WO2001060795A1 - Procedes pour preparer des derives d'aminoacides a activite optique - Google Patents

Procedes pour preparer des derives d'aminoacides a activite optique Download PDF

Info

Publication number
WO2001060795A1
WO2001060795A1 PCT/JP2001/001132 JP0101132W WO0160795A1 WO 2001060795 A1 WO2001060795 A1 WO 2001060795A1 JP 0101132 W JP0101132 W JP 0101132W WO 0160795 A1 WO0160795 A1 WO 0160795A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
salt
group
represented
optically active
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/001132
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masanobu Sugawara
Akio Fujii
Kazumi Okuro
Yasuhiro Saka
Nobuo Nagashima
Kenji Inoue
Toshihiro Takeda
Koichi Kinoshita
Tadashi Moroshima
Yoshihide Fuse
Yasuyoshi Ueda
Original Assignee
Kaneka Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corporation filed Critical Kaneka Corporation
Priority to CA002369678A priority Critical patent/CA2369678A1/en
Priority to US09/926,346 priority patent/US6720449B2/en
Priority to EP01904517A priority patent/EP1179530A4/en
Priority to KR1020017013241A priority patent/KR20020006703A/ko
Priority to AU32327/01A priority patent/AU3232701A/en
Publication of WO2001060795A1 publication Critical patent/WO2001060795A1/ja
Priority to NO20015042A priority patent/NO20015042L/no
Priority to US10/716,430 priority patent/US7109352B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
    • C07D203/20—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carbonic acid, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/24—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to an optically active amino acid derivative, an optically active N-protected monoaziridine-12-carboxylic acid, and an optically active aziridin-2-carboxylic acid derivative, which are useful as intermediates of pharmaceuticals and agricultural chemicals and biologically active substances, Furthermore, it relates to a method for producing these salts.
  • Background art
  • optically active natural or unnatural amino acid derivatives are known to be useful as intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals, bioactive substances, etc., and the development of efficient production methods for them is still important. It is an issue. As one of the promising methods, several methods have been reported in which the OH group at the / position of optically active serine is activated and reacted with a nucleophile or electrophile.
  • the above method (1) requires a large excess of a metal acetylide reagent. Moreover, it is not an industrially advantageous method because of its low yield. Furthermore, it is necessary to synthesize the substrate in multiple steps, which is complicated.
  • the present inventors have developed an optically active natural or unnatural amino acid derivative using a readily available optically active 3-haloalanine derivative, particularly an optically active 3-chloroalanine derivative, as a raw material.
  • optically active 3-haloalanine derivative particularly an optically active 3-chloroalanine derivative
  • X represents a halogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom or —CO s R 1 when included in the structure represented by R 1 , can serve as an ester-type protecting group for a carboxyl group. * Represents the position of the asymmetric carbon.
  • the optically active 3-haloalanine derivative represented by) or a salt thereof is subjected to an intramolecular cyclization reaction in the presence of a base, and optionally an ester.
  • the optically active aziridine-2-carboxylic acid derivative or a salt thereof is represented by the following formula:
  • P 1 represents a benzenesulfonyl group substituted with a nitro group at the 2- and / or 4-position.
  • 2-Rubonic acid or its salt is produced, and the following formula (5)
  • R 3 is a cyclic or non-cyclic alkyl group which may have a substituent having 1 to 30 carbon atoms, an aralkyl group which may have a substituent having 7 to 30 carbon atoms, An aryl group optionally having up to 30 substituents, an alkenyl group optionally having 2 to 30 carbon atoms, or an alkynyl group optionally having 2 to 30 carbon atoms
  • M represents an atomic group containing an alkali metal atom, an alkaline earth metal atom, or an atomic group containing a zinc atom.
  • the present invention provides the following formula (4) by protecting the amino group of the optically active 3-haloalanine derivative represented by the above formula (1) or a salt thereof and subjecting it to ester hydrolysis as required.
  • the present invention provides an optically active 3-haloalanine derivative represented by the above formula (1) or a salt thereof, wherein the amino group is protected and, if necessary, ester-hydrolyzed.
  • the present invention provides an optically active aziridine-2-carboxylic acid represented by the above formula (2) in the presence of a base using an optically active 3-haloalanine derivative represented by the above formula (1) or a salt thereof.
  • an intramolecular cyclization reaction is carried out at a temperature of 70 ° C or more in the presence of water using an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide as a base.
  • the present invention also provides a method for producing an optically active aziridine-1-carboxylic acid derivative or a salt thereof, which is characterized in that ester hydrolysis is carried out if necessary.
  • the present invention also provides an optically active compound represented by the above formula (1)
  • a method for producing an optically active aziridine-12-carboxylic acid derivative represented by the above formula (2) or a salt thereof using a 3-haloalanine derivative or a salt thereof in the presence of a base a molecule using an amine as a base is used.
  • Inner ring The reaction carried out, characterized in that ester hydrolysis if necessary, an optically active aziridine - is also a process for the preparation of 2-carboxylic acid derivative or a salt thereof.
  • the N-protected monoaziridine-12-carboxylic acid or a salt thereof represented by the above formula (3) is a novel compound whose usefulness in the production of an optically active amino acid derivative has been confirmed by the present inventors. That is, the present invention provides the following formula (3) r ⁇ C0 2 H
  • P 1 represents a benzenesulfonyl group substituted with a nitro group at the 2-position and the Z-position or the 4-position. * Represents the position of an asymmetric carbon.) Aziridin-2-carboxylic acid or a salt thereof.
  • optically active N-protected monoaziridin-2-carboxylic acid represented by the above formula (3) or a salt thereof has the following formula (8)
  • M represents an alkali metal, an atomic group containing an alkali metal halide, or an atomic group containing zinc halide.
  • P 3 and P 4 independently represent a hydrogen atom or an amino group. Represents a protecting group or represents a protecting group for an amino group together with the protecting group.
  • [rho 5 and [rho 6 are independently it it, the [rho 3 and [rho 4 as synonymous.
  • [Rho 3 and [rho 4 are independently Table protecting group of which a hydrogen atom or an Amino group carded, or represents a protecting group together such connexion amino group.
  • [rho 2 are optically active amino acid derivative or a salt thereof represented.) the [rho 1 or a hydrogen atom, a natural or unnatural amino acid derivative conductor Is a novel compound that is particularly useful for producing That is, the present invention is also an optically active amino acid derivative represented by the above formula (9) or a salt thereof.
  • FIG. 1 is a scheme schematically showing a method for producing an optically active amino acid derivative of the present invention.
  • optically active 3-octaloalanine derivative represented by the formula (1) (also referred to as compound (1)) or a salt thereof is subjected to intramolecular hydrolysis in the presence of a base and ester hydrolysis as necessary.
  • an optically active aziridine-2-carboxylic acid derivative (also referred to as compound (2)) represented by the formula (2) Is prepared.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent organic group that can serve as an ester-type protecting group for a carboxyl group by being included in the structure represented by —COsR 1 .
  • the monovalent organic group is not particularly limited as long as it has an effect of protecting a carboxyl group.
  • a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group and the like are preferable, and among them, a methyl group and an ethyl group are preferable. Yes, and especially a methyl group is preferred.
  • 3-haloalanine such as monodolanine
  • alkyl esters such as methyl esters, ethyl esters, n-propyl esters, lower alkyl esters having 1 to 4 carbon atoms, such as isopropyl esters, and benzyl esters, etc.
  • Examples include various optically active 3-haloalanine esters such as aralkyl esters.
  • L-3-chloroalanine and its ester for example, L-3-chloroalanine methyl ester and the like
  • L-3-chloroalanine is particularly preferred.
  • preferred compound L-3-chloroalanine can be easily produced by chlorinating L-serine (see WO 99/33785). ) Alternatively, it can be produced by subjecting L-serine to methyl esterification, then chlorination and then ester hydrolysis.
  • the preferred compound L-3-chloroalanine methyl ester Can be produced by converting L-serine into L-3-chloroalanine by chlorination and then methylesterifying it, or after methylesterifying L-serine. It can also be produced by chlorination.
  • the salt of the compound (1) is not particularly limited.
  • the compound (1) is an optically active 3-haloalanine, that is, when R 1 is a hydrogen atom in the formula (1), the compound (1) And a salt of the compound (1) with a base, and when the compound (1) is an optically active 3-haloalanine ester, ie, in the formula (1), R 1 When is a monovalent organic group capable of acting as an ester-type protecting group for a carboxyl group, a salt of compound (1) and an acid can be used.
  • the salt of the compound (2) is not particularly limited, and when the compound (2) is an optically active aziridin-2-carboxylic acid, that is, when R 1 is a hydrogen atom in the formula (2), A salt of the compound (2) with an acid or a salt of the compound (2) with a base, and when the compound (2) is an optically active aziridine-2-carboxylic acid ester,
  • R 2 when R 2 is a monovalent organic group capable of acting as an ester-type protecting group for a carboxyl group, it can be a salt of compound (2) and an acid.
  • the salt of the above compound (1) or (2) with an acid is not particularly limited.
  • examples thereof include inorganic acid salts such as hydrochloride and sulfate; formate, acetate, quaterate, maleate, and the like.
  • Organic acid salts such as ethyl acetate, trichloroacetate, fluoroacetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate can be exemplified.
  • an inorganic acid salt such as a hydrochloride is preferably used.
  • the salt of the compound (1) or (2) with a base is not particularly limited.
  • alkali metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, and a potassium salt
  • a magnesium salt such as calcium salt, and a barium salt.
  • alkali metal salts alkaline earth metal salts and diamine salts are preferred, and particularly, alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts and potassium salts, triethylamine salts, diisopropylethylamine salts, diisopropylamine salts, and the like. Amine salts such as isopropylamine are preferred.
  • the salts thereof refer to the same salts with acids or bases as described above unless otherwise specified.
  • the kind of the salt in the compound (2) may be the same as or different from the kind of the salt in the compound (1), but the reaction may be carried out in the presence of a base. Since the stability of (2) tends to decrease under acidic conditions, the compound (2) is generally in a free state or in the form of a base with the above base rather than a salt with the above acid. Preferably it is a salt.
  • alkali metal salts, alkaline earth metal salts, and diamine salts are preferable, and particularly, alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts, and potassium salts, triethylamine salts, diisopropylethylamine salts, diisopropylamine salts, and the like. Amine salts such as isopropylamine salts are preferred.
  • a desired salt can be formed or converted into a desired salt by using an acid or a salt grave, or it can be converted into a free state.
  • the free state means that the compound is not bound to another basic compound, and therefore, the cation such as a metal ion or an ammonium ion which is present in a salt of the compound with a base is a hydrogen ion. It means the state or thing that has been replaced.
  • the cyclization reaction is performed in the presence of a base.
  • the base is not particularly limited. Examples thereof include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; and alkaline earth metals such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide, and barium hydroxide.
  • lithium metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate
  • lithium metal hydrides such as lithium hydride and sodium hydride
  • Metal alkoxides such as sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide
  • organic lithium such as n-butyl lithium
  • Organic lithium amides such as lithium diisopropylamide
  • organic magnesium amides such as magnesium diisopropyl amide
  • Grignard reagents such as n-butylmagnesium chloride, tert-butylmagnesium chloride
  • triethylamine, diisopropylethyl Amines such as amine, dicyclohexylamine, diisopropylamine, getylamine, isopropylamine, n-butylamine, pyridine and aniline
  • ammonium hydroxide or am
  • alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides are preferred, and alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, triethylamine and diisopropylethylamine are particularly preferred. , Diisopropylamine, isopropylamine and the like.
  • a suitable type of base can be appropriately selected depending on a type of a reaction solvent described later.
  • the amount of the base used depends on whether the compound (1) to be used is in a free state or the above-mentioned salt.
  • II 1 in the formula (1) and R 2 in the formula (2) are both hydrogen atoms, it is generally preferable to use 2 equivalents or more of the compound (1) in a free state.
  • R 1 and R 2 are both monovalent organic groups capable of acting as an ester-type protecting group for a carboxyl group, it is generally preferable to use one or more equivalents.
  • R 1 in the formula (1) is a monovalent organic group capable of functioning as an ester-type protecting group for a carboxyl group
  • R 2 in the formula (2) is a hydrogen atom, it is generally at least 2 equivalents. It is preferred to use.
  • the upper limit of the amount of the base to be used is generally 10 equivalents or less, preferably 5 equivalents or less, in consideration of economy, convenience in use in the next reaction, and the like. Needless to say, when ester hydrolysis is simultaneously performed in addition to intramolecular cyclization, the carboxyl group formed consumes one equivalent of base, so it is generally preferable to use one equivalent or more in excess. .
  • the amount of the base to be used is, for example, generally 2 or more equivalents when using free 3-haloalanine, and generally 3 or more equivalents when using 3-haloalanine hydrochloride.
  • salt 1 equivalent or more Above.
  • the intramolecular cyclization reaction is performed using free 3-octaloalanine methyl ester
  • the amount is generally 1 equivalent or more, and the intramolecular cyclization reaction is performed using 3-haloalanine methyl ester hydrochloride.
  • R 5 2 is a hydrogen atom the compound (2) may, for example, free
  • 3-haloalanine methyl ester is used, the amount is generally 2 equivalents or more, and when 3-haloalanine methyl ester hydrochloride is used, it is generally 3 equivalents or more.
  • the reaction is usually performed in a solvent, and can be performed in water, an organic solvent, or a mixed solvent of an organic solvent and water.
  • organic solvent include, but are not limited to, alcohols such as 10 methanol, ethanol, and isopropanol; nitriles such as acetonitrile; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; tetrahydrofuran and 1,2-dimethyl Ethers such as toxetane, 1,4-dioxane, tert-butylmethyl ether; aromatic hydrocarbons such as toluene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride; N, N-dimethylformamide, N-methyl- Examples include polar aprotic solvents such as 2-pyrrolidone and the like.
  • This reaction is particularly preferably performed in the presence of water. Therefore, the reaction is preferably performed in water or a mixed solvent of an organic solvent and water, and particularly preferably in water or a
