WO2001032608A1

WO2001032608A1 - Procédé de préparation de dérivés d'acide oxyminoalcanoïque

Info

Publication number: WO2001032608A1
Application number: PCT/JP2000/007481
Authority: WO
Inventors: Taihei Yamane; Atsushi Inagaki; Osamu Yabe
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 2000-10-26
Publication date: 2001-05-10
Also published as: EP1227081A4; CN1407969A; KR20020051925A; CA2389208A1; AU7958000A; US6518435B1; EP1227081A1

Description

明細書ォキシィミノアル力ン酸誘導体の製造法技術分野

本発明は、抗糖尿病作用を有するォキシィ酸誘導体の製造法に関する。背景技術

ォキシムアルカン酸のォキシム部位のァリールメチル化によるォキシィミノアルカン酸誘導体の製法としては特開平 10— 1 68071号公報または特開平 8 一 1 761 27号公報にセフエム系抗生物質の側鎖として用いられるチアゾール酢酸誘導体の製法が記載されている。本公開公報の実施例によれば、ォキシムアルカン酸誘導体と塩化トリフエニルメチルとの反応によるォキシム部位へのトリフエニルメチル導入の際に、塩基として炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムが用いられている。

一方、ォキシムアルカン酸アミドのォキシム部位のァリールメチル化によるォキシィミノアル力ン酸アミド誘導体の製法については、テトラへドロン (Te t rahedron) 、 42巻、 65 Π頁（1 986年）にひ， 3—エポキシトリプトファン誘導体の合成中間体の製法として記載されている。本法によれば、ォキシムアルカン酸アミドとベンジルブ口マイドとの反応において、溶媒として 1， 2—ジメトキシェタンが用いられている。

本発明者らは、一般式（Π Ι)

2 R⁴ R⁵ 0

_R1—_X一 _(CH2)一 _YJJ 丁 (CH₂)_p—0— _N=c— (CH₂)_q— ( 一 C- OH (

[式中、 R'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を ' は結合手、一 CO—、一 CH (OH)—または一 N⁷R^fi— （R⁶は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。 ) を；！]は】ないし 3の整数を； Yは酸素原子、硫黄原子、一 SO—、 —S0₂—または一 N ^— （R⁷は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。）を；環 Aはさらに 1ないし 3個の置換基を有して

'環を； pは 1ないし 8の整数を； R²は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基もしくは複素環基を； qは 0ないし 6の整数を； mは 0または]を； R⁴および R⁵は同一または異なって水素原子または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示し、また R⁴は R²と結合して環を形成していてもよい。 ] で表される化合物またはその塩を製造する際に、前記公開公報に記載のアルカリ金属炭酸塩等の弱塩基を用いた場合には、副生成物が生成し目的とするォキシィミノアル力ン酸誘導体の収率低下を招き、さらに最終製品へ類縁物質として混入する可能性を有することを見出した。また、この除去のために、シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一分離等によるさらなる精製を必要とし、操作上煩雑になるうえ、大量の廃シリカゲルの処理等環境にも悪影響を与える可能性があることも明らかとなった。

また、本発明者らは、一般式（V)

R² R⁴ R⁵ 0

_R1__X__(CH₂₎一 _γ_[ ^Α丁 (^CH2)_P一 0— N二 C一 (CH₂)_q— (C)_m— C— NR⁸R⁹ (V)

[式中、 R^sおよび R⁹は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいァシル基を示し、また R^sおよび R⁹は結合して環を形成していてもよい。その他の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩を製造する際に、このような前記論文に記載の 1， 2-ジメトキシェタン等の極性の低い溶媒を用いた場合には、反応混合物中にォキシムアルカン酸アミドが金属塩として析出し、反応の進行が著しく阻害され反応収率が低くなり、原料が残存することを見出した。これらの残存した原料を除去するために、シリカゲルク口マトグラフィ一等でのさらなる精製が必要となり操作が煩雑になるうえ、大量の廃棄シリカゲルの処理等環境にも悪影響を及ぼす可能性があることも明らかとなった。

このような状況から、ォキシィミノアルカン酸誘導体の工業的製法において、実生産でも使用可能な工業的に有利かつ環境にやさしい製法の開発が渴望されていた。発明の開示

本発明者らは、上記の課題を解決すべく、ォキシイミノアルカン酸誘導体の工業的に有利な製造法について鋭意検討を行った結果、ォキシムアルカン酸のォキシム部位のァリールメチル化による上記一般式（I I I)で表される化合物またはその塩の製造において、強塩基である金属アルコキサイドを用いることにより、副生成物の生成が抑えられることを見出した。また、ォキシムアルカン酸アミドのォキシム位のァリールメチル化による上記一般式（V) で表されるォキシイミノアルカン酸アミド誘導体の製造において、反応溶媒として極性溶媒であるアミド類を用いることにより、反応率を高め、原料の残存を抑えることが可能であることを見出した。

本発明者らは、これらの知見に基づき、さらに研究を進めた結果、ォキシイミノアルカン酸誘導体の高収率 ·高品質でなお且つシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製の必要の無い、工業的に有利かつ環境にもやさしい製法として、本発明を完成した。すなわち、本発明は、

( 1 ) 一般式（I )

[式中、 R¹はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を； X は結合手、一 CO—、一 CH (0H) _または一 NR^fi— (R⁶は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。）を； nは 1ないし 3の整数を； Yは酸素原子、硫黄原子、一 SO—、一 S0₂—または一 NR⁷— (R⁷は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。）を；環 Aはさらに 1ないし 3個の置換基を有していてもよいベンゼン環を； pは 1ないし 8の整数を； Zはハロゲン原子または 0S0₂R^IC (R^iGは炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 6〜10のァリール基を示す。）を示す。 ] で表される化合物またはその塩と一般式（I I)

[式中、 R²は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基もしくは複素環基を； qは 0ないし 6の整数を；111は0または1を； R⁴および R⁵は同一または異なって水素原子または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示し、また R⁴は R'²と結合して環を形成していてもよい。 ] で表される化合物またはその塩とを、金属アルコキサイドの存在下、アミド類中で反応させることを特徴とする、一般式（III) ）

[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩の製造法、

(2) 金属アルコキサイドがアルカリ金属 — 4アルコキサイドである上記 (1) 記載の製造法、

(3) アルカリ金属じ〗アルコキサイドがナトリウム tert-ブトキサイドである上記（2) 記載の製造法、

(4) アミド類が N，N-ジメチルァセトアミド、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 1 —メチル— 2—ピロリドンまたは 1,3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンである上記（1) 記載の製造法、

(5) アミド類が Ν,Ν-ジメチルァセトアミドである上記（4) 記載の製造法、

(6) 金属アルコキサイドがナトリウム tert-ブトキサイドであり、アミド類が N，N-ジメチルァセトアミドである上記（1) 記載の製造法、

(7) 一般式（III)で表される化合物が、（E) -4- [4一（5—メチルー 2— フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] —4—フエ二ル酪酸またはその塩である上記（1) 記載の製造法、

(8) 一般式（III)で表される化合物が（E) -8- [4一（5—メチル—2—フェニル— 4—ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] 一 8—フエニルオクタン酸またはその塩である上記（1) 記載の製造法、

(9) 上記（1) 記載の製造法で製造された一般式（ΠΙ)で表される化合物またはその塩をアミド化することを特徴とする一般式（V) (V)

[式中、 R^sおよび R⁹は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいァシル基を示し、また R^sおよび R⁹は結合して環を形成していてもよい。その他の記号は上記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩の製造法、

(1 0) 一般式（V)で表される化合物が（E) —4— [4一（5—メチルー 2—フェニルー 4一ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] 一 4一フエニルブチルアミドまたはその塩である上記（9) 記載の製造法、

( 1 1 ) 一般式（I )

[式中、 R¹はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を； X は結合手、一 CO—、 — CH(OH)—または一 NRに（R^f'は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。）を； nは 1ないし 3の整数を； Yは酸素原子、硫黄原子、 —SO—、 _S0₂—または一 NR⁷— （R⁷は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。）を；環 Aはさらに 1ないし 3個の置換基を有していてもよいベンゼン環を； pは 1ないし 8の整数を； Zはハロゲン原子または

0S0₂R'° (R^1Qは炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数！〜 4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 6〜10のァリール基を示す。 ) を示す。 ] で表される化合物またはその塩と一般式（IV)

[式中、 R²は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基もしくは複素環基を； qは 0ないし 6の整数を； mは 0または 1を； R⁸およびは同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいァシル基を示し、また R^sおよび R⁹は結合して環を形成していてもよい； R⁴および R⁵は同一または異なって水素原子または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示し、また R⁴は R² と結合して環を形成していてもよい。 ] で表される化合物またはその塩とを金属炭酸塩の存在下、アミド類中で反応させることを特徴とする、一般式（V)

( 1 2) 金属炭酸塩がアルカリ金属炭酸塩である上記（1 1) 記載の製造法、

( 1 3) アミド類が N^T,N—ジメチルァセトアミド、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドンまたは 1,3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンである上記（1 1 ) 記載の製造法、

( 1 4 ) 一般式（V)で表される化合物が（E) — 4一 [4— (5—メチルー 2—フェニルー 4一ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] 一 4一フエニルブチルアミドまたはその塩である上記（1 1 ) 記載の製造法に関する。

( 1 ) R ¹の定義

一般式中、 R ¹で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、脂環族 -脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。これらの炭化水素基における炭素数は、好ましくは 1〜1 4である。

( 1 - 1 ) R ¹の炭化水素基の定義

脂肪族炭化水素基としては、炭素数 1〜 8の脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂肪族炭化水素基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec. -ブチル、〖· -ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなど炭素数 1〜8の飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル基など）；例えばェテニル、 1 一プロぺニル、 2—プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3— ブテニル、 2—メチルー 1 一プロぺニル、 1 一ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 1 _へキセニル、 3—へキセニル、 2 , 4—へキサジェニル、 5—へキセニル、 1一へプテニル、 1 一ォクテニル、ェチニル、 1 一プロピニル、 2—プロピニル、 1ーブチニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1 一ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4一ペンチニル、 1一へキシニル、 3—へキシニル、 2， 4—へキサジィニル、 5—へキシニル、 1一へプチニル、 1ーォクチ二ルなど炭素数 2〜 8の不飽和脂肪族炭化水素基（例、炭素数 2〜 8のァルケニル基、炭素数 4 ~ 8のアルカジエニル基、炭素数 2〜 8のアルケニルアルキニル基、炭素数 4〜 8のアルカジィニル基等）が挙げられる。

