WO2001047949A1 - Cristaux de derives d'aspartame - Google Patents

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WO2001047949A1
WO2001047949A1 PCT/JP2000/009247 JP0009247W WO0147949A1 WO 2001047949 A1 WO2001047949 A1 WO 2001047949A1 JP 0009247 W JP0009247 W JP 0009247W WO 0147949 A1 WO0147949 A1 WO 0147949A1
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methoxyphenyl
hydroxy
propyl
phenylalanine
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Kazutaka Nagashima
Yuuichi Aoki
Eriko Ono
Tadashi Takemoto
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Ajinomoto Co., Inc.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
    • C07K5/0613—Aspartame
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
    • A23L27/31—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives
    • A23L27/32—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives containing dipeptides or derivatives

Definitions

  • the present invention relates to a crystal of N- [N- [3- (3-hydroxy-4-methoxymethoxy) propyl] -1-L- ⁇ -aspartyl] -1-L-phenylalanine 1-methyl ester which is important as a sweetener.
  • N- [N- [3- (3-hydroxy_4-methoxyphenyl) propyl] -L- ⁇ -aspartyl] —L-phenylalanine 1-methyl ester is particularly preferred as a sweetener.
  • the compound may be referred to as “target compound”, etc.).
  • the above-mentioned International Patent Publication No. WO 99/52937 discloses ⁇ — [ ⁇ — [3- (3-hydroxy-4- methoxyphenyl) propyl] —L-hyphenaspartyl] —L-phenylenylanine
  • PTLC preparative thin layer chromatography
  • an object of the present invention is to provide an excellent high-intensity sweetener N 1 [N- [3-hydroxy-4-methoxyphenyl) propyl] 1 L- ⁇ -aspartyl] 1 L-phenylalanine 1-methyl ester
  • the purpose is to provide good crystals. Disclosure of the invention
  • the present invention includes the following contents.
  • N- [N— [3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) propyl] —L- ⁇ -aspartyl] -L-phenylalanine 1-methyl ester is described, for example, in the aforementioned International Patent WO99 / 52. It can be synthesized according to the method reported in the publication No. 937.
  • 3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) propionaldehyde and aspartame are preferably mixed with a palladium-based catalyst such as palladium carbon in a solvent such as alcohol or hydrous alcohol, preferably from 0.1 to 0.1%.
  • the reductive alkylation reaction is carried out under a hydrogen pressure of about 1.0 MPa and preferably at a reaction temperature of about 15 to 50 to obtain the target compound N— [N— [3 -— (3-hydroxy — 4-Methoxyphenyl) propyl] —L-phenylaspartyl] 1-L-phenylalanine 1-methyl ester can be efficiently synthesized in high yield (see Examples below).
  • 3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) propionaldehyde can be synthesized, for example, as follows. First, the carbon-carbon double bond of 3-hydroxy-4-methoxycinnamic acid is formed with a palladium catalyst such as palladium carbon, preferably under a hydrogen pressure of about 0.1 to 1.0 MPa, preferably at a reaction temperature. It is reduced at about 30 to 50 to give 3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) propionic acid. Then, this method is disclosed in Chemistry et al., 1999, Vol. 11, pp. 114 (Chemistry Letters, 1998, 11, 1143).
  • a palladium catalyst such as palladium carbon
  • carboxylic acid is half-reduced to a aldehyde using a palladium compound such as vivalic anhydride and palladium acetate, and a triphenylphosphine derivative such as triphenylphosphine to obtain an aldehyde.
  • a palladium compound such as vivalic anhydride and palladium acetate
  • a triphenylphosphine derivative such as triphenylphosphine to obtain an aldehyde.
  • (4-methoxyphenyl) Propionaldehyde can be synthesized (see Reference Example below).
  • N— [N— [3- (3-hydroxy-1- 4-Methoxyphenyl) propyl] -L- ⁇ -aspartyl] 1-L-phenylalanine 1-methyl ester is not particularly limited, and examples thereof include a reaction solution containing amorphous compound of interest.
  • crude crystals can be obtained once by crystallization, and can be subjected to the crystall
  • a catalyst such as palladium carbon used, remove it by filtration or the like in advance.
  • the solution containing the target compound is a preferred crystallization solvent for obtaining the crystals of the present invention
  • it can be used as it is in the crystallization step.
  • the solution can be concentrated to a condition suitable for crystallization of the target compound by concentration under reduced pressure or the like.
  • a crystallization solvent preferable for obtaining the crystals of the present invention is secondarily added to conditions suitable for crystallization, and the crystallization step is performed. Can also be used.
  • the solution containing the target compound uses an unsuitable solvent as a crystallization solvent for the target compound, concentrate the solvent completely under reduced pressure or concentrate it to such an extent that crystallization is not affected.
  • a preferred crystallization solvent can be added for use.
  • crystallization can also be performed by replacing the solvent with a solvent that is preferable as a crystallization solvent in the crystallization step.
  • the reaction solution containing the above-mentioned target compound contains reaction raw materials such as aspartame and aldehyde, and by-products.
  • the crystallization step in the present invention is also effective for removing these impurities from the target compound.
  • the target compound to be subjected to the crystallization step contains a non-polar impurity such as 3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) propionaldehyde used as a reaction raw material, if necessary, an organic solvent may be required in advance.
  • the non-polar impurities can also be removed efficiently by performing crystallization using, once obtaining a crude crystal, and performing crystallization again.
  • solvent extraction can be performed in combination with the crystallization step.
  • Such solvent extraction is desirably performed in a state where the target compound is dissolved, but may be performed in a state where the target compound is not completely dissolved, that is, in a slurry state.
  • the reaction solution may be concentrated or distilled off as necessary.
  • the aqueous layer in the solvent extraction may be used as a reaction solvent when synthesizing the target compound, as long as there is no problem with the layer separation at the time of extraction.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, and acetic acid may be contained.
  • Preferred solvents used in the solvent extraction of the present invention include organic solvents that are not homogeneous with water, such as toluene, getyl ether, methyl t-butyl ether, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate and the like. Can be mentioned. These solvents can be used as one or more mixed solvents.
  • crystallization is performed in an organic solvent in the presence of a sufficient amount of water. That is, a mixed solvent containing a good solvent that dissolves the target compound and water. The crystallization is performed in.
  • Examples of good solvents for dissolving the target compound include polar solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, acetone, tetrahydrofuran, and acetate nitrile. Particularly, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol are preferable.
  • the amount of water required to obtain the A-form crystal is usually at least 6 molar equivalents, preferably at least 10 molar equivalents, more preferably at least 15 molar equivalents, based on the target compound. Water also serves as a poor solvent for the target compound. If necessary, another organic solvent serving as a poor solvent may be added.
  • Preferred examples of such an organic solvent include methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, dimethyl ether, methyl tert-butyl ether, and toluene.
  • the crystallization may be performed in a state where the solvent is separated (two-layer system).
  • the crystallization method is not particularly limited, and concentrated crystallization, cooling crystallization, or the like can be used. It is preferred to carry out by cooling crystallization.
  • the target compound may be dissolved in a mixed solvent of a good solvent and a poor solvent, and then cooled and the like may be crystallized.
