WO2001025218A1 - Nouveaux derives de quinazoline - Google Patents

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WO2001025218A1
WO2001025218A1 PCT/JP2000/006666 JP0006666W WO0125218A1 WO 2001025218 A1 WO2001025218 A1 WO 2001025218A1 JP 0006666 W JP0006666 W JP 0006666W WO 0125218 A1 WO0125218 A1 WO 0125218A1
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WO
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tro
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compound
group
phenyl
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PCT/JP2000/006666
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French (fr)
Inventor
Masanori Tobe
Yoshiaki Isobe
Hideyuki Tomizawa
Mitsuhiro Matsumoto
Takahiro Nagasaki
Fumihiro Obara
Original Assignee
Japan Energy Corporation
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel quinazoline derivative useful as a medicament, and more particularly, to a novel quinazoline derivative having a TNF-a, IL-4 and IL-5 production inhibitory action, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • TNF-a is a peptide consisting of 157 amino acids and having a molecular weight of about 17,000, and is one of cytokines produced from various cells including macrophages. TNF-a was initially found as a cytocan that induces hemorrhagic necrosis at the tumor site, but subsequent studies have shown that its effects extend to many normal cells other than tumor cells, and various activities It is clear that For example, inhibition of tumor cell division / anti-tumor activity by obstruction, regulation of differentiation / proliferation by induction of apoptosis, inhibition of lipoprotein lipase activity of fat globules, expression of HLA antigen on vascular endothelial cells and fibroblasts, favorable The activation of neutrophils and the generation of superoxide are examples of this.
  • TNF-a acts on all cells involved in inflammation, and cytodynamics such as IL-6, IL-8 and GM-CSF, and cells such as ICAM-1 Induces production of adhesion molecules, etc., and is involved in many phenomena observed during inflammation, such as induction of production of prostaglandin E2, protease, etc., cell differentiation, activation, bone resorption, and synovial proliferation. It is understood as a cytocan involved in host defense through the inflammatory immune response (Masatoshi Yamazaki: Cytokine 94-From basics to the latest information-; The Japan Medical Center, 109-117 (1994), Vassal 1 i, P. , Ann. Rev. Immunol., 10, 411 (1992), etc.).
  • TNF-hi acts on normal cells and causes various disease states.
  • TNF- ⁇ is increased in synovial fluid and blood of patients with rheumatoid arthritis (Tetta, C., Camissi, G., Modena, V., Vittorio, CD, Baglioni, C , Ann. Rheum. Dis.
  • TNF- ⁇ is also one of the causes of sepsis, and it was suppressed in experiments using anti-TNF- ⁇ antibodies.
  • TNF- ⁇ is involved in inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease (urch, S., Walker-Smith, JA, Arch. Dis. Child, 66, 561).
  • osteoarthritis (Venn, G., Nietfeld, JJ, Duits, AJ, et al., Arthritis Rheum., 36.819 (1993)), multiple sclerosis (Sharief, MK, Hentges, R., N. Engl. J. Med., 325, 467 (1991)), Behcet's disease (Akoglu, T., Direskeneli, I., Yazici, I., Lawrence, R., J. Rheumatol., 17, 1107 (1990)). ), Systemic lupus erythematosus (SLE) (Maury, C.
  • I-4 and IL-5 are involved in the exacerbation of pathological conditions other than TNF- ⁇ , and its existence has been confirmed in affected areas of patients (Hamid , QM, Azzawi, M., Sun Ying, et al., J. Clin. Invest., 87, 1561 (1991), Bradding, P., Roberts, JA, Britten, K.M., et al., Am J. Respir. Cell. Mol. Biol., 10, 471 (1994)).
  • IL-4 induces B cells to produce IgE antibodies and has the effect of differentiating and proliferating type 2 helper T cells. I do.
  • IL-5 has activities such as activation of eosinophils, differentiation and proliferation, and extension of lifespan, and plays an important role in allergic unilateral inflammation. Therefore, it is considered that a therapeutic agent that inhibits not only TNF- ⁇ but also IL-4 and IL-5 overproduction is more desirable for improving the pathological condition of asthma.
  • Examples of the compound having the TNF- ⁇ production inhibitory activity include the following. JP-A-10-130149 discloses that quinolone derivatives are useful as TNF- ⁇ production inhibitors.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-1481 discloses that a piberdinylfurazine derivative is useful as a TNF-producing inhibitor.
  • pentoxifylline having a 7-methylxanthine skeleton is also known as a compound exhibiting a TNF- ⁇ production inhibitory action (Ward, A., Clisolid, SP, Drugs, 34.50 (198 7), Seminer, J., Gebert, U., Eisenhut, T., Biochem. Biophys. Res.Commun., 155, 1230 (1988), Zabel, P., Schade, FU, Schl aak, M. , Immunobiolgy, 187. 47 (1993)).
  • TNF-fibril TNF-fibril
  • dalcocholticoids protease inhibitors, phospholipase A2 inhibitors, lipoxygenase inhibitors, PAF (platelet aggregation factor) antagonists, anti-TNF- ⁇ antibodies Etc.
  • PAF platelet aggregation factor
  • quinazoline derivatives having a nitro group or a halogen atom at the 6-position and N-substituents at the 4- and 7-positions include the following.
  • W098 / 14431 discloses that quinazoline derivatives are useful as PDGF receptor phosphorylation inhibitory effects.
  • W098 / 08848 discloses that quinazoline derivatives are useful as synthetic intermediates of imidazoquinazoline derivatives that are useful as cGMP-specific phosphodiesterase inhibitory effects. Disclosure of the invention
  • the present invention relates to a disease in which persistent or excessive production of TNF-IL, IL-4 or IL-5 as described above is considered to be involved in the onset, for example, rheumatoid arthritis, sepsis, inflammatory bowel disease, osteoarthritis Useful for the treatment of arthropathy, multiple sclerosis, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus (SLE), bone marrow transplant rejection, hepatitis, type II diabetes, asthma, allergic dermatitis, allergic rhinitis, etc.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found that the quinazoline derivative represented by the following general formula (1) and a salt thereof produce TNF-H, IL-4 or IL-5. The inventors have found that they have an inhibitory action, and have completed the present invention.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) is a novel compound not included in any of the related arts. Furthermore, there is no description in any related art that the compound of the present invention represented by the general formula (1) has a TNF-, IL-4 or IL-5 production inhibitory action.
  • the present invention includes the following inventions.
  • R1 represents a nitro group or a halogen atom
  • R2 and R4 represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxyl group, or an alkoxyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an amino group, an unsubstituted or substituted carbon number Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkanol group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxyl group having 2 to 5 carbon atoms;
  • W represents a carbon atom or a nitrogen atom;
  • m represents 0 to 2
  • X is the following formula (a), formula (b), or formula (c):
  • R5 represents a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R6 represents a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, an unsubstituted group; Or a substituted aryl group, a carboxyl group, or a alkoxy group having 2 to 5 carbon atoms (when n is 2 or more, each R6 may be the same or different);
  • n is 0 to Represents 3;
  • W represents a carbon atom or a nitrogen atom;
  • A represents a single bond to a quinazoline ring;
  • B represents a single bond to Y.
  • Y represents a single bond or CH 2 when X is represented by the formula (a), and a single bond, C0 or C 0 when X is represented by the formula (b).
  • Z represents an unsubstituted or substituted aryl group, or an unsubstituted or substituted Represents a heteroaryl group.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof thereof.
  • Z is a phenyl group, a substituted phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, or a pyridyl group, and any one of the above (i) to (vii).
  • Z is a phenyl group, a substituted phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, or a pyridyl group, and any one of the above (i) to (vii).
  • a therapeutic agent for a disease caused by overproduction of TNF-hi comprising the quinazoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (i) to (ix) as an active ingredient.
  • (xi i) A therapeutic agent for a disease caused by overproduction of IL-4, comprising the quinazoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (i) to (ix) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for a disease caused by overproduction of IL-5 comprising the quinazoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (i) to (ix) as an active ingredient.
  • the present invention relates to a quinazoline derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof, and a TNF-, IL-4 or IL-5 production inhibitor containing the quinazoline derivative as an active ingredient.
  • a quinazoline derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient is used for chronic rheumatoid arthritis, sepsis, inflammatory bowel disease, osteoarthritis, multiple sclerosis, petiet's disease, and systemic disease.
  • Rl represents a nitro group or a halogen atom, preferably a nitro group, a chlorine atom or a fluorine atom, particularly preferably a nitro group.
  • R 2 and R 4 represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxyl group, or an alkoxyl group having 2 to 5 carbon atoms
  • the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group.
  • the alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, and a butoxycarbonyl group, and a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Groups are preferred, and hydrogen atoms are particularly preferred.
