CZ20014121A3 - Způsob výroby opticky aktivních derivátů aminokyselin - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobů výroby opticky aktivních derivátů aminokyselin, opticky aktivní N-chráněné 2-aziridinkarboxylové kyseliny a opticky aktivních derivátů 2-aziri dinkarboxylové kyseliny, které jsou užitečné jako meziprodukty léčiv a pesticidů, fyziologicky aktivních látek atd., a jejich solí.

Dosavadní stav techniky

Je znám velký počet opticky aktivních derivátů přírodních nebo syntetických aminokyselin, které jsou užitečné jako meziprodukty léčiv a pesticidů, fyziologicky aktivních látek atd. Stále je důležitým úkolem vyvinutí účinného způsobu výroby těchto derivátů. Zveřejnilo se několik pozoruhodných způsobů aktivace skupiny OH v β-poloze opticky aktivního šeřinu a potom reakce s nukleofilem nebo elektrofilem.

Příklady takových způsobů jsou:

1) způsob, při kterém opticky aktivní derivát N-tosyl-2 -aziridinkarboxylové kyseliny reaguje s acetylidem lithným třimethylsilylacetylenu (Tetrahedron Lett. vol. 36, 151 (1995);

2) způsob, při kterém opticky aktivní N-chráněný 3-jodalanyl-ester je substituován v poloze 3 reakcí s nukleofilem (Tetrahedron, vol. 41, 1833 (1985));

3) způsob, při kterém opticky aktivní N-chráněný 3-jodalanyl-ester se převádí na organickou zinečnatou sloučeninu a potom reaguje s elektrofilem (J. 0. C., vol. 57, 3397 (1992));

4) způsob, při kterém opticky aktivní β-laktamový derivát nebo sulfamidatový derivát vyrábí ze serinového derivátu a potom reaguje s nukleofilem (J. Am. Chem. Soc., vol. 107, 7105 (1985)); a

5) způsob, při kterém opticky aktivní N-chráněný ester

2-aziridinkarboxylové kyseliny se syntetizuje ze serinového derivátu a potom reaguje s organickým měďným činidlem (JP-A7-252202; výraz „JP-A zde znamená „neprozkoumanou publikovanou japonskou patentovou přihlášku), atd.

Kromě toho je známo, že způsob výroby 2-aziridinkarboxylové kyseliny reakcí 3-halogenalaninu nebo jeho esteru nebo jeho soli s anorganickou kyselinou s hydroxidem alkalického kovu nebo hydroxidem kovu alkalických zemin nebo vodným roztokem amoniaku ve vodě nebo ve vodném organickém rozpouštědle (JP-B-60-39357; výraz „JP-B zde znamená „japonská patentová přihláška podrobená průzkumu).

Mezi způsoby, při kterých se aktivuje skupina OH v β-ροloze opticky aktivního šeřinu a potom reaguje s nukleofilem nebo eletrofilem, patří průmyslově nevýhodný, výše popsaný způsob 1. Je to v důsledku toho, že činidlo na bázi acetylidu kovu by se mělo použít ve velkém nadbytku, a tím se může získat pouze nízký výtěžek. Kromě toho v tomto procesu se musí substrát syntetizovat ve více stupních, což ztěžuje toto provedení.

Podobně se musí při způsobech 2 až 5 syntetizovat substrát v několika stupních, což ztěžuje tato provedení. Pro udržení optické čistoty produktu na vysoké úrovni je dále potřebné provádět reakci při nízké teplotě za použití slabě zásaditého organického měďného činidla, protože je nevyhnutelný nukleofil a výskyt částečné racemizace. V těchto způsobech se kromě toho dosahuje pouze nedostatečné selektivity funkčních skupin, a tvoří se tedy rovněž vedlejší produkty reagující s esterovou skupinou.

Jak se diskutuje výše, všechny tyto známé způsoby jsou problematické při jejich řešení jako průmyslových způsobů pro výrobu opticky aktivních derivátů přírodních nebo syntetických aminokyselin. Proto bylo žádoucí vyvinout průmyslově použitelný způsob výroby opticky aktivních derivátů přírodních nebo syntetických aminokyselin bez drahých činidel nebo obtížných postupů.

Pokud jde o výše popsaný způsob výroby 2-aziridinkarboxylové kyseliny, postupy a analytické metody jsou popsány ve výše citovaném dokumentu. Když autoři vynálezu prováděli detailně sledovaný experiment po zavedení vhodné analytické metody, sotva se mohlo dosáhnout výtěžku uváděného v tomto dokumentu. Ukázalo se tedy, že existuje vážný problém při efektivní výrobě 2-aziridinkarboxylové kyseliny tímto způsobem v průmyslovém měřítku.

Podstata vynálezu

Za těchto okolností prováděli autoři vynálezu intenzivní studie způsobu pro účinnou výrobu opticky aktivních derivátů přírodních nebo syntetických aminokyselin vycházeje z vysoce přístupných opticky aktivních derivátů 3-halogenalaninu, zejména opticky aktivních derivátů 3-chloralaninu. Následkem toho úspěšně odhalili, že derivát přírodní nebo syntetické

99·· aminokyseliny se může velmi účinně vyrábět s vysokou optickou čistotou za použití opticky aktivního derivátu 3-halogenalaninu, zejména opticky aktivního derivátu 3-chloralaninu, přes opticky aktivní derivát 2-aziridinkarboxylové kyseliny chráněný na aminoskupině benzensulfonylovou skupinou substituovanou nitroskupinou v poloze 2 a/nebo 4 nebo opticky aktivní derivát 3-halogenalaninu chráněný na aminoskupině benzensulfonylovou skupinou substituovanou nitroskupinou v poloze 2 a/nebo 4.

Následkem intenzivních studií způsobu pro účinnou výrobu opticky aktivních derivátů 2-aziridinkarboxylové kyseliny vycházeje z opticky aktivních derivátů 3-halogenalaninu, zejména opticky aktivních derivátů 3-chloralaninu, autoři vynálezu dále zjistili, že opticky aktivní deriváty 2-aziridinkarboxylové kyseliny se mohou velmi.účinně vyrábět reakcí za použití opticky aktivního derivátu 3-halogenalaninu, zejména opticky aktivního derivátu 3-chloralaninu, za jistých zásaditých podmínek.

Tedy vynález poskytuje způsob, který zahrnuje podrobení opticky aktivního derivátu 3-halogenalaninu následujícího vzorce 1:

(1) nh₂ kde

X představuje atom halogenu;

R¹ představuje atom vodíku nebo jednovaznou organickou skupinu, která je zahrnuta ve struktuře vzorce -CO2R¹, a tedy je schopna sloužit jako chránící skupina esterového typu pro karboxylovou skupinu; a ····

99

9 9 *

9 9 * představuje polohu asymetrického atomu uhlíku;

nebo jeho soli intramolekulární cyklizační reakci v přítomnosti zásady následované, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru za vzniku opticky aktivního derivátu 2-aziridinkarboxylové kyseliny následujícího vzorce 2:

CO₂R² (2) kde * je definováno výše; a

R² má stejný význam jako R¹ výše;

nebo jeho soli za zachování konfigurace v poloze 2, potom chránění aminoskupiny následovanému, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru za vzniku opticky aktivní N-chráněné 2-azi ridinkarboxylové kyseliny následujícího vzorce 3:

VxCO₂h

N

P¹ (3) kde * je definováno výše; a

P¹ představuje benzensulfonylovou skupinu substituovanou nitroskupinou v poloze 2 a/nebo 3;

dále jeho zpracování s organokovovým činidlem následujícího vzorce 5:

R³M (5) ····

9 •9 99*9 •· 9999 kde

R³ představuje popřípadě substituovanou cyklickou nebo acyklickou alkylovou skupinu s 1 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu se 7 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 30 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 30 atomy uhlíku; a

M představuje skupinu atomů obsahující atom alkalického kovu nebo atom kovu alkalických zemin nebo skupinu atomů obsahující zinečnatý iont;

následovanému, pokud je to potřebné, deblokováním za vzniku opticky aktivního derivátu aminokyseliny následujícího vzorce

6:

NHP² kde

R³ a * jsou definovány výše; a

P² má stejný význam jako P¹ výše nebo představuje atom vodíku;

nebo jeho soli.

Předložený vynález dále poskytuje způsob, který zahrnuje chránění aminoskupiny opticky aktivního derivátu 3-halogenalaninu výše uvedeného vzorce 1 nebo jeho soli následované, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru za vzniku opticky aktivního N-chráněného derivátu 3-halogenalaninu následujícího vzorce 4:

(4)

ΝΗρι kde

X a * jsou definovány výše;

R² má stejný význam jako R¹ výše; a P¹ má stejný význam jako P¹ ve výše uvedeném vzorci 3;

nebo jeho soli, potom jeho podrobení intramolekulární cyklizační reakci v přítomnosti zásady následované, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru za vzniku opticky aktivní N-chráněné 2-aziridinkarboxylové kyseliny výše uvedeného vzorce 3 jeho její soli a dále její zpracování s organokovovým činidlem výše uvedeného vzorce 5 následované, pokud je to potřebné, deblokováním za vzniku opticky aktivního derivátu aminokyseliny výše uvedeného vzorce 6 nebo jeho soli.

Předložený vynález dále poskytuje způsob, který zahrnuje chránění aminoskupiny opticky aktivního derivátu 3-halogenalaninu výše uvedeného vzorce 1 nebo jeho soli následované, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru za vzniku opticky aktivního N-chráněného derivátu 3-halogenalaninu výše uvedeného vzorce 4 nebo jeho soli, potom jeho zpracování s organokovovým činidlem výše uvedeného vzorce 5 následované, pokud je to potřebné, deblokováním a/nebo hydrolýzou esteru za vzniku opticky aktivního derivátu aminokyseliny výše uvedeného vzorce 6 nebo jeho soli.

«» »4» *

• 4

44 4

Předložený vynález dále poskytuje způsob výroby opticky aktivního derivátu 2-aziridinkarboxylové kyseliny výše uvedeného vzorce 2 nebo jeho soli za použití opticky aktivního derivátu 3-halogenalaninu výše uvedeného vzorce 1 nebo jeho soli v přítomnosti zásady, vyznačující se tím, že zahrnuje použití hydroxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu alkalických zemin jako zásady a provádění intramolekulární cyklizační reakce v'přítomnosti vody při teplotě 70 °C, následované, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru za vzniku opticky aktivního derivátu 2-aziridinkarboxylové kyseliny nebo jeho soli. Předložený vynález dále poskytuje způsob výroby opticky aktivního derivátu 2-aziridinkarboxylové kyseliny výše uvedeného vzorce 2 nebo jeho soli za použití opticky aktivního derivátu 3-halogenalaninu výše uvedeného vzorce 1 nebo jeho soli v přítomnosti zásady, vyznačující se tím, že zahrnuje provádění intramolekulární cyklizační reakce za použití aminu jako zásady následované, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru za vzniku opticky aktivního derivátu 2-aziridinkarboxylové kyseliny nebo jeho soli.

N-Chráněné 2-aziridinkarboxylové kyseliny výše uvedeného vzorce 3 a jejich soli jsou nové sloučeniny, které se ukázaly jako užitečné při výrobě opticky aktivních derivátů aminokyselin podle autorů vynálezu. Proto předložený vynález dále poskytuje opticky aktivní N-chráněné 2-aziridinkarboxylové kyseliny následujícího vzorce 3:

N

P¹ (3) kde

4499 «9 *

4 94 • ♦

9

999 99* ·

*

9· * ·

• 9

499· •

· ·· · · »

444·

Ρ¹ představuje benzensulfonylovouskupinu substituovanou nitroskupinou v poloze 2 a/nebo 4; a * představuje polohu asymetrického atomu uhlíku;

a jejich soli.

Reakcí opticky aktivní N-chráněné 2-aziridinkarboxylové kyseliny výše uvedeného vzorce 3 nebo její soli s acetylidem kovu následujícího vzorce 8:

kde

M představuje skupinu atomů obsahující atom alkalického kovu nebo halogenovaného kovu alkalických zemin nebo skupinu atomů obsahující halogenid zinečnatý; a

P³ a P⁴ nezávisle představují atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu nebo P³ a P⁴ vytvářejí dohromady skupinu chránící aminoskupinu;

se může získat opticky aktivní derivát aminokyseliny následujícího vzorce 9:

kde

P⁵ a P⁶ mají nezávisle stejný význam jako P³ a P⁴ výše; P³ a P⁴ nezávisle každý představuje atom vodíku nebo skupinu chránící ·· ·· • · aminoskupinu nebo P³ a P⁴ dohromady tvoří skupinu chránící aminoskupinu; a P² má stejný význam jako P¹ výše nebo představuje atom vodíku;

nebo jeho sůl, které jsou novými sloučeninami užitečnými zejména při výrobě derivátů přírodních nebo syntetických aminokyselin. Předložený vynález dále poskytuje zejména opticky aktivní deriváty aminokyselin výše uvedeného vzorce 9 nebo jejich soli.

Přehled obrázků na výkresu

Obrázek 1 je schématem, které zjednodušeně znázorňuje způsob výroby opticky aktivních derivátů aminokyselin podle vynálezu.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Nyní bude předložený vynález popsán podrobně. Obrázek 1 schématicky znázorňuje vynález.

Nejdříve bude ilustrován stupeň a.

V tomto stupni se opticky aktivní derivát 3-halogenalaninu vzorce 1 (nazývaný také sloučenina 1) nebo jeho sůl podrobí intramolekulární cyklizační reakci v přítomnosti zásady následované, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru za vzniku opticky aktivního derivátu 2-aziridinkarboxylové kyseliny vzorce 2 (nazývané také sloučenina 2) nebo její soli za zachování konfigurace v poloze 2.

Ve výše popsané sloučenině 1 představuje X atom halogenu, například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. X je přednostně atom chloru. R¹ představuje atom vodíku nebo • 9 • · jednovaznou organickou skupinu, která je zahrnuta ve struktuře vzorce -CO2R¹, a tedy je schopna sloužit jako chránící skupina esterového typu pro karboxylovou skupinu. Výše uvedená jednovazná organická skupina není zvlášť omezena, pokud má účinek chránící karboxylovou skupinu. Může být zvolena mezi jiným například ze skupin popsaných v PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2nd Ed., John Wiley & Sons (1991) atd. Jejich příklady zahrnují alkylové a aralkylové skupiny. Obecně je přednostní použití nižší alkylové skupiny, benzylové skupiny atd. Přednostní je zejména použití nižší alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl. Z nich jsou přednostní methyl a ethyl a obzvláště přednostní je methyl.

Příklady sloučeniny 1 zahrnují rovněž rozličné opticky aktivní estery 3-halogenalaninu, například opticky aktivní

3-halogenalaniny, jako je L-3-chloralanin, D-3-chloralanin, L-3-bromalanin, D-3-bromalanin, L-3-jodalanin a D-3-jodalanin, jejich alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku, jako jsou methylestery, ethylestery, n-propylestery a isopropylestery, aralkylestery, jako jsou benzylestery. Přednostní je použití L-3-chloralaninu nebo jeho esterů (například methylesteru L-3-chloralaninu), ale více přednostní je L-3-chloralanin.

Tyto sloučeniny se mohou vyrábět rozličnými způsoby. Například L-3-chloralanin, který je přednostní sloučeninou, se může snadno vyrábět chlorací L-serinu (WO99/33785). Alternativně se může vyrábět konverzí L-serinu na methylester a potom chlorací esteru následovanou hydrolýzou esteru. Methylester L-3-chloralaninu, který je rovněž přednostní sloučeninou, se může vyrábět chlorací L-serinu na L-3-chloralanin a potom jeho konverzí na methylester. Alternativně, se může získat konverzí L-serinu na methylester a potom chlorací esteru.

Sůl sloučeniny 1 není konkrétně omezena. V případě, že sloučeninou 1 je opticky aktivní 3-halogenalanin, může se použít například sůl sloučeniny 1 s kyselinou nebo sůl sloučeniny 1 se zásadou. V tom případě, kdy sloučeninou 1 je opticky aktivní ester 3-halogenalaninu (tj. v případě, že R¹ ve vzorci 1 představuje jednovaznou organickou skupinu schopnou sloužit jako chránící skupina esterového typu pro karboxylovou skupinu), se může použít sůl sloučeniny 1 s kyselinou.

Sůl sloučeniny 2 není konkrétně omezena. V tom případě, kdy sloučeninou 2 je opticky aktivní 2-aziridinkarboxylová kyselina (tj. v případě, že R¹ ve vzorci 2 představuje atom vodíku), se může použít sul sloučeniny 2 s kyselinou nebo sůl sloučeniny 2 se zásadou. V tom případě, kdy sloučeninou 2 je opticky aktivní ester 2-aziridinkarboxylové kyseliny (tj. když R² ve vzorci 2 představuje jednovaznou organickou skupinu schopnou sloužit jako chránící skupina esterového typu pro karboxylovou skupinu), může se použít sůl sloučeniny 2 s kyselinou.

Příklady solí výše uvedené sloučeniny 1 nebo 2 s kyselinou zahrnují soli anorganických kyselin, jako jsou například hydrochloridy a sírany; a soli organických kyselin, jako jsou například formiáty, acetáty, citráty, maleáty, chloracetáty, trichloracetáty, fluoracetáty, trifluoracetáty, methansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty, ale vynález není omezen na tyto soli. Obecně je přednostní použití solí anorganických kyselin, jako jsou například hydrochloridy.

