzugte Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Stabilisatoren, Losungsvermittler, Vitamine, Farbemittel und Geruchsverbesserer
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben einer oder mehreren erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen die üblichen Tragerstoffe enthalten, z B tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Starke, Traganth, Cellulosedeπvate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsaure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe
Puder und Sprays können neben einer oder mehreren erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen die üblichen Tragerstoffe enthalten, z B Milchzucker, Talkum, Kieselsaure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z B Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether
Losungen und Emulsionen können neben einer oder mehreren erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen die üblichen Tragerstoffe, wie Losungsmittel, Losungsvermittler und Emulgatoren, z B Wasser, Ethanol, isopropanol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, Ole, insbesondere Baumwolisaatole, Erdnußöl, Maiskeimol, Olivenöl, Ricinusol und Sesamol, Glyceπnfettsaureester, Polyethylenglykole und Fettsaureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten
Suspensionen können neben einer oder mehreren erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen die üblichen Tragerstoffe, wie flussige Verdünnungsmittel, z B Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z B ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe, enthalten Seifen können neben einer oder mehreren erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen die üblichen Tragerstoffe, wie Alkalisalze von Fettsauren, Salze von Fettsaurehalbestem, Fettsaureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenole, Pflanzenextrakte, Glyceπn, Zucker oder Gemische dieser Stoffe, enthalten
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können neben einer oder mehreren erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen die üblichen Tragerstoffe, wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernsteinsaurehalbestern, Fettsaureeiweißhydrolysaten, Isothionaten, Imidazoliniumdeπvate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsaureamidethersulfate, Alkylamidobetaine, Fettalkohole, Fettsaureglyceπde, Fettsaurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Ole, Lanolinderivate, ethoxylierte Glyceπnfettsaureester oder Gemische dieser Stoffe, enthalten
Gesichts- und Korperole können neben einer oder mehreren erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen die üblichen Tragerstoffe, wie synthetische Ole, wie Fettsaureester, Fettalkohole, Siiikonole, natürliche Ole, wie Pflanzenole und ölige Pflanzenauszuge, Paraffinole, Lanolinole oder Gemische dieser Stoffe, enthalten
Weitere typisch kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Pra-Sun- und After-Sun-Praparate
Mindestens eine erfindungsgemaß verwendete Verbindung liegt in der topischen Zusammensetzung und einer Menge von vorzugsweise 0,0001 bis 50 Gew -%, besonders bevorzugt 0,001 bis 10 Gew -%, insbesondere bevorzugt 0,1 bis 1 Gew %, bezogen auf die Zusammensetzung, vor
Vorzugsweise werden neben Ectoin oder den Ectoin-Derivaten zusatzlich mindestens ein Antioxidationsmittel und/oder UV-Filter verwendet
Es können erfindungsgemaß die aus der Fachliteratur bekannten Antioxidationsmittel verwendet werden, z B Flavonoide, Coumaranone, Aminosäuren (z B Glycm, Histidin, Tyrosm, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z B Urocanmsaure) und deren Derivate, Peptide, wie D,L-Camosιn, D-Carnosin, L-Camosm und deren Derivate (z B Anseπn), Carotinoide, Carotine (z B α-Carotm, ß-Carotm, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensaure und deren Derivate, Liponsaure und deren Derivate (z B Dihydroliponsaure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z B Thioredoxin, Glutathion, Cystem, Cystin, Cystamm und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Diaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropiosaure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximmverbindungen (z B Buthioninsulfoximme, Homocysteinsulfoximm, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximm), ferner (Metall-) Chelatoren (z B -Hydroxyfettsauren, Palmitinsaure, Phytinsaure, Lactoferπn), -Hydroxysauren (z B Citronensaure, Milchsaure, Apfelsaure), Hummsaure, Gallensaure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsauren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z B Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsaure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasaure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxyltoluol (BHT), Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsaure, Tπhydroxybutyrophenon, Harnsaure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z B ZnO, ZnS04), Selen und dessen Derivate (z B Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z B Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid)
Mischungen von Antioxidationsmitteln sind ebenfalls geeignet Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen, enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmιtat und Zitronensaure (z B Oxynex® AP), natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmιtat, L-(+)-Ascorbιnsaure und Zitronensaure (z B Oxynex® K LIQUID), Tocopherolextrakte aus natürlichen Quellen L-(+)-Ascorbylpalmιtat, L-(+)-Ascorbιnsaure und Zitronensaure (z B Oxynex® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)-Ascorbylpalmιtat. Zitronensaure und Lecithin (z B Oxynex® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmιtat und Zitronensaure (z B Oxynex® 2004)
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung wird als Antioxidationsmittel Butylhydroxytoluol verwendet In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform wird als Antioxidationsmittel eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus Flavonoiden und/oder Courmaranonen, verwendet
Als Flavanoide werden die Glycoside von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen (= Flavanolen), Auronen, Isoflavonen und Rotenoiden aufgefaßt (Rompp Chemie Lexikon, Band 9, 1993) Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden hierunter jedoch auch die Aglykone, d h die zuckerfreien Bestandteile, und die Derivate der Flavonoide und der Aglykone verstanden Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Coumaranonen auch deren Derivate verstanden Bevorzugte Flavonoide leiten sich von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen, Auronen und Isoflavonen, insbesondere von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen und Auronen, ab
Die Flavanone sind durch folgende Gruπdstruktur gekennzeichnet
Figure imgf000011_0001
Die Flavone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet
Figure imgf000011_0002
Die 3-Hydroxyflavone (Flavonole) sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet
Figure imgf000012_0001
Die Isoflavone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Figure imgf000012_0002
Die Aurone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Figure imgf000012_0003
Die Coumaranone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Figure imgf000012_0004
Vorzugsweise werden die Flavonoide und Coumaranone ausgewählt aus den Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000013_0001
worin bedeuten