  • a method of adding a poor solvent thereto, a method of adding a good solvent in which the target compound is dissolved in the poor solvent, or the like may be used.
  • a seed crystal may be added as needed during crystallization.
  • the form of the seed crystal may be a slurry or the like. If necessary, a step of ripening the crystals during crystallization may be incorporated.
  • the concentration of the target compound in the solution subjected to the crystallization step is usually about 0.5 to 30 g / d 1, preferably 1 to 15 g. If the concentration is too low, the crystallization yield will be low, and if it is too high, the purity will be reduced, which is not preferred.
  • the crystallization start temperature is usually 80 or lower, preferably 60: or lower, and more preferably 50 or lower. If the temperature is too high, problems such as decomposition of the target compound or evaporation of the crystallization solvent occur, which is not preferable.
  • the temperature at which the crystals are formed is not particularly limited. PT / JP00 / 09247
  • the cooling temperature may be a temperature at which the solution does not solidify, but it is usually about 20 ° C., preferably about 10 ° C.
  • the cooling rate is not particularly limited.
  • continuous crystallization can be performed in a temperature range of 80: to 10:
  • the method for separating the crystals and general methods such as filtration and centrifugation can be used.
  • the method of drying the crystals after crystal separation is not particularly limited, and a general method such as drying under reduced pressure and air drying can be used, but drying under reduced pressure is preferably used.
  • the drying temperature is usually about 60 to room temperature (200, preferably 50 t: to 30.
  • the humidity is not particularly limited.
  • the A-type crystal of the present invention thus obtained exhibits the following physical properties.
  • This type A crystal is presumed to be a monohydrate.
  • crystallization solvent used in the crystallization step for obtaining type III crystals examples include, as good solvents, polar solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, acetone, tetrahydrofuran, and acetonitrile. Particularly, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol are preferable.
  • Preferred examples of the poor solvent include methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, dimethyl ether, methyl t-butyl ether, and toluene.
  • the crystallization solvent contains substantially no water.
  • the amount is at most 1.5 molar equivalents (1.5 molar equivalents or less), preferably 1.0 molar equivalents or less, more preferably 0.5 molar equivalents or less based on the target compound. I do.
  • the crystallization method is not particularly limited, but the target compound may be dissolved in a mixed solvent of a good solvent and a poor solvent, and the crystallization may be performed in this state.
  • a method of adding a poor solvent, or a method of adding a good solvent in which a target compound is dissolved in a poor solvent may be used.
  • Crystallization may be performed in a state where the solvent is separated (two-layer system).
  • a seed crystal may be added as needed during crystallization.
  • the form of the seed crystal may be a slurry or the like. If necessary, a step of ripening the crystal during crystallization may be incorporated.
  • the crystallization temperature (or crystallization point) is set to 15 or less.
  • the solution may be cooled to about 10 as long as the solution does not solidify.
  • the cooling rate is not particularly limited.
  • continuous crystallization may be performed at the following temperature.
  • the concentration of the target compound in the solution subjected to the crystallization step is about 0.5 to 30 g / d1, preferably 1 to about 15 gZd1, and more preferably 2 to 10 s / d for the same reason as described above. About 1 is good.
  • the method for separating the crystals there are no particular restrictions on the method for separating the crystals, and general methods such as filtration and centrifugation can be used.
  • the method of drying the crystals after crystal separation is not particularly limited, and a general method such as drying under reduced pressure and air drying can be used, but drying under reduced pressure is preferably used. Drying temperatures are usually from 60 ° C to room temperature (at 20), preferably from 50 to 30. The drying is preferably performed under low humidity.
  • the B-type crystal of the present invention thus obtained exhibits the following physical properties. ⁇ Melting point>
  • This B-type crystal is assumed to be anhydrous.
  • Examples of the crystallization solvent used in the crystallization step for obtaining the C-type crystal include, as good solvents, polar solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, acetone, tetrahydrofuran, and acetonitrile. Particularly, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol are preferable.
  • Preferred examples of the poor solvent include methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, getyl ether, methyl t-butyl ether, and toluene.
  • the crystallization method is not particularly limited, but the target compound may be dissolved in a mixed solvent of a good solvent and a poor solvent, and the crystallization may be performed in this state.
  • a method of adding a poor solvent, a method of adding a good solvent in which a target compound is dissolved in a poor solvent, or the like may be used.
  • Crystallization may be performed in a state where the solvent is separated (two-layer system).
  • a seed crystal may be added as needed during crystallization.
  • the form of the seed crystal may be a slurry or the like. If necessary, a step of ripening the crystal during crystallization may be incorporated.
  • the amount of water contained in the crystallization solvent is usually 5 molar equivalents or less, preferably 4 molar equivalents or less, relative to the target compound.
  • the temperature of the crystallization point is not particularly limited, but is preferably 1 Ot: To room temperature (20 ° C.) to 60 ° C., more preferably room temperature (20 ° C.) to 50 ° C.
  • the temperature at which crystallization takes place should not be too low.
  • the temperature of the crystallization point is usually from room temperature (20 ° C.) to about 80 ° C., preferably from room temperature (at 20 °) to about 60, more preferably. Is performed at room temperature (20 ° C) to 50 ° C.
  • continuous crystallization can be performed in a temperature range of about 10 ° C to about 80 ° C.
  • the concentration of the target compound in the solution to be subjected to the crystallization step is about 0.5 to 30 g / d1, preferably:! About 15 gZd 1, more preferably about 2 to 10 g / d 1.
  • the method for separating the crystals there are no particular restrictions on the method for separating the crystals, and general methods such as filtration and centrifugation can be used.
  • the method of drying the crystals after crystal separation is not particularly limited, and a general method such as drying under reduced pressure and air drying can be used, but drying under reduced pressure is preferably used.
  • the drying temperature is usually from 60 to room temperature (at 20), preferably from 50 ° C to 30 t. Humidity is not particularly limited.
  • the C-type crystal of the present invention thus obtained has the following physical properties. ⁇ Melting point>
  • A-type crystal, B-type crystal, and C-type crystal of the present invention have excellent stability, as is clear from the results of the storage stability test in Example 11 described later. Show. A-type crystals and C-type crystals are more excellent in storage stability. In terms of hygroscopicity, A-type crystals and C-type crystals show excellent characteristics. A-type crystals are particularly excellent in terms of filterability and separability of crystals, and are particularly preferable crystals in industrial production. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • FIG. 1 shows N- [N- [3- (3-hydroxy-14-methoxyphenyl) propyl] -L- ⁇ -aspartyl] —L-phenylalanine 1-methyl ester obtained by the present invention.
  • FIG. 3 is a powder X-ray diffraction diagram of a type crystal.