····· ·· ···· ·· ·· ·· · ·♦ · · · ♦ · ···· ·· · ·· · • ···· ··· ······ ·· · ·· ····

Příklady solí výše uvedené sloučeniny 1 nebo 2 se zásadou zahrnují soli alkalických kovů, jako jsou například lithné soli, sodné soli a draselné soli; soli kovů alkalických zemin, ja^'o jsou například hořečnaté soli, vápenaté soli a barnaté sóli; soli aminů, jako například soli triethylaminu, soli diisopropylethylaminu, soli dicyklohexylaminu, soli diisopropylaminu, soli isopropylaminu, soli pyridinu a soli anilinu; a amoniové soli, jako například nesubstituované amoniové soli, tetrabutylamoniové soli, tetraethylamoniové soli a tetramethylamoniové soli, ale vynález není omezen těmito solemi. Obecně jsou přednostní soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin nebo soli aminů, více přednostní jsou soli alkalických kovů, jako například lithné, sodné nebo draselné soli, nebo soli aminů, jako například soli triethylaminu, soli diisopropylethylaminu, soli diisopropylaminu nebo soli isopropylaminu.

Pokud není uvedeno jinak, soli sloučenin, které budou popsány dále v textu, znamenají stejné soli s kyselinami nebo soli se zásadami, jako byly uvedeny výše.

Sůl sloučeniny 2 může být stejná jako sůl sloučeniny 1 nebo odlišná od soli sloučeniny 1. Protože tato reakce se provádí v přítomnosti zásady a sloučenina 2 má sklon k nestabilitě za kyselých podmínek, je obecně více přednostní, když sloučenina 2 je ve formě volné zásady nebo soli se zásadou než ve formě soli s kyselinou popsanou výše. Nejvíce přednostní jsou soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin nebo soli aminů. Přednostní je zejména použití soli alkalických kovů, například lithných, sodných, nebo draselných solí, nebo solí aminů, například solí triethylaminu, diisopropylethylaminu, diisopropylaminu nebo isopropylaminu..·

Požadovaná sůl se může samozřejmě vytvářet odděleně za použití kyseliny nebo zásady po ukončení reakce nebo reakční produkt se může převádět na požadovanou sůl nebo volnou sloučeninu.

Výraz „volný stav, který se používá v tomto textu, znamená, že příslušná sloučenina není vázána se žádnou zásaditou sloučeninou. Kation, jako například kation kovu nebo amoniový kation, který se nachází ve sloučenině, která je ve formě soli se zásadou, je totiž ve volném stavu nahrazen vodíkovým iontem.

V tomto stupni se provádí cyklizace v přítomnosti zásady. Zásada není specificky omezena. Příklady těchto zásad zahrnují hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; hydroxidy kovů alkalických zemin, například hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý.a hydroxid barnatý; uhličitany alkalických kovů, například uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydridy alkalických kovů, například hydrid lithný a hydrid sodný; alkoxidy kovů, například methoxid lithný, methoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid lithný, ethoxid sodný, ethoxid draselný a terc.butoxid draselný; organolithné sloučeniny, například n-butyllithium; organické amidy lithia, například diisopropylamid lithný; organické amidy hořčíku, například diisopropylamid hořečnatý, Grignardova činidla, například n-butylmagnesiumchlorid a terc.butylmagnesiumchlorid; aminy, například triethylamin, diisopropylamin, dicyklohexylamin, diisopropylamin, diethylamin, isopropylamin, n-butylamin, pyridin a anilin; a soli hydroxidu amonného, například hydroxid amonný (nebo amoniak), tetrabutylamoniumhydroxid, tetraethylamoniumhydroxid a tetramethylamoniumhydroxid. Přednostní jsou hydroxidy

9 9 · • · ·

♦ ♦ <9 • · · • · 9 - 9

9 •9 9999 alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin nebo aminy. Přednostní je zejména použití hydroxidů alkalických kovů, například hydroxidu lithného, sodného nebo draselného, nebo použití aminů, například triethylaminu, diisopropylethylaminu, diisopropylaminu nebo isopropylaminu. Vhodná zásada se může zvolit v závislosti na reakčním rozpouštědle, jak bude popsáno v následujícím textu.

Množství použité zásady se mění v závislosti na stavu sloučeniny 1, tj. volné sloučeniny nebo výše uvedené soli.

V tom případě, kdy sloučenina 1 není ve volném stavu a R¹ ve vzorci 1 a R² ve vzorci 2 představují atomy vodíku, je obecně přednostní použití 2 ekvivalentů zásady nebo více. V tom i „ i.

případě, když R a R představují jednovaznou organickou skupinu schopnou sloužit jako chránící skupina esterového typu pro karboxylovou skupinu, je obecně přednostní použití 1 ekvivalentu zásady nebo více. V případě, když R¹ ve vzorci 1 představuje jednovaznou organickou skupinu schopnou sloužit jako chránící skupina esterového typu pro karboxylovou skupinu a R² ve vzorci 2 je atom vodíku, je obecně přednostní použití 2 ekvivalentů zásady nebo více. Vzhledem k hospodárnosti a výhodám znovupoužití v následující reakci je horní mez množství zásady obecně 10 ekvivalentů nebo méně, přednostně 5 ekvivalentů nebo méně. V případě provádění hydrolýzy esteru současně s intramolekulární cyklizační reakcí je samozřejmě vhodné použití 1 ekvivalentu zásady nebo více, protože takto vytvořená karboxylová skupina spotřebuje 1 ekvivalent, zásady.

Nyní bude množství použité zásady popsáno podrobněji.

V případě použití volného 3-halogenalaninu.se obecně používají nápříklad 2 ekvivalenty zásady nebo více. V případě použití hydrochloridu 3-halogenalaninu se obecně používají 3 • · ekvivalenty zásady nebo více. V případě použití lithné soli 3-halogenalaninu se obecně používá 1 ekvivalent zásady nebo více. V případě provádění intramolekulární cyklizační reakce za použití volného methylesteru 3-halogenalaninu se obecně používá 1 ekvivalent zásady nebo více. V případě provádění intramolekulární cyklizační reakce za použití hydrochloridu methylesteru 3-halogenalaninu se obecně používají 2 ekvivalenty zásady nebo více. V případě, kdy se rovněž provádí hydrolýza esteru v této reakci za vzniku sloučeniny 2 vzorce 2, kde R² představuje atom vodíku, se obecně používají 2·ekvivalenty zásady nebo více (například v případě použití volného methylesteru 3-halogenalaninu) nebo 3 ekvivalenty nebo více (například v případě použití hydrochloridu methylesteru 3-halogenalaninu).

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jako je například voda, organické rozpouštědlo nebo směs vody a organického rozpouštědla. Jejich příklady zahrnují bez omezení alkoholy, jako je například methanol, ethanol a isopropylalkohol; nitrily, jako je například acetonitril; a ketony, jako je například aceton a methylethylketon; ethery, jako je například tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan a terc.butylmethylether; aromatické uhlovodíky, jako je například toluen; halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid; a polární aprotická rozpouštědla, jako je například N,N-dimethylformamid a N-methyl-2-pyrrolidon. Přednostně se tato reakce provádí v přítomnosti vody. Přednostní je tedy provádění reakce ve vodě nebo rozpouštědlové směsi vody a organického rozpouštědla, zejména ve vodě nebo rozpouštědlové směsi vody a organického rozpouštědla mísitelného s vodou.

···· • *» • ♦ »· ···*

Reakční teplota je obecně 0 °C nebo vyšší, obvykle 20 °C nebo vyšší z hlediska reakční ryčhlosti. Horní mez reakční teploty je teplota varu rozpouštědla v použité reakční soustavě.

Reakce se může ukončit během 24 hodin, přednostně 10 hodin a více přednostně 5 hodin po skončení míchání.

I když je výše uvedená sloučenina 2 vytvořená v této reakci stabilní za zásaditých podmínek, olefinické sloučeniny nebo jejich analogy nebo homology mají sklon vytvářet se uvolněním halogenovodíku z výše popsané sloučeniny 1 během vytváření výše popsané sloučeniny 2. Aby se dosáhlo nejvyššího výtěžku sloučeniny 2 nebo její soli minimalizováním tvorby těchto vedlejších produktů, měla by se reakce uskutečňovat za omezených reakční_rch podmínek. Tomu odpovídají zejména následující 2 způsoby.

Způsob 1: Při tomto způsobu se reakce provádí za použití hydroxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu alkalických zemin jako zásady v přítomnosti vody při teplotě 70 °C nebo vyšší. Příklady použitelné zásady v tomto způsobu zahrnují hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid hořečnatý a hydroxid vápenatý. Přednostní jsou hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný. Takový hydroxid kovu se může vytvářet reakcí jiné zásady atd. s vodou. I když se reakce přednostně provádí ve vodném roztoku, je samozřejmé, že vodný roztok může dále obsahovat organické rozpouštědlo, pokud se tímto neprojevují nežádoucí účinky. Koncentrace sloučeniny 1 v rozpouštědle při reakci je obvykle 10 % (hmotnost/objem) nebo nižší, přednostně 7,5 % (hmotnost/objem) nebo nižší a více přednostně' 5 %,(hmotnost/objem) nebo nižší. Reakční

A AAAA AA AAAA AA AA .AA A A « A A · A A

AAAA AA A A. A ·

teplota je obvykle 70 °C nebo vyšší, přednostně 80 ’C nebo vyšší a více přednostně 90 °C nebo vyšší. Horní mez reakční teploty je teplota varu rozpouštědla použitého v reakční soustavě.

Při tomto způsobu je přednostní to, že sloučenina 1 nebo její sůl se rychle vystaví zásaditým podmínkám popsaným výše, vhodným pro intramolekulární cyklizační rdakci. Protože pro postup v průmyslovém měřítku je potřebná jistá doba, je výhodné, že k vodnému roztoku výše uvedené zásady se přidá výše uvedená sloučenina 1 nebo její sůl. V nejvíce příznivém a výhodném provedení se proto přidává výše uvedená sloučenina 1 nebo její sůl k vodnému roztoku výše uvedené zásady, který se udržuje při přednostní teplotě, jak se popisuje výše.

V tomto případě je výhodné, že celé množství zásady se přidává najednou. Alternativně je možné, pokud je to potřebné, přidávat zásadu po dávkách nebo kontinuálně.

V takovém případě je doporučeno udržovat poměr sloučeniny 1 k zásadě na přednostní úrovni, která se popisuje výše. Reakce se může snadno provádět na bázi sloučeniny 1 ve volném stavu, kde R¹ představuje atom vodíku, za použití hydroxidu alkalického kovu v množství 2 ekvivalentů nebo více, ale méně než 4 ekvivalenty, přednostně v množství 2 až 3 ekvivalentů.

Nižší koncentrace sloučeniny 1 je více žádoucí při výše uvedené reakci. Avšak koncentrace sloučeniny 2 nebo její soli při dokončení reakce tím není omezena. Po ukončení reakce se může koncentrace sloučeniny 2 nebo její soli dále zvyšovat, pokud je to potřebné, přidáváním sloučeniny 1 nebo její soli k reakční směsi a opakováním reakce.

44 ♦ · · • 4

4 4

44444 44

4 4

4 4444

Způsob 2 :

V jiném způsobu se jako zásada používá výše uvedený amin. Přednostní příklady zahrnují bez omezení terciární aminy, jako je například triethylamin a isopropylamin; sekundární aminy, jako je například diisopropylamin a dicyklohexylamin; a primární aminy, jako je například isopropylamin a butylamin. Alifatické aminy jsou obecně výhodné. Použití takových aminů značně přispívá k minimalizaci tvorby vedlejších produktů. V tomto případě se může výše uvedený amin přivést do styku s výše uvedenou sloučeninou 1 nebo její solí libovolným způsobem bez omezení. Výše uvedený amin se samozřejmě může přidávat v dávkách nebo kontinuálně. Jak se popisuje výše, reakce se provádí ve vodě nebo rozpouštědlové směsi vody s organickým rozpouštědlem, přednostně v rozpouštědlové směsi vody s organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou. Reakční teplota je obvykle 20 °C nebo vyšší, přednostně 30 °C nebo vyšší a více přednostně 40 °C nebo vyšší. Horní mez reakční teploty je teplota varu rozpouštědla v reakční soustavě. Obecně se reakce může provádět při teplotě přibližně 50 °C. I když reakční koncentrace není konkrétně omezena, koncentrace sloučeniny 1 v rozpouštědle (přednostně ve vodě) je obvykle 50 % (hmotnost/objem), přednostně 30 % (hmotnost/objem) a více přednostně 20 (hmotnost/objem). Obecně se reakce může provádět při koncentraci 1 až 30 % (hmotnost/objem), přednostně 3 až 20 % (hmotnost/objem).

Výše uvedený způsob 1 se může vhodně používat jako proces pro výrobu opticky aktivní 2-aziridinkarboxylové kyseliny nebo její soli intramolekulární cyklizací opticky aktivního 3-halogenalaninu nebo jeho soli nebo jako proces výroby opticky aktivní 2-aziridinkarboxylové kyseliny nebo její soli intramolekulární cyklizací a hydrolýzou esteru

«· ···· • · ·

opticky aktivního esteru 3-halogenalaninu nebo jeho soli. Využívá se zejména jako proces výroby opticky aktivní

2- aziridinkarboxylové kyseliny nebo její soli intramolekulární cyklizací opticky aktivního 3-halogenalaninu nebo jeho soli.

Výše uvedený způsob 2 se může výhodně využít jako proces výroby opticky aktivní 2-aziridinkarboxylové kyseliny nebo její soli intramolekulární cyklizací opticky aktivního

3- halogenalaninu nebo jeho soli.

Podle výše uvedených způsobu 1 a 2 se může výše uvedená sloučenina 2 nebo její sůl vyrábět s vysokým výtěžkem. Přednostní je zejména způsob 2 vzhledem k tomu, že tento způsob je lepší z hlediska flexibility postupu, snadnosti průběhu a zabránění špatným operacím v průmyslovém měřítku a že umožňuje výrobu výše uvedené sloučeniny 2 s extrémně vysokým výtěžkem.

Opticky aktivní estery nebo soli 2-aziridinkarboxylové kyseliny získané výše uvedenými způsoby se samozřejmě mohou jednotlivě převádět na opticky aktivní 2-aziridinkarboxylové kyseliny nebo jejich soli konvenčními způsoby, například hydrolýzou esteru za zásaditých podmínek.

Sloučenina 2 nebo její sůl získaná výše uvedenými způsoby se může použít v následujícím stupni jako taková, tj. jako kapalná reakční směs. Alternativně se může izolovat krystalizací a potom použít v následujícím stupni.

Zejména opticky aktivní 2-aziridinkarboxylová kyselina (tj. sloučenina 2 vzorce 2, kde R² představuje atom vodíku) se může vhodně izolovat a-čistit krystalizací, jako lithná ·« ···· '· • ·♦ ·<

• · · • · • · · · • ·· ·♦·· sůl z rozpouštědlové směsi vody s organickým rozpouštědlem misitelným s vodou (tj. rozpouštědlová směs složená z vody jako silného rozpouštědla a organického rozpouštědla misitelného s vodou jako slabého rozpouštědla). V tomto případě je výhodné to, že se použije například zásaditá lithná sloučenina, jako například hydroxid lithný, jako zásada při výše uvedeném způsobu 1 a po reakci se lithná sůl vykrystalizuje za použití vody jako silného rozpouštědla a organického rozpouštědla misitelného s vodou jako slabého rozpouštědla. Rovněž je přednostní to, že při výše uvedeném způsobu 2 se zásaditá lithná sloučenina, jako je například hydroxid lithný, přidává po reakci pro vytvoření lithné soli a po promytí volného aminu organickým rozpouštědlem nemísitelným vodou, pokud je to potřebné, se lithná sůl vykrystalizuje za použití vody jako silného rozpouštědla a s vodou misitelného organického rozpouštědla jako slabého rozpouštědla.

Příklady výše uvedené zásadité lithné sloučeniny zahrnují hydroxid lithný, uhličitan lithný, methoxid lithný, ethoxid lithný a hydrid lithný. Výhodné je použití hydroxidu lithného vzhledem k snadnému manipulování, ceně atd.

Konkrétní příklady výše uvedeného organického rozpouštědla misitelného s vodou zahrnují 1,2-dimethoxyethan

1,4-dioxan, tetrahydrofuran, diethylenglykoldimethylether, triethylenglykoldimethylether, polyethylenglykoldimethylether, acetonitril, methanol, ethanol, n-propanol, isopropylalkohol, terc.butylalkohol a aceton, ale vynález není omezen těmito příklady. Mezi těmito rozpouštědly je přednostní methanol a ethanol, ale ethanol je více přednostní.

·· ···· ·« • ·♦·* • · · • 9 99 ·

• ·

··*·

Protože lithná sůl výše uvedené opticky aktivní 2-aziridinkarboxýlové kyseliny (sloučenina 2 vzorce 2, kde R² představuje atom vodíku) je dobře rozpustná ve vodě, je přednostní zvyšování výtěžku krystalizace pomocí snižování množství koexistující vody, pomocí regulace objemového poměru výše uvedeného s vodou mísitelného rozpouštědla k vodě na 1 a více nebo pomocí udržování konečné teploty chlazení na 10 °C nebo méně, více přednostně 0 °C nebo méně.

Před krystalizací se může provádět předběžná úprava, jako například adsorpce na aktivním uhlí, atd. nebo filtrace nerozpustných látek za účelem odstraňování nečistot nebo vyloučení odbarvování.