ZΪ bis Z jeweils unabhängig voneinander H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Mono- oder Oligoglycosidreste, wobei die Alkoxy- und Hydroxyalkoxygruppen verzweigt und unverzweigt sein und 1 bis 18 C-Atome aufweisen können und wobei an die Hydroxygruppen der genannten Reste auch Sulfat oder Phosphat gebunden sein kann,
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus den Teilformen (IA), (IB) und
Figure imgf000013_0002
Z5 H, OH oder OR,
R einen Mono- oder Oligoglycosidrest,
Z6 bis Z 0 die Bedeutung der Reste Z^ bis Z4 besitzen, und
Figure imgf000014_0001
Die Alkoxygruppen sind vorzugsweise linear und besitzen 1 bis 12, vorzugsweise
1 bis 8 C-Atome Diese Gruppen entsprechen somit der Formel -0-(CH2)m-H, wobei m
1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 und insbesondere 1 bis 5 bedeutet
Die Hydroxyalkoxygruppen sind vorzugsweise linear und besitzen 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 8 C-Atome Diese Gruppen entsprechen somit der Formel -0-(CH2)n-OH, wobei n 2,3,4,5,6,7 oder 8, insbesondere 2 bis 5 und besonders bevorzugt 2 bedeutet
Die Mono- und Oligoglycosidreste sind vorzugsweise aus 1 bis 3 Glycosideinheiten aufgebaut Vorzugsweise werden diese Einheiten ausgewählt aus der Gruppe der Hexosylreste, insbesondere der Rhamnosyireste und Glucosylreste Aber auch andere Hexosylreste, beispielsweise Allosyl, Altrosyl, Gaiactosyl, Gulosyl, Idosyl, Mannosyl und Talosyl, sind gegebenenfalls vorteilhaft zu verwenden Es kann auch erfindungsgemaß vorteilhaft sein, Pentosylreste zu verwenden
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform besitzen
Zi und Z3 die Bedeutung H,
Z und Z4 eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH,
Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy, Z5 die Bedeutung H, OH oder einen Glycosidrest, der aus 1 bis 3, vorzugsweise aus 1 oder 2 Glycosideinheiten aufgebaut ist Z6, Z9 und Z10 die Bedeutung H, und
Z7 und Z8 eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH,
Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform, insbesondere, wenn die Wasserloslichkeit der Flavonoide und Coumaranone gesteigert werden soll, ist an die Hydroxyguppen eine Sulfat- oder Phosphatgruppe gebunden Geeignete Gegenionen sind beispielsweise die Ionen der Alkali- oder Erdalkalimetalle, wobei diese z B aus Natrium oder Kalium ausgewählt werden
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform werden die Flavonoide ausgewählt aus folgenden Verbindungen 4,6,3' 4'-Tetrahydroxyauron, Quercetin, Rutin, Isoquercetin, Anthocyanidm (Cyanidin), Eπodictyol, Taxifolin, Luteolm, Tπshydroxyethylquercetin (Troxequercetm), Tπshydroxyethylrutin (Troxerutin), Tπshydroxyethylisoquercetin (Troxeisoquercetm), Tπshydroxyethylluteolin (Troxeluteol ) sowie deren Sulfaten und Phosphaten
Unter den Flavonoiden sind insbesondere Rutin und Troxerutin bevorzugt Besonders bevorzugt ist Troxerutin
Unter den Coumaranonen ιst 4,6,3',4'-Tetrahydroxybenzylcoumaranon-3 bevorzugt
Die Antioxidationsmittel werden erfindungsgemaß in üblichen Mengen in der topischen Zusammensetzung verwendet
Weiterhin können erfindungsgemaß die aus der Fachliteratur bekannten UV-Filter verwendet werden
Als geeignete organische UV-Filter kommen alle dem Fachmann bekannten UVA- als auch UVB-Filter in Frage Für beide UV-Bereiche gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewahrte Substanzen, z B Benzylidenkampferdeπvate, wie - 3-(4'-Methylbenzylιden)-dl-kampfer (z B Eusolex® 6300),
- 3-Benzylιdenkampfer (z B Mexoryl® SD),
- Polymere von N-<| (2 und 4)-[(2-oxobom-3-ylιden)methyl]benzyl
Figure imgf000016_0001
(z B Mexoryl® SW),
- N,N,N-Tπmethyl-4-(2-oxoborn-3-ylιdenmethyl)anιlιnιum-methylsulfat (z B Mexoryl® SK) oder
- α-(2-Oxoborn-3-ylιdeπ)toluol-4-sulfonsaure (z B Mexoryl® SL),
Benzoyl- oder Dibenzoylmethane, wie
- 1 -(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dιon (z B Eusolex® 9020) oder
- 4-lsopropyldιbenzoylmethan (z B Eusolex® 8020),
Benzophenone, wie
- 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z B Eusolex® 4360) oder
- 2-Hydroxy-4-methoxybeπzophenon-5-sulfonsaure und ihr Natriumsalz (z B Uvmul® MS-40),
Methoxyzimtsaureester, wie
- p-Methoxyzιmtsaure-2-ethylhexylester (z B Eusolex® 2292),
- p-Methoxyzimtsaureisopentylester, z B als Gemisch der Isomere (z B Neo Helιopan® E 1000),
Salicylatdeπvate, wie
- 2-Ethylhexylsahcylat (z B Eusolex® OS),
- 4-lsopropylbenzylsalιcylat (z B Megasol®) oder
- 3,3,5-Tπmethylcyclohexylsalιcylat (z B Eusolex® HMS),
4-Amιnobenzoesaure und Derivate davon, wie - 4-Amιnobenzoesaure,
- 4-(Dιmethylamιno)benzoesaure-2-ethylhexylester (z B Eusolex® 6007),
- ethoxylierte 4-Amιnobenzoesaureethylester (z B Uvinul® P25),
und weitere Substanzen, wie
- 2-Cyano-3,3-dιphenylacrylsaure-2-ethylhexylester (z B Eusolex® OCR),
- 2-Phenylbenzιmιdazol-5-sulfonsaure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Tπethanol- aminsalze (z B Eusolex® 232),
- 3,3'-(1 ,4-Phenylendιmethylen)-bιs-(7,7-dιmethyl-2-oxobιcyclo[2 2 1]hept-1 - ylmethansulfonsaure sowie ihre Salze (z B Mexoryl® SX) und
- 2,4,6-Tπanιlιno-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1 '-oxι)-1 ,3,5-trιazιn (z B Uvinul® T 150)
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew %, vorzugsweise 1 bis 8 Gew %, in der erfindungsgemaß verwendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt
Weitere geeignete organische UV-Filter sind z B
- 2-(2H-Benzotπazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1 ,3,3,3-tetramethyl-1 - (tπmethylsιlyloxy)dιsιloxanyl)propyl)phenol (z B Silatπzole®),
- 4,4'-[(6-[4-((1 , 1 -Dιmethylethyl)amιnocarbonyl)phenylamιno]-1 ,3,5-tπazιn- 2,4-dιyl)dιιmιno]bιs(benzoesaure-2-ethylhexylester) (z B Uvasorb® HEB),
- α-(Tπmethylsιlyl)-ω[trιmethylsιlyl)oxy]poly[oxy(dιmethyl] [und ca 6% methyl[2-[p-[2,2-bιs(ethoxycarbonyl]vιnyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca 1 ,5% methyl[3-[p-[2,2-bιs(ethoxycarbonyl)vιnyl)phenoxy)- propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogen]sιlylen]] (n^60) (z B Parsol® SLX,
- 2,2'-Methylen-bιs-(6-(2H-benzotπazol-2-yl)-4-(1 , 1 ,33-tetramethyl- butyl)phenol (z B Tinosorb® M),
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bιs-(1 H-benzιmιdazol-4,6-dιsulfonsaure, Mononatπumsalz,
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bιs-(1 H-benzιmιdazol-5-sulfonsaure, Mononatπumsalz, - 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bιs-(1 H-benzιmιdazol-5-sulfonsaure, Monoka umsalz und
- 2,4-bιs--{ [4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl r--6-(4-methoxyphenyl)-1 ,3,5-tπazιn (z B Tinosorb® S)
Diese organischen Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew %, vorzugsweise 1 bis 15 Gew %, in der erfindungsgemaß verwendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt
Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide, z B gecoatetes Titandioxid (z B Eusolex® T-2000 oder Eusolex® T-Aqua), Zinkoxide (z B Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew %, vorzugsweise 2 bis 10 Gew %, in der erfindungsgemaß verwendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt
Bevorzugte UV-Filter sind Zinkoxid, Titandioxid, 3-(4'-Methylbenzylιden)-dl-kampfer, 1 -(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dιon, 4-lsopropyldιbenzoyl- methan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsaureoctylester, 3,3,5-Tπmethylcyclohexylsalιcylat, 4-(Dιmethylamιno)beπzoesaure-2-ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-dιphenylacrylsaure-2-ethylhexylester, 2-Phenylbenzιmιdazol-5-sulfonsaure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Tπethanolaminsalze