  • the reaction temperature is generally 0 ° C or higher, but is usually 20 ° C or higher and Z0 from the viewpoint of the reaction rate.
  • the upper limit is the boiling point of the solvent in the reaction system.
  • the reaction can be completed usually within 24 hours, preferably within 10 hours, more preferably within 5 hours after the completion of mixing of the reagents.
  • the compound (2) produced under basic conditions is stable, but in the process of producing the compound (2), an olefin compound obtained by removing hydrogen halide from the compound (1) by Z5 separation Or, there is a tendency that by-products such as analogs and analogs thereof are produced.
  • Method 1 One is alkali metal hydroxide or alkaline earth metal as base
  • the reaction is carried out at 70 ° C or higher in the presence of water using a hydroxide.
  • the base used in this method for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc. can be used.
  • Alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide are preferred. These metal hydroxides may be formed by bringing another base or the like into contact with water.
  • the reaction is preferably carried out in an aqueous solution, but, needless to say, may contain an organic solvent within a range that does not adversely affect the reaction.
  • the concentration during the reaction is usually 1 ow / v% or less, preferably 7.5 W / V% or less, particularly preferably 5 W / V% or less, as the concentration of compound (1) relative to the solvent.
  • the reaction temperature is usually 70 ° C. or higher, preferably 80 ° C. or higher, more preferably 90 ° C. or higher.
  • the upper limit of the reaction temperature is the boiling point in the reaction system.
  • the compound (1) or a salt thereof is immediately placed under the above-mentioned basic conditions suitable for an intramolecular cyclization reaction. Therefore, it is preferable to add the compound (1) or a salt thereof to an aqueous solution of the base. Therefore, the simplest and preferred embodiment is to add the above-mentioned compound (1) or a salt thereof to the above-mentioned aqueous base solution maintained at the above-mentioned preferable temperature. In this case, it is generally preferable to add the entire base from the beginning. If necessary, the base may be added in portions or continuously, but in this case, it is usually better to maintain the above-mentioned preferable ratio of the compound (1) to the base.
  • the amount of the base of the alkali metal hydroxide used is preferably 2 to less than 4 equivalents, and generally 2 to 3 equivalents, relative to the free compound (1) in which R 1 is a hydrogen atom. Can be.
  • the concentration of the compound (1) at the time of the reaction the better.
  • this does not necessarily limit the concentration of the compound (2) or the salt thereof at the completion of the reaction.
  • the compound (1) or its salt and, if necessary, a base are added to the reaction solution, and the reaction is repeated, whereby the final concentration of the reaction of the compound (2) or its salt can be increased. .
  • Method 2 Another method is to use the above amine as a base.
  • the amine is not particularly limited.
  • a tertiary amine is triethylamine. It is preferable to use amines such as diisopropylpropylamine and dicyclohexylamine as secondary amines, and amines such as isopropylamine and butylamine as primary amines. Is preferably used. The use of these amines contributes significantly to minimizing by-product formation.
  • the method of contacting the above amine with the above compound (1) or a salt thereof is not particularly limited. Needless to say, the amine can be added in portions or continuously.
  • the reaction is preferably carried out in water as described above, or in a mixed solvent of an organic solvent and water, preferably in a mixed solvent of an organic solvent and water compatible with water.
  • the reaction temperature is usually at least 20 ° C, preferably at least 30 ° C, more preferably at least 40 ° C, and the upper limit is the boiling point in the reaction system. Generally, it can be suitably carried out at a temperature around 50 ° C.
  • the reaction concentration is not particularly limited, but is usually 50 w / v% or less, preferably 30 w / v% or less as the concentration of the compound (1) with respect to the solvent (preferably water). Yes, especially below 20 wZv%. Generally, it can be carried out at 1 to 30 w / v%, preferably about 3 to 20 wZv%.
  • the above method 1 is a method for producing an optically active aziridine-2-carboxylic acid or a salt thereof by intramolecularly cyclizing an optically active 3-haloalanine or a salt thereof, or an optically active 3-haloalanine ester or a salt thereof.
  • the method can be suitably used as a method for producing an optically active aziridine-12-carboxylic acid or a salt thereof by intramolecularly cyclizing a salt and also performing ester hydrolysis, and particularly, an optically active 3-haloalanine or It is used as a method for producing an optically active aziridine-1-carboxylic acid or a salt thereof by intramolecular cyclization of the salt.
  • the above method 2 can be suitably used as a method for producing an optically active aziridine 1-2-carboxylic acid or a salt thereof by intramolecularly cyclizing an optically active 3-haloalanine or a salt thereof.
  • the compound (2) or a salt thereof can be produced in a high yield.
  • Method 2 is particularly preferred from the viewpoints of being excellent in prevention of misoperation, etc., and capable of producing the compound (2) or a salt thereof in extremely high yield.
  • the optically active aziridine 1-2-carboxylic acid ester or a salt thereof obtained by the above method is, needless to say, optically active by ester hydrolysis separately according to a conventional method, for example, under basic conditions. It can lead to aziridine 1-2-carboxylic acid or its salt.
  • the compound (2) or a salt thereof obtained by the above method may be used as it is in the reaction solution in the next step, or may be isolated as crystals and used in the next step.
  • the above-mentioned optically active aziridine-2-carboxylic acid (compound (2) in which R 2 is a hydrogen atom in the formula (2)) is, as its lithium salt, an organic solvent compatible with water and water.
  • Crystallization in a mixed solvent that is, in a mixed solvent in which ice is a rich solvent and an organic solvent compatible with water is a poor solvent
  • crystallization is suitably isolated as crystals of the lithium salt. It can be purified.
  • crystallization is performed using a basic lithium compound such as lithium hydroxide as a base, and after the reaction, using water as a rich solvent and an organic solvent compatible with water as a poor solvent.
  • a lithium salt is formed by adding a basic lithium compound such as lithium hydroxide, and if necessary, the free amine is compatible with water.
  • crystallization is preferably performed using water as a rich solvent and an organic solvent compatible with water as a poor solvent.
  • Examples of the basic lithium compound include lithium hydroxide, lithium carbonate, lithium methoxide, lithium ethoxide, lithium hydride and the like. From the viewpoint, lithium hydroxide is preferred.
  • organic solvent compatible with water examples include, for example, 1,2-dimethoxetane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyleneglycol-dimethylether, triethyleneglycoldimethylether, and polyethyleneglycol.
  • examples thereof include, but are not limited to, ethyl dimethyl ether, acetonitrile, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, and acetone. Of these, acetone, methanol, and ethanol are preferred, and among them, methanol and ethanol are preferred, and ethanol is particularly preferred.
  • the lithium salt of the optically active aziridine-2-carboxylic acid (compound (2) in which R 2 is a hydrogen atom in the formula (2)) has high solubility in water, in order to increase the amount of precipitation, Reduce the amount of coexisting water, increase the volume ratio between the organic solvent compatible with water and water to 1 or more, lower the final cooling temperature, preferably 10 ° C or less, more preferably 0 ° C It is preferable to keep the following.
  • treatment with an adsorbent such as activated carbon and filtration of insolubles can be performed in advance for the purpose of removing impurities and decoloring.
  • the precipitated lithium salt can be separated using a common solid-liquid separation operation such as filtration or centrifugation, and dried under normal pressure or reduced pressure (vacuum) as necessary.
  • Aziridine-1-carboxylic acid (compound (2), in which R 2 is a hydrogen atom in formula (2)) is not always stable under acidic conditions, so it may be difficult to isolate or use it in the next step. It is preferable to handle it from basic to basic, preferably basic. Next, the step (b) will be described.
  • P 1 represents a benzenesulfonyl group in which the 2-position and the Z- or 4-position are substituted with a nitro group.
  • Specific examples include a 2-nitrobenzenesulfonyl group, a 4-nitrobenzenesulfonyl group, and a 2,4-dinitrobenzenesulfonyl group, and a 2-nitrobenzenesulfonyl group and a 4-nitrobenzene group are preferred. It is a sulfonyl group.
  • the salt of the compound (3) is a salt with an acid or a salt with a base described in the section of the compounds (1) and (2).
  • the type and the type of the salt of the compound (2) are They may be the same or different.
  • the salt of the compound (2) used in this step include salts with the above-mentioned bases, and preferably, an alkali metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, and a potassium salt ⁇ triethylamine salt
  • amine salts such as diisopropylethylamine salt, diisopropylamine salt and isopropylamine salt.
  • the amino group protecting agent used in this step is not particularly limited as long as it can introduce a benzenesulfonyl group in which the nitro group is substituted at the 2- and / or 4-position into the amino group, but preferably 2-nitrobenzene
  • Examples thereof include sulfonyl chloride, 4-nitrobenzenesulfonyl chloride, and 2,4-dinitrobenzenesulfonyl chloride, and more preferably 2-nitrobenzenesulfonyl chloride and 4-nitrobenzenesulfonyl chloride.
  • the amount of the protective agent to be used may be 1 equivalent or more with respect to the compound (2). However, it is preferable to use about 1 equivalent in consideration of economic efficiency and the like.
  • a base in combination.
  • the base is not particularly limited, and the same base as that used in step (a) can be used.
  • an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • an amine such as tertiary amine such as triethylamine and diisopropylethylamine
  • this reaction is generally preferably performed under weakly basic conditions.
  • pH When pH is used as an index, it is generally preferable to use pH of about 9 to 11.
  • the amount of the base required for the reaction depends on whether the compound (2) to be used is in a free state or a salt as described above.
  • the amount in the formula (2) When R 2 is a hydrogen atom, it is generally preferable to use 2 equivalents or more, and R 2 in the formula (2) is a monovalent organic group capable of acting as an ester-type protecting group for a carboxyl group. In some cases, it is generally preferred to use one equivalent or more.
  • the upper limit of the amount of the base to be used is not particularly limited, but is generally 10 equivalents or less, and usually 5 equivalents or less in consideration of economy, convenience for use in the next step, and the like. Needless to say, when the ester hydrolysis is carried out simultaneously, the carboxylic acid formed consumes 1 equivalent of the base, so that it is generally preferable to use about 1 equivalent or more of the carboxylic acid.
  • the reaction is usually performed in a solvent, and can be performed in water, an organic solvent, or a mixed solvent of an organic solvent and water.
  • the organic solvent is not particularly restricted but includes, for example, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, nitriles such as acetonitrile, ketones such as acetone and methylethylketone, and tetrahydrofuran.
  • ethers such as 1,2-dimethoxetane, 1,4-dioxane, tert-butylmethyl ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, N, N-dimethylform
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, N, N-dimethylform
  • Examples include polar aprotic solvents such as amides and N-methyl-2-pyrrolidone.
  • This reaction can be suitably carried out in water or a mixed solvent of an organic solvent and water, and it is convenient and convenient to use a reaction solution of compound (2) obtained in step (a).
  • the method can be suitably performed in a mixed solvent of water and an organic solvent compatible with water, for example, a mixed solvent of acetone and water.
  • the reaction can be carried out generally at the freezing point of the reaction system to about 80 ° C, but the lower limit is usually -20 ° C; the upper limit is usually 50 ° C or less. From the viewpoint of improving the yield, preferably 20 ° C or less, More preferably, it is 10 ° C or less, and particularly preferably 0 ° C or less.
  • the reaction can be completed usually within 10 hours, preferably within 5 hours, more preferably within 3 hours after completion of mixing of the reagents.
  • ester hydrolysis may be performed simultaneously with the above reaction, After the above reaction, the compound (3) may be separately obtained according to a conventional method, for example, by ester hydrolysis under basic conditions.
  • the compound (3) thus produced may be obtained as a salt as described above, or may be extracted, concentrated, and isolated using an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, or tetrahydrofuran (separation). )
  • An operation may be performed to obtain a solution of an organic solvent containing the free compound (3).
  • the isolation (separation) operation is performed at 50 ° C or less, particularly 40 ° C or less, in view of the stability of the compound (3). Is preferred.
  • the above compound (3) is a novel compound confirmed to be useful in the production of an optically active amino acid derivative by the present inventors.
  • step (c) will be described.
  • the amino group protecting agent used in this step is the same as that used in step (b).
  • the amounts of the protective agent and the base used are the same as those in the step (b).
  • the reaction is usually performed in a solvent, and can be performed in water, an organic solvent, or a mixed solvent of an organic solvent and water.
  • the organic solvent is not particularly restricted but includes, for example, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, nitriles such as acetonitrile, ketones such as acetone and methylethylketone, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxetane 1,4-dioxane, ethers such as tert-butyl methyl ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, N, N-dimethylformamide, N-methyl-1- And polar aprotic solvents such as pyrrolidone.
  • the reaction can be generally carried out at a temperature from the freezing point of the reaction system to about 80 ° C.
  • the lower limit is usually 20 ° C and the upper limit is usually 50 ° C or lower.From the viewpoint of improving the yield, it is preferably 20 ° C.
  • the temperature is preferably 10 ° C or lower, more preferably 0 ° C or lower.
  • the reaction can be completed usually within 10 hours, preferably within 5 hours, more preferably within 3 hours after completion of mixing of the reagents.
  • R 1 in the formula (1) is a monovalent organic group capable of acting as an ester-type protecting group for a carboxyl group
  • ester hydrolysis is performed simultaneously with the above reaction.
  • the compound (4) in which R 2 in the formula (4) is a hydrogen atom can be obtained by subjecting the compound to hydrolysis by ester hydrolysis under a basic condition. May lead.
  • the compound (4) thus formed may be obtained as a salt as described above, or may be subjected to operations such as extraction, concentration, and solvent replacement using an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, and tetrahydrofuran. Alternatively, it may be obtained as a solution of an organic solvent containing the free compound (4).
  • step (d) will be described.
  • the compound (3) or a salt thereof is prepared by subjecting the compound (4) or a salt thereof to intramolecular cyclization in the presence of a base, and performing ester hydrolysis as necessary.
  • This reaction can be performed basically in the same manner as in step (a).
  • the conditions used for the reaction such as the base, reaction solvent, reaction temperature, and reaction time, are basically the same as those in step (a). Same as.
  • R 2 in the formula (4) is a monovalent organic group capable of acting as an ester-type protecting group for a carboxyl group
