WO2001053280A1 - Substituierte phenylamidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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WO2001053280A1
WO2001053280A1 PCT/EP2001/000372 EP0100372W WO0153280A1 WO 2001053280 A1 WO2001053280 A1 WO 2001053280A1 EP 0100372 W EP0100372 W EP 0100372W WO 0153280 A1 WO0153280 A1 WO 0153280A1
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alkyl
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phenyl
salts
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PCT/EP2001/000372
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Frank Himmelsbach
Brian Guth
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • Phenylamidines of the general formula fall within the scope of protection of WO 96/33970
  • R 1 is a C 1 _ 4 alkyloxycarbonyl group, an aryl C 1 . 3- alkyloxycarbonyl group or a group of the formula
  • R a is a hydrogen atom or an alkyl group
  • Rk represents an alkyl group or a 3- to 7-membered cycloalkyl group, meaning that no such compound is described expressly verbis in this laid-open specification.
  • R 6 is a hydroxy, , Arylcarbonyl or
  • R 7 is a hydrogen atom, a , C 4 . 7- Cycloalkyl, phenyl-C - ⁇ - alkyl or R a -CO-OCHR 9 group, in which
  • R 8 is a C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3 . 7- cycloalkyl or C 4-7 -cycloalkoxy group and
  • R 9 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • tautomers, their stereoisomers and their salts in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, also have valuable pharmacological properties, preferably antithrombotic effects.
  • aryl moieties mentioned in the definition of the abovementioned radicals are to be understood as meaning a phenyl group which can in each case be monosubstituted by R 10 , mono-, di- or trisubstituted by R X1 or monosubstituted by R 10 and additionally mono- or disubstituted by R ⁇ l , where the substituents can be the same or different and
  • R 10 is a cyano, carboxy, C ⁇ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ alkylaminocarbonyl, di (C ⁇ alkyl) aminocarbonyl, C ⁇ alkylsulfenyl, C ⁇ alkylsulfinyl, C ⁇ -alkylsulfonyl-, hydroxy-, C ⁇ -alkylsulfonyloxy-, trifluoromethyloxy-, nitro-, amino-, C ⁇ -alkylamino-, di- (C ⁇ -alkyl) -amino-, C - ⁇ - alkyl- carbonylamino-, N- (C 1-4 -alkyl) -C - ⁇ - alkylcarbonylamino-, C 1.4 -alkylsulfonylamino-, N- (C ⁇ -alkyl) -C ⁇ -alkylsulf
  • R__ is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-4 alkyl, trifluoromethyl or C ⁇ alkoxy group or
  • R 117 two radicals R 117, if they are bonded to adjacent carbon atoms, together represent a C 3 _5 ⁇ alkylene, methylenedioxy or 1, 3-butadien-1, 4-ylene group.
  • the present invention relates to the compounds of the general formula I above, their tautomers, their stereoisomers and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, medicaments containing these compounds, their use and process for their preparation.
  • the substituted amidino group is in the 4-position, in particular those compounds in which
  • R 6 is a hydroxy, C 1-18 alkyloxycarbonyl, phenylcarbonyl or phenyl C x . 4- alkyloxycarbonyl group and
  • R 7 is a hydrogen atom, a , C s . 7 denotes cycloalkyl or phenyl-C 1-4 alkyl group, wherein the above-mentioned phenyl parts can each be mono- or disubstituted by R 11 , the substituents being the same or different, and
  • R X1 represents a fluorine, chlorine or bromine atom, a C - ⁇ - alkyl, trifluoromethyl or C 1 _ 2 alkoxy group, a their tautomers, their stereoisomers and their salts.