Besonders bevorzugte UV-Filter sind Zinkoxid und Titandioxid
Wird Titandioxid erfindungsgemaß verwendet, ist es bevorzugt, daß neben Titandioxid zusätzlich ein oder mehrere weitere UV-Filter, ausgewählt aus 3-(4'-Methylbenzylιden)- dl-kampfer, 1 -(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dιon, 4-lsopropyldιbenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsaureoctylester, 3,3,5-Tπmethylcyclohexylsalιcylat, 4-(Dιmethylamιno)benzoesaure-2-ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-dιphenylacrylsaure- 2-ethylhexylester, 2-Phenylbenzιmιdazol-5-sulfonsaure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Tπethanolaminsalze, verwendet werden Es ist insbesondere bevorzugt, daß neben Titandioxid zusätzlich die UV-Filter 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon und/oder p-Methoxyzιmtsaure-2-ethylhexylester verwendet werden
Ectoin oder Ectoin-Deπvate können erfindungsgemaß zur Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter Immunsuppression verwendet werden Die erfindungsgemaße Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten fuhrt dabei insbesondere zu einem Schutz von Langerhans-Zellen in der Haut Desweiteren wird durch die erfindungsgemaße Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten die dentπtische Morphologie der Langerhans-Zellen, sowie deren Fähigkeit, Antigen zu präsentieren, bewahrt Insgesamt kann die UV-mduzierte Immunsuppression somit wirksam vermieden werden
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den kosmetischen Formulierungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erhältlich oder können nach bekannten Methoden synthetisiert werden
Die INCI-Namen der verwendeten Rohstoffe sind wie folgt (die INCI-Namen werden defintionsgemaß in englischer Sprache angegeben)
Rohstoff INCI-Name
Glyceπn Glyceπn
Paraffin, dünnflüssig Mineral Oil (Paraffinum Liquidum)
Mirasil CM 5 Cyclomethicone
Arlacel 165 Glyceryl Stearate, PEG-100 Stearate
Germaben II Propylene Glycol, Diazolidmyl Urea, Methylparaben,
Propylparaben
Isopropylmyπstat Isopropyl Myπstate
Wasser, demineralisiert Aqua
Stearinsäure steaπc acid Beispiel 1
Haartonikum mit Ectoin
ROHSTOFF INCI Gew.%
MERCARE® Biotin (D Biotin 0,05 Art Nr 130220 MERCARE® Ectoin (Ectoin) 1 ,00 Art Nr 130200 Octopirox (2) Piroctone Olamme 0,10
D(+)Pantothenyl Alcoho! (3) Panthenol 0,30 (Art Nr 501375) Salicylsaure d) Salicyhc Acid 0,10 (Art Nr 100631 ) N-Cetyl-N,N,N-tπmethyl- d) Cetπmonium Bromide 0, 10 ammoniumbromid (Art Nr 102343) Dragoplant Hamamelis (4) Aqua, Alcohol Dentat , Hamamelis 1 ,00 Virgmiana
2-Propanol d) isopropyl Alcohol 45,00
(Art -Nr 100995)
Demin Wasser Aqua ad 100
Herstellung
Biotin wurde in Wasser und 2-Propanol gelost Anschließend wurde Ectoin gelost und die restlichen Rohstoffe wurden unter Ruhren hinzugefügt
Bezuqsquellen
(1 ) Merck KGaA
(2) Hoechst
(2) BASF
(3) Dragoco Beispiel 2
2 in 1 Shampoo
ROHSTOFF INCI Gew.%
Jaguar C-162 (2) Hydroxypropyl Guar 0,20 Hydroxypropyltπmonium Chloride
Miranol Ultra C32 (2) Sodium Cocoamphoacetat 10,00
Texapon NSO (3) Sodium Laureth Sulfate 32,00
Nicotinamid (Vitamin B3) d) Niaciπamid 0,10
(Art Nr 130179)
(D+)-Bιotιn (Vitamin H) d) Biotin 0,05
(Art Nr 130220)
MERCARE® Ectoin d) (Ectoin) 1 ,00
(Art Nr 130200
D-Panthenol (4) Panthenol 0,50
Natriumchlorid d) Sodium Chloride 1 ,0
(Art Nr 106400)
Parfüm Parfüm
Konservierungsmittel q s
Zitronensaure d) Citπc Acid q s
(Art Nr 130137)
Demm Wasser Aqua ad 100
Herstellung
Jaguar C-162 wurde in Wasser dispergiert und mit Zitronensaure hydratisiert Die restlichen Rohstoffe wurden in der angegebenen Reihenfolge unter Ruhren zugegeben Anschließend wurde mit NaCI die Viskosität und mit Zitronensaure der pH-Wert eingestellt
Bezugsquellen
(1 ) Merck KGaA
(2) Rhodia
(3) Cognis GmbH
(4) BASF AG Beispiel 3
Hair Styling Gel
ROHSTOFF Art -Nr INCI Gew.%
A
Perlglanzpigmente (D 1 ,00
Carbopol ETD 2001 (2) Carbomer 0,50
2-Propanol z A 1 09634 (1 ) Isopropyl Alcohol 20,00
Wasser, demineralisiert Aqua (Water) 30,00
B
Luviskol K 30 Pulver (3) PVP 1 ,60
Germaben II (4) Propylene Glycol, 0,20 Diazolidinyl Urea, Methylparaben, Propylparaben
Tπethanolamin reinst 108377 (D Tπethanolamine 1 ,20
MERCARE® ECTOIN 130200 (D (Ectoin) 1 ,00
Wasser, demineralisiert Aqua (Water) 45,60
Herstellung
Das Perlglanzpigment wurde im Wasser/Propanol-Gemisch der Phase A dispergiert und das Carbopol wurde unter Ruhren eingestreut Nach vollständiger Losung wurde die vorgeloste Phase B langsam eingerührt
Bemerkungen
Empfohlene Perlglanzpigmente sind Interferenzpigmente, Silberpigmente, Goldpigmente, Eisenoxidpigmente
Bezugsquellen
(1) Merck KGaA
(2) BF Goodrich GmbH (3) BASF AG
(4) ISP Global Technologies
Beispiel 4
Svndet-Waschstuck
ROHSTOFF INCI Gew.%
Zetasap 813 A (2) Disodium Lauryl Sulfosuccmate, 90,0
Sodium Cocoyl Isothionate,
Cetearyl Alcohol, Corn Starch,
Glyceryl Stearate, Paraffin,
Titanium Dioxide
Ectoin (1 ) (Ectoin) 1 ,00
(Art -Nr 130200)
Parfüm Parfüm 1 ,00
Demin Wasser Aqua (Water) 8,00
Bezugsguellen
(1) Merck KGaA
(2) Zschimmer & Schwarz
Beispiel 5
Duschgel
ROHSTOFF Art -Nr INCI Gew.%
Timiron Splendid Green 1 17477 (1) Cl 77891 (Titanium Dioxide), 0,10
Mica, Silica
Keltrol T (2) Xanthan Gum 0,75
Wasser, demineralisiert Aqua Water) 62,10
B
Plantacare 2000 (3) Decyl Glucoside 20,00 Texapon ASV (3) Magnesium Oleth Sulfate, 0,65 Sodium Oleth Sulfate, Magnesium Laureth-8 Sulfate, Sodium Laureth-8 Sulfate, Magnesium Laureth Sulfate, Sodium Laureth Sulfate
Bronidox L (3) Propylene Glycol 5-Bromo-5- 0,20 Nιtro-1 ,3-dιoxane
Parfumol Everest 79658 SB (4) Parfüm 0,05 MERCARE® Ectoin 130200 (1 ) (Ectoin) 1 ,00
C
Citronensaure Monohydrat 130137 (1) Citπc Acid 0,15 Wasser, demineralisiert Aqua (Water) 10,00
Hersteilung
Für Phase A wurde das Pigment in das Wasser eingerührt Keltrol T wurde unter Ruhren langsam eingestreut und es wurde gerührt, bis es gelost war Die Phasen B und C wurden nacheinander hinzugefugt, und es wurde dabei langsam gerührt, bis alles homogen verteilt war
Bezugsquellen
(1) Merck KGaA
(2) Kelco
(3) Cognis GmbH
(4) Haanmann & Reimer GmbH
Beispiel 6
Babypuder
ROHSTOFF Art -Nr INCI Gew.%
A
IR 3535 TM 111887 (1 ) Ethylbutylacetylaminopropionate 4,00 B
Magnesiumhydroxid- 105827 (1 ) Magnesium Carbonate 10,00 carbonat Hydroxide
Dry Flo PC (2) Aluminium Starch 86,00
Octenylsuccinate
MERCARE ®1 Ectoin 130200 (1 ) (Ectoin) 1 ,00
Herstellung
Phase B wurde vorgelegt und mit einem Propellerruhrer gemischt Unter Ruhren wurde tropfenweise Phase A zugeben
Bezugsguellen
(1 ) Merck KGaA
(2) National Starch & Chemical
Beispiel 7
OΛ/V After Sun Lotion
ROHSTOFF Art -Nr INCI Gew.%
A
MERCARE® Bisabolol 130170 (D Bisabolol 0,30 Montanov 68 (2) Cetearyl Alcohol, 4,00 Cetearyl Glucoside
Miglyol 812, Neutralol (3) Caprylic/Capπc Tπglyceπde 12,00 Mirasil CM5 (4) Cyclomethicone 2,00 Mirasil DM 350 (4) Dimethicone 1 ,00
B
Wasser, demineralisiert Aqua (Water) 77,20 Glyceπn (87% reinst) 104091 (1) Glyceπn 3,00 Konservierungsmittel q s MERCARE® Ectoin 130200 (1 ) (Ectoin) 1 ,00 C
Rhodicare-S (4) Xanthan Gum 0,50
Herstellung
Phasen A und B wurden getrennt auf 75°C erhitzt, Phase C wurde bei 75°C unter Ruhren langsam zu B zugegeben und es wurde gerührt, bis eine homogene Mischung entstand Anschließend wurde Phase A zu der Mischung B/C gegeben und homogenisiert Unter Ruhren wurde die erhaltene Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt
Bezugsguellen
(1 ) Merck KGaA
(2) Seppic
(3) Hüls AG
(4) Rhodia GmbH
Beispiel 8
Sonnenschutzlotion (W/O)
ROHSTOFF Art -Nr INCI Gew.