  • ester hydrolysis occurs simultaneously with the intramolecular cyclization reaction.
  • the compound (3) may be separately obtained according to a conventional method, for example, by ester hydrolysis under basic conditions.
  • the compound (3) thus generated may be obtained as a salt as described above, or may be subjected to operations such as extraction, concentration, and solvent replacement using an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, and tetrahydrofuran. Alternatively, it may be obtained as a solution of an organic solvent containing the free compound (3).
  • step (e) will be described.
  • the compound (3) or a salt thereof is reacted with an organometallic reagent (5) (also referred to as a compound (5)) represented by R 3 M to thereby obtain a compound represented by the formula (6).
  • organometallic reagent (5) also referred to as a compound (5)
  • R 3 M organometallic reagent represented by R 3 M
  • an optically active amino acid derivative also referred to as compound (6) or a salt thereof.
  • R 3 is a cyclic or non-cyclic alkyl group which may have a substituent having 1 to 30 carbon atoms, or an arylalkyl which may have a substituent having 7 to 30 carbon atoms.
  • Group, an aryl group which may have a substituent having 6 to 30 carbon atoms, an alkenyl group which may have a substituent having 2 to 30 carbon atoms, or a substituent which has 2 to 30 carbon atoms Represents an alkynyl group.
  • alkyl group which may have a substituent having 1 to 30 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group and a 2- (1,3-dioxolan-12-ethyl) ethyl Group, tert-butoxycarbonylmethyl group, ethoxycal
  • alkyl group which may have a substituent having 1 to 30 carbon atoms
  • examples of the alkyl group which may have a substituent having 1 to 30 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group and a 2- (1,3-dioxolan-12-ethyl) ethyl Group, tert-butoxycarbonylmethyl group, ethoxycal
  • examples include a bonylmethyl group, a methoxycarbonylmethyl group, a cyclopropyl group, a cyclo
  • Examples of the aralkyl group which may have a substituent having 7 to 30 carbon atoms include a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a 3-phenylpropyl group, and a 2-phenylpropyl group.
  • Examples of the aryl group which may have a substituent having 6 to 30 carbon atoms include a phenyl group, a p-chlorophenyl group, a p-fluorophenyl group, a p-methoxyphenyl group, and 2-naphthyl And the like.
  • alkenyl group which may have a substituent having 2 to 30 carbon atoms examples include a vinyl group, an aryl group, a crotyl group, a methallyl group, and a benzylidene group.
  • the alkynyl group which may have a substituent having 2 to 30 carbon atoms includes, for example, ethynyl group, propynyl group, 3,3-dimethyl-13- (N-benzyl) aminopropynyl group, 3,3- Dimethyl-1,3-aminopropynyl group, 3,3-dimethyl-3- (N, N-dibenzyl) aminopropynyl group, 3,3-dimethyl-3- (N-benzyloxycarbonyl) aminopropynyl group, 3 , 3-Dimethyl_3- (N-tert-butoxycarbonylmethyl) aminobrovinyl group and the like.
  • ⁇ represents a metal having nucleophilic reactivity as the compound (5).
  • alkali metal atoms such as lithium, sodium and potassium
  • atomic groups containing an alkaline earth metal atom such as magnesium
  • atomic groups containing a zinc atom and the like.
  • an atomic group containing an alkaline earth metal atom or an alkali metal atom is preferable.
  • an atomic group containing an alkaline earth metal atom for example, as the atomic group containing a magnesium atom, MgCl, MgBr and the like are also included in preferred specific examples.
  • an atomic group containing a zinc atom In the case of an atomic group containing a zinc atom, ZnCl, ZnBr and the like are also included in preferred specific examples.
  • various commonly known methods for preparing the compound (5) may be used, for example, as described in the New Chemical Chemistry Lecture, Vol. 12, Organometallic Chemistry, edited by the Chemical Society of Japan.
  • a method of preparing by extracting an acidic proton with a strong base a method of preparing by reacting an organic halide with a metal atom Etc. can be used.
  • the above compound When reacting with the compound (3) or a salt thereof, the above compound may be prepared by previously reacting a compound having an acidic peptide with a strong base, or may be prepared similarly in a reaction system. May be used.
  • Compounds having an acidic proton include, for example, 3,3-dimethyl-3- (N-benzyl) aminopropine, 3,3-dimethyl-3- (N, N-dibenzyl) aminopropine, 3,3-dimethyl-3- Aminopropine, 3,3-dimethyl-3- (N-benzyloxycarbonyl) aminopropine, 3,3-dimethyl-3- (Nt ⁇ rt-butoxycarbonylmethyl) aminopropine and the like.
  • the strong base includes, for example, organolithium, organolithium amide, Grignard reagent, organomagnesium amide, alkali metal hydride, organozinc, etc. Is mentioned.
  • Examples of the organic lithium include n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium and the like, and preferably n-butyllithium.
  • Examples of the organic lithium amide include diisopropyllithium amide and lithium hexamethyldisilazide.
  • Examples of the Grignard reagent include n-butylmagnesium chloride, n-butylmagnesium bromide, tert-butylmagnesium chloride, tert-butylmagnesium bromide and the like.
  • Examples of the organic magnesium amide include magnesium diisopropyl amide, black magnesium hexamethyldisilazide, magnesium bromomethyldiisopropylamide, and bromomagnesium hexamethyldisilazide.
  • Examples of the metal hydride include lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, and the like.
  • organolithium, organolithium amide, Grignard reagent, and organomagnesium amide are preferably used.
  • the compound (5) that can be prepared by reacting an organic halide with a metal atom include 2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethylmagnesium chloride, 2- (1,3) Grignard reagents such as ethylmagnesium bromide, n-butylmagnesium chloride, benzylmagnesium chloride, n-butylmagnesium bromide and benzylmagnesium bromide; and tert-zinc bromide acetate And a Reformatie reagent such as monobutyl.
  • 2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethylmagnesium chloride 2- (1,3) Grignard reagents such as ethylmagnesium bromide, n-butylmagnesium chloride, benzylmagnesium chloride, n-butylmagnesium bromide and benzylmagnesium bromide
  • organic halides examples include 2- (1,3-dioxolan-1-yl) ethyl chloride, 2- (1,3-dioxolan-1-yl) ethylpromide, n-butyl chloride, acetic bromobromide tert-butyl and the like.
  • metal examples include magnesium, zinc, lithium and the like.
  • the compound (3) can be used as the above-mentioned salt (for example, a salt with a base) or can be used in a free state (that is, the compound (3) itself).
  • a metal salt of the compound (3) is preferable, for example, an alkali metal salt such as a lithium salt, a sodium salt or a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a magnesium salt; Metal salts can be mentioned. In the case of alkaline earth metals, MgCl, MgBr and the like are also included in preferred specific examples.
  • compound (3) is in a free state, it is necessary to prepare a salt of compound (3) and a base in advance using a base and react it with the organometallic compound represented by compound (5).
  • a salt of compound (3) and a base is prepared using a base and reacted with compound (5), or compound (5) is prepared without using a separate base. It is preferable to react with compound (5) while preparing a salt of compound (3) and a base in the reaction system by using a large amount of.
  • the base is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydride, and potassium hydroxide; alkalis such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate.
  • Organic lithium amides such as methyldisilazide; Grignard reagents such as n-butylmagnesium chloride, n-butylmagnesium bromide, tert-butylmagnesium chloride, tert-butylmagnesium bromide; chloro Magnesium diisopropylamide, black magnesium
  • Organic magnesium amides such as razide, bromomagnesium diisopropylamide, and bromomagnesium hexamethyl
  • the amount of compound (5) to be used is generally 1 equivalent or more, preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (3).
  • the amount of compound (5) to be used is preferably 2 to 10 equivalents, more preferably 2 to 5 equivalents, relative to compound (3).
  • compound (5) when compound (3) is used as the above metal salt, compound (5) Is usually 1 equivalent or more, preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (3).
  • the reaction of compound (3) or a salt thereof with compound (5) is usually carried out in an organic solvent, preferably in a non-proton solvent.
  • the solvent varies depending on the type of the compound (5).
  • the solvent include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethyloxetane, tert-butyl methyl ether, and diisopropyl ether; benzene, toluene Aromatic hydrocarbons such as butane, pentane, hexane and heptane; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride; N, N-dimethylformamide, N-methyl-1-pyrrolid And polar aprotic solvents such as don and dimethyl sulfoxide.
  • the reaction can be carried out by various methods commonly used for reactions of organometals.
  • the compound in the above-mentioned solvent, the compound can be obtained at a temperature of 1 78 ° C to 150 ° C, preferably -50 ° C; (3) or a salt thereof is mixed with the equivalent number of the compound (5) described above, and the mixture is preferably stirred for 0.01 to 50 hours, more preferably for 0.1 to 20 hours. be able to.
  • a method in which compound (3) or a salt thereof is added to a solvent containing compound (5) to carry out the reaction is preferable.
  • the reaction solution can be used as it is to deprotect compound (6) to convert it into compound (6) in which P 2 in formula (6) is a hydrogen atom.
  • the compound (6) in which P 2 in the formula (6) is a benzenesulfonyl group in which the 2- and / or 4-position is substituted with a nitro group, or a salt thereof, is subjected to the following post-treatment. Can also.
  • the compound (6) in which P 2 in the formula (6) is a benzenesulfonyl group in which the 2-position and / or 4-position is substituted with a nitro group or a salt thereof can be collected by an operation such as precipitation.
  • the pH is adjusted to the isoelectric point of the compound (6), and the compound (6) is converted into a free state. It can be extracted into an organic solvent such as ethyl acetate.
  • a concentrated crystallization method, a cooling crystallization method, or a method of crystallization from this extract by mixing it with a poor solvent such as an aliphatic hydrocarbon such as hexane, heptane, and methylcyclohexane, etc.
  • the above compound (6) may be collected as free crystals by using (appropriate combination as necessary). Also, for example, after quenching the reaction solution with water, the compound (6) can be extracted as a salt thereof (preferably a lithium salt) in an aqueous phase under basic conditions. Furthermore, the extract may be mixed with an organic solvent compatible with water and crystallized to collect the above salt.
  • a salt thereof preferably a lithium salt
  • the above compound (6) is extracted as a salt thereof in an aqueous phase under a basic condition, and this extract solution, that is, A method of neutralizing and crystallizing an aqueous solution containing the salt of the compound (6) with an acid to collect the compound (6) as free crystals can be mentioned.
  • the salt of the compound (6) to be subjected to the neutralization crystallization is preferably an alkali metal salt, more preferably a lithium salt.
  • the acid is preferably an inorganic acid, more preferably hydrohalic acid, and more preferably hydrogen chloride (including hydrochloric acid).
  • the lithium salt of the compound (6) is neutralized with the above-mentioned acid to form a salt (eg, lithium halide such as lithium chloride) soluble in an organic solvent and water and a compound (6) in a free state. ), Dissolving the soluble salt generated by neutralization in water or a mixed solvent of water and an organic solvent compatible with water, and converting the free compound (6) into crystals. Purification can be isolated. Crystallization is preferably performed in a mixed solvent of water and an organic solvent compatible with water, from the viewpoint of improving the yield and removing coexisting organic impurities.
  • a salt eg, lithium halide such as lithium chloride
  • organic solvent compatible with water examples include 1,2-dimethoxetane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethylene glycol dimethyl ether, triethylene glycol dimethyl ether, and polyethylene.
  • examples include, but are not limited to, glycol dimethyl ether, acetonitrile, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, and acetone.
  • acetone or a lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms such as methanol or ethanol is preferably used.
  • lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms are preferable from the viewpoint of removing impurities, and among them, methanol and ethanol are preferable, and methanol is particularly preferable.
  • the amount of coexisting water should be reduced, and the final cooling temperature should be kept low, preferably 20 ° C or less, more preferably 10 ° C or less. Is preferred.
  • treatment with an adsorbent such as activated carbon and filtration of insolubles can be performed in advance for the purpose of removing impurities and decoloring.
  • the precipitated crystals can be separated using a common solid-liquid separation operation such as filtration and centrifugation, and dried under normal pressure or reduced pressure (vacuum) as necessary.
  • the surplus compound (5) is converted to a compound in which M in formula (5) is a hydrogen atom, and then subjected to extraction, washing, concentration, dehydration, etc., as necessary, to prepare compound (5). Can be reused for production.
  • the method of deprotection is not particularly limited as long as it is a method generally used for deprotection of a benzenesulfonyl group in which the 2-position and / or 4-position is substituted with a di-total group, and for example, the formula (7)
  • the reaction can be performed using a thiol compound (also referred to as a thiol compound (7)).
  • R 4 represents an alkyl group optionally having 1 to 30 carbon atoms, an aralkyl group optionally having 7 to 30 carbon atoms, or a carbon atom. It is represented by an aryl group which may have a substituent represented by Formulas 6 to 30.
  • Examples of the alkyl group which may have a substituent having 1 to 30 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and a hexyl group.
  • Examples of the aralkyl group which may be possessed include a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a 3-phenylpropyl group, a 2-phenylpropyl group and the like.
  • Examples of the aryl group which may have a substituent having 6 to 30 carbon atoms include a phenyl group, a 4-tolyl group, a 3-tolyl group, a 2-tolyl group, a 4-chlorotoluene group, and a 2-chlorotoluene group.
  • Examples include a phenyl group, a 41-fluorophenyl group, a 4-methoxyphenyl group, and a 2-naphthyl group.
  • thiol compound examples include ethanethiol, 1-butanethiol, hexanethiol, thiophenol, 4-toluenethiol, 3-toluenethiol, 2-toluenethiol, 4-chlorothiol, 4-monobenzenebenzenethiol, Examples include benzene thiol, mercaptoacetic acid and the like, and thiophenol is preferred.
  • the deprotection reaction using the thiol compound (7) usually requires a base, and the base is not particularly limited.
  • Alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and lithium carbonate carbonate
  • Alkali metal hydroxides such as lithium, sodium hydroxide, and hydroxide hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide, and hydroxide hydroxide
  • tetraethylammonium hydroxide Ammonium hydroxide salts such as tetrabutylammonium hydroxide and ammonium hydroxide
  • amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • Potassium ethoxide, potassium tert-butyl Metal alkoxides such as Kishido like.
  • alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate
  • lithium metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and hydroxylated lithium
  • lithium methoxide, sodium methoxide and potassium methoxide and metal alkoxides such as lithium ethoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide and potassium tert-butoxide.
  • the reaction can be generally performed in water, an organic solvent, or a mixed solvent of an organic solvent and water.
  • organic solvent include, but are not particularly limited to, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; nitriles such as acetonitrile; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; tetrahydrofuran; Dimethoxetane, 1,4-dioxane, tert-butyl ether, ethers such as butylmethyl ether, aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, N, N-dimethylformamide, N- Examples thereof include polar aprotic solvents such as methyl-2-pyrrolidone.