Takto vykrystalizovaná výše uvedená lithná sůl se odděluje za použití běžné metody pro oddělování pevných látek od kapalin, jako je například filtrace nebo centrifugování, a potom se suší, pokud je to potřebné, za atmosférického nebo sníženého tlaku (ve vakuu).

Protože 2-aziridinkarboxylová kyselina (sloučenina 2 vzorce 2, kde R² představuje atom vodíku) není vždy stabilní za kyselých podmínek, je výhodné zpracovávat tuto sloučeninu za neutrálních nebo zásaditých (přednostně zásaditých) podmínek při izolaci nebo v následujícím stupni.

Dále bude ilustrován stupeň b.

V tomto stupni výše uvedená sloučenina 2 nebo její sůl reaguje s činidlem chránicím aminoskupinu a dále se podle potřeby provádí hydrolýza esteru za vzniku opticky aktivní N-chráněné 2-aziridinkarboxylové kyseliny (zvané rovněž sloučenina 3) nebo její soli.

« »

Ve sloučenině 3 představuje P¹ benzensulfonylovou skupinu substituovanou nitroskupinou v poloze 2 a/nebo 4. Konkrétní příklady toho zahrnují 2-nítrobenzensulfonylovou,

4-nitrobenzensulfonylovou a 2,4-dinitrobenzensulfonylovou skupinu. Přednostně se používá 2-nitrobenzensulfonylová nebo

4-nitrobenzensulfonylová skupina.

Sůl sloučeniny 3 se tvoří použitím stejných kyselin nebo zásad, jako se uvádí výše v souvislosti se sloučeninami 1 a 2. Sůl sloučeniny 3 v tomto stupni může být stejná jako sůl sloučeniny 2 nebo odlišná. Příklady solí sloučeniny 2, které se mají použít v tomto stupni, zahrnují soli s výše uvedenými zásadami. Jejich přednostní příklady zahrnují soli alkalických kovů, například lithné, sodné nebo draselné soli, a soli aminů, například soli triethylaminu, diisopropylethylaminu, diisopropylaminu nebo isopropylaminu.

Činidlo chránící aminoskupinu, které se má použít v tomto stupni, může být libovolné bez omezení, pokud může zavádět benzensulfonylovou skupinu substituovanou nitroskupinou v poloze 2 a/nebo 4 do aminoskupiny. Jejich přednostní příklady zahrnují 2-nitrobenzensulfonylchlorid,

4-nitrobenzensulfonylchlorid a 2,4-dinitrobenzensulfonylchlorid. Přednostně se používá 2-nitrobenzensulfonylchlorid nebo 4-nitrobenzensulfonylchlorid.

Výše uvedené chránící činidlo se může použít v množství 1 ekvivalentu nebo více vzhledem k sloučenině 2. S ohledem na hospodárnost atd. je adekvátní použití přibližně 1 ekvivalentu chránícího činidla.

Obecně je přednostní použití výše uvedeného chránícího činidla spolu se zásadou. Jako zásady se mohou použít bez ··

• ·»·· • to · ··· > · · omezení stejné zásady jako ve výše uvedeném stupni a. Přednostně se používá hydroxid alkalického kovu, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo terciární amin, jako je například triethylamin nebo diisopropylethylamin. V tomto případě je obecně přednostní provádění této reakce za slabě zásaditých podmínek. V případě použití hodnoty pH jako indikace, je obecně výhodné provádění vynálezu při pH 9 až 11.

Množství zásady potřebné pro reakci se mění v závislosti na stavu sloučeniny 2, tj. volné sloučeniny nebo výše popsané soli. V tom případě, že sloučenina 2 je ve volném stavu a R² ve vzorci 2 představuje atom vodíku, je obecně přednostní použití 2 ekvivalentů zásady nebo více. V případě, že R² je jednovazná organická skupina schopná sloužit jako chrániči skupina esterového typu pro karboxylovou skupinu, je obecně přednostní použití 1 ekvivalentu zásady nebo více. I když horní mez množství použité zásady není zvláště omezena, vzhledem k hospodárnosti a výhodám znovupoužití v následující reakci je obecně 10 ekvivalentů nebo méně, přednostně 5 ekvivalentů nebo méně. V případě současného provádění hydrolýzy esteru je samozřejmě vhodné použití přibližně 1 ekvivalentu nebo více, protože takto vytvořená karboxylová skupina spotřebuje 1 ekvivalent zásady.

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jako je například voda, organické rozpouštědlo nebo směs vody a organického rozpouštědla. Příklady organických rozpouštědel zahrnují bez omezení vynálezu alkoholy, jako je například methanol, ethanol a isopropylalkohol; nitrily, jako je například acetonitril; a ketony, jako je například aceton a methylethylketon; ethery, jako je například tetrahydrofuran,

1,2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan a terc.butylmethylether;

* ···· «

aromatické uhlovodíky, jako je například toluen; halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid; a polární aprotická rozpouštědla, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid a N-methyl-2-pyrrolidon.

Výhodně se tato reakce může provádět ve vodě nebo rozpouštědlové směsi vody a organického rozpouštědla. Je vhodné a příznivé použít kapalnou reakční směs sloučeniny 2 získanou v stupni a. Reakce se může obzvláště výhodně provádět v rozpouštědlové směsi výše popsaného organického rozpouštědla mísitelného s vodou a vody, například v rozpouštědlové směsi acetonu a vody.

Reakce se může obecně provádět při teplotě tuhnutí reakční směsi až při přibližně 80 °C. Dolní mez reakční teploty je obvykle - 20 °C, zatímco horní mez je obvykle 50 °C nebo nižší. Z hlediska zvýšení výtěžku je přednostní, aby horní mez byla 20 °C nebo nižší, více přednostně 10 °C nebo nižší a obzvláště přednostně 0 °C nebo nižší.

Po smíchání reaktantů se reakce se může ukončit během 10 hodin, přednostně 5 hodin a více přednostně 3 hodin.

V případě, že R³ ve vzorci 2 je jednovazná organická skupina schopná sloužit jako chránící skupina esterového typu pro karboxylovou skupinu, hydrolýza esteru se může provádět současně s výše popsanou reakcí. Alternativně se může produkt získaný po výše popsané reakci zavést do sloučeniny 3 konvenčním způsobem, například hydrolýzou esteru za zásaditých podmínek.

Takto vytvořená sloučenina 3 se může získat jako sůl, jak se popisuje výše. Alternativně se může získat organické :··· . • ·· • ·'

v« 0000 • ·

rozpouštědlo obsahující volnou sloučeninu 3 použitím izolačního (separačního) postupu, jako je například extrakce, koncentrování nebo výměna rozpouštědla za použití organického rozpouštědla, jako je například ethylacetát, toluen nebo tetrahydrofuran. Z hlediska bezpečnosti se takový izolační (separační) postup pro izolaci (separaci) výše popsané sloučeniny 3 provádí přednostně při teplotě 50 °C nebo nižší, více přednostně při teplotě 40 °C nebo nižší.

Výše popsané sloučeniny 3 jsou nové sloučeniny, které se projevily jako užitečné při produkci opticky aktivních derivátů aminokyselin, prováděné autory vynálezu.

Dále se bude popisovat stupeň c.

V tomto stupni reaguje výše popsaná sloučenina 1 nebo její sůl s činidlem chránícím aminoskupinu a potom, pokud je to potřebné, následuje hydrolýza esteru za vzniku opticky aktivního N-chráněného derivátu 3-halogenalaninu (označovaného rovněž jako sloučenina 4) nebo jeho soli.

Ve sloučenině 4, se X definuje vzhledem ke sloučenině 1, R² se definuje vzhledem ke sloučenině 2 a P¹ se definuje vzhledem ke sloučenině 3.

Činidlo chránící aminoskupinu použité v tomto stupni je sejné jako v stupni b. Obecně je přednostní použití chránícího činidla spolu se zásadou. Jako zásady se mohou použít stejné zásady jako v stupni b. Rovněž se může použít stejné množství výše uvedeného chránícího činidla a zásady jako v stupni b.

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jako je například voda, organické rozpouštědlo nebo směs vody a

9999 ♦ · · _Λ • 9 ·· .·> 9 .

• ♦ • 99 99« »» ·«·· • · · »♦ *· ··»» organického rozpouštědla. Příklady organických rozpouštědel zahrnují bez omezení vynálezu alkoholy, jako je například methanol, ethanol a isopropylalkohol; nitrily, jako je například acetonitril; a ketony, jako je například aceton a methylethylketon; ethery, jako je například tetrahydrofuran,

1,2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan a terč.butylmethylether; aromatické uhlovodíky, jako je například toluen; halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid; a polární aprotická rozpouštědla, jako je například N,N-dimethylformamid a N-methyl-2-pyrrolidon.

Reakce se může obecně provádět při teplotě tuhnutí reakční směsi až při přibližně 80 °C. Dolní mez reakční teploty je obvykle -20 °C, zatímco horní mez je obvykle 50 °C nebo nižší. Z hlediska zvýšení výtěžku je přednostní, aby horní mez byla 20 °C nebo nižší, více přednostně 10 °C nebo nižší a obzvláště přednostně 0 °C nebo nižší.

Po smíchání reaktantů se reakce se může ukončit během 10 hodin, přednostně 5 hodin a více přednostně 3 hodin.

V případě, že R¹ ve vzorci 1 je jednovazná organická skupina schopná sloužit jako chránící skupina,esterového typu pro karboxylovou skupinu, hydrolýza esteru se může provádět současně s výše popsanou reakcí. Alternativně se může produkt získaný po výše popsané reakci zavést do sloučeniny 4 vzorce 4, kde R² je atom vodíku, konvenčním způsobem, například hydrolýzou esteru za zásaditých podmínek.

Takto vytvořená sloučenina 4 se může získat jako sůl, jak se popisuje výše. Alternativně se může získat organické rozpouštědlo obsahující volnou sloučeninu 4 extrakcí, koncentrováním nebo výměnou rozpouštědla za použití • ···· a· * • · ·*

Λ · • · ··> ··« ·« ·«»· • · · • · · • · · · • » ·

9» · ·· • · < • * • · • · ···<>

organického rozpouštědla, jako je například ethylacetát, toluen nebo tetrahydrofuran.

Dále bude ilustrován stupeň d.

V tomto stupni se výše popsaná sloučenina 4 nebo její sůl podrobí intramolekulární cyklizační reakci v přítomnosti zásady následované, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru za vzniku výše popsané sloučeniny 3 nebo její soli.

Tato reakce se může v zásadě provádět jako v stupni a. Zejména reakční podmínky zahrnující zásadu, reakční rozpouštědlo, reakční teplotu a reakční dobu jsou v podstatě stejné jako v stupni a.

V případě sloučeniny 4, kde R² ve vzorci 4 představuje jednovaznou organickou skupinu schopnou sloužit jako chránící skupina esterového typu pro karboxylovou skupinu, se může hydrolýza esteru provádět současně s intramolekulární cyklizační reakcí. Alternativně se může produkt získaný po intramolekulární cyklizační reakci zavádět do sloučeniny 3 konvenčním způsobem, například hydrolýzou esteru za zásaditých podmínek.

Takto vytvořená sloučenina 3 se může získat jako sůl, jak se popisuje výše. Alternativně se může získat jako roztok v organickém rozpouštědle obsahující volnou sloučeninu 3 extrakcí, koncentrováním nebo výměnou rozpouštědla za použití organického rozpouštědla, jako je například ethylacetát, toluen nebo tetrahydrofuran.

Dále bude ilustrován stupeň e.

• · · · · 4

V tomto stupni výše popsaná sloučenina 3 nebo její sůl reaguje s organokovovým činidlem 5 (rovněž nazývaným sloučenina 5) vzorce R³M, za účelem poskytnutí, opticky aktivního derivátu aminokyseliny vzorce 6 (nazývaného rovněž sloučenina 6) nebo jeho soli.

Ve sloučenině 5 představuje R³ popřípadě substituovanou cyklickou nebo acyklickou alkylovou skupinu s 1 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu se 7 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 30 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 30 atomy uhlíku.

Příklady popřípadě substituované cyklické nebo acyklické alkylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl, terč.butoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl, methoxykarbonylmethyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Příklady popřípadě substituované aralkylové skupiny se 7 až 30 atomy uhlíku zahrnují benzyl, p-methoxybenzyl, 3-fenylpropyl a 2-fenylpropyl.

Příklady popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 30 atomy uhlíku zahrnují fenyl, p-chlorfenyl, p-fluorfenyl, p-methoxyfenyl a 2-naftyl.

Příklady popřípadě substituované alkenylové skupiny se 2 až 30 atomy uhlíku zahrnují vinyl, allyl, krotyl, methallyl a benzyliden.

Příklady popřípadě substituované alkinylové skupiny se 2 až 30 atomy uhlíku zahrnují ethinyl, propinyl, 3,3-dimethyl-3-(N-benzyl)aminopropinyl, 3,3-dimethyl-3-aminopropinyl,

3.3- dimethyl-3-(N-benzyloxykarbonyl)aminopropinyl a 3,3-dimethyl-3-(N-terc.butoxykarbonylmethyl)aminopropinyl.

Ve sloučenině 5 není M zvláště omezen, pokud je kovem s nukleofilní reaktivitou jako sloučenina 5. Jeho příklady zahrnují atomy alkalického kovu, jako je například lithium, sodík a draslík; atomové skupiny obsahující atom kovu alkalických zemin, jako je například hořčík a atomové skupiny obsahující atom zinku. Přednostní je atomová skupina obsahující atom kovu alkalických zemin nebo atom alkalického kovu. Přednostní příklady atomových skupin obsahujících kov alkalických zemin zahrnují atomové skupiny obsahující atom hořčíku, jako je například MgCl a MgBr, a atomové skupiny obsahující atom zinku, jako je například ZnCl a ZnBr.

Pro přípravu sloučeniny 5 se mohou použít různé způsoby běžně známé v oboru v závislosti na typu sloučeniny 5, například způsoby popsané v práci Shin-Jikkengaku Koza (New Experimental Guidebook), sv. 12, Yuuki Kinzoku Kagaku (Organic Metal Chemistry), vyd. Nippon Kagaku-kai (Chemical Society of Japan). Jejich příklady zahrnují postup přípravy odštěpujícího se kyselého vodíku (protonu) za použití silné zásady a reakci organického halogenidu s atomem kovu.

Jednotlivé příklady sloučeniny 5, které se mohou připravovat způsobem deprotonizace kyselého protonu za použití silné zásady zahrnují 3,3-dimethyl-3-(N-benzyl)aminopropinyllithium, 3,3-dimethyl-3-(N,N-benzyl)aminopropinyllithium, 3,3-dimethyl-3-aminopropinyllithium,

3.3- dimethyl-3-(N-benzyloxykarbonyl)aminopropinyllithium,

3,3-dimethyl-3-(N-terc.butoxykarbonylmethyl)aminopropinyllithium, 3, 3-dimethyl-3- (N-benzyl).aminopropinylmagnesiumchlorid, 3,3-dimethyl-3-(N,N-dibenzyl)aminopropinylmagnesiumchlorid, 3,3-dimethyl-3-aminopropinylmagnesiumchlorid, 3,3-dimethyl-3-(N-benzyloxykarbonyl)aminopropínylmagnesiumchlorid, 3,3-dimethyl-3-(N-terc.butoxykarbonylmethyl )aminopropinylmagnesiumchloríd, 3,3-dimethyl-3-(N-benzyl)aminopropinylmagnesiumbromid, 3,3-dimethyl-3-(N,N-dibenzyl)aminopropinylmagnesiumbromid, 3,3-dimethyl-3-aminopropinylmagnesiumbromid, 3,3-dimethyl-3-(N-benzyloxykarbonyl ) aminopropinylmagnesiumbromid a 3,3-dimethyl-3-(N-terc.butoxykarbonylmethyl)aminopropinylmagnesiumbromid.

Výše uvedená sloučenina se může připravovat předběžnou reakcí sloučeniny, která má kyselý vodík, se silnou zásadou v reakci se sloučeninou 3 nebo její solí. Alternativně se může připravovat během reakce stejným postupem.

Příklady sloučenin s kyselým vodíkem zahrnují 3,3-dimethyl-3-(N-benzyl)amínopropin, 3,3-dimethyl-3-(N,N-dibenzyl)aminopropin, 3,3-dimethyl-3-aminopropin, 3,3-dimethyl-3-(N-benzyloxykarbonyl)amínopropin a 3,3-dimethyl-3-(N-terc.butoxykarbonylmethyl)aminopropin.

Příklady silných zásad používaných v tomto případě zahrnují organické sloučeniny lithia, organické amidy lithia, Grignardova činidla, organické magnesiumamidy, hydridy alkalických kovů a organozinečnaté sloučeniny. Příklady organických sloučenin lithia zahrnují n-butyllithium, sek.butyllithium a terč.butyllithium. Přednostní je n-butyllithium. Příklady organických amidů lithia zahrnují diisopropyllithiumamid a lithiumhexamethyldisilazid. Příklady Grignardových činidel zahrnují n-butylmagnesiumchlorid, n-butylmagnesiumbromid, terc.butylmagnesiumchlorid a terc.butylmagnesiumbromid. Příklady organických amidů hořčíku zahrnují chlormagnesiumdiisopropylamid, chlormagnesiumhexamethyldisilazid, brommagnesiumdiis.opropylamid a brommagnesiumhexamethyldisilazid. Příklady hydridů alkalických kovů zahrnují hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný.