A
Eusolex 8300 105385 (1 ) 4-Methylbenzylιdene 4,00
Camphor
Eusolex 2292 105382 (D Octylmethoxycmnamate, 7,00 BHT
Abil WE 09 (2) Polyglyceryl-4-lsostearate, 5,00 Cetyl Dimethicone Copolyol, Hexyl Laurate
Jojobaol (3) Buxus Chmensis (Jojoba Oil) 3,00
Cetiol V (4) Decyloleate 3,00
Pπsoπne 2021 (5) Isopropyl Isostearate 2,00
Paracera M (6) Microwax 1 ,00
Miglyol 812, Neutralol (7) Caprylic/Capπc Tπglyceπde 3,00
Propyl-4-hydroxybenzoat 1 07427 (1 ) Propylparaben 0,05 B
Eusolex T-Aqua 105401 (1 ) Aqua (Water), 16,00
Titanium Dioxide, Alumina, Sodium Metaphosphate, Phenoxyethanol, Sodium Methylparaben
Glyceπn (87% reinst) 104091 (1) Glyceπn 2,00
Natπumchloπd 106400 (1 ) Sodium Chloride 0,40
MERCARE® Ectoin 130200 (1 ) (Ectoin) 1 ,00
Wasser, demineralisiert Aqua (Water) 53,40
Methyl-4-hydroxybenzoat 106757 (1 ) Methylparaben 0, 15
Herstellunq
Phase B wurde auf 80°C und Phase A wurde auf 75°C erhitzt Phase B wurde langsam in Phase A eingerührt Das Gemisch wurde homogenisiert und unter Ruhren abgekühlt
Bezugsquellen
(1 ) Merck KGaA
(2) Th Goldschmidt AG
(3) Henry Lamotte GmbH
(4) Cognis GmbH
(5) Unichema Chemie GmbH
(6) Paramelt
(7) Hüls AG
Beispiel 9
Zahngel
ROHSTOFF Art -Nr INCI Gew.%
A
Natπumfluoπd 106441 (1) Sodium Fluoride 0,06 Kanon F flussig 152698 (1 ) Sorbitol 48,39 Natπumbenzoat 106290 (1 ) Sodium Benzoate 0,16 Natπumsacchaπnat 0,16
MERCARE® Ectoin 130200 (1) (Ectoin) 1 ,00 Wasser, demineralisiert Aqua (Water) 29,12 B
MERCARE® Olaflur 111680 (1 ) Olaflur, Propylene Glycol 1 ,17 Bromchlorophen 1 03281 (1) Bromochlorophene 0,08 Aroma 35049 (2) 0,78
C
Polyethylenglycol 400 807485 d) PEG-8 2,34 Tego Betain ZF (3) Cocamidopropyl Betaine 3,89 Sicomet Patent Blau (4) 0,62 (E131), 0,1% in Wasser
D
Sιdent 12 (5) Silica 7,40 Sipemat 22 S (5) Hydrated Silica 5,84
Herstellung
Phasen A und B wurden getrennt vorgemischt Phase C wurde auf 50°C erhitzt Phasen A und B wurden in die Phase C eingerührt und unter Vakuum vermischt Nach langsamer Zugabe von Phase D wurde unter Vakuum homogenisiert Es wurde weiter unter Vakuum gerührt, bis das Gel klar war
Bezugsquellen
(1) Merck KGaA
(2) Cπssa Drebing GmbH
(3) Th Goldschmidt AG
(4) BASF AG
(5) Degussa AG
Beispiel 10
Mundwasser-Konzentrat
ROHSTOFF Gew.%
MERCARE® Ectoin o: 1 ,00 N-Cetylpyrιdιnιumchloπd (Art -Nr 102340) (1 ) 0,50 Ethanol (96%) (Art -Nr 100971 ) (1 ) 70,00 Pfefferminz-Aroma 77526-34 (2) 0,15 Wasser, demineralisiert Ad 100,00
Herstellung
Alle Bestandteile wurden bis zur klaren Losung gerührt
Bezugsguellen
(1 ) Merck KGaA
(2) Givaudan-Roure, Dortmund
Beispiel 11
Lippenbalsam
ROHSTOFF INCI Gew.%o
Ectoin (1 ) (Ectoin) 1 ,00
(Art -Nr 130200)
Tagat S2 (2) PEG-20 Glyceryl Stearate 10,00
Lanette O (3) Cetearyl Alcohol 20,00
Glyceπn (87%) (1) Glyceπn 20,00
(Art -Nr 104091)
Vaseline (4) Petrolatum 35,00
Herstellung
Alle Bestandteile wurden auf 75°C erhitzt und anschließend unter Ruhren auf Raumtemperatur abgekühlt
Bezugsguellen
(1 ) Merck KGaA
(2) Goldschmidt GmbH (3) Cognis GmbH
(4) Schumann Sasol
Beispiel 12
Lip Gloss
ROHSTOFF Art -Nr INCI Gew.%
A
Perlglanzpigmente (D 10,00
B
Indopol H 100 (2) Polybutene 59,95 Bentone Gel MIO V (3) Quaternιum-18 Hectoπte, 20,00 Propylene Carbonate Paraffinum Liquidum (Mineral Oil)
Eutanol G (4) Octyldodecanol 6,00 MERCARE® 130180 (1 ) Tocopheryl Acetate 1 ,00 Tocopherolacetat 1 ,00 Dow Corning 1403 Fluid (5) Dimethiconol, Dimethicone, 3,00 Propyl-4-hydroxybenzoat 1 07427 (1) Propylbarabene 0,05
MERCARE® Ectoin (1) (Ectoin) 1 ,00
Herstellung
Alle Bestandteile der Phase B wurden zusammen eingewogen, erhitzt (60-70°C) und gut durchgerührt, bis eine homogene Masse entstand Dann wurden die Phasen B und C zugegeben und nochmals durchrührt Die homogene Mischung wurde bei 50-60°C abgefüllt
Bezugsguellen
d) Merck KGaA
(2) Amoco
(3) Rheox (4) Cognis GmbH
(5) Dow Corning
Beispiel 13
Lippenherpescreme
ROHSTOFF INCI Gew.%
Ectoin (1 ) (Ectoin) 1 ,00
(Art -Nr 130200)
Aciclovir (9-[(2-Hydroxyethoxy)- 5,00 methyl]guanιn)
Tagat S2 (2) PEG-20 Glyceryl Stearate 10,00
Lanette 0 (3) Cetearyl Alcohol 20,00
Glycenn (87%) Glycenn 20,00
(Art -Nr 104091 )
Vaseline (4) Petrolatum 35,00
Demm Wasser Aqua (Water) ad 100
Herstellung
Alle Bestandteile wurden auf 75°C erhitzt und anschließend unter Ruhren auf Raumtemperatur abgekühlt
Bezugsquellen
(1) Merck KGaA
(2) Goldschmidt GmbH
(3) Cognis GmbH
(4) Schumann Sasol Beispiel 14 und Verqleichsbeispiel 1
Zum Nachweis der Wirksamkeit der Ectoin-Verbmdungen wurde eine O/W Emulsion, enthaltend Ectoin (Beispiel 14) auf ihre zyto-protektive Wirkung auf die Anzahl der Langerhans-Zellen in UV-lichtbestrahlter menschlicher Haut untersucht, und mit einer ON\l Emulsion, die kein Ectoin enthielt (Vergleichsbeispiel 1 ), verglichen Dieser Versuch wird in Abbildung 1 schematisch dargestellt
Beispiel 14:
Aus folgenden Komponenten wird eine Creme (O W), enthaltend Ectoin, hergestellt
Gew -%
A) Paraffin, dünnflüssig (Art -Nr 107174) (1) 8,0
Isopropylmyπstat (Art -Nr 822102) (1) 4,0
Mirasil CM 5 (2) 3,0
Stearinsaure (1) 3,0
Arlacel 165 V (3) 5,0
B) Glycenn, 87% (Art -Nr 104091) (D 3,0
Germaben II (4) 0,5
Wasser, demineralisiert ad 100
C) Ectoin (1) 1 ,0
Herstellung
Zunächst werden die Phasen A und B getrennt auf 75°C erwärmt Danach wird Phase A unter Ruhren langsam zu Phase B gegeben und solange gerührt, bis eine homogene Mischung entsteht Nach Homogenisierung der Emulsion wird unter Ruhren auf 30°C abgekühlt Anschließend wird auf 35°C erwärmt, die Phase C zugegeben und bis zur Homogenitat gerührt
Bezugsquellen
(1 ) Merck KGaA, Darmstadt (2) Rhodia
(3) ICI
(4) ISP
(5) Dragoco
Vergleichsbeispiel 1 :
Aus folgenden Komponenten wird eine Creme (O/W), ohne Ectoin, hergestellt
Gew -%
A) Paraffin, dünnflüssig (Art -Nr 107174) (1 ) 8,0
Isopropylmyπstat (Art -Nr 822102) (1 ) 4,0
Mirasil CM 5 (2) 3,0