  • a base is used in an amount of, for example, 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (6), and a thiol compound (7) is used for compound (6).
  • the deprotection reaction with a metal alkoxide can be suitably performed in an organic solvent.
  • the organic solvent include the same organic solvents as in the case of deprotection with a thiol compound.
  • the deprotection reaction with the metal alkoxide is usually performed by, for example, 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, and more preferably 1 to 3 equivalents of the compound (6) with respect to the compound (6).
  • the reaction can be carried out in an appropriate amount in the above-mentioned suitable solvent, for example, in the range of 0 ° C. to the boiling point of the reaction system, preferably at least 20 ° C., more preferably at least 40 ° C.
  • the compound (6) or a salt thereof, wherein P 2 in the formula (6) is a hydrogen atom, is generally highly water-soluble and is difficult to extract with an organic solvent. Is a particularly difficult compound.
  • This compound is an ion exchange resin It may be obtained by a column using, but it is preferable to collect as crystals by the following method.
  • the base or metal alkoxide is neutralized with, for example, a hydrohalic acid such as hydrogen chloride or hydrochloric acid to form a salt soluble in an organic solvent and water (for example, halogenation such as lithium chloride).
  • a hydrohalic acid such as hydrogen chloride or hydrochloric acid
  • water for example, halogenation such as lithium chloride
  • a mixed solvent of water and an organic solvent compatible with water that is, water is used as a rich solvent, and an organic solvent compatible with water is used as a poor solvent.
  • the resulting soluble salt can be dissolved and the compound (6) wherein P 2 in the above formula (6) is a hydrogen atom can be precipitated in a free state or as a salt with an acid. In this case, it is preferable to precipitate near the isoelectric point of the compound (6).
  • the compound (6) in which P 2 in the above formula (6) is a hydrogen atom can be converted to, for example, an alkali metal salt such as a lithium salt.
  • an alkali metal halide eg, lithium halide such as lithium chloride
  • the yield and quality can be further increased by coexisting an organic solvent compatible with water, if necessary.
  • water-compatible organic solvent examples include, for example, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyleneglycol-dimethylether, triethyleneglycoldimethylether, polyethyleneglycoldimethyldimethylether, Examples include, but are not limited to, acetonitrile, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, and acetone. Of these, acetone or a lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and among them, acetone is preferable.
  • the compound (6) or a salt thereof (preferably a salt with an acid or a salt with a base) in which P 2 in the above formula (6) is a hydrogen atom has a high solubility in water, and thus increases the amount of precipitation.
  • reduce the amount of coexisting water (the amount of water relative to compound (6) is usually 10 times or less, preferably 7 times or less, more preferably 5 times or less.
  • the volume ratio of the organic solvent compatible with water to water is increased (usually 1 or more, preferably 2 or more, more preferably 5 or more). It is preferable to keep the cooling temperature at a low temperature, preferably 20 ° C. or lower, more preferably 10 ° C. or lower, or to separately add a salt having a salting-out effect such as lithium chloride.
  • an adsorbent treatment with activated carbon or the like or insoluble matter filtration can be performed in advance for the purpose of removing undesired impurities or decolorizing, and P 2 in the above formula (6)
  • the aqueous solution containing the compound (6) or a salt thereof, which is a hydrogen atom can be washed with an organic solvent such as toluene or ethyl acetate under acidic or basic conditions.
  • the precipitated crystals can be separated using a common solid-liquid separation operation such as filtration and centrifugation, and dried under normal pressure or reduced pressure (vacuum) as necessary.
  • P 3 and P 4 independently represent a hydrogen atom or an amino-protecting group, or together represent an amino-protecting group.
  • the amino-protecting group is not particularly limited as long as it is a protecting group usually used for an amino-protecting group.
  • Protective Groups “In” Organic Synthesis, 2nd edition PROTE CT I VE GROUPS IN ORGANI CSY NT HESIS 2nd Ed.
  • John 'Willy' and 'Sands' J ⁇ HN WILEY & SONS
  • P 3 and P 4 include, for example, when P 3 and P 4 are both benzyl groups, when both P 3 and P 4 are hydrogen atoms, when P 3 is a hydrogen atom and P 4 is a benzyl group. , Benzyloxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, acetyl group, benzoyl group, chloroacetyl group, p-toluenesulfonyl group, benzenesulfonyl group, 2-nitrobenzenesulfonyl group , 4 12-nitrobenzenesulfonyl group, tert-butoxycarbonylmethyl group, ethoxy Examples thereof include a case where it is any of a xycarbonylmethyl group and a methoxycarbonylmethyl group, and a case where P 3 and P 4 are taken together to form a phthaloyl group.
  • P 3 is a hydrogen atom
  • P 4 is a benzyl group or a benzyloxycarbonyl group
  • P 3 and P 4 are both a pendyl group
  • P 3 and P 4 are both a hydrogen atom Cases can be cited.
  • M is the same as M in the compound (5), and is preferably lithium or magnesium.
  • Metal acetylide (8) can be prepared by converting 3,3-dimethylpropargylamine represented by the formula (10) or a protected form thereof (also referred to as compound (10)) into a strong base such as organic lithium or organic lithium amine. , A Grignard reagent, and an organomagnesium amide.
  • P 3 and P 4 are the same as those in compound (8).
  • Examples of the organic lithium include n-butyllithium, sec-butyllithium, and tert-butyllithium, and preferably n-butyllithium.
  • Examples of the organic lithium amide include diisopropyl lithium amide, lithium hexamethyldisilazide, and the like.
  • Grignard reagents include, for example, n-butylmagnesium chloride, n-butylmagnesium bromide, tert-butylmagnesium chloride, tert-butylmagnesium bromide and the like.
  • organomagnesium amide examples include magnesium isopropyl dichloride, magnesium hexamethyldisilazide, bromomagnesium diisopropylamide, bromomagnesium hexamethyldisilazide, and the like.
  • P 2 represents the aforementioned P 1 or a hydrogen atom.
  • Conditions such as the solvent, amount of reagent, reaction method, and post-treatment method used for the reaction of compound (3) or its salt with compound (8) are related to the reaction of compound (3) or its salt with compound (5). This is the same as the description.
  • compound (9) or a salt thereof, wherein P 2 in formula (9) is a hydrogen atom is removed by deprotection if necessary. Obtainable.
  • the method of deprotection is the same as in the case of the compound (6) or a salt thereof.
  • step (f) will be described.
  • reaction method the same method as in step (e) can be used.
  • compound (4) can be used as the salt (for example, a salt with a base) or in a free state (that is, compound (4) itself).
  • a metal salt of compound (4) is preferable.
  • alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt
  • metal salts such as alkaline earth metal salts such as magnesium.
  • alkaline earth metal as described above, MgCl, MgBr and the like are also included in the preferred specific examples.
  • a salt of the compound (4) and the base is prepared using a base in advance, and the salt is reacted with the compound (5).
  • the compound (5) is reacted with the compound (5) while preparing a salt of the compound (3) with the base using the base, or the compound (5) is used in a large amount without using a separate base. It is preferable to react the compound (5) with the compound (5) while preparing a salt of the compound (4) and a base in the reaction system.
  • the hydrogen atom on the amino group (nitrogen atom) of the compound (4) consumes the compound (5) and a hydrogen atom or a base.
  • the amount of the compound (4) to be used is preferably one equivalent or more than the amount of the base and / or the compound (5) to the compound (3) in the step (e).
  • compound (9) can be obtained by using metal acetylide (8) as compound (5).
  • the details are as described above except that the compound (4) is used in place of the compound (3), and that the compound (5) or the base is used in an amount equal to or more than 1 equivalent to the compound (4).
  • This is essentially the same as the reaction between (3) and compound (8), except that R 2 in formula (4) is included in the structure represented by —C0 2 R 2 , so that ester-type protection of the carboxyl group can be achieved.
  • Work as a base When the compound is a monovalent organic group, the compound (9) can be obtained separately by ester hydrolysis according to a conventional method, for example, under basic or acidic conditions.
  • Example 1 Production of (S) -aziridine-l--2-carboxylic acid
  • Example 3 Production of (S) -aziridine-2-carboxylic acid To 14.3 mL of a 0.8955 N aqueous solution of sodium hydroxide heated to 90 ° C, add 1.0 g (8.095 mmo 1) of (S) -3-chloroalanine, and then at 90 ° C for 30 minutes. After stirring, the internal temperature was cooled to about 25 ° C. The reaction solution contained 578 mg (6.638 mmo 1) of (S) -aziridine-12-carboxylic acid (yield 82%).
  • Example 4 Preparation of (S) monoaziridine-2-butyric acid
  • Example 11 Production of (S) -aziridine-2-carboxylic acid A mixture of 7.5 ml of pure water and 4.90 g (48.4 mmo 1) of triethylamine was heated to 50 ° C. To this solution, 1 ⁇ 50 g (l 2. lmmo 1) of (S) -3-chloroalanine was added all at once, and the mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours and then cooled to an internal temperature of 10 ° C. This reaction solution contained 0.97 g (11.lmmo 1) as (S) -aziridine-12-carboxylic acid (yield 92%).
  • Example 12 Production of (S) -aziridine-2-carboxylic acid
  • the reaction solution was adjusted to pH 7.0 by adding 1. lg of concentrated hydrochloric acid at an internal temperature of 3 ° C, and then washed four times with 27 OmL of toluene at an internal temperature of 5 ° C. Further, at an internal temperature of 5 ° C, 33 OmL of ethyl acetate was added, and the pH was adjusted to 3.5 by adding 3.5 g of concentrated hydrochloric acid. Liquid separation was performed at an internal temperature of 5 ° C to obtain an organic layer. Further, the aqueous layer was extracted with 270 mL of ethyl acetate at an internal temperature of 5 ° C.
  • the organic layers were mixed, and washed twice with 10 OmL of 10% saline at an internal temperature of 5 ° C.
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure (internal temperature of 30 ° C or less) until the concentration of (S) -N-2-nitrobenzenesulfonyl diaziridine-12-carboxylic acid became 50 wt%, and further, Add THF (119 mL) and toluene (174 mL) and concentrate under reduced pressure until the concentration of (S) —N—2-nitrobenzenesulfonyl-aziridine-12-carboxylic acid becomes 50 wt% (internal temperature 3 0 ° C or less).
  • the resulting concentrate has an ethyl acetate content of less than 0.1 wt%, a water content of less than 0.1 wt%, and (S) —N—2-nitro It contained 28.3 g (104 mmo 1) of benzenesulfonylaziridine-2-carboxylic acid (yield 90%).
  • Example 16 Production of (S) -1-N-2--2-benzenebenzenesulfonyl-aziridine-12-force rubonic acid
  • the reaction solution containing 9.21 g (106 mmo 1) of (S) -aziridine-l-hydroxycarboxylic acid obtained in Example 1 was cooled to 2 ° C, and the internal temperature was 2 to 5 ° C. Below, 150 mL of acetone was added. While maintaining this solution at an internal temperature of 1-6 ° C to -2 ° C, a mixed solution of 2-6.9 g (121 mmo1) of 2-nitrobenzenesulfonyl chloride and 50 mL of acetone was added. Was added over 1 hour, and the reaction was continued for another 2 hours. During the reaction, a 3 Owt% aqueous sodium hydroxide solution was added to maintain the pH in the reaction system at 10.0 to 10.5.
  • This reaction solution was added dropwise to 53 mL of pure water at an internal temperature of 2 to 5 ° C over 1 hour.
  • the layers were separated to obtain an aqueous layer, and the aqueous layer was washed four times with 53 mL of toluene.
  • 33 mL of methanol was added to the washed aqueous layer, and the mixture was heated to an internal temperature of 20 ° C.
  • Concentrated hydrochloric acid was added dropwise over 1 hour at an internal temperature of 20 to 30 ° C to adjust the pH to 7, followed by cooling to an internal temperature of 3 ° C.
  • the precipitated crystals were filtered and washed with a mixed solution (5 ° C) of 13 mL of pure water and 6 mL of methanol.
  • the aqueous layer was further washed three times with 20 OmL of ethyl acetate.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 6 with concentrated hydrochloric acid, and then washed three times with 20 mL of ethyl acetate.
  • the aqueous layer was concentrated to one third and the precipitated inorganic salts were filtered and washed with methanol.
  • the filtrate and the aqueous layer were combined, concentrated again under reduced pressure, and acetone was added.
  • the resulting crystals were collected by filtration, and 17.5 g of (S) -2-amino-16-benzylamino-16-methyl-4- Heptic acid was obtained. Yield 78.3%.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (10 ml) and cold saturated aqueous sodium bicarbonate (5 ml) were added to the concentrate, and the mixture was separated. The aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate (12 ml). The obtained extract was concentrated to about 5 ml, a solution of di-tert-butyl dicarbonate (0.3 g) in ethyl acetate (3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Cyanic acid (0.75 g) and cold water (15 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was re-extracted with cold water (8 ml).
  • optically active 3-haloalanine derivatives especially optically active 3-chloroalanine as a raw material
  • optically active amino acid derivatives useful as intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals and biologically active substances.
  • optically active N-protected-aziridine-2-carboxylic acid and optically active aziridine-12-carboxylic acid derivatives can be efficiently produced.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明 細 書 光学活性アミノ酸誘導体の製造法 技術分野
本発明は、 医薬、 農薬の中間体や生理活性物質等として有用な光学活性アミノ 酸誘導体、 光学活性 N—保護一アジリジン一 2—カルボン酸、 及び、 光学活性ァ ジリジン— 2—カルボン酸誘導体、 更に、 これらの塩の製法に関する。 背景技術
光学活性な天然又は非天然アミノ酸誘導体には、 医薬、 農薬の中間体や生理活 性物質等として有用な化合物が数多く知られており、 それらの効率的な製造法の 開発は今もなお重要な課題である。 有力な方法の一つとして、 光学活性なセリン の/?位の OH基を活性化し、 求核剤もしくは親電子剤と反応させる方法がいくつ か報告されている。
例えば、
(一） 光学活性 N—トシル—アジリジン— 2—カルボン酸誘導体とトリメチルシ リルアセチレンのリチウムァセチリ ドを反応させる方法 （T e t rahe dr o n Le t t. 36卷、 151、 ( 1995 )
(二） 光学活性 N—保護— 3—ョ一ドーァラニンエステルと求核剤の反応により 3位を置換する方法 （Te t rahedr on, 41卷、 1833 ( 1985 ) )
(三） 光学活性 N—保護— 3—ョードーァラニンエステルを有機亜鉛化合物とし た後、 求電子試薬と反応させる方法（ J. 0. C. 57卷、 3397 ( 1992 ) )
(四） セリン誘導体より /?—ラクタム誘導体又はサルファアミデート誘導体を製 造し求核試薬を反応させる方法 （ J. Am. Chem. S o c. 107卷ヽ Ί 1
05 ( 1985 ) )
(五） セリン誘導体から光学活性 Ν—保護—アジリジン— 2—力ルボン酸エステ ルを合成し、 有機銅試薬を反応させる方法 （特開平 7— 252202号公報） 等が挙げられる。 また、 アジリジン一 2 —カルボン酸を製造する方法として、 3 —ハロアラニン またはそのエステル、 或いはこれらの鉱酸塩を、 水または含水有機溶媒中、 アル 力リ金属またはアル力リ土類金属の水酸化物、 或いはアンモニア水で処理する方 法 （特公昭 6 0 - 3 9 3 5 7号公報） が知られている。
しかしながら、 光学活性なセリンの/?位の O H基を活性化し、 求核剤もしくは 親電子剤と反応させる方法において、 上記 （一） の方法は、 大過剰の金属ァセチ リ ド試薬が必要でありかつ低収率であることから、工業的に有利な方法ではない。 更に、 多段階で基質を合成する必要があり、 煩雑である。
また、 （二） から （五） の方法も、 いずれも多段階で基質を合成することが必 要であり煩雑である。 更に、 生成物の光学純度を維持するためには、 求核剤とし て塩基性の低い有機銅試薬を低温で反応させることが必要であり、 なおかつ部分 的なラセミ化を避けることができない。 また、 官能基選択性も不十分でありエス テル基とも反応した生成物が副生する。
以上のように、 いずれの方法も光学活性天然又は非天然アミノ酸誘導体の工業 的製法としては解決すべき課題を有しており、 高価な試薬及び煩雑な操作を必要 としない、 工業的に実施可能な光学活性天然又は非天然アミノ酸誘導体の製造法 の開発が望まれていた。
更に、 上記のアジリジン— 2—カルボン酸の製造法については、 その操作及び 分析法が上記公報の実施例に記載されているが、 本発明者らが適切な分析法を確 立した上で、 詳細に追試したところ、 記載されている収率を得るのは非常に難し く、 工業的規模で効率的にアジリジン一 2—カルボン酸を製造する上で大きな問 題があることも分かった。 発明の開示
本発明者らは、 上記に鑑み、 容易に入手可能な光学活性 3—ハロアラニン誘導 体、 特には光学活性 3—クロロアラニン誘導体を原料に用いて、 効率的に光学活 性天然又は非天然アミノ酸誘導体を製造する方法について鋭意検討した結果、 光 学活性 3—ハロアラニン誘導体、 特には光学活性 3—クロロアラニン誘導体を用 いて、 2位及び Z又は 4位が二ト口基で置換されたベンゼンスルホニル基でアミ ノ基が保護された光学活性アジリジン— 2—力ルボン酸誘導体、 又は、 2位及び /又は 4位が二ト口基で置換されたベンゼンスルホニル基でアミノ基が保護され た光学活性 3—ハロアラニン誘導体を経由することにより、 極めて効率的に且つ 高い光学純度で、天然又は非天然アミノ酸誘導体を製造できることを見いだした。 更に、 光学活性 3—八ロアラニン誘導体、 特には光学活性 3—クロロアラニン 誘導体を原料に用いて、 効率的に光学活性アジリジン一 2—力ルボン酸誘導体を 製造する方法について鋭意検討した結果、 光学活性 3—ハロアラニン誘導体、 特 には光学活性 3—クロロアラニン誘導体を用いて、 所定の塩基性条件下、 反応を 行うことにより、 極めて収率よく、 光学活性アジリジン— 2—カルボン酸誘導体 を製造できることをも見いだした。
すなわち、 本発明は、 下記式 （ 1 )
χ ζ 、*ノ CしOリ 2.R』 1
(1)
NH2