脂環族炭化水素基としては、炭素数 3〜 7の脂環族炭化水素基が好ましい。該脂環族炭化水素基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク口ペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど炭素数 3〜 7の飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルキル基等）；例えば 1ーシクロペンテニル、 2—シクロペンテニル、 3—シクロペンテニル、 1—シクロへキセニル、 2 ーシクロへキセニル、 3—シクロへキセニル、 1ーシクロへプテニル、 2— シクロへプテニル、 3—シクロへプテニル、 2， 4ーシクロへプ夕ジェニルなど炭素数 5〜 7の不飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等）が挙げられる。

脂環族一脂肪族炭化水素基としては、上記脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの（例、シクロアルキル一アルキル基、シクロアルケ二ルーアルキル基等）が挙げられ、なかでも炭素数 4〜 9の脂環族一脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂環族一脂肪族炭化水素基としては、例えばシク口プロピルメチル、シクロプロピルェチル、シクロブチルメチル、シクロべンチルメチル、 2—シクロペンテニルメチル、 3—シクロペンテニルメチル、シクロへキシルメチル、 2—シクロへキセニルメチル、 3—シクロへキセニルメチル、シクロへキシルェチル、シクロへキシルプロピル、シクロへプチルメチル、シクロへプチルェチルなどが挙げられる。

芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数 7〜 1 3の芳香脂肪族炭化水素基 (例、炭素数 7〜 1 3のァラルキル基、炭素数 8〜 1 3のァリールアルケニル基等）が好ましい。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例えばベンジル、フエネチル、 1 _フエニルェチル、 1一フエニルプロピル、 2—フエニルプ口ピル、 3—フエニルプロピルなど炭素数 7〜9のフエニルアルキル；ひ一ナフテルメチル、ひ一ナフチルェチル、 3—ナフチルメチル、 /3—ナフチルェチルなど炭素数 1 1〜1 3のナフチルアルキル；スチリルなど炭素数 8〜 1 0のフエニルァルケニル； 2— （ 2 _ナフチルビニル）など炭素数 1 2〜 1 3のナフチルアルケニルなどが挙げられる。

芳香族炭化水素基としては、炭素数 6〜 1 4の芳香族炭化水素基（例、ァリール基等）が好ましい。該芳香族炭化水素基としては、例えばフエニル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、ァセナフチレニル、ビフエ二リルなどが挙げられ、なかでもフエニル、 1一ナフチル、 2 _ナフチルなどが好ましい。

( 1 - 2 ) R ¹の複素環基の定義

一般式中、 R ¹で示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5〜7員の単環式複素環基または縮合複素環基が挙げられる。縮合複素環としては、例えばこれら 5〜 7員の単環式複素環と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 6員環、ベンゼン環または 1個の硫黄原子を含む 5員環との縮合環が挙げられる。複素環基の具体例としては、例えば 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—ピリミジニル、 4一ピリミジニル、 5 _ピリミジニル、 6—ピリミジニル、 3—ピリダジニル、 4一ピリダジニル、 2—ビラジニル、 1― ピロリル、 2—ピロリル、 3—ピロリル、 1一イミダゾリル、 2 _イミダゾリル、 4—イミダゾリル、 5— ^ ίミダゾリル、 1—ビラゾリル、 3—ビラゾリル、 4一ピラゾリル、イソォキサゾリル、イソチアゾリル、 2—チアゾリル、 4—チアゾリル、 5—チアゾリル、 2—ォキサゾリル、 4—ォキサゾリル、 5—ォキサゾリル、 1, 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 5—ィル、 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ル _ 2—ィル、 1, 3， 4—チアジアゾ一ル— 2—ィル、 1， 2, 4 _トリァゾール— 1—ィル、 1， 2, 4_トリァゾ一ルー 3—ィル、 1, 2, 3—トリァゾール _ 1—ィル、 1， 2, 3—トリァゾ一ル—2 —ィル、 1， 2, 3—トリァゾ一ルー 4一ィル、テトラゾールー 1—ィル、テトラゾールー 5—ィル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4 _キノリル、 2 一キナゾリル、 4 _キナゾリル、 2—キノキサリル、 2—べンゾォキサゾリル、 2—べンゾチアゾリル、ベンズイミダゾール— 1 _ィル、ベンズイミダゾ一ル— 2—ィル、インドールー 1—ィル、インドール— 3—ィル、 1H— インダゾ一ル一 3—ィル、 1H—ピロ口 [2， 3— b] ピラジン一 2—ィル、 1H—ピロ口 [2, 3 - b] ピリジン— 6—ィル、 1 H—イミダゾ [4， 5 — b] ピリジン— 2—ィル、 1H—イミダゾ [4， 5— c] ピリジン一 2— ィル、 1H—イミダゾ [4, 5 -b] ピラジン— 2—ィル等の芳香族複素環基；および 1—ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、 1—ピペラジニル、へキサメチレンィミン— 1—ィル、ォキサゾリジン一 3 一ィル、チアゾリジン— 3—ィル、イミダゾリジン— 3—ィル、 2—ォキソイミダゾリジン— 1—ィル、 2， 4—ジォキソイミダゾリジン— 3—ィル、 2, 4—ジォキソォキサゾリジン一 3—^ Tル、 2, 4—ジォキソチアゾリジン— 3—ィル等の非芳香族複素環基等が挙げられる。複素環基は、好ましくはピリジル、ォキサゾリル、チアゾリル、ベンゾォ

( 1 - 3 ) R ¹の炭化水素基および/または複素環基の置換基の定義一般式中、 R ¹で示される炭化水素基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に 1〜5個、好ましくは 1〜3個置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいァシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよぃチオール基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。

ここで、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族複素環基」および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」に関し、置換基としては、（^— 6アルキル基、 C i _ ₆アルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基が挙げられる。置換基の数は、例えば 1〜 3個である。

脂肪族炭化水素基としては、炭素数 1〜 1 5の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。

アルキル基の好適な例としては、炭素数 1〜 1 0のアルキル基、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec. -ブチル、し -ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 1一ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1 , 1ージメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメテルブチル、 2—ェチルブチル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。

アルケニル基の好適な例としては、炭素数 2〜 1 0のアルケニル基、例えばェテニル、 1—プロぺニル、 2—プロぺニル、 2—メチル— 1一プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 3—メチル一2—ブテニル、 1一ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 4—メチルー 3—ペンテニル、 1一へキセニル、 3—へキセニル、 5—へキセニル、 1一へプテニル、 1ーォクテニルなどが挙げられる。

アルキニル基の好適な例としては炭素数 2〜 1 0のアルキニル基、例えばェチニル、 1 _プロピニル、 2—プロピニル、 1—ブチニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1一ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4—ぺンチニル、 1一へキシニル、 2—へキシニル、 3—へキシニル、 4—へキシニル、 5—へキシニル、 1—へプチニル、 1一才クチニルなどが挙げられる。脂環式炭化水素基としては、炭素数 3〜 1 2の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジェニル基等が挙げられる。

シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシリレ、シクロへプチル、シクロォクチル、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル、ビシクロ [2. 2. 2] ォクテル、ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、ビシクロ [3. 2. 2] ノニル、ビシクロ [3. 3. 1] ノニル、ビシクロ [4. 2. 1] ノニル、ビシクロ [4. 3. 1] デシルなどが挙げられる。

シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数 3〜1 0のシクロアルケニル基、例えば 2—シクロペンテン一 1一ィル、 3—シクロペンテン— 1— ィル、 2—シクロへキセン一 1—ィル、 3—シクロへキセン _ 1ーィルなどが挙げられる。

シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数 4〜 1 0のシクロアルカジエニル基、例えば 2， 4ーシクロペン夕ジェン— 1一^ fル、 2， 4一シクロへキサジェン— 1一ィル、 2， 5—シクロへキサジェン— 1—ィルなどが挙げられる。

芳香族炭化水素基の好適な例としては、炭素数 6〜1 4の芳香族炭化水素基（例、ァリール基等) 、例えばフエニル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、ァセナフチレニル、ビフエ二リルなどが挙げられ、なかでもフエニル、 1一ナフテル、 2—ナフチルなどが好ましい。

芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1, 2, 3 ォキサジァゾリル、 1， 2, 4—ォキサジァゾリル、 1， 3， 4 ォキサジァゾリル、フラザニル、 1, 2, 3 チアジァゾリル、 1， 2， 4ーチアジアゾリル、 1, 3， 4ーチアジアゾリル、 1, 2， 3 トリァゾリル、 1, 2, 4 トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5〜 7員の芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ [b] チェニル、インドリル、イソインドリル、 1H—インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 1 H—べンゾトリァゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ひ一カルボニリル、 3—カルボ二リル、ァーカルボ二リル、ァクリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、ピロ口 [1, 2— b] ピリダジニル、ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリジル、イミダゾ [1， 2— a] ピリジル、イミダゾ [ 1 , 5 - a] ピリジル、イミダゾ [1, 2 _b] ピリダジニル、イミダゾ [1， 2 - a] ピリミジニル、 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3— a] ピリジル、 1， 2, 4—トリァゾロ [4， 3— b] ピリダジニルなどの、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 5個含有する炭素数 3〜 1 3の 2環性または 3環性芳香族縮合複素環などが挙げられる。

非芳香族複素環基の好適な例としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含有する炭素数.2〜 1 0のものが挙げられ、例えばォキシラニル、ァゼチジニル、ォキセ夕ニル、チェ夕ニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロビラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられる。ハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、なかでもフッ素および塩素が好ましい。置換されていてもよいアミノ基としては、例えば炭素数 1~10のアルキル基、炭素数 3〜10のシクロアルキル基、炭素数 2〜10のアルケニル基、炭素数 3〜10のシクロアルケニル基、炭素数 1〜 1 3のァシル基（例、炭素数 2〜 10のアルカノィル基、炭素数 7〜 1 3のァリールカルボニル基等）または炭素数 6〜12のァリール基等でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ基が挙げられる。ここでいうァシル基は、後述する「置換されていてもよいァシル基」におけるァシル基と同意義を示す。

置換されたァミノ基としては、例えばメチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ、ジェチルァミノ、プロピルァミノ、ジブチルァミノ、ジァリルァミノ、シクロへキシルァミノ、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ベンゾィルァミノ、フエニルァミノ、 N—メチルー N—フエニルァミノ等が挙げられる。

置換されていてもよいァシル基におけるァシル基としては、炭素数 1〜 1 3のァシル基、具体的にはホルミルの他、例えば炭素数 1〜 10のアルキル基、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基、炭素数 2〜 10のアルケニル基、炭素数 3〜10のシクロアルケニル基、炭素数 6〜12のァリール基または芳香族複素環基（例、チェニル、フリル、ピリジルなど）とカルボニル基が結合した基などが挙げられる。

ァシル基の好適な例としては、例えばァセチル、プロピオニル、プチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、ヘプタノィル、ォクタノィル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロへキサン力ルポニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、 2—シクロへキセンカルボニル、ベンゾィル、ニコチノィル、イソニコチノィルなどが挙げられる。