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Description

明 細 書
アスパルテーム誘導体の結晶 技術分野
本発明は甘味剤として重要な N— [N- [3— （3—ヒドロキシー 4—メトキ シフエ二ル） プロピル] 一 L— α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1 一メチルエステルの結晶に関する。
背景技術
近年、 食生活の高度化に伴い特に糖分の摂取過多による肥満及びこれに伴う各 種の疾病が問題となっており、 砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が望まれて いる。 現在、 広汎に使用されている甘味剤として、 安全性と甘味の質の面で優れ ているアスパルテームがある。 また、 アスパルテームと比較して甘味度等に優れ る甘味料として新規なアスパルテーム誘導体が複数見いだされ、 国際特許 W〇 9 9/52937号公開公報に報告されている。
発明の課題
それらアスパルテーム誘導体において、 甘味料として特に好ましいものとして N— [N- [3— (3—ヒドロキシ _4—メトキシフエ二ル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステル （本件明細書 中、 「目的化合物」 等と称することがある。 ） が挙げられる。 これに関して、 前 記国際特許 WO 99ノ52937号公開公報には、 Ν— [Ν— [3— (3—ヒド ロキシ _4—メトキシフエ二ル） プロピル] —L—ひ一ァスパルチル] — Lーフ ェニルァラニン 1—メチルエステルを含有する反応濃縮液を分取薄層クロマト グラフィー （Preparative Thin Layer Chromatography： PTLC) により精製 する方法が開示されている。 しかしながら、 PTLCにおいて、 目的化合物を含 む抽出画分を濃縮乾固して得られる固体は無定形固体 （アモルファス） であり、 安定性が低く、 純度も高くないなど、 製品とするのに好ましくない。
このような技術的背景の下、 本発明の課題は、 優れた高甘味度甘味料である N 一 [N- [3— （3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） プロピル] 一 L— α ーァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステルを製品とするの に好ましい、 安定性が高く、 純度も良好な結晶として提供することにある。 発明の開示
本発明者等は、 上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、 従来アモルファスの みしか存在しなかった Ν— [Ν— [3— (3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二 ル） プロピル] 一 L一 α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチル エステルにおいて、 安定性に優れ、 純度もより優れたものとなる結晶を見いだし 、 本発明を完成するに到った。
即ち、 本発明は以下の内容を含むものである。
[1] Ν— [Ν- [3— (3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの結晶
[2] 粉末 X線回折法で測定した場合に、 少なくとも 8. 2° 、 14. 7° 、 2 0. 5° 及び 22. 4° の回折角度 （2 、 CuKひ線） に回折 X線のピークを 示すことを特徴とする N— [N— [3— (3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二 ル） プロピル] 一 L一 α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチル エステルの結晶 （以下「Α型結晶」と称することがある） 。
[3] 粉末 X線回折法で測定した場合に、 少なくとも 4. 8° 、 7. 3° 、 9. 9° 及び 20. 0° の回折角度 （20、 CuKa線） に回折 X線のピークを示す ことを特徴とする N— [N— [3— （3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエ二ル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエス テルの結晶 （以下「Β型結晶」と称することがある） 。
[4] 粉末 X線回折法で測定した場合に、 少なくとも 4. 7° 、 8. 0° 、 9. 0° 、 14. 0° 、 20. 2° 及び 24. 3° の回折角度 （20、 CuKa線） に回折 X線のピークを示すことを特徵とする N— [N— [3— (3—ヒドロキシ 一 4—メトキシフエ二ル） プロピル] — L_ α—ァスパルチル] 一 L一フエニル ァラニン 1—メチルエステルの結晶 （以下「C型結晶」と称することがある） 。 発明の実施の形態
本発明における N— [N— [ 3— （3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル） プロピル] α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1 一メチルエス テルの化学構造は下記式 （1 ) で表される。
C00CH3
Figure imgf000004_0001
N - [N— [ 3— （3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） プロピル] — L 一 α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1 一メチルエステルは、 例えば 前述した国際特許 WO 9 9 / 5 2 9 3 7号公開公報に報告されている方法により 合成することができる。 すなわち、 /3—〇—ベンジルーひ一 Lーァスパルチル— L—フエ二ルァラニンメチルエステルと 3—ベンジルォキシ— 4ーメトキシシン ナムアルデヒドとを反応させ、 Ν— [Ν— [ 3 - ( 3—ベンジルォキシ— 4—メ トキシフエ二ル） プロぺニル] — )3—〇_ベンジル— L—ひ—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン一 1—メチルエステルとし、 これをパラジウム炭素で接触 還元することにより合成することができる。
また、 以下の方法によっても合成することができる。 すなわち、 3— （3—ヒ ドロキシ一4ーメトキシフエ二ル） プロピオンアルデヒドとアスパルテームとを 、 例えばアルコール、 含水アルコール等の溶剤中で、 例えばパラジウム炭素など のパラジウム系触媒等により、 好ましくは 0 . 1〜 1 . 0 M P a程度の水素圧下 、 好ましくは反応温度 1 5〜 5 0で程度で、 還元的にアルキル化反応を行うこと により、 目的化合物である N— [N - [ 3— ( 3—ヒドロキシ— 4—メトキシフ ェニル） プロピル] —L一ひーァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メ チルエステルを効率良く高収率に合成することができる （後掲実施例参照） 。 なお、 3— （3—ヒドロキシ— 4—メトキシフエニル） プロピオンアルデヒド は例えば以下のようにして合成することができる。 まず、 3—ヒドロキシ— 4一 メトキシ桂皮酸の炭素一炭素二重結合をパラジゥム炭素などのパラジゥム系触媒 等により、 好ましくは 0 . 1〜 1 . 0 M P a程度の水素圧下、 好ましくは反応温 度 3 0〜5 0 程度で還元し、 3— （3—ヒドロキシー 4—メ卜キシフエニル） プロピオン酸とする。 ついでこれを、 ケミストリ一 ' レ夕一ズ、 1 9 9 8年、 1 1巻、 1 1 4 3頁 （Chemi s t ry Le t ters, 1998, 1 1, 1 143) 等に開示されている 方法に準じて、 ビバリン酸無水物、 パラジウムアセテート等のパラジウム系化合 物、 トリフエニルホスフィン等のトリフエニルホスフィン誘導体を用いてカルボ ン酸を半還元してアルデヒドとすることより 3— （3—ヒドロキシ一 4ーメトキ シフエ二ル） プロピオンアルデヒドを合成することができる （後掲参考例参照） 本発明の結晶を得るために、 晶析工程に付すべき N— [N— [ 3 - ( 3—ヒド ロキシ一 4—メトキシフエニル） プロピル] —L一 α—ァスパルチル] 一 Lーフ ェニルァラニン 1—メチルエステルの形態は特に制限されず、 例えばァモルフ ァスゃ目的化合物を含む反応溶液等を挙げることができる。 また、 晶析により一 旦粗結晶を得、 これを再度晶析工程に付すこともできる。