Z výše uvedených organických zásad jsou obzvláště přednostní organické sloučeniny lithia, organické amidy lithia, Grignardova činidla nebo organické amidy hořčíku.

Jednotlivé příklady sloučeniny 5, která se může připravit reakcí organického halogenidu s atomem kovu, zahrnují Grignardova činidla, jako je například 2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethylmagnesiumchlorid, 2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethylmagnesiumbromid, n-butylmagnesiumchlorid, benzylmagnesiumchlorid, n-butylmagnesiumbromid a benzylmagnesiumbromid, a Reformatskeho činidla, jako je například bromid zinečnatýterc.butylacetát.

Taková sloučenina se může připravit předběžně reakcí příslušného organického halogenidu s kovem před použitím. Alternativně se může připravit v reakční soustavě.

Příklady organických halogenidů zahrnují 2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethylchlorid, 2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethylbromid, n-butylchlorid a terc.butylacetátbromid.

Jako kov se může použít například hořčík, zinek nebo lithium.

V tomto stupni se sloučenina 3 může použít ve formě výše uvedené soli (například soli se zásadou) nebo ve volném stavu (tj. sloučenina sama o sobě).

• · · · · ·

Jako sůl sloučeniny 3 je přednostní sůl kovu sloučeniny 3, například sůl alkalického kovu, jako je například lithná, sodná nebo draselná sůl; nebo sůl kovu alkalických zemin, jako je například hořečnatá sůl. Přednostní příklady kovů alkalických zemin zahrnují rovněž MgCl, MgBr atd.

V případě, že sloučenina 3 je ve volném stavu, je přednostní předběžná příprava soli sloučeniny 3 se zásadou za použití zásady a potom reakce získané sloučeniny s organokovovou sloučeninou vzorce 5 nebo příprava soli sloučeniny 3 se zásadou v reakční soustavě během reakce se sloučeninou 5 nebo použití sloučeniny 5 ve větším množství bez vytváření jakékoliv soli odděleně a příprava soli sloučeniny 3 se zásadou v reakční soustavě během reakce se sloučeninou 5.

V případě použití zásady není zásada zvláště omezena. Příklady zásad zahrnují hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; uhličitany alkalických kovů, například uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydroxidy kovů alkalických zemin, například hydroxid hořečnatý; organolithné sloučeniny, například n-butyllithium, sek.butyllithium a terc.butyllithium; organické amidy lithia, například diisopropylamid lithný a hexamethydisilazid lithný; Grignardova činidla, například n-butylmagnesiumchlorid, n~butylmagnesiumbromid, terc.butylmagnesiumchlorid a terč.butylmagnesiumbromid; organické amidy hořčíku, například chlormagnesiumdiisopropylamid, chlormagnesiumhexamethyldisilazid, brommagnesiumdiisopropylamid a brommagnesiumhexamethyldisilazid; a hydridy alkalických kovů, například hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný.

«

444 ···

V případě použití výše uvedené zásady se obvykle používá zásada v množství 1 ekvivalentu nebo více vzhledem ke sloučenině 3, přednostně 1 až 5 ekvivalentů a více přednostně v množství 1 až 3 ekvivalentů.

Sloučenina 5 se obvykle používá v množství 1 ekvivalentu nebo více vzhledem ke sloučenině 3, přednostně v množství 1 až 10 ekvivalentů a více přednostně v množství 1 až 5 ekvivalentů. V případě použití sloučeniny 5 ve větším množství bez použití jakékoliv zásady se sloučenina 5 používá přednostně v množství 2 až 10 ekvivalentů vzhledem k sloučenině 3, více přednostně v množství 2 až 5 ekvivalentů.

V případě použití sloučeniny 3 jako soli kovu, jak se popisuje výše v tomto stupni, se sloučenina 5 obvykle používá vzhledem ke sloučenině 3 v množství 1 ekvivalentu nebo více, přednostně v množství 1 až 10 ekvivalentů a více přednostně v množství 1 až 5 ekvivalentů.

Reakce mezi sloučeninou 3 nebo její solí a sloučeninou 5 se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, přednostně v aprotickém rozpouštědle. Použít se mohou různá rozpouštědla v závislosti na typu sloučeniny 5. Jejich příklady zahrnují ethery, jako je například tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan, terc.butylmethylether a diisopropylether; aromatické uhlovodíky, jako je například benzen a toluen; alifatické uhlovodíky, jako je například butan, pentan, hexan a heptan; halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid; a polární aprotická rozpouštědla, jako je například N,N-dimethylformamid, N-methyl-2-pyrrolidon a dimethylsulfoxid.

··* · »» >«·· ·· ··

Reakce se může provádět různými způsoby běžně používanými při reakcích organokovových sloučenin. Například se může provádět smícháním sloučeniny 3 nebo její soli se sloučeninou 5 ve výše uvedeném množství ve výše uvedeném rozpouštědle při -78 °C až 150 °C, přednostně při -50 °C až 100 °C a potom mícháním přednostně po dobu 0,01 až 50 hodin, více přednostně 0,1 až 20 hodin. Obecně se reakce provádí přidáním sloučeniny 3 nebo její soli k rozpouštědlu obsahujícímu sloučeninu 5.

Po reakci sloučeniny 3 nebo její soli se sloučeninou 5 se podle potřeby deblokuje aminoskupina. Takto se může získat sloučenina 6 vzorce 6, kde P² představuje atom vodíku, nebo její sůl. P² ve sloučenině 6 je stejný jako P¹ nebo představuje atom vodíku. R³ ve sloučenině 6 je stejný jako R³ ve sloučenině 5. V případě, že R³ ve sloučenině 6 je alkenylová skupina, potom sloučeniny, ve kterých R³ je navázán v jiné poloze než na atomu uhlíku, na kterém je navázán M, jsou rovněž zahrnuty do rozsahu sloučeniny 6.

Po ukončení reakce se kapalná reakční směs může použít jako taková, pokud je to potřebné, a sloučenina 6 se deblokuje za vzniku sloučeniny 6 vzorce 6, kde P² představuje atom vodíku. Alternativně se může provádět následující zpracování za účelem izolace sloučeniny 6 vzorce 6, kde P² představuje benzensulfonylovou skupinu substituovanou nítroskupinou v poloze 2 a/nebo 4.

Kapalná reakční směs se například ochladí za použití vody, minerální kyseliny atd. a potom zpracuje běžným postupem, jako je například extrakce, zkoncentrování a krystalizace. Takto se může shromáždit sloučenina 6 vzorce 6, kde P² představuje benzensulfonylovou skupinu substituovanou »·* » ·· ··»* • ·· «

··· ·· 99 > « · 4 nitroskupinou v poloze 2 a/nebo 4, nebo její sůl. Výhodně se kapalná reakční směs například ochladí vodou a minerální kyselinou a potom se pH nastaví na izoelektrický bod výše uvedené sloučeniny 6. Tedy výše uvedená sloučenina 6 se může extrahovat jako volná sloučenina do organického rozpouštědla, jako je například ethylacetát. Dále se extrakt může podrobit krystalizací zkoncentrováním, krystalizaci ochlazením, krystalizací smícháním se slabým rozpouštědlem, jako jsou například alifatické uhlovodíky, například hexan, heptan nebo methylcyklohexan (tyto postupy se mohou navzájem podle potřeby kombinovat), za účelem shromáždění výše uvedené sloučeniny 6 ve formě volných krystalů. Alternativně se výše uvedená sloučenina 6 nebo její sůl (přednostně lithná sůl) může extrahovat ochlazením kapalné reakční směsi vodou a potom extrakcí do vodné fáze za zásaditých podmínek. Rovněž je možno výše uvedenou sůl vykrystalizovat pomocí přídavku organického rozpouštědla mísitelného s vodou k extraktu.

Při ještě vhodnějším způsobu se kapalná reakční směs například ochladí vodou a výše uvedená sloučenina 6 se extrahuje jako její sůl do vodné fáze za zásaditých podmínek. Potom se tento extrakt, tj. vodný roztok obsahující sůl výše uvedené sloučeniny 6 se neutralizuje kyselinou za účelem shromáždění výše uvedené sloučeniny 6 ve formě krystalů ve volném stavu. V tomto případě je přednostní, aby solí výše uvedené sloučeniny 6 podrobené neutralizační krystalizaci, byla sůl alkalického kovu, více přednostně lithná sůl. Jako kyselina se výhodně používá anorganická kyselina, přednostně halogenovodíková kyselina a více přednostně chlorovodík (včetně kyseliny chlorovodíkové). Neutralizací za použití výše uvedené kyseliny se lithná sůl sloučeniny 6 přemění na sůl rozpustnou v organických rozpouštědlech a vodě (například na lithný halogenid, jako je například chlorid lithný) a

W »*«« *♦ ·««« «» ·* ·· · · · «···« • ··· ··« 9 9 9 • · · · * · ··· · • · · · · 9 9 9

999 999 99 9 99 9999 sloučeninu 6 ve volném stavu. Tedy výše uvedená sůl vytvořená neutralizací se může rozpustit v rozpouštědlové směsi vody a organického rozpouštědla misitelného s vodou a volná sloučenina 6 se může čistit a izolovat ve formě krystalů.

Z hlediska zvýšení výtěžku a/nebo odstranění přítomných organických nečistot je výhodné provádění krystalizace v rozpouštědlové směsi vody a organického rozpouštědla misitelného s vodou.

Konkrétní příklady výše uvedeného rozpouštědla misitelného s vodou zahrnují 1,2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, diethylenglykoldimethylether, triethylenglykoldimethýlether, polyethylenglykoldimethylether, acetonitril, methanol, ethanol, n-propanol, isopropylalkohol, terc.butylalkohol a aceton, ale vynález není omezen těmito příklady. Mezi těmito rozpouštědly je přednostní aceton nebo nižší alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methanol a ethanol. Nejvíce přednostní z hlediska odstranění nečistot je použití nižšího alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, ještě více přednostně methanolu nebo ethanolu a obzvláště přednostně methanolu.

Pro zvýšení výtěžku krystalizace výše uvedené sloučeniny '6 nebo její soli je přednostní snížit množství přítomné vody a udržovat konečnou teplotu chlazení na 20 °C nebo nižší, více přednostně 10 °C nebo nižší.

Před krystalizací se může provádět předběžná úprava, jako například adsorpce na aktivním uhlí, atd. nebo filtrace nerozpustných látek, za účelem odstraňování nečistot nebo vyloučení odbarvování.

t. ···· ·· * » ··· to · • · • toto ·♦· • to to·** • · • * to • to *· • · *

• to to···

Takto získané krystaly se mohou oddělit za použití běžné metody pro oddělování pevných látek od kapalin, jako je například filtrace nebo centrifugování, a potom se suší, pokud jeto potřebné, za atmosférického nebo sníženého tlaku (ve vakuu).

Přebytečná sloučenina 5 se může převádět na sloučeninu 5, kde M je atom vodíku, pokud je to potřebné, podrobit extrakci, promytí, zkoncentrování, dehydrataci atd. a potom znovupoužít při přípravě sloučeniny 5.

Takto získaná sloučenina 6 vzorce 6, kde P² představuje benzensulfonylovou skupinu substituovanou nitroskupinou v poloze 2 a/nebo 4, nebo její sůl se může využít v následujícím stupni jako nesoucí chránící skupinu (tj. benzensulfonylovou skupinu substituovanou nitroskupinou v poloze 2 a/nebo 4 nebo deblokovaná. Deblokace se může provádět libovolným způsobem bez omezení, pokud je použitelný při deblokaci benzensulfonylové skupiny substituované nitroskupinou v poloze 2 a/nebo 4. Může se provádět například za použití thiolové sloučeniny vzorce 7 (zvané rovněž thiolová sloučenina 7).

V thiolové sloučenině 7 R⁴ představuje popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu se 7 až 30 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 30 atomy uhlíku. Příklady popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 30 atomy uhlíku zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a hexyl. Příklady popřípadě substituované aralkýlové skupiny se 7 až 30 atomy uhlíku zahrnují benzyl, ρ-methoxybenzyl, 3-fenylpropyl a 2-fenylpropyl. Příklady popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 30 atomy

000« ·· ··»· 00 »t • · · · · · · · • · · · · 0 · · · 00 0 0 0. 00 0 ·

0 0 0 0 0, · “·· 00 · 00 0000 uhlíku zahrnují fenyl, 4-tolyl, 3-tolyl, 2-tolyl, 4-chlorfenyl, 2-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methoxyfenyl a 2-naftyl. Konkrétní příklady výše uvedené thiolové sloučeniny zahrnují ethanthiol, 1-butanthiol, hexanthiol, thiofenol, 4-toluenthiol, 3-toluenthiol, 2-toluenthiol, 4-chlorbenzenthiol, 2-chlorbenzenthiol a merkaptooctovou kyselinu. Přednostní je použití thiofenolu.

Při deblokační reakci za použití thiolové sloučeniny 7 je obvykle potřebné použití zásady. I když zásada není konkrétně omezena, její. příklady zahrnují uhličitany alkalických kovů, například uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý a hydroxid barnatý; soli hydroxidu amonného, jako je například tetrabutylamoniumhydroxid, tetraethylamoniumhydroxid a hydroxid amonný; aminy, jako je například triethylamin, diisopropylamin a pyridin; alkoxidy kovů, například methoxid lithný, methoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid lithný, ethoxid sodný, ethoxid draselný a terc.butoxid draselný. Jejich přednostní příklady zahrnují uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; a alkoxidy kovů, například methoxid lithný, methoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid lithný, ethoxid sodný, ethoxid draselný a terc.butoxid draselný.

Reakce se může obvykle provádět ve vodě, v organickém rozpouštědle nebo v rozpouštědlové směsi vody a organického rozpouštědla. I když organické rozpouštědlo není omezeno, • · · · jeho příklady zahrnují alkoholy, jako je například methanol, ethanol a isopropylalkohol; nitrily, jako je například acetonitril; a ketony, jako je například aceton a methylethylketon; ethery, jako je například tetrahydrofuran,

1,2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan a terc.butylmethylether; aromatické uhlovodíky, jako je například toluen; halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid; a polární aprotická rozpouštědla, jako je například N,N-dimethylformamíd a N-methyl-2-pyrrolidon.

Reakce se může provádět za použití například 1 až 20 ekvivalentů, přednostně 1 až 5 ekvivalentů zásady vzhledem ke sloučenině 6 a 1 až 20 ekvivalentů, přednostně 1 až 5 ekvivalentů a více přednostně 1 až 3 ekvivalentů thiolové sloučeniny 7 vzhledem ke sloučenině 6 ve výše uvedeném rozpouštědle při teplotě například 0 °C až teplotě varu reakční soustavy, přednostně při 20 °C nebo při vyšší teplotě a více přednostně při 40 °C nebo při vyšší teplotě.

V důsledku dalších studií adekvátních deblokačních způsobů autoři vynálezu překvapivě zjistili, že deblokace se může dokončit za použití alkoxidu kovu (více přednostně alkoxidu alkalického kovu), jako je například methoxid sodný, bez použití výše uvedené thiolové sloučeniny 7. Tato nová deblokační reakce za použití alkoxidu kovu se může provádět bez použití thiolové sloučeniny, která způsobuje vážné problémy v důsledku hrozného zápachu atd., a tím s velmi velkým přínosem k výrobě v průmyslovém měřítku z hlediska zlepšení pracovního prostředí, ulehčení při odstraňování odpadu, zvýšení kvality produktu apod.

Obecně se deblokační reakce může provádět výhodně za použití alkoxidu kovu v organickém rozpouštědle. Jako « · · · · ·· ·· • · · · · organické rozpouštědlo se může použít rozpouštědlo využívané při deblokaci za použití thiolové sloučeniny. Obzvláště přednostně se tato reakce provádí v přítomnosti etherů, jako je například tetrahydrofuran a 1,2-dimethoxyethan, a/nebo alkoholů, jako je například methanol a ethanol.

Deblokační reakce za použití výše uvedeného alkoxidu kovu se může provádět obvykle za použití alkoxidu kovu v množství například 1 až 20 ekvivalentů, přednostně 1 až 5 a více přednostně 1 až 3 ekvivalentů vzhledem ke sloučenině 6 ve vhodném rozpouštědle, jak se popisuje výše, při teplotě například 0 °C až při teplotě varu reakční soustavy, přednostně při 20 °C nebo při vyšší teplotě a více přednostně při 40 °C nebo při vyšší teplotě.

Takto vytvořená sloučenina 6 vzorce 6, kde P² představuje atom vodíku, nebo její sůl je obecně dobře rozpustná ve vodě, a proto se může stěží extrahovat organickým rozpouštědlem. Tedy je obtížné shromáždit krystaly této sloučeniny. I když se tato sloučenina může získat za použití sloupce s iontoměničovou pryskyřicí, je výhodné shromáždit ji ve formě krystalů, jak se popisuje níže.

Po ukončení deblokační reakce se výše uvedená zásada nebo alkoxid kovu neutralizuje za použití například chlorovodíku nebo halogenovodíkové kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, za vzniku soli (například halogenidu lithného, jako je například chlorid· lithný) rozpustné v organických rozpouštědlech a vodě. Obecně se výše uvedená rozpustná sůl připravená neutralizací rozpustí v rozpouštědlové směsí vody a organického rozpouštědla mísitelného s vodou, tj.za použití vody jako silného rozpouštědla a organického rozpouštědla mísitelného s vodou • · jako slabého rozpouštědla. Současně se může sloučenina 6 vzorce 6, kde P² představuje atom vodíku, vykrystalizovat ve volném stavu nebo jako sůl s kyselinou. V tomto případě se krystalizace přednostně provádí pří přibližně izoelektrickém bodě výše uvedené sloučeniny 6.