該ァシル基は、置換可能な位置に 1〜3個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば炭素数 1〜3のアルキル基、例えば炭素数 1〜3のアルコキシ基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、ヨウ素など）、二トロ、ヒドロキシ、ァミノ等が挙げられる。

他の形態のァシル基は、以下の一般式で示される。

一 COR¹¹, — S〇₂R¹⁴, — SOR¹⁵または一 P〇₃R¹⁶R¹⁷

[式中、 R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶および R¹⁷は同一または異なって置換されていてもよい炭化水素基である。 ]

R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶および R¹⁷で表される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基の例としては、炭素数 1〜 1 0のアルキル基、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基、炭素数 2〜 10のアルケニル基、炭素数 3〜 1 0のシクロアルケニル基、炭素数 6〜 1 2のァリール基が挙げられる。また、「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、例えば (^_₆アルキル基（炭化水素基がアルキル基の場合を除く）、 _₆アルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、 C — ₆ハロアルキル基、 — 6ハロアルコキシ基が挙げられる。置換基の数は、例えば 1〜 3個である。

置換されていてもよいヒドロキシ基において、置換されたヒドロキシ基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよいアルコキシ基、アルケニルォキシ基、ァラルキルォキシ基、ァシルォキシ基およびァリールォキシ基等が挙げられる。

アルコキシ基の好適な例としては、炭素数 1〜 10のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 se 一ブトキシ、 t.一ブトキシ、ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ノニルォキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシなどが挙げられる。

アルケニルォキシ基の好適な例としては、炭素数 2〜 1 0のァルケニルォキシ基、例えばァリル（allyl) ォキシ、クロチルォキシ、 2—ペンテニルォキシ、 3—へキセニルォキシ、 2—シクロペンテニルメトキシ、 2—シクロへキセニルメトキシなどが挙げられる。

ァラルキルォキシ基の好適な例としては、炭素数 7〜 1 0のァラルキルォキシ基、例えばフエ二ルー C 1一 4アルキルォキシ（例、ベンジルォキシ、フエネチルォキシなど）等が挙げられる。

ァシルォキシ基の好適な例としては、炭素数 2〜13のァシルォキシ基、さらに好ましくは炭素数 2〜4のアルカノィルォキシ（例、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、プチリルォキシ、イソプチリルォキシなど）等が挙げられる。ァリールォキシ基の好適な例としては、炭素数 6〜 1 4のァリールォキシ基、例えばフエノキシ、ナフチルォキシ等が挙げられる。

上記したアルコキシ基、アルケニルォキシ基、ァラルキルォキシ基、ァシルォキシ基およびァリールォキシ基は、置換可能な位置に 1ないし 2個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素など）、炭素数 1〜 3のアルコキシ基等が挙げられる。例えば置換されたァリールォキシ基としては、例えば 4ークロロフエノキシ、 2—メトキシフエノキシ等が挙げられる。

置換されていてもよいチオール基において、置換されたチオール基としては、例えばアルキルチオ、シクロアルキルチオ、ァラルキルチオ、ァシルチォ、ァリールチオ、ヘテロァリールチオなどが挙げられる。

アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数 1〜 1 0のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチォ、イソブチルチオ、 sec.—ブチルチオ、し一プチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、へキシルチオ、へプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。

シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキルチオ基、例えばシクロプチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロへキシルチオ等が挙げられる。

ァラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数 7〜 1 0のァラルキルチオ基、例えばフエ二ルー C 1 一 4アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フエネチルチオなど）等が挙げられる。

ァシルチオ基の好適な例としては、炭素数 2〜 1 3のァシルチオ基、さらに好ましくは炭素数 2〜4のアルカノィルチオ基（例、ァセチルチオ、プロピオ二ルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど）等が挙げられる。ァリールチオ基の好適な例としては、炭素数 6〜 1 4のァリ一ルチオ基、例えばフエ二ルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。

ヘテロァリールチオ基の好適な例としては、 2—ピリジルチオ、 3—ピリジルチオなどの他に 2—イミダゾリルチオ、 1 , 2 , 4一トリァゾ一ルー 5 ーィルチオ等が挙げられる。

エステル化されていてもよいカルボキシル基において、エステル化されたカルボキシル基としては、例えば炭素数 2〜 5のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、炭素数 8〜 1 0のァラルキルォキシカルボニル基（例、ベンジルォキシカルボニルなど）、 1ないし 2個の炭素数 1〜 3のアルキル基で置換されていてもよい炭素数？〜 1 5のァリ一ルォキシカルボニル基 (例、フエノキシカルボニル、 p—トリルォキシカルボニルなど）等が挙げられる。

アミド化されていてもよいカルボキシル基において、アミド化されたカルボキシル基としては、式： — C O N ( R ^{1 2} ) (R ^{1 3})

(式中、 R ^{1 2}および R ^{1 3}は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基が挙げられる。

ここで、 R ^{1 2}および R ^{1 3}で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基および「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、それぞれ前述の「尺 ¹で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基」および「R で示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基」として例示した脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基および複素環基が挙げられる。該炭化水素基および複素環基は、置換可能な位置に 1〜3個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基などが挙げられる。

一般式中、 R ¹で示される炭化水素基および複素環基における置換基は、好ましくは炭素数 1〜 1 0のアルキル基、芳香族複素環基、炭素数 6〜 1 4 のァリール基であり、さらに好ましくは炭素数 1〜3のアルキル、フリル、チェニル、フエニル、ナフチルである。

R ¹で示される炭化水素基および複素環基における置換基は、それらが脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基または非芳香族複素環基であるときは、さらにそれぞれ適当な置換基を 1個以上、好ましくは 1〜 3個有していてもよく、このような置換基としては、例えば炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜 6のアルケニル基、炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基、炭素数 6〜 1 4のァリール基（例、フエニル、ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チェニル、フリル、ピリジル、ォキサゾリル、チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チォモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニルなど）、炭素数 7〜 9 のァラルキル基、アミノ基、炭素数 1〜4のアルキル基あるいは炭素数 2〜 8のァシル基（例、アルカノィル基など）でモノあるいはジ置換されたアミノ基、アミジノ基、炭素数 2〜 8のァシル基（例、アルカノィル基など）、力ルバモイル基、炭素数 1〜4のアルキル基でモノあるいはジ置換された力ルバモイル基、スルファモイル基、炭素数 1〜4のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数 2〜 8のアルコキシカルポニル基、ヒドロキシ基、炭素数 1 ~ 6のアルコキシ基、炭素数 2 〜 5のアルケニルォキシ基、炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ基、炭素数？〜 9のァラルキルォキシ基、炭素数 6〜 1 4のァリールォキシ基（例、フエニルォキシ、ナフチルォキシなど）、チオール基、炭素数 1〜6のアルキルチオ基、炭素数？〜 9のァラルキルチオ基、炭素数 6〜 1 4のァリールチォ基（例、フエ二ルチオ、ナフチルチオなど）、スルホ基、シァノ基、ァジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。 ( 1 - 4 ) R ¹の好ましい例

一般式中、 R ¹は、好ましくは置換されていてもよい複素環基であり、さらに好ましくは、それぞれ置換されていてもよいピリジル、ォキサゾリル、チアゾリルまたはトリァゾリルである。 R ¹は、特に好ましくは炭素数 1〜 3のアルキル、炭素数 3〜 7のシクロアルキル、フリル、チェニル、フエ二ルおよびナフチルから選ばれる 1ないし 2個の置換基をそれぞれ有していてもよいピリジル、ォキサゾリル、チアゾリルまたはトリァゾリルである。ここで、フリル、チェニル、フエニルおよびナフチルは、炭素数 1〜3のアルキル、炭素数 1〜 3のアルコキシ、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ョゥ素など）または炭素数 1〜3のハロアルキルを置換基として 1ないし 2個有していてもよい。

R ¹の好適な例としては、下式で示される、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよい環状炭化水素基が挙げられる。

これらの基は、フエニル、フリル、チェニルおよび炭素数 1〜4のアルキルから選ばれた 1または 2個の置換基を有していてもよい。該フエニル、フリルおよびチェニルは、炭素数 1〜6のアルキル、炭素数 1〜6のアルコキシ、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、炭素数 1 〜 6のハロアルキル、炭素数 1〜6のハロアルコキシから選ばれた置換基を 1ないし 2個有していてもよい。また、該炭素数 1〜4のアルキルは、炭素数 1〜6のアルコキシ、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、炭素数 1〜 6のハロアルキル、炭素数 1〜 6のハロアルコキシから選ばれた置換基を 1ないし 2個有していてもよい。

R ¹は、さらに好ましくは下式で示される基である。

[式中、 P hは置換されていてもよいフエニル基、 R " は水素原子または置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基を示す。 ]

P hで示されるフエニル基および R " で示される炭素数 1〜6のアルキル基における置換基としては、例えば炭素数 1〜6のアルコキシ、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、炭素数 1〜6のハロアルキル、炭素数 1〜6のハロアルコキシが挙げられる。置換基の数は、例えば 1〜3 個である。

( 2 ) Xの定義

一般式中、 Xは結合手、 —C O—、一 C H (O H ) —または一 N R ^e— ( R ⁶は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す）で示される基を示すが、結合手、 — CH (OH) 一または一 NR ⁶—が好ましく、さらに結合手または一 NR ⁶—が好ましい。

ここにおいて、 R⁶で示される '「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、炭素数 1〜4のアルキル基、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec.-ブチル、 t.-ブチルなどが挙げられる。該アルキル基は、置換可能な位置に 1〜 3個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数 1〜4のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 se —ブトキシ、し—ブトキシなど）、ヒドロキシ基、ニトロ基、炭素数 1〜4のァシル基（例、ホルミル、ァセチル、プロピオニルなどの炭素数 1〜4のアル力ノィル基）が挙げられる。

(3) nおよび Yの定義

一般式中、 nは 1ないし 3の整数を示すが、好ましくは 1または 2である。一般式中、 Yは一 O—、 — S—、 — SO—、 — SO 2—または— NR⁷— (R ⁷は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す）を示すが、 _o 一、一 S—または一 NR⁷—が好ましい。ここにおいて、 R⁷で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、上記した R⁶で示される「置換されていてもよいアルキル基」と同様のものが挙げられる。

(4) 環 Aの定義

一般式中、環 Aはベンゼン環を示し、該ベンゼン環は、置換可能な位置に、さらに 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいァシル基、ニトロ基、および置換されていてもよいアミノ基が挙げられ、これらは、いずれも R ¹で示される炭化水素基および複素環基における置換基として例示したものが用いられる。

該置換基は、好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基またはハロゲン原子である。

また、一般式中、部分構造式

(5) pの定義

一般式中、 pは 1ないし 8の整数を示し、好ましくは 1ないし 3の整数である。

(6) R²の定義

一般式中、で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、 R ¹で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したものが挙げられる。