  • R 6 is a hydroxy, C 1-12 alkyloxycarbonyl, phenylcarbonyl or phenylC 1-2 alkyloxycarbonyl group and
  • R 7 represents a C ⁇ g alkyl or C s. 7 -cycloalkyl group
  • R s is a hydroxy, C 5-12 alkyloxycarbonyl, phenylcarbonyl or benzyloxycarbonyl group and
  • R 7 is a C x . 4 alkyl or C 5 . s mean cycloalkyl group
  • the new compounds of the general formula I are obtained, for example, by the following process:
  • R 7 is defined as mentioned at the beginning
  • R 6 ' with the exception of the hydroxy group, has the meanings mentioned for R s and Z- L is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine atom, or, if R s ' represents an arylcarbonyl group, a hydroxyl group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as acetone, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane or acetonitrile, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between -20 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • a solvent such as acetone, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane or acetonitrile
  • reaction with a compound of the general formula III, in which Z 1 represents a nucleofugic leaving group is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, acetone or acetone / water, if appropriate in the presence of a base such as potassium carbonate or N-ethyl diisopropylamine at temperatures between -10 and 60 ° C, and
  • a dehydrating or acid-activating agent e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N '-carbonyldiimidazole or N, N' N 'di Triphenylphosphine / carbon tetrachloride or triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate, optionally in the presence of a base such as potassium carbonate, N-ethyl-diisopropylamine or N, N-dimethylamino-pyridine at temperatures between -10 and 60 ° C.
  • a base such as potassium carbonate, N-ethyl-diisopropylamine or N,
  • R 7 is defined as mentioned above, with hydroxylamine or its salts.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran / water, dioxane or dioxane / - water, optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine at temperatures between 0 and 150 ° C, e.g. at the boiling point of the reaction mixture, but preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran / water, dioxane or dioxane / - water
  • a tertiary organic base such as triethylamine
  • the compounds of general formula I obtained can optionally be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • ice / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in their optical / antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractionated crystallization, into their diastereomers which, if in racemic arise form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative thus obtained, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active alcohols are (+) - or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) or (-) menthyloxycarbonyl.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I obtained in this way contain a carboxyl group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • inorganic or organic bases for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • sodium hydroxide, potassium hydro- xid, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine for example, sodium hydroxide, potassium hydro- xid, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new phenylamidines of the general formula I and their salts in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, have valuable properties.
  • the new phenylamidines of the general formula I and their salts have valuable pharmacological properties, in addition to an anti-inflammatory and bone-depleting effect, in particular antithrombotic, antiaggregatory and tumor or metastasis-inhibiting effects.
  • the new compounds of general formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts are suitable for combating or preventing diseases in which smaller or larger cell aggregates occur or cell matrix interactions play a role, e.g. in combating or preventing venous and arterial thromboses, cerebrovascular diseases, pulmonary boluses, heart attacks, arteriosclerosis, osteoporosis and the metastasis of tumors and the therapy of genetically determined or acquired disorders in the interactions of cells with one another or with solid structures.
  • These are also suitable for accompanying therapy for thrombolysis with fibrinolytics or vascular interventions such as transluminal angioplasty or for the therapy of shock conditions, psoriasis, diabetes and inflammation.
  • the concentration of compound A in the plasma is measured 2, 4, 8 and 24 hours after administration of the substance.
  • the rhesus plasma is suspended with a suspension of human platelets in plasma and the compound (3S, 5S) -5- [(4 '-amino-4-biphenylyl) -oxymethyl] -3-carboxymethyl-pyrrolidin-2-one - [3- 3 H-4-biphenylyl] ( 3 H-BIBU 52, described in DE-A-4, 214, 245) as a ligand.
  • the free and bound ligand is separated by centrifugation and quantified by scintillation counting.
  • the concentration of compound A is calculated from the amount of bound ligand using a calibration curve.
  • donor blood is drawn from an anti-cubital vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration: 13 mmol / 1).
  • the blood is centrifuged at 170 x g for 10 minutes and the supernatant platelet-rich plasma (PRP) is removed.
  • PRP supernatant platelet-rich plasma
  • the residual blood is again centrifuged sharply at 3200 x g and the excess platelet-poor plasma (PPP) is removed.