Stearinsaure (1) 3,0
Arlacel 165 V (3) 5,0
B) Glycenn, 87% (Art -Nr 104091 ) (1 ) 3,0
Germaben II (4) 0,5
Wasser, demineralisiert ad 100
Herstellung
Die Phasen A und B werden getrennt auf 75°C erwärmt Danach wird Phase A unter Ruhren langsam zu Phase B gegeben und solange gerührt, bis eine homogene Mischung entsteht
Bezugsquellen
(1 ) Merck KGaA, Darmstadt
(2) Rhodia
(3) ICI
(4) ISP
(5) Dragoco Die Untersuchung erfolgte unter Verwendung folgender Gerate und Verbrauchsmateπalien
Geräte:
Bezeichnung/Typ: Hersteller:
Sonnensimulator SOL 500 mit H2 Filter Dr Honle
UVB-Messgerat Dr Honle
Kuhl/Gefπerschrank Bosch
C02-lnkubator Hera cell Heraeus
Vakuumpumpe ME2 Vacuumbrand
Vakuummeßgerat Vacuumbrand
Saugnapfe Spezialanfertigung
Skin Investigation and
Technology Hamburg GmbH
Vakuumverteilerblock Spezialanfertigung
Skin Investigation and
Technology Hamburg GmbH
Mikropipetten 100-1000 μl Labsystems Mikroskop CK40 Olympus Mikroskop DXC-950 OP Olympus Pipettierhilfe Pipetus-akku Hirschmann Vortex Reaxtop Heidolph Waage AR61 Mettler Toledo
Verbrauchsmaterial:
Bezeichnung/Typ: Hersteller/Bestellnummer:
Sterile Spitzen für Mikropipetten Greiner und Labsystems
24-Lochplatten Greiner
Cacodylatpuffer Sigma Formaldehyd Merck KGaA
ATP Sigma
MgS04 Merck KGaA
Pb(N03)2 Merck KGaA
Tπsmal-Puffer Sigma
NaCI Sigma
Saccharose Merck KGaA
Ammoniumsulfid-Losung Merck KGaA
PBS2 Gibco BRL
Mowiol Aldπch
Probanden:
Das Probandenkollektiv für die Untersuchung setzte sich aus 10 hautgesunden Probanden (5 männlichen und 5 weiblichen Probanden, Phototyp ll-IV) zusammen Die Probanden wiesen ein mittleres Alter von 42,1 ± 11 ,4 Jahren und eine Altersverteilung von 27,4 bis 69,7 Jahren auf
Prüfareale:
Die beiden Unterarme jedes Probanden wurden in zwei je 4 x 4 cm große Prufareale unterteilt Die Prufareale wurden ab 48 Stunden vor Beginn der Prüfung nicht mehr eingecremt und für eine Woche vor Beginn der Prüfung keiner UV-Strahlung ausgesetzt
Applikation:
Zwei der Prufareale wurden über einen Zeitraum von 14 Tagen zweimal täglich mit der entsprechenden Cremes gemäß Beispiel 14 bzw Vergleichsbeispiel 1 (ca 2,0 mg/cm2) behandelt
Minimale Erythemdosis (MED):
Zur Erfassung der individuellen minimalen Erythemdosis (MED) wurde, basierend auf der dermatologischen Einschätzung hinsichtlich des Phototyps des Probanden, jeder Proband mit einer Lichttreppe mittels eines Sonnensimulators bestrahlt Hierbei wurden 6 Areale auf dem seitlichen Teil eines der beiden Unterarme (außerhalb der Prufareale) in ca 20 bis 25 cm Abstand zur Bestrahlungsquelle mit unterschiedlichen Bestrahlungszeiten zwischen 2 min 0 sec und 18 mm 38 sec , je nach Phototyp des Probanden, bestrahlt Dabei wurde von Areal 1 bis Areal 6 die Bestrahlungszelt jeweils erhöht Im Anschluß daran wurde eine Behandlung der Prufareale mit der entsprechenden Creme gemäß Beispiel 14 bzw Vergleichsbeispiel 1 vorgenommen Zur Ermittlung der MED wurden nach 24 Stunden die bestrahlten Areale der Probanden visuell begutachtet Wenn nach 24 Stunden eindeutig ein leichtes oder maßiges Erythem auf einem bzw zwei der sechs Bestrahlungsareale zu verifizieren war, wurde der Proband entlassen und für die Bestrahlung der eigentlichen Prufareale 13 Tage spater erneut bestellt Wenn bei dem Probanden kein eindeutiges Erythem nachzuweisen war, wurde er am anderen Unterarm seitlich außerhalb der Prufareale mit einer Lichttreppe mit erhöhter Dosis, d h mit einem kürzeren Abstand zur Bestrahlungsquelle und/oder einer längeren Bestrahlungszelt, erneut entsprechend bestrahlt und nach weiteren 24 Stunden erneut zur Bewertung der UV-lichtmduzierten Hautveranderungen auf den 6 Bestrahlungsarealen visuell begutachtet Aus der Bewertung der UV-lichtmduzierten Erytheme wurde die individuelle MED für jeden Probanden bestimmt
Bestrahlung:
14 Tage nach Beginn der erstmaligen Applikation der Cremes gemäß Beispiel 14 bzw Vergleichsbeispiel 1 wurde eine letzte Applikation auf den entsprechenden Arealen ca 20 Minuten vor der Bestrahlung der Prufareale vorgenommen Dann erfolgte eine Bestrahlung der dafür vorgesehenen drei Prufareale (ein unbehandeltes und die beiden mit je einer Creme (gemäß Beispiel 14 oder Vergleichsbeispiel 1) behandelten Areale) mit einer Dosis von 1 5 MED Die Dosis wurde über die Variation des Abstands des Unterarms zur Bestrahlungsquelle und über die Zeitdauer der Bestrahlung definiert Ein unbehandeltes viertes Prufareal blieb als Kontrolle unbestrahlt. Zur Vermeidung von Randeffekten wurde jedes Prufareal einzeln bestrahlt (d h , immer nur ein Areal von 4 x 4 cm Große pro Unterarm) Präparation der Saugblasen:
48 Stunden (± 2 Stunden) nach Beginn der vorangegangenen Bestrahlung wurde je ein Saugnapf, der eine lichte Öffnung von 5 mm aufwies, mittels Pflasterstreifen auf den Prufarealen befestigt Durch das Anlegen eines Unterdrucks von 750 bis 700 mbar entstanden unter den Saugnapfen innerhalb von 2 bis 2,5 Stunden kleine Saugblasen mit einem Durchmesser von ca 5 mm Die Blasendacher wurden steril mittels eines chirurgischen Feinbestecks abprapaπert und bis zur weiteren Verwendung (ATPase- Farbung) kurz in kalter physiologischer Pufferlosung gesammelt
ATPase-Färbung:
Für die Untersuchungen wurden die Blasendacher der so gewonnenen Saugblasen eingesetzt Die Präparate wurden in 24-Loch-Gewebekulturplatten in einem Volumen von jeweils 1 ,0 ml pro Napf einer Farbeprozedur unterzogen Das Präparat (Saugblasendach) wurde im ersten Schritt kurz in PBS gespult Dann wurde das Präparat für 20 Minuten bei 4°C in 0,2 M Cacodylatpuffer inkubiert Es folgten 3 Spulschritte in 0,9%ιger NaCI-Losung bei 4°C (Gesamtzeitdauer ca 10 min ) Anschließend wurde das Präparat für 30 Minuten bei 37°C in einer Farbelosung, welche durch Mischen von 10 mg ATP in 5 ml 10%ιger MgS0 -Losung mit 3 ml 2%ιger Pb (N03)2-Losung und 42 ml 0,2 M Tπsmal-Puffer erhalten wurde, inkubiert Daran schloß sich ein zweimaliges Spulen mit 0,9%ιger NaCI-Losung bei 4°C für je 5 Minuten an Die anschließende Inkubation in einer 1 %ιgen Ammoniumsulfid-Losung führte zur Bildung eines dunklen PbS-Niederschlags Abschließend wurde noch zweimal bei 4°C für insgesamt 5 Minuten gespult (PBS) und das Präparat dann mit einem Tropfen PBS auf einen Objektträger überfuhrt und emgedeckelt Das Eindeckelmedium wurde dadurch erhalten, daß 1 g Mowiol in 3 ml PBS unter Erhitzen gelost wurden