また、 R ²で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、 R ¹ で示される「置換されていてもよい複素環基」として例示したものが挙げられる。

一般式中、 R²は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基である。 R²は、さらに好ましくは、それぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基または芳香族炭化水素基であり、特に好ましくは、それぞれ置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 8〜 10のフエニルアルケニル基、炭素数 6〜14のァリール基である。

これら炭化水素基が有していてもよい置換基は、好ましくはハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルコキシ基、炭素数 6〜 14のァリールォキシ基および芳香族複素環基（例、フリル、チェニル）である。置換基の数は、例えば 1〜 3個である。

(7) qおよび mの定義

一般式中、 Qは 0ないし 6の整数を示し、好ましくは 0ないし 4である。 mは 0または 1である。

(8) R⁸および R⁹の定義一般式中、 R ⁸および R ⁹は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいァシル基を示し、また R ⁸および R ⁹は結合して環を形成していてもよレ ) である。

R ⁸および R ⁹で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、 R ¹で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものがそれぞれ挙げられる。

R ⁸および R ⁹で示される「置換されていてもよいァシル基」としては、 R ¹で示される「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示した「置換されていてもよいァシル基」と同様のものが挙げられる。

R ⁸および R ⁹は結合して 5〜 7員の環状アミノ基を形成していてもよく、具体的な環状アミノ基としては、 1一ピロリジニル、 1ーピベリジニル、 1 —へキサメチレンイミニル、 4—モルホリノ、 4ーチオモルホリノなどが挙げられる。

( 9 ) R ⁴および R ⁵の定義

一般式中、 R ⁴および R ⁵は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示し、また R ⁴は R ²と結合して環を形成していてもよい。

R ⁴および R ⁵で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記 R ¹で「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられ、好ましくは前記 R ⁶で示される「置換されていてもよいアルキル基」と同様のものなどである。

R ⁴は R ²と結合して環を形成していてもよい。 R ⁴と R ²とが結合して形成される環としては、例えば炭素数 5〜 1 1のシクロアルカンおよび炭素数 5 〜 1 1のシクロアルゲンなどが挙げられ、具体的にはシクロペンタン、シク口ペンテン、シクロへキサン、シクロへキセン、シクロヘプタン、シクロへプテン、シクロオクタン、シクロォクテン、シクロノナン、シクロノネン、シクロデカン、シクロデケン、シクロウンデカンおよびシクロウンデケンなどが挙げられる。

( 1 0) zの定義

一般式中、 Zは、ハロゲン原子または OSO^ (R'Gは炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 6〜10のァリール基を示す。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素などが挙げられ、なかでも塩素が好ましい。

で示される「炭素数 1〜4のアルキル基」および「炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 6〜10のァリール基」に関し、「炭素数 1〜4 のアルキル基」としては、前記 R ⁶として例示したものが挙げられる。「炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 6〜10のァリール基」における炭素数 6〜10のァリール基としては、フエニル、ナフチルなどが挙げられ、なかでもフエニルが好ましい。

Ζの好適な例としては、塩素、メタンスルホニル、トルエンスルホニルなどが挙げられる。なかでも、塩素が好ましい。

(1 1) (Ε) 体および Ζまたは（Ζ) 体化合物

一般式（Π)および（III)で表される化合物には、ィミノ結合に関し、（Ε) 体および（Ζ) 体が存在する。該化合物は、これら（Ε) 体および（Ζ) 体の単独およびこれらの混合物を含む。

(1 2) 好ましい具体例

本発明の製造法で製造される一般式（III) および（V) で表される化合物の好ましい具体例としては、以下の化合物が挙げられる。

( 1 ) (Ε) 一 4一 [4一（5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] —4—フエニル酪酸またはその塩、

( 2) (Ε) 一 8— [4— （5—メチルー 2—フエニル— 4一ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] —8—フエニルオクタン酸またはその塩、

(3) (Ε) 一 4一 [4一（5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] 一 4一フエニルブチルアミドまたはその塩一般式（ 1 ) 、（11) 、（Ι Π) 、（IV) または（V) で表される化合物（以下、単に化合物（ I ) 、. (I I) 、 (I I I) 、 (IV) または（V) と略記することがある）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。

無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニゥム塩などが挙げられる。

有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N， N—ジベンジルェチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。

無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。

有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、ダル夕ミン酸などとの塩が挙げられる。

上記した塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩などが好ましい。化合物（ I ) と化合物（I I ) との反応（以下、反応 Aと略記することもある。 ) は、金属アルコキサイドの存在下、アミド類中で行われる。

ここで、金属アルコキサイドとしては、例えばアルカリ金属アルコキサイドが挙げられる。具体例としては、ナトリウム、カリウム、リチウムの t er t-ブトキサイド、メトキサイド、ェトキサイド等が挙げられる。金属アルコキサイドは、好ましくはアルカリ金属 Cい ₆アルコキサイド、さらに好ましくはナトリウム t er t-ブトキサイドである。

金属アルコキサイドの使用量は、使用するアミド類、反応温度によって異なるが、化合物（I I)に対し、通常 0. 5〜20当量、好ましくは 2〜20当量、さらに好ましくは 2〜5当等量である。すなわち、金属アルコキサイドは、化合物 ( I I) に対して、 5 0〜2 0 0 0モル％、好ましくは 2 0 0〜2 0 0 0モル％、さらに好ましくは 2 0 0〜5 0◦モル％用いられる。

アミド類としては、例えば Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、ァセトアミド、 Ν, Ν- ジメチルァセトアミド、 1ーメチルー 2 _ピロリドン、 1 , 3—ジメチルー 2—ィミダゾリジノン等が用いられる。アミド類は、好ましくは、 Ν，Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν，Ν-ジメチルァセトアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドン、 1，3— ジメチルー 2—イミダゾリジノンであり、特に好ましくは Ν， Ν-ジメチルァセトアミドである。これらアミド類は、 1種のみで用いても 2種以上を適当な割合で混合して用いても良い。

化合物（ I ) と化合物（I I) との反応において、化合物（ I ) と化合物（Π) との当量比は、約 5対 1〜約 1対 5である。好ましくは約 1対 1〜 2である。すなわち、化合物（Π) は、化合物（ I ) に対して、約 2 0〜約 5 0 0モル％、好ましくは約 1 0 0〜約 2 0 0モル％用いられる。

化合物（ I ) と化合物（IV) との反応（以下、反応 Βと略記することもある。）は、金属炭酸塩の存在下、アミド類中で行われる。

ここで、金属炭酸塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、セシウム、ルビジウム等が挙げられる。金属炭酸塩は、好ましくはアルカリ金属炭酸塩であり、さらに好ましくは炭酸カリウムである。金属炭酸塩は、化合物（IV)に対して、通常 2 0〜5 0 0モル％、好ましくは 5 0〜2 0 0モル％用いられる。

アミド類としては、前記反応 Αにおいて例示したアミド類が挙げられる。なかでも、 IV, N-ジメチルホルムアミドなどが好ましい。

化合物（ I ) と化合物（IV) との反応において、化合物（ I ) と化合物（IV) との当量比は約 5対 1〜約 1対 5である。好ましくは約 1対 1〜 2である。すなわち、化合物（IV) は、化合物（ I ) に対して、約 2 0〜約 5 0 0モル％、好ましくは約 1 0 0〜約 2 0 0モル％用いられる。

反応 Aおよび反応 Bの仕込み順序は、反応に影響を及ぼさない限り特に制限されない。

例えば、（a ) 化合物（I )と化合物（I I)または化合物（IV) との混合物に、それぞれ金属アルコキサイドまたは金属炭酸塩を加えても良いし、（b) あらかじめアミド類に溶解または懸濁した金属アルコキサイドまたは金属炭酸塩に、それぞれ化合物（ I )と化合物（II)または化合物（IV) との混合物あるいはどちらか一方を順に加えても良いし、（c) あらかじめアミド類に溶解または懸濁した金属アルコキサイドまたは金属炭酸塩にそれぞれ化合物（Π) または化合物（IV) を加えることによって調製した溶液または懸濁液に、ァミド類に溶解または懸濁した化合物（ I)を加えてもよい。

反応 Aおよび反応 Bの反応温度は、それぞれ金属アルコキサイドまたは金属炭酸塩の種類や使用するアミド類によって異なるが、一 78°Cからアミド類の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは- 51：からアミド類の沸点（例、 20 0V) の範囲である。反応温度は、さらに好ましくは一 5°C〜80°Cである。反応 Aおよび反応 Bの反応時間は、例えば 0. 5〜20時間である。

反応 Aおよび反応 Bにおいて、反応を促進させるため、テトラプチルアンモニゥムブロマイド等の 4級アンモニゥム塩；沃化カリウム、沃化ナトリウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム等のアルカリまたはアルカリ金属塩；クラウンェ一テル等の存在下に反応を行ってもよい。

また、反応 Aで得られた化合物（III) を以下のようにアミド化することにより化合物（V) を製造することもできる。

HNR⁸R⁹ (VI)

( V )

本アミド化反応は、自体公知の方法、すなわち、化合物（ΠΙ) と一般式

HNR⁸R⁹ (VI)

[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩（このような塩としては、化合物（ I )等の塩として例示したものが挙げられる。）とを縮合剤（例、ジシクロへキシルカルポジイミドなど）を用いて直接縮合させる方法、あるいは化合物（III) の反応性誘導体と化合物（VI) とを適宜反応させる方法、またはオーガニックファンクショナルグループプレノ、⁰レイシヨンズ (Organic Fund ional Group Preparat ions, Second Edi ί ion) ， 3】6〜355頁， ACADEMIC PRESS IN に記載の方法等を用いて行われる。

ここにおいて化合物（1Π) の反応性誘導体としては、例えば酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、酸プロミド）、イミダゾリド、あるいは混合酸無水物（例えばメチル炭酸、ェチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。例えば酸ハライドを用いる場合、反応は、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例えばトリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N， N—ジメチルァニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、酢酸ェチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（VI) の使用量は、化合物（ΠΙ) に対して 1〜10モル当量、好ましくは 1〜 3モル当量である。反応温度は、通常、一 30° (：〜 100 ：、反応時間は 0. 5〜 20時間である。また、混合酸無水物を用いる場合、化合物（III) とクロ口炭酸エステル（例、クロ口炭酸メチル、クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸イソブチルなど）を塩基（例、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N, N—ジメチルァニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウムなど）の存在下に反応させ、さらに化合物（VI) と反応させる。化合物（VI) の使用量は、化合物（ΠΙ) に対して 1〜10モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。反応温度は、通常、一 30° (：〜 100° (：、反応時間は 0. 5 〜 20時間である。