  • R3 is a hydrogen atom, an amino group, an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • the unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms includes, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and a butyl group.
  • Examples of the substituted alkyl group for R 3 include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and substituted with a substituent (for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group and the like).
  • Examples of the substituent include a hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group and the like).
  • alkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms in R3 examples include a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group, a butanol group and the like.
  • alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms for R3 examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, and the like.
  • the substituent of R 3 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an aminomethyl group, an aminoethyl group, or a hydroxyethyl group, and a hydrogen atom is particularly preferable.
  • W represents a carbon atom or a nitrogen atom, and a nitrogen atom is particularly preferable.
  • m represents 0 to 2, preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
  • X represents a group represented by any of the above formulas (a), (b) and (c).
  • R5 is a hydrogen atom, unsubstituted or substituted carbon number 1
  • Examples of the unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms at R5 and R6 in the formula (a) or (b) include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group.
  • Examples of the substituted alkyl group for R5 and R6 in the formula (a) or (b) include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a substituent (for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Isopropyl group, butyl group, etc.).
  • a substituent for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Isopropyl group, butyl group, etc.
  • Examples of the substituent include a hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group and the like).
  • the unsubstituted aryl group for R6 in the formula (a) is not particularly limited as long as it is a monocyclic or condensed aromatic compound, and specific examples include a phenyl group, a trinaphthyl group, and a 2-naphthyl group. No.
  • the substituted aryl group for R6 in the formula (a) includes a monocyclic or condensed aromatic compound substituted with a substituent, and is not particularly limited as long as it is a group derived from various aromatic hydrocarbon compounds.
  • the number of substituents on these aryl groups may be one or more. When there are a plurality of substituents, all may be composed of the same species, or a plurality of species may be present. They may be mixed or any of them. Further, these substituents may be present at any position on the aryl group.
  • Substituents on these substituted aryl groups include halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, and alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and a butyl group. , Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, and other alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, such as hydroxyl, amino, nitro, cyano, methylamino, methylamino, propylamino, butylamino, etc.
  • halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom
  • alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and a butyl group.
  • Dialkylamino groups having 2 to 8 carbon atoms such as alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, dimethylamino group, and acetylamino group (the two alkyl groups may be the same or different), carbamoyl group, methylcarbamoyl Group, percarbamoyl group, propyl group Alkalioxy group having 2 to 5 carbon atoms such as rucarbamoyl group, etc.Alkanoyloxy group having 2 to 5 carbon atoms such as rubamoyl group, acetyloxy group, propionyloxy group, butyryloxy group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group And alkoxycarbonyl groups having 2 to 5 carbon atoms, such as butoxycarbonyl group, trifluoromethyl group, and methylenedioxy group or ethylenedioxy group when two adjacent groups are joined together.
  • Examples of the alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms in R6 in the formula (a) include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, and the like.
  • R5 in the formula (a) or (b) is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R6 in the formula (a) is preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • n 0 to 3, preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 or 2.
  • n 0 to 3, preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
  • W in the formula (b) represents a carbon atom or a nitrogen atom, and a carbon atom is particularly preferred.
  • W in the formula (c) represents a carbon atom or a nitrogen atom, and a nitrogen atom is particularly preferred.
  • Y represents a single bond or CH2 when X is represented in the formula (a), and a single bond or C0 or C2 when X is represented in the formula (b).
  • X is represented by the formula (c) represents a single bond represents a C0, CH 2 or SO2, a single bond or CH2, more preferably a single bond is particularly preferred .
  • Z represents an unsubstituted or substituted aryl group, or an unsubstituted or substituted heteroaryl group.
  • the unsubstituted aryl group in Z is not particularly limited as long as it is a monocyclic or condensed aromatic compound, and specific examples include a phenyl group, a naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
  • Examples of the substituted aryl group in Z include a monocyclic or condensed aromatic compound substituted with a substituent, and are not particularly limited as long as they are groups derived from various aromatic hydrocarbon compounds.
  • the number of the above substituents may be one or more. When there are a plurality of substituents, they may be all composed of the same species, or may be a mixture of a plurality of species. These substituents may be present at any position on the aryl group.
  • Substituents on these substituted aryl groups include halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom, and a carbon atom having a carbon number of 1 to 5 alkyl groups, cycloalkyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, propoxy groups, butoxy groups, pentyloxy groups, cyclopropyloxy groups, cyclobutyloxy groups, and cyclopentyloxy groups, etc.
  • halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom
  • a carbon atom having a carbon number of 1 to 5 alkyl groups cycloalkyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, propoxy groups, butoxy groups, pentyloxy groups, cyclopropyloxy groups, cyclobutyloxy groups, and cyclopentyloxy groups, etc.
  • one or two heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom (the two heteroatoms may be the same or different)
  • Examples thereof include a group in which a 5- or 6-membered ring is condensed with a phenyl ring.
  • Specific examples include a phenyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isooxazolyl group, an isothiazolyl group, and a benzozo group.
  • Examples thereof include an xazolyl group, a benzothiazolyl group, a benzimidazolyl group, a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, and a pyridazinyl group.
  • Examples of the substituted heteroaryl group for Z include a nitrogen atom, A 5- or 6-membered ring containing one or two heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom and a sulfur atom, and one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom And a group in which a 5- or 6-membered ring is fused to a phenyl ring.
  • Examples of the substituent include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and an isopropyl group.
  • Alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as butyl group, alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, hydroxyl group, amino group, acetyloxy group, propionyloxy group C2 to C5 alkoxycarbonyl groups such as alkenyloxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc. I can do it.
  • an unsubstituted or substituted aryl group or a heteroaryl group is preferable, and an unsubstituted or substituted phenyl group, a phenyl group, a furyl group, or a pyridyl group is particularly preferable.
  • the compounds of the present invention can form salts with acids.
  • Preferable acids include pharmaceutically acceptable acids. Specific examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, and methanesulfonic acid. . Further, when the compound of the present invention has an acidic substituent, it can form a salt with a base.
  • Preferred bases include pharmaceutically acceptable bases.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • hydroxides of alkaline earth metals such as magnesium and calcium
  • inorganic bases such as carbonates
  • organic bases such as triethylamine and pyridine.
  • pure isomers such as optical isomers and diastereoisomers, and arbitrary mixtures of these stereoisomers And racemic forms, and also includes all hydrates, solvates and crystalline forms.
  • the compounds specifically included in the present invention include, for example, the compounds shown in Tables 1 to 20 below.
  • quinazoline derivatives that can be used as an active ingredient of the medicament of the present invention are not limited to these compounds.
  • ni tro H 3-methylphenyl ni tro H 4-methylphenyl ni tro H 2-methoxyphenyl ni tro H 3-methoxyphenyl nitro H 4-methoxyphenyl ni tro H 2, 3-dimethoxyphenyl ni tro H 2, 4-dimethoxyphenyl ni tro H 3, 4-dimethoxyphenyl ni tro H 3, 5-dimethoxyphenyl ni tro H 3,4-(methylenedioxy) phenyl ni tro H 3, 4-(ethylenedioxy) phenyl ni tro H 2-hydroxyphenyl ni tro H 3-hydroxyphenyl ni tro H 4- hydroxyphenyl ni tro H 2-aminophenyl ni tro H 3-aminophenyl ni tro H 4-aminophenyl Table 2 continued (1)
  • each substituent is as follows, OV / sARs 8
  • each substituent is as follows, Next, the method for producing the compound of the present invention will be described in detail.
  • the starting material compounds not described below can be produced according to the following method, or according to a known method or a method analogous thereto.
  • Production method 1 Compound (la) in which Rl is a ditro group can be produced according to the following reaction steps.
  • Q is a halogen atom, 0 06666 Alkylsulfonyloxy groups such as sulfonyloxy and ethanesulfonyloxy
  • arylsulfonyloxy group such as a benzenesulfonyloxy group and a methylbenzenesulfonyloxy group.
  • the starting compound (2) can be obtained according to a known method [Journal “Ob. Organic” Chemistry — (J. Org. Chem.), Vol. 40, p. 356 (1975), etc.).
  • Compound (3a), in which Q is a halogen atom in compound (3), is obtained by mixing compound (2) and a halogenating agent in a solvent or in a 1 to 100-fold volume solvent at room temperature to the reflux temperature of the solvent used. In the absence of a solvent, the reaction can be carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the halogenating agent to be used for 0.5 to 10 hours.
  • the halogenating agent include chlorinating agents such as phosphorus oxychloride and phosphorus pentasulfide, and brominating agents such as phosphorus pentabromide and thionyl bromide.
  • the solvent examples include halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, and ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate.
  • halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane
  • aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene
  • ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate.