例えば、 反応溶液等において、 溶液中に晶析工程に好ましくない不溶物、 例え ば使用したパラジウム炭素等の触媒等が存在する場合は、 事前にこれを濾過分離 等により除去しておく。
目的化合物を含む溶液が本発明の結晶を得るのに好ましい晶析溶剤であるよう な場合は、 そのまま晶析工程に用いることもできる。 また、 減圧濃縮等により溶 液を目的化合物の結晶化に適した条件まで濃縮して用いることもできる。 また、 目的化合物を含む溶液を濃縮、 あるいは完全に留去後、 本発明の結晶を得るのに 好ましい晶析溶剤を結晶化に適した条件にまで二次的に添加して、 晶析工程に用 いることもできる。
また、 目的化合物を含む溶液が目的化合物の晶析溶剤として不適な溶剤を使用 している場合、 減圧濃縮等により溶媒を完全に留去した後、 あるいは晶析に影響 を与えない程度まで濃縮し、 好ましい晶析溶剤を添加して用いることもできる。 また、 目的化合物を含む溶液の溶剤の種類を問わず、 晶析工程において晶析溶 剤として好ましい溶剤に溶剤置換することにより晶析することもできる。
通常、 前述した目的化合物を含む反応溶液には > アスパルテームやアルデヒド 等の反応原料、 副生成物等が含まれる。 本発明における晶析工程は、 目的化合物 からこれら不純物を除去するのにも有効である。
なお、 晶析工程に付すべき目的化合物中に、 反応原料として用いられる 3— ( 3—ヒドロキシ— 4ーメ卜キシフエニル） プロピオンアルデヒドのような非極性 不純物を含有する場合、 必要により、 あらかじめ有機溶剤を用いて晶析を行い、 一旦粗結晶を得た後、 再度晶析を行うことで非極性不純物を効率的に除去するこ ともできる。
また、 このような非極性不純物を除去するため、 晶析工程と組み合わせて溶剤 抽出を行うこともできる。 このような溶剤抽出は、 目的化合物が溶解した状態で 実施することが望ましいが、 目的化合物が完全に溶解していない状態、 即ちスラ リー状態で実施してもよい。 また、 上記の合成反応溶液を溶剤抽出工程に付する 場合、 必要により反応溶液を濃縮又は留去して用いてもよい。
なお、 溶剤抽出における水層には、 抽出時の分層性に支障が無い限り、 目的化 合物を合成する際に反応溶剤として使用されることがある、 メタノール、 ェタノ ール、 イソプロピルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 酢酸等 の溶剤が含まれていてもよい。
本発明の溶剤抽出に使用する好ましい溶剤としては、 水と均一にならない有機 溶剤であるトルエン、 ジェチルエーテル、 メチル t 一ブチルエーテル、 酢酸メチ ル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸ブチル等を挙げること ができる。 これらの溶媒は 1種以上の混合溶媒として用いることもできる。
本発明の N— [N - [ 3— ( 3—ヒドロキシ— 4—メトキシフエニル） プロピ ル] 一 L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの Α型結晶の製造方法について説明する。
A型結晶を得るための晶析工程においては、 有機溶剤中、 十分な量の水の存在 下に晶析を行う。 即ち、 目的化合物を溶解する良溶媒及び水を含有する混合溶媒 中で晶析を行う。
目的化合物を溶解するための良溶媒としては、 極性溶剤であるメタノール、 ェ 夕ノール、 イソプロパノール、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 ァセ卜二トリル を挙げることができる。 特に、 アルコールであるメタノール、 エタノール、 イソ プロパノールが好ましい。 A型結晶を得るために必要な水の量は、 目的化合物に 対して通常 6モル当量以上、 好ましくは 1 0モル当量以上、 更に好ましくは 1 5 モル当量以上である。 水は目的化合物に対する貧溶媒ともなる。 なお、 必要によ り、 貧溶媒となる他の有機溶剤を添加してもよい。 このような有機溶剤としては 、 酢酸メチル、 齚酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸ブチル、 ジ ェチルエーテル、 メチル t 一ブチルエーテル、 トルエンを好ましいものとして挙 げることができる。 なお、 晶析は溶剤が分層した状態 （二層系） で行っても良い 晶析方法としては、 特に限定されず、 濃縮晶析、 冷却晶析等を用いることがで きるが、 好ましくは冷却晶析により行うのがよい。 なお、 晶析においては、 良溶 媒と貧溶媒との混合溶媒中に目的化合物を溶解させておき、 これを冷却等して晶 祈してもよく、 また良溶媒に目的化合物を溶解させ、 これに貧溶媒を添加する方 法、 あるいは貧溶媒中に、 目的化合物が溶解した良溶媒を添加する方法等を用い てもよい。
なお、 晶析中に必要により種晶を添加してもよい。 種晶の形態はスラリー等で もよい。 また、 必要により晶析途中に結晶を熟成させる工程を組み込んでもよい 晶析工程に付する溶液中の目的化合物の濃度は通常 0 . 5〜3 0 g / d 1程度 、 好ましくは l〜 1 5 g / d 1程度、 より好ましくは 2〜 1 0 g Z d 1程度がよ レ 濃度が低過ぎると晶析収率が低く、 高過ぎると純度が低下するため好まし くない。 晶析開始温度は通常 8 0 以下、 好ましくは 6 0 :以下、 更に好ましく は 5 0で以下とするのがよい。 温度が高過ぎると目的化合物の分解或いは晶析溶 剤の蒸発等の問題が起こるため好ましくない。 結晶を起晶させる温度は特に制限 されない。 P T/JP00/09247
冷却晶析を行う場合、 冷却温度としては、 溶液が固化しない温度とすればよい が、 通常 2 0で程度、 好ましくは 1 0 °C程度まで冷却すればよい。 冷却速度は特 に限定されない。
なお、 例えば 8 0 ：〜 1 0 の温度範囲で、 連続晶析を行うこともできる。 結晶の分離方法には特に制約は無く、 濾過分離、 遠心分離等の一般的手法を用 いることができる。 結晶分離後、 結晶を乾燥させる方法は特に制限は無く、 減圧 乾燥、 通気乾燥等の一般的手法を使用することができるが、 減圧乾燥が好ましく 用いられる。 乾燥温度は通常 6 0 〜室温 （2 0 0 、 好ましくは 5 0 t：〜 3 0 で程度である。 湿度は特に限定されない。
このようにして得られる、 本発明の A型結晶は、 以下の物理的性質を示す。
<融点 >
9 9で （示差熱分析により測定：測定温度範囲： 5 0〜3 0 0 °C、 昇温速度： 1 0でノ分）
ぐ粉末 X線回折 >
少なくとも 8 . 2 ° 、 1 4 . 7 ° 、 2 0 . 5 ° 及び 2 2 . 4 ° の回折角度 （2 θ、 C u K a線） に特徴的な回折 X線のピークを示す。
なお、 この A型結晶は一水和物と推定される。
次に本発明の N— [N - [ 3 - ( 3—ヒドロキシ一 4—メ卜キシフエニル） プ 口ピル] — L— α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1 一メチルエステ ルの Β型結晶の製造方法について説明する。
Β型結晶を得るための晶析工程において用いる晶析溶剤としては、 良溶媒とし て、 極性溶剤であるメタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 アセトン、 テ トラヒドロフラン、 ァセトニトリルを挙げることができる。 特に、 アルコールで あるメタノール、 エタノール、 イソプロパノールが好ましい。 また貧溶媒として は、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸プチル、 ジェチルェ一テル、 メチル t 一ブチルエーテル、 トルエンを好ましいものとして 挙げることができる。
なお B型結晶を得るためには、 晶析溶剤中、 実質的に水を含まないのが好まし レ^ 水を含む場合には、 目的化合物に対して多くとも 1. 5モル当量 （ 1. 5モ ル当量以下） 、 好ましくは 1. 0モル当量以下、 更に好ましくは 0. 5モル当量 以下とする。