このようにして得られる化合物（ΠΙ)または化合物（V) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、活性炭処理等により分離精製することができる。即ち、反応後の処理は、自体公知の方法、例えば水に不溶あるいは難溶の有機溶媒と水との混合溶媒系で抽出操作を行っても良い。水に不溶なあるいは難溶の有機溶媒としては、目的化合物が溶解するものであれば何でも良く、好ましくはトルエン等の芳香族炭化水素類；酢酸ェチル等のエステル類；ジィソプロピルェ一テル、し一ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類が用いられる。

場合によっては反応終了後の反応混合物を塩基性に保ち、目的化合物を塩の形態で水に溶解し、得られる溶液を水に不溶あるいは難溶の有機溶媒で洗浄後、さらに酸性にすることによりフリ一体の目的化合物に戻す洗浄操作や、フリー体の目的化合物を含有する水に不溶あるいは難溶の有機溶媒を任意の濃度の食塩水または水で洗浄する操作を行っても良い。

また、目的化合物は、自体公知の方法、例えば再結晶等で精製しても良い。再結晶は、目的化合物が一定の温度において不溶あるいは難溶な溶媒（例、ジイソプロピルエーテル、 t. 一ブチルメチルエーテル、 n—へキサンなど）中、加熱条件下における溶解度差を利用して行っても良いし、目的化合物を該化合物が可溶あるいは易溶な溶媒（例、テトラヒドロフラン、アセトンなど）に溶解後、目的化合物が不溶あるいは難溶の溶媒（例、ジイソプロピルェ一テル、 t. 一ブチルメチルエーテル、 n—へキサン、水など）を添加すること等により、混合溶媒系の溶解度差を利用して行っても良い。

前記した各反応に用いられる原料化合物は、例えば以下の方法によって合成することができる。

化合物（I)は、 ①ケミカルアンドファーマシューティカルブラティン (Chemical and Pharmaceutical Bulletin) 、】9卷、 2050頁 (1970年）に記載の方法、即ちブタンジオンォキシムとべンズアルデヒドを酸の存在下反応し、 Nオキサイドに導き、これを塩化ォキザリルやォキシ塩化リン等と反応する方法により合成したクロロメチル体を、 ②ジャーナルォブケミカルソサエティ一、ケミカリ! /コミュニケーションズ（Journal of Chemical Society, Chemical Communications) 、 9巻、 582頁（1988年）に記載の方法により、塩基の存在下で p—ヒドロキシベンジルアルコールと反応するか、またはジャーナルォブオーガニックケミストリー（Journal of Organic Chemistry) 、 57巻、 589頁（1992年）に記載の方法で p—ヒドロキシベンズアルデヒドと塩基存在下で反応しベンズアルデヒド体へと導き、これをテトラへドロンレ夕ーズ (Tetrahedron Letters) 、 28巻、 2473頁 (1987年) に記載の方法、即ち水素化ホウ素ナ卜リゥム等の還元剤で還元しヒドロキシメチル体を合成し、 ③ジャーナルォブメデイシナルケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry) 、 29巻、 1589頁（1986年）に記載の方法で塩化チォニル等と反応することにより合成することができる。化合物（ I )はこれらの方法に準ずる方法によっても合成することができる。

また、化合物（U)および化合物 UV) は、フアルマツイ一（Pharmazie) 、 38巻、 313頁（ 1983年）またはァク夕クリスタ口グラフィカ（Acta Crystallographica) 、 C50巻、 78頁（1994年）に記載の方法、即ちケトンとヒドロキシァミンを塩基の存在下反応する方法、またはこれらに準ずる方法で合成することができる。

このようにして得られる化合物（ I )、化合物（Π)および化合物（IV) は、それぞれ公知の手段を用いて分離精製した後に、本発明の製造法に用いてもよいし、反応混合物として本発明の製造法に用いてもよい。発明を実施するための最良の形態

以下に参考例、実施例を挙げて説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。実施例

参考例 1

4 - (ヒドロキシィミノ） — 4一フエニル酪酸の製造

室温下ベンゾィルプロピオン酸（100g)をメタノール（300ml)に懸濁後、ヒド口キシァミン塩酸塩（46.8g)および酢酸ナトリウム（138g)を添加した。室温下 22 - 27°Cで 4.5時間攪拌した後、冷却下 24- 26°Cで純水（500ml)を添加した。 25°C 下で種結晶を添加後、室温下で約 1時間攪拌した後、約 30分間かけて 10°Cまで冷却し、 5-10°C下で約 2時間攪拌した。析出固体をろ取し、純水（100mlx2)で洗浄後、減圧下乾燥（40°C)して、白色固体の 4一（ヒドロキシィミノ）一 4 一フエニル酪酸（94.4g)を収率 87.1%で得た。

• 'Η-核磁気共鳴スぺクトル（DMSO- d₆— 300MHz)

δρρπί 2.40(2Η, ί, 7.6Hz), 2.71 (2Η, ί, 7.6Ηζ), 7.37〜7· 42 (3Η， m) , 7.62 〜7.65 (2Η, m), 11.31 (1Η, s)， 12.15 (1Η, s)

参考例 2

ste 1 4— (クロロメチル）一 5—メチルー 2—フエ二ルー 1 , 3—ォキサゾールの製造

2, 3 -ブタンジオンォキシム（300g)にべンズアルデヒド（342g)および酢酸 (800ml )を添加し、室温攪拌下溶解させた後冷却した。 5 C下で塩酸ガスの吹き込みを開始し、 10-25°C下で 5時間塩酸ガスの吹き込みを継続した。 10-15°C 下でジイソプロピルエーテル（1200ml)を約 1時間かけて添加し、 5- 10°C下で 1 時間熟成後、析出固体をろ取しジィソプロピルエーテル（400m】）で 2回洗浄し、微黄白色固体（未乾燥， 527g)を得た。このうち 120gをテトラヒドロフラン (360ml )に懸濁し冷却し、 3 - 6°C下約 40分間かけて塩化チォニル（1 17ml , 191g) のテトラヒドロフラン（240ml)溶液を添加した。約 1時間かけて 25°Cまで昇温後、加熱還流下（66°C)で 6時間攪拌した。約 1時間かけて 27°Cまで冷却後、氷冷下 5- 10°Cで 1時間攪拌した。析出固体をろ取しテトラヒドロフラン（24m h 2) で洗浄し、微黄白色固体の 4一（クロロメチル）一 5—メチルー 2—フエ二ルー 1， 3—ォキサゾ一ル（未乾燥， 119g)を得た。このうちの 23. 7gにァセトニトリル（57. 9m 1 )を添加 (懸濁)し純水（9. 7m 1 )を加えて 2】 °C下で溶解した。 21- 24°C下約 1時間かけて純水（96. 5ml)を添加した後、冷却し 5- 10°C下で 3時間攪拌後、析出固体をろ取し純水（20mh2)で洗浄した。減圧下乾燥（40°C)して微黄白色固体の 4一（クロロメチル）一 5—メチルー 2—フエ二ルー 1， 3—ォキサゾール（15. 9g)を収率 56. 7%で得た。

• 'Η-核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃— 300MHz)

δ ρρηι 4. 73 (3Η, s) , 4. 46 C2H, s) , 7. 41〜7. 46 (3H, m) , 7. 99〜8. 02 (2H, m) s tep 2 { 4 - [ ( 5—メチル— 2—フエ二ルー 1 , 3—ォキサゾ一ルー 4一ィル）メトキシ] フエ二ル} メタノールの製造

4 - (クロロメチル） — 5—メチル— 2—フエ二ルー 1， 3—ォキサゾール (50. Og)をジメチルァセトアミド（200ml)に溶解後、パラヒドロキシベンズァルデヒド（30. 9g)および炭酸力リゥム（49. 9g)を室温下で添加した後、加熱して 50〜65 C下で 4時間攪拌した。冷却して 5- 13°C下で水素化ホウ素ナトリウム (9. l l g)を添加し約 5分間攪拌後、室温下で 4時間攪拌した。氷冷下、 20- 21 °C でメタノール（50ml)を添加した後、氷冷下、 2卜 24°Cで水（50ml)を添加した。氷冷下、 18-25°Cで濃塩酸（50ml )を添加し続いて、氷冷下、 23°Cで水（50ml)を添加した。攪拌を中止し、室温下で 1晚放置し、析出固体をろ取後、 2回水洗 (150ml )した。減圧下乾燥（40°C)して微黄土色固体の { 4一 [ ( 5—メチルー 2—フエニル— 1 , 3—ォキサゾール— 4一ィル）メトキシ] フエ二ル} メタノール（68.3g)を 96.0%で得た。

• 'H -核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃— 300MHz)

(5 pm 2.44 (3H, s), 4.62 (2H, s) , 5.00(2H, s), 5.16(2H, s), 7.01 (2H, d, J=7Hz), 7.31 (2H, d, J:7Hz), 7.42〜7.46 (3H， m)， 8.00〜8.03 (2H, m)

step {4一 [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 1， 3—ォキサゾール—4一ィル）メトキシ] フエ二ル} メタノールの製造

4— (クロロメチル）一 5—メチルー 2—フエ二ルー 1 , 3—ォキサゾール (5.00g)、パラヒドロキシベンジルアルコール（3.29g)および炭酸力リゥム (6.66_§)をジメチルホルムァミド25]111中に縣濁し50°0：で3.5時間攪拌した。冷却して 15°C以下で水 25mlを添加し約 5分間攪拌後、水冷下、約 5°Cで 1時間攪拌した。結晶を濾取し、水 15mlで 2回洗浄後、 50°Cで減圧乾燥し、目的物 6.85g を収率 96%で得た。

- 'H -核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃— 300MHz)

5 pm2.44 (3H， s) , 4.62 (2H, s) , 5.00 (2H, s)， 5.16 (2H, s) , 7.01 (2H, d, J=7Hz) , 7.31 (2H, d, J=7Hz), 7.42〜7.46 (3H， m)， 8.00〜8.03 (2H， m)

step3 4— {[4一（クロロメチル）フエノキシ] メチル } 一 5—メチルー 2—フエ二ルー 1 , 3—ォキサゾールの製造

{4 - [ ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 1 , 3—ォキサゾール _ 4—ィル）メトキシ] フエ二ル} メタノール（300g)、テトラヒドロフラン（750ml)、トルェン（750ml)を仕込み 5°Cまで冷却し、塩化チォニル（88ml)を 15^DC以下、 10分で滴下、 10〜15°Cで 1時間反応した。同温で 10 食塩水（900ml)を約 10分で滴下した後、 30分静置し分液後、有機層に活性炭（15_g)を加え約 1時間攪拌しろ去した後、トルエン（300ml)で洗浄した。有機層を約 805gまで濃縮した後、約 60°C まで昇温し結晶を溶解し放冷した。 30分で約 25°Cまで冷却したのち n-へキサン（1800ml)を約 30分で滴下した。 5°C付近まで冷却し 1時間熟成した後、結晶をろ取し、冷却したトルエン- n-へキサン（1 :3) (600ml)で洗浄した。 40°Cで減圧乾燥し微黄色の 4一 {[4 - (クロロメチル）フエノキシ] メチル } - 5 ーメチルー 2—フエ二ルー 1， 3—才キサゾール（280.0g)を収率 87.9 で得た。 · 'H-核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃— 300MHz)