  • the substituted arylsulfonyl chloride is reacted with 2 to 20 equivalents of a base in the absence of a solvent or in a 1 to 100-fold volume of a solvent (from TC to the reflux temperature of the solvent used;
  • the base may be an inorganic base such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate or the like, or an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine or 2,6-lutidine.
  • the solvent examples include halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane, and aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene.
  • halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene.
  • Compound (5) is obtained by mixing compound (3) and primary or secondary amine (4) in a solvent having a volume of 1 to 100 times in the presence of a base at 0 ° C to the reflux temperature of the solvent used. It can be obtained by reacting for 5 to 12 hours.
  • inorganic bases such as potassium tert-butoxy
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 2,6-lutidine.
  • the solvent include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane; aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene; ethyl acetate;
  • ester solvents such as propyl acetate and butyl acetate, water, and N, N-dimethylformamide.
  • Compound (1) is obtained by combining compound (5) with cyclic amine (6) in the presence of a base! It can be obtained by reacting for 0.5 to 12 hours in a solvent having a volume of about 100 times and between 0 and the reflux temperature of the used solvent.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydride, potassium carbonate, tert-butoxycalidium, and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 2,6-lutidine.
  • the solvent examples include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane; aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene; ethyl acetate; Ester solvents such as propyl acetate and butyl acetate; water; N, N-dimethylformamide;
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • ethyl acetate Ester solvents such as propyl acetate and butyl acetate
  • water N, N-dimethylformamide
  • Compound (7) is prepared by mixing compound (2) and cyclic amine (6) in the presence of a base in a 1 to 100-fold volume of solvent at 0 ° C to the reflux temperature of the solvent used. It can be obtained by reacting for up to 12 hours.
  • the base include an inorganic base such as sodium hydride, potassium carbonate, and tert-butoxycalidium, and an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 2,6-lutidine.
  • the solvent examples include ether solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane; aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene; ethyl acetate, propyl acetate; Examples include ester solvents such as butyl acetate, water, N, N-dimethylformamide, and the like.
  • ether solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • ethyl acetate, propyl acetate examples include ester solvents such as butyl acetate, water, N, N-dimethylform
  • Compound (8a) in which Q is a halogen atom in compound (8) can be obtained by reacting compound (7) with a halogenating agent without solvent or in a 1 to 100-fold volume solvent at room temperature to reflux of the solvent used. At a temperature between room temperature and the boiling point of the halogenating agent used; 00 06666
  • halogenating agent and the solvent include the same ones as used for producing compound (3a).
  • compound (8b) in which Q is an alkylsulfonyloxy group or a substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy group is obtained by compound (7) and alkylsulfonyl chloride, or substituted or unsubstituted
  • Examples of the base and the solvent include the same ones as used for producing compound (3b).
  • the compound (1) is obtained by mixing the compound (8) with a primary or secondary amine (4) in the presence of a base in a solvent having a volume of 1 to 100 times, from 0 to the reflux temperature of the solvent used. It can be obtained by reacting for 5 to 12 hours.
  • a base in a solvent having a volume of 1 to 100 times, from 0 to the reflux temperature of the solvent used. It can be obtained by reacting for 5 to 12 hours.
  • Examples of the base and the solvent include those similar to those used for producing compound (5).
  • Production method 2 The compound (lb) in which Rl is a halogen atom can be produced according to the following reaction steps.
  • R2, R3, R4, ⁇ , ⁇ , z, W and m are as defined above, and Vl, V2 and Q are halogen atoms, alkylsulfonyloxy such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.
  • Compound (10) is prepared by subjecting compound (9) obtained according to a known method to formic acid or trimethyl orthoformate in the presence of an acid at a temperature between room temperature and 100 ° C for 0.5 to 10 hours. It can be obtained by reacting.
  • the acid include an inorganic acid such as hydrochloric acid and an organic acid such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid.
  • Compound (11) is obtained by combining compound (10) with cyclic amine (6) in the presence of a base in a volume of 1 to 100 times. In a solvent, the reaction can be carried out by reacting for 0.5 to 12 hours (TC to the reflux temperature of the solvent used.
  • the base include sodium hydride, potassium carbonate, tert-butoxy potassium and the like.
  • Inorganic bases or organic bases such as triethylamine, disopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, etc.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; Halogen-containing solvents such as dichloromethane and dichloroethane, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate, water, N, N-dimethylformamide, etc. No.
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • Halogen-containing solvents such as dichloromethane and dichloroethane
  • aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene
  • ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate, water, N, N-dimethylformamide, etc.
  • Compound (12a) in which Q is an octogen atom in compound (12) is obtained by mixing compound (11) with a halogenating agent in a solvent of 1 to 100-fold volume from room temperature to a solvent used. At a temperature between room temperature and the boiling point of the halogenating agent used for 0.5 to 10 hours.
  • the halogenating agent include chlorinating agents such as phosphorus oxychloride and phosphorus pentachloride, and brominating agents such as phosphorus pentabromide and thionyl bromide.
  • the solvent examples include halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane and dichloromethane, aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene, and ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate.
  • halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane and dichloromethane
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate.
  • Compound (12b) in which Q is an alkylsulfonyloxy group or a substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy group in compound (12) is obtained by compound (11) and alkylsulfonyl chloride or substituted Alternatively, unsubstituted arylsulfonyl chloride is added in the presence of 2 to 20 equivalents of a base in a solvent or in a 1 to 100-fold volume of a solvent at a temperature of from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent used. It can be obtained by reacting for up to 12 hours.
  • Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydride, potassium carbonate, and sodium carbonate, and organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 2,6-lutidine.
  • Examples of the solvent include halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane; aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene; ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate; and N, N-dimethyl. Formamide and the like. 0 06666
  • the compound (lb) is prepared by mixing the compound (12) and the primary or secondary amine (4) in the presence of a base in a solvent having a volume of 1 to 100 times at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent used. It can be obtained by reacting for 5 to 12 hours.
  • a base include inorganic bases such as sodium hydride, lithium carbonate, potassium tert-butoxide, and organic bases such as triethylamine, diisopyrupyrethylamine, pyridine, and 2,6-lutidine.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane; aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene; ethyl acetate; and propyl acetate. And an ester solvent such as butyl acetate, water, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • ethyl acetate ethyl acetate
  • propyl acetate propyl acetate
  • an ester solvent such as butyl acetate, water
  • the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as methyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, and acetone.
  • ether solvents such as methyl ether
  • ester solvents such as ethyl acetate
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, and acetone.
  • examples thereof include ketone solvents, hydrocarbon solvents such as hexane, etc., and mixed solvents thereof.
  • the production intermediate can be used for the next reaction without purification.
  • a salt of compound (1) when it is desired to obtain a salt of compound (1), if compound (1) is obtained in the form of a salt, the compound may be purified as it is, and when compound (1) is obtained in a free form, it may be purified with an appropriate organic solvent.
  • the salt may be formed by dissolving or suspending and adding an acid. After converting the compound (1) obtained in the form of a salt into a compound in a free form, it is also possible to convert it into an appropriate salt.
  • a substance selected from the group consisting of the compound represented by the general formula (1) and a physiologically acceptable salt thereof can be used, or a hydrate or solvate thereof. May be used. Combine two or more of these substances as appropriate May be used.
  • the substance itself selected from these groups may be administered as the medicament of the present invention.
  • a pharmaceutical composition containing the above-mentioned substance as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable additive for a pharmaceutical preparation is used. It is desirable to administer it in form.
  • compositions for in vivo application are prepared by mixing the above-mentioned active ingredients with one or more pharmaceutically acceptable excipients for pharmaceuticals, It can be easily manufactured according to the method.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, but it is desirable to appropriately select the most effective route for treatment and prevention or prevention.
  • Pharmaceutical compositions suitable for oral administration include, for example, capsules, powders, tablets, granules, fine granules, syrups, solutions, suspensions and the like.
  • compositions include inhalants, sprays, rectal administration, injections, drops, ointments, creams, transdermal absorbers, transmucosal absorbers, eye drops, nasal drops, ear drops, Tapes, patches and the like can be mentioned, but the form of the medicament of the present invention is not limited to these.
  • liquid preparations such as emulsions and syrups include water; saccharides such as sucrose, sorbitol, fructose; glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol; sesame oil and olive oil And oils such as soybean oil; preservatives such as P-hydroxybenzoic acid esters; and additives for pharmaceutical preparations such as flavors such as strobe flavor and peppermint.
  • Solid preparations such as capsules, tablets, powders, and granules include excipients such as lactose, butu-sugar, sucrose, mannite; disintegrants such as starch and sodium alginate; Lubricants; binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, and gelatin; surfactants such as fatty acid esters; and plasticizers such as glycerin.
  • liquid preparations in the form of injections, drops, eye drops and the like can be preferably prepared as sterile isotonic liquid preparations.