  • the dose is between 0.1 ⁇ g and 30 mg / kg body weight, preferably 1 ⁇ g to 15 mg / kg body weight, with up to 4 doses per day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or combinations thereof, ADP receptor antagonists, clopidogrel, ticlo pidines, serotonin antagonists, ⁇ receptor antagonists, Al - Kylnitrate such as glycerol trinitrate, phosphodiesterase inhibitors, prostacin and their analogs, fibrinolytics such as tPA, prourokinase, urokinase, streptokinase, or anticoagulants such as heparin, dermatan sulfate, activated protein C, vitamin K antagonists, hirudin or inhibitors of the other activated coagulation factors,
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylamidine der allgemeinen Formel (I), in der R6 und R7 wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise antithrombotische Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Unter den Schutzumfang der WO 96/33970 fallen Phenylamidine der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
in der u. a. R1 eine C1_4-Alkyloxycarbonylgruppe, eine Aryl- C1.3-alkyloxycarbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000002_0002
wobei
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
Rk eine Alkylgruppe oder eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl- gruppe darstellen, bedeutet, wobei keine derartige Verbindung expressis verbis in dieser Offenlegungsschrift beschrieben wird.
Es wurde nun gefunden, daß die Phenylamidine der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
in der
R6 eine Hydroxy- ,
Figure imgf000003_0002
, Arylcarbonyl- oder
Aryl-C^-alkyloxycarbonylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom, eine
Figure imgf000003_0003
, C4.7-Cycloalkyl- , Phenyl-C-^-alkyl- oder Ra-CO-OCHR9-Gruppe, in der
R8 eine C^-Alkyl- , C1-4-Alkoxy- , C3.7-Cycloalkyl- oder C4-7-Cycloalkoxygruppe und
R9 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise antithrombotische Wirkungen.
Unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die jeweils durch R10 monosubstituiert, durch RX1 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R10 monosubstituiert und zusätzlich durch Rλl mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub- stituenten gleich oder verschieden sein können und
R10 eine Cyano-, Carboxy- , C^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbo- nyl-, C^-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl- , C^-Alkylsulfenyl-, C^-Alkylsulfinyl- , C^-Alkylsulfonyl- , Hydroxy-, C^-Alkylsulfonyloxy- , Trifluormethyloxy- , Nitro-, Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl) -amino- , C-^-Alkyl- carbonylamino- , N- (C1-4-Alkyl) -C-^-alkylcarbonylamino- , C1.4-Alkylsulfonylamino-, N- (C^-Alkyl) -C^-alkylsulfonyl- amino-, Aminosulfonyl- , C-^-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C^-Alkyl) -aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin- yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (C1-4-Alkyl) -imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R__ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C^-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R117 sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3_5~Alkylen- , Methylendioxy- oder 1, 3 -Butadien-1, 4-ylengruppe darstellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
die substituierte Amidinogruppe in 4-Stellung steht, insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen
R6 eine Hydroxy-, C1-18-Alkyloxycarbonyl- , Phenylcarbonyl- oder Phenyl-Cx.4-alkyloxycarbonylgruppe und
R7 ein Wasserstoffatom, eine
Figure imgf000004_0001
, Cs.7-Cycloalkyl- oder Phenyl-C^-alkylgruppe bedeuten, wobei die vorstehend erwähnten Phenylteile jeweils durch R11 mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
RX1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C-^-Alkyl- , Tri- fluormethyl- oder C1_2-Alkoxygruppe darstellen, a deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R6 eine Hydroxy-, C1-12-Alkyloxycarbonyl- , Phenylcarbonyl- oder Phenyl-C1-2-alkyloxycarbonylgruppe und
R7 eine C^g-Alkyl- oder Cs.7-Cycloalkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Rs eine Hydroxy-, C5-12-Alkyloxycarbonyl- , Phenylcarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und
R7 eine Cx.4-Alkyl- oder C5.s-Cycloalkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Als bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :
(1) 4- [2- [ [4- (Octyloxycarbonylamidino) henyl] a inocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl)methyl] -piperazin,
(2) 4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl)methyl] -piperazin, (3) 4- [2- [ [4- (Methyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl)methyl] -piperazin,
(4) 4- [2- [ [4- (Benzoylamidino) phenyl] aminocarbonyl] -ethyl] - 1- [ (ethoxycarbonyl)methyl] -piperazin und
(5) 4- [2- [ [4- (Hydroxyamidino) phenyl] aminocarbonyl] -ethyl] - 1- [ (ethoxycarbonyl)methyl] -piperazin
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I beispielsweise nach folgendem Verfahren:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R6 mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie eingangs erwähnt definiert ist:
Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
Figure imgf000006_0001
in der
R7 wie eingangs erwähnt definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z_ - (HD ,
in der
R6' mit Ausnahme der Hydroxygruppe die für Rs eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und Z-L eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom, oder auch, wenn Rs' eine Arylcarbonylgruppe darstellt, eine Hydroxygruppe bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan oder Acetonitril gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton oder Aceton/Wasser gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen -10 und 60°C, und
die Umsetzung mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden oder die Säure aktivierenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chloramei- sensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyc- lohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Carbonyldiimida- zol- oder N,N' -Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäuredi- ethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dimethylamino-pyri- din bei Temperaturen zwischen -10 und 60°C durchgeführt.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R6 eine Hydroxygruppe darstellt:
Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel - •CH2CO-OR7 (IV)
Figure imgf000008_0001
in der
R7 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit Hydroxylamin oder dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan oder Dioxan/- Wasser gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt .
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, gegebenenfalls in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise eis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen /Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel- säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) -oder (-) -Menthyloxycarbonyl in Betracht .
Desweiteren' können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht .
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydro- xid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht .
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele) .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Phenylamidine der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die neuen Phenylamidine der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungene bolien, des Herzinfarktes, der Ar- teriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.
Die Verbindungen der allgemeinen ^Formel I umfassen vor allem neue Prodrugs der Verbindung A = 4- [2- [ (4-Amidinopheny ) aminocarbonyl] ethyl] -1-carboxyme- thyl-piperazin (Beispiel 1(2) der WO 96/33970).
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden beispielsweise wie folgt geprüft:
Es wurde die Konzentration der Verbindung A nach oraler Gabe der Verbindung
B = 4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl)methyl] -piperazin (Beispiel 1(1) der vorliegenden Anmeldung)
im Plasma bestimmt. Nach oraler Gabe von 1 mg/kg der Verbindung B am Rhesusaffen wird die Konzentration der Verbindung A im Plasma 2, 4, 8 und 24 Stunden nach Substanzgabe gemessen. Hierzu wird das Rhesusplasma mit einer Suspension von Human- thrombozyten in Plasma und der Verbindung (3S, 5S) -5- [ (4 ' -Ami- dino-4-biphenylyl) -oxymethyl] -3-carboxymethyl-pyrrolidin-2-on- [3-3H-4-biphenylyl] (3H-BIBU 52, beschrieben in DE-A-4, 214, 245) als Ligand inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch SzintiHationsZählung quantitativ bestimmt. Aus der Menge des gebundenen Liganden wird anhand einer Eichkurve die Konzentration der Verbindung A errechnet .
Dazu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration: 13 mMol/1) . Das Blut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Restblut wird noch einmal bei 3200 x g scharf abzentrifu- giert und das überstehende plattchenarme Plasma (PPP) abgenommen.
Für die Eichkurve zur Berechnung der Konzentration wird zu 995 μl PPP 5 μl Lösung der Verbindung A zugesetzt (Endkonzentration 5000 nMol/1) . Aus dieser Plasmaprobe werden mit PPP weitere Plasmaproben verdünnt bis zu einer Endkonzentration von 2, 5 nMol/1.
Zu 150 μl Plasmaprobe vom Rhesusaffen oder Eichkurvenplasma werden 10 μl 3H-BIBU 52 (Endkonzentration 10 nMol/1) , 10 μl 14C-Sucrose (370 Bq) und 80 μl PRP gegeben und bei Raumtemperatur 20 Minuten inkubiert. Anschließend werden die Proben 5 Minuten bei 2000 x g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 μl des Überstandes werden versetzt mit 100 μl NaOH 0,2 Mol/1, 15 μl HCl 5 Mol/1 und 2 ml Szintillator und die 3H- und 14C-Radioaktivität quantitativ gemessen. Das Pellet wird in 200 μl NaOH 0,2 Mol/1 gelöst. 180 μl davon werden versetzt mit 15 μl HCl 5 Mol/1 und 2 ml Szintillator und die 3H- und ^C-Radioaktivität gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem 14C-Gehalt bestimmt und abgezogen. Die Menge des gebundenen Liganden wird aus dem 3H-Gehalt bestimmt. Die Menge des gebundenen Liganden wird gegen die Konzentration des Eichkurvenplasmas aufgetragen. Die Konzentration der Verbindung A im Rhesusplasma wird aus der Menge des gebundenen Liganden in der betreffenden Plasmaprobe im Vergleich mit der Eichkurve errechnet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Figure imgf000012_0001
Wie die Ergebnisse zeigen, werden nach oraler Gabe von 1 mg/kg der Verbindung B am Rhesusaffen hohe Plasmaspiegel der anti- thrombotisch wirksamen Verbindung A für einen Zeitraum von mindestens 8 Stunden erhalten.
Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 μg und 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 1 μg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re- zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, ADP-Rezeptorantagonisten, Clopidogrel, Ticlo- pidine, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Al- kylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Pro- stacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro- kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat , aktiviertes Protein C, Vitamin K-An- tagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat , Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearyl- alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
N- (4-Cyanopher.yl -aπrylamid
Hergestellt durch Umsetzung von 4-Amino-benzonitril mit Acryl- säurechlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triethylamin.
Schmelzpunkt: 192-194°C
Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20:1)
Beispiel II
4- [2- [ (4-Cyanopheny1) aminocarbonyl] ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl methyl1 -piperazin
Hergestellt durch Umsetzung von N- (4-Cyanopheny1) -acrylamid und 1- [ (Ethoxycarbonyl) methyl] -piperazin in Toluol bei Rückflußtemperatur . Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . wässriges Ammoniak = 9:1:0,1) Massenspektrum: (M+H)+ = 345
Beispiel ULI
4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl1 -piperazin-triacetat
Hergestellt durch katalytische Hydrierung von 4- [2- [ [4- (Hy- droxyamidino) phenyl] -aminocarbonyl] ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) - methyl] -piperazin in Eisessig bei 60°C in Gegenwart von Palladium/Kohle . Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . wässriges Ammoniak = 4:1:0,1) Massenspektrum: (M+H)+ = 362 Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
4- [2- [ [4- (Octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyll -1- T (ethoxycarbonyl methyl1 -piperazin
Zu 5,4 g 4- [2- [ (4-Amidinophenyl) aminocarbonyl] ethyl] -1- [ (eth- oxycarbonyl) methyl-piperazin-triacetat in 150 ml Aceton und 50 ml Wasser werden bei 0°C 6,9 g Kaliumcarbonat zugegeben. Zu diesem Gemisch werden unter Rühren bei einer Temperatur von unter 7°C 2,9 ml Chlorameisensäure-octylester in 10 ml Aceton zugetropft . Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und das Aceton im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/ Methanol, dem etwas konzentriertes wässriges Ammoniak zugesetzt wird, gereinigt. Ausbeute: 2,3 g (45 % der Theorie), Schmelzpunkt: 136-138°C
Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz . wässriges Ammoniak = 9:1:0,1)
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperazin Schmelzpunkt: 131-134°C
Massenspektrum: (M+H)+ = 490
(2) 4- [2- [ [4- (Methoxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperazin Schmelzpunkt: 155-156°C
Massenspektrum: (M+H)+ = 420 (3) 4- [2- [ [4- (Benzoylamidino) phenyl] aminocarbonyl] -ethyl] - 1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperazin Schmelzpunkt: 189°C Massenspektrum: (M+H)+ = 466
Beispie]—2.
4- [2- [ [4- (Hydroxyamidino) phenyl] aminocarbonyl] -ethyl] -1- [ (eth- oyycarbonyl ) me hyll -piperazin
Zu einer Lösung von 6 g 4- [2- [ (4 -Cyanopheny1 ) aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperazin in 50 ml Ethanol werden 2,4 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,8 ml Triethylamin gegeben und 3 Stunden unter Rückluß erhitzt. Es wird abgekühlt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 5,1 g (77 % der Theorie), Schmelzpunkt: 182 -183 °C Massenspektrum: (M+H) + = 378
Beispie] 3.