δ pm 2.43(3H, s), 4.57 (2H, s), 5.00 (2H, s) , 7.01 (2H, d, J=7Hz), 7.32 (2H, d, J=7Hz), 7.41〜7.46 (3H， m) , 8.00〜'8.03 (2H， m)

参考例 3

8— （ヒドロキシィミノ）一 8—フエニルオクタン酸の製造

ベンゾィル酢酸ェチル 2.50g、 6—プロモへキサン酸ェチル 3.67g、炭酸力リウム 2.25g、沃化ナトリウム 2.50gを 1ーメチルー 2—ピペリドン 12.5mlに懸濁し 60°Cで 6時間攪拌した。反応溶液に水 25ml、トルエン 7.5mlを添加し抽出した。トルエン層を水 7.5m】で洗浄後、減圧濃縮し黄色オイルを得た。濃縮物をメタノール 7.5mlに溶解し再び濃縮した。黄色オイルをメタノ —ル変性エタノール 12.5mlに溶解し 4N水酸化ナトリゥム溶液 12.5mlを室温で添力 Π 1時間還流した。室温（ 25 °C )以下まで冷却し、塩酸ヒドロキシァミン 1 · 08g を添加 9時間還流した。室温（25°C以下）まで冷却し 3N'塩酸 9mlを滴下、晶出した。氷冷下 1時間熟成し結晶を濾取、水 10mlで洗浄した。結晶は 40°Cで 3時間真空乾燥し微黄色結晶を得た。得られた結晶をアセトン 12.5ml、蒸留水 12.5mlに縣濁し還流下溶解した。室温まで放冷し晶出しさらに氷冷下 1時間熟成した。得られた結晶を濾過し蒸留水 12· 5mlで洗浄し、 40°Cで 4時間真空乾燥し目的物を微黄色結晶として 1.96g (収率 60.4 得た。

• 核磁気共鳴スぺクトル (DMS0-cl₆— 300MHz)

<5ppm； 1.28〜1.50(8H，m), 2.17(2H, t, J = 7), 2.71(2H， t, J=7Hz)， 7.37〜 7.45(3H,m), 7.61〜7.67(2H，m), 11.10(1H, s) , 12.01 (lH,br)

参考例 4

4一 [ ( {4— [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 1一 3—ォキサゾール—4—ィル）メ卜キシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] —4一フエニルブチルアミドの製造

(E) 一 4一 [ ( {4- [ (5—メチル—2—フエ二ルー 1一 3—ォキサゾ一ルー 4一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] _4一フエニル酪酸 0.5gを酢酸ェチル 5mlに溶解し氷冷した。トリェチルァミン 0.18mlを同温で 10分攪拌後、氷冷したままクロ口蟻酸ェチル 0.14gを滴下し、氷冷したまま 30分攪拌した。氷冷下、濃アンモニア水 0.5mlを滴下し同温で 30分攪拌した。反応溶液を室温に戻し 1時間攪拌した後、ジィソプロピルアルコ一ル 5mlを添加氷冷下 1時間攪拌後、濾取した。得られた結晶は冷ジイソプロピルアルコール 3πιΙで洗浄した後 50°Cで 3時間真空乾燥し、目的物を白色結晶 0.43g(0.92固 ol) (収率 86.4¾) として得た。 • 'Η -核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃— 300MHz)

δρριη;2.41〜2.49(5Η,πι)， 3.04〜3.10 (2H， t, J = 7Hz)， 5.05 (3H, s), 5.18(2H, s), 5.18(1H, br), 5.45(lH,br), 7.00(2H, d, J = 7Hz), 7.35〜7.38 (5H, m)， 7.42 〜7.45(3H,m), 7.63〜7.66 (2H, m) , 8.00〜8.03 (2H, m)

参考例 5

4一（ヒドロキシィミノ） — 4一フエニルブチルアミドの製造

4一ォキソ一 4 _フエニルブチルアミド 60.0gをメタノール 216 mlに懸濁後、室温下で塩酸ヒドロキシァミン 25.8 g、酢酸ナトリウム 30.6 gを添加し、 25C下で 2時間攪拌した。 25- 26°C下で純水 360 mlを添加した後、 22°C 下で種結晶 0.5 mgを加えた。室温下で 30分間攪拌した後、約 1時間かけて 10°C まで冷却し、 5-10°C下で 1時間攪拌した。析出固体をろ取し純水 50 mlで洗浄後、減圧下乾燥（40°C)して微紫白色固体の 4一（ヒドロキシィミノ）一 4 —フエニルブチルアミド 34.5 gを収率 53.0 %で得た。

• Ή -核磁気共鳴スぺクトル（DMS0- d₆-300 MHz)

δ ριη ； 2.19〜2· 27(2H， m)， 2.86〜2.92 (2H， m), 6.80(1H, brs)， 7.31 (1H, brs), 7.35〜7·42(3Η, m) , 7.63〜7.66 (2H, m), 11.25(1H, s) .

参考例 6

{ 4 - [ (5—メチル— 2—フエ二ルー 1 , 3—ォキサゾール— 4—ィル）メトキシ] フエ二ル} メタノールの製造

( 1 ) 酢酸（900ml)に 2， 3-ブタンジオンォキシム（300g)とべンズアルデヒド (342g)を添加し、攪拌した。得られる溶液に 10〜25°Cで塩酸ガス（311g) を吹き込んだ後、冷却下、ジイソプロピルエーテル（1200ml)を添加した。反応液を 0〜10°Cで 1時間攪拌した。析出する固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル（400ιηΟで 2回洗浄後、 25°Cで真空乾燥し、微黄白色固体（524.5g)を得た。この固体 21.72gをトルエン（130ml)および Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2.4ml) の混合溶媒に懸濁した。得られる懸濁液を 70〜75°Cに加熱後、塩化チォニル (8.84ml)を添加し、 1.5時間攪拌した。反応液を 25〜30°Cまで冷却後、水 (132ml)を添加し、攪拌後、静置した。有機層を分取し、 7%炭酸水素ナトリゥム水溶液（132ml)で洗浄後、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（40ml)を添加して、減圧濃縮した。

(2) 一方、窒素ガス気流下、パラヒドロキシベンジルアルコール（11.92g) を Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（40ml)に溶解し、 15°C以下で 28%ナトリゥムメトキサイド（20.4_g)を滴下した。得られる混合液を 25°Cまで昇温後、 1時間攪拌した。得られる溶液を、前記（1) で得た濃縮物に 25°Cで 0.5時間かけて滴下後、 50°Cで 3時間攪拌した。反応液に水（20ml)を添加後、 25°Cで 2N塩酸（6ml) を滴下し、 pH7に調製した。得られる混合液にメタノール（18ml)およびトルェン（120ml)を添加後、水（200ml)を滴下し、 0.5時間攪拌した。得られる混合液を 0〜】0°Cに冷却し、 1時間攪拌した。析出する結晶を濾取し、水（100ml)で 2回洗浄した。得られる湿結晶をテトラヒドロフラン（112ml)に 30〜40°Cで加熱溶解し、 15分攪拌後、 25°Cまで徐々に冷却した。得られる溶液に同温で水 (170ml)を滴下し、 1時間攪拌した後、冷却し、 1時間攪拌した。析出する結晶を濾取し、水（40ml)で洗浄後、減圧乾燥して、目的物（19.4g、収率 53.4%) を得た。

• 'H -核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃— 300MHz)

δ ppm 2.44 (3H， s) , 4.62 (2H, s) , 5.00 (2H, s)， 5.16 (2H, s)， 7.01 (2H, d, J-7Hz)， 7.3K2H, d, J=7Hz), 7.42〜7.46 (3H, m)， 8.00〜8.03 (2H， m)

実施例 1

(E) 一 4一 [ ( {4一 [ (5_メチル—2—フエニル— 1一 3—ォキサゾ一ルー 4 —ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] 一 4 _フエニル酪酸の製造ナトリゥム tert. -ブトキシド（3.22g)、ジメチルァセトアミド（35ml)を仕込み攪拌下溶解後、 15°C付近まで冷却し 14〜17°Cにおいて 10分で 4— (ヒドロキシィミノ） — 4一フエニルブタン酸（3.30g)のジメチルァセトアミド（5ml) 溶液を滴下し、 15°C付近で 1時間熟成攪拌した。 4_ {[4- (クロロメチル）フエノキシ] メチル } 一 5—メチルー 2—フエニル— 1， 3—ォキサゾール (5. Og)を 4分割し 15〜16°Cで 10分おきに加えた後、室温で約 5.5時間反応した。反応液に水（25ml) 、 lN-NaOH(lml)の順に加え 2(TC付近で 1時間攪拌した。トルェン（10ml)を加え攪拌し、分液した後、水層（77.3g)を濃縮し、内容物重量を 59.4gとした。この水層に 25 °C付近を保ち 2N-HC 1を滴下し pH7.0とし種晶を添加し 1時間攪拌し結晶を析出させた。更に 15分を要して 2N- HC1を滴下し PH4.0とし 1時間攪拌し結晶を熟成させた。結晶をろ取し水洗した後、 40°Cで減圧乾燥し白色結晶の 4一 [ ( {4- [ (5—メチル—2—フエ二ルー 1一 3—才キサゾ一ルー 4一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] —4一フエ二ル酪酸（6.56g)を収率 87.5%で得た。この結晶をァセトン 38mlに加熱還流下、溶解した後、活性炭 0.33gのアセトン縣濁液 2mlを添加した。加熱還流下で】 0 分間攪拌した後、活性炭を濾去し加熱したアセトン 16mlで洗浄した。母液と洗液を合わせて攪拌下徐冷し、 35〜40°Cで 3時間攪拌した。 30分で 25°C付近まで冷却し、同温で 3時間攪拌した。室温で一晩放置した後、 30分で 5°Cまで冷却し、同温で 3時間攪拌した。 5°C付近で 30分かけて精製水 40mlを添加し、同温で 3時間攪拌した。析出した結晶を濾取し精製水 30mlで 2回洗浄後、 50°Cで減圧下乾燥し、（E) - 4 - [ ( {4- [ (5—メチル—2—フエ二ルー 1— 3— ォキサゾール—4—ィル）メトキシ] ベンジル）ォキシ）ィミノ] 一 4—フエニル酪酸 5.8gを白色結晶として収率 89%で得た。

'融点 137〜138°C

• 'H-核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃— 300MHz)