  • an injection can be prepared using an aqueous medium composed of a salt solution, a glucose solution, or a mixture of saline and a glucose solution.
  • Rectal preparations can be prepared usually in the form of suppositories, using carriers such as cocoa butter, hydrogenated fats or hydrogenated carboxylic acids.
  • a non-irritating carrier is used which disperses the above-mentioned active ingredient as fine particles to facilitate absorption. Can be.
  • Such carriers include, for example, lactose, glycerin and the like, and the form of the preparation can be selected from, for example, an aerosol / dry pad.
  • the diluents, fragrances, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and the like exemplified for the oral preparations
  • One or two or more pharmaceutical additives selected from the following can be used as appropriate.
  • the pharmaceutical additives used for the production of the medicament of the present invention are not limited to those described above, and any additives that can be used by those skilled in the art may be used.
  • the dose and frequency of administration of the medicament of the present invention are not particularly limited, but generally, in the case of oral administration, the range of about 1 to about 100 mg / day, preferably about 10 to about 100 mg / day for an adult per adult.
  • the 500 mg range can be administered once or in several divided doses. When administered as an injection, it can be administered in the range of about 0.1 to about 500 mg, preferably in the range of about 3 to about 100 mg, once or several times.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and subsequently poured into ice water (900 ml).
  • the precipitated solid was filtered, and the filtered crude crystals were suspended in acetic acid (440 ml) and stirred at 80 ° C for 1 hour. After cooling to 40 ° C., the precipitated crystals were filtered and washed with water on a funnel to obtain 15.7 g (yield 60%) of the title compound as pale yellow crystals.
  • Reference Example 5 7-chloro mouth-4- [2- (4-chloro mouth phenyl) ethylamino] -6-nitroquinazoline4,7-dic mouth mouth-6-nitro mouth-4 obtained in Reference Example 4 ( 3H) -Quinazolone (5.95 g, 24.4 mmol) was suspended in ethanol (150 ml). To this suspension, 2- (4-chlorophenyl) ethylamine (4.07 ml, 29.3 ml) and triethylamine (4.08 ml, 29.3 fraction 1) were sequentially added, and the mixture was heated for 5 hours. Refluxed.
  • Reference Example 12 7-chloro-6-nitro-4- [2- (2-pyridyl) ethylamino] quinazoline Using the compound obtained in Reference Example 4 as a starting material, and using the same method as Reference Example 5, The compound was obtained.
  • Reference Example 14 7-chloro-6-nitro-4- [2- (4-pyridyl) ethylamino] quinazoline Using the compound obtained in Reference Example 4 as a starting material, and using the same method as Reference Example 5, The compound was obtained.
  • Reference Example 18 7-chloro-4-([1-naphthyl) methylamino] -6-nitroquinazoline 6666 Using the compound obtained in Reference Example 4 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 5.
  • Reference Example 27 7-chloro-4--4- (3,4-dimethoxybenzylamino) -6-nitroquinazoline Using the compound obtained in Reference Example 4 as a starting material, and using the same method as Reference Example 5, The compound was obtained.
  • Reference Example 28 7-chloro-6-nitro-4- (3,4,5-trimethoxybenzylamino) quinazoline
  • Reference Example 35 7-chloro-4--4- [2- (4-methylphenyl) ethylamino] -6-nitroquinazoline Using the compound obtained in Reference Example 4 as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 5.
  • Reference Example 41 4- [2- (4-anilino) ethylamino] -7-coguchi-6-ditroquinazoline Using the compound obtained in Reference Example 4 as a raw material, using the same method as in Reference Example 5. The title compound was obtained.
  • Reference Example 42 7-chloro-4--4- (2-methyl-2-phenylethylamino) -6-nitroquinazoline Using the compound obtained in Reference Example 4 as a raw material, a method similar to Reference Example 5 was used. Used to give the title compound.
  • Reference Example 43 7-cloguchi-4- (2,2-diphenylethylamino) -6-ditroquinazoline
  • the compound obtained in Reference Example 4 was used as a starting material, and the same method as in Reference Example 5 was used. Mark The title compound was obtained.
  • Reference Example 46 4-[(tribenzyl-4-piperidyl) amino] -7-chloro-6-nitroquinazoline Using the compound obtained in Reference Example 4 as a starting material, The title compound was obtained.
  • the title compound was obtained by performing catalytic hydrogenation reduction in ethanol.
  • the title compound was obtained by reacting the compound obtained in Reference Example 48 with 4-methoxybenzyl chloride in dimethylformamide in the presence of potassium carbonate in the presence of potassium carbonate.
  • the title compound was obtained by reacting the compound obtained in Reference Example 49 as a raw material in a 4N hydrochloric acid-dioxane solution.
  • the title compound was obtained by reacting the compound obtained in Reference Example 48 with benzoyl chloride in methylene chloride in the presence of triethylamine in the presence of triethylamine.
  • Reference Example 54 4-Aminopiperidyl-[(3,4-methylenedioxy) phenyl] ketone Using the compound obtained in Reference Example 53 as a starting material, the title compound was obtained by reaction in a 4N hydrochloric acid-dioxane solution.