晶析方法は特に限定されないが、 良溶媒と貧溶媒との混合溶媒中に目的化合物 を溶解させておき、 この状態で晶析してもよく、 また良溶媒に目的化合物を溶解 させ、 これに貧溶媒を添加する方法、 あるいは貧溶媒中に， 目的化合物が溶解し た良溶媒を添加する方法等を用いてもよい。 晶析は溶剤が分層した状態 （二層系 ) で行っても良い。 また、 晶析中に必要により種晶を添加してもよい。 種晶の形 態はスラリー等でもよい。 また、 必要により晶析途中に結晶を熟成させる工程を 組み込んでもよい。
更に B型結晶を得るためには、 起晶させる温度 （起晶点） を 15で以下とする 。 冷却を行う場合、 溶液が固化しない限度で、 好ましくは 10で程度まで冷却す ればよい。 冷却速度は特に限定されない。 なお 15で以下の温度で連続晶析を行 つてもよい。
晶析工程に付する溶液中の目的化合物の濃度は上記と同じ理由により 0. 5〜 30 g/d 1程度、 好ましくは 1〜： 15 gZd 1程度、 より好ましくは 2〜： 10 s/d 1程度がよい。
結晶の分離方法には特に制約は無く、 濾過分離、 遠心分離等の一般的手法を用 いることができる。 結晶分離後、 結晶を乾燥させる方法は特に制限は無く、 減圧 乾燥、 通気乾燥等の一般的手法を使用することができるが、 減圧乾燥が好ましく 用いられる。 乾燥温度は通常 60°C〜室温 （20で） 、 好ましくは 50で〜 30 で程度である。 なお乾燥は低湿度下に行うのが好ましい。
このようにして得られる、 本発明の B型結晶は、 以下の物理的性質を示す。 <融点 >
123 (示差熱分析により測定：測定温度範囲： 50〜300で、 昇温速度
： 1 ot:z分）
<粉末 X線回折 >
少なくとも 4. 8° 、 7. 3。 、 9. 9° 及び 20. 0° の回折角度 （20、 0/09247
C u K a線） に特徴的な回折 X線のピークを示す。
なお、 この B型結晶は無水物と推定される。
本発明の N— [ N— [ 3— （3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル） プロピ ル] 一 L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの C型結晶の製造方法について説明する。
C型結晶を得るための晶析工程において用いる晶析溶剤としては、 良溶媒とし て、 極性溶剤であるメタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 アセトン、 テ トラヒドロフラン、 ァセトニトリルを挙げることができる。 特に、 アルコールで あるメタノール、 エタノール、 イソプロパノールが好ましい。 また貧溶媒として は、 齚酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸プチル、 ジェチルエーテル、 メチル t —ブチルェ一テル、 トルエンを好ましいものとして 挙げることができる。
晶析方法は特に限定されないが、 良溶媒と貧溶媒との混合溶媒中に目的化合物 を溶解させておき、 この状態で晶析してもよく、 また良溶媒に目的化合物を溶解 させ、 これに貧溶媒を添加する方法、 あるいは貧溶媒中に、 目的化合物が溶解し た良溶媒を添加する方法等を用いてもよい。 晶析は溶剤が分層した状態 （二層系 ) で行っても良い。 また、 晶析中に必要により種晶を添加してもよい。 種晶の形 態はスラリー等でもよい。 また、 必要により晶析途中に結晶を熟成させる工程を 組み込んでもよい。
C型結晶を得るためには、 晶析溶剤中に含まれる水の量を目的化合物に対して 通常 5モル当量以下、 好ましくは 4モル当量以下とする。 晶析溶剤中に含まれる 水の量が目的化合物に対しておよそ 1 . 5モル当量から 5モル当量以下の範囲に ある場合、 起晶点の温度は特に限定されないが、 好ましくは 1 O t:から 8 0で程 度、 更に好ましくは室温 （2 0 °C ) 〜6 0 °C程度、 更に好ましくは室温 （2 0 °C ) ~ 5 0で程度の範囲で行う。 また晶析溶剤中に含まれる水の量が目的化合物に 対して 1 . 5モル当量未満、 特に 1 . 0モル当量未満の場合は、 起晶させる温度 (起晶点） が低温とならないようにする。 即ち、 起晶点の温度は通常室温 （2 0 °C ) から 8 0 °C程度、 好ましくは室温 （2 0で） から 6 0 程度、 更に好ましく は室温 （20°C) から 50°C程度で行う。 なお、 1 0°Cから 80°C程度の温度範 囲で、 連続晶析を行うこともできる。
晶析工程に付する溶液中の目的化合物の濃度は上記と同じ理由により 0. 5〜 30 g/d 1程度、 好ましくは:！〜 1 5 gZd 1程度、 より好ましくは 2〜 1 0 g/d 1程度がよい。
結晶の分離方法には特に制約は無く、 濾過分離、 遠心分離等の一般的手法を用 いることができる。 結晶分離後、 結晶を乾燥させる方法は特に制限は無く、 減圧 乾燥、 通気乾燥等の一般的手法を使用することができるが、 減圧乾燥が好ましく 用いられる。 乾燥温度は通常 60で〜室温 （20で） 、 好ましくは 50°C〜30 t:程度である。 湿度は特に限定されない。
このようにして得られる、 本発明の C型結晶は、 以下の物理的性質を示す。 <融点 >
138で （示差熱分析により測定：測定温度範囲： 50〜300°C、 昇温速度
： 1 ot:z分）
<粉末 X線回折 >
少なくとも 4. 7° 、 8. 0° 、 9. 0° 、 14. 0° 、 20. 2° 及び 24 . 3° の回折角度 （20、 CuKa線） に特徵的な回折 X線のピークを示す。 なお、 この C型結晶は無水物と推定される。
このようにして、 得られた本発明の A型結晶、 B型結晶、 C型結晶は、 後掲実 施例 1 1の保存安定性試験の結果からも明らかなように、 優れた安定性を示す。 また A型結晶、 C型結晶が更に保存安定性に優れた結晶となる。 また、 吸湿性 の点では A型結晶及び C型結晶が優れた特性を示す。 また結晶の濾過性及び分離 性の点では特に A型結晶が優れ、 工業的生産において特に好ましい結晶となる。 図面の簡単な説明
[図 1]
図 1は、 本発明で得られた N— [N- [3— (3—ヒドロキシ一 4—メ卜キシ フエニル） プロピル] 一 L一 α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1— メチルエステル Α型結晶の粉末 X線回折図である。

Claims

[図 2] 図 2は、 本発明で得られた N— [N— [3— (3—ヒドロキシー 4ーメトキシ フエニル） プロピル] 一 L一 α—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1— メチルエステル Β型結晶の粉末 X線回折図である。 [図 3] 図 3は、 本発明で得られた Ν— [Ν- [3— （3—ヒドロキシー 4ーメトキシ フエニル） プロピル] 一 L一 α—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1 一 メチルエステル C型結晶の粉末 X線回折図である。 [図 4] 図 4は、 Ν— [Ν— [3— (3—ヒドロキシ— 4ーメトキシフエ二ル） プロピ ル] 一 L— α—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの アモルファスの粉末 X線回折図である。 実施例 以下、 参考例及び実施例により本発明を更に詳細に説明するが、 本発明は以下 の実施例により限定されるものではない。 (参考例 1 ) 3— （3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル） プロピオンアルデヒドの製造3—ヒドロキシー 4—メトキシ桂皮酸 1 5. 0 g (7 7. 2mmo l ) 、 1 0 %パラジウム炭素 （50%含水） 2. 2 6 gを、 メタノールと水の混合溶剤 （混 合比 1 0 ： 1 vZv) 3 3 0m lに加え、 常圧 （0. I MP a) の水素雰囲気下 に 50でで 5時間攪拌反応した。 反応液を濾過して触媒を除き、 濾過液を減圧濃 縮して乾固し 3— (3—ヒドロキシー4ーメトキシフエ二ル） プロピオン酸 1 5 . 1 g (76. 7mmo 1、 収率 99 %) を得た。 高圧水素添加反応装置に 3— （3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル） プロ ピオン酸 5. 09 g (2 5· 9mmo l ) 、 ビバリン酸無水物 1 4. 