(式中、 Xは、 ハロゲン原子を表す。 R 1は、 水素原子、 又は、 — C O s R 1で表 される構造に含まれることによって、 カルボキシル基のエステル型保護基として 働くことができる 1価の有機基を表す。 *は、 不整炭素の位置を表す。 ） で表さ れる光学活性 3—ハロアラニン誘導体又はその塩を、 塩基存在下、 分子内環化反 応を行い、 必要に応じエステル加水分解することにより、 下記式 （2 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 *は、 前記と同じ。 R 2は、 前記 R 1と同義である。 ） で表される光学活 性アジリジン— 2—力ルボン酸誘導体又はその塩を、 2位の立体配置を保ったま ま製造し、 次いでアミノ基を保護し、 必要に応じエステル加水分解することによ り、 下記式 （3 )
Figure imgf000006_0002
(式中、 *は、 前記と同じ。 P1は、 2位及び/又は 4位がニトロ基に置換され たベンゼンスルホ二ル基を表す。 ） で表される光学活性 N—保護一アジリジン一 2—力ルボン酸又はその塩を製造し、 更に、 下記式 （5)
R3M …… （5)
(式中、 R3は、 炭素数 1〜30の置換基を有してもよい環状若しくは非環状の アルキル基、 炭素数 7〜30の置換基を有してもよいァラルキル基、 炭素数 6〜 30の置換基を有してもよいァリール基、 炭素数 2〜 30の置換基を有してもよ いアルケニル基、 又は炭素数 2〜 30の置換基を有してもよいアルキニル基を表 し、 Mは、 アルカリ金属原子、 アルカリ土類金属原子を含む原子団、 又は、 亜鉛 原子を含む原子団を表す。 ） で表される有機金属試薬で処理し、 必要に応じて脱 保護を行うことからなる、 下記式 （ 6)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R3及び *は、 前記と同じ。 P2は、 前記 P1又は水素原子を表す。 ） で 表される光学活性ァミノ酸誘導体又はその塩の製造法である。
また、 本発明は、 上記式 （ 1) で表される光学活性 3—ハロアラニン誘導体又 はその塩のアミノ基を保護し、 必要に応じエステル加水分解することにより、 下 記式 (4)
Figure imgf000007_0002
(式中、 X及び *は、 前記と同じ。 R2は、 前記 R1と同義である。 P1は、 前記 式 （3) の P1と同じ。 ) で表される光学活性 N—保護一 3—八ロアラニン誘導 体又はその塩を製造し、 これを塩基存在下、 分子内璟化させ、 必要に応じエステ ル加水分解することにより、 上記式 （3) で表される光学活性 N—保護—アジリ ジン— 2—力ルボン酸又はその塩を製造し、 更に、 これを上記式 （5 ) で表され る有機金属試薬で処理し、 必要に応じて脱保護を行うことからなる、 上記式（ 6) で表される光学活性アミノ酸誘導体又はその塩の製造法でもある。 また、 本発明は、 上記式 （ 1 ) で表される光学活性 3—ハロアラニン誘導体又 はその塩のアミノ基を保護し、 必要に応じてエステル加水分解することにより、 上記式 （4 ) で表される光学活性 N—保護— 3—ハロアラニン誘導体又はその塩 を製造し、 これを上記式 （ 5 ) で表される有機金属試薬と処理し、 必要に応じ脱 保護及び/又はエステル加水分解することによる、 上記式 （6 ) で表される光学 活性ァミノ酸誘導体又はその塩の製造法でもある。
更に、 本発明は、 上記式 （ 1 ) で表される光学活性 3 —ハロアラニン誘導体又 はその塩を用いて、 塩基存在下、 上記式 （2 ) で表される光学活性アジリジン— 2—力ルボン酸誘導体又はその塩を製造する方法において、 塩基としてアル力リ 金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物を用い、 水存在下、 7 0 °C以上の 温度で分子内環化反応を行い、 必要に応じエステル加水分解することを特徴とす る、 光学活性アジリジン一 2—カルボン酸誘導体又はその塩の製造法でもあり、 又、 本発明は、 上記式 （ 1 ) で表される光学活性 3—ハロアラニン誘導体又はそ の塩を用いて、 塩基存在下、 上記式 （2 ) で表される光学活性アジリジン一 2— カルボン酸誘導体又はその塩を製造する方法において、 塩基としてアミンを用い て分子内環化反応を行い、 必要に応じエステル加水分解することを特徴とする、 光学活性アジリジン— 2—カルボン酸誘導体又はその塩の製造法でもある。 尚、 上記式 （ 3 ) で表される N—保護一アジリジン一 2 —カルボン酸又はその 塩は、 本発明者らにより光学活性アミノ酸誘導体製造における有用性が確認され た新規化合物である。 すなわち、 本発明は、 下記式 （3 ) r^ C02H
N (3)
P1
(式中、 P 1は、 2位及び Z又は 4位がニトロ基に置換されたベンゼンスルホ二 ル基を表す。 *は、 不整炭素の位置を表す。 ） で表される光学活性 N—保護ーァ ジリジン— 2—カルボン酸又はその塩でもある。
また、 上記式 （3 ) で表される光学活性 N—保護一アジリジン— 2—カルボン 酸又はその塩に、 下記式 （8 )
Figure imgf000009_0001
(式中、 Mは、 アルカリ金属、 ハロゲン化アルカリ金属を含む原子団、 又は、 ハ ロゲン化亜鉛を含む原子団を表す。 P3及び P4は、 独立して、 水素原子又はアミ ノ基の保護基を表すか、 もしくは一緒になつてアミノ基の保護基を表す。 ） で表 される金属ァセチリ ドを反応させて生じる、 下記式 （9)
P5P6N
Figure imgf000009_0002
(式中、 Ρ5及び Ρ6は、 独立して、 それそれ、 前記 Ρ3及び Ρ4と同義である。 Ρ3及び Ρ4は、 独立して、 水素原子若しくはァミノ基の保護基を表すか、 又は、 一緒になつてアミノ基の保護基を表す。 Ρ2は、 前記 Ρ1又は水素原子を表す。 ) で表される光学活性アミノ酸誘導体またはその塩は、 天然又は非天然アミノ酸誘 導体を製造するうえで特に有用な新規化合物である。 すなわち、 本発明は、 上記 式 （9) で表される光学活性アミノ酸誘導体またはその塩でもある。 図面の簡単な説明
第 1図は、 本発明の光学活性アミノ酸誘導体の製造法を概略的に示すスキーム である。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明を詳細に説明する。 本発明は、 第 1図に概略的に示されている。 まず、 工程 （a) について説明する。
本工程では、式（ 1)で表される光学活性 3—八ロアラニン誘導体（化合物（ 1) とも称する） 又はその塩を、 塩基の存在下に分子内璟化し、 必要に応じエステル 加水分解することにより、 2位の立体配置を保持したまま、 式 （2) で表される 光学活性アジリジン— 2—カルボン酸誘導体 （化合物 （2) とも称する） 又はそ の塩を調製する。
上記化合物（ 1 ) において、 は、 ハロゲン原子を表し、 例えば、 具体的には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を表し、 好ましくは塩素原子であ る。 又、 R1は、 水素原子、 又は、 —COsR1で表される構造に含まれることに よって、 カルボキシル基のエステル型保護基として働くことができる 1価の有機 基を表す。 上記 1価の有機基としては、 カルボキシル基を保護する効果を持つも のであれば特に限定されず、 例えば、 プロテクティブ · グループス · イン ·ォー ガニック - シンセシス第 2版 （PROTE CT I VE GROUP S IN 0 RGAN I C SYNTHES I S 2nd Ed. ) 、 ジョン - ゥイ リ一 - ァ ンド 'サンズ （JOHN WI LE Y&S ON S) 出版 （ 1991年） 等に記載 されている保護基等から選ぶことができる。 例えば、 アルキル基、 ァラルキル基 等を挙げることができるが、 一般的には、 低級アルキル基、 ベンジル基等が好ま しく用いられる。特に、炭素数 1〜 4の低級アルキル基が好ましく、具体的には、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基等が好適であり、 なかで も、 メチル基、 ェチル基が好適であり、 とりわけ、 メチル基が好適である。
従って、 化合物 （1) としては、 例えば、 L— 3—クロロアラニン、 D— 3— クロロアラニン、 L— 3—プロモアラニン、 D— 3—プロモアラニン、 L一 3— ョードアラニン、 D— 3—ョ一ドアラニン等の光学活性 3—ハロアラニン、及ぴ、 これらのメチルエステル、 ェチルエステル、 n—プロピルエステル、 イソプロピ ルエステル等の炭素数 1〜4の低級アルキルエステル等を含むアルキルエステル やべンジルエステル等を含むァラルキルエステルなど、 種々の光学活性 3—ハロ ァラニンエステルを挙げることができる。 なかでも、 好ましくは、 L— 3—クロ ロアラニンやそのエステル（例えば、 L— 3—クロロアラニンメチルエステル等） であり、 特に好ましくは、 L— 3—クロロアラニンである。
これらの化合物は種々の方法で製造することができ、 例えば、 好ましい化合物 である L— 3—クロロアラニンは、 Lーセリンをクロル化することにより容易に 製造できるし （国際公開公報 WO 99/33785参照） 、 又、 L—セリンをメ チルエステル化、 次いでクロル化した後、 エステル加水分解することによつても 製造できる。 また、 好ましい化合物である L— 3—クロロアラニンメチルエステ ルは、 Lーセリンをクロル化することにより、 L— 3—クロロアラニンに変換し た後、 これをメチルエステル化することにより製造することができるし、 又、 L —セリンをメチルエステル化した後、 クロル化することによつても製造すること ができる。
上記化合物 （1) の塩としては、 特に制限されず、 化合物 （1) が光学活性 3 —ハロアラニンである場合、 すなわち、 式 （1) において R1が水素原子である 場合は、 化合物 （ 1) と酸との塩、 或いは、 化合物 （1) と塩基との塩を用いる ことができ、又、化合物（ 1 )が光学活性 3—ハロアラニンエステルである場合、 すなわち、 式 （ 1) において R1がカルボキシル基のエステル型保護基として働 くことができる 1価の有機基である場合は、 化合物 （1) と酸との塩を用いるこ とができる。
上記化合物 （2) の塩としては、 特に制限されず、 化合物 （2) が光学活性ァ ジリジン一 2—カルボン酸である場合、 すなわち、 式 （2) において R1が水素 原子である場合は、 化合物 （2) と酸との塩、 或いは、 化合物 （2) と塩基との 塩であることができ、 又、 化合物 （2) が光学活性アジリジン— 2—カルボン酸 エステルである場合、 すなわち、 式 （2) において R2がカルボキシル基のエス テル型保護基として働くことができる 1価の有機基である場合は、 化合物 （2) と酸との塩であることができる。
上記化合物 （ 1) 又は （2) と酸との塩としては、 特に限定されないが、 例え ば、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；蟻酸塩、 酢酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 クロ口酢酸塩、 トリクロ口酢酸塩、 フルォロ酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 メタ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等の有機酸 塩を挙げることができる。 一般に、 塩酸塩等の無機酸塩が好適に用いられる。 また、 上記化合物 （1) 又は （2) と塩基との塩としては、 特に限定されない が、 例えば、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグ ネシゥム塩、 カルシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ土類金属塩； トリェチルァ ミン塩、 ジイソプロビルェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 ジイソプ 口ピルアミン塩、 イソプロピルアミン塩、 ピリジン塩、 ァニリン塩等のアミン塩 ；無置換アンモニゥム塩、 テトラプチルアンモニゥム塩、 テトラエチルアンモニ ゥム塩、 テトラメチルアンモニゥム塩等のアンモニゥム塩等を挙げることができ る。 なかでも、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩ゃァミン塩が好ましく、 特 に、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 トリェチルァ ミン塩、 ジイソプロピルェチルァミン塩、 ジイソプロピルアミン塩、 イソプロピ ルァミン塩等のアミン塩が好ましい。
尚、 後述する化合物においても、 その塩とは、 特にことわりのない限り上記と 同様の酸との塩、 或いは塩基との塩を表す。
化合物 （2 ) における塩の種類は、 化合物 （ 1 ) における塩の種類と、 同じで あってもよく、 又、 異なっていてもよいが、 本反応は塩基存在下に実施されるこ とや化合物（ 2 )が酸性条件では安定性が低下する傾向にあることから、一般に、 化合物 （ 2 ) は、 上記の酸との塩であるよりも、 遊離状態であるか、 又は、 上記 の塩基との塩であるのが好ましい。 なかでも、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金 属塩ゃァミン塩が好ましく、 特に、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等の アルカリ金属塩、 トリェチルァミン塩、 ジイソプロピルェチルァミン塩、 ジイソ プロピルアミン塩、 イソプロピルアミン塩等のアミン塩が好ましい。
言うまでもなく、 反応終了後、 別途、 酸又は塩墓を使用して、 所望の塩を形成 させる、 或いは、 所望の塩に変換することもできるし、 また、 遊離状態に変換す ることもできる。
なお、 遊離状態とは、 該化合物が他の塩基性化合物と結合しておらず、 したが つて、 該化合物が塩基との塩において存在する金属イオンやアンモニゥムイオン 等の陽イオンが水素イオンで置換された状態又はものを意味する。
本工程において、 環化反応は塩基の存在下に行う。 塩基としては、 特に限定さ れないが、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のァ ルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム 等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム 等のアル力リ金属炭酸塩；水素化リチウム、 水素化ナトリウム等のアル力リ金属 水素化物； リチウムメ トキシド、 ナトリウムメ トキシド、 カリウムメ トキシド、 リチウムエトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウムエトキシド、 カリウム t e r t 一ブトキシド等の金属アルコキシド ； n—プチルリチウム等の有機リチウ ム； リチウムジィソプロピルアミ ド等の有機リチウムアミ ド ；マグネシウムジィ ソプロピルアミ ド等の有機マグネシウムアミ ド ； n—ブチルマグネシウムクロリ ド、 t e r t —ブチルマグネシウムクロリ ド等のグリニャール試薬； トリェチル ァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 ジイソプロピ ルアミン、 ジェチルアミン、 ィソプロピルアミン、 n—プチルアミン、 ピリジン、 ァニリン等のァミン；水酸化アンモニゥム （又は、 アンモニア） 、 水酸化テトラ プチルアンモニゥム、 水酸化テトラエチルアンモニゥム、 水酸化テトラメチルァ ンモニゥム等の水酸化アンモニゥム塩類等を挙げることができる。 なかでも、 ァ ルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物ゃァミンが好ましく、 特に、 水 酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジイソプロピルァミン、 イソ プロビルアミン等のァミンが好ましい。 尚、 好適な塩基の種類は、 後述する反応 溶媒の種類により適宜選択できる。
塩基の使用量は、 使用する化合物 （ 1 ) が遊離状態であるか、 上記の塩である かによつて異なる。遊離状態の化合物（ 1 ) に対しては、 式 （ 1 ) における II 1、 及び、 式 （2 ) における R 2がともに水素原子である場合は、 一般に 2当量以上 使用するのが好ましく、 又、 ： R 1及び R 2がともにカルボキシル基のエステル型保 護基として働くことができる 1価の有機基である場合は、 一般に 1当量以上使用 するのが好ましい。 また、 式 （ 1 ) における R 1がカルボキシル基のエステル型 保護基として働くことができる 1価の有機基であって、 式 （2 ) における R 2が 水素原子である時は、 一般に 2当量以上使用するのが好ましい。 使用する塩基量 の上限は、 経済性、 次反応に用いる場合の都合の良さ等を考慮して、 一般に 1 0 当量以下であり、 好ましくは 5当量以下である。 尚、 言うまでもなく、 分子内環 化反応に加えて、 エステル加水分解を同時に行う場合は、 形成したカルボキシル 基が 1当量の塩基を消費するため、 一般に、 1当量以上多く使用するのが好適で あ 。
用いる塩基量をより具体的に説明すると、 例えば、 遊離の 3—ハロアラニンを 用いる場合は一般に 2当量以上であり、 3—ハロアラニン塩酸塩を用いる場合は 一般に 3当量以上であり、 3—ハロアラニンリチウム塩を用いる場合は 1当量以 上である。 また、 例えば、 遊離の 3 —八ロアラニンメチルエステルを用いて分子 内環化反応を行う場合は一般に 1当量以上であり、 3—ハロアラニンメチルエス テル塩酸塩を用いて分子内環化反応を行う場合は一般に 2当量以上であるが、 本 反応においてエステル加水分解も併せて行うことにより、 式 （2 ) において、 R 5 2が水素原子である化合物 （2 ) を得る時は、 例えば、 遊離の 3 —ハロアラニン メチルエステルを用いる場合は一般に 2当量以上であり、 3 —ハロアラニンメチ ルエステルの塩酸塩を用いる場合は一般に 3当量以上である。
反応は、 通常、 溶媒中で行われ、 水中、 有機溶媒中、 又は、 有機溶媒と水の混 合溶媒中で行うことができる。有機溶媒としては、特に制限されないが、例えば、 10 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類；ァセトニトリル 等の二トリル類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類；テトラヒドロフ ラン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 1 ， 4一ジォキサン、 t e r t—プチルメチ ルェ一テル等のエーテル類； トルエン等の芳香族炭化水素類、 塩化メチレン等の ハロゲン化炭化水素類； N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルー 2 _ピロ 15 リ ドン等の極性非プロトン溶媒等を挙げることができる。 本反応は、 なかでも、 水存在下に実施するのが好ましい。 従って、 水中、 又は、 有機溶媒と水の混合溶 媒中で行うのが好ましく、 なかでも、 水中、 又は、 水と相溶性のある有機溶媒と 水との混合溶媒中で行うのが好ましい。
反応温度は、 一般に 0 °C以上であるが、 反応速度の観点から、 通常は 2 0 °C以 Z0 上である。 上限は、 その反応系における溶媒の沸点である。
反応は、 試剤の混合終了後、 通常 2 4時間以内、 好ましくは 1 0時間以内、 よ り好ましくは 5時間以内に完了させることができる。
本反応においては、塩基性条件下、生成した上記化合物（ 2 )は安定であるが、 上記化合物 （2 ) が生成する過程で、 上記化合物 （ 1 ) からハロゲン化水素が脱 Z5 離したォレフィン化合物、或いは、その類似物 ·類縁物等が副生する傾向にある。
これら副生物の形成を最小化して化合物 （2 ) 又はその塩をの収率を最大化する ためには、 限られた反応条件で反応を実施することが必要であり、 特に以下の 2 つの方法が好適である。
方法 1 ：ひとつは、 塩基としてアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属 水酸化物を用い、 水存在下、 70°C以上で反応を行う方法である。 この方法で用 いる塩基としては、 例えば、 水酸化リチウム、'水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム等を用いることができるが、 なかで も水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化 物が好適である。 これら金属水酸化物は、 他の塩基等を水と接触させることによ つて形成させてもよい。 反応は、 水溶液中で実施するのが好ましいが、 言うまで もなく、 悪影響のない範囲で有機溶媒を含んでいてもよい。 反応時の濃度は、 溶 媒に対する化合物 （1) の濃度として、 通常 1 ow/v%以下であるが、 好まし くは 7. 5W/V%以下、 とりわけ 5W/V%以下が好ましい。 反応温度は、 通 常 70°C以上であるが、 好ましくは 80°C以上、 より好ましくは 90°C以上であ る。 反応温度の上限は、 反応系における沸点である。
本方法においては、 化合物 （1) 又はその塩を速やかに分子内環化反応に適し た上記の塩基性条件下におくのが好ましく、 工業的規模での生産においては、 あ る程度の操作時間を要することから、 上記塩基の水溶液中に、 上記化合物 （1) 又はその塩を添加するのが好ましい。 従って、 最も簡便で好ましいのは、 上記の 好ましい温度に維持した上記塩基水溶液に、 上記化合物 （1) 又はその塩を添加 する態様である。 この場合、 一般に、 塩基は、 最初から全量を加えておくのが好 ましい。 必要に応じ、 塩基を、 分割添加、 又は、 連続添加することもできるが、 この場合、 通常、 化合物 （ 1) と塩基との前記の好ましい量比を維持するのがよ い。 使用するアルカリ金属水酸化物の塩基量は、 R1が水素原子である遊離状態 の上記化合物 （1) に対して 2当量以上 4当量未満、 一般に 2〜3当量で好適に 反応を進行させることができる。
尚、 上記のように反応時の化合物 （1) の濃度は低い方が好ましいが、 このこ とにより、 必ずしも反応の仕上がり時の化合物 （2) またはその塩の濃度が制限 されるわけではない。反応終了後、 その反応液に化合物（ 1)又はその塩、及び、 必要に応じて塩基を追加して反応を繰り返すことによって、 化合物 （2) または その塩の反応の仕上がり濃度を高めることができる。
方法 2 ：もうひとつの方法は、 塩基として上記アミンを用いる方法である。 ァ ミンとしては特に限定されないが、 例えば、 3級ァミンとしてはトリェチルアミ ンゃジィソプロピルェチルアミン等、 2級アミンとしてはジィソプロピルアミン ゃジシクロへキシルアミン等、 1級アミンとしてはイソプロピルアミンゃプチル ァミン等のアミンを用いるのが好適であり、 一般に脂肪族ァミンが好ましく用い られる。これらァミンの使用が、副生物の形成を最小化するのに大きく寄与する。 この場合は、 上記ァミンと上記化合物 （ 1 ) 又はその塩との接触方法は特に制限 されない。 言うまでもなく、 上記アミンは、 分割添加、 又は、 連続添加すること もできる。 反応は前記のように水中、 又は、 有機溶媒と水の混合溶媒中、 好まし くは水と相溶性のある有機溶媒と水との混合溶媒中で行うのが好適である。 反応 温度は、 通常 2 0 °C以上、 好ましくは 3 0 °C以上、 より好ましくは 4 0 °C以上で あり、 上限は、 反応系における沸点である。 一般に、 5 0 °C前後の温度で好適に 実施できる。 尚、 反応濃度は、 特に制限されないが、 溶媒 （好ましくは、 水） に 対する化合物 （ 1 ) の濃度として、 通常 5 0 w/v %以下であるが、 好ましくは 3 0 w/v %以下であり、 とりわけ 2 0 wZv %以下である。 一般に 1〜3 0 w /v %、 好ましくは 3〜2 0 wZv %程度で実施できる。
上記方法 1は、 光学活性 3—ハロアラニン又はその塩を分子内環化することに より光学活性アジリジン— 2—力ルボン酸又はその塩を製造する方法、 或いは、 光学活性 3—ハロアラニンエステル又はその塩を分子内環化するとともにエステ ル加水分解も行って光学活性アジリジン一 2—力ルボン酸又はその塩を製造する 方法として、 好適に使用することができるが、 特に光学活性 3—ハロアラニン又 はその塩を分子内環化することにより光学活性アジリジン一 2—カルボン酸又は その塩を製造する方法として使われている。
また、 上記方法 2は、 光学活性 3—ハロアラニン又はその塩を分子内環化する ことにより光学活性アジリジン一 2—カルボン酸又はその塩を製造する方法とし て好適に使用することができる。
上記方法 1及び方法 2によれば、 高収率で、 上記化合物 （2 ) 又はその塩を製 造することができるが、 工業的規模での製造に際して、 操作のフレキシビリティ 一、 運転管理の容易さ、 及び、 ミスオペレーションの防止等に優れ、 しかも極め て高収率で上記化合物 （2 ) 又はその塩を製造することができる等の観点から、 とりわけ、 方法 2が好適である。 尚、 上記方法により得られた光学活性アジリジン一 2—力ルボン酸エステル又 はその塩は、 言うまでもなく、 別途、 常法に従って、 例えば、 塩基性条件下、 ェ ステル加水分解することにより、 光学活性アジリジン一 2—力ルボン酸又はその 塩に導くことができる。
上記方法で得られた化合物 （ 2 ) 又はその塩は、 反応液のまま、 次工程に用い てもよく、 又、 結晶として単離して、 次工程に用いてもよい。
特に、 上記光学活性アジリジン— 2—力ルボン酸 （式 （ 2 ) において、 R 2が 水素原子である化合物 （ 2 ) ) は、 そのリチウム塩として、 水と相溶性のある有 機溶媒と水の混合溶媒中 （すなわち、 氷を富溶媒とし、 水と相溶性のある有機溶 媒を貧溶媒とする混合溶媒中） で晶析することにより、 上記リチウム塩の結晶と して好適に単離 ·精製することができる。 この場合、 例えば、 上記方法 1におい て、 塩基として水酸化リチウム等の塩基性のリチウム化合物を用い、 反応後、 水 を富溶媒とし、 水と相溶性のある有機溶媒を貧溶媒として、 晶析するのが好まし く、 また、 上記方法 2において、 反応後、 水酸化リチウム等の塩基性のリチウム 化合物を添加することによりリチウム塩を形成させ、 必要に応じ、 遊離のァミン を水と相溶性のない有機溶媒で洗浄した後、 水を富溶媒とし、 水と相溶性のある 有機溶媒を貧溶媒として、 晶析するのが好ましい。
上記の塩基性のリチウム化合物としては、 例えば、 水酸化リチウム、 炭酸リチ ゥム、 リチウムメ トキシド、 リチウムエトキシド、 水素化リチウム等を挙げるこ とができるが、 取り扱い易さ、 安価であること等の観点から、 好ましくは、 水酸 化リチウムである。
前記の水と相溶性のある有機溶媒としては、 具体的には、 例えば、 1， 2—ジ メ トキシェタン、 1 , 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジエチレングリコ —ルジメチルエーテル、 トリエチレングリコ一ルジメチルエーテル、 ポリエチレ ングリコ一ルジメチルェ一テル、 ァセトニトリル、 メタノール、 エタノール、 n 一プロパノール、 イソプロパノ一ル、 t—ブ夕ノール、 アセトン等を挙げること ができるが、 これらに限定されるものではない。 これらのなかでは、 アセ トン、 メタノール、 エタノールが好ましく、 なかでもメタノール、 エタノールが好まし く、 とりわけエタノールが好ましい。 上記光学活性アジリジン— 2—カルボン酸 （式 （2) において、 R2が水素原 子である化合物 （2) ) のリチウム塩は、 水に対する溶解度が高いので、 析出量 を増大させるためには、 共存する水量を少なくする、 上記の水と相溶性のある有 機溶媒と水との容量比を 1以上にする、 最終冷却温度を低温、 好ましくは 1 0°C 以下、 より好ましくは 0°C以下に保つことが好ましい。
晶析に際しては、 予め、 不純物除去や脱色を目的として、 活性炭等の吸着剤処 理ゃ不溶物濾過を行うことができる。
析出した上記のリチウム塩は、 濾過、 遠心分離等の一般的な固液分離操作を用 いて分離し、必要に応じ、常圧或いは減圧（真空）下に、乾燥することができる。 尚、 アジリジン一 2—力ルボン酸 （式 （ 2) において、 R2が水素原子である 化合物 （2) ) は、 酸性条件下では必ずしも安定ではないので単離あるいは次ェ 程での使用に際し中性から塩基性、好ましくは塩基性で取り扱うことが好ましい。 次に、 工程 （b) について説明する。
本工程では、 前記の化合物 （ 2) 又はその塩を、 アミノ基保護剤と反応させ、 必要に応じエステル加水分解することにより、 式 （3) で表される光学活性 N— 保護—アジリジン一 2—力ルボン酸 （化合物 （3) とも称する） 又はその塩を調 製する。
化合物 （3) において、 P1は、 2位及び Z又は 4位がニトロ基に置換された ベンゼンスルホ二ル基を表す。 具体的には、 例えば、 2—ニトロベンゼンスルホ ニル基、 4一二トロベンゼンスルホニル基、 2， 4—ジニトロベンゼンスルホ二 ル基が挙げられ、 好ましくは、 2—ニトロベンゼンスルホニル基、 4—ニトロべ ンゼンスルホニル基である。
化合物 （3) の塩は、 化合物 （ 1 ) 及び （2) の項で述べた酸との塩、 あるい は塩基との塩であり、 本工程においては、 化合物 （2) における塩の種類と同じ であってもよく、 又、 異なっていてもよい。 本工程で用いる化合物 （ 2) の塩と しては、 例えば、 前記の塩基との塩を挙げることができ、 好ましくは、 リチウム 塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩ゃトリエチルァミン塩、 ジィ ソプロピルェチルァミン塩、 ジイソプロピルアミン塩、 イソプロピルアミン塩等 のアミン塩等を挙げることができる。 本工程で使用するァミノ基保護剤としては、 2位及び 又は 4位がニトロ基に 置換されたベンゼンスルホニル基をァミノ基に導入できる試剤であれば特に限定 されないが、 好ましくは 2—二トロベンゼンスルホニルクロライ ド、 4—ニトロ ベンゼンスルホニルクロライ ド、 2， 4ージニトロベンゼンスルホニルクロライ ドが挙げられ、 更に好ましくは 2—ニトロベンゼンスルホニルクロライ ド、 4— ニトロベンゼンスルホニルクロライ ドである。
上記保護剤の使用量は、 化合物 （2 ) に対して、 1当量以上あればよいが、 経 済性等を考慮し、 約 1当量使用するのが好適である。
上記保護剤の使用に際しては、 一般に、 塩基を併用するのが好ましい。 塩基と しては、特に限定されず、工程（a )で使用する塩基と同様の塩基が使用できる。 好ましくは、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ 金属水酸化物、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の 3級ァミン 等のアミンを用いることができる。 この場合、 本反応は、 一般に、 弱塩基性条件 下に行うのが好ましい。 p Hを指標にする場合は、 一般に、 およそ p H 9〜l 1 で行うのが好適である。
反応に必要な塩基の量は、 用いる化合物 （2 ) が遊離状態であるか、 上記の様 な塩であるかによって異なるが、 遊離状態の化合物 （2 ) に対しては、 式 （ 2 ) における R 2が水素原子である場合は、 一般に 2当量以上使用するのが好ましく、 又、 式 （2 ) における R 2が、 カルボキシル基のエステル型保護基として働くこ とができる 1価の有機基である場合においては、 一般に 1当量以上使用するのが 好ましい。 使用する塩基量の上限は、 特に制限されないが、 経済性、 次工程に用 いる場合の都合の良さ等を考慮して、 一般に 1 0当量以下であり、 通常 5当量以 下である。 尚、 言うまでもなく、 エステル加水分解を同時に行う場合は、 形成し たカルボン酸が 1当量の塩基を消費するため、 一般に、 約 1当量以上多く使用す るのが好適である。
反応は、 通常、 溶媒中で行われ、 水中、 有機溶媒中、 又は、 有機溶媒と水の混 合溶媒中で行うことができる。有機溶媒としては、特に制限されないが、例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類、 ァセトニトリル 等の二トリル類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 テトラヒドロフ ラン， 1, 2—ジメ トキシェタン、 1, 4—ジォキサン、 t e rt—プチルメチ ルエーテル等のエーテル類、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 塩化メチレン等の ハロゲン化炭化水素類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチル—2—ピロ リ ドン等の極性非プロトン溶媒等を挙げることができる。
本反応は、 水中、 又は、 有機溶媒と水の混合溶媒中で好適に実施することがで き、 工程 （a) で得られた化合物 （2) の反応液を用いるのが簡便で好都合であ る。 なかでも、 上記の水と相溶性のある有機溶媒と水との混合溶媒中、 例えば、 ァセトンと水の混合溶媒中で好適に実施することができる。
反応温度は、 一般に反応系の凝固点〜約 80°Cで実施できるが、 下限は通常— 20 °C；、 上限は通常 50 °C以下、 収率向上の観点から、 好ましくは 20°C以下、 より好ましくは 10°C以下、 とりわけ 0°C以下が好ましい。
反応は、 試剤の混合終了後、 通常 10時間以内、 好ましくは 5時間以内、 より 好ましくは 3時間以内に完了させることができる。
尚、 化合物 （2) において、 R 2がカルボキシル基のエステル型保護基として 働くことができる 1価の有機基である場合においては、 上記反応と同時にエステ ル加水分解を行ってもよく、 又、 上記反応の後、 別途、 常法に従って、 例えば、 塩基性条件下、エステル加水分解することにより、化合物（ 3 )に導いてもよい。 こうして生成する化合物 （3) は、 前記のような塩として取得してもよいし、 あるいは、 酢酸ェチル、 トルエン、 テトラヒドロフラン等の有機溶媒を用いて、 抽出、 濃縮、 溶媒置換等の単離 （分離） 操作を行って、 遊離の化合物 （3) を含 有する有機溶媒の溶液として取得してもよい。 尚、 化合物 （3) の上記単離 （分 離） に際しては、 化合物 （3) の安定性の面から、 その単離 （分離） 操作を、 5 0°C以下、 特に 40°C以下で行うのが好ましい。
尚、 上記化合物 （3) は、 本発明者らにより光学活性アミノ酸誘導体の製造に おける有用性が確認された新規化合物である。
次に、 工程 （c) について説明する。
本工程では、 前記の化合物 （ 1) 又はその塩を、 アミノ基保護剤と反応させ、 必要に応じエステル加水分解することにより、 式 （4) で表される光学活性 N— 保護一 3—ハロアラニン誘導体 （化合物 （4) とも称する） 又はその塩を調製す る。
化合物 （4) において、 Xは化合物 （1) と同様であり、 R2は化合物 （2) と同様であり、 又、 P'1は化合物 （3) と同様である。
本工程で使用するァミノ基保護剤は、工程（b)で使用するものと同様である。 保護剤の使用に際しては、一般に、塩基を併用するのが好ましく、塩基としては、 工程 （b) で使用するものと同じものが使用できる。 上記保護剤及び塩基の使用 量も、 工程 （b) と同様である。
反応は、 通常、 溶媒中で行われ、 水中、 有機溶媒中、 又は、 有機溶媒と水の混 合溶媒中で行うことができる。有機溶媒としては、特に制限されないが、例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類、 ァセトニトリル 等の二トリル類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 テトラヒドロフ ラン， 1， 2—ジメ トキシェタン、 1， 4一ジォキサン、 t e r t—プチルメチ ルエーテル等のエーテル類、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 塩化メチレン等の ハロゲン化炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチル一2—ピロ リ ドン等の極性非プロトン溶媒等を挙げることができる。
反応温度は、 一般に反応系の凝固点〜約 80°Cで実施できるが、 下限は通常一 20°C、 上限は通常 50°C以下であるが、 収率向上の観点から、 好ましくは 20 °C以下、 より好ましくは 10°C以下、 とりわけ 0°C以下が好ましい。
反応は、 試剤の混合終了後、 通常 10時間以内、 好ましくは 5時間以内、 より 好ましくは 3時間以内に完了させることができる。
尚、 化合物 （ 1) において、 式 （1) における R1がカルボキシル基のエステ ル型保護基として働くことができる 1価の有機基である場合においては、 上記反 応と同時にエステル加水分解を行ってもよく、 又、 上記反応の後、 別途、 常法に 従って、 例えば、 塩基性条件下、 エステル加水分解することにより、 式 （4) に おける R2が水素原子である化合物 （4) に導いてもよい。
こうして生成する化合物 （4) は、 前記のような塩として取得してもよいし、 あるいは、 酢酸ェチル、 トルエン、 テトラヒドロフラン等の有機溶媒を用いて、 抽出、 濃縮、 溶媒置換等の操作を行って、 遊離の化合物 （4) を含有する有機溶 媒の溶液として取得してもよい。 次に、 工程 （d ) について説明する。