  • the title compound was obtained by reacting the compound obtained in Reference Example 55 as a starting material in a 4N hydrochloric acid-dioxane solution.
  • the title compound was obtained by reacting the compound obtained in Reference Example 49 as a raw material in a 4N hydrochloric acid-dioxane solution.
  • the title compound was obtained by reacting the compound obtained in Reference Example 59 as a starting material in a 4N hydrochloric acid-dioxane solution.
  • the title compound was obtained by reacting the compound obtained in Reference Example 61 as a raw material in a 4N hydrochloric acid-dioxane solution.
  • the title compound was obtained by reacting the compound obtained in Reference Example 63 as a raw material in a 4N hydrochloric acid-dioxane solution.
  • the title compound was obtained by reacting the compound obtained in Reference Example 65 as a raw material in a 4N hydrochloric acid-dioxane solution.
  • the title compound was obtained by reacting 4-methoxybenzenesulfonyl chloride with methylene chloride in the presence of triethylamine using the compound obtained in Reference Example 48 as a raw material.

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Description

明 細 書 新規キナゾリン誘導体 技術分野
本発明は、 医薬品として有用な新規キナゾリン誘導体、 更に詳しくは、 TNF - a 、 IL- 4及び IL-5の産生阻害作用を有する新規キナゾリン誘導体及びその薬学的に 許容される塩に関する。 背景技術
TNF- aはアミノ酸 157個からなる分子量約 17, 000のべプチドであり、 マクロフ ァージをはじめとする各種細胞から産生されるサイトカインの一つである。 TNF- aは当初、 腫瘍部位に出血性壊死を誘導するサイトカンとして見出されたが、 そ の後の研究により、 その作用は腫瘍細胞以外の多くの正常細胞におよんでおり、 多彩な活性を示すことが明らかとなっている。 例えば、 腫瘍細胞の分裂阻止 ·障 害による抗腫瘍活性、 アポトーシスの誘導等による分化 ·増殖の調節、 脂肪球の リポタンパク質リパーゼ活性の阻害、 血管内皮細胞および線維芽細胞の HLA抗原 の発現、 好中球の活性化とスーパーォキシドの発生、 などがそれである。 これら の機能のうち、 例えば炎症に関しては、 TNF- aは炎症に関与するすべての細胞に 作用し、 IL-6、 IL- 8、 GM-CSF等のサイト力イン類や ICAM- 1等の細胞接着分子等を 産生誘導し、 炎症時にみられる多くの現象、 例えばプロスタグランジン E2、 プロ テアーゼ等の産生誘導、 細胞分化，活性化、 骨吸収、 および滑膜増殖等に関与し ており、 広く炎症免疫反応を通し、 生体防御にかかわつているサイトカンとして 理解されている（山崎正利：サイトカイン 94-基礎から最新情報まで-;日本医学館 、 109-117 (1994) , Vassal 1 i, P. , Ann. Rev. Immunol. ,10, 411 (1992)等）。
一方、 TNF-ひの持続的または過剰産生は、 逆に、 正常細胞に作用し、 種々の病 態を引き起こすことも明らかとなってきている。 例えば、 慢性関節リウマチ患者 の関節滑液中や血中において、 TNF-αの増加が報告されており（Tetta, C. , Camiss i, G. , Modena, V. , Vittorio, C. D. , Baglioni, C. , Ann. Rheum. D is.49, 665(1990))、 抗 TNF -ひ抗体を用いた臨床試験でその著明な効果が報告されている（Elliott, M. J., Maini, R. N. , Feldman, M. , Kalden, J. R. et al. , Lancet, 344. H05 (1994) , Elliott, M. J.， Maini, R. N. , Feldman, M. et al. , Lancet, 344.1125 (1994) , E. C. C. Rankin, E. H. S. Choy, et al. , BritishJ. Rheum. , 34.334 (1995) ) 0 敗血症についても、 TNF - αがそ の原因の一つとなっており、 抗 TNF-α抗体を用いた実験で、 その抑制効果がある ことが報告されている (Starnes, H. F. Jr. , Pearce, M. K. , Tewari, A. et al. , J. Immun ol. , 145, 4185 (1990) , Beut ler, B. , Milsark, I. W. , Cerami, A. C. , Science, 229, 869(1 985) , Hinshaw, L. B. , Teka即 -olson, P. , Chang, A. C. K. et al. , Circ. Shock, 30, 279 (1 990))。 さらに、 潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患についても、 TNF -αの関与が示唆されており ( urch, S. , Walker-Smith, J. A. , Arch. Dis. Child, 66, 5 61 (1991),前田征洋,消化器と免疫, ， 111 (1989))、 抗 TNF- α抗体を用いた臨床試 験でその効果が報告されている (Hendrik, M. VanDul lemen, Sander, J. H. VanDevente r, et al. , Gastroenterology,里， 129 (1995) )。
その他、 変形性関節症 (Venn, G. , Nietfeld, J. J. , Duits, A. J. , et al. , Arthritis Rheum. , 36.819 (1993) )、 多発性硬化症 (Sharief, M. K. , Hentges, R.， N. Engl. J. Med .， 325, 467 (1991) )、 ベーチェット病 (Akoglu, T. , Direskeneli, Η. , Yazici, Η. , Lawr ence, R. , J. Rheumatol.， 17, 1107 (1990))、 全身性エリテマトーデス (SLE) (Maury, C .P. J. , Teppo, A-M. , Sharief, M. K. , Arthrit is Rheum. , 32, 146 (1989))、 骨髄移植時 の拒絶反応 (Nestel, F. P. , Price, K. S.， Seemeyer, T. A. , Lapp, W. S. , J. Exp. Med. , 175 , 405 (1992))、 肝炎（菅野幸三，肝臓， ， 213(1992))、 II型糖尿病（Hotamisl igi 1, G . S. , Shargi 11, Ν. S. , Spiegelman, Β. Μ· , Science, 259.87 (1993) )、 などの疾患に TNF - αの過剰産生が関与することが示唆されている。
さらには、 喘息、 アレルギー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎などのアレルギー疾 患においても、 TNF - αの過剰産生が病態増悪に関与することが報告されている (Shah, Church, M. K.， Holgate, S. T. , Clin. Exp. Allergy. , 25, 1038
(1995)) 。 とりわけ喘息においては、 TNF -α以外のサイト力インとして、 Iい 4 や IL-5の過剰産生が病態悪化に関与しており、 実際に患者の患部においてその存 在が確認されている （Hamid, Q. M. , Azzawi, M. , Sun Ying, et al. , J. Clin . Invest. , 87, 1561 (1991) ， Bradding, P. , Roberts, J. A. , Britten, K. M ·， et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. , 10, 471 (1994)) 。 IL-4は B細 胞に IgE抗体産生を誘導させるほか、 タイプ 2ヘルパー T細胞の分化増殖作用を有 する。 IL-5は好酸球の活性化、 分化増殖、 寿命延長などの作用を有し、 アレルギ 一性炎症において重要な役割を果たしている。 従って、 TNF - αだけでなく IL - 4 や IL-5の過剰産生を阻害する治療剤は喘息の病態改善により望ましいことが考え られる。
以上のように TNF -ひ、 IL-4或いは IL-5の過剰産生は、 上記に記載した疾患に対 して悪影響を及ぼすことが明らかとなり、 このような病態の治療剤として、 TNF- ひ、 IL-4及び IL- 5の産生阻害剤の研究開発が望まれている。
TNF- α産生阻害作用を示す化合物としては例えば、 以下のものが挙げられる。 特開平 10- 130149号はキノロン誘導体が、 TNF- α産生阻害剤として有用である ことを開示している。
特開平 11- 1481号は、 ピベリジ二ルフ夕ラジン誘導体が、 TNF-ひ産生阻害剤と して有用であることを開示している。
また、 7-メチルキサンチン骨格を有するペントキシフィリンも TNF- α産生阻害 作用を示す化合物として知られている (Ward, A. , C l i sso ld, S. P. , Drugs, 34. 50 (198 7) , Seminl er, J.， Gebert, U. , Ei senhut, T. , B iochem. B iophys. Res. Commun. , 155, 1230 (1988) , Zabe l, P. , Schade, F. U. , Schl aak, M.， Immunobiol ogy, 187. 4 7 (1993) )。
その他、 TNF-ひ産生阻害作用を示す化合物、 因子としては、 従来よりダルココ ルチコイド、 プロテア一ゼ阻害剤、 ホスホリパーゼ A2阻害剤、 リポキシゲナーゼ 阻害剤、 PAF (血小板凝集因子）拮抗剤、 抗 TNF- α抗体などが知られている。 しか し、 これらの化合物は、 多岐にわたる薬理作用による副作用の可能性があるため 、 その利用には問題があり、 新しい機序による安全性の高い薬剤の開発が望まれ ている。
一方で、 キナゾリン骨格を有する化合物は多く知られている。 例えば、 6位が ニトロ基、 またはハロゲン原子で、 4位および 7位が N-置換基を有するキナゾリン 誘導体としては、 以下のものが挙げられる。