V důsledku intenzivních studií pro zavedení výhodnějších způsobu krystalizace autoři vynálezu zjistili, že je výhodné vykrystalizovat sloučeninu 6 vzorce 6, kde P² představuje atom vodíku, jako sůl alkalického kovu, jako je například lithná sůl, z vodného roztoku, a tím zvýšit podíl odstraněných nečistot. Kromě toho zjistili, že je obzvláště přednostní provádět krystalizaci za použití halogenidu alkalického kovu (například lithného halogenidu, jako je například chlorid lithný), a tím získat produkt vynikající kvality s vysokým výtěžkem. V tomto případě se může rovněž použít organické rozpouštědlo mísitelné s vodou, pokud je to potřebné, a tím zvýšit výtěžek nebo zlepšit kvalitu.

Konkrétní příklady organického rozpouštědla mísitelného s vodou zahrnují 1,2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, diethylenglykoldimethylether, triethylenglykoldimethylether, polyethylenglykoldimethylether, acetonitril, methanol, ethanol, n-propanol, isopropylalkohol, terc.butylalkohol a aceton, ale vynález není omezen těmito příklady. Mezi těmito rozpouštědly je přednostní aceton nebo nižší alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, ale nejvíce přednostní je aceton.

Protože sloučenina 6 vzorce 6, kde P² představuje atom vodíku, nebo její sůl (přednostně sůl s kyselinou nebo sůl se zásadou) je velmi dobře rozpustná ve vodě, je přednostní zvýšení výtěžku krystalizace tím, že se sníží množství ♦ · · · • · • ·

přítomné vody (přednostně na 10-násobek nebo méně, přednostně 7-násobek nebo méně a více přednostně 5-násobek nebo méně vzhledem ke hmotnosti sloučeniny 6), zvýší objemový poměr výše uvedeného organického rozpouštědla mísitelného s vodou k vodě (obvykle na 1 nebo více, přednostně 2 nebo více a více přednostně 5 nebo více), udržuje konečná teplota chlazení na 20 °C nebo nižší hodnotě, více přednostně 10 °C nebo nižší hodnotě nebo odděleně se přidává sůl s vysolovacím účinkem, jako je například chlorid lithný.

Před krystalizací se může provádět předběžná úprava, jako například adsorpce na aktivním uhlí, atd. nebo filtrace nerozpustných látek, za účelem odstraňování nečistot nebo vyloučení odbarvování. Rovněž je možno promývat vodný roztok obsahující sloučeninu 6 výše uvedeného vzorce 6, kde P² představuje atom vodíku, organickým rozpouštědlem, jako je například toluen nebo ethylacetát, za kyselých nebo zásaditých podmínek.

Takto získané krystaly se mohou oddělit za použití běžné metody pro oddělování pevných látek od kapalin, jako je například filtrace nebo centrifugování, a potom se suší, pokud je to potřebné, za atmosférického nebo sníženého tlaku (ve vakuu).

V případě, že se jako sloučenina 5 v tomto stupni používá acetylid kovu vzorce 8 (nazývaný rovněž acetylid kovu 8), takto vzniklé opticky aktivní deriváty aminokyselin vzorce 9 jsou nové sloučeniny, které jsou velmi užitečné jako meziprodukty léčiv. Nyní budou tyto sloučeniny vysvětleny podrobněj i.

• · • · · ·

V acetylidu kovu 8 představuje P³ a P⁴ každý nezávisle atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu nebo P³ a P⁴ dohromady představují skupinu chránící aminoskupinu. Skupina chránící aminoskupinu není konkrétně omezena, pokud se jedná o skupinu běžně používanou pro chránění aminoskupiny. Může být zvolena mezi jiným například ze skupin popsaných v PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2nd Ed., John Wiley & Sons (1991) atd.

Konkrétní příklady P³ a P⁴ zahrnují případ, kdy P³ a P⁴ oba znamenají benzylové skupiny, případ, kdy P³ a P⁴ oba znamenají atomy vodíku, případ, kdy P³ představuje atom vodíku a P⁴ představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího například benzyl, benzyloxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, acetyl, benzoyl, chloracetyl, p-toluensulfonyl, benzensulfonyl, 2-nitrobenzensulfonyl, 4-nitrobenzensulfonyl, terc.butoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl a methoxykarbonylmethyl, a případ, kdy P³ a P⁴ dohromady představují ftaloylovou skupinu. Přednostní příklady zahrnují případ, kdy P³ představuje atom vodíku a P⁴ představuje benzyl nebo benzyloxykarbonyl, případ, kdy P³ a P⁴ znamenají oba benzyl a případ, kdy P³ a P⁴ znamenají oba atomy vodíku.

V acetylidu kovu 8 má M stejný význam jako M ve sloučenině 5 a přednostně znamená lithium nebo hořčík.

Acetylid kovu 8 se může připravovat zpracováním popřípadě chráněného 3,3-dimethylpropargylaminu vzorce 10 (nazývaného rovněž sloučenina 10) s alespoň jedním členem zvoleným ze souboru zahrnujícího organické lithium, organický amid lithia, Grignardovo činidlo a organický amid hořčíku. Ve

9

9 9 9 sloučenině 10 mají P³ a P⁴ stejný význam jako ve sloučenině

8.

Příklady organických sloučenin lithia zahrnují n-butyllithium, sek.butyllithium a terc.butyllithium. Přednostní je použití n-butyllíthia. Příklady organických amidů lithia zahrnují diisopropyllithiumamid a lithiumhexamethyldisilazid. Příklady Grignardových činidel zahrnují n-butylmagnesiumchlorid, n-butylmagnesiumbromid, terc.butylmagnesiumchlorid a terč.butylmagnesiumbromid. Příklady organických amidů hořčíku zahrnují chlormagnesiumdiisopropylamid, chlormagnesiumhexamethyldisilazid, brommagnesiumdiisopropylamid a brommagnesiumhexamethyldisilazid.

Ve sloučenině 9 představuje P² výše uvedený P¹ nebo atom vodíku.

Podmínky reakce mezi sloučeninou 3 nebo její solí a sloučeninou 8 včetně rozpouštědla, množství reagentu, způsobu reakce a pozdějšího zpracování jsou stejné jako se popisují pro reakci mezi sloučeninou 3 nebo její solí a sloučeninou 5. Po zreagování sloučeniny 3 nebo její soli se sloučeninou 8 výše uvedeným způsobem se produkt může deblokovat, pokud je to potřebné, za vzniku sloučeniny 9 vzorce 9, kde P² představuje atom vodíku, nebo její soli. Deblokace se může provádět stejným způsobem jako v případě výše uvedené sloučeniny 6 nebo její soli.

Dále se bude popisovat stupeň f.

V tomto stupni výše uvedená sloučenina 4 nebo její sůl • · 99 9 9 ··· · reaguje se sloučeninou 5 a potom, pokud je to potřebné, následuje deblokace aminoskupiny a/nebo hydrolýza esteru za účelem vzniku sloučeniny 6 nebo její soli.

Může se použít stejná reakční metoda jako v stupni e.

Sloučenina 4 se totiž může použít ve formě výše uvedené soli (například soli se zásadou) nebo ve volném stavu (tj. sloučenina 4 sama o sobě).

Jako sůl sloučeniny 4 je přednostní sůl kovu sloučeniny 4. Příklady zahrnují soli alkalických kovů, jako jsou například lithné, sodné nebo draselné soli; nebo soli kovů alkalických zemin, jako jsou například hořečnaté soli. Příklady kovů alkalických zemin zahrnují rovněž MgCl, MgBr atd., jak se popisuje výše.

V případě, že sloučenina 4 je ve volném stavu, je přednostní předběžná příprava soli sloučeniny 4 se zásadou za použití zásady a potom reakce získané soli se sloučeninou 5 nebo příprava soli sloučeniny 3 se zásadou v reakční soustavě během reakce se sloučeninou 5 nebo použití sloučeniny 5 ve větším množství bez použití jakékoliv zásady odděleně a příprava soli sloučeniny 4 se zásadou v reakční soustavě během reakce se sloučeninou 5.

Na rozdíl od stupně e atomy vodíku v aminoskupině (atomu dusíku) sloučeniny 4 spotřebovávají sloučeninu 5 a/nebo zásadu. Proto je přednostní použití sloučeniny 5 a/nebo zásady ve větším množství o alespoň 1 ekvivalent vzhledem ke sloučenině 4, než je množství sloučeniny 5 a/nebo zásady vzhledem ke sloučenině 3 použité v stupni e.

··♦·

V tomto stupni se sloučenina 9 může získat za použití acetylidu kovu 8 jako sloučeniny 5. Podrobnosti k této reakci jsou v podstatě stejné jako u výše uvedené reakce mezi sloučeninou 3 a sloučeninou 8, ale za použití sloučeniny 4 místo sloučeniny 3 a regulování množství sloučeniny 5 a zásady tak, aby bylo větší o alespoň 1 ekvivalent. V případě, kdy R² ve vzorci 4 je zahrnut ve struktuře vzorce -CO2R², která je schopna sloužit jako chránící skupina esterového typu pro karboxylovou skupinu, může se sloučenina 9 získat hydrolýzou esteru běžným způsobem, například za zásaditých nebo kyselých podmínek.

Za použití způsobu podle vynálezu se mohou účinně vyrábět opticky aktivní deriváty přírodních nebo syntetických aminokyselin, které jsou užitečné jako meziprodukty léčiv a pesticidů, fyziologicky aktivních látek atd., vycházeje z L-chloralaninu nebo methylesteru L-chloralaninu snadno získaného z L-serinu. Navíc je možno účinné vyrábět opticky aktivní N-chráněné aziridinkarboxylové kyseliny a opticky aktivní deriváty 2-aziridinkarboxylové kyseliny.

Příklady provedení vynálezu

Nyní bude předložený vynález popsán podrobněji s odkazem na následující příklady, které však předložený vynález v žádném ohledu neomezují.

Příklad 1: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny

Směs 32,4 g (243 mmol) 30% (hmotn.) vodného roztoku hydroxidu sodného s 268 ml čištěné vody se zahřála na 90 °C.

K výslednému roztoku se během 30 minut přidalo 15,0 g (121 mmol) (S)-3-chloralaninu. Po míchání při 90 °C po dobu 10 ♦ · ·· 9

999· ·· • 9 9 9 9 9 • · 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 • 99 9999 minut se směs ochladila na vnitřní teplotu přibližně 25 °C. Tato kapalná reakční směs obsahovala 9,21 g (106 mmol) (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 87 %) .

Příklad 2: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny

K 20 ml 0,8095N vodného roztoku hydroxidu sodného ohřátého na 90 °C se přidal 1,0 g (8,095 mmol) (S)—3— -chloralaninu. Po míchání při 90 °C po dobu 30 minut se směs ochladila na vnitřní teplotu přibližně 25 °C. Tato kapalná reakční směs obsahovala 599 mg (6,881 mmol) (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 85 %).

Příklad 3: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny

K 14,3 ml 0,8095N vodného roztoku hydroxidu sodného ohřátého na 90 °C se přidal 1,0 g (8,095 mmol) (S)—3— -chloralaninu. Po míchání při 90 °C po dobu 30 minut se směs ochladila na vnitřní teplotu přibližně 25 °C. Tato kapalná reakční směs obsahovala 578 mg (6,638 mmol) (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 82 %).

Příklad 4: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny

K 10 ml 0,8095N vodného roztoku hydroxidu sodného zahřátého na 90 °C se přidal 1,0 g (8,095 mmol) (S)-3-chloralaninu. Po míchání při 90 °C po dobu 30 minut se směs ochladila na vnitřní teplotu přibližně 25 °C. Tato kapalná reakční směs obsahovala 549 mg (6,881 mmol) (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 78 %).

Příklad 5: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny *· ··♦·

K 20 ml 0,8095Ν vodného roztoku hydroxidu sodného zahřátého na 70 °C se přidal 1,0 g (8,095 mmol) (S)-3-chloralaninu. Po míchání při 90 °C po dobu 30 minut se směs ochladila na vnitřní teplotu přibližně 25 °C. Tato kapalná reakční směs obsahovala 571 mg (6,557 mmol) (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 81 %) .

Příklad 6: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny

Směs 472 mg (8,095 mmol) hydroxidu hořečnatého s 20 ml čištěné vody se zahřála na 90 °C. K výslednému roztoku se přidal v jedné dávce 1,0 g (8,095 mmol) (S)-3-chloralaninu.

Po míchání při 90 °C po dobu 30 minut se směs ochladila na vnitřní teplotu přibližně 25 °C. Tato kapalná reakční směs obsahovala 296 mg (3,400 mmol) (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 42 %).

Příklad 7: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny

Směs 0,600 g (8,095 mmol) hydroxidu vápenatého s 20 ml čištěné vody se zahřála na 90 °C. K výslednému roztoku se přidal v jedné dávce 1,0 g (8,095 mmol) (S)-3-chloralaninu.

Po míchání při 90 °C po dobu 30 minut se směs ochladila na vnitřní teplotu přibližně 25 °C. Tato kapalná reakční směs obsahovala 336 mg (3,858 mmol) (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 47 %).

Příklad 8: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny

K 20 ml 1,2143N vodného roztoku hydroxidu sodného ohřátého na 90 °C se přidalo 1,408 g (8,095 mmol) hydrochloridu methylesteru (S)-3-chloralaninu. Po míchání při 90 °C po dobu 10 minut se směs ochladila na vnitřní teplotu přibližně • 4 ♦ to*» • · · toto ···· • '· • to • t · · to · ♦ • · · ··· • to ···· °C. Tato kapalná reakční směs obsahovala 268 mg (3,076 mmol) (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 38 %).

Příklad 9: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny

15,0 g (121 mmol) (S)-3-chloralaninu se smíchalo s 295 ml čištěné vody a potom ochladilo na vnitřní teplotu 10 °C. Potom se během 1 hodiny a 30 minut přidávalo 38,0 g (376 mmol) triethylaminu za udržování vnitřní teploty 10 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs zahřívala na vnitřní teplotu 50 °C při rychlosti 10 °C/hod. Po zreagování při vnitřní teplotě 50 °C pro zbytkové procento (S)-3chloralaninuu 1 % nebo méně (přibližně 3 hodiny) se reakční směs ochladila na vnitřní teplotu 5 °C. Tato kapalná reakční směs obsahovala 10,01 g (115 mmol) (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 95 %).

Příklad 10: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny

Směs 30 ml čištěné vody a 4,90 g (48,4 mmol) triethylaminu se zahřála na 50 °C. K výslednému roztoku se přidávalo během 30 minut 1,50 g (12,1 mmol) (S)-3-chloralaninu. Po míchání při 50 °C po dobu 3 hodin se směs ochladila na vnitřní teplotu 10 °C. Tato kapalná reakční směs obsahovala 1,00 g (11,5 mmol) (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 95 %).

Příklad 11: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny

Směs 7,5 ml čištěné vody a 4,90 g (48,4 mmol) triethylaminu se zahřála na 50 °C. K výslednému roztoku se přidalo v jedné dávce 1,50 g (12,1 mmol) (S)-3-chloralaninu. Po míchání při 50 °C po dobu 3 hodin se směs ochladila na *« 4

4444

44

4 4 4

4 4

4 4

4 4 • 4 444 4 vnitřní teplotu 10 °C. Tato kapalná reakční směs obsahovala 0,97 g (11,1 mmol) (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 92 %) .

Příklad 12: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny

Směs 30 ml čištěné vody a 2,45 g (24,2 mmol) diisopropylaminu se zahřála na 50 °C. K výslednému roztoku se přidalo v jedné dávce 1,50 g (12,1 mmol) (S)-3-chloralaninu. Po míchání při 50 °C po dobu 3 hodin se směs ochladila na vnitřní teplotu 10 °C. Tato kapalná reakční směs obsahovala 0,906 g (10,41 mmol) (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 86 %) .

Příklad 13: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny

Směs 30 ml čištěné vody a 2,45 g (24,2 mmol) isopropylaminu se zahřála na 50 °C. K výslednému roztoku se přidalo v jedné dávce 1,50 g (12,1 mmol) (S)-3-chloralaninu. Po míchání při 50 °C po dobu 3 hodin se směs ochladila na vnitřní teplotu 10 °C. Tato kapalná reakční směs obsahovala 1,001 g (11,50 mmol) (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 95 %) .

Příklad 14: Příprava (S)-N-2-nitrobenzensulfonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny

200 mg (1,62 mmol) (S)-3-chloralaninu se rozpustilo v 4,0 ml vody. Po přidání 136 mg (3,24 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného se výsledná směs pomalu zahřívala na 50 °C a potom míchala 3 hodiny. Reakční nádoba se chladila ledem a postupně se k ní přidalo 6,4 ml acetonu,431 mg. (1,94 mmol) 2nitrobenzensulfonylchloridu a 68 mg (1,62 mmol) monohydrátu ·♦ 999·

· · · · ♦ • · · · • 9 · hydroxidu lithného při vnitřní teplotě 50 °C. Po 1 hodině se přidalo 30 ml ethylacetátu. Dále se přidala 6N kyselina chlorovodíková za účelem nastavení pH na hodnotu 2,0. Reakční směs se potom rozdělila na vrstvy a organická vrstva se shromáždila. Vodná vrstva se dvakrát extrahovala 50ml díly ethylacetátu za vzniku organické vrstvy. Takto získané organické vrstvy se spojily, postupně promyly 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysušily nad bezvodým síranem sodným a filtrovaly. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 265 mg (S)-N-2-nitrobenzensulfonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny. Výtěžek:. 60 %. hí-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 2,80 (d, J=4,4Hz, 1H) , 3,10 (d, J=7,3Hz,lH), 3,61 (dd, J=4,4, 7,3Hz, 1H), 7,77-7,82 (m,

3H), 8,23-8,27 (m, 1H).