本工程では、前記の化合物（4)又はその塩を、塩基の存在下に分子内環化し、 必要に応じエステル加水分解することにより、 前記の化合物 （3) 又はその塩を 調製する。
本反応は、 基本的に、 工程 （a) と同様に実施することができ、 反応に使用す る塩基、 反応溶媒、 反応温度、 反応時間等の諸条件は、 基本的に、 工程 （a) と 同様である。
尚、 化合物 （4) において、 式 （4) における R 2がカルボキシル基のエステ ル型保護基として働くことができる 1価の有機基である場合においては、 分子内 環化反応と同時にエステル加水分解を行ってもよく、 又、 分子内環化反応の後、 別途、常法に従って、例えば、塩基性条件下、エステル加水分解することにより、 化合物 （3) に導いてもよい。
こうして生成する化合物 （3) は、 前記のような塩として取得してもよいし、 あるいは、 酢酸ェチル、 トルエン、 テトラヒドロフラン等の有機溶媒を用いて、 抽出、 濃縮、 溶媒置換等の操作を行って、 遊離の化合物 （3) を含有する有機溶 媒の溶液として取得してもよい。
次に、 工程 （e) について説明する。
本工程では、 まず、 前記の化合物 （3) 又はその塩に、 R3Mで表される有機 金属試薬 （5) (化合物 （5) とも称する） を反応させることにより式 （6) で 表される光学活性アミノ酸誘導体 （化合物 （6) とも称する） 又はその塩を製造 する。
化合物 （5) において、 R3は、 炭素数 1〜30の置換基を有してもよい環状 若しくは非璟状のアルキル基、 炭素数 7〜 30の置換基を有してもよぃァラルキ ル基、 炭素数 6〜30の置換基を有してもよいァリール基、 炭素数 2〜30の置 換基を有してもよいアルケニル基、 又は、 炭素数 2〜30の置換基を有してもよ いアルキニル基を表す。
炭素数 1〜30の置換基を有してもよいアルキル基としては、 例えば、 メチル 基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピル基、 2— （1, 3—ジォキソラン 一 2—ィル） ェチル基、 t e r t—プトキシカルボニルメチル基、 エトキシカル ボニルメチル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 シクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が挙げられる。
炭素数 7〜30の置換基を有してもよいァラルキル基としては、 例えば、 ベン ジル基、 p—メ トキシベンジル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエニルプロ ピル基等が挙げられる。
炭素数 6~30の置換基を有してもよいァリール基としては、 例えば、 フエ二 ル基、 p—クロ口フエ二ル基、 p—フルオロフェニル基、 p—メ トキシフエニル 基、 2—ナフチル基等が挙げられる。
炭素数 2〜30の置換基を有してもよいアルケニル基としては、 例えば、 ビニ ル基、 ァリル基、 クロチル基、 メタリル基、 ベンジリデン基等が挙げられる。 炭素数 2〜30の置換基を有してもよいアルキニル基としては、 例えば、 ェチ ニル基、 プロピニル基、 3， 3—ジメチル一 3— (N—ベンジル） ァミノプロピ ニル基、 3， 3—ジメチル一 3—ァミノプロピニル基、 3, 3—ジメチルー 3— (N, N—ジベンジル） ァミノプロピニル基、 3, 3—ジメチル— 3— （N—ぺ ンジロキシカルボニル） ァミノプロピニル基、 3, 3—ジメチル _ 3— (N- t e r t一ブトキシカルボニルメチル） アミノブロビニル基等を挙げることができ 化合物 （5) において、 Μは、 化合物 （5) として求核反応性を有する様な金 属であれば特に限定されないが、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ 金属原子；マグネシウム等のアル力リ土類金属原子を含む原子団；亜鉛原子を含 む原子団等を挙げることができる。 なかでも、 アルカリ土類金属原子を含む原子 団、 又はアルカリ金属原子が好ましい。 アルカリ土類金属原子を含む原子団の場 合は、 例えば、 マグネシウム原子を含む原子団としては、 MgC l、 MgBr等 も好ましい具体例に含まれ、 又、 亜鉛原子を含む原子団の場合は、 ZnC l, Z nB r等も好ましい具体例に含まれる。
化合物 （5) の調製方法としては、 化合物 （5) の種類によって、 例えば、 日 本化学会編新実験化学講座 12卷有機金属化学に記載されている様な、 通常知ら れている種々の方法が利用でき、 例えば、 酸性プロ トンを強塩基で引き抜くこと により調製する方法、 有機ハロゲン化物と金属原子との反応により調製する方法 等を用いることができる。
酸性プロ トンを強塩基で引き抜く方法により調製できる化合物 （5) の具体例 としては、 例えば、 3, 3—ジメチルー 3— （N—ベンジル） ァミノプロピニル リチウム、 3， 3—ジメチルー 3— （N, N—ジベンジル） アミノプロビニルリ チウム、 3, 3—ジメチル一 3—ァミノプロピニルリチウム、 3, 3—ジメチル 一 3— (N—ベンジロキシカルボニル） ァミノプロピニルリチウム、 3, 3—ジ メチル—3— (N— t e r t—ブトキシカルボニルメチル） アミノプロビニルリ チウム、 3, 3—ジメチル _3— (N—ベンジル） アミノブロビニルマグネシゥ ムクロライ ド、 3, 3—ジメチルー 3— （N, N—ジペンジル） アミノプロビニ ルマグネシウムクロライ ド、 3, 3—ジメチルー 3—ァミノプロピニルマグネシ ゥムクロライ ド、 3, 3_ジメチルー 3— (N—べンジロキシカルボニル） アミ ノプロピニルマグネシウムクロライ ド、 3， 3—ジメチルー 3— （N— t e r t —ブトキシカルボニルメチル） アミノプロビニルマグネシウムクロライ ド、 3, 3—ジメチルー 3—（N—ベンジル）アミノプロピニルマグネシウムプロマイ ド、 3, 3—ジメチルー 3— (N, N—ジベンジル） ァミノプロピニルマグネシウム プロマイ ド、 3 , 3—ジメチルー 3—アミノプロピニルマグネシウムプロマイ ド、 3, 3—ジメチルー 3— （N—ベンジロキシカルボニル） アミノブロビニルマグ ネシゥムブロマイ ド、 3， 3—ジメチル一 3— (N— t e r t—ブトキシカルボ ニルメチル） ァミノプロピニルマグネシウムプロマイ ド等が挙げられる。
上記化合物は、 化合物 （3) 又はその塩と反応させるに際して、 予め、 酸性プ 口トンを有する化合物と強塩基を反応させて調製してもよいし、 又、 反応系中で 同様に調製して用いてもよい。
酸性プロ トンを有する化合物としては、 例えば、 3， 3—ジメチルー 3— (N —ベンジル） ァミノプロピン、 3, 3—ジメチルー 3— (N, N—ジベンジル） アミノプロビン、 3， 3—ジメチルー 3—アミノプロビン、 3， 3—ジメチルー 3— （N—べンジロキシカルボニル） ァミノプロピン、 3, 3—ジメチルー 3— (N- t Θ r t—ブトキシカルボニルメチル） ァミノプロピン等が挙げられる。 この場合、 強塩基としては、 例えば、 有機リチウム、 有機リチウムアミ ド、 グ リニヤール試薬、 有機マグネシウムアミ ド、 アルカリ金属水素化物、 有機亜鉛等 が挙げられる。 有機リチウムとしては、 例えば、 n—プチルリチウム、 s e c— プチルリチウム、 t e r t—ブチルリチウム等が挙げられ、 好ましくは、 n—ブ チルリチウムである。 有機リチウムアミ ドとしては、 例えば、 ジイソプロピルリ チウムアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジド等が挙げられる。 グリニャール 試薬としては、 例えば、 n—ブチルマグネシウムクロライ ド、 n—ブチルマグネ シゥムブロマイ ド、 t e r t—ブチルマグネシウムクロライ ド、 t e r t—プチ ルマグネシウムプロマイ ド等が挙げられる。 有機マグネシウムアミ ドとしては、 例えば、 クロ口マグネシウムジイソプロピルアミ ド、 クロ口マグネシウムへキサ メチルジシラジド、 プロモマグネシウムジイソプロピルアミ ド、 ブロモマグネシ ゥムへキサメチルジシラジド等が挙げられる。 アル力リ金属水素化物としては、 例えば、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等が挙げられる。 上記強塩基のうち、 特に、 有機リチウム、 有機リチウムアミ ド、 グリニャール試 薬、 有機マグネシウムアミ ドが好ましく用いられる。
又、 有機ハロゲン化物と金属原子との反応により調製できる化合物 （ 5 ) の具 体例としては、 例えば、 2— ( 1 , 3 _ジォキゾラン— 2—ィル） ェチルマグネ シゥムクロライ ド、 2— ( 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） ェチルマグネシゥ ムブロマイ ド、 n—プチルマグネシウムクロライ ド、 ベンジルマグネシウムクロ ライ ド、 n—ブチルマグネシウムブロマイ ド、 ベンジルマグネシウムブロマイ ド 等のグリニャール試薬、 及び臭化亜鉛酢酸 t e r t一ブチル等のレフォマッキー 試薬等が挙げられる。
これらは、 対応する有機ハロゲン化物と金属との反応により予め調製して使用 してもよいし、 反応系中で調製して使用してもよい。
有機ハロゲン化物としては、 例えば、 2— ( 1， 3—ジォキゾラン一 2—ィル） ェチルクロライ ド、 2— ( 1 , 3—ジォキゾラン一 2—ィル）ェチルプロマイ ド、 n—ブチルクロライ ド、 臭化酢酸 t e r t—プチル等が挙げれられる。 金属とし ては、 例えば、 マグネシウム、 亜鉛、 リチウム等が挙げられる。
本工程において、 化合物 （3 ) は、 前記した塩 （例えば、 塩基との塩） として 用いることもできるし、 遊離状態 （すなわち、 化合物 （3 ) そのもの） で用いる こともできる。 化合物 （3) の塩としては、 例えば、 化合物 （3) の金属塩が好ましく、 例え ば、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム 等のアル力リ土類金属塩等の金属塩を挙げることができる。 アル力リ土類金属の 場合、 MgC l、 MgB r等も好ましい具体例に含まれる。
化合物 （3) が遊離状態である場合は、 予め、 塩基を用いて、 化合物 （3) と 塩基との塩を調製し、 それを化合物 （5) で表される有機金属化合物と反応させ るか、 又は、 反応系中において、 塩基を用いて、 化合物 （3) と塩基との塩を調 製しつつ、 化合物 （5) と反応させるか、 或いは、 別途塩基を用いることなく、 化合物 （5) を多めに用いることにより、 反応系中で化合物 （3) と塩基との塩 を調製しつつ、 化合物 （5) と反応させるのが好ましい。
塩基を用いる場合、 塩基としては、 特に制限されないが、 例えば、 水酸化リチ ゥム、 水素化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸リチ ゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水酸化マグネシ ゥム等のアル力リ土類金属水酸化物； n—プチルリチウム、 s e c一プチルリチ ゥム、 t e r t—プチルリチウム等の有機リチウム ；ジイソプロピルリチウムァ ミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジド等の有機リチウムアミ ド； n—ブチルマ グネシゥムクロライ ド、 n—プチルマグネシウムブロマイ ド、 t e r t—ブチル マグネシウムクロライ ド、 t e r t—プチルマグネシウムプロマイ ド等のグリニ ヤール試薬； クロロマグネシゥムジイソプロピルアミ ド、 クロ口マグネシウムへ キサメチルジシラジド、 ブロモマグネシウムジイソプロピルアミ ド、 プロモマグ ネシゥムへキサメチルジシラジド等の有機マグネシゥムアミ ド；水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化力リウム等のアル力リ金属水素化物等が挙げられる。 上記塩基を用いる場合、 塩基の使用量は、 化合物 （3) に対して、 通常 1当量 以上であり、 好ましくは 1〜5当量、 更に好ましくは 1〜3当量である。
化合物 （5) の使用量は、 化合物 （3) に対して、 通常 1当量以上であり、 好 ましくは 1〜10当量、 更に好ましくは 1〜5当量である。 塩基を用いず化合物 (5)を多めに用いる場合は、化合物（5)の使用量は、 化合物（3) に対して、 好ましくは 2〜10当量、 更に好ましくは 2〜 5当量である。
本工程において、 化合物 （3) を上記金属塩として用いる場合は、 化合物 （5) の使用量は、 化合物 （3) に対して、 通常 1当量以上であり、 好ましくは 1〜1 0当量、 更に好ましくは 1〜5当量である。
化合物 （3) 又はその塩と化合物 （5) との反応は、 通常、 有機溶媒中、 好ま しくは、 非プロ トン溶媒中で行われる。 溶媒としては、 化合物 （5) の種類によ つても異なるが、 例えば、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 1, 2— ジメ トキシェタン、 t e r t—ブチルメチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル 等のエーテル類；ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類；ブタン、ペンタン、 へキサン、 ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水 素； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチル一 2—ピロリ ドン、 ジメチルス ルホキシド等の極性非プロトン溶媒等が挙げられる。
反応は、 通常の有機金属の反応に用いられる種々の方法で行えるが、 例えば、 上記溶媒中、 一 78°C~150°C、 好ましくは— 50°C；〜 100°Cで、 上記化合 物 （3) 又はその塩に対して、 上記記載の当量数の化合物 （5) を混合し、 好ま しくは 0. 01〜50時間、 更に好ましくは 0. 1〜20時間攪拌すること等に よって行うことができる。一般に、化合物（5)を含有する溶媒中に、化合物（3) 又はその塩を添加して反応を行う方法が好適である。
化合物 （3) 又はその塩と化合物 （5) を反応させた後、 必要に応じてァミノ 基の脱保護を行うことによって、 式 （6) における P2が水素原子である化合物 (6)又はその塩を得ることができる。従って、 化合物 （6) において、 P2は、 P1と同じであるか、 又は、 水素原子である。化合物 （6)の R3は、 化合物 （5) における R3と同じである。 なお、 化合物 （6) としては、 R3がアルケニル基の 場合、 （5) において Mが結合していた炭素以外の部位で結合したものも含むも のである。
反応後、 必要に応じ、 反応液をそのまま用いて、 化合物 （6) の脱保護を行つ て、 式 （6) における P2が水素原子である化合物 （6) に変換することができ るが、 以下のような後処理を行って、 式 （6) における P2が 2位及び/又は 4 位がニトロ基に置換されたベンゼンスルホニル基である化合物 （6) 又はその塩 として単離することもできる。
例えば、 水、 鉱酸等を用いて反応液をクェンチした後、 通常の抽出、 濃縮、 晶 析等の操作によって、 式 （ 6 ) における P 2が 2位及び/又は 4位がニトロ基に 置換されたベンゼンスルホニル基である化合物 （ 6 ) 又その塩を採取することが できる。 好適な方法として、 例えば、 水及び鉱酸を用いて反応液をクェンチした 後、 p Hを上記化合物 （ 6 ) の等電点に調整して、 上記化合物 （ 6 ) を遊離の状 態として、 酢酸ェチル等の有機溶媒に抽出することができる。 更に、 この抽出液 から、 濃縮晶析法、 冷却晶析法、 或いは、 へキサン、 ヘプタン、 メチルシクロへ キサン等の脂肪族炭化水素等の貧溶媒と混合することにより晶析する方法等を
(必要に応じ、 適宜組み合わせて） 用いて、 上記化合物 （ 6 ) を遊離状態の結晶 として採取してもよい。 又、 例えば、 水で反応液をクェンチした後、 塩基性条件 下、 水相に上記化合物 （6 ) をその塩 （好ましくは、 リチウム塩） として抽出す ることができる。 更に、 この抽出液に、 水と相溶しうる有機溶媒を混合して晶析 することにより、 上記の塩として採取してもよい。
さらに、 より好適な方法としては、 例えば、 水で反応液をクェンチした後、 塩 基性条件下、 水相に上記化合物 （6 ) をその塩として抽出し、 この抽出液、 すな わち、上記化合物（ 6 )の塩を含有する水溶液を、酸で中和晶析することにより、 上記化合物 （6 ) を遊離状態の結晶として採取する方法を挙げることができる。 この場合、 中和晶析に供する化合物 （6 ) の塩は、 アルカリ金属塩であるのが好 ましく、 より好ましくはリチウム塩である。 酸としては無機酸が好適であり、 好 ましくはハロゲン化水素酸、 より好ましくは塩化水素 （塩酸を含む） である。 化 合物 （ 6 ) のリチウム塩は、 上記の酸を用いて中和することにより、 有機溶媒及 び水に可溶性の塩 （例えば、 塩化リチウム等のハロゲン化リチウム） と遊離状態 の化合物 （6 ) に変換されるので、 水中、 又は、 水と相溶性のある有機溶媒と水 の混合溶媒中、 中和により生じた上記可溶性塩を溶解させるとともに、 遊離の化 合物 （ 6 ) を結晶として、 精製 '単離することができる。 収量の向上、 ¾び/ま たは、 共存する有機不純物を除去する観点からは、 水と相溶性のある有機溶媒と 水の混合溶媒中で晶析を行うのが好ましい。
前記の水と相溶性のある有機溶媒としては、 具体的には、 例えば、 1 , 2—ジ メ トキシェタン、 1 , 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジエチレングリコ 一ルジメチルェ一テル、 トリエチレングリコ一ルジメチルエーテル、 ポリエチレ ングリコ一ルジメチルエーテル、 ァセトニトリル、 メタノール、 ェ夕ノ一ル、 n 一プロパノール、 イソプロパノール、 tーブ夕ノール、 アセトン等を挙げること ができるが、 これらに限定されるものではない。 これらのなかでは、 アセトン、 或いは、 メタノール、 エタノール等の炭素数 1〜4の低級アルコールが好ましく 用いられる。 なかでも、 不純物除去の観点から、 炭素数 1〜4の低級アルコール が好ましく、 なかでも、 メタノール、 エタノールが好ましく、 特にメタノールが 好ましい。
上記化合物 （ 6 ) 又はその塩は、 析出量を増大するためには、 共存する水量を 少なくする、 最終冷却温度を低温、 好ましくは 2 0 °C以下、 より好ましくは 1 0 °c以下に保つのが好ましい。
晶析に際しては、 予め、 不純物除去や脱色を目的として、 活性炭等の吸着剤処 理ゃ不溶物濾過を行うことができる。
析出した結晶は、 濾過、 遠心分離等の一般的な固液分離操作を用いて分離し、 必要に応じ、 常圧或いは減圧 （真空） 下に、 乾燥することができる。
尚、 余剰の化合物 （ 5 ) は、 式 （ 5 ) における Mが水素原子である化合物に変 換後、 必要に応じ、 抽出 ·洗浄 ·濃縮 ·脱水等の操作を経て、 化合物 （5 ) の調 製のために再利用することができる。
こうして得られた、 式 （ 6 ) における P 2が 2位及び/又は 4位がニトロ基に 置換されたベンゼンスルホニル基である化合物 （6 ) 又はその塩は、 保護基 （す なわち、 2位及び/又は 4位がニトロ基に置換されたベンゼンスルホニル基） を 有したまま次工程に用いてもよいし、脱保護してもよい。脱保護の方法は、通常、 2位及び/又は 4位が二ト口基に置換されたベンゼンスルホニル基の脱保護に用 いられる方法であれば特に限定されないが、 例えば、 式 （7 ) で表されるチォ一 ル化合物 （チオール化合物 （7 ) とも称する） を用いて行うことができる。 チオール化合物 （7 ) において、 R 4は、 炭素数 1〜3 0の置換基を有しても よいアルキル基、 炭素数 7〜3 0の置換基を有してもよいァラルキル基、 又は、 炭素数 6〜 3 0の置換基を有してもよいァリール基で表される。 炭素数 1〜3 0 の置換基を有してもよいアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピ ル基、 イソプロピル基、 へキシル基等が挙げられる。 炭素数 7〜3 0の置換基を 有してもよいァラルキル基としては、 ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 3 —フヱニルプロピル基、 2 —フエニルプロピル基等が挙げられる。 炭素数 6〜 3 0の置換基を有してもよいァリール基としてはフエニル基、 4一トリル基、 3— トリル基、 2 — トリル基、 4一クロ口フエ二ル基、 2—クロ口フエ二ル基、 4一 フルオロフェニル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 2 -ナフチル基等が挙げられる。 上記チオール化合物としては、 具体的には、 エタンチオール、 1—ブタンチォー ル、 へキサンチオール、 チォフエノール、 4—トルエンチオール、 3—トルエン チオール、 2 — トルエンチォ一ル、 4一クロ口ベンゼンチオール、 2 —クロ口べ ンゼンチオール、 メルカプト酢酸等が挙げられ、 好ましくはチォフエノールであ る。
チオール化合物 （ 7 ) を用いる脱保護反応には、 通常、 塩基が必要であり、 塩 基としては、 特に限定されないが、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ ム等のアルカリ金属炭酸塩；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム、 水酸化 バリゥム等のアル力リ土類金属水酸化物；水酸化テトラェチルアンモニゥム、 水 酸化テトラプチルアンモニゥム、 水酸化アンモニゥム等の水酸化アンモニゥム塩 類； トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等のアミン類、 リチウムメ トキシド、 ナトリウムメ トキシド、 カリウムメ トキシド、 リチウムェ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウムエトキシド、 カリウム t e r t—ブ トキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。 好ましくは、 炭酸リチウム、 炭 酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水酸化リチウム、 水酸化 ナトリゥム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金属水酸化物； リチウムメ トキシド、 ナトリウムメ トキシド、 カリウムメ トキシド、 リチウムエトキシド、 ナトリウム エトキシド、 カリウムエトキシド、 カリウム t e r t —ブトキシド等の金属アル コキシド等を挙げることができる。
反応は、 一般に、 水中、 有機溶媒中、 又は、 有機溶媒と水の混合溶媒中で行う ことができる。 有機溶媒としては、 特に制限されないが、 例えば、 メ夕ノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類、 ァセトニトリル等の二トリル 類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 テトラヒドロフラン、 1， 2 ージメ トキシェタン、 1 , 4 —ジォキサン、 t e r t —プチルメチルェ一テル等 のエーテル類、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 塩化メチレン等のハロゲン化炭 化水素類、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチル— 2—ピロリ ドン等の極 性非プロトン溶媒等を挙げることができる。
反応は、 通常、 塩基を化合物 （ 6 ) に対して、 例えば、 1〜2 0等量、 好まし くは 1〜5当量使用し、 チオール化合物（7 ) を化合物（6 ) に対して、例えば、 1〜2 0等量、 好ましくは 1〜5当量、 より好ましくは 1〜3当量使用し、 上記 溶媒中、 例えば、 0 °Cから反応系の沸点までの範囲、 好ましくは 2 0 °C以上、 よ り好ましくは 4 0 °C以上で行うことができる。
尚、 本発明者らは、 好適な脱保護方法に関して、 更に鋭意検討した結果、 驚く べきことに、 ナトリウムメ トキシド等の金属アルコキシド （特に好ましくは、 ァ ルカリ金属のアルコキシド） を用いれば、 上記のチオール化合物 （7 ) を用いず とも、 脱保護できることを見いだした。 この金属アルコキシドによる新規な脱保 護反応は、 悪臭等の面から大きな問題のあるチオール化合物の使用を回避するこ とができるので、 作業環境の改善、 廃棄物処理の負荷の軽減、 高品質化等、 工業 的規模での生産において極めて大きな利点を提供する。
金属アルコキシドによる脱保護反応は、 一般に、 有機溶媒中で好適に実施でき る。 有機溶媒としては、 チオール化合物による脱保護の場合と同様の有機溶媒を 挙げることができるが、 特に、 テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメ トキシェタン 等のエーテル類或いは/及びメタノール、 エタノール等のアルコール類の共存下 に実施するのが好ましい。
又、 上記の金属アルコキシドによる脱保護反応は、 通常、 上記金属アルコキシ ドを化合物 （ 6 ) に対して、 例えば、 1〜2 0等量、 好ましくは 1〜5当量、 よ り好ましくは 1〜3当量使用し、 上記の好適な溶媒中、 例えば、 0 °Cから反応系 の沸点までの範囲、 好ましくは 2 0 °C以上、 より好ましくは 4 0 °C以上で行うこ とができる。
こうして生成する式 （ 6 ) における P 2が水素原子である化合物 （ 6 ) 又はそ の塩は、 一般に水溶性が高く、 又、 有機溶媒で抽出するのが難しいことから、 結 晶として採取するのが特に難しい化合物である。 この化合物は、 イオン交換樹脂 を用いたカラムにより取得してもよいが、 以下の方法によって、 結晶として採取 するのが好適である。
脱保護反応後、 上記塩基又は金属アルコキシドは、 例えば、 塩化水素や塩酸等 のハロゲン化水素酸を用いて中和することにより、 有機溶媒及び水に可溶性の塩 (例えば、 塩化リチウム等のハロゲン化リチウム） に変換されるので、 一般に、 水と相溶性のある有機溶媒と水の混合溶媒中で、 すなわち、 水を富溶媒とし、 水 と相溶性のある有機溶媒を貧溶媒として、 中和により生じた上記可溶性塩を溶解 させるとともに、 上記の式 （6 ) における P 2が水素原子である化合物 （6 ) を 遊離の状態、 又は、 酸との塩として析出させることができる。 この場合、 上記化 合物 （6 ) の等電点付近において析出させるのが好ましい。
しかしながら、 本発明者らがより好適な晶析法を鋭意検討した結果、 上記の式 ( 6 ) における P 2が水素原子である化合物 （6 ) を、 例えば、 リチウム塩等の アル力リ金属塩として水溶液中より析出させることが不純物の除去率を向上する ために好ましく、 更に、 ハロゲン化アルカリ金属塩類 （例えば塩化リチウム等の ハロゲン化リチウム等） を用いて塩析することが高品質で収量良く取得するため に特に好ましいことを見いだした。 この場合、 更に、 必要に応じ、 水と相溶しう る有機溶媒を共存させて収量や品質を高めることもできる。
前記の水と相溶性のある有機溶媒としては、 具体的には、 例えば、 1 , 2—ジ メトキシェタン、 1 , 4 —ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジエチレングリコ —ルジメチルエーテル、 トリエチレングリコールジメチルエーテル、 ポリエチレ ングリコールジメチルエーテル、 ァセトニトリル、 メタノール、 エタノール、 n 一プロパノール、 イソプロパノール、 t—ブ夕ノール、 アセトン等を挙げること ができるが、 これらに限定されるものではない。 これらのなかでは、 アセトン、 或いは、 炭素数 1〜4の低級アルコールが好ましく、 なかでもアセトンが好まし い。
上記の式 （ 6 ) における P 2が水素原子である化合物 （ 6 ) 又はその塩 （好ま しくは、 酸との塩あるいは塩基との塩） は、 水に対する溶解度が高いので、 析出 量を増大するためには、 共存する水量を少なくする （化合物 （6 ) に対する水量 を、 通常 1 0倍重量以下、 好ましくは 7倍重量以下、 より好ましくは 5倍重量以 下にするのが好ましい） 、 上記の水と相溶性のある有機溶媒の水に対する容量比 を高める （通常 1以上、 好ましくは 2以上、 より好ましくは 5以上にするのが好 ましい） 、 最終冷却温度を低温、 好ましくは 20°C以下、 より好ましくは 10°C 以下に保つ、 或いは、 別途塩化リチウム等の塩析効果のある塩類を加えるのが好 ましい。
晶析に際しては、 予め、 好ましくない不純物の除去や脱色を目的として、 活性 炭等の吸着剤処理や不溶物濾過を行うことができるし、 又、 上記の式 （6) にお ける P2が水素原子である化合物 （6) 又はその塩を含有する水溶液を、 酸性或 いは塩基性条件下、トルエン、酢酸ェチル等の有機溶媒で洗浄することができる。 析出した結晶は、 濾過、 遠心分離等の一般的な固液分離操作を用いて分離し、 必要に応じ、 常圧或いは減圧 （真空） 下に、 乾燥することができる。
尚、 本工程において、 化合物 （5) として式 （8) で表される金属ァセチリ ド (金属ァセチリ ド （8) とも称する） を用いた場合、 生成する式 （9) で表され る光学活性アミノ酸誘導体は、 医薬中間体として極めて有用な新規物質であるこ とから、 以下に詳細に説明する。
金属ァセチリ ド （8) において、 P3、 P4は、 独立して水素原子又はアミノ基 の保護基を表すか、 若しくは、 一緒になつてアミノ基の保護基を表す。 アミノ基 の保護基としては、 通常アミノ基の保護基に用いられる保護基であれば特に限定 されず、 例えば、 プロテクティブ · グループス 'イン 'ォ一ガニック ·シンセシ ス第 2版 （PROTE CT I VE GROUPS IN ORGANI C S Y NT HE S I S 2nd Ed. ) 、 ジョン ' ウイ リー 'アンド 'サンズ （J〇 HN WILEY&SONS) 出版 （1991年） 等に記載されている保護基等 から選ぶことができる。
P3、 P4の具体例としては、 例えば、 P3、 P4が共にベンジル基である場合、 P3, P4が共に水素原子である場合、 P3が水素原子で P4がペンジル基、 ベンジ ロキシカルボニル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 ァリルォ キシカルボニル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 クロロアセチル基、 p—トルェ ンスルホニル基、 ベンゼンスルホニル基、 2—二トロベンゼンズルホニル基、 4 一二トロベンゼンスルホニル基、 t e r t —ブトキシカルボニルメチル基、 エト キシカルボニルメチル基、メ トキシカルボニルメチル基等のいずれかである場合、 或いは、 P3、 P4が一緒になつてフタロイル基等である場合等を挙げることがで きる。 好ましくは、 P3が水素原子で、 P4がベンジル基又はべンジロキシカルボ ニル基である場合、 P3、 P4が共にペンジル基である場合、 或いは、 P3、 P4 が共に水素原子である場合等を挙げることができる。
又、 金属ァセチリ ド （8) において、 Mは、 化合物 （5) における Mと同様で あり、 、 好ましくは、 リチウム、 マグネシウムである。
金属ァセチリ ド （8) は、 式 （10) で表される 3, 3—ジメチルプロパルギ ルァミン又はその保護体 （化合物 （10) とも称する） を、 強塩基、 例えば、 有 機リチウム、 有機リチウムアミ ド、 グリニャール試薬、 有機マグネシウムアミ ド のうち少なくとも一つで処理することにより調製することができる。 化合物 （1 0) において、 P3、 P4は化合物 （8) と同様である。
有機リチウムとしては、 例えば、 n—プチルリチウム、 s e c—プチルリチウ ム、 t e r t—プチルリチウム等が挙げられ、 好ましくは、 n—ブチルリチウム である。有機リチウムアミ ドとしては、例えば、ジイソプロビルリチウムアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジド等が挙げられる。 グリニャール試薬としては、 例えば、 n—プチルマグネシウムクロライ ド、 n—ブチルマグネシウムブロマイ ド、 t e r t—ブチルマグネシウムクロライ ド、 t e r t—プチルマグネシウム プロマイ ド等が挙げられる。 有機マグネシウムアミ ドとしては、 例えば、 クロ口 マグネシウムジイソプロピルアミ ド、 クロ口マグネシウムへキサメチルジシラジ ド、 プロモマグネシウムジイソプロピルアミ ド、 プロモマグネシウムへキサメチ ルジシラジド等が挙げられる。
化合物 （9) において、 P2は、 前記 P 1又は水素原子を表す。
化合物 （3) 又はその塩と化合物 （8) の反応に用いる溶媒、 試剤量、 反応方 法、 後処理法等の諸条件は、 化合物 （3) 又はその塩と化合物 （5) の反応に関 する記載と同様である。 上記方法で化合物 （3) 又は塩と化合物 （8) を反応さ せた後、 必要に応じ脱保護することにより、 式 （9) における P2が水素原子で ある化合物 （9) 又はその塩を得ることができる。 脱保護の方法は、 上記化合物 (6) 又はその塩の場合と同様である。 次に、 工程 （f ) について説明する。
本工程では、 前記の化合物 （4) 又はその塩を化合物 （5) と反応させた後、 必要に応じてァミノ基の脱保護及び/又はエステル加水分解を行うことにより、 化合物 （6) 又はその塩を製造する。
反応方法は、 工程 （e) と同様の方法を用いることができる。
すなわち、 本工程において、 化合物 （4) は、 前記の塩 （例えば、 塩基との塩） として用いることもできるし、 遊離状態 （すなわち、 化合物 （4) そのもの） で 用いることもできる。
化合物 （4) の塩としては、 例えば、 化合物 （4) の金属塩が好ましい。 例え ば、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム 等のアル力リ土類金属塩等の金属塩を挙げることができる。 アル力リ土類金属の 場合、 前記のように、 MgCl、 MgBr等も好ましい具体例に含まれる。
化合物 （4) が遊離状態である場合は、 予め、 塩基を用いて、 化合物 （4) と 塩基との塩を調製し、 それを化合物 （5) と反応させるか、 又は、 反応系中にお いて、 塩基を用いて、 化合物 （3) と塩基との塩を調製しつつ、 化合物 （5) と 反応させるか、 或いは、 別途塩基を用いることなく、 化合物 （5) を多めに用い ることにより、 反応系中で化合物 （4) と塩基との塩を調製しつつ、 化合物 （5) と反応させるのが好ましい。
但し、 工程 （e) とは異なり、 化合物 （4) のァミノ基 （窒素原子） 上の水素 原子が、 化合物 （5) 及びノ又は塩基を消費するため、 化合物 （5) 及ぴノ又は 塩基の化合物 （4) に対する使用量は、 工程 （e) における化合物 （3) に対す る塩基及び/又は化合物 （5) の使用量より 1当量以上多く用いることが好まし い。
尚、 本工程において、 化合物 （5) として金属ァセチリ ド （8) を用いること により、 化合物 （9) を得ることができる。 その詳細は、 化合物 （3) の代わり に化合物 （4) を用いること、 及び、 化合物 （4) に対して化合物 （5) や塩基 の当量数を 1当量以上多く用いること以外は、 前記の化合物（3) と化合物（8) との反応と本質的に同様であるが、 式 （4) における R2がー C02R2で表され る構造に含まれることによって、 カルボキシル基のエステル型保護基として働く ことができる 1価の有機基である場合においては、別途、常法に従って、例えば、 塩基性又は酸性条件下、 エステル加水分解することにより、 化合物 （9) を得る ことができる。
以上に記載した本発明の方法を用いれば、 例えば、 L—セリンから容易に得ら れる L—クロロアラニン又は L—クロロアラニンメチルエステルを出発原料に用 いて、 医薬、 農薬の中間体や生理活性物質等として有用な天然又は非天然の光学 活性アミノ酸誘導体を効率的に製造することができる。 又、 光学活性 N—保護— アジリジン一 2—カルボン酸や光学活性アジリジン一 2—力ルボン酸誘導体も効 率的に製造することができる。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例 にのみ限定されるものではない。 実施例 1 ： (S) —アジリジン一 2—力ルボン酸の製造
30 w t %水酸化ナトリゥム水溶液 32. 4 g ( 2 4 3 mm o 1 ) 及び純水 2 6 8mLの混合液を 9 0°Cに加温した。 この溶液に、 （S) — 3—クロロアラニ ン 1 5. 0 g ( 1 2 l mmo 1) を 30分かけて添加した。 9 0°Cで 1 0分間撹 拌した後、 内温を約 2 5°Cに冷却した。 この反応液は、 （S) —アジリジン一 2 —カルボン酸として、 9. 2 1 g ( 1 0 6 mmo 1 )を含んでいた（収率 8 7 %)。 実施例 2 ： (S) —アジリジン— 2—力ルボン酸の製造