Tablette m t 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215, 0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 4
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600, 0 mg
Herstellung:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispie] 5
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
160, 0 mg Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel ξ_
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430, 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Phenylamidine der allgemeinen Formel
CCHH,2CC00--00RR77 (I)
Figure imgf000019_0001
in der
R6 eine Hydroxy-,
Figure imgf000019_0002
, Arylcarbonyl- oder
Aryl- C1_i-alkyloxycarbonylgruppe ,
R7 ein Wasserstoffatom, eine C-^g-Alkyl- , C4.7-Cycloalkyl- , Phenyl-C-^-alkyl- oder R8-CO-OCHR9-Gruppe, in der
R8 eine C-^-Alkyl- , C^-Alkoxy- , C3.7-Cycloalkyl- oder C4_7-Cycloalkoxygruppe und
R9 ein Wasserstoffatom oder eine C__4-Alkylgruppe darstellen,
bedeuten,
wobei unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R10 monosubstituiert, durch Rl mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R10 monosubstituiert und zusätzlich durch R1X mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R10 eine Cyano-, Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl- , Cx_4-Alky1aminocarbonyl- , Di- ( C__A-alkyl) -aminocarbonyl- , C^-Alkylsulfenyl-, C2.4 -Alkylsulfinyl- , C__4 -Alkylsulfonyl - , Hydroxy-, C^-Alkylsulfonyloxy- , Trifluormethyloxy- , Nitro-, Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C1.4-alkyl) -amino-, C^-Alkyl- carbonylamino- , N- (C1-4-Alkyl) -C^-alkylcarbonylamino- , Ci.4-Alkylsulfonylamino-, N- (C^-Alkyl) -C^-alkylsulfonyl- amino-, Aminosulfonyl- , C^-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1.4-Alkyl) -aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin- yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- {C1_i-Alkyl) -imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R1X ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Cx„4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1_.4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste RX1, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3_5~Alkylen- , Methylendioxy- oder 1, 3 -Butadien-1, -ylengruppe darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Phenylamidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der die substituierte Amidinogruppe in 4-Stellung steht,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Phenylamidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in der
R6 eine Hydroxy-,
Figure imgf000020_0001
, Phenylcarbonyl- oder Phenyl-C1.4-alkyloxycarbonylgruppe und
R7 ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenyl-Cx.4-alkylgruppe bedeuten, wobei die vorstehend erwähnten Phenylteile jeweils durch RX1 mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
R__ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C^-Alkyl- , Tri- fluormethyl- oder C^-Alkoxygruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Phenylamidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in der
Rs eine Hydroxy-,
Figure imgf000021_0001
, Phenylcarbonyl- oder Phenyl-C^2-alkyloxycarbonylgruppe und
R7 eine C__B-Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Phenylamidine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in der
Rs eine Hydroxy-, C5.12-Alkyloxycarbonyl- , Phenylcarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und
R7 eine C^-Alkyl- oder C5.s-Cycloalkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 2 :
(1) 4- [2- [ [4- (Octyloxycarbonylamidino) phenyl] minocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperazin,
(2) 4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperazin, (3) 4- [2- [ [4- (Methyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperazin,
(4) 4- [2- [ [4- (Benzoylamidino) phenyl] aminocarbonyl] -ethyl] - 1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperazin und
(5) 4- [2- [ [4- (Hydroxyamidino) phenyl] aminocarbonyl] -ethyl] - 1- [ (ethoxycarbonyl) ethyl] -piperazin
sowie deren Salze.
7. 4- [2- [ [4- (Octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperazin und dessen Salze.
8. 4- [2- [ [4- (Hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] - ethyl] -1- [ (ethoxycarbonyl) methyl] -piperazin und dessen Salze.
9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 9 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R6 mit Ausnahme der Hydroxygruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
' CH2CO-OR7 (II),
Figure imgf000023_0001
in der
R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z_ - R6' (III) ,
in der
Rs ' mit Ausnahme der Hydroxygruppe die für R6 in den Ansprüchen
1 bis 8 erwähnten Bedeutungen besitzt und
Zx eine nukleofuge Austrittsgruppe oder auch, wenn Rs' eine
Arylcarbonylgruppe darstellt, eine Hydroxygruppe bedeutet, acyliert wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R6 eine Hydroxygruppe darstellt, ein Nitril der allgemeinen Formel
Figure imgf000024_0001
in der
R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist, mit
Hydroxylamin oder dessen Salzen umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewunschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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