δ pm 2.43(2H, s), 2.58(2H, t, 7Hz), 3.05(2H, t,7Hz), 5.00(2H, s), 5.16(2H, s), 7.01 (2H,m), 7.33〜7.36 (5H, m) , 7.42〜7.44 (3H， m)， 7.60 〜7.64(2H，m), 7.99〜8.02 (2H, m)

実施例 2

(E) —4一 [ ( {4— [ (5—メチルー 2—フエニル— 1—3—ォキサゾール—4 一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] 一 4一フエニル酪酸の製造 (実施例 2、 step 3〜4において 4— { [4 - (クロロメチル）フエノキシ] メチル } 一 5—メチルー 2—フエニル— 1， 3—ォキサゾ一ルを単離しない方法）

{4 - [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 1 , 3—ォキサゾールー 4一ィル）メトキシ] フエ二ル} メタノール（5.0g) 、テトラヒドロフラン（12.5ml) 、トルエン（12.5ml) を仕込み 2.5°Cまで冷却した。塩化チォニル（1.5ml) を 2.5〜15°Cで滴下し、 12〜15°Cで 1時間反応した。 12〜15°Cで 10%食塩水（15ml) を滴下し攪拌した後分した。有機層を約 15gまで濃縮した後、濃縮物に Ν,Ν'- ジメチルァセトアミド（10ml) を添加し結晶を溶解した後、更に減圧下に濃縮を行い、トルエンを留去し反応混合物（約 15g) を得た。本反応混合物中に 4— (ヒドロキシィミノ）一 4一フエニルブタン酸（3.50g) 、 Ν,Ν'-ジメチルァセトアミド（15ml) を添加し溶解した後、反応器に窒素を通じた。 5°Cまで冷却した後、ナトリウム tert.-ブトキシド（3.41g) の Ν,Ν，-ジメチルァセトアミド（10ml) 溶液を 3〜8° (：、約 10分で滴下した。 5°C付近で 30分攪拌した後、 15分で 25°Cまで昇温し 25°C付近で約 5時間攪拌し反応した。 lN-NaOH (lml) を添加し 30°C付近で 1時間攪拌した。トルエン（10ml) 、水（19ml) を添加し 5 分攪拌した後、水層（65. Og) を分取し、 49gまで濃縮した。この水層に 25°C 付近を保ち 2N-HC1を滴下し pH7.0とし種晶を添加し 1時間攪拌し結晶を析出させた。更に 15分を要して 2N-HC1を滴下し PH4.0とし 1時間攪拌し結晶を熟成させた。結晶をろ取し水洗した後、 50°Cで減圧乾燥し目的化合物を帯黄白色の結晶として（6.11g;収率 77%) 得た。

'融点 137〜138°C

· -核磁気共鳴スぺクトル（CDCi₃— 300MHz)

δ ppm 2.43(2H, s), 2.58(2H, t,7Hz), 3.05(2H, t, 7Hz), 5.00(2H, s), 5.16(2H, s), 7.01 (2H,m), 7· 33〜7.36 (5H， m)， 7.42〜7.44 (3H， m)， 7.60 ~7.64 (2H, m), 7.99〜8.02 (2H， m)

実施例 3

(E) 一 4一 [ ( {4- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 1一 3—ォキサゾールー 4 一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] 一 4一フエニル酪酸の精製 (テトラヒドロフラン、 tert-ブチルメチルエーテル使用）

(E) -4 - [ ( {4- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 1— 3—ォキサゾール一 4一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] 一 4—フエニル酪酸（4.00 g)をテトラヒドロフラン（12 ml)に溶解した（27°C下）。室温（25- 27°C)下で tert-ブチルメチルエーテル（16 ml)を添加し 1時間攪拌した後、同温で tert- プチルメチルェ一テル 02 ml)を追加し】.5時間攪拌した。氷冷し 5 °C付近で 3時間攪拌した後、析出固体をろ取後 tert-ブチルメチルエーテル（4 ml)で 2 回洗浄し減圧下乾燥（50°C)、白色固体の（E) — 4— [ ( {4一 [ (5—メチル _2—フエニル— 1—3—ォキサゾ一ルー 4一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] 一 4一フエニル酪酸（3.27 g)を 81.8 の収率で得た。

•融点 137〜138°C

• -核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃— 300MHz)

δ ppm 2.43(2H, s), 2.58(2H, t, 7Hz) , 3.05 (2H, t, 7Hz), 5.00 (2H, s), 5.16 (2H,s), 7.01(2H,m)， 7.33〜7.36 (5H, m) , 7.42〜7.44 (3H， m) , 7.60 〜7.64(2H，m), 7.99〜8.02 (2H， m) 実施例 4

(E) -4 - [ ( {4- [ (5—メチル—2—フエ二ルー 1—3—才キサゾ一ルー 4 一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] 一 4一フエニル酪酸の精製

(テトラヒドロフラン、 n—へキサン使用）

(E) — 4— [ ( {4- [ (5—メチル—2—フエニル— 1一 3—ォキサゾ一ル一 4一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] 一 4一フエニル酪酸（1.38 g)をテトラヒドロフラン（4.2 ml)に溶解した（25°C付近）。室温（25°C)下で n - へキサン（4.2 ml)を添加し約 10分間攪拌した。氷冷し 5 °C付近で 30分間攪拌した後、析出固体をろ取し減圧下乾燥（40°C)、白色固体の（E) — 4一 [ ( {4 一 [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 1一 3—才キサゾ一ル— 4一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] —4一フエニル酪酸（0.93 g)を収率 67.4%で得た。 -融点 137〜138°C

• 'H -核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃— 300MHz)

6 ppm 2.43(2H,s)， 2.58(2H, t, 7Hz) , 3.05(2H, t,7Hz), 5.00(2H,s), 5.16(2H, s), 7.01 (2H,m), 7.33〜7· 36 (5H， m) , 7.42〜7.44 (3H， m) , 7.60 〜7.64(2H，m)， 7.99-8.02 (2H, m)

実施例 5

(E) - 4 - [ ( {4- [ (5_メチル—2—フエニル— 1一 3—ォキサゾール—4 一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] 一 4一フエニル酪酸の精製 (テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル使用）

(E) —4— [ ( {4一 [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 1一 3—ォキサゾール —4—ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] 一 4—フエニル酪酸（5.00 g)をテトラヒドロフラン（15 ml)に溶解した（26°C下）。室温（25- 27°C)下でジイソプロピルエーテル（20 ml)を添加し 1時間攪拌した。氷冷し 5 °C付近で 2 時間攪拌した後、析出固体をろ取、ジイソプロピルエーテル（5 nil )で 2回洗浄し減圧下乾燥（50°C)、白色固体の（E) — 4— [ ( {4- [ (5—メチルー 2 一フエ二ルー 1—3—ォキサゾールー 4一ィル）メ卜キシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] 一 4一フエニル酪酸（4.02 g)を 80.4%の収率で得た。

'融点 137〜138°C

■ 'Η-核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃— 300MHz)

(5 ppm 2.43(2H, s), 2.58 (2H, t, 7Hz), 3.05 (2H, t, 7Hz) , 5.00(2H, s), 5.16(2H, s), 7.01 (2H,m), 7.33〜7.36 (5H， m) , 7.42〜7.44 (3H， m) , 7.60 〜7.64(2H，m), 7.99〜8.02 (2H， m)

実施例 6

(E) - 4 - [ ( {4- [ (5—メチルー 2—フエニル— 1一 3—ォキサゾ一ルー 4 一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] 一 4一フエニル酪酸の精製 (アセトン、テトラヒドロフラン、水使用）

(E) - 4 - [ ( {4- [ (5—メチル—2—フエ二ルー 1一 3—ォキサゾ一ル一 4一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] —4一フエニルブタン酸 (4.00 g)をアセトン（16 ml)に懸濁した（25°C下）。室温（25°C)下でテトラヒド口フラン（12 ml)を添加し溶解した。氷冷し 5 °C付近で 8.5時間攪拌した後、冷蔵庫内で 1晚静置した。氷冷し 5 °C付近で H₂0 (12 ml)を添加した後、同温で 5°C付近で 8.5時間攪拌した。析出固体をろ取後水（4 ml)で 2回洗浄し減圧下乾燥（40°C)、白色固体の（E) — 4一 [ ( {4一 [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 1—3—才キサゾ一ルー 4—ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] 一 4一フエニル酪酸（3.22 g)を収率 80.5%で得た。

-融点 137〜138

• Ή-核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃— 300MHz)

δ ppm 2.43 (2H, s) , 2.58(2H, t,7Hz), 3.05(2H, t,7Hz), 5.00(2H,s), 5.16(2H, s), 7.01 (2H,m), 7.33〜7.36 (5H, m) , 7.42〜7.44 (3H， m)， 7.60 〜7.64(2H，m)， 7.99〜8.02 (2H， m)

実施例 7

(E) -8- [ ( {4一 [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 1, 3—ォキサゾールー 4 一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] —8—フエニルオクタン酸の

(E) 一 8— (ヒドロキシィミノ）一 8—フエニルオクタン酸 1.0g、 4一 { [4 一（クロロメチル）フエノキシ] メチル } 一 5—メチルー 2—フエ二ルー 1， 3 —ォキサゾール I.26gを 1ーメチルー 2—ピロリドン】0mlに溶解し氷冷した一 5°C以下で tert—ブトキシナトリウム 0.85gを反応溶液に添加し同温で 30 分攪拌後、室温で 4時間攪拌した。反応溶液に 1N塩酸を添加し、酢酸ェチル 20mlで抽出を行った。有機層は 10% 食塩水 20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。濃縮し得られた残渣（褐色オイル）にアセトン/水（1/1) 20ml を添加し還流下溶解した後、放冷し晶出した。結晶を濾取し H₂0 5mlで洗浄した後、 50°Cで 4時間真空乾燥し、得られた結晶にアセトン/水（2/1) 30ml を添加し還流下溶解した後、放冷し晶出した。結晶を濾取し水 5mlで洗浄した。 0°Cで 4時間真空乾燥し、目的物を白色結晶 1.55g (収率 86%) として得た。 · 核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃— 300MHz)

δ pm 1.14〜 1.17(4H，br)， 1.30〜 1 · 46 (4H, br) , 2.09(2Η, t, J=7Hz), 2.46(3H,s)， 2.74 (2H, t, J = 7Hz), 5.00(2H,s), 5.16(2H, s) , 6.99 (2H, d, J=7Hz), 7.35〜7.46(8H,m)， 7.62〜7.65 (2H， m) , 8.00〜8.03 (2H, m)

実施例 8

(E) —4— [ ( {4- [ (5—メチル—2—フエニル— 1一 3—ォキサゾール _4 —ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] —4—フエニルブチルアミドの製造