Příklad 15: Příprava (S)-N-2-nitrobenzensulfonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny

I·’

Kapalná reakční směs obsahující 10,01 g (115 mmol) (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny získané v příkladu 1 se ochladila na 2 °C a přidalo se k ní 255 ml acetonu při vnitřní teplotě 2 až 5 °C. Za udržování tohoto roztoku při vnitřní teplotě -5 až 0 °C se rychle přidala směs 26,9 g (121 mmol) 2-nitrobenzensulfonylchloridu a 67 ml acetonu. Reakce potom pokračovala další 2 hodiny. Tato kapalná reakční směs obsahovala 29,7 g (109 mmol) (S)-N-2-nitrobenzensulfonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 95 %).

K této kapalné reakční směsi se při vnitřní teplotě 3 °C přidalo 1,1 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové za účelem nastavení pH na 7,0. Potom se směs promyla čtyřikrát 270 ml toluenu při vnitřní teplotě 5 °C. Při vnitřní teplotě 5 °C se přidalo 330 ml ethylacetátu a potom 3,5 g koncentrované »»«· ·· <««· • » • 9 ·· • 9 1 <

kyseliny chlorovodíkové za účelem nastavení pH na 3,5. Při vnitřní teplotě 5 °C se kapalná reakční směs rozdělila na vrstvy a organická vrstva se shromáždila. Dále se vodná vrstva extrahovala 270 ml ethylacetátu při vnitřní teplotě 5 °C. Organické vrstvy se potom spojily a promyly dvakrát 100 ml 10% roztoku chloridu sodného při vnitřní teplotě 5 °C. Takto získané organické vrstvy se za sníženého tlaku koncentrovaly, dokud koncentrace (S)-N-2-nitrobenzensulfonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny nedosáhla 50 % hmotn.

(vnitřní teplota 30 °C nebo nižší). Dále se k ní přidalo 119 ml THF a 174 ml toluenu a)směs se koncentrovala za sníženého tlaku (vnitřní teplota 30 °C nebo nižší), dokud koncentrace (Sj-N-2-nitrobenzensulfonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny nedosáhla 50 % hmotn. Takto získaný koncentrát měl obsah ethylacetátu nižší než 0,1 % hmotn. a obsah vlhkosti nižší než 0,1 % hmotn. a obsahoval 28,3 g (104 mmol) (S)-N-2-nitrobenzensulfonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 90 %) ·

Příklad 16: Příprava (S)-N-2-nitrobenzensulforiyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny

Kapalná reakční směs obsahující 9,21 g (106 mmol) (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny získané v příkladu 1 se ochladila na 2 °C a přidalo se k ní 150 ml acetonu při vnitřní teplotě 2 až 5 °C. Za udržování tohoto roztoku při vnitřní teplotě -6 až -2 °C se přidala během 1 hodiny směs 26,9 g (121 mmol) 2-nitrobenzensulfonylchloridu' a 50 ml acetonu. Reakce potom pokračovala další 2 hodiny. Během reakce se přidával 30% (hmotn.) vodný roztok hydroxidu sodného za účelem udržování reakční soustavy při pH 10,0 až

10,5. Získaná kapalná reakční směs obsahovala 26,9 g (99 * ··*· »» »·«· ·· » ! ϊ · « · · · ί ·*ν ··« ·♦ · • Φ »· k « »· » · mmol) (S)-N-2-nitrobenzensulfonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 93 %).

Příklad 17

Příprava (S)-2-(2-nitrobenzensulfonamido)-6-dibenzylamino-6methyl-4-heptanové kyseliny

3,50 g (12,6 mmol) N,N-díbenzyl-1,1-dimethylpropargylaminu se rozpustilo v 50 ml tetrahydrofuranu (dále v tomto textu označovaném zkratkou THF). Potom se během 5 minut k této směsi přikapalo 9,2 ml (1,54 M, 14,0 mmol) roztoku n-butyllithia v hexanu při -78 °C. Po míchání pří 0 °C po dobu 1 hodiny se k této směsi při 0 °C přidal roztok 1,15 g (4,2 mmol) (S)-N-2-nitrobenzensulfonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny syntetizované podle příkladu 14 v 10 ml THF. Po míchání při stejné teplotě po dobu 2 hodin se reakce ukončila přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Potom se pH směsi nastavilo na 1,5 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se třikrát extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem .sodným a přefiltrovala. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 4,3 g (S)-2-(2-nitrobenzensulfonamido)-6-dibenzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny. HPLC analýza (YMC Procl8, KH₂PO₄, H3PO4, pufr (pH 2,5)/acetonitril = 4/6,

1,0 ml/min, retenční doba: 5,8 min). Čistota: 24 %, výtěžek: 47 %.

^XH-NMR (400 MHz, CDC1₃) 5 1,34 (s, 6H) , 2,86 (dd, J=16,6,

I 4,8Hz, 1H), 2,92 (dd, J=16,6, 4,8Hz, 1H), 3,79 (s, 4H), •3,85-3,90 (m, 1H) , 4,25-4,35 (xn, 1H) , 7,05-7,30 (in, 10H) ,

7,60-7,72 (m, 2H), 7,80-7,85 (xn, 1H) , 8,05-8,15 (m, 1H) .

« <·«·<

·

9 99

9

9» 9

99 · 9

9

9

9999

Tento produkt se zpracoval trimethylsílyldiazomethanem a analyzoval jako methylester pomocí HPLC. Následkem toho se zjistila optická čistota 98 % ee (Chiralpak AS, vyrobený firmou Daicel, hexan-isopropylalkohol = 9:1, průtoková rychlost: 1,5 ml/min, retenční doba (R)-sloučeniny: 9,6 min, retenční doba (S)-sloučeniny: 11,2 min).

Příklad 18 ' Příprava (S)-2-(2-nítrobenzensulfonamido)-6-dibenzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny

10,1 g (38,2 mmol, 2,2 ekvivalentů) N,N-dibenzyl-1,1-dimethylpropargylaminu se rozpustilo v 40 ml THF. Potom se během 10 minut k této směsi přikapalo 25,5 ml (1,5 M, 38,3 mmol, 2,2 ekvivalentů) roztoku n-butyllithia v hexanu při -10 °C. Výsledná směs se potom míchala při -10 °C po dobu 1 hodiny za vzniku acetylidového roztoku. Do jiné reakční nádoby se vlilo 50 ml roztoku 4,81 g (17,4 mmol) (S)-N-2-nitrobenzensulfonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny v THF. Za chlazení při -10 °C se k němu během 10 minut přikapal připravený acetylidový roztok. Po míchání po dobu 3 hodin se reakce ukončila přidáním 40 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Po oddestilování THF za sníženého tlaku se k zbytku přidalo 100 ml ethylacetátu. Potom se pH směsi nastavilo na 2 až 3 pomocí 3N kyseliny chlorovodíkové a směs se rozdělila na organickou vrstvu a vodnou vrstvu. Organická vrstva se shromáždila.

Vodná vrstva se třikrát extrahovala 100 ml ethylacetátu za vzniku dalších organických vrstev. Takto získané organické vrstvy se spojily, promyly nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušily nad bezvodým síranem sodným a přefiltrovaly. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získalo 16,76 g surového produktu (S)-2-(2-nitrobenzensulfonamido)-6-dibenzylamino-6-methyl-4-heptanové

Kyseliny. HPLC analýza (YMC Procl8, KH₂PO₄, H₃PO₄, pufr (pH 2,5)/acetonitril = 4/6, 1,0 ml/min, retenční doba: 5,8 min). Čistota: 49 %, výtěžek: 88 %.

Příklad 19

Příprava (S)-2-(2-nitrobenzensulfonamido)-6-benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny

89,7 g {517,7,mmol, 2,9 ekvivalentů) N-benzyl-1,1-dimethylpropargylaminu se rozpustilo v 266 ml THF. Potom se během 30 minut k této směsi přikapalo 344 ml (1,5 M, 516 mmol, 2,9 ekvivalentů) roztoku n-butyllithia v hexanu při -10 °C. Výsledná směs se potom míchala při -10 °C po dobu 1 hodiny za vzniku acetylidového roztoku. Do jiné reakční nádoby se vlilo 1000 ml roztoku 48,5 g (178,2 mmol) (S)-N-2-nitrobenzensulfonyl-2-azíridinkarboxylové kyseliny připravené podle příkladu 14 v THF. Za chlazení při -10 °C se k němu během 30 minut přikapal připravený acetylidový roztok. Po míchání po dobu 3 hodin se reakce ukončila přidáním 180 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Potom se směs rozdělila na organickou vrstvu a vodnou vrstvu. Organická vrstva se shromáždila. Vodná vrstva se extrahovala 250 ml ethylacetátu za vzniku dalších organických vrstev. Takto získané organické vrstvy se spojily a zkoncentrovaly za sníženého tlaku za vzniku 63,8 g surového produktu (S)-2-(2-nitrobenzensulfonamido) -6-benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny (čistota: 60 %, stanovená pomocí ¹H-NMR).

, ^lH-NMR '(400 MHz, C₅D₅N) δ 1,50 (s, 6H) , 3,27, 3,33 (dd,

J=5,8, 16,6Hz, 2H), 4,22 (dd, J=12,2, 12,2Hz, 2H), 4,694,72 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 4H), 7,50-7,64 (m, 3H), 7,85 (d, J=7,8Hz, 1H), 8,47 (d, J=5,37Hz, 1H).

·

Příklad 20

Příprava (S)-2-(2-nitrobenzensulfonamido)-6-benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny

36,7 g toluenového roztoku obsahujícího 11,03 g (63,7 mmol, 3,0 ekvivalentů) N-benzyl-1,1-dimethylpropargylaminu se ochladilo na -5 °C a potom se k němu přidalo 110 ml THF.

Potom se během 2,5 hodiny k tomuto roztoku přikapalo 27,2 g (63,7 mmol), 3,0 ekvivalentů) 15% roztoku n-butyllithia v hexanu při vnitřní teplotě -5 °C. Výsledné směs se potom míchala další 3 hodiny za vzniku acetylidového roztoku.

K tomuto roztoku se během 3,5 hodiny přikapal za bouřlivého míchání při vnitřní teplotě -5 °C koncentrát obsahující (S)-N-2-nitrobenzensulfonyl-2-aziridinkarboxylovou kyselinu získanou v příkladu 15 (odpovídající 5,78 g (21,2 mmol) (S)N-2-nitrobenzensulfonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny).

Směs se potom intenzivně míchala dalších 5 hodin za účelem ukončení reakce. Tato kapalná reakční směs obsahovala 7,56 g (17,0 mmol) (S)-2-(2-nitrobenzensulfonamido)-6-benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny (výtěžek: 80 %).

Tato kapalná reakční směs se přikapala do 53 ml čištěné vody během 1 hodiny při vnitřní teplotě 2 až 5 °C. PO rozdělení se vodná vrstva shromáždila a promyla čtyřikrát 53 ml toluenu. K vodné vrstvě sě po promytí přidalo 33 ml methanolu a směs se zahřívala na vnitřní teplotu 20 °C. Po nastavení pH na 7 pomocí přidání koncentrované kyseliny chlorovodíkové během 1 hodiny při vnitřní teplotě 20 až 30 °C se takto vysrážené krystaly shromáždily filtrací a promyly směsí 13 ml čištěné vody a 6. ml methanolu (5 °C) . Vlhké krystaly se vysušily ve vakuu (úplné vakuum, 40 °C nebo více) za vzniku 7,17 g (16,1 mmol) (S)-2-(2-nitrobenzensulfon58

• ♦

amido)-6-benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny (výtěžek: 76 %) .

Příklad 21 ,

Příprava (S)-2-(2-nitrobenzensulfonylamido)-6-benzyloxykarbonylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny

Pod proudem plynného argonu při 0 °C se do suchého THF (5 ml) přikapal diisopropylamin (1,83 ml, 10,5 mmol) a potom n-butyllithium (1,49 M, 6,9 ml v hexanovém roztoku, 10,29 mmol) a výsledná směs se míchala 30 minut při 0 °C. Po ochlazení získaného roztoku na -78 °C se k němu přikapal roztok N-benzyloxykarbonyl-1,1-dimethylpropargylaminu (1,14 g, 5,25 mmol) v suchém THF (5 ml) během 5 minut. Reakční roztok se míchal při -78 °C 10 minut a potom 10 minut při -10 °C. Dále se k němu přikapal roztok (S)-N-2-nitrobenzensulfonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny (580 mg, 2,10 mmol) v suchém THF (5 ml). Po míchání po dobu 2 hodin a 30 minut při -10 °C se reakce ukončila přidáním 5 ml vody k reakční směsi. Po přidání 50 ml ethylacetátu se za bouřlivého míchání přidala 6N kyselina chlorovodíková za účelem nastavení pH na 2,0. Takto okyselené složky přešly do organické vrstvy. Takto získaná organická vrstva se promyla postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušila nad bezvodým síranem sodným. Organická vrstva se zkoncentroval za sníženého tlaku a takto získaný surový produkt se čistil sloupcovou chromatografii na silikagelu (Wako Gel C-200, 60 g, hexan : ethylacetát = 1:1). Tím se získalo 683 mg (S)-2-(2-nitrobenzensulfonylamido)-6-benzyloxykarbonylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny ve formě

hnědavé olejovité látky (výtěžek: 66 %) .
XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,47 <6H, s), 2,70	(2H, m),	4,28
(1H, brs), 5,08 (2H, s), 7,32 (5H, m), 7,79	(3H, m),	8,13

(1H, m).

•φ·· φφ ΦΦ·· ·· φ φ · · · · · φφφ φ · · · *

Příklad 22

Příprava hydrochloridu (S)-2-amino-6-dibenzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny

4,3 g (čistota 24 %, 2,0 mmol) (S)-2-(2-nitrobenzensulfonamido)-6-dibenzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny získané v příkladu 17 se rozpustilo v 80 ml acetonitrilu. Potom se postupně při teplotě místnosti přidalo 1,4 g (10,1 mmol) uhličitanu draselného a 0,86 ml (8,4 mmol) thiofenolu. Po reakci přes noc při 40 °C se při teplotě místnosti znovu postupně přidalo 0,7 g (5,1 mmol) uhličitanu draselného a 0,4 ml (4,0 mmol) thiofenolu. Potom se získaná směs nechala reagovat při teplotě místnosti přes noc. Po oddestilování rozpouštědla se ke zbytku přidala voda. Potom se pH výsledné směsi nastavilo na 1,5 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se třikrát promyla ethylacetátem. Vodná vrstva se zkoncentrovala a přidal se methanol. Po odfiltrováni nerozpustných složek se získaný filtrát zkoncentroval za vzniku 1,54 g hydrochloridu (S)-2amino-6-dibenzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny.

Příklad 23

Příprava (S)-2-amino-6-benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny

63,8 g (čistota 60 %, 78,7 mmol) surové (S)-2-(2-nitrobenzensulfonamido)-6-benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny získané v příkladu 19 se rozpustilo v 1000 ml methanolu a 100 mi THF. Dále se postupně při teplotě místnosti přidalo 49,2 g (356,0 mmol) uhličitanu draselného a 60,0 ml (534 mmol) thiofenolu. Po reakci při 40 °C po dobu 24 hodin se za sníženého tlaku oddestiloval methanol. K výsledné směsi se přidalo 200 ml ethylacetátu a 200 ml vody a výsledná • · · · směs se rozdělila na vrstvy. Vodná vrstva se dále promývala třikrát 200 ml ethylacetátu. Potom se pH vodné vrstvy nastavilo na 6 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se třikrát promyla 200 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se zkoncentrovala na 1/3 a takto vysrážená anorganická sůl se filtrovala a promyla methanolem. Filtrát se spojil s vodnou vrstvou a znovu zkoncentroval za sníženého tlaků. Potom se přidal aceton a vytvořené krystaly se shromáždily filtrací za vzniku 17,5 g (S)-2-amino-6-benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny (výtěžek: 78,3 %).

¹H-NMR (400 MHz, D₂O) δ 1,57 (s, 6H) , 2,82, 2,93 (dd, J=5,3, 17,6Hz, 2H), 3,80 (t, J=5,3Hz, 1H), 4,12 (s, 2H) , 7, 057,47 (m, 5H).