9 0°Cに加温した 0. 80 9 5 Nの水酸化ナトリゥム水溶液 2 0 m Lに、 （ S ) — 3—クロロアラニン 1. 0 g ( 8. 0 9 5 mmo 1 ) を添加し、 9 0°Cで 3 0 分間撹拌した後、 内温を約 2 5°Cに冷却した。 この反応液は、 （S) —アジリジ ンー 2—力ルボン酸として、 5 9 9mg ( 6. 8 8 1 mmo 1 )を含んでいた（収 率 8 5 %) 。 実施例 3 ： (S) —アジリジン— 2—力ルボン酸の製造 90°Cに加温した 0. 8095 Nの水酸化ナトリウム水溶液 14. 3mLに、 (S) — 3—クロロアラニン 1. 0 g (8. 095 mmo 1) を添加し、 90 °C で 30分間撹拌した後、 内温を約 25°Cに冷却した。 この反応液は、 （S) —ァ ジリジン一 2—カルボン酸として、 578mg ( 6. 638 mmo 1 ) を含んで いた （収率 82 %) 。 実施例 4 ： (S) 一アジリジン— 2—力ルボン酸の製造
90 °Cに加温した 0. 8095Nの水酸化ナトリゥム水溶液 10 m Lに、 （ S ) — 3—クロロアラニン 1. 0 g (8. 095 mmo 1 ) を添加し、 90°Cで 30 分間撹拌した後、 内温を約 25°Cに冷却した。 この反応液は、 （S) —アジリジ ンー 2—カルボン酸として、 549mg (6. 314 mmo 1 )を含んでいた（収 率 78%) 。 実施例 5 ： (S) —アジリジン一 2—力ルボン酸の製造
70°Cに加温した 0. 8095 Nの水酸化ナトリウム水溶液 2 OmLに、 （S) — 3—クロロアラニン 1. 0 g (8. 095 mmo 1 ) を添加し、 70°Cで 30 分間撹拌した後、 内温を約 25°Cに冷却した。 この反応液は、 （S) —アジリジ ン一 2—カルボン酸として、 571mg ( 6. 557 mm o 1 )を含んでいた （収 率 81%) 。 実施例 6 ： ( S) —アジリジン— 2—カルボン酸の製造
水酸化マグネシウム 472 mg ( 8. 095 mmo 1 ) と純水 2 OmLの混 合物を 90°Cに加温した後、 （S) — 3—クロロアラニン 1. 0 g (8. 095 mmo 1) を一括添加した。 90°Cで 30分間撹拌した後、 内温を約 25°Cに冷 却した。 この反応液は、 （S) —アジリジン一 2—カルボン酸として、 296 m g (3. 40 Ommo 1) を含んでいた （収率 42 %) 。 実施例 7 ： (S) 一アジリジン— 2—力ルボン酸の製造
水酸化カルシウム 0. 600 g (8. 095 mmo 1) と純水 2 OmLの混合 物を 90°Cに加温した後、 （S) — 3—クロロアラニン 1. 0 g (8. 095 m mo 1) を一括添加した。 90°Cで 30分間撹拌した後、 内温を約 25°Cに冷却 した。 この反応液は、 （S) —アジリジン一 2—カルボン酸として、 336 mg (3. 858mmo 1) を含んでいた （収率 47%) 。 実施例 8 ： (S) —アジリジン一 2—力ルボン酸の製造
90°Cに加温した 1. 2143Nの水酸化ナトリゥム水溶液 2 OmLに、 （S) — 3—クロロアラニンメチルエステル塩酸塩 1. 408 g ( 8. 095 mmo 1)を一括添加した。 90°Cで 10分間撹拌した後、内温を約 25°Cに冷却した。 この反応液は、 （ S) —アジリジン一 2—力ルボン酸として、 268 mg (3. 076 mmo 1) を含んでいた （収率 38 %) 。 実施例 9 ： (S) —アジリジン一 2—力ルボン酸の製造
( S) — 3—クロロアラニン 15. 0 g ( 121 mmo 1 ) と純水 295 ml を混合し、 内温 10°Cに冷却した。 トリェチルァミン 38. 0 g ( 376 mmo 1) を、 内温 10°Cで 1時間 30分かけて添加した。 添加終了後、 約 10°C/h rの昇温速度で内温 50°Cに加温した。 内温 50°C下、 （S) — 3—クロロアラ ニンの残存率が 1 %以下となるまで （約 3時間） 反応を行った後、 内温 5°Cに冷 却した。 この反応液は、 （S) —アジリジン一 2—力ルボン酸として、 10. 0 1 g ( 1 15mmo 1) を含んでいた （収率 95 %) 。 実施例 10 ： (S) —アジリジン— 2—力ルボン酸の製造
純水 30ml及びトリエチルアミン 4. 90 g (48. 4 mmo 1) の混合物 を 50°Cに加温した。 この溶液に、 （S) — 3—クロロアラニン 1. 50 g ( 1 2. lmmo 1) を 30分かけて添加し、 50 °Cで 3時間撹拌した後、 内温 10 °Cに冷却した。この反応液は、 （S)—アジリジン一 2—カルボン酸として、 1. 00 g (11. 5 mmo 1) を含んでいた （収率 95 %) 。 実施例 1 1 ： (S) —アジリジン— 2—カルボン酸の製造 純水 7. 5 ml及びトリエチルァミン 4. 90 g (48. 4 mmo 1) の混合 物を 50°Cに加温した。 この溶液に、 （S)— 3—クロロアラニン 1 · 50 g (l 2. lmmo 1) を一括添加し、 50 °Cで 3時間撹拌した後、 内温 10°Cに冷却 した。 この反応液は、 （S) —アジリジン一 2—力ルボン酸として、 0. 97 g (1 1. lmmo 1) を含んでいた （収率 92%) 。 実施例 12 : (S) —アジリジン— 2—カルボン酸の製造
純水 30ml及びジィソプロピルアミン 2. 45 g (24. 2 mmo 1 ) の混 合物を 50°Cに加温した。 この溶液に、 （S) — 3—クロロアラニン 1. 50 g (12. lmmo 1) を一括添加し、 50 °Cで 3時間撹拌した後、 内温 10 °Cに 冷却した。 この反応液は、 （S) —アジリジン一 2—力ルボン酸として、 0. 9 06 g (10. 41 mmo 1) を含んでいた （収率 86 ) 。 実施例 13 : (S) —アジリジン一 2—力ルボン酸の製造
純水 30ml及びイソプロビルアミン 2. 45 g (24. 2 mmo 1) の混合 物を 50°Cに加温した。 この溶液に、 （S)— 3—クロロアラニン 1. 50 g (l 2. 1 mmo 1 ) を一括添加し、 50 °Cで 3時間撹拌した後、 内温 10°Cに冷却 した。 この反応液は、 （S) —アジリジン一 2—カルボン酸として、 1. 001 g ( 1 1. 50 mmo 1) を含んでいた （収率 95 %) 。 実施例 14 : ( S) —N— 2—ニト口ベンゼンスルホ二ルーアジリジン一 2—力 ルボン酸の製造
( S) — 3_クロロアラニン 200mg (1. 62 mmo 1) を水 4. 0 mL に溶解し、水酸化リチウム 1水和物 136mg (3. 24mmo 1)を加えた後、 徐々に 50°Cに加温し、 3時間撹拌した。 反応容器を氷冷し、 内温 5°Cでァセト ン 6. 4mL、 2—二トロベンゼンスルホニルクロリ ド 431mg ( 1. 94m mo 1) 及び水酸化リチウム 1水和物 68mg (1. 62mmo 1) を順次加え た。 1時間後、 酢酸ェチル 3 OmLを加え、 更に 6N塩酸を pH2. 0となるよ うに加えて分液し、有機層を取得した。水層を酢酸ェチル 50 mLで 2回抽出し、 有機層を取得した。 得られた有機層を混合し、 水 5 0mL、 飽和食塩水 5 OmL で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 溶媒を減圧下留去し （S) — N— 2—二卜口ベンゼンスルホ二ルーアジリジン一 2—カルボン酸を 2 6 5 mg 得た。 収率 6 0 %。
JH-NMR (40 OMH Zs CD C 13) δ 2. 8 0 (d、 J = 4. 4 H z、 1 H) 、 3. 1 0 (d、 J = 7. 3 H z , 1 H) ， 3. 6 1 (d d、 J = 4. 4、 7. 3 H z， 1 H) , 7. 7 7 - 7. 82 (m， 3 H)、 8. 2 3 - 8. 2 7 (m, 1 H) 。 実施例 1 5 : (S) — N— 2—二トロベンゼンスルホニル—アジリジン一 2—力 ルボン酸の製造
実施例 1で得られた （S) —アジリジン— 2—力ルボン酸 1 0. 0 1 g ( 1 1 5mmo 1) を含有する反応液を 2 °Cに冷却し、 内温 2〜5°C下、 アセトン 2 5 5 mLを添加した。 この溶液を内温一 5°C〜0°Cに保ちつつ、 2—ニトロべンゼ ンスルホニルクロリ ド 2 6. 9 g ( 1 2 1 mm o 1 ) 及びァセトン 6 7 mLの混 合溶液を、 速やかに添加し、 そのまま更に 2時間反応を続けた。 この反応液は、 ( S ) — N— 2—二トロベンゼンスルホニル一アジリジン一 2—力ルボン酸とし て、 2 9. 7 g ( 1 0 9mmo 1) を含んでいた （収率 9 5 %) 。
この反応液に、 内温 3°Cで、濃塩酸 1. l gを加えて pH 7. 0に調整した後、 内温 5°C下、 トルエン 2 7 OmLで 4回洗浄した。 更に、 内温 5°C下、 酢酸ェチ ル 3 3 OmLを加えて、 濃塩酸 3. 5 gを加えて pH 3. 5に調整した。 内温 5 °C下、 分液して有機層を取得し、 更に、 水層を、 内温 5°C下、 酢酸ェチル 2 7 0 mLで抽出した。 有機層を混合し、 内温 5°C下、 1 0%食塩水 1 0 OmLで 2回 洗浄した。 得られた有機層を、 （S) —N— 2—ニトロベンゼンスルホ二ルーァ ジリジン一 2—力ルボン酸の濃度が 50 wt %となるまで減圧濃縮 （内温 3 0°C 以下） し、 更に、 THF 1 1 9m L及びトルエン 1 74mLを加えて、 （S) — N— 2—二トロベンゼンスルホ二ルーアジリジン一 2—力ルボン酸の濃度が 5 0 wt %となるまで減圧濃縮 （内温 3 0°C以下） した。 得られた濃縮液は、 酢酸ェ チル含量 0. lwt %未満、 水分 0. lwt %未満で、 （S) — N— 2—二トロ ベンゼンスルホ二ルーアジリジン一 2—カルボン酸 2 8. 3 g ( 1 04mmo 1 ) を含んでいた （収率 9 0%) 。 実施例 1 6 : ( S) 一 N— 2—二ト口ベンゼンスルホニル—アジリジン一 2—力 ルボン酸の製造
実施例 1で得られた （S) —アジリジン一 2—力ルボン酸 9. 2 1 g ( 1 0 6 mmo 1) を含有する反応液を 2°Cに冷却し、 内温 2〜5°C下、 アセトン 1 5 0 mLを添加した。 この溶液を内温一 6 °C〜― 2 °Cに保ちつつ、 2—二トロべンゼ ンスルホニルクロリ ド 2 6. 9 g ( 1 2 1 mmo 1 ) 及びァセトン 5 0 mLの混 合溶液を、 1時間かけて添加し、 そのまま更に 2時間反応を続けた。 反応中は、 3 Owt %水酸化ナトリウム水溶液を添加して、 反応系中の pHを 1 0. 0〜 1 0. 5に維持した。 得られた反応液は、 （S) — N— 2—二トロベンゼンスルホ ニル一アジリジン一 2—カルボン酸として、 2 6. 9 g ( 9 9 mmo 1) を含ん でいた （収率 9 3%) 。 実施例 1 7 : ( S) — 2— (2—二トロベンゼンスルホンアミ ド） ― 6—ジベン ジルアミノー 6—メチル— 4一ヘプチン酸の製造
N， N—ジベンジル— 1， 1—ジメチルプロパルギルアミン 3. 5 0 g ( 1 2. 6mmo 1) をテトラヒ ドロフラン （以下 THFと記す） 5 OmLに溶解させ、 — 7 8 °Cで n—プチルリチウム/へキサン溶液 9. 2 mL ( 1. 54 M、 1 4. Ommo l) を 5分かけて滴下した。 0 °Cで 1時間攪拌した後、 実施例 1 4にな らい合成した （S) —N— 2 -ニトロベンゼンスルホ二ルーアジリジン一 2—力 ルボン酸 1. 1 5 g (4. 2mmo 1) の THF 1 OmL溶液を 0°Cで加えた。 その温度で 2時間攪拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え反応を停止させた。 濃塩酸で pH l . 5に調整した後、 酢酸ェチルで抽出を 3回繰り返した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 溶媒を減圧留去し て （S) - 2 - ( 2—ニトロベンゼンスルホンアミ ド） 一 6—ジベンジルァミノ 一 6—メチル一 4—ヘプチン酸を 4. 3 g得た HP L C分析 （YMC P r o C 1 8 , KH2P 045 H3P 04buf f e r (pH 2. 5 ) /ァセトニトリル = 4/6， 1. OmL/mi 保持時間 5. 8mi n) により純度 24%， 収率 47 %。
— NMR (4 0 0MH z、 CD C 13) δ 1. 34 (s、 6 H) 、 2. 8 6 (d d、 J= 1 6. 6、 4. 8 H z、 1 H) 、 2. 92 (d d、 J= l 6. 6、 4. 8H z、 l H) 、 3. 7 9 ( s、 4H) , 3. 8 5— 3. 9 0 (m、 l H) 、 4. 2 5— 4. 3 5 (m、 1 H) 、 7. 0 5 - 7. 30 (m、 1 0 H) 、 7. 6 0— 7. 72 (m, 2 H) 、 7. 8 0 - 7. 8 5 (m， 1 H) 、 8. 0 5— 8. 1 5 (m， 1 H) 。
このものをトリメチルシリルジァゾメタンで処理し、 メチルエステルとして H P L C分析したところ、 光学純度は 9 8 % e e (ダイセル社製 c h i r a 1 p a k AS、 へキサン/イソプロパノール 9Z1、 流速 1. 5mL/mi n、 (R) 体の保持時間 9. 6 mi n、 （S)体の保持時間 1 1. 2 m i n)であった。 実施例 1 8 : (S) — 2— （2—二トロベンゼンスルホンアミ ド） 一 6—ジベン ジルァミノ— 6—メチル— 4一ヘプチン酸の製造
N， N—ジベンジルー 1 , 1—ジメチルプロパルギルアミン 1 0. l g ( 3 8. 2mmo l、 2. 2等量） を T H F 40 m Lに溶解させ、 — 1 0°Cで n—ブチル リチウム （へキサン溶液） 2 5. 5 mL ( 1. 5 M、 3 8. 3mmo l、 2. 2 等量） を 1 0分かけて滴下し、 さらに— 1 0°Cで 1時間攪拌してァセチリ ド溶液 を調製した。 別の反応容器に （S) — N— 2—ニトロベンゼンスルホ二ルーアジ リジン— 2—カルボン酸 4. 8 1 ( 1 7. 4 mm o 1 ) の T H F溶液 5 0 m L を入れ、 一 1 0°Cに冷却した上で、 調整したァセチリ ド溶液を 1 0分かけて滴下 し、 3時間攪拌した後、 1 N塩酸 4 OmLを加えて反応を停止させた。 減圧下、 THFを留去したのち、 酢酸ェチル 1 0 OmLを加え 3 N塩酸を加えて pH 2に 調整した後、 有機層と水層を分液し、 有機層を取得した。 水層を酢酸ェチル 1 0 OmLで 2回抽出し、 有機層を取得した。 得られた有機層を混合し、 飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過後、 溶媒を減圧下留去し （S) — 2— (2—二トロベンゼンスルホンアミ ド） 一 6—ジベンジルァミノ一 6—メチルー 4一ヘプチン酸の粗生成物を 1 6. 76 g得た。 HPL C分析 （YMC P r o C 18 , KH2 P 043 H3P04buf f er (pH 2. 5) /ァセトニトリル = 4/6 , 1. OmL/mi η, 保持時間 5. 8mi η) により純度 49%, 収率 88%。 実施例 19 : (S) — 2— （2—二トロベンゼンスルホンアミ ド） 一 6—ベンジ ルアミノ一 6—メチルー 4—ヘプチン酸の製造
Ν—ベンジルー 1， 1—ジメチルプロパルギルアミン 89. 7 g (517. 7 mmo l、 2， 9等量） を T H F 266 mLに溶解させ、 — 10°Cで n—ブチル リチウム （へキサン溶液） 344mL (l. 5M、 516mmo l、 2. 9等量） を 30分かけて滴下した後、 — 10°Cで 1時間攪拌して、 ァセチリ ド溶液を調製 した。 別の反応容器に実施例 14にならい合成した （S) — N— 2—ニトロペン ゼンスルホニル一アジリジン— 2—力ルボン酸 48. 5 g ( 178. 2 mm o 1 ) の THF 100 OmL溶液を入れ、 一 10°Cに冷却した上で、 調製したァセチリ ド溶液を 30分かけて滴下し、 3時間攪拌した後、 3N塩酸 18 OmLを加えて 反応を停止させた。 有機層と水層を分液し、 有機層を取得した。 水層を酢酸ェチ ル 25 OmLで抽出し、 有機層を取得した。有機層を混合し、 減圧濃縮して （S) - 2 - (2—ニトロベンゼンスルホンアミ ド） 一 6—ペンジルアミノー 6—メチ ルー 4—ヘプチン酸の粗生成物 63. 8 g (tH— NMRより純度 60%) を得 た。 収率 48. 2%。
— NMR (400MHz、 C5D5N) δ 1. 50 (s、 6Η)、 3. 27、
3 33 (dd、 J = 5. 8、 16. 6Hz、 2H) 、 4. 22 (dd、 J = l 2 2、 12. 2Hz、 2H) 、 4. 69 -4. 72 (m、 1H) 、 7. 21 - 7 29 (m、 4H) 、 7. 50— 7. 64 (m、 3H) 、 7. 85 (d、 J = 7 8 H Zs 1H) 、 8. 47 (d、 J = 5. 37Hz、 1 実施例 20 : ( S) 一 2— (2—二トロベンゼンスルホンアミ ド） 一 6—ベンジ ルアミノ— 6—メチルー 4一ヘプチン酸の製造
N—ベンジル一 1， 1—ジメチルプロパルギルアミン 1 1. 03 g (63. 7 mmo Is 3. 0等量） を含有するトルエン溶液 36. 7 gを— 5°Cに冷却し、 THF 1 1 O mLを加えた。 この溶液に、 内温一 5°C下、 1 5 %の n—プチルリ チウム /へキサン溶液 2 7. 2 g ( 6 3. 7mmo l、 3. 0等量） を 2. 5時 間かけて滴下した後、 更に 3時間攪拌して、 ァセチリ ド溶液を調製した。 この溶 液に、 実施例 1 5で得られた （S) —N— 2—二トロベンゼンスルホニル—アジ リジン一 2—カルボン酸を含有する濃縮液 （ （S) —N— 2—ニトロベンゼンス ルホニル—アジリジン— 2—力ルボン酸 5. 7 8 g (2 1. 2mmo l) 相当） を、 内温— 5 °Cで、 強撹拌下、 3. 5時間かけて滴下した後、 更に 5時間、 引き 続き強撹拌して反応させた。 この反応液は、 （S) — 2— （ 2—ニトロベンゼン スルホンアミ ド） 一 6—ベンジルアミノー 6—メチルー 4一ヘプチン酸として、 7. 5 6 g ( 1 7. Ommo l) を含んでいた （収率 8 0 %) 。
この反応液を、 純水 5 3mL中に、 内温 2〜5°C下、 1時間かけて滴下した。 分液して、 水層を取得し、 水層をトルエン 5 3 mLで 4回洗浄した。 洗浄後の水 層に、 メタノール 33mLを加え、 内温 2 0°Cに加温した。 濃塩酸を、 内温 2 0 〜3 0°C下、 1時間かけて滴下して pH 7に調整した後、 内温 3°Cに冷却した。 析出している結晶をろ過し、 純水 1 3mLとメタノール 6 mLの混合液 （ 5°C) で洗浄した。 湿結晶を真空乾燥 （フル真空、 4 0°C以下） し、 （S) - 2 - ( 2 —ニトロベンゼンスルホンアミ ド） 一 6—ベンジルァミノ一 6—メチルー 4—へ プチン酸 7. 1 7 g ( 1 6. l mmo 1) を得た （収率 7 6 %) 。 実施例 2 1 : (S) — 2— (2—ニトロベンゼンスルホンアミ ド） — 6—べンジ ルォキシカルボニルアミノー 6—メチルー 4—ヘプチン酸の製造
無氷 THF ( 5ml) に、 アルゴン気流下、 0°Cでジィソプロピルアミン（ 1. 83ml、 1 0. 5 0 mmo 1 ) 及び n—プチルリチウム （ 1. 4 9 M へキサ ン溶液、 6. 9 m Is 1 0. 2 9 mmo 1) を、 この順序で滴下し、 0°Cで 3 0 分攪拌した。 この溶液を— 78°Cに冷却した後、 N—べンジルォキシカルボニル 一 1 , 1—ジメチルプロパルギルアミン （ 1. 1 4 g、 5. 2 5 mmo 1) の無 水 THF ( 5 ml) 溶液を、 5分間かけて滴下した。 反応溶液を— 7 8 DCで 1 0 分間、 更に、 一 1 0°Cで 1 0分間攪拌した後、 （S) —N— 2—二トロベンゼン スルホ二ルーアジリジン— 2—力ルボン酸 （ 5 8 0 mg、 2. 1 Ommo l) の 無水 THF (5ml) 溶液を滴下した。 ― 10°Cで 2時間 30分攪拌した後、 反 応溶液に水 5 mlを加えて反応を停止させた。 酢酸ェチル 50 mlを加え、 激し く攪拌しながら、 61^塩酸を ^[2. 0になるまで加え、 酸性成分を有機層に移 行させた。 得られた有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥させた。 有機層を減圧下濃縮し、 得られた粗生成物を、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C— 200、 60 g、 へキサン—酢酸ェ チル 1 ： 1) で精製したところ、 （S) —2— （2—ニトロベンゼンスルホン アミ ド） — 6—べンジルォキシカルボニルァミノ— 6—メチルー 4—ヘプチン酸 683 mg (66%収率） が微褐色油状物として得られた。
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ 1. 47 (6H、 s) 、 2. 70 (2H、 m) 、 4. 28 (1H、 br s)、 5. 08 (2H、 s)、 7. 32 (5 H、 m) 、 7. 79 ( 3 H、 m) 、 8. 13 ( 1 H、 m) 。 実施例 22 ： ( S) — 2—アミノー 6—ジベンジルァミノ一 6—メチルー 4—へ プチン酸塩酸塩の製造
実施例 17で得た （S) -2 - (2—二トロベンゼンスルホンアミ ド） —6— ジベンジルアミノー 6—メチル一 4一ヘプチン酸 4. 3 g (純度 24%、 2. 0 mmo 1) をァセトニトリル 8 OmLに溶解させ、 次いで、 炭酸力リウム 1. 4 g ( 10. 1 mmo 1) 、 チォフエノール 0. 86mL (8. 4 mmo 1) を室 温で順次加えた。 40°Cで一晩反応させたのち、再度、炭酸力リウム 0.7 g( 5. 1 mmo 1 )、 チォフエノール 0 · 4 mL ( 4. 0 mmo 1 )を室温で順次加え、 更に室温で一晩反応させた。 溶媒を留去してから水を加え、 濃塩酸で pH l. 5 に調整した後、 酢酸ェチルで水層を 3回洗浄した。 水層を濃縮し、 メタノールを 加え不溶物を濾別し、 得られた濾液を濃縮することにより （S) — 2—ァミノ— 6—ジペンジルアミノー 6—メチルー 4一ヘプチン酸塩酸塩を 1. 54g得た。 実施例 23 : (S) — 2—アミノ一 6—ベンジルアミノー 6—メチル— 4—ヘプ チン酸の製造
実施例 19で得られた （S) — 2— ( 2—二ト口ベンゼンスルホンアミ ド） 一 6—べンジルアミノー 6—メチルー 4—ヘプチン酸粗生成物 63. 8 g (純度 6 0%、 78. 7mmo 1 ) をメタノール 1000111 及び1111^110 OmLに溶 解させ、 次いで炭酸力リウム 49. 2 g ( 356. 0 mmo l) 、 チォフエノー ル 60. OmL ( 534mmo 1) を室温で順次加えた。 40°〇で24時間反応 させたのち、 メタノールを減圧下留去し、 酢酸ェチル 20 OmL及び水 200 m Lを加えて混合した後、 分液した。 水層を更に酢酸ェチル 20 OmLで 3回洗浄 した。 水層を濃塩酸で pH6に調整した後、 酢酸ェチル 20 OmLで 3回洗浄し た。 水層を 3分の 1に濃縮し、 析出してくる無機塩をろ過、 メタノールで洗浄し た。 ろ液と水層を合わせ、 再度減圧濃縮した後、 アセトンを加えて生じた結晶を ろ過して集め、 17. 5 gの （ S) — 2—ァミノ一 6 -ベンジルァミノ一 6—メ チルー 4—ヘプチン酸を得た。 収率 78. 3%。
— NMR (400MHz、 D20) δ 1. 57 (s、 6 H) 2. 82、 2. 93 (dd、 J = 5. 3、 17. 6 H z 2H) 、 3. 80 (t、 J = 5. 3 H z、 1H) 、 4. 12 (s、 2H) 、 7 05 - 7. 47 (m、 5 H) 。 実施例 24 : (S) — 2—ァミノ一 6—ベンジルァミノ一 6—メチル一 4—ヘプ チン酸の製造
実施例 20で得られた （S) —2— (2—ニトロベンゼンスルホンアミ ド） 一 6—ベンジルァミノ一 6—メチルー 4—ヘプチン酸 7. 17 g (16. 1 mmo 1) を、 純水 254mL及び水酸化リチウム 1水和物 2. 70 g (64. 6mm o 1)に加え、 次いでチオフエノ一ル 2. 68 g ( 24. 2 mmo 1)を加えて、 70°Cに加温し、 2時間反応させた。 反応液を、 室温まで冷却し、 トルエン 44 mLで 3回洗浄した。 得られた水層に、 内温 3°C下、 酢酸ェチル 44mL、 次い で、 メタノール 22mLを加えて、 内温 5〜10°C下、 濃塩酸で pH2に調整し た。有機層を分液して除去し、残った水層を酢酸ェチル 44 mLで 3回洗浄した。 得られた水層に、 4N水酸化リチウム水溶液をゆっく り添加して、 ρΗ Ι Ο. 5 に調整した後、 （S) — 2—ァミノ一 6—ベンジルァミノ一 6—メチル一 4一へ プチン酸の濃度が 2 lwt %となるまで減圧濃縮 （内温 40°C以下） した。 次い で、 内温 30°C下、 アセトン 1 14mLを徐々に添加した後、 内温 0°Cに冷却し た。 析出している結晶をろ過し、 アセトン 2 OmLで洗浄した後、 得られた湿結 晶を真空乾燥 （フル真空、 40°C以下） して （S) —2—ァミノ— 6—べンジル アミノー 6—メチル一4—ヘプチン酸リチウム塩 3. 95 g ( 15. 2 mmo 1 ) を得た （収率 94%) 。 実施例 25 : ( S) — 2—アミノ一 6—べンジルアミノー 6—メチルー 4—ヘプ チン酸の製造
実施例 20で得られた （ S) — 2— ( 2—二トロベンゼンスルホンアミ ド） 一 6—ベンジルアミノー 6—メチルー 4一ヘプチン酸 7. 19 g (16. 1 mmo 1) を、 純水 25. 4 mL及び水酸化リチウム 1水和物 2. 70 g (64. 6 m mo 1 ) に加え、 次いでチォフエノール 3. 57 g (32. 2 mmo 1) を加え て、 50°Cに加温し、 3時間反応させた。 反応液を、 10°C以下に冷却し、 メタ ノール 19mLを加えて、 内温 5~10°C下、 濃塩酸で p H 7に調整した。 酢酸 ェチル 46mLを添加し、 濃塩酸で pH3. 2に調整した。 有機層を分液して除 去し、 残った水層を酢酸ェチル 46 mLで 3回洗浄した。 得られた水層に、 塩化 リチウム 8. 1 gを内温 50°C以下に維持しつつゆつく り添加し生じた不溶物を 濾過により除去した。 ろ液を強撹拌しながら内温を約 50°Cに保ちながら 4 N水 酸化リチウム水溶液をゆっくり添加して、 pH9. 0に調整した後、 内温 20°C に冷却し 1時間撹拌した。 析出している結晶をろ過し、 アセトン 17mLで洗浄 した後、 得られた湿結晶を真空乾燥 （フル真空、 40°C以下） して （S) —2— アミノー 6—ベンジルアミノー 6—メチルー 4—ヘプチン酸 リチウム塩 3. 9 9 g (15. Ommo 1) を得た （収率 93%) 。 実施例 26 : ( S) — 2—ァミノ一 6—べンジルアミノー 6—メチル一 4—ヘプ チン酸の製造
N—べンジルー 1， 1—ジメチルプロパルギルアミン 1. 83g (10. 6m mo l、 3. 0等量） を含有するトルエン溶液 6. l gを— 5°Cに冷却し、 TH F 18mLを加えた。 この溶液に、 内温一 5°C下、 15 %の n—プチルリチウム /へキサン溶液 4. 5 g ( 10. 6 mmo 1, 3. 0等量） を 2. 5時間かけて 滴下した後、 更に 3時間攪拌して、 ァセチリ ド溶液を調製した。 この溶液に、 実 施例 1 5で得られた （S) —N— 2—二トロベンゼンスルホニル—アジリジン一 2—カルボン酸を含有する濃縮液 （ （S) —N— 2—二トロベンゼンスルホニル —アジリジン一 2—カルボン酸 0. 9 6 g (3. 5 3mmo 1) 相当） を、 内温 — 5°Cで、 強撹拌下、 3. 5時間かけて滴下した後、 更に 5時間、 引き続き強撹 拌して反応させた。 この反応液は、 （S) - 2 - ( 2—二トロベンゼンスルホン アミ ド） 一 6—ベンジルアミノー 6—メチルー 4一ヘプチン酸として、 1. 2 6 g ( 2. 8mmo 1) を含んでいた （収率 80 %) 。
この反応液にナトリウムメ トキシドのメタノール溶液 （2 8wt %ナトリウムメ トキシド） を 1. 6 2 g (8. 4mmo 1、 3当量） 添加し、 6 0°Cで 2 3時間 撹拌して反応させた。 この溶液は （S) — 2—ァミノ— 6—ベンジルアミノー 6 —メチル一 4—ヘプチン酸として 0. 6 1 g (2. 3mmo l)含んでいた。 （収 率 83 %) 実施例 2 7 : ( S ) — 2—アミノー 6—ベンジルアミノー 6—メチルー 4—ヘプ チン酸の製造
( S ) - 2 - (2—ニト口ベンゼンスルホンアミ ド） 一 6—べンジルアミノ一 6—メチル—4—ヘプチン酸 （47 1. 1 mg) の乾燥ジメ トキシェタン （7m 1) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 室温にて、 2 8 %ナトリウムメ トキシド /メタ ノール溶液 （0. 7 5 ml ; 3. 5 0モル当量） を添加し、 室温で 43時間攪拌 し、 原料の消失を確認した。 反応混合物に、 室温下、 硫酸 （0. 1 8 g) を添加 し、 1 0分攪拌した後、 濃縮乾固させて泡状物 （0. 7 8 g).を得た。 酢酸ェチ ル （2 0ml) 、 エタノール （4ml) を添加し、 ドライヤーで加熱後、 不溶物 を濾別、 酢酸ェチル （3ml) で洗浄した。 濾別固体はメタノール （9 ml) で 洗い、 可溶分を集めた。 また、 酢酸ェチル /エタノール濾液は濃縮し、 酢酸ェチ ル （ 1 0ml) 、 水 （3ml) を添加して分液した。 有機層を水 （2ml) で再 抽出し、得られた水層と上記メタノール可溶分を合わせて濃縮乾固し、泡状物（0. 54 g) を得た。 このものは、 以下に示すように、 （S) — 2— [N— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] — 6— （N—ベンジルァミノ） 一 6—メチル —4一ヘプチン酸メチルに変換して、 光学純度を分析した。 上記泡状物 （0. 5 4 g) のメタノール （ 13ml) 溶液に、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 6ml) をゆつく り滴下し、 混合物を氷冷〜室温で一夜攪拌した。 塩化チォニル （0. 6 ml) 、 メタノール （3ml) を氷冷下に追加し、 混合物を氷冷〜室温で 1. 5 時間、 50°Cの加温下に 5時間、 さらに攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 濃 縮物に酢酸ェチル （10ml) 、 冷飽和重曹水 （5ml) を加えて分液し、 水層 を酢酸ェチル （ 12ml) で再抽出した。 得られた抽出層を約 5 mlに濃縮し、 二炭酸ジ— t e r t—プチル （0. 3 g) を含有する酢酸ェチル （3ml) 溶液 を添加し、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液にクェン酸 （0. 75 g) 、 冷水 (15ml) を加えて分液し、 有機層を冷水 （8ml) で再抽出した。 有機層に 目的物がなお残留したので、 クェン酸 （ 0. 42 g) を含む冷水 （10ml) で さらに再抽出した。 得られた水層に炭酸ナトリウム （ 1. 45 g) を加え、 酢酸 ェチル （25ml、 22ml) で二回抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過、 濃 縮、 真空乾燥して、 （S) —2— [N— (t e r t _ブトキシカルボニル） アミ ノ] 一 6— (N—ペンジルアミノ） 一 6—メチル一 4一ヘプチン酸メチル （ 27 Omg；通算収率 68%) を得た。 光学活性カラム （キラルセル OD— H； ダイ セル社製） を用いた高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、 96%e e であった。
— NMR (400MHz、 CD C 13) δ 1. 37 (s、 6H) 、 1. 45 (s、 9H) 、 2. 68〜2. 86 (m、 2H) 、 3. 76 (s、 3H) 、 3. 82 (s、 2H) 、 4. 48 (m、 1H) 、 5. 32 (b r d、 1H) 、 7. 21〜 7. 40 (m、 5H) 。 参考例 1 ： (S) —アジリジン— 2—力ルボン酸の製造
( S) — 3—クロロアラニン 1. 02 g (8. 256 mmo 1) と純水 2. 9 4mlを混合し、 25°Cで 7. 15 Nの水酸化ナトリウム水溶液 2. 45 1 gを 30分かけて滴下し、 25°Cで 24時間撹拌した。 この反応液は （S) —アジリ ジン一 2—力ルボン酸として、 206mg (2. 36 mmo 1 )を含んでいた（収 率 29 %) 。 参考例 2 ： (S) —アジリジン一 2—力ルボン酸の製造
( S) 一 3—クロロアラニン 1. 00 g ( 8. 094mmo 1 ) と純水 4. 2 0mlを混合し、 25°Cで 6. 306 Nの水酸化カリウム水溶液 2. 60 を 1 5分かけて滴下した。 60°Cに昇温し 4時間撹拌した後、 内温を約 25°Cに冷却 した。 この反応液は （S) —アジリジン一 2—力ルボン酸として、 9 1. 6 mg ( 1. 05 mmo 1) を含んでいた （収率 13%) 。 参考例 3 ： (S) —アジリジン一 2—カルボン酸の製造
50 °Cに加温した 0. 8095 Nの水酸化ナトリウム水溶液 2 OmLに、 （S) 一 3—クロロアラニン 1. 0 g (8. 095 mmo 1 ) を添加し、 50°〇で 1時 間撹拌した後、 内温を約 25°Cに冷却した。 この反応液は、 （S) —アジリジン —2—力ルボン酸として、 373mg (4. 290 mmo 1 ) を含んでいた （収 率 53%) 。 参考例 4 ： (S) —アジリジン— 2—力ルボン酸の製造
25°Cに調整した 0. 8095 Nの水酸化ナトリウム水溶液 2 OmLに、 （S) — 3—クロロアラニン 1. 0g (8. 095 mmo 1 ) を添加し、 25°Cで 24 時間撹拌した。 この反応液は、 （S) —アジリジン一 2—カルボン酸として、 3 3 lmg (3. 80 Ommo 1) を含んでいた （収率 47%) 0 参考例 5 ： (S) - 2 - (p-トルエンスルホンアミ ド） ― 6—ジベンジルアミ ノー 6—メチルー 4一ヘプチン酸の製造
N, N—ジペンジル一 1, 1—ジメチルプロパルギルアミン 1. 32 g (5. 2 Ommo 1、 10等量） を T H F 20 m Lに溶解させ、 — 78 °Cで n—ブチル リチウム/へキサン溶液 4. OmL (1. 5M、 6. 0mmo l、 12等量） を 5分かけて滴下した。 0°Cで 1時間攪拌した後、 （S) — N— p—トルエンスル ホニル一アジリジン— 2—力ルボン酸 12 1. 0 mg ( 0. 50mmo l) の T HF2mL溶液を 0°Cで加えた。 その温度で 2時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加えて反応を停止させた。 濃塩酸で pH 2に調整した後、 有機層と水 層を分液し、 有機層を取得した。 水層を酢酸ェチル 10 OmLで 2回抽出し、 有 機層を取得した。 得られた有機層を混合し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 ろ過後、 溶媒を減圧下留去し （S) — 2— （p—トルエンスルホン アミ ド） 一 6—ジベンジルァミノ― 6—メチルー 4—ヘプチン酸の粗生成物を得 た。 得られた粗生成物を1 H— NMRにより分析し、 積分値 （ （S) — 2— (p 一トルエンスルホンアミ ド） 一 6—ジベンジルアミノー 6—メチルー 4—へプチ ン酸のプロパルギル位のプロトン （2. 8 - 2. 9 p pm) ) から純度を求め、 これに基づき収率を計算すると収率 14%であった。 産業上の利用可能性
光学活性 3—ハロアラニン誘導体、 特には光学活性 3—クロロアラニンを原料 に用いて、 医薬、 農薬の中間体や生理活性物質等として有用な天然又は非天然の 光学活性アミノ酸誘導体を効率よく製造することができる。 又、 光学活性 N—保 護—アジリジン— 2—カルボン酸や光学活性アジリジン一 2—力ルボン酸誘導体 も効率的に製造することができる。