Die Anzahl der gefärbten Langerhans-Zellen in einem Präparat wurde durch mikroskopische Auswertung bestimmt und die erhaltenen Zellzahlen in Langerhans- Zellen pro mm2 umgerechnet Tabellen I und II fassen die so ermittelten Zellzahlen der entsprechenden Prufareale jedes Probanden zusammen Mikroskopische Auswertung:
Es wurden je Proband 4 Saugblasen-Praparate gewonnen und nach der ATPase- Farbung bezüglich der Anzahl ATPase-positiver Langerhans-Zellen pro mm2 analysiert Hierzu wurde je Präparat eines Probanden ein willkürlich gewählter Bereich von 3 verschiedenen Personen ausgezahlt und der Mittelwert bestimmt Die Ergebnisse dieser histologischen Bewertung sind in Tabelle I als Langerhans-Zellen pro mm2 dargestellt Im Mittel ergab sich für das gänzlich unbehandelte Areal aller 10 Probanden eine Langerhans-Zelldichte von 1073 ± 214 Zellen pro mm2 48 Stunden nach einer Bestrahlung mit je 1 ,5 MED ging die Langerhans-Zelldichte in den unbehandelten Arealen auf 623 ± 210 Zellen pro mm2 zurück Wurden die Areale 14 Tage vor der Bestrahlung zweimal täglich mit der Creme nach Beispiel 14 bzw Vergleichsbeispiel 1 behandelt, waren 48 Stunden nach der Bestrahlung im Mittel noch 844 + 233 bzw 680 ± 157 bzw Langerhans-Zelien pro mm2 nachweisbar (s Tabelle I)
Betrachtet man die auf die unbehandelte Situation relativierten Daten in % (s Tabelle II), so zeigt sich, daß im Fall der unbehandelten Situation nach der Bestrahlung die Anzahl an Langerhans-Zellen pro Flache auf ca 58% abnahm Eine Vorbehandlung mit der Creme des Vergleichsbeispiels 1 führte zu einer Reduktion auf ca 64% des Ausgangswertes an Langerhans-Zellen und eine Vorbehandlung mit der Creme des Beispiels 14 zu einer Reduktion auf ca 78%
Die Behandlung mit der Creme des Vergleichsbeispiels 1 führte zu keiner signifikanten Reduktion der UV-lichtvermittelten Abnahme an Langerhans-Zellen (beim Vergleich mit unbehandelt, bestrahlt) Eine Vorbehandlung mit der Ecto -haltigen Creme nach Beispiel 14 reduzierte hochsignifikant die UV-lichtvermittelte Abnahme an hautstandigen Langerhans-Zellen (Vergleich mit unbehandelt, bestrahlt) Die erfindungsgemaße Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten in Form einer O/W Emulsion zeigte im Rahmen der gewählten Versuchsbedingungen signifikant zyto-protektive Eigenschaften in bezug auf die UV-lichtvermittelte Abnahme an hautstandigen Langerhans-Zellen Tabelle I
Langerhans-Zellen/mm2
Figure imgf000039_0001
* Mittelwert aus 3 Einzelbestimmungen
Tabelle II
Relativierte Daten (Langerhans-Zellen/mm2) auf unbehandelt (in %)
Figure imgf000040_0001
Beispiel 15
Hydroqel mit Ectoin
ROHSTOFF Art -Nr INCI Gew.-%
A
TIMIRONΘSplendid Gold 117474 (1) Cl 77891 (TITANIUM 0,10
DIOXIDE), MICA, SILICA
Carbopol Ultrez 10 (2) CARBOMER 0,40 Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 67,70
B
RonaCare „T"Mvl Ectoin 130200 (1) ECTOIN 1 ,00
Trιs(hydroxymethyl)amιno- 130132 (1) TROMETHAMINE 0,60 methan Germaben II (3) PROPYLENE GLYCOL, 0,20
DIAZOLIDINYL, UREA, METHYLPARABEN, PROPYLPARABEN
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 10,00
C
Lubrajel DV (4) PROPYLENE GLYCOL, 18,00
POLYGLYCERYLMETH- ACRYLATE
D (4) PVM/MA COPOLYMER, Lubrajel Oil PROPLYENE
GLYCOL, GLYCERYL POLY- 2,00 METHACRYLATE
Herstellung
Das Perlglanzpigment wurde im Wasser der Phase A dispergiert und das Carbopol wurde unter Ruhren zugegeben Nach vollständiger Losung wurde die vorgeloste Phase B eingerührt Zuletzt wurden die Phasen C und D zugegeben
Bemerkungen opakes, goldschimmerndes Gel pH-Wert (25°C) 6,5
Viskosität 60 000 mPa s (Brookfield RVT, Spindel C, 5 Upm, Helipath) bei 25°C
Bezugsguellen
(1) Merck KGaA
(2) BF Goodrich GmbH
(3) ISP Global Technologies
(4) Guardian
Beispiel 16
After-Shave Soft-Cream
ROHSTOFF Art.-Nr INCI Gew.-%
A
Eumulgin BI (1) CETEARETH-12 0,50 Eumulgin B2 (2) CETEARETH-20 0,50 Cutina MD-V (1 ) GLYCERYL STEARATE 3,00 Cetiol LC (1 ) COCO-CAPRYLATE 5,00
CAPRATE
Carbopol Ultrez I O (2) CARBOMER 0,30
B
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 66, 10
Glycenn (87% reinst) 104091 (3) GLYCERIN 3,00
Ethanol (96% reinst) 100971 (3) ALCOHOL 20,00
Menthol, kπst 105995 (3) MENTHOL 0,30
Tπs(hydroxymethyl)amιno- 130132 (3) TROMETHAMINE 0,30 methan
RonaCare™Ectoιn 130200 ECTOIN 1 ,00
Herstellung
Die Phasen A und B wurden getrennt auf 80°C erhitzt Die Phase A wurde unter Ruhren zu Phase B gegeben wurde homogenisiert und anschließend unter Ruhren auf Raumtemperatur abgekühlt
Bemerkungen pH-Wert (25°C) 7,25
Viskosität (25°C) 34 000 mPa-s (Brookfield RVT, Spindel C, 5 Upm, Helipath)
Bezugsguellen
(1 ) Cognis GmbH
(2) BF Goodrich GmbH
(3) Merck KgaA
Beispiel 17
„TM
Evenmg-Creme mit RonaCare Ectoin ROHSTOFF Art.-Nr. INCI Gew.-%
A
TIMIRONΘSplendid Gold 1 17474 (1 ) Cl 77891 (TITANIUM 2,00
DIOXIDE), MICA, SILICA
Carbopol ETD 2001 (2) CARBOMER 0,50 Citronensaure q s 102895 (1 ) CITRIC ACID Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 40,00
B 1 ,2-Propandιol 107478 (1 ) PROPLENE GLYCOL 3,00 RoπaCare™ Ectoin 130200 (1 ) ECTOIN 1 ,00 Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 28,45 Konservierungsmittel
C
Hostaphat KL 340 N (3) DILAURETH-4 POSPHATE 3,00
Cetylalkohol 100989 (1 ) CETYL ALCOHOL 2,00
Paraffin flussig 107162 (1) PARAFFINUM LIQUIDUM 10,00