Příklad 24

Příprava (S)-2-amino-6-benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny

7,17 g (16,1 mmol) (S)-N-2-nitrobenzensulfonamido)-6benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny získané v příkladu 20 se přidalo k 254 ml čištěné vody a 2,70 g (64,6 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Dále se přidalo 2,68 g (24,2 mmol) thiofenolu. Výsledná směs se zahřívala na 70 °C a nechala reagovat 2 hodiny. Potom se kapalná reakční směs ochladila na teplotu místnosti a promyla třikrát 44 ml toluenu. K takto získané vodné vrstvě se postupně přidalo 44 ml ethylacetátu a 22 ml methanolu pří vnitřní teplotě 3 °C. Směs se potom nastavila na pH 2 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové při vnitřní teplotě 10 °C. Organická vrstva se shromáždila a odhodila. Zbylá vodná vrstva se třikrát promyla 44 ml ethylacetátu. K takto získané vodné vrstvě se pomalu přidával 4N vodný roztok hydroxidu lithného za účelem • · • » nastavení pH na 10,5. Potom se směs koncentroval za sníženého tlaku(vnitřní teplota 40 °C nebo nižší), dokud koncentrace (S)-2-amino-6-benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny nedosáhla 21 % hmotn. Dále se při vnitřní teplotě 30 °C pomalu přidalo 114 ml acetonu a potom se směs ochladila na vnitřní teplotu 0 °C. Takto vysrážené krystaly se shromáždily filtrací a promyly 20 ml acetonu. Potom se získané vlhké krystaly sušily za vakua (úplné vakuum, 40 °C nebo méně) za vzniku 3,95 g (15,2 mmol) lithné soli (S)-2-amino-6-benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny (výtěžek: 94 %).

Příklad 25

Příprava (S)-2-amino-6-benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny

7,19 g (16,1 mmol) (S)-2-(2-nitrobenzensulfonamido)-6benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny získané v příkladu 20 se přidalo k 25,4 ml čištěné vody a 2,70 g (64,6 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Dále se přidalo 3,57 g (32,2 mmol) thiofenolu. Výsledná směs se zahřívala na 50 °C a nechala reagovat 3 hodiny. Potom se kapalná reakční směs ochladila na 10 °C nebo na nižší teplotu a přidalo se 19 ml methanolu. Směs se potom nastavila na pH 7 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové při vnitřní teplotě 5 až 10 °C. Po přidání 46 ml ethylacetátu se směs nastavila na pH 3,2 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové.

Organická vrstva se shromáždila a odhodila. Zbylá vodná vrstva se .třikrát promyla 46 ml ethylacetátu. K takto získané vodné vrstvě se pomalu přidávalo 8,1 g chloridu lithného při vnitřní teplotě 50 °C nebo nižší. Vytvořené nerozpustné složky se odstranily filtrací. Filtrát se bouřlivě míchal za udržování vnitřní teploty přibližně 50 °C a potom se pomalu přidával 4N vodný roztok hydroxidu lithného za účelem • « · · • · • · * · nastavení pH směsi na 9,0. Dále se směs ochladila na vnitřní teplotu 20 °C míchala 1 hodinu. Vysrážené krystaly se shromáždily filtrací a promyly 17 ml acetonu. Potom se získané vlhké krystaly sušily za vakua (úplné vakuum, 40 °C nebo méně) za vzniku -3,99 g (15,0 mmol) lithné soli (S)—2— amino-6-benzyl-amino-6-methyl-4-heptanové kyseliny (výtěžek: 93 %) .

Příklad 26

Příprava (S)-2-amino-6-benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny

6,1 g toluenového roztoku obsahujícího 1,83 g (10,6 mmol), 3,0 ekvivalentů) N-benzyl-1,1-dimethylpropargylaminu se ochladilo na -5 °C a přidalo se k němu 18 ml THF.

K výslednému roztoku se přikapal během 2,5 hodiny 15% roztok n-butyllithia v hexanu za udržováni vnitřní teploty na -5 °C nebo méně. Směs se dále míchala 3 hodiny za vzniku acetylidového roztoku. K tomuto roztoku se během 3,5 hodiny za bouřlivého míchání při vnitřní teplotě -5 °C přikapal koncentrát (S)-N-2-nitrobenzensulfonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny získaný v příkladu 15 (odpovídající 0,96 g (3,53 mmol) (S)-N-2-nitrobenzensulfonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny). Potom se reakční směs míchala dalších 5 hodin za účelem ukončení reakce. Tato kapalná reakční směs obsahovala 1,26 g (2,8 mmol) (S)-2-(2-nitrobenzensulfonamido)-6-benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny (výtěžek: 80 %).

K této kapalné reakční směsi se přidalo 1,62 g (8,4 mmol), 3 ekvivalenty) roztoku methoxidu sodného v methanolu (28 % hmotn. methoxidu sodného) a směs se potom nechala reagovat za míchání při 60 °C 23 hodin. Tento roztok

9999 99 ···· ·· ·· • · · 9 9 9 · · · ·

- 9 ·'· 9 '9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · « · · 9

999 999 99 * ·· ···· obsahoval 0,61 g (2,3 ml (S)-2-amino-6-benzylamino-6-methyl4-heptanové kyseliny (výtěžek: 83 %).

Příklad 27

Příprava (S)-2-amino-6-benzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny

K roztoku (S)-2-(2-nitrobenzensulfonamido)-6-amino-6-methyl-4-heptanové kyseliny (471,1 mg) v suchém dimethoxyethanu (7 ml) se přidal roztok methoxidu sodného v methanolu (0,75 ml, 3,50 ekvivalentů) pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchala při teplotě místnosti 43 hodin, a tak se zajistilo, že výchozí látka se spotřebovala. Při teplotě místnosti se přidala k reakční směsi kyselina sírová. Po míchání po dobu 10 minut se směs zkoncentrovala dosucha za vzniku pěnového produktu (0,78 g). Po přidání ethylacetátu (20 ml a ethanolu (4 ml) se směs zahřívala se sušidlem. Nerozpustné látky se shromáždily filtrací a promyly ethylacetátem (3 ml). Odfiltrované pevné podíly se promyly methanolem (9 ml) a rozpustná frakce se shromáždila. Ethylacetátovo-ethanolový filtrát se zkoncentroval a po přidání ethylacetátu (10 ml) a vody (3 ml) se rozdělila do vrstev. Organická vrstva se znovu extrahovala vodou (2 ml). Takto získaná vodná vrstva se spojila s výše uvedenou frakcí rozpustnou v methanolu a zkoncentrovala dosucha za vzniku produktu ve formě pěny (0,54 g). Jak se popisuje níže, tento produkt se převedl na methyl(S)-[N-(terč.butoxykarbonyl)amino]-6-(N-benzylamino)-6methyl-4-heptanoát a stanovila se optická čistota. K roztoku výše uvedeného produktu ve formě pěny (0,54 ml) v methanolu (13 ml) se pomalu za chlazení ledem přikapal thionylchlorid (0,6 ml). Výsledná směs se míchala přes noc za chlazení ledem na teplotu místnosti. Potom se za chlazení ledem přidal

99 9 9 thionylchlorid (0,6 ml) a methanol (3 ml). Výsledná směs se míchala za chlazení ledem na teplotu místnosti 1,5 hodiny a potom za zahřívání při 50 °C dalších 5 hodin. Reakční směs se potom zkoncentrovala za sníženého tlaku a ke koncentrátu se přidal ethylacetát (10 ml) a nasycený chladný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml). Získaná směs se rozdělila do vrstev a vodná vrstva se znovu extrahovala ethylacetátem (12 ml). Takto získaná extrahovaná vrstva se zkoncentrovala na přibližně 5 ml a přidal se k ní roztok diterc.butyldikarbonátu (0?3 g) v ethylacetátu (3 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny se ke kapalné reakční směsi postupně přidala kyselina citrónová (0,75 g) a studená voda (15 ml). Směs se rozdělila na vrstvy a organická vrstva se znovu extrahovala studenou vodou (8 ml·). Protože cílová sloučenina stále zůstávala v organické vrstvě, organická vrstva se znovu extrahovala studenou vodou (10 ml) obsahující kyselinu citrónovou (0,42 g). K získané vodné vrstvě se přidal uhličitan sodný (1,45 g) a směs se dvakrát extrahovala ethylacetátem (25 ml, 22 ml). Po vysušení nad síranem sodným, filtraci, zkoncentrování a sušení ve vakuu se získal methyl(S)-[N-(terc.butoxykarbonyl)amino]-6-(N-benzylamino)-6methyl-4-heptanoát (270 mg, celkový výtěžek: 68 %). Podle analýzy vysokoúčinnou kapalnou chromatografií za použití opticky aktivního sloupce (Chiral Cell OD-H, vyrobený firmou Daicel) měl tento produkt optickou čistotu 96 % ee.

^lH-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,37 (s, 6H) , 1,45 (s .2,86 (m,—2H), 3,76 (s, 3Hj , 3,82 (s, 2H) , 4,48

5,32 (br d, 1H), 7,21-7,40 (m, 5H).

9H) , 2,68(m, 1H) ,

Srovnávací příklad 1: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny ··*· *« *· · · * • * · • · · · ♦ · · ·«· ·

1,02 g (8,256 mmol) (S)-3-chloralaninu se smíchalo s 2,94 ml čištěné vody. K této směsi se během 30 minut při 25 °C přikapalo 2,451 g 7,15 N vodného roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs se míchala při 25 °C 24 hodin. Tato kapalná reakční směs obsahovala 206 mg (2,36 mmol) (S)-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 29 %).

Srovnávací příklad 2: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny

1,00 g (8,094 mmol) (S)-3-chloralaninu se smíchalo se 4,20 ml čištěné vody. K této směsi se během 15 minut při 25 °C přikapalo 2,60 g 6,306N vodného roztoku hydroxidu draselného a výsledná směs se zahřívala při 60 °C 4 hodiny. Potom se ochladila na vnitřní teplotu přibližně 25 °C. Tato kapalná reakční směs obsahovala 91,6 mg (1.05 mmol) (S)-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 13 %).

Srovnávací příklad 3: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny

K 20 ml 0,8095N vodného roztoku hydroxidu sodného ohřátého na 50 °C se přidal 1,0 g (8,095 mmol) (S)—3— -chloralaninu. Po míchání při 50 °C po dobu 1 hodiny se směs ochladila na teplotu přibližně 25 °C. Tato kapalná reakční směs obsahovala 373 mg (4,290 mmol) (S)-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 53 %) .

Srovnávací příklad 4: Příprava (S)-2-aziridinkarboxylové kyseliny

K 20 ml 0,8095N vodného roztoku hydroxidu sodného ohřátého na 25 °C se přidal 1,0 g (8,095 mmol) (S)—3— • .· • *

9999

-chloralaninu. Po míchání při 25 °C po dobu 24 hodin kapalná reakční směs obsahovala 331 mg (3,800 mmol) (S)-aziridinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 47 %).

Srovnávací příklad 5: Příprava (S)-2-(p-toluensulfonamido)-6dibenzylamino-6-methyl-4-heptanové kyseliny

1,32 g (5,20 mmol, 10 ekvivalentů) N,N-dibenzyl-1,1dimethylpropargylaminu se rozpustilo v 20 ml THF.

K výslednému roztoku se přikapalo během 5 minut 4 ml (1,5M, 6,0 mmol, 12 ekvivalentů) roztoku n-butyllithia v hexanu při -78 °C. Po míchání při 0 °C po dobu 1 hodiny se k němu přidal roztok 121,0 mg (0,50 mmol) (S)-N-p-toluensulfonyl-2aziridinkarboxylové kyseliny v 2 ml THF při 0 °C. Po míchání po dobu 2 hodin při stejné teplotě se reakce ukončila přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Potom se pH směsi nastavilo na 2 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se rozdělila na organickou vrstvu a vodnou vrstvu. Organická vrstva se shromáždila. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát 100 ml ethylacetátu a organické se shromáždila. Získané organické vrstvy se spojily, promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily nad bezvodým síranem sodným a přefiltrovaly. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získal surový produkt (S)-2-(p-toluensulfonamido)-6-dibenzylamino-6-methyl-4heptanové kyseliny. Získaný surový produkt se analyzoval pomocí ¹H-NMR a jeho čistota se stanovila na základě integrální hodnoty (proton v propargylové poloze (2,8-2,9 ppm) (S)-2-(p-toluensulfonamido)-6-dibenzylamino-6-methyl-4heptanové kyseliny)). Vypočtený výtěžek byl 14 %.

to* ·♦♦* • to ·· 9

9 ♦ ·· toto to to

Průmyslová využitelnost

Přírodní nebo syntetické opticky aktivní deriváty aminokyselin, které jsou užitečné jako meziprodukty léčiv a pesticidů, fyziologicky aktivních látek atd., se mohou účinně vyrábět vycházeje z opticky aktivních derivátů 3-halogenalaninu, zejména z opticky aktivního 3-chloralaninu. Navíc je možno účinně vyrábět opticky aktivní N-chráněné aziridin-2karboxylové kyseliny a opticky aktivní deriváty 2-aziridinkarboxylové kyseliny.

Claims (68)

000 000 00 · 00 0000 teplotě 70 °C nebo vyšší následované, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru. 0000 00 · 0 · · 0 00000 000 0 0 0000 000

1. Způsob výroby opticky aktivní N-chráněné 2-aziridinkarboxylové kyseliny následujícího vzorce 3:

N (V pi kde * představuje polohu asymetrického atomu uhlíku; a

P¹ představuje benzensulfonylovou skupinu substituovanou nitroskupinou v poloze 2 a/nebo 4;

nebo její soli, vyznačující se tím, že zahrnuje podrobení opticky aktivního derivátu 3-hal.ogenalaninu následujícího vzorce 1:

CO₂Ri (1)

X představuje atom halogenu;

R¹ představuje atom vodíku nebo jednovaznou organickou skupinu, která je zahrnuta ve struktuře vzorce -CO2R¹, a tedy je schopna sloužit jako chránící skupina esterového typu pro karboxylovou skupinu; a ..............

* je definováno výše;

intramolekulární cyklizační reakci v přítomnosti zásady následované, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru za

2-aziridinr-*—-CO₂H

N (3)

P¹ kde P¹ a * mají význam uvedený výše;

nebo její soli, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci opticky aktivního derivátu 2-aziridinkarboxylové kyseliny následujícího vzorce 2, který se připravuje způsobem podle kteréhokoliv z nároků 45 až 49:

v*- CO.R²

(2)

V^^CO2^R2

N H kde R² a * jsou definovány výše;

nebo jeho soli, vyznačující se tím, že zahrnuje použití hydroxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu alkalických zemin jako zásady, provádění intramolekulární cyklizační reakce v přítomnosti vody při t 0000 00 0000 00 00 • 00 00 0 0000

2-nitrobenzensulfonylovou skupinu nebo 4- nitrobenzensulfonylovou skupinu.

2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že P¹ ve vzorci 3 představuje 2-nitrobenzensulfonylovou skupinu nebo 4- nitrobenzensulfonylovou skupinu.

3. Způsob výroby podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že X ve vzorci 1 představuje atom chloru.

4-nitrobenzensulfonylovou skupinu, a krystalizací za vzniku sloučeniny vzorce 6 ve volném stavu.

4. Způsob výroby opticky aktivní Ν'-chráněné 2-aziridinkarboxylové kyseliny následujícího vzorce 3:

N P¹ kde

P¹ a * jsou definovány výše;

toto »«·· • •to to· · • ··· ·· * to · · · « · • · · · to ··· ··· toto · to* toto • ·« · ·· · 9 9 9

♦ 4 4444 (2) vzniku opticky aktivního derivátu 2-aziridinkarboxylové kyseliny následujícího vzorce 2:

N H kde * je definováno výše; a

R² má stejný význam jako R¹ výše;

nebo jeho soli za zachování konfigurace v poloze 2 a potom chránění aminoskupiny následovanému, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru.

5?^ w

H kde R² a ★ mají význam uvedený výše;

s benzensulfonylchloridem p substituovaným nitroskupinou v poloze 2 a/nebo 4, následovanou, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru.

5:

R³M (5), kde R³ a M jsou definovány výše;

následovanou, pokud je to potřebné, deblokací a/nebo hydrolýzou esteru.

5:

R³M (5), kde R³ a M jsou definovány výše;

následovanou, pokud je to potřebné, deblokací.

5:

R³M (5)

5. Způsob výroby podle nároku 4, vyznačuj ící se t i m , že X ve vzorci 1 představuje atom chloru.

(6)

NHP² kde R³ má význam uvedený výše;

vyznačující se tím, že zahrnuje neutralizaci kyselinou vodnéko roztoku, obsahujícího sůl N-chráněného opticky aktivního derivátu aminokyseliny vzorce 6, kde P² představuje 2-nitrobenzensulfonylovo.u skupinu nebo

(6) kde R³ a P² mají význam uvedený výše;

nebo jeho soli, vyznačující se tím, že zahrnuje chránění aminoskupiny opticky aktivního derivátu 3halogenalaninu následujícího vzorce 1:

X (1) nh₂ kde X, R¹ a * mají význam uvedený výše;

nebo jeho soli, následované, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru za vzniku opticky aktivního N-chráněného derivátu 3-halogenalaninu následujícího vzorce 4:

NHP¹ kde X, R² a * mají význam uvedený výše;

nebo jeho soli a potom reakci s orgarukovovým činidlem následujícího vzorce 5:

R³M kde R³ je definován výše;

následovanou, pokud je to potřebné, deblokací a/nebo hydrolýzou esteru.

6. Způsob výroby podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že P¹ ve vzorci 4 představuje ·· »··· ·· • φ ·· φ · · · · φ φ · · φ φ φ · · φ φφφ φ ·· φφ··

7:

R⁴SH (7) kde R⁴ má význam uvedený výše;

za vzniku sloučeniny vzorce 6, kde P² je atom vodíku.