3 g (7 6 . 6mmo 1 ) 、 テトラヒドロフラン 64m 1を添加した後、 窒素ガスで 1 0分 間バブリングした。 ここに酢酸パラジウム 5 7mg (0. 2 54mmo 1 ) 、 ト リフエニルフォスフィン 349mg ( 1. 3 3mmo 1 ) を添加した後、 窒素ガ スで 2 0分間バブリングすることで系を完全に窒素ガスで置換して封入した。 次 に、 水素ガスを加えて系内を水素ガスに置換し、 5. 4MP aの水素圧下、 8 0 tで 24時間攪拌反応した。 得られた反応液を減圧濃縮し、 テ卜ラヒドロフラン を留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製 した。 当該目的物を含む溶出画分を減圧濃縮して、 粗 3— （3—ヒドロキシー 4 —メトキシフエニル） プロピオンアルデヒド 2. 2 6 g ( 1 2. 5mmo l、 収 率 48%) を微黄色固体として得た。 得られた粗 3— (3—ヒドロキシ— 4ーメトキシフエ二ル） プロピオンアルデ ヒドをトルエンから再結晶し、 精 3— (3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル ) プロピオンアルデヒドを 1. 94 g ( 1 0. 8 mm o し 晶析収率 8 6 %) を 白色結晶として得た。 (参考例 2 ) N- [N— [3— (3—ヒドロキシ一4—メトキシフエ二ル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] —L_フエ二ルァラニン 1一メチルエステルのァモルファ スの製造 N- t一ブトキシカルボニル— ;3— O—ベンジルー α— L—ァスパルチル _L 一フエ二ルァラニンメチルエステル 1 2. 2 g (2 5. 8mmo 1 ) に 4N— H C 1 Zジォキサン溶液 1 29m lを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧 下に濃縮し、 濃縮液に 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 7 5 Om 1を加え、 酢酸ェ チル 7 5 Om 1で 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 硫酸マグネシウムを濾過して除き、 濾液を減圧下に濃縮して、 /3— O—ベンジルー α— L—ァスパルチルー L—フエ二ルァラニンメチルエステ ル 9. 8 1 g (25. 5mmo 1 ) を油状物として得た。 上記 /3— O—ベンジル— α— L—ァスパルチルー L—フエ二ルァラニンメチル エステル 7. 50 g (1 9. 5mmo 1 ) を THF 1 8 Om 1に溶かし、 溶液を 0でに保った。 これに、 3—ベンジルォキシ— 4ーメトキシシンナムアルデヒド 4. 80 g (1 7. 9 mm o 1 ) 、 酢酸 1. Om l ( 1 7. 9 mm o 1 ) 及び N aB (OAc) 3H 5. 1 3 g (24. 2mmo 1 ) を加え、 0°Cで 1時間、 更 に室温で 1夜攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 7 Om lを加え、 酢酸ェチル 200m 1で 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 硫酸マグネシウムを濾過して除き、 濾液を減圧下に濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的物を含む溶出 画分を減圧下に濃縮して N— [N— [3— （3—ベンジルォキシー 4ーメ卜キシ フエニル） プロぺニル] 一; 3— O—べンジルー L— α—ァスパルチル] 一 L—フ ェニルァラニン 1—メチルエステル 4. 90 g (7. 7 Ommo 1 ) を油状物 として得た。 上記 N— [N— [3— （3 _ベンジルォキシー 4ーメトキシフエ二ル） プロべ ニル] — j3—〇一べンジルー L— α—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステル 4. 86 g (7. 63mmo 1 ) をメタノール 160mlに 溶解し、 10 %パラジウム炭素 （50 %含水） 2. 32 gを加えた。 これを水素 気流下に室温で 3時間還元した。 触媒を濾過して除き、 濾液を減圧下に濃縮した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的物を含む溶出画分 を減圧下に濃縮乾固して N— [N- [3 - (3—ヒドロキシ— 4ーメトキシフエ ニル） プロピル] 一 L一 α—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1—メチ ルエステル 2. 00 g (4. 36 mm o 1 ) を固体として得た （HPLCによる 純度は約 87 %であった） 。 上記で得られた固体を CuKa線を用い、 粉末 X線回折法で回折 X線を測定し た。 得られた粉末 X線回折図を図 4に示す。 図から明らかな如く、 この固体はァ モルファスであった。
(実施例 1 )
N- [N- [3— (3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル） プロピル] — L一 α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステル Α型結晶の製 造及び当該結晶の分離 （1)
3— （3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） プロピオンアルデヒド 1. 5
0 g (8. 32mmo 1 ) 及びアスパルテーム 2. 57 g (8. 74mmo 1 ) をメタノールと水の混合溶剤 （混合比 4 ： 1 vZv) 86m lに加え、 ここに 1 0%パラジウム炭素 （50 %含水） 0. 77 gを加え、 常圧 （0. I MP a) の 水素雰囲気下に 35°Cで 48時間撹拌反応した。 反応終了後、 濾過して触媒を除 き、 更に触媒をメタノール 20m 1で洗浄した。 瀘液と洗浄液を合わせ、 N— [ N— [3— （3—ヒドロキシー4ーメトキシフエ二ル） プロピル] 一 L一ひーァ スパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステル 2. 69 g (5. 8 7mmo 1 ) を含む反応液 84. 4 g (100m l ) を得た。 この反応液に水 3 0 Om I及びトルエン 20 Om 1を加え、 40 で 30分間攪拌した後、 分層さ せトルエン層を除去して水層 38 1 gを得た。 この水層を 50°Cで減圧濃縮し溶 剤を留去した後、 メタノールと水の混合溶剤 （混合比 1 : 3 v/v) 84m lを 加え 65でで溶解し、 1 0で （冷却速度 10で Z時間） まで冷却して結晶を析出 させた。 同温で 1晚攪拌した後、 結晶を濾過分離し、 水 1 06m 1で洗浄し、 室 温で 1晚減圧乾燥して N— [N- [3— (3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二 ル） プロピル] —L一 a—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1一メチル エステル 2. 31 (5. 05mmo し 晶析収率 86 %、 水分含量 3. 43w t %) を得た （HP LCによる純度は 93%以上であった） 。
上記で得られた結晶を C u Κ α線を用い、 粉末 X線回折法で回折 X線を測定し た結果、 この結晶は少なくとも 8. 2° 、 14. 7° 、 20. 5° 及び 22. 4 ° に特徴的な回折 X線のピークを示す Α型結晶であった。
(実施例 2 )
N- [N— [3— （3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル） プロピル] 一 L一 ひーァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステル A型結晶の製 造及び当該結晶の分離 （2)
3— （3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） プロピオンアルデヒド 33.