(MINERAL OIL)
Cetiol V (4) DECYL OLEATE 6,00
D
Tπethanolamin reinst 108377 (1 ) TRIETHANOLAMINE 0,35
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 3,50
Parfüm Vogue 2309334 (5) PARFÜM 0,20
Herstellung
Das Perlglanzpigment wurde im Wasser der Phase A dispergiert Eventuell wurde mit einigen Tropfen Citronensaure gesäuert, um die Viskosität zu vermindern Carbopol wurde unter Ruhren eingestreut Nach vollständiger Losung wurde die vorgeloste Phase B langsam eingerührt Phase A/B und Phase C wurden auf 80°C erhitzt, Phase C wurde in Phase A/B eingerührt, homogenisiert, mit Phase D neutralisiert, nochmals homogenisiert und unter Ruhren abgekühlt
Bemerkungen pH-Wert (24°C) 5,8
Viskosität 33000 mPa s (Brookfield RVT, Spindel C, 5 Upm, Helipath), 24°C
Beispiel 18
Pre-Solanum Soft-Creme mit RonaCare™ Ectoin
ROHSTOFF Art.-Nr. INCI Gew.-%
A
Paraffin dickflüssig 107160 (1) PARAFFINUM LIQUIDUM 10,00 (MINERAL OIL)
Cetiol S (2) DIOCTYLCYCLOHEXANE 2,50
Isopropylpalmitat (2) ISOPROPYL PALMITATE 6,50 Miglyol 812 N (3) CAPRYLIC/CAPRIC 1 ,00 TRIGLYCERIDE Sonnenblumenöl (4) HELIANTHUS ANNUUS 5,00 (SUNFLOWER SEED OIL)
OXYNEX®K flussig 108324 (1 ) PEG-8, TOCOPHEROL, 0,10 ASCORBYL, PALMITATE, ASCORBIC ACID, CITRIC ACID
B
Carbopol ETD 2001 (5) CARBOMER 0,30
C
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 68,40 RonaCare™ Ectoin 130200 (1 ) ECTOIN 1 ,00 Sisterna L70-C (6) AQUA (WATER), SUCROSE 5,00 LAURATE, ALCOHOL
Natronlauge, 10%ιg 105588 (1 ) SODIUM HYDROXIDE 0,00 Konservierungsmittel 0,00
D
Parfumol Nikita (7) PARFÜM 0,20
Herstellung
Phase B wurde in Phase A dispergiert Die vorgeloste Phase C wurde unter Ruhren zu
Phase A/B gegeben, neutralisiert, homogenisiert und die Phase D wurde unter Ruhren zugegeben
Bemerkungen pH-Wert (25°C) 5,5-6,5
Viskosität 1 13000 mPa s (Brookfield RVT, Spindel C, 10 Upm, Helipath), 25°C
Bezugsquellen
(1 ) Merck KGaA
(2) Cognis GmbH
(3) Condea Chemie GmbH
(4) Gustav Heess GmbH
(5) BF Goodrich GmbH
(6) Sisterna C V / Dai-Ichi
(7) Dragoco Beispiel 19
Reichhaltige Nachtcreme mit RonaCare™ Ectoin ROHSTOFF Art.-Nr. INCI Gew.-%
A
Isolan Gl 34 (1 ) POLYGLYCERYL-4- 1 ,00 ISOSTEARATE
Abil EM 90 (1 ) CETYL DIMETHICONE 2,00 COPOLYOL
Paracera W 80 (2) CERESIN 1 ,50 (MICROCRYSTALLINE WAX)
Cutina HR (3) HYDROGENATED CASTOR 0,50 OIL
Cetiol V (3) DECYL OLEATE 10,00 Dragoxat EH (4) OCTYL OCTANOATE 5,00 Miglyol 812 N (5) CAPRYLIC/CAPRIC 10,00 TRIGLYCERIDE
B
Glycenn (87% reinst) 104091 (6) GLYCERIN 2,00
Magnesiumsulfat 105882 (6) MAGNESIUM SULFATE 1 ,00
Heptahydrat
RonaCare™ Ectoin 130200 (6) ECTOIN 1 ,00
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 66,00
Konservierungsmittel
C
Parfumol (q s )
Herstellung
Phase A und Phase B wurden getrennt auf 80°C erhitzt Phase B wurde unter Ruhren zu Phase A gegeben, homogenisiert und bei ca 35°C wurde Phase C zugegeben Unter Ruhren wurde auf Raumtemperatur abgekühlt
Bemerkungen Viskosität 6500 mPa s (Brookfield RVT, Spindel C, 20 Upm, Helipath), 25°C
Bezugsguellen
(1 ) Th Goldschmidt AG
(2) Paramelt
(3) Cognis GmbH (4) Dragoco Gerberding & Co. AG
(5) Condea Chemie GmbH
(6) Merck KGaA
Beispiel 20
Hautpflegecreme mit RonaCare™ Ectoin ROHSTOFF Art.-Nr. INCI Gew.-%
A
Paraffin dickflüssig 107160 (1) PARAFFINUM LIQUIDUM 8,00 (MINERAL OIL)
Tego Care 150 (2) GLYCERYL STEARATE, 10,00 STEARETH-25, CETETH-20, STEARYL ALCOHOL
Lanette 0 (3) CETEARYL ALCOHOL 1 ,50
Isopropylpalmitat (3) ISOPROPYL PALMITATE 5,00
Abil Wax 2434 (2) STEAROXY DIMETHICONE 1 ,60
Miglyol 812 N (4) CAPRYLIC/CAPRIC 2,00 TRIGLYCERIDE
Dow Coming 200 Fluid (5) DIMETHICONE 0,30
(350 es)
B
Glycerin (87% reinst) 104091 (1 ) GLYCERIN 3,00
RonaCare™ Ectoin 130200 (6) ECTOIN 1 ,00
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 67,60
Konservierungsmittel
Parfümöl (q.s
Herstellung
Phase A wurde auf 75°C erhitzt Phase B wurde auf 80°C erhitzt und wurde unter Rühren zu Phase A gegeben, homogenisiert und bei ca. 35°C wurde Phase C zugegeben. Unter Rühren wurde auf Raumtemperatur abgekühlt.
Bemerkungen- pH-Wert (25°C): 5,1
Viskosität 342000 mPa-s (Brookfield RVT, Spindel C, 2,5 Upm, Helipath), bei 24°C
Bezugsguellen (1 ) Merck KGaA (2) Th Goldschmidt AG
(3) Cognis GmbH
(4) Condea Chemie GmbH
(5) Dow Corning
Beispiel 21
Erfrischende Creme mit RonaCare™ Ectoin (W/O)
ROHSTOFF Art.-Nr. INCI Gew.-%
A
Paraffin flussig 107162 (1 ) PARAFFINUM LIQUIDUM 8,00 (MINERAL OIL)
Arlacel P135 (2) PEG-30 5,50 DIPOLYHYDROXYSTEARATE
Miglyol 812 N (3) CAPRYLIC/CAPRIC 4,00 TRIGLYCERIDE
Arlamol HD (2) ISOHEXADECANE 6,00
B
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 46,00
Glycenn (87% reinst) 104091 (1) GLYCERIN 4,00
RonaCare™ Ectoin 130200 (1 ) ECTOIN 1 ,00
Magnesiumsulfat 105882 (1 ) MAGNESIUM SULFATE 0,50
Heptahydrat
Konservierungsmittel
C
Ethanol 96% reinst 100971 (1 ) ALCOHOL 25,00
Herstellung
Phase A und Phase B wurden separat auf 75°C erhitzt Phase B wurde unter Ruhren zu Phase A gegeben, homogenisiert und bei ca 30°C wurde Phase C zugegeben Unter Ruhren wurde auf Raumtemperatur abgekühlt Bemerkungen Viskosität: 41000 mPa s (Brookfield RVT, Spindel C, 5 Upm, Helipath), bei 24°C
Bezugsquellen-
(1 ) Merck KGaA
(2) Uniqema
(3) Condea Chemie GmbH
Beispiel 22
Pflegende Hautcreme mit RonaCare™ Ectoin (W/O) ROHSTOFF Art.-Nr. INCI Gew.-%
A
Paraffin dickflüssig 107160 (1 ) PARAFFINUM LIQUIDUM 10,00 (MINERAL OIL)
Hostacerin WO (2) POLYGLYCERYL-2- 6,00 SESQUIISOSTEARATE, CERA ALBA (BEESWAX), CERA MICROCRISTALLINA (MICROCRYSTALLINE WAX), PARAFFINUM LIQUIDUM (MINERAL OIL), MAGNESIUM STEARATE, ALUMINUM STEARATE
Isopropylpalmitat (3) ISOPROPYL PALMITATE 8,00 Paracera M (4) MICROWAX 3,00 Vaseline (5) PETROLATUM 3,00
B
Wasser, demineralisiert (1 ) AQUA (WATER) 65,00
Glycerin (87% reinst) 104091 (1 ) GLYCERIN 4,00
RonaCare™ Ectoin 130200 ECTOIN 1 ,00
Konservierungsmittel
Herstellung.