ジャーナル ·ォブ · メディシナルケミストリー（J. Med. Cheni. ) , 39- 267 (1996)に は、 4-ァニリノキナゾリン誘導体が EGF受容体リン酸化阻害作用を有することが 記載されている。
W098/14431号は、 キナゾリン誘導体が、 PDGF受容体リン酸化阻害作用として有 用であることを開示している。 W098/08848号は、 キナゾリン誘導体が、 cGMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害 作用として有用であるイミダゾキナゾリン誘導体の合成中間体として有用である ことを開示している。 発明の開示
本発明は、 上記のような TNF-ひ、 IL-4或いは IL- 5の持続的、 または過剰産生が 発症に関与すると考えられる疾患、 例えば、 慢性関節リウマチ、 敗血症、 炎症性 腸疾患、 変形性関節症、 多発性硬化症、 ベーチェット病、 全身性エリテマトーデ ス（SLE)、 骨髄移植時の拒絶反応、 肝炎、 I I型糖尿病、 喘息、 アレルギー性皮膚 炎、 アレルギー性鼻炎等の治療に対して有用な、 TNF- α、 IL- 4或いは IL- 5の産生 阻害作用を有する新規化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、 下記の一般 式（1)で表されるキナゾリン誘導体及びその塩が TNF-ひ、 IL- 4或いは IL- 5の産生 阻害作用を有することを見出し本発明を完成するに至った。 一般式（1)で示され る本発明化合物は関連技術とのいずれにも含まれない新規な化合物である。 さら に、 いずれの関連技術にも一般式（1)で示される本発明の化合物が、 TNF-ひ、 IL- 4或いは IL-5の産生阻害作用を有する記載はない。
即ち、 本発明は以下の発明を包含する。
( i) 下記の一般式（1)：
Figure imgf000006_0001
[式中、 Rlは、 ニトロ基、 またはハロゲン原子を表し ； R2および R4は、 水素原子 、 炭素数 1〜4のアルキル基、 カルボキシル基、 または炭素数 2〜5のアルコキシ力 ルポ二ル基を表し ； R3は水素原子、 アミノ基、 非置換若しくは置換された炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルカノィル基または炭素数 2〜5のアルコキシ 力ルポ二ル基を表し ； Wは、 炭素原子、 または窒素原子を表し ； mは 0〜2を表し ； Xは、 下記の式（a)、 式（b)、 または式（c) :
( b )
Figure imgf000007_0001
[R5は、 水素原子、 非置換又は置換された炭素数 1〜4のアルキル基を表し ； R6は 、 水素原子、 非置換若しくは置換された炭素数 1〜4のアルキル基、 水酸基、 非置 換若しくは置換ァリール基、 カルボキシル基、 または炭素数 2〜5のアルコキシ力 ルポ二ル基を表し （nが 2以上のときはそれぞれの R6はお互い同一でも異なって いてもよい） ； nは、 0〜3を表し ； Wは、 炭素原子、 または窒素原子を表わし ； A は、 キナゾリン環への単結合を表し ； Bは、 Yへの単結合を表す。 ]で示される基 を表し ； Yは、 Xが式（a)で表される場合は、 単結合または CH2を表し、 Xが式（b)で 表される場合は、 単結合、 C0、 CH2、 C0NH、 CSNH、 または SO2を表し、 Xが式（c)で 表される場合は、 単結合、 C0、 CH2、 または SO2を表し ； Zは非置換若しくは置換 ァリール基、 又は非置換若しくは置換へテロアリール基を表す。 ]で表されるキ ナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
( i i ) 一般式（1)において、 R1が、 ニトロ基、 またはフッ素原子であることを特 徴とする、 前記 （i) に記載の化合物。
( i i i) 一般式（1)において、 および R4が、 水素原子、 または炭素数 1〜4のアル キル基であることを特徴とする、 前記 （i) または （i i) に記載の化合物。
( iv) 一般式（1)において、 R3が水素原子であることを特徴とする、 前記 （i) 〜 ( i i i ) のいずれか 1に記載の化合物。
(v) 一般式（1)において、 Wが窒素原子であることを特徴とする、 前記 （i) 〜 （ iv) のいずれか 1に記載の化合物。 (vi) 一般式（1)において、 Xが式（a)で示され、 R5および R6が水素原子であるこ とを特徴とする、 前記 （i ) 〜 （V) のいずれか 1に記載の化合物。
(vi i) 式（a)で示される基において、 nが 1または 2であることを特徴とする、 前 記 （i) 〜 （νί) のいずれか 1に記載の化合物。
(vi i i) 一般式（1)において、 Xが式（c)で示されることを特徴とする、 前記 （i) 〜 （V) のいずれか 1に記載の化合物。
( ix) 一般式（1)において、 Zは、 フエニル基、 置換フエニル基、 チェニル基、 フ リル基、 またはピリジル基であることを特徴とする、 前記 （i) 〜 （vi i) のいず れか 1に記載の化合物。
(X) 前記 （i) 〜 （ix) のいずれか 1に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学 的に許容される塩を有効成分とする医薬。
(xi ) 前記 （i) 〜 （ix) のいずれか 1に記載のキナゾリン誘導体またはその薬 学的に許容される塩を有効成分とする TNF-ひの過剰産生が原因の疾患の治療薬。
(xi i) 前記 （i) 〜 （ix) のいずれか 1に記載のキナゾリン誘導体またはその薬 学的に許容される塩を有効成分とする IL-4の過剰産生が原因の疾患の治療薬。
(xi i i) 前記 （i) 〜 （ix) のいずれか 1に記載のキナゾリン誘導体またはその 薬学的に許容される塩を有効成分とする IL- 5の過剰産生が原因の疾患の治療薬。 具体的には一般式（1)のキナゾリン誘導体またはその塩並びにそれを有効成分 として含有するする TNF-ひ、 IL-4或いは IL- 5の産生阻害剤に関する。 さらに具体 的には一般式（1)のキナゾリン誘導体または、 その塩を有効成分とする、 慢性関 節リウマチ、 敗血症、 炎症性腸疾患、 変形性関節症、 多発性硬化症、 ペーチエツ ト病、 全身性エリテマト一デス（SLE)、 骨髄移植時の拒絶反応、 肝炎、 I I型糖尿 病、 喘息、 アレルギー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎等の治療剤に関する。
本発明の化合物を更に詳細に説明する。
一般式（1)における各置換基を以下具体的に説明する。
一般式（1)において、 Rlはニトロ基、 またはハロゲン原子を表すが、 ニトロ基 、 塩素原子またはフッ素原子が好ましく、 特にニトロ基が好ましい。
一般式（1)において R2および R4は、 水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 カル ボキシル基、 または炭素数 2〜5のアルコキシ力ルポ二ル基を表すが、 炭素数 1〜4 のアルキル基としては例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基等が 挙げられ、 炭素数 2〜5のアルコキシカルボニル基としては例えば、 メトキシカル ボニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボ二 ル基等が挙げられるが、 水素原子、 または炭素数 1〜4のアルキル基が好ましく、 水素原子が特に好ましい。
一般式（1)において、 R3は水素原子、 アミノ基、 非置換若しくは置換された炭 素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルカノィル基または炭素数 2〜5のアルコ キシカルボ二ル基を表すが、 炭素数 1〜4の非置換アルキル基としては例えば、 メ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基等が挙げられる。
R3における置換アルキル基としては、 置換基で置換された炭素数 1〜4のアルキ ル基（例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基等 が挙げられる。 ）が挙げられる。 当該置換基としては例えば、 水酸基、 アミノ基 、 炭素数 1〜4のアルコキシ基（例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基 、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基等が挙げられる。 ）等が挙げられる。
R3における炭素数 1〜4のアルカノィル基としては例えば、 ホルミル基、 ァセチ ル基、 プロパノィル基、 ブ夕ノィル基等が挙げられる。
R3における炭素数 2〜5のアルコキシカルボニル基としては例えば、 メ卜キシカ ルポニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシ カルポニル基、 ブトキシカルポニル基等が挙げられる。
R3の置換基として好ましくは、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 アミノメチル基、 アミノエチル基、 またはヒドロキ シェチル基であり、 水素原子が特に好ましい。
一般式（1)において、 Wは炭素原子、 または窒素原子を表すが、 窒素原子が特に 好ましい。
一般式（1)において、 mは 0〜2を表すが、 1または 2が好ましく、 1が特に好まし い。
一般式（1)において、 Xは上記の式（a)、 式（b)、 または式（c)のいずれかで表さ れる基を示す。 上記の式中、 R5は水素原子、 非置換若しくは置換された炭素数 1
〜4のアルキル基を表し、 R6は水素原子、 非置換若しくは置換された炭素数 1〜4 のアルキル基、 水酸基、 非置換若しくは置換ァリール基、 カルボキシル基、 また は炭素数 2〜5のアルコキシカルボ二ル基を表し、 nは 0〜3を表し、 Wは、 炭素原子 、 または窒素原子を表す。 ただし、 nが 2以上のときはそれぞれの R6はお互い同 —でも異なっていてもよい。
式（a)または式（b)中の R5および R6における炭素数 1〜4の非置換アルキル基とし ては例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基等が 挙げられる。
式（a)または式（b)中の R5および R6における置換アルキル基としては例えば、 置 換基で置換された炭素数 1〜4のアルキル基（例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基等が挙げられる。 ）が挙げられる。 当該置換 基としては例えば、 水酸基、 アミノ基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基（例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基等が挙げ られる。 ）等が挙げられる。
式（a)中の R6における非置換ァリール基としては、 単環または縮合芳香族化合 物であれば特に制限されず、 具体的には、 フエニル基、 卜ナフチル基、 2-ナフチ ル基等が挙げられる。