7 g ( 187mmo 1 ) 及びアスパルテーム 57. 8 g (1 96mmo 1 ) をメ 夕ノールと水の混合溶剤 （混合比 4 ： 1 vZv) 1 926m lに加え、 ここに 1
0%パラジウム炭素 （50%含水） 1 7. 3 gを加え、 常圧 （0. IMP a) の 水素雰囲気下に 35°Cで 48時間撹拌反応した。 反応終了後、 濾過して触媒を除 き、 更に触媒をメタノール 40 Om 1で洗浄した。 瀘液と洗浄液を合わせ、 N— [N- [3— (3—ヒドロキシ一 4ーメ卜キシフエニル） プロピル] — L一ひ一 ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステル 66. 2 g ( 14 4mmo 1 ) を含む反応液 199 1 g (232 1 m l ) を得た。 この反応液を 5 Οΐ:で減圧濃縮し、 濃縮液 183 gを得た。 この濃縮液にメタノール 1 36m l 及び酢酸イソプロピル 2050m lを加え 65°Cで 40分間攪拌して溶解し、 1 o (冷却速度 1 o°cz時間） まで冷却して結晶を析出させた。 同温で is時間 攪拌した後、 結晶を濾過分離し、 酢酸イソプロピル 302m Iで洗浄し、 40°C で 4時間、 室温で 12時間減圧乾燥して N— [N— [3— （3—ヒドロキシー 4 —メトキシフエニル） プロピル] 一 L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラ ニン 1一メチルエステルの粗結晶 65. 1 g (目的化合物含量 54. 4 g、 回 収率 82%) を得た。 この粗結晶 63. 0 gにメタノールと水の混合溶剤 （混合 比 l : 3 v/v) 174 Om 1を加え 65tで 30分間攪拌して溶解し、 10 °C (冷却速度 10でノ時間） まで冷却して結晶を析出させた。 同温で 20時間攪拌 した後、 結晶を濾過分離し、 メタノールと水の混合溶剤 （混合比 1 ： 3 vZv) 25 Omlで洗浄し、 50でで 2. 5時間、 室温で 12時間減圧乾燥して N— [ N- [3— (3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエニル） プロピル] — L一 α—ァ スパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステル 51. 6 g (1 13 mmo 1、 晶析収率 98 %、 水分含量 3. 52wt %) を得た。 （HPLCによ る純度は 97 %以上であった） 。
上記で得られた結晶を C uKa線を用い、 粉末 X線回折法で回折 X線を測定し た結果、 この結晶は少なくとも 8. 2° 、 14. 7° 、 20. 5° 及び 22. 4 ° に特徴的な回折 X線のピークを示す A型結晶であった。
(実施例 3)
N— [N- [3— （3—ヒドロキシー 4—メトキシフエ二ル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1一メチルエステル Α型結晶の製 造及び当該結晶の分離 （3)
実施例 2で得られた結晶 10. 0 gにメタノール 2 lm】 を加えて 40 で溶 解させた後、 更に同温で水 13m 1及び酢酸イソプロピル 313m lを加え攪拌 した。 暫くすると結晶が析出した。 その後、 同温で 5時間攪拌後、 10°C (冷却 速度 10で7時間） まで冷却して結晶を析出させた。 同温で 15時間攪拌した後 、 結晶を濾過分離し、 40°Cで 10時間減圧乾燥して N— [N- [3— （3—ヒ ドロキシー 4—メトキシフエニル） プロピル] 一 L— α—ァスパルチル] 一 L一 フエ二ルァラニン 1一メチルエステル 9. 78 g (水分含量 4. 03 w t %) を得た。 （HP LCによる純度は 99 %以上であった） 。
上記で得られた結晶を C u Κ α線を用い、 粉末 X線回折法で回折 X線を測定し た結果、 この結晶は少なくとも 8. 2° 、 14. 7° 、 20. 5° 及び 22. 4 ° に特徵的な回折 X線のピークを示す Α型結晶であつた。
(実施例 4)
N- [N— [3— （3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエ二ル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステル Β型結晶の製 造及び当該結晶の分離 （1)
3— (3—ヒドロキシ一 4ーメトキシフエニル） プロピオンアルデヒド 1. 4
0 g (7. 77mmo 1 ) 及びアスパルテーム 2. 40 g (8. 1 5mmo 1 ) をメタノールと水の混合溶剤 （混合比 4 ： 1 vZv) 80m lに加え、 ここに 1
0%パラジウム炭素 （50%含水） 0. 72 gを加え、 実施例 1と同様に反応及 び後処理して N— [N- [3— （3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル） プロ ピル] _L— α—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステル
2. 97 g (6. 48 mm o 1 ) を含む反応液 81. 2 g (96m l ) を得た。 この反応液を 50でで減圧濃縮してメタノールを留去した後、 水 360m 1及び 酢酸ェチル 9 Om 1を加え、 室温で 30分間攪拌した後、 分層させ酢酸ェチル層 を除去して水層 444 gを得た。 この水層を 50でで減圧濃縮し溶剤を留去した 後、 メタノール 4. 5m 1及び酢酸ェチル 9 Om 1を加え 65でで溶解し、 10
X： (冷却速度 時間） まで冷却して結晶を析出させた。 同温で 1晚攪拌した 後、 結晶を濾過分離し、 酢酸ェチル 9 Omlで洗浄し、 室温で 1晚減圧乾燥して
N— [N— [3 - (3—ヒドロキシ一 4ーメトキシフエ二ル） プロピル] — L— ひーァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステル 2. 75 g (
6. O Ommo し 晶析収率 93 %、 水分含量 0. 435wt %) を得た。 （H PLCによる純度は 92%以上であった） 。
上記で得られた結晶を C uKa線を用い、 粉末 X線回折法で回折 X線を測定し た結果、 この結晶は少なくとも 4. 8° 、 7. 3° 、 9. 9° 及び 20. 0 ° に 特徵的な回折 X線のピークを示す B型結晶であつた。
(実施例 5 )
N— [N— [3— (3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエ二ル） プロピル] —L一 α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステル Β型結晶の製 造及び当該結晶の分離 （2)
実施例 2で得られた結晶 10. 0 gにメタノール 2 lm 1を加えて 40°Cで溶 解させた後、 10でまで冷却した。 更に同温で酢酸イソプロピル 313m lを加 え攪拌した。 暫くすると結晶が析出した。 その後、 同温で 23時間攪拌した後、 結晶を濾過分離し、 40°Cで 10時間減圧乾燥して N— [N— [3— （3—ヒド 口キシ— 4—メ卜キシフエニル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] —Lーフ ェニルァラニン 1一メチルエステル 9. 16 g (水分含量 0. 431wt %) を得た。 （HP LCによる純度は 99 %以上であった） 。
上記で得られた結晶を C uKa線を用い、 粉末 X線回折法で回折 X線を測定し た結果、 この結晶は少なくとも 4. 8° 、 7. 3° 、 9. 9° 及び 20. 0° に 特徴的な回折 X線のピークを示す B型結晶であった。