Phase A und Phase B wurden auf 80°C erhitzt Phase B wurde unter Ruhren zu Phase
A gegeben, homogenisiert und unter Ruhren wurde auf Raumtemperatur abgekühlt Bemerkungen
Viskosität 220000 mPa s (Brookfield RVT, Spindel D, 5 Upm, Helipath), bei 24°C
Bezugsguellen
(1 ) Merck KGaA
(2) Claπant GmbH
(3) Cognis GmbH
(4) Paramelt
(5) Schumann Sabol
Beispiel 23
W/O/W-N achtcreme mit RonaCare™ Ectoir I
ROHSTOFF Art.-Nr. INCI Gew.-
A
Bπj 721 P (1 ) STEARETH-21 2,00
Bπj 72 d) STEARETH-2 3,00
Arlacel P135 (D PEG-30 1 ,50 DIPOLYHYDROXYSTEARATE
Jojobaol (2) BUXUS CHINENSIS (JOJOBA 8,00 OIL)
RonaCare™ 130180 (3) TOCOPHERYL ACETATE 1 ,00
Tocopherolacetat
Lanette O (4) CETEARYL ALCOHOL 1 ,00
Stearinsaure 100671 (3) STEARIC ACID 1 ,50
Mirasil CM 5 (5) CYCLOMETHICONE 1 ,00
B
Glycenn (87% reinst) 104091 (3) GLYCERIN 4,00
Konservierungsmittel
RonaCare™ Ectoin 130200 ECTOIN 1 ,00
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 76,00
Natronlauge, 10%ιg 105588 (3) SODIUM HYDROXIDE
Herstellung
Phase A und Phase B wurden auf 75°C erhitzt Phase A wurde langsam in Phase B eingerührt homogenisiert, evtl mit Natronlauge neutralisiert und unter Ruhren abgekühlt Bemerkungen pH-Wert (22°C) 5,7
Viskosität 24°C 42000 mPa s (Brookfield RVT, Spindel C, 5 Upm, Helipath)
Bezugsguellen
(1 ) Uniqema
(2) Gustav Heess GmbH
(3) Merck KGaA
(4) Cognis GmbH
(5) Rhodia GmbH
Beispiel 24
Spruhbare Sonnenschutzmilch mit RonaCare™ Ectoin ROHSTOFF Art.-Nr. INCI Gew.-%
EUSOLEX® 2292 105382 (D OCTYL 7,50 METHOXYCINNAMATE, BHT
EUSOLEX® 4360 105376 (1 ) BENZOPHENONE-3 2,50 EUSOLEX® HMS 1 1 1412 (D HOMOSALATE 7,00 Hetester PHA (2) PROPYLENE GLYCOL 5,00 ISOCETETH-3 ACETATE
Volpo S-2 (3) STEARETH-2 0,40 Volpo S-10 (3) STEARETH-10 0,80 Pemulen TR-2 (4) ACRYLATES/C 10-30 ALKYL 0,18 ACRYLATE CROSSPOLYMER
Performa V 825 (5) SYNTHETIC WAX 0,80
Dow Corning 200 (100 es) (6) DIMETHICONE 1 ,00
OXYNEX® K flussig 108324 (1 ) PEG-8, TOCOPHEROL, 0, 10 ASCORBYL PALMITATE, ASCORBIC ACID, CITRIC ACID
B
RonaCare™ Ectoin 130200 (D ECTOIN 1 ,00
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 49,82
Konservierungsmittel
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 20,00 EUSOLEX® 232 105372 (1 ) PHENYLBENZIMIDAZOLE 1 ,00 SULFONIC ACID Propylenglykol, 1 ,2- (7) PROPYLENE GLYCOL 2,00 Tπethanolamin reinst 108377 (1 ) TRIETHANOLAMINE 0 90
Herstellung
Phase A und Phase B wurden auf 80°C erhitzt Phase B wurde unter Ruhren zu Phase
A gegeben, bei Raumtemperatur mit Phase C neutralisiert und homogenisiert
Bemerkungen pH-Wert (21 °C) 7,0 Viskosität waßπg
Bezugsquellen
(1 ) Merck KGaA
(2) Paroxite Ltd
(3) Croda GmbH
(4) BF Goodrich GmbH
(5) New Phase Technologies
(6) Dow Corning
(7) Biesterfeld
Beispiel 25
O/W-Creme mit RonaCare™ Ectoin
ROHSTOFF Art.-Nr. INCI Gew.-%
A
Tego Care 150 d) GLYCERYL STEARATE, 8,00
STEARETH-25, CETETH-20,
STEARYL ALCOHOL
Lanette 18 (2) STEARYL ALCOHOL 1 ,00
Isopropylpalmitat (2) ISOPROPYL PALMITATE 3 00
Jojobaol (3) BUXUS CHINENSIS 7 00
(JOJOBA OIL)
B
RonaCare™ 130200 (4) ECTOIN 1 00 Glycenn (87% reinst) 104091 (4) GLYCERIN 3,00 Konservierungsmittel Wasser demineralisiert AQUA (WATER) 77,00 Herstellung
Phasen A und B wurden auf 80°C erhitzt Phase B wurde unter Ruhren zu Phase A gegeben homogenisiert und kaltgeruhrt
Bemerkungen pH-Wert (23°C) 5,4
Viskosität (24°C) 95000 mPa s (Brookfield RVT, Spindel C, 5 Upm, Helipath)
Bezugsguellen
(1 ) Goldschmidt AG
(2) Cognis GmbH
(3) Gustav Heess GmbH
(4) Merck KGaA
Beispiel 26
O/W-Feuchtigkeitscreme mit RonaCare™ Ectoin
ROHSTOFF Art.-Nr. INCI Gew.-%
A
RonaCare™ Ectoin 130200 (1 ) ECTOIN 1 ,00
Glycenn (87% reinst) 104091 (1 ) GLYCERIN 3,00
Konservierungsmittel
Wasser, demineralisiert AQUA (WATER) 76,20
B
Sisterna SP30-C (2) SUCROSE DISTEARATE 2,70 Sisterna SP70-C (2) SUCROSE STEARATE 0,90 Cetiol OE (3) DICAPRYLYL ETHER 5,00 Miglyol 812 106175 (1 ) CAPRYLIC/CAPRIC 2,00 TRIGLYCERIDE
Isopropyipalmitat (3) ISOPROPYL PALMITATE 2,00 Cegesoft C 24 (3) OCTYL PALMITATE 7,00 Carbopol ETD 2001 (4) CARBOMER 0,20
C
Natronlauge, 10%ιg 105588 (1 ) SODIUM HYDROXIDE Herstellung
Phase A wurde auf 75°C erhitzt, Phase B wurde in der Kalte gut vorgemischt, anschließend auf 75°C erhitzt danach wurde Phase B unter Ruhren zu Phase A gegeben, homogenisiert, neutralisiert und kaltgeruhrt
Bemerkungen pH-Wert (22°C) 6,5
Viskosität (21 °C) 109000 mPa s (Brookfield RVT, Spindel C, 5 Upm, Helipath)
Bezugsquellen
(1 ) Merck KGaA
(2) Sisterna C V / Dai-lchi
(3) Cognis GmbH
(4) BF Goodrich GmbH

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung mindestens einer Verbindung, gewählt aus einer Verbindung der Formel 1 a, 1 b
Figure imgf000054_0001
H
Figure imgf000054_0002
einem physiologisch verträglichen Salz davon oder einer stereoisomeren Form davon, worin
R1 H oder Alkyl,
R2 H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R5,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder OH,
n 1 , 2 oder 3,
R5 H, Alkyl, einen Aminosäurerest, Dipeptidrest oder Tripeptidrest, und
Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter Immunsuppression
Verwendung nach Anspruch 1 zum Schutz von Langerhans-Zellen in der Haut
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 in Form einer topischen Zusammensetzung
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine gemäß Anspruch 1 verwendete Verbindung in einer topischen Zusammensetzung in einer Menge von 0,0001 bis 50 Gew -%, bezogen auf die Zusammensetzung, vorliegt
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
(S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyπmιdιncarbonsaure und/oder (S,S)-1 ,4,5,6- Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyπmιdιncarboπsaure verwendet werden
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