式（a)中の R6における置換ァリール基としては、 置換基で置換された単環また は縮合芳香族化合物が挙げられ、 各種の芳香族炭化水素化合物から導かれる基で あれば特に制限されず、 また、 これらのァリール基上の置換基の数は、 1個でも 複数個であってもよく、 複数個の置換基があるときは、 全てが同一種からなって いても、 あるいは複数種が混在していても、 いずれでもよい。 また、 ァリール基 上のいずれの位置にこれらの置換基があってもよい。 これらの置換ァリール基上 の置換基としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 メチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基等の炭素数 1〜4のアルキ ル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等の炭素数 1〜4のァ ルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 メチルァミノ基、 ェチル アミノ基、 プロピルアミノ基、 プチルァミノ基等の炭素数 1〜4のアルキルアミノ 基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基等の炭素数 2〜8のジアルキルアミノ基 ( 2つのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい） 、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 エヂルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 プチ ルカルバモイル基等の炭素数 2〜5のアルキル力ルバモイル基、 ァセチルォキシ基 、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基等の炭素数 2〜5のアルカノィルォキ シ基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロポキシカルボニル基 、 ブトキシカルポニル基等の炭素数 2〜5のアルコキシカルポニル基、 トリフルォ ロメチル基、 隣接する 2つが一緒になつてメチレンジォキシ基、 またはエチレン ジォキシ基等が挙げられる。
式（a)中の R6における炭素数 2〜5のアルコキシカルボニル基としては例えば、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソ プロポキシカルボ二ル基、 ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
式（a)または式（b)中の R5は、 水素原子、 または炭素数 1〜4のアルキル基が好ま しく、 水素原子が特に好ましい。
式（a)中の R6は、 水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 または炭素数 2〜5のァ ルコキシカルボニル基が好ましく、 水素原子が特に好ましい。
式（a)中の nは 0〜3を表すが、 1〜3が好ましく、 1または 2が特に好ましい。
式（b)中の nは 0~3を表すが、 1または 2が好ましく、 1が特に好ましい。
式（b)中の Wは炭素原子、 または窒素原子を表すが、 炭素原子が特に好ましい。 式（c)中の Wは炭素原子、 または窒素原子を表すが、 窒素原子が特に好ましい。 一般式（1)において、 Yは、 Xが式（a)中で表される場合は、 単結合または CH2を 表し、 Xが式（b)中で表される場合は、 単結合、 C0、 CH2、 CONH, CSNH、 または SO2 を表し、 Xが式（c)で表される場合は、 単結合、 C0、 CH2, または SO2を表すが、 単 結合または CH2が好ましく、 単結合が特に好ましい。
一般式（1)において、 Zは、 非置換若しくは置換ァリール基、 又は非置換若しく は置換へテロアリール基を表す。
Zにおける非置換ァリール基としては、 単環または縮合芳香族化合物であれば 特に制限されず、 具体的には、 フエニル基、 卜ナフチル基、 2-ナフチル基等が挙 げられる。
Zにおける置換ァリール基としては、 置換基で置換された単環または縮合芳香 族化合物が挙げられ、 各種の芳香族炭化水素化合物から導かれる基であれば特に 制限されず、 また、 これらのァリール基上の置換基の数は、 1個でも複数個であ つてもよく、 複数個の置換基があるときは、 全てが同一種からなっていても、 あ るいは複数種が混在していても、 いずれでもよい。 また、 ァリール基上のいずれ の位置にこれらの置換基があってもよい。 これらの置換ァリール基上の置換基と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 メチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ペンチル基等の炭素数 1〜5のアル キル基又はシクロアルキル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキ シ基、 ペンチルォキシ基、 シクロプロピルォキシ基、 シクロブチルォキシ基、 シ ク口ペンチルォキシ基等の炭素数 1〜5のアルコキシ基又はシクロアルキルォキシ 基、 ベンジルォキシ基等のァラルキルォキシ基、 ァセトアミド基、 水酸基、 アミ ノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ 基、 プチルァミノ基、 ペンチルァミノ基等の炭素数 1〜5のアルキルアミノ基、 ジ メチルァミノ基、 ジェチルァミノ基等の炭素数 2〜8のジアルキルアミノ基 （2つ のアルキル基は同一であっても異なっていてもよい） 、 力ルバモイル基、 メチル 力ルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 ブチルカル バモイル基等の炭素数 1〜4のアルキル力ルバモイル基、 ァセチルォキシ基、 プロ ピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基等の炭素数 2〜5のアルカノィルォキシ基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロポキシカルボニル基、 ブト キシカルボニル基等の炭素数 2〜5のアルコキシカルボ二ル基、 トリフルォロメチ ル基、 隣接する 2つが一緒になつてメチレンジォキシ基、 またはエチレンジォキ シ基等が挙げられる。
Zにおける非置換へテロアリール基としては、 窒素原子、 酸素原子、 および硫 黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1個または 2個 （2個のへテロ原子は 同一でも異なっていてもよい） 含む 5員環もしくは 6員環、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1個または 2個 （2個のへテ 口原子は同一でも異なっていてもよい） 含む 5員環もしくは 6員環とフエニル環と が縮合した基等が挙げられ、 具体的には例えば、 チェニル基、 フリル基、 ピロリ ル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基 、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ピリジ ル基、 ピラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基等が挙げられる。
Zにおける置換へテロアリール基としては、 置換基で置換された、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1個または 2個含 む、 5員環もしくは 6員環、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子からなる群から 選ばれるヘテロ原子を 1個または 2個含む、 5員環もしくは 6員環とフエニル環と縮 合した基等が挙げられる。 当該置換基としては例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基
、 ブチル基等の炭素数 1〜4のアルキル基、 メトキシ基、 ェ卜キシ基、 プロポキシ 基、 ブトキシ基等の炭素数 1〜4のアルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 ァセチルォ キシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基等の炭素数 2〜5のアルカノィ ルォキシ基、 メトキシカルボ二ル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロポキシカルボ ニル基、 ブトキシカルボニル基等の炭素数 2〜5のアルコキシカルボニル基等が挙 げられる。
Zにおける置換基としては、 非置換若しくは置換ァリール基、 またはへテロア リール基が好ましく、 非置換若しくは置換フエニル基、 チェニル基、 フリル基、 またはピリジル基が特に好ましい。
本発明の化合物は酸と塩を形成することができる。 酸として好ましいものとし ては薬学的に許容される酸が挙げられる。 具体的には、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸 、 リン酸等の無機酸、 酢酸、 シユウ酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 フマル酸 、 マレイン酸、 メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。 また、 本発明の化合 物が酸性置換基を有する場合には、 塩基と塩を形成することができる。 塩基とし て好ましいものとしては薬学的に許容される塩基が挙げられる。 具体的には、 ナ トリウム、 カリウム等のアルカリ金属、 マグネシウム、 カルシウム等のアルカリ 土類金厲の水酸化物、 炭酸塩等の無機塩基、 トリェチルァミン、 ピリジン等の有 機塩基等が挙げられる。 本発明の化合物が、 1個または 2個以上の不斉炭素を有す る場合には、 光学異性体ゃジァステレオ異性体などの純粋な形態の立体異性体、 これらの立体異性体の任意の混合物、 またはラセミ体を含むものであり、 さらに すべての水和物、 溶媒和物および結晶形を含むものである。
本発明に具体的に含まれる化合物としては例えば、 以下の表 1〜表 2 0に示す 化合物等が挙げられる。 もっとも、 本発明の医薬の有効成分として用いることが できるキナゾリン誘導体はこれらの化合物に限定されることはない。
Figure imgf000014_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである。
R' R3 Z ni tro H phenyl ni tro H 2 - f luorophenyl ni tro H 3 一 f luorophenyl ni tro H 4 - f luorophenyl ni tro H 2 - chlorophenyl ni tro H 3 - chlorophenyl ni tro H 4 - chlorophenyl nitro H 2 一 methylphenyl ni tro H 3 - methylphenyl ni tro H 4 一 methylphenyl ni tro H 2 - methoxyphenyl ni tro H 3 - methoxyphenyl ni tro H 4 - methoxyphenyl ni tro H 3, 4 - dimethoxyphenyl ni tro methyl phenyl ni tro methyl 2 - f luorophenyl nitro methyl 3 - f luorophenyl nitro methyl 4 - f luorophenyl ni tro methyl 2 - chlorophenyl ni tro methyl 3 一 chlorophenyl ni tro methyl 4 - chlorophenyl ni tro methyl 2 - methylphenyl ni tro methyl 3 - methylphenyl ni tro methyl 4 一 methylphenyl ni tro methyl 2 - methoxyphenyl ni tro methyl 3 - methoxyphenyl ni tro methyl 4 - methoxyphenyl ni tro methyl 3， 4 - dimethoxyphenyl f luoro H phenyl f luoro H 2 - f luorophenyl f luoro H 3 - f luorophenyl f luoro H 4 - fluorophenyl f luoro H 2 - chlorophenyl f luoro H 3 - chlorophenyl f luoro H 4 - chlorophenyl > is 一 <υ
Q.