Claims

請 求 の 範 囲 下記式 ( 1 )
Figure imgf000052_0001
NHつ
(式中、 Xは、 ハロゲン原子を表す。 R1は、 水素原子、 又は、 一 COsR1で表 される構造に含まれることによって、 カルボキシル基のエステル型保護基として 働くことができる 1価の有機基を表す。 *は、 不整炭素の位置を表す。 ） で表さ れる光学活性 3—八ロアラニン誘導体又はその塩を、 塩基存在下、 分子内環化反 応を行い、 必要に応じエステル加水分解することにより、 下記式 （2)
C02R2
N (2)
H
(式中、 *は、 前記と同じ。 R2は、 前記 R1と同義である。 ） で表される光学活 性アジリジン一 2—力ルボン酸誘導体又はその塩を、 2位の立体配置を保ったま ま製造し、 更にアミノ基の保護を行い、 必要に応じエステル加水分解することを 特徴とする、 下記式 （3)
C02H
(3) (式中、 *は、 前記と同じ。 P1は、 2位及び/又は 4位がニトロ基に置換され たベンゼンスルホ二ル基を表す。 ） で表される光学活性 N—保護—アジリジン— 2—カルボン酸又はその塩の製造法。
2. 式 （3) において、 P 1が 2—ニトロベンゼンスルホニル基又は 4—ニトロ ベンゼンスルホニル基である請求の範囲第 1項記載の製造法。
3. 式 （ 1) において、 Xが塩素原子である請求の範囲第 1項又は第 2項記載の 製造法。 ，
4. 下記式 （1)
Figure imgf000053_0001
(1)
ΝΗつ
(式中、 X、 R\ 及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性 3—八ロアラニ ン誘導体又はその塩のアミノ基を保護し、 必要に応じエステル加水分解すること により、 下記式 （ 4 )
Figure imgf000053_0002
NHP1
(式中、 X及び *は、 前記と同じ。 R2は、 前記 R1と同義である。 P1は、 前記 式 （3) の P1と同じ。 ）
で表される光学活性 N—保護一 3—八ロアラニン誘導体又はその塩を製造し、 更 にこれを塩基存在下、 分子内環化させ、 必要に応じエステル加水分解することを 特徴とする、 下記式 （3)
Figure imgf000053_0003
(式中、 ？1及び*は、 前記と同じ。 ） で表される光学活性 N—保護一アジリジ ン— 2—力ルボン酸又はその塩の製造法。
5. 式 （1) において、 Xが塩素原子である請求の範囲第 4項記載の製造法。 6. 式 （4) において、 P 1が 2—二トロベンゼンスルホニル基又は 4—ニトロ ベンゼンスルホニル基である請求の範囲第 4項又は第 5項記載の製造法。
7. 請求の範囲第 1項乃至第 6項いずれかに記載の方法で製造した下記式 （3)
Figure imgf000053_0004
(式中、 P1及び *は前記と同じ） で表される光学活性 N—保護一アジリジン一 2—力ルボン酸又はその塩を、 下記式 （5) R3M …… （5)
(式中、 R3は、 炭素数 1〜30の置換基を有してもよい環状若しくは非環状の アルキル基、 炭素数 7〜30の置換基を有してもよいァラルキル基、 炭素数 6〜 30の置換基を有してもよいァリール基、 炭素数 2〜 30の置換基を有してもよ いアルケニル基、 又は炭素数 2〜30の置換基を有してもよいアルキニル基を表 す。 Mは、 アルカリ金属原子、 アルカリ土類金属原子を含む原子団、 又は、 亜鉛 原子を含む原子団を表す。 ） で表される有機金属試薬で処理し、 必要に応じて脱 保護を行うことを特徴とする、 下記式 （6)
Figure imgf000054_0001
(式中、 R3及び *は前記と同じ。 P2は前記 P1又は水素原子を表す。 ） で表さ れる光学活性アミノ酸誘導体又はその塩の製造法。
8. 式 （5) において、 Mがリチウム、 ナトリウム、 MgC l、 MgB r, Z n C 1又は ZnB rである請求の範囲第 7項記載の製造法。
9. 下記式 （ 7 )
4 S H …… （7)
(式中、 R4は、 炭素数 1〜30の置換基を有してもよいアルキル基、 炭素数 7 〜30の置換基を有してもよいァラルキル基、 又は炭素数 6〜30の置換基を有 してもよいァリール基を表す。 ） で表されるチオール化合物を用いて脱保護を行 い、 式 （6) で表される化合物において、 P2が水素原子である化合物を得る請 求の範囲第 7項又は 8項記載の製造法。
10. 式 （7) で表されるチオール化合物がチオフヱノールである請求の範囲第 9項記載の製造法。
11. 金属アルコキシドを用いて脱保護を行い、 式 （6) で表される化合物にお いて、 P 2が水素原子である化合物を得る請求の範囲第 7項又は第 8項記載の製 造法。
12. 金属アルコキシドが、 アルカリ金属のアルコキシドである請求の範囲第 1 1項記載の製造法。
.3. 式 （5) で表される有機金属試薬が、 下記式 （8)
Figure imgf000055_0001
(式中、 Mは前記に同じ。 P3及び P4は、 独立して、 水素原子又はアミノ基の保 護基を表すか、 もしくは一緒になつてアミノ基の保護基を表す。 ） で表される金 属ァセチリ ドであり、 式 （6) で表される化合物として、 下記式 （9)
Figure imgf000055_0002
(式中、 P5及び P6は、 独立して、 それそれ、 前記 P3及び P4と同義である。 P 2は、 前記式 （6) の P2と同じ。 *は、 不整炭素の位置を表す。 ） で表される光 学活性アミノ酸誘導体又はその塩を製造する請求の範囲第 7項〜 12項いずれか に記載の製造法。
14. 式 （8) で表される金属ァセチリ ドを、 下記式 （ 10)
Figure imgf000055_0003
(式中、 P3及び P4は、 前記と同じ。 ） で表される 3， 3—ジメチルプロパルギ ルァミン又はその保護体を、 有機リチウム、 有機リチウムアミ ド、 グリニャール 試薬、 有機マグネシウムアミ ドの少なくとも一つで処理することにより調製する 請求の範囲第 13項記載の製造法。
15. 式 （8) 及び式 （10) の P 3が水素原子、 P 4がべンジル基である請求の 範囲第 13項又は 14項記載の製造法。
16. 下記式 （ 1 )
Figure imgf000055_0004
(式中、 X、 R 及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性 3—ハロアラニ ン誘導体又はその塩のアミノ基を保護し、 必要に応じエステル加水分解すること により、 下記式 （4)
Figure imgf000056_0001
（4)
NHP1
(式中、 X、 R2、 及び *は前記と同じ。 ) で表される光学活性 N—保護一 3— ハロアラニン誘導体またはその塩を製造し、 更に、 下記式 （5)
R3M …… (5)
(式中、 R3は前記と同じ。 ） で表される有機金属試薬で処理し、 必要に応じて 脱保護及び Z又はエステル加水分解することを特徴とする、 下記式 （6)
Figure imgf000056_0002
(式中、 R3及び P2は前記と同じ。 ） で表される光学活性アミノ酸誘導体又はそ の塩の製造法。
17.式（ 1)において、 Xが塩素原子である請求の範囲第 1 6項記載の製造法。
18. 式 （5) において、 Mがリチウム、 ナトリウム、 Mg C 1、 MgB r、 Ζ nC 1又は Ζ ηΒ rのいずれかである請求の範囲第 16項又は第 1 7項記載の製 造法。
19 , 下記式 （ Ί )
R4SH …… (7)
(式中、 R4は前記と同じ。）で表されるチオール化合物を用いて脱保護を行い、 式 （6) で表される化合物において、 P2が水素原子である化合物を得る請求の 範囲第 1 6乃至第 18項いずれかに記載の製造法。
20. 式 （7) で表されるチオール化合物がチオフエノ一ルである請求の範囲第 19項記載の製造法。
2 1. 金属アルコキシドを用いて脱保護を行い、 式 （6) で表される化合物にお いて、 P2が水素原子である化合物を得る請求の範囲第 1 6乃至第 1 8項いずれ かに記載の製造法。
2 2. 金属アルコキシドが、 アルカリ金属のアルコキシドである請求の範囲第 2 1項記載の製造法。
2 3. 式 （ 5 ) で表される有機金属試薬が、 下記式 （8)
Figure imgf000057_0001
(式中、 M、 P3、 及び P4は前記と同じ。 ） で表される金属ァセチリ ドであり、 式 （ 6 ) で表される化合物として下記式 （ 9)
P5P6N F9)
、"
Figure imgf000057_0002
(式中、 P2、 P5、 P6、 及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性アミノ酸 誘導体またはその塩を得る請求の範囲第 1 6項乃至第 2 2項いずれかに記載の製 造法。
24. 式 （8) で表される金属ァセチリ ドを、 下記式 （ 1 0)
Figure imgf000057_0003
(式中、 P3及び P4は、 前記と同じ。 ） で表される 3 , 3—ジメチルプロパルギ ルァミン又はその保護体を、 有機リチウム、 有機リチウムアミ ド、 グリニャール 試薬、 有機マグネシウムアミ ドのうち少なくとも一つで処理することにより調製 する請求の範囲第 23項記載の製造法。
2 5. 式 （8) の P3が水素原子、 P4がべンジル基である請求の範囲第 2 3又は 第 24項記載の製造法。
2 6. 下記式 （ 3 ) N (3)
P1
(式中、 P1及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性 N—保護一アジリジン 一 2—力ルボン酸又はその塩を、 下記式 （ 5)
R3M …… ( 5)
(式中、 R3及び Mは前記と同じ。 ） で表される有機金属試薬で処理し、 必要に 応じて脱保護を行うことを特徴とする、 下記式 （ 6)
Figure imgf000058_0001
(式中、 R3、 P\ 及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性アミノ酸誘導体 又はその塩の製造法。
27. 式 （ 5 ) において、 Mがリチウム、 ナトリウム、 MgC l、 MgB r、 Z nC 1又は Z nB rである請求の範囲第 2 6項記載の製造法。
28. 下記式 （ 7 )
R4 SH …… (7)
(式中、 R4は前記と同じ。）で表されるチオール化合物を用いて脱保護を行い、 式 （6) で表される化合物において、 P2が水素原子である化合物を得る請求の 範囲第 2 6項又は第 27項記載の製造法。
29. 式 （7) で表されるチオール化合物がチオフエノ一ルである請求の範囲第
28項記載の製造法。
30. 金属アルコキシドを用いて脱保護を行い、 式 （6) で表される化合物にお いて、 P2が水素原子である化合物を得る請求の範囲第 2 6項又は第 27項記載 の製造法。
3 1. 金属アルコキシドが、 アルカリ金属のアルコキシドである請求の範囲第 3 0記載の製造法。
32. 式 （ 5 ) で表される有機金属試薬が、 下記式 （ 8 )
Figure imgf000059_0001
(式中、 M、 P\ 及び P4は前記と同じ。 ） で表される金属ァセチリ ドであり、 式 （ 6 ) で表される化合物として、 下記式 （9 )
Figure imgf000059_0002
(式中、 P2、 P5、 P6、 及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性アミノ酸 誘導体又はその塩を製造する請求の範囲第 2 6項乃至第 3 1項のいずれかに記載 の製造法。
33. 式 （8) で表される金属ァセチリ ドを、 下記式 （ 1 0)
Figure imgf000059_0003
(式中、 P3及び P4は、 前記と同じ。 ） で表される 3， 3—ジメチルプロパルギ ルァミン又はその保護体を、 有機リチウム、 有機リチウムアミド、 グリニャール 試薬、 有機マグネシウムアミ ドの少なくとも一つで処理することにより調製する 請求の範囲第 3 2記載の製造法。
34. 式 （8) の P3が水素原子、 P4がべンジル基である請求の範囲第 3 2項又 は第 3 3項記載の製造法。
3 5 · 下記式 （ 4 )
Figure imgf000059_0004
(式中、 X、 R F 及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性 N—保護 3—ハロアラニン誘導体またはその塩を、 下記式 （ 5)
R3M …… （ 5 ) (式中、 R3及び Mは前記と同じ。 ） で表される有機金属試薬で処理し、 必要に 応じて脱保護及び/又はエステル加水分解することを特徴とする、 下記式 （6)
* Zし C uO2.JH
R3
(6)
NHP2
(式中、 R3及び P2は前記と同じ。 ） で表される光学活性アミノ酸誘導体又はそ の塩の製造法。
36.式（4)において、 Xが塩素原子である請求の範囲第 35項記載の製造法。 37. 式 （5 ) において、 Mがリチウム、 ナトリウム、 Mg C 1、 MgB r、 Z nCl又は ZnB rのいずれかである請求の範囲第 35項又は第 36項記載の製. 造法。
38. 下記式 （7)
R4 S H …… (7)
(式中、 R4は前記と同じ。）で表されるチオール化合物を用いて脱保護を行い、 式 （6) で表される化合物において、 P2が水素原子である化合物を得る請求の 範囲第 35項乃至第 37項いずれかに記載の製造法。
39. 式 （7) で表されるチオール化合物がチオフエノ一ルである請求の範囲第
38項記載の製造法。
40. 金属アルコキシドを用いて脱保護を行い、 式 （6) で表される化合物にお いて、 P2が水素原子である化合物を得る請求の範囲第 35乃至第 37項いずれ かに記載の製造法。
41. 金属アルコキシドが、 アルカリ金属のアルコキシドである請求の範囲第 4 0項記載の製造法。
42. 式 （5) で表される有機金属試薬が、 下記式 （8)
Figure imgf000060_0001
(式中、 M、 P3、 及び P4は前記と同じ。 ） で表される金属ァセチリ ドであり 式 （6 ) で表される化合物として下記式 （ 9)
Figure imgf000061_0001
(式中、 P2、 P5、 P6、 及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性アミノ酸 誘導体またはその塩を得る請求の範囲第 3 5項乃至第 4 1項いずれかに記載の製 造法。
43. 式 （8) で表される金属ァセチリ ドを、 下記式 （ 1 0) (10)
Figure imgf000061_0002
(式中、 P3及び P4は、 前記と同じ。 ） で表される 3 , 3—ジメチルプロパルギ ルァミン又はその保護体を、 有機リチウム、 有機リチウムアミ ド、 グリニャール 試薬、 有機マグネシウムアミ ドのうち少なくとも一つで処理することにより調製 する請求の範囲第 42項記載の製造法。
44. 式 （8 ) の P3が水素原子、 P4がべンジル基である請求の範囲第 42項又 は第 43項記載の製造法。
45. 下記式 （ 1 )
Figure imgf000061_0003
NH2
(式中、 X、 R 及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性 3—ハロアラニ ン誘導体又はその塩を用いて、 塩基存在下、 下記式 （2 )
Figure imgf000061_0004
(式中、 R2及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性アジリジン一 2—カル ボン酸誘導体又はその塩を製造する方法において、 塩基としてアル力リ金属水酸 化物またはアルカリ土類金属水酸化物を用い、 水存在下、 70°C以上の温度で分 子内環化反応を行い、 必要に応じエステル加水分解することを特徴とする、 光学 活性アジリジン— 2—力ルボン酸誘導体又はその塩の製造法。
4 6 . 塩基がアルカリ金属水酸化物である請求の範囲第 4 5項記載の製造法。
4 7 . 水及び塩基を含有する混合物中に、 光学活性 3—八ロアラニン誘導体又は その塩を添加する請求の範囲第 4 5項又は第 4 6項記載の製造法。
4 8 , 下記式 （ 1 )
Figure imgf000062_0001
NH2
(式中、 X、 R \ 及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性 3—八ロアラニ ン誘導体又はその塩を用いて、 塩基存在下、 下記式 （2 )
Figure imgf000062_0002
(式中、 R 2及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性アジリジン一 2—カル ボン酸誘導体又はその塩を製造する方法において、 塩基としてアミンを用いて分 子内環化反応を行い、 必要に応じエステル加水分解することを特徴とする、 光学 活性アジリジン— 2—力ルボン酸誘導体又はその塩の製造法。
4 9 . ァミンが脂肪族ァミンである請求の範囲第 4 8項記載の製造法。
5 0 . 請求の範囲第 4 5乃至第 4 9項いずれかに記載の方法で製造した下記式
( 2 )
Figure imgf000062_0003
(式中、 ： R 2及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性アジリジン一 2—カル ボン酸誘導体又はその塩を、 塩基存在下、 2位及び Z又は 4位がニトロ基に置換 されたベンゼンスルホニルクロリ ドで処理し、 必要に応じエステル加水分解する ことを特徴とする、 下記式 （3 )
Figure imgf000063_0001
(式中、 P1及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性 N—保護一アジリジン - 2—力ルボン酸又はその塩の製造法。
5 1. 下記式 （ 3 )
Figure imgf000063_0002
(式中、 P1及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性 N—保護一アジリジン — 2—力ルボン酸又はその塩。
52. P1が、 2—二トロベンゼンスルホニル基又は 4—ニトロベンゼンスルホ ニル基である請求の範囲第 5 1項記載の化合物。
53. 下記式 （ 9 ) p5p6N (9)
、 )
Figure imgf000063_0003
(式中、 P2、 P5、 P6、 及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活性アミノ酸 誘導体はその塩。
54. P 2が 2—二トロベンゼンスルホニル基又は 4一二トロベンゼンスルホ二 ル基である請求の範囲第 53項記載の化合物。
55. P 2が水素原子である請求の範囲第 53項記載の化合物。
56. P 5が水素原子、 P 6がべンジル基である請求の範囲第 53項乃至第 55項 記載の化合物。
57. P2が 2—ニト口ベンゼンスルホニル基又は 4一二ト口ベンゼンスルホ二 ル基である下記式 （ 6)
Figure imgf000063_0004
(式中 R3は前記に同じ） で表される N—保護光学活性アミノ酸誘導体の塩を含 む水溶液を酸で中和晶析することにより遊離状態の化合物 （ 6) を得ることを特 徴とする式 （6) で表される化合物の晶析方法。
58. N—保護光学活性アミノ酸誘導体の塩がアル力リ金属塩である請求の範囲 第 5 7項記載の晶析方法。
59. アル力リ金属塩がリチウム塩である請求の範囲第 58項記載の晶析方法。
60. 酸がハロゲン化水素酸である請求の範囲第 5 7乃至第 59項記載の晶析方 法。
6 1. ハロゲン化水素酸が塩化水素である請求の範囲第 60項記載の晶析方法。 62. 水と相溶性のある有機溶媒を共存させておこなう請求の範囲第 57乃至第 6 1項記載の晶析方法。
63. 式 （ 6 ) で表される化合物が、 下記式 （ 9 )
P5P6N
Figure imgf000064_0001
(式中、 P2は 2—二トロベンゼンスルホニル基又は 4一二トロベンゼンスルホ ニル基、 P5、 P6、 及び *は前記と同じ。 ） で表される N—保護光学活性アミノ 酸誘導体の塩である請求の範囲第 57項乃至第 62項記載の晶析方法。
64. P2が水素原子である下記式 （ 6)
Figure imgf000064_0002
(式中 R3は前記に同じ） で表される光学活性アミノ酸誘導体のアル力リ金属塩 を含む溶液を、 ハロゲン化アル力リ金属塩類を用いて塩析させることにより化合 物 （ 6) のアルカリ金属塩を得ることを特徴とする式 （ 6) で表される化合物の 晶析方法。
65. 光学活性アミノ酸誘導体のアル力リ金属塩がリチウム塩である請求の範囲 第 64項記載の晶析方法。
66. ハロゲン化アル力リ金属塩が塩化リチウムである請求の範囲第 64項又は 第 6 5項記載の晶析方法。
6 7 . 水と相溶性のある有機溶媒を共存させておこなう請求の範囲第 6 4項乃至 第 6 6項記載の晶析方法。
6 8 . 式 （ 6 ) で表される化合物が、 下記式 （ 9 )
Figure imgf000065_0001
(式中、 P 2は水素原子、 P 5、 P \ 及び *は前記と同じ。 ） で表される光学活 性アミノ酸誘導体の塩である請求の範囲第 6 4項乃至第 6 7項記載の晶析方法。
PCT/JP2001/001132 2000-02-17 2001-02-16 Procedes pour preparer des derives d'aminoacides a activite optique WO2001060795A1 (fr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002369678A CA2369678A1 (en) 2000-02-17 2001-02-16 Process for producing optically active amino acid derivatives
US09/926,346 US6720449B2 (en) 2000-02-17 2001-02-16 Process for preparing optically active amino acid derivatives
EP01904517A EP1179530A4 (en) 2000-02-17 2001-02-16 METHODS FOR PREPARING AMINOACID DERIVATIVES WITH OPTICAL ACTIVITY
KR1020017013241A KR20020006703A (ko) 2000-02-17 2001-02-16 광학활성 아미노산 유도체의 제조법
AU32327/01A AU3232701A (en) 2000-02-17 2001-02-16 Processes for preparing optically active amino acid derivatives
NO20015042A NO20015042L (no) 2000-02-17 2001-10-16 Fremgangsmåter for fremstilling av optisk aktive aminosyrederivater
US10/716,430 US7109352B2 (en) 2000-02-17 2003-11-20 Process for producing optically active amino acid derivatives

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000-039415 2000-02-17
JP2000039415 2000-02-17
JP2000334391 2000-11-01
JP2000-334391 2000-11-01

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09926346 A-371-Of-International 2001-02-16
US10/716,430 Division US7109352B2 (en) 2000-02-17 2003-11-20 Process for producing optically active amino acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001060795A1 true WO2001060795A1 (fr) 2001-08-23

Family

ID=26585550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/001132 WO2001060795A1 (fr) 2000-02-17 2001-02-16 Procedes pour preparer des derives d'aminoacides a activite optique

Country Status (10)

Country Link
US (2) US6720449B2 (ja)
EP (1) EP1179530A4 (ja)
KR (1) KR20020006703A (ja)
AU (1) AU3232701A (ja)
CA (1) CA2369678A1 (ja)
CZ (1) CZ20014121A3 (ja)
HU (1) HUP0201353A3 (ja)
NO (1) NO20015042L (ja)
PL (1) PL350362A1 (ja)
WO (1) WO2001060795A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW373123B (en) 1996-07-26 1999-11-01 Merck Patent Gmbh Combination of optical elements, means to produce substantially linear polarized light, optical retardation film and liquid crystal display device
WO2002022549A1 (fr) * 2000-09-14 2002-03-21 Kaneka Corporation Procede d'extraction de nitrobenzenesulfonyle
CN108752253B (zh) * 2018-06-27 2020-11-24 深圳市茵诺圣生物科技有限公司 一种多元氮杂环状非天然手性氨基酸及其合成方法
CN114942295B (zh) * 2022-04-28 2023-12-22 上海市食品药品检验研究院 一种化妆品中总亚硝胺的提取方法及检测方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB847205A (en) * 1957-10-25 1960-09-07 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of ethylenimine derivatives and novel ethylenimine derivatives
JPS5049227A (ja) * 1973-09-03 1975-05-01
JPS57146751A (en) * 1981-03-09 1982-09-10 Mitsui Toatsu Chem Inc Preparation of aziridine-2-carboxylate
WO1982004043A1 (en) * 1981-05-18 1982-11-25 Ohoka Masaharu Process for preparing beta-chloroalanine
JPH07138281A (ja) * 1993-11-12 1995-05-30 Takeda Chem Ind Ltd 呈味関連物質のリチウム塩およびその用途
JPH11171860A (ja) * 1997-12-05 1999-06-29 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0191462A1 (en) * 1985-02-13 1986-08-20 Research Association For Utilization Of Light Oil Purification of aziridine-2-carboxylic acid salts

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB847205A (en) * 1957-10-25 1960-09-07 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of ethylenimine derivatives and novel ethylenimine derivatives
JPS5049227A (ja) * 1973-09-03 1975-05-01
JPS57146751A (en) * 1981-03-09 1982-09-10 Mitsui Toatsu Chem Inc Preparation of aziridine-2-carboxylate
WO1982004043A1 (en) * 1981-05-18 1982-11-25 Ohoka Masaharu Process for preparing beta-chloroalanine
JPH07138281A (ja) * 1993-11-12 1995-05-30 Takeda Chem Ind Ltd 呈味関連物質のリチウム塩およびその用途
JPH11171860A (ja) * 1997-12-05 1999-06-29 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性ｎ置換アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAN. J. CHEM., vol. 76, no. 6, 1998, pages 738 - 750, XP002941611 *
J. PHYS. ORG. CHEM., vol. 9, no. 6, 1996, pages 341 - 347, XP002941612 *
See also references of EP1179530A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0201353A3 (en) 2003-01-28
US20030032814A1 (en) 2003-02-13
EP1179530A1 (en) 2002-02-13
HUP0201353A2 (en) 2002-08-28
NO20015042D0 (no) 2001-10-16
KR20020006703A (ko) 2002-01-24
PL350362A1 (en) 2002-12-02
US20050143586A1 (en) 2005-06-30
NO20015042L (no) 2001-12-14
US7109352B2 (en) 2006-09-19
AU3232701A (en) 2001-08-27
CZ20014121A3 (cs) 2002-10-16
EP1179530A4 (en) 2005-07-27
CA2369678A1 (en) 2001-08-23
US6720449B2 (en) 2004-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI464165B (zh) 用於製備藥劑之方法及中間物
US7309803B2 (en) Clean, High-yield preparation of S,S and R,S amino acid isosteres
NO342965B1 (no) Antiviralt bisfuran-derivat som HIV-protease-inhibitorer og mellomprodukter derav
EA019431B1 (ru) Способ и промежуточные соединения для получения ингибиторов интегразы
EP1713801B1 (en) Process for preparation of 1-(2s,3s)-2-benzhydr yl-n-(5-tert-butyl-2-methoxybenzyl)quinuclidin-3-amine
JP2021530505A (ja) フェニルピペリジニルインドール誘導体を調製する化学的プロセス
EP3148968B1 (en) Processes for the preparation of beta-aminosulfone compounds
KR100722079B1 (ko) Ｓ-인돌린-2-카르복실산의 합성 방법 및 페린도프릴 합성시이의 적용 방법
WO2001060795A1 (fr) Procedes pour preparer des derives d'aminoacides a activite optique
CN110291074A (zh) 制备环丙基二酮哌嗪和关键中间体ds-5272的方法
JP3831954B2 (ja) ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法
WO2000044706A1 (fr) Procede relatif a l'elaboration d'alpha-aminocetones
JP3868534B2 (ja) スルホンアミド誘導体の製造法および中間体
CN109641863B (zh) 用于合成卡非佐米的中间体及其药学上可接受的盐的合成
WO2007024113A1 (en) Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity
WO2000053571A1 (fr) PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'α-AMINOCÉTONES
JP2009507783A (ja) 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法
CN112824381B (zh) 一种哌啶胺的制备方法
WO2007035003A1 (ja) 光学活性なピペラジン化合物の製造方法
JP2004238322A (ja) （ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の製造方法
WO2005000810A1 (ja) 含窒素複素環化合物の製造方法
JP2000319235A (ja) α−アミノケトン化合物の製造方法
JP2002332270A (ja) スルホンアミド誘導体の製造方法
JPH08283289A (ja) ペプチド誘導体の製造方法
JP2004149477A (ja) ベンゾシクロヘプテン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2001 559846

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2369678

Country of ref document: CA

Ref document number: 2369678

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020017013241

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: IN/PCT/2001/1557/CHE

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV2001-4121

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001904517

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020017013241

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09926346

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001904517

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2001-4121

Country of ref document: CZ

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: PV2001-4121

Country of ref document: CZ

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1020017013241

Country of ref document: KR