4- { [4— (クロロメチル）フエノキシ] メチル } —5—メチルー 2—フエ二ルー 1, 3—ォキサゾ一ル 1.00 gを N， N—ジメチルホルムアミド 3.0 mlに溶解後、 4一（ヒドロキシィミノ）一 4—フエニルブチルアミド 613 mg、無水炭酸カリウム 970 mgを室温下で添加し、 50°C下で 4時間攪拌した。同温でアセトン 4.0 mlを添加後、同温度で約 20分間かけて純水 5.0 mlを添加した。約 20分間かけて 30°Cまで冷却し、 25°C付近で約 1時間攪拌した。析出固体をろ取し純水 2ml で 2回洗浄後、減圧下乾燥（40°C)して微緑白色固体の（E) —4— [ ( {4- [ (5—メチル—2—フエ二ルー 1—3—ォキサゾール—4—ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] —4一フエニルブチルアミド 1.20 g を収率 80.2 %で得た。

• -核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃— 300MHz)

Sppm;2.41〜2.49(5H，m)， 3· 04〜3.10 (2H， t, J=7Hz)， 5.05 (3H, s) , 5.18(2H, s), 5.18(lH,br), 5.45(lH,br), 7.00 (2H, d_; J=7Hz), 7.35〜38 (5H， m)， 7.42 〜7.45(3H，m)， 7.63〜7.66 (2H， m)， 8.00〜8.03 (2H, m)

実施例 9

(E) -4- [ ( {4- [ (5—メチルー 2—フエ二ルー 1, 3—ォキサゾールー 4 一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] 一 4一フエニル酪酸の製造 (1) { 4— [ ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 1 , 3—ォキサゾールー 4一ィル）メトキシ] フエ二ル} メタノール（5.0g)、テトラヒドロフラン（12.5ml)、トルエン（12.5ml)の混合物を 10°C以下まで冷却し、塩化チォニル（1.44ml)を 15°C以下で滴下後、 20〜30°Cで 1時間攪拌した。反応液に 20〜30°Cで 10 食塩水（25ml)を滴下した後、静置し、有機層を分取した。有機層に 10%食塩水（25ml) を添加した後、静置し、水層を分離した。有機層に Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（20ml)を添加し、外温 50〜55°Cで溶媒 20〜30mlを減圧留去した。残さにトルェン（13ml)を添加し、外温 50〜55°Cで溶媒 8〜18mlを減圧留去した。残さにトルエン（13ml)を添加し、外温 50〜55°Cで溶媒 8〜18mlを減圧留去した。 (2) 一方、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（25ml)にナトリウム tert-ブトキサイド（2.92g)を 20〜30°Cで添加した。得られる混合液を 15〜20°Cに冷却後、 4 ― (ヒドロキシィミノ） — 4一フエニルブタン酸（3. llg)のジメチルァセトァミド（5ml)溶液を滴下し、 20〜30°Cで 1時間攪拌した。

得られる溶液に、前記（1) で得た濃縮物を 20〜30°Cで滴下し、同温で 2時間攪拌した。得られる溶液に、ナトリウム terl-ブトキサイド（0.33g)を 20〜 30°Cで添加し、同温で 2時間攪拌した。反応液を 10°C以下に冷却した後、水 (25ml)を滴下、次いで 1 N水酸化ナトリウム水溶液（lml)を添加し、 20〜30°C で 1時間攪拌した。混合液にトルエン（20ml)を添加し、攪拌後、静置し、水層を分取した。水層にトルエン（10ml)を添加し、攪拌後、静置し、水層を分取した。水層を減圧濃縮した後、 20〜30°Cで 2N塩酸を滴下し、 pH 7.0に調製した。得られる混合液を 20〜30°Cで 1時間攪拌後、 2N塩酸を滴下し、 pH 4に調整した。得られる混合液を 20〜30°Cで 1時間攪拌後、析出する結晶を濾取した。得られる結晶を水（20ml)で洗浄し、真空乾燥して、目的物（6.19g、収率 77.7¾)を微黄色結晶として得た。

• -核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃— 300MHz)

δ ppm 2.43 (2H, s) , 2.58(2H, t, 7Hz) , 3.05(2H, t, 7Hz), 5.00(2H,s), 5.16 (2H, s), 7.01(2H，m), 7.33〜7.36 (5H， m)， 7.42〜7.44 (3H, m) , 7.60 〜7.64(2H，m), 7.99〜8.02 (2H, m)

実施例 10

(E) —4一 [ ( — [ (5—メチル一2—フエニル— 1, 3—ォキサゾールー 4 一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] 一 4一フエニル酪酸の精製 (E) — 4— [ ( {4— [ (5—メチル—2—フエ二ルー 1， 3—才キサゾ一ルー

4一ィル）メトキシ] ベンジル } ォキシ）ィミノ] 一 4—フエニル酪酸（5.0g) をアセトン（15nil)およびテトラヒドロフラン（12.5 ml)の混合溶媒に 32〜34°C で溶解した。得られる溶液に活性炭（0.25g)を添加し、同温で 0.5時間攪拌後、濾過した。濾去した活性炭をテトラヒドロフラン（2.5ml)およびァセトン (2.5ml)で洗浄し、洗浄液をろ液に合わせた。得られる混合液に、 20〜30°Cで水（17.5ml)を添加し、同温で 1時間攪拌後、 35〜40°Cでさらに 1時間攪拌した。得られる混合液を 20〜30°Cまで徐々に冷却した後、 0〜 10°Cで 1時間攪拌し、析出する結晶を濾取した。得られる結晶を、 0〜10°Cに冷却したアセトン/水 = 3Z7 (10ml)で洗浄後、真空乾燥し、目的物（4.10g、収率 82.0%)を白色固体として得た。

'融点 137〜138°C

• Ή -核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃— 300MHz)

δ ppm 2.43(2H, s), 2.58 (2H, t， 7Hz) , 3.05(2H, t, 7Hz) , 5.00(2H, s), 5.16(2H,s), 7.01 (2H,m)_; 7.33〜7.36 (5H， m)， 7.42〜7.44 (3H, m)， 7.60 〜7.64(2H，m)， 7.99〜8.02 (2H， m) 産業上の利用可能性

本発明の製造法によれば、抗糖尿病作用を有するォキシィミノアル力ン酸誘導体（in)および（V) を高収率 ·高品質で得ることができ、シリカゲル力ラムクロマトグラフィーによる精製工程の必要がない。また、本発明の製造法は、操作性にも優れる。したがって、本発明の製造法は、工業的な製法として有効である。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式（I )

( I )

[式中、 R'はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を； X は結合手、一 CO—、一 CH (OH)—または一 NRし（R⁶は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。）を； nは 1ないし 3の整数を； Yは酸素原子、硫黄原子、 —SO—、 — S0₂—または— NR⁷— （R⁷は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。）を；環 Aはさらに 1ないし 3個の置換基を有していてもよいベンゼン環を； pは 1ないし 8の整数を； Zはハロゲン原子または 0S0₂R¹⁰ (R^1Gは炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 6〜10のァリール基を示す。）を示す。 ] で表される化合物またはその塩と一般式（I I)

7 ⁿ、 ° V ( π )

HO-N=C— (CH₂)_q— (C)_m— C-OH

[式中、 R ま水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基もしくは複素環基を； qは 0ないし 6の整数を；111は0または1を； R⁴および R⁵は同一または異なって水素原子または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示し、また R⁴は R²と結合して環を形成していてもよい。 ] で表される化合物またはその塩とを、金属アルコキサイドの存在下、アミド類中で反応させることを特徴とする、一般式（I I I)

[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩の製造法。

2 .金属アルコキサイドがアル力リ金属 (：ぃ ₄アルコキサイドである請求項 1 記載の製造法。

3 . アルカリ金属 — 4アルコキサイドがナトリウム ter t-ブトキサイドである請求項 2記載の製造法。

4 . アミド類が Ν, Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν，Ν-ジメチルホルムアミド、〗一メチルー 2—ピロリドンまたは 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンである請求項 1記載の製造法。

5 . アミド類が N， N-ジメチルァセトアミドである請求項 4記載の製造法。

6 . 金属アルコキサイドがナトリウム t er卜ブトキサイドであり、アミド類が N， N-ジメチルァセトアミドである請求項 1記載の製造法。

7 . 一般式（Ι Π)で表される化合物が、（E) —4— [4一（5—メチルー 2—フェニルー 4一ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] 一 4 _フエニル酪酸またはその塩である請求項 1記載の製造法。

8 . 一般式（I I I)で表される化合物が（E) — 8— [4 - (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] —8—フエニルォク夕ン酸またはその塩である請求項 1記載の製造法。

9 .請求項 1記載の製造法で製造された一般式（Π Ι)で表される化合物またはその塩をアミド化することを特徴とする一般式（V)

[式中、 R⁸および R⁹は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいァシル基を示し、また R⁸および R⁹は結合して環を形成していてもよい。その他の記号は請求項 1記載と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩の製造法。

1 0 . —般式（V)で表される化合物が（E) — 4一 [4一（5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] 一 4—フエニルブチルアミドまたはその塩である請求項 9記載の製造法。

1 1 . 一般式（I ) ( I )

[式中、 R¹はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を； X は結合手、一 CO—、一 CH (OH)—または一一（R^sは水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。）を； nは 1ないし 3の整数を； Yは酸素原子、硫黄原子、 —SO—、一 S0₂—または— — （R ま水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。）を；環 Aはさらに 1ないし 3個の置換基を有していてもよいベンゼン環を； pは 1ないし 8の整数を； Zはハロゲン原子または

0S0₂R¹⁰ (R^{l fl}は炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 6〜1 0のァリール基を示す。）を示す。 ] で表される化合物またはその塩と一般式（IV)

R² _{R D}5 〇

⁵ I ^R、尸 ₈ 。（IV)

HO— N=C—(CH₂)q— (C)_m— C - NR⁸R⁹

[式中、 R ま水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基もしくは複素環基を； qは 0ないし 6の整数を；mは 0または 1を； R⁸および R⁹は同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいァシル基を示し、また R⁸およ0 び R⁹は結合して環を形成していてもよい； R⁴および R⁵は同一または異なって水素原子または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示し、また R⁴は R² と結合して環を形成していてもよい。 ] で表される化合物またはその塩とを金属炭酸塩の存在下、アミド類中で反応させることを特徴とする、一般式（V) (V)

5 [式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩の製造法。

1 2 . 金属炭酸塩がアルカリ金属炭酸塩である請求項 1 1記載の製造法。

1 3 . アミド類が Ν, Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 1ーメチルー 2 _ピロリドンまたは 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンである請求項 1 1記載の製造法。

1 4 . 一般式（V )で表される化合物が（Ε) — 4一 [4一（5—メチルー 2—フエ二ルー 4 _ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ] —4—フエニルブチルアミドまたはその塩である請求項 1 1記載の製造法。