7¼ • 4 * ♦ · »4 • 9

7. Způsob výroby opticky aktivního derivátu aminokyseliny následujícího vzorce 6:

co₂h

NHP² kde

R³ představuje popřípadě substituovanou cyklickou nebo acyklickou alkylovou skupinu s 1 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu se 7 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 30. atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 30 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou alkinylovou skupinu se 2 až 30 atomy uhlíku; a

P² má význam 'jako.....P¹ výše nebo představuje atom vodíku;

nebo jeho soli, vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování opticky aktivní N-chráněné 2-aziridinkarboxylové kyseliny následujícího vzorce 3, která se vyrábí způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6:

N (3)

P¹ kde

P¹ a * mají význam uvedený výše;

nebo její soli s organokovovým činidlem následujícího vzorce

8. Způsob výroby podle nároku 7, vyznačuj ící se t í m , že M ve vzorci 5 znamená lithium, sodík, MgCl, MgBr, ZnCl nebo ZnBr.

9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 9 9· 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 9 9 9

9 99 • · a A « A

• 9 99 • · 9 9 · • · · r-A-O^H N (3)

P¹ kde P¹ a * mají význam uvedený výše;

nebo její sůl.

• · • « · · • · · · 9 *··

9 9 9 9 9 9 9 •999 99 9 ΦΦ ·

9 9 9 9 9 9

99 · ·· ··*·

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 » 9 9 9 9

9 *

999 999

99 »·>¥· 99 ·9

9. Způsob výroby podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že uvedené deblokování se provádí za použití.thiolové sloučeniny vzorce 7:

R⁴SH (7) kde R⁴ představuje popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu se 7 až 30 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 30 atomy uhlíku;

za vzniku sloučeniny vzorce 6, kde P² je atom vodíku.

9 9 9999 kde

R³ má význam uvedený výše; a M představuje skupinu atomů obsahující atom alkalického kovu nebo atom kovu alkalických zemin nebo skupinu atomů obsahující zinečnatý iont; následovanému, pokud je to potřebné, deblokováním.

9 9 9

9 9 9

9 9 ·

9 »» 9 »9 9999

99 »9 • 9 9 9

9 9 9 to· toto · · nebo její soli, vyznačující se tím, že zahrnuje chránění aminoskupiny opticky aktivního derivátu 3-halogenalaninu následujícího vzorce 1:

COjR¹ (1)

X, R¹ a * jsou definovány výše;

nebo jeho soli následované, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru za vzniku opticky aktivního N-chráněného derivátu 3-halogenalaninu následujícího vzorce 4:

*/CO₂R2 ²

NHP¹ kde

X a * jsou definovány výše;

R² má stejný význam jako R¹ výše; a P¹ má stejný význam jako P¹ ve výše uvedeném vzorci 3;

nebo jeho soli, potom jeho podrobení intramolekulární cyklizační reakci v přítomnosti zásady následované, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru.

(10) kde P³ a P⁴ mají význam uvedený výše;

s alespoň jednou sloučeninou zvolenou ze souboru zahrnujícího organické lithium, organický lithiumamid, · Grignardovo činidlo a organický magnesiumamid.

10. Způsob výroby podle nároku 9, vyznačuj ící se t í m , že thiolovou sloučeninou vzorce 7 je thiofenol.

11. Způsob výroby podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že deblokování se provádí za použití alkoxidu kovu za vzniku sloučeniny vzorce 6, kde P² představuje atom vodíku.

12. Způsob výroby podle nároku 11, • 0000 0 · 0 0 • ··· 0 v* 00*0

0 0 0 0 00 0

0 0 0 00 0000 vyznačující se tím, že alkoxidem kovu je alkoxid alkalického kovu.

13. Způsob výroby podle vyznačující se vzorce 8:

kteréhokoliv z nároků 7 až 12, tím, že acetylid kovu kde M je definován výše; a P³ a P⁴ každý nezávisle představuje atom vodíku nebo skupinu chránicí aminoskupinu nebo P³ a P⁴ dohromady představují skupinu chránicí aminoskupinu;

se používá jako organokovové činidlo vzorce za účelem tvorby opticky aktivního derivátu aminokyseliny následujícího vzorce 9:

kde P⁵ a P⁶ mají nezávisle stejný význam jako P³ a P⁴ výše; P² má stejný význam jako P² ve výše uvedeném vzorci 6; a * představuje polohu asymetrického atomu uhlíku;

nebo jeho soli jako sloučeniny vzorce 6.

14. Způsob výroby podle nároku 13, vyznačující se tím, že acetylid kovu vzorce 8 se připraví reakcífjpopřípadě^hráněného 3,3-dimethylpropargylaminu následujícího vzorce 10:

P³P⁴N _x β

X (10) kde P³ a P⁴ mají význam uvedený výše;

s alespoň jednou sloučeninou zvolenou ze souboru zahrnujícího organické lithium, organický lithiumamid, Grignardovo činidlo a organický magnesiumamid.

15. Způsob podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že P³ a P⁴ ve vzorci 8 a 10 představují atom vodíku a benzylovou skupinu.

16. Způsob výroby opticky aktivního derivátu aminokyseliny následujícího vzorce 6:

17. Způsob výroby podle nároku 16, vyznačující se tím, že X ve vzorci 1 znamená atom chloru.

18. Způsob výroby podle nároku 16 nebo 17, • · vyznačující se tím, že M ve vzorci 5 znamená lithium, sodík, MgCl, MgBr, ZnCl nebo ZnBr.

19. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 16 až 18, vyznačující se tím, že uvedené deblokování se provádí za použití thiolové sloučeniny následujícího vzorce 7:

R SH (7) kde R⁴ má význam uvedený výše;

za vzniku sloučeniny vzorce 6, kde P² je atom vodíku.

20. Způsob výroby podle nároku 19, vyznačuj ící se t i m , že thiolovou sloučeninou vzorce 7 je thiofenol.

21. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 16 až 18, vyznačující se tím, že deblokování se provádí za použití alkoxidu kovu za vzniku sloučeniny vzorce 6, kde P² představuje atom vodíku.

22. Způsob výroby podle nároku 21, vyznačující se tím, že alkoxidem kovu je alkoxid alkalického kovu.

23. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 16 až 22, vyznačující se tím, že acetylid kovu následujícího vzorce 8:

• · · · kde M, P³ a P⁴ mají výše uvedený význam;

se používá jako organokovové činidlo vzorce 5 za účelem tvorby opticky aktivního derivátu aminokyseliny následujícího vzorce 9:

kde P², P⁵, P⁶ a * mají výše uvedený význam;

nebo jeho soli jako sloučeniny vzorce 6.

24. Způsob výroby podle nároku 23, vyznačující se tím, že acetylid kovu vzorce 8 se připraví reakcí případně'chráněného 3,3-dimethylpropargylaminu následujícího vzorce 10:

25. Způsob podle nároku 23 nebo 24, • · · · • · · · · » ·♦·* ···· · · · ♦ · · • ··· ·· ··· » • ···· · · · ······ * · « ·· · · · · vyznačující se tím, že P³ a P⁴ ve vzorci 8 představují atom vodíku a benzylovou skupinu.

26. Způsob výroby opticky aktivního derivátu aminokyseliny následujícího vzorce 6:

R³ ^CO₂H

T (6)

NHP² kde R³, P² a * mají význam uvedený výše;

nebo jeho soli, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci opticky aktivní N-chráněné 2-aziridinkarboxylové kyseliny vzorce 3:

^-co₂h £ C) kde P¹ a * mají význam uvedený výše;

nebo její soli s organokovovým činidlem následujícího vzorce

27. Způsob výroby podle nároku 26, vyznačuj ící se t í m , že M ve vzorci 5 znamená lithium, sodík, MgCl, MgBr, ZnCl nebo ZnBr.

28. Způsob výroby podle nároku 26 nebo 27, vyznačující se tím, že deblokace se provádí za použití thiolové sloučeniny vzorce 7:

R⁴SH (7) kde R⁴ má význam uvedený výše;

za vzniku sloučeniny vzorce 6, kde P² je atom vodíku.

29. Způsob výroby podle nároku 28, vyznačuj ící se t i m , že thiolovou sloučeninou vzorce 7 je thiofenol.

30. Způsob výroby podle nároku 26 nebo 27, vyznačující, se tím, že deblokace se provádí za použití alkoxidu kovu za vzniku sloučeniny vzorce 6, kde P² představuje atom vodíku.

31. Způsob výroby podle nároku 30, vyznačující se tím, že alkoxidem kovu je alkoxid alkalického kovu.

32. Způsob výroby podle vyznačující se vzorce 8:

kteréhokoliv tím, že z nároků 26 až 31, acetylid kovu kde Μ, P³ a P⁴ jsou definovány výše;

• · · » se používá jako organokovové činidlo vzorce 5 za účelem tvorby opticky aktivního derivátu aminokyseliny následujícího vzorce 9:

kde P², P⁵, P⁶ a * mají význam uvedený výše;

nebo jeho soli jako sloučeniny vzorce 6.

33. Způsob výroby podle nároku 32, vyznačující se tím, že acetylid kovu vzorce 8 se připraví reakcí popřípadě chráněného 3,3-dimethylpropargylaminu následujícího vzorce 10:

P³P⁴N (10) kde P³ a P⁴ mají význam uvedený výše;

s alespoň jednou sloučeninou zvolenou ze souboru zahrnujícího organické lithium, organický lithiumamid, Grignardovo činidlo a organický magnesiumamid.

34. Způsob podle nároku 32 nebo 33, vyznačující se tím, že P³ a P⁴ ve vzorci 8 představují atom vodíku a benzylovou skupinu.

• φ · φ φ φ ·

35. Způsob výroby opticky aktivního derivátu aminokyseliny následujícího vzorce 6:

R³ *COjH («)

NHP² kde R³ a P² mají význam uvedený výše;

nebo jeho soli, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci opticky aktivního N-chráněného derivátu 3-halogenalaninu následujícího vzorce 4:

^*/CO₂

NHP¹ kde X, R², P¹ a * mají význam uvedený výše;

nebo jeho soli s organkovovým činidlem následujícího vzorce

36. Způsob výroby podle nároku 35., vyznačující se tím, že X ve vzorci 4 znamená atom chloru.

37. Způsob výroby podle nároku 35 nebo 36, vyznačující se tím, že M ve vzorci 5 znamená lithium, sodík, MgCl, MgBr, ZnCl nebo ZnBr.

38. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 35 až 37, vyznačující se tím, že uvedená deblokace se provádí za použití thiolové sloučeniny následujícího vzorce

39. Způsob výroby podle nároku 38, vyznačuj ící se t í m , že thiolovou sloučeninou vzorce 7 je thiofenol.

40. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 35 až 37, vyznačující se tím, že deblokace se provádí za použití alkoxidu kovu za vzniku sloučeniny vzorce 6, kde P² představuje atom vodíku.

41. Způsob výroby podle nároku 40, vyznačující se tím, že alkoxidem kovu je alkoxid alkalického kovu.

42. Způsob výroby podle kteréhokoliv z nároků 35 až 41, vyznačující se tím, že acetylid kovu následujícího vzorce 8:

• ···· ·♦ ···· ·· AA

AAA ·· A A « A ·

P³P⁴N (8) kde Μ, P³ a P⁴ mají výše uvedený význam;

se používá jako organokovové činidlo vzorce 5 za účelem tvorby opticky aktivního derivátu aminokyseliny následujícího vzorce 9:

P⁵P⁶N

NHP² * /CO₂H (9) kde P², P⁵, P⁶ a * mají výše uvedený význam;

nebo jeho soli jako sloučeniny vzorce 6.

43. Způsob výroby podle nároku 23, vyznačující se tím, že acetylid kovu vzorce 8 se připraví reakcí popřípadě chráněného 3,3-dimethylpropargylaminu následujícího vzorce 10:

P³P⁴N (10) kde P³ a P⁴ mají význam uvedený výše;

• · ♦ · • ·»♦· • ♦ • · ·· • · • ·

Μ · · 0· s alespoň jednou sloučeninou zvolenou ze souboru zahrnujícího organické lithium, organický lithiumamid, Grignardovo činidlo a organický magnesiumamid.

44. Způsob výroby podle nároku 42 nebo 43, vyznačující se tím, že P³ a P⁴ ve vzorci 8 představují atom vodíku a benzylovou skupinu.

44 ····

45. Způsob výroby derivátu opticky aktivní 2-aziridinkarboxylové kyseliny nebo jeho soli, který zahrnuje použití opticky aktivního derivátu 3-halogenalaninu následujícího vzorce 1:

kde

X, R¹ a * jsou definovány výše;

nebo jeho soli v přítomnosti zásady za vzniku opticky aktivního derivátu 2-aziridinkarboxylové kyseliny následujícího vzorce 2:

46. Způsob výroby podle nároku 45, vyznačuj ící se t í m , že zásadou je hydroxid alkalického kovu.

47. Způsob výroby podle nároku 45 nebo 46, vyznačující se tím, že opticky aktivní derivát 3-halogenalaninu nebo jeho sůl se přidává ke směsi obsahující vodu a zásadu.

48. Způsob výroby derivátu opticky aktivní 2-aziridinkarboxylové kyseliny nebo jeho soli, který zahrnuje použití opticky aktivního derivátu 3-halogenalaninu následujícího vzorce 1:

com¹ (i) nh₂ kde

X, R¹ a ★ jsou definovány výše;

nebo jeho soli v přítomnosti zásady za vzniku opticky aktivního derivátu 2-aziridinkarboxylové kyseliny následujícího vzorce 2:

tz-co₂R2

N

H (2) kde R² a * jsou definovány výše;

·· 9999 *9 • ♦ · 9 · • 9 • 9 nebo jeho soli, vyznačující se tím, že zahrnuje použití aminu jako zásady, provádění intramolekulární cyklizační reakce následované, pokud je to potřebné, hydrolýzou esteru.

• 49 9

49. Způsob výroby podle nároku 48, vyznačuj ící se t i m , že aminem je alifatický amin.

50. Způsob výroby opticky aktivní N-chráněné karboxylové kyseliny následujícího vzorce 3:

51. Opticky aktivní N-chráněná 2-aziridinkarboxylová kyselina následujícího vzorce 3:

52. Sloučenina podle nároku 51, kde P¹ představuje 2-nitrobenzensulfonylovou skupinu nebo 4- nitrobenzensulfonylovou skupinu.

53. Opticky aktivní derivát aminokyseliny následujícího vzorce 9:

kde P², P⁵ a P⁶ a * mají význam uvedený výše; nebo jeho sůl.

54. Sloučenina podle nároku 53, kde P² představuje 2-nitrobenzensulfonylovou skupinu nebo 4-nitrobenzensulfonylovou skupinu.

55. Sloučenina podle nároku 53, kde P² představuje atom vodíku.

56. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 53 až 55, kde P⁵ představuje atom vodíku a P⁶ představuje benzylovou skupinu.

57. Způsob krystalizace sloučeniny vzorce 6:

58. Způsob krystalizace podle nároku 57, vyznaču jící se tím, že solí N-chráněného derivátu aminokyseliny je sůl alkalického kovu.

59. Způsob krystalizace podle nároku 58, vyznaču jící se tím, že solí alkalického kovu je lithná sůl.

60. Způsob krystalizace podle kteréhokoliv z nároků 57 až 59, vyznačující se tím, že kyselinou je halogenovodíková kyselina.

61. Způsob krystalizace podle nároku 60, vyznaču jící se tím, že halogenovodíkovou kyselinou je chlorovodík.

99 9999 • 999 · ** · · » · ·

62. Způsob krystalizace podle kteréhokoliv z nároků 57 až 61, vyznačující se tím, že reakce se provádí v přítomnosti organického rozpouštědla mísitelného s vodou.

63. Způsob krystalizace podle kteréhokoliv z nároků 57 až 62, kde sloučeninou vzorce 6 je sůl N-chráněného opticky aktivního derivátu aminokyseliny následujícího vzorce 9:

kde P² představuje 2-nitrobenzensulfonylovou skupinu nebo 4«nitrobenzensulfonylovou skupinu a P⁵, P⁶ a * mají význam uvedený výše.

63;

64. Způsob krystalizace sloučeniny následujícího vzorce

R³

CO₂H (6)

NHP² kde R³ má význam uvedený výše;

vyznačující se tím, že zahrnuje vysolení pomocí halogenované soli alkalického kovu vodného roztoku obsahujícího sůl alkalického kovu opticky aktivního derivátu aminokyselin vzorce 6, kde P² představuje atom vodíku, za vzniku soli alkalického kovu sloučeniny 6.

444 • 9 «44 4

65. Způsob krystalizace podle nároku 64, v y z n a č u jící se tím, že solí alkalického kovu opticky aktivního derivátu aminokyseliny je lithná sůl.

66. Způsob krystalizace podle nároku 64 nebo 65, vyznačující se tím, že halogenovanou solí alkalického kovu je chlorid lithný.

67. Způsob krystalizace podle kteréhokoliv z nároků 64 až 66, vyznačující se tím, že reakce se provádí v přítomnosti organického rozpouštědla mísitelného s vodou.

68. Způsob krystalizace podle kteréhokoliv z nároků 64 až 67, kde sloučeninou vzorce 6 je sůl opticky aktivního derivátu aminokyseliny následujícího vzorce 9:

kde P² představuje atom vodíku; a P⁵, P⁶ a * mají význam uvedený výše.