(実施例 6)
N- [N- [3 - (3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル） プロピル] 一 L一 α—ァスパルチル] 一 L—フエ二ルァラニン 1 _メチルエステル C型結晶の製 造及び当該結晶の分離 （ 1 )
実施例 2で得られた結晶 10. 0 gにメタノール 2 lm 1を加えて 40°Cで溶 解させた後、 更に同温で酢酸イソプロピル 313m lを加え攪拌した。 暫くする と結晶が析出した。 その後、 同温で 5時間攪拌後、 10°C (冷却速度 10°CZ時 間） まで冷却して結晶を析出させた。 同温で 15時間攪拌した後、 結晶を濾過分 離し、 40でで 10時間減圧乾燥して N— [N- [3— （3—ヒドロキシー 4一 メトキシフエ二ル） プロピル] 一 L一ひーァスパルチル] —L—フエ二ルァラ二 ン 1一メチルエステル 9. 4 1 (水分含量 0. 2 1 5w t %) を得た。 （H PLCによる純度は 99 %以上であった） 。
上記で得られた結晶を C uK α線を用い、 粉末 X線回折法で回折 X線を測定し た結果、 この結晶は少なくとも 4. 7° 、 8. 0° 、 9. 0° 、 14. 0° 、 2 0. 2° 及び 24. 3° に特徴的な回折 X線のピークを示し、 C型結晶であった
(実施例 7 )
Ν- [Ν— [3— (3—ヒドロキシ一 4ーメトキシフエ二ル） プロピル] 一 L一 α—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステル C型結晶の製 造及び当該結晶の分離 （2)
実施例 2で得られた結晶 10. 0 gにメタノール 2 lm 1を加えて 40 で溶 解させた後、 10 まで冷却した。 更に同温で水 0. 75m l及び酢酸イソプロ ピル 3 13 m 1を加え攪拌した。 暫くすると結晶が析出した。 その後、 同温で 1
9時間攪拌した後、 結晶を濾過分離し、 40でで 5時間減圧乾燥して N— [N—
[3— (3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエ二ル） プロピル] — L—ひ一ァスパ ルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステル 9. 40 g (水分含量 0
. 327w t %) を得た。 （HP LCによる純度は 99%以上であった） 。 上記で得られた結晶を CuKa線を用い、 粉末 X線回折法で回折 X線を測定し た結果、 この結晶は少なくとも 4. 7° 、 8. 0° 、 9. 0° 、 14. 0° 、 2
0. 2° 及び 24. 3° に特徴的な回折 X線のピークを示す C型結晶であった。
(実施例 8)
N— [N- [3— （3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル） プロピル] — L— α—ァスパルチル] _L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステル A型結晶の物 理的性質
本発明で得られた表題化合物 A型結晶の物理的性質は以下の通りであった。 ぐ融点 >
99°C (示差熱分析により測定：測定温度範囲： 50〜300t：、 昇温速度： 10で/分）
ぐ粉末 X線回折 >
CuKa線を用い、 粉末 X線回折法で回折 X線を測定し、 得られた粉末 X線回 折図を図 1に示す。 図から明らかなように、 回折角度 （20、 CuKa線） 8. 2° 、 14. 7° 、 16. 1° 、 1 9. 1 ° 、 19. 8° 、 20. 5° 、 22. 4° 、 26. 9° に主な X線回折ピークが観察される。
本発明の A型結晶は、 8. 2° 、 14. 7° 、 20. 5° 及び 22. 4° の回 折角度 （26>、 CuKa線） の X線回折ピークにより特徴づけることができる。
(実施例 9 )
N- [N- [3— (3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエニル） プロピル] 一 L一 α—ァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステル Β型結晶の物 理的性質
本発明で得られた表題化合物 Β型結晶の物理的性質は以下の通りであった。 ぐ融点 >
1 23 （示差熱分析により測定：測定温度範囲： 50〜300 、 昇温速度 ： 10でノ分）
ぐ粉末 X線回折 >
CuKa線を用い、 粉末 X線回折法で回折 X線を測定し、 得られた粉末 X線回 折図を図 2に示す。 図から明らかなように、 回折角度 （20、 CuKa線） 4. 8° , 7. 3α 、 9. 9D 、 1 3. 0° , 16. 2° , 16. 9σ 、 1 8. 2 ° 、 19. 5° 、 20. 0° 、 2 1. 7° 、 22. 2 ° に主な X線回折ピークが観 察される。
本発明の Β型結晶は、 4. 8° 、 7. 3° 、 9. 9° 及び 20. 0° の回折角 度 （20、 CuKa線） の X線回折ピークにより特徴づけることができる。
(実施例 10 )
N— [N— [3— （3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエ二ル） プロピル] 一 L一 α—ァスパルチル] —L一フエ二ルァラニン 1—メチルエステル C型結晶の物 理的性質 ぐ融点 >
1 3 S°C (示差熱分析により測定：測定温度範囲： 50〜 300° (：、 昇温速度 ： 1 o :z分）
ぐ粉末 X線回折 >
CuKa線を用い、 粉末 X線回折法で回折 X線を測定し、 得られた粉末 X線回 折図を図 3に示す。 図から明らかなように、 回折角度 （20、 C uKa線） 4. 7° 、 8. 0° 、 9. 0° 、 1 4. 0° 、 1 8. 1 ° 、 1 8. 7° 、 1 9. 4° 、 2 0. 2° 、 2 1. 4° 、 2 2. 6 ° 、 24. 3° 、 2 6. 1 ° に主な X線回 折ピークが観察される。
本発明の C型結晶は、 4. 7 ° 、 8. 0° 、 9. 0° 、 1 4. 0° 、 2 0. 2 ° 及び 24. 3° の回折角度 （20、 CuKa線） の X線回折ピークにより特徴 づけることができる。
(実施例 1 1 )
N- [N- [3— （3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル） プロピル] — L一 α—ァスパルチル] —L—フエ二ルァラニン 1—メチルエステルの各種結晶及 びアモルファスの安定性
各種結晶或いはアモルファス約 1 0 Omgを、 それぞれ 1 Om 1の別アンプル 2本ずつに封入し、 温度 8 0 °Cで保存した。 保存時間 24時間及び 48時間後に 、 各サンプルの入った 2本のアンプルの 1本を取り出し、 HPLCで定量して N 一 [N- [3— （3—ヒドロキシ一 4ーメトキシフエニル） プロピル] 一 L一ひ ーァスパルチル] 一 L一フエ二ルァラニン 1一メチルエステルの残存率を求め た。 この時の保存時間と残存率の関係を下記第 1表に示す。
第 1表： 8 0 °Cにおける安定性試験結果
Figure imgf000022_0001
このように、 いずれの結晶もァモルファスより明らかに安定であつた。
発明の効果
本発明によれば、 高甘味度甘味料として優れている N _ [N— [ 3— （3—ヒ ドロキシ一 4ーメトキシフエ二ル） プロピル] 一 L— α—ァスパルチル] — L一 フエ二ルァラニン 1一メチルエステルを製品として好ましい結晶として取得で き、 更に安定性に優れ、 純度も良好な結晶として提供することができる。
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