表 2
Figure imgf000016_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである。
m Rl R3 Z
j ni tro H phenyl ni tro H 2 - f luorophenyl ni tro H 3 - f luorophenyl
】 ni tro H 4 - ί luorophenyl j ni tro H 2, 4 - dif luorophenyl j ni tro H 2t 5 - dif luorophenyl j ni tro H 2, 6 - di f luorophenyl ni tro H 3, 4 - di f luorophenyl ι nitro H 3, 5 - dif luorophenyl
] nitro H 2 - chlorophenyl
] ni tro H 3 - chlorophenyl
1 ni tro H 4 - chlorophenyl
1 ni tro H 2, 4 - dichlorophenyl
1 nitro H 3， 4 - dichlorophenyl
1 ni tro H 2 - bromophenyl
1 ni tro H 3 - bromophenyl
1 ni tro H 4 - bromophenyl
1 ni tro H 2 - methylphenyl
ni tro H 3 - methylphenyl ni tro H 4 - methylphenyl ni tro H 2 - methoxyphenyl ni tro H 3 - methoxyphenyl nitro H 4 - methoxyphenyl ni tro H 2, 3 - dimethoxyphenyl ni tro H 2, 4 - dimethoxyphenyl ni tro H 3, 4 - dimethoxyphenyl ni tro H 3, 5 - dimethoxyphenyl ni tro H 3， 4 - ( methylenedioxy ) phenyl ni tro H 3, 4 - ( ethylenedioxy ) phenyl ni tro H 2 - hydroxyphenyl ni tro H 3 - hydroxyphenyl ni tro H 4 - hydroxyphenyl ni tro H 2 - aminophenyl ni tro H 3 - aminophenyl ni tro H 4 - aminophenyl 表 2つづき （1)
Figure imgf000017_0001
I
Figure imgf000018_0001
表 2つづき （3)
Figure imgf000019_0001
表 2つづき （4 )
Figure imgf000020_0001
3
3 3 3
3
cr cr cr X3
•a
。
•a
•a 3 ·σ •a 。 •a Ό
Ό 。
Figure imgf000022_0001
表 2つづき （7)
Figure imgf000023_0001
表 2つづき （8)
Figure imgf000024_0001
表 2つづき （9)
Figure imgf000025_0001
表 2つづき （1 0)
Figure imgf000026_0001
表 2つづき （1 1)
Figure imgf000027_0001
2つづき （1 2)
Figure imgf000028_0001
表 2つづき （1 3)
Figure imgf000029_0001
3 3
^>
3
•a •σ
>
。
表 2つづき （1 5)
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
表 2つづき （1 7)
Figure imgf000033_0001
表 2つづき （1 8)
Figure imgf000034_0001
表 2つづき （1 9)
Figure imgf000035_0001
表 2つづき （2 0)
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
/ O τιοAV
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
表 2つづき （25)
Figure imgf000041_0001
表 2つづき （2 6)
Figure imgf000042_0001
3 3 3
•a •a
•a •a
•a
• •a •a ■a •a
Figure imgf000044_0001
表 2つづき （2 9)
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
2つづき （3 2)
Figure imgf000048_0001
•a •a •a
。 •a 。
■a
OAV
寸
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
表 2つづき （3 9 )
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
表 3
Figure imgf000058_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである。
m Rl R3 Z
1 nitro H phenyl
1 iii tro H 2 - f luorophenyl
1 ηΐ tro H 3 - f luorophenyl
1 ni tro H 4 - f luorophenyl
1 ni tro H 2, 4 - di fluorophenyl
1 ni tro H 2, 5 - di fluorophenyl
1 ni tro H 2, 6 - di fluorophenyl
1 ni tro H 3, 4 - di fluorophenyl
1 nitro H 3, 5 - di fluorophenyl
1 nitro H 2 - chlorophenyl
1 ni tro H 3 - chlorophenyl
1 ni tro H 4 - chlorophenyl
1 ni tro H 2, 4 - dichlorophenyl
1 ni tro H 3, 4 - dichlorophenyl
1 ni tro H 2 - bromophenyl
1 ni tro H 3 - bromophenyl
1 ni tro H 4 - bromophenyl
1 ni tro H 2 - rnethylphenyl
ni tro H 3 - rnethylphenyl ni tro H 4 - rnethylphenyl nitro H 2 - niethoxyphenyl ni tro H 3 一 met oxyphenyl ni tro H 4 - methoxyphenyl ni tro H 2, 3 - dimethoxyphenyl ni tro H 2, 4 - dimethoxyphenyl ni tro H 3, 4 - dimethoxyphenyl ni tro H 3, 5 - dimethoxyphenyl ni tro H 3, 4 - ( methylenedioxy ) phenyl ni tro H 3， 4 - （ ethylenedioxy ) phenyl ni tro H 2 - hydroxyphenyl ni tro H 3 - hydroxyphenyl ni tro H A - hydroxyphenyl ni tro H 2 - aniinophenyl ni tro H 3 - aminophenyl ni tro H 4 - aminophenyl 表 3つづき （1)
Figure imgf000059_0001
t3- υ cr
3
=3-
曰
3
3 3
•α 3
v≠^n>
Ή
in
表 3つづき （5)
Figure imgf000063_0001
表 3つづき （6)
Figure imgf000064_0001
表 3つづき （7 )
R' 7
IV L
— -— ni tro Hie lil 1 0 - me inoxycarDOiiy j ) pneny i —— ni tro me my i ½. 一 me【noxycarDony i ) neny 1
—— ni tro me thy] 2 - ( ethoxycarbonyl ) henyl
—！— ni tro me myj 3 - ( ethoxycarbonyl ) phenyl ni tro me thy 1 4 - ( ethoxycarbonyl ) phenyl
* ni tro methyl 2 - ( acetyloxy ) phenyl
1 ni tro methyl 3 - ( acetyloxy ) phenyl
1 ni tro methyl 4 - ( acetyloxy ) phenyl
1 ni tro methyl 2 - ( propionyloxy ) phenyl
1 ni tro methyl 3 - ( propionyloxy ) phenyl
1 ni tro methyl 4 - ( propionyloxy ) phenyl
1 ni tro methyl 2 - tri f luoroniethylphenyl
1 ni tro methyl 3 - tri f luoroniethylphenyl
1 ni tro methyl 4 - trif luoroniethylphenyl
1 ni tro methyl 2 - thienyl
1 ni tro methyl 3 - thienyl
1 ni tro methyl 2 - furyl
1 ni tro methyl 3 - furyl
1 ni tro methyl 2 - pyridyl
1 ni tro methyl 3 - pyridyl
1 ni tro methyl 4 - pyridyl
2 nit ro methyl phenyl
2 nit ro methyl 2 - f luorophenyl
2 nil ro methyl 3 - f luorophenyl
2 nil ro methyl 4 - f luorophenyl
2 nit ro methyl 2, 4 - di uorophenyl
2 nit ro methyl 2, 5 - dii】uorophenyl
2 ni t ro methyl 2, 6 - dif luorophenyl
2 ni ί ro methyl 3, 4 - dif luorophenyl
2 nit ro methyl 3， 5 - di f luorophenyl
2 ni t ro methyl 2 - chlorophenyl
2 nit ro methyl 3 - chlorophenyl
2 ni t ro methyl 4 - chlorophenyl
2 ni 1 ro methyl 2, 4 - Gicnorophenyl
0 nit ro methyl 3, 4 - dichlorophenyl
0
ί nit ro methyl 2 - bromophenyl ί nit ro methyl 3 - bromophenyl f)
L nit ro methyl 4 - bromophenyl
0 ni t ro me thy 1 2 - methyl phenyl
0 L ni 1 ro me thy 1 3 - methyl phenyl
9
L n i i ro me lily i 4一 me【i】y 1j piieny 1i o乙 ni I ro m me ί 11 h1 y 1 i 一 lilc LlKJA lJIl Jiy 1
2 nit ro methyl 3 - methoxyphenyl
2 nit ro methyl 4 - methoxyphenyl
2 nit ro methyl 2, 3 - dimethoxyphenyl
2 ni t ro methyl 2, 4 - dim thoxyphenyl
2 ni t ro methyl 3, 4 - dimeihoxyphenyl
2 nit ro methyl 3, 5 - dimeihoxyphenyl
/ O 8ssAV
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
表 3つづき （1 2)
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
•σ
Ε3* !zr
。 。 9
•σ 。
!=r tr tr
:= =3- 。
izr =
表 3つづき （1 8)
Figure imgf000076_0001
Ή.
Ή. ο ο
?» · ο
*α Ε
» >> >>
i
=5
表 3つづき （2 0)
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
表 3つづき （2 2 )
Figure imgf000080_0001
表 3つづき （2 3)
Figure imgf000081_0001
表 3つづき （24)
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
3 3 3 c=r tzr i=r
r h< =r
3
3
3
•a ■a •a ■a
•a •a
T3
表 3つづき （27)
Figure imgf000085_0001
Π 1 t Γ0 dllll IlUc Lily i L 一 Ldruuxypiieiiy i
Figure imgf000085_0002
1 nitro aminoethyl 3 - pyr idyl ni tro aminoethyl 4 - pyr idyl
2 ni tro aminoethyl phenyl
2 ni tro aminoethyl 2 - f luorophenyl
2 ni tro aminoethyl 3 一 I luorophenyl
2 nitro aminoethyl 4 - f luorophenyl ni tro aminoe thyl 2, 4 - di iluorophenyl
L nitro aminoethyl 5 - di I luorophenyl
Figure imgf000086_0001
表 3つづき （2 9)
Figure imgf000087_0001
3つづき （3 0)
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
. 3つづき （3 2)
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
表 3つづき （3 4)
Figure imgf000092_0001
表 3つづき （3 5)
Figure imgf000093_0001
3 3
3
。
JP00/06666 表 3つづき （3 7)
7
m L
L n i tro propionyl L - ( dimethylamino ) phenyl
L ni tro propionyl 3 - ( dimethylamino ) phenyl
n
L ni tro propionyl 4 - ( dimethylamino ) phenyl
L ni tro propionyl 2 - carboxyphenyl
2 ni tro propionyl 3 - carboxyphenyl
2 ni tro propionyl 4 - carboxyphenyl
2 ni tro propionyl 2 - ( methylcarbamoyl ) henyl
2 ni tro propionyl 3 - ( methylcarbamoyl ) phenyl
2 ni tro propionyl 4 - ( methylcarbamoyl ) henyl
2 ni tro propionyl 2 - ( methoxycarbonyl ) phenyl
2 ni tro propionyl 3 - ( methoxycarbonyl ) henyl
2 ni tro propionyl 4 - ( methoxycarbonyl ) phenyl
2 ni tro propionyl 2 - ( ethoxycarbonyl ) henyl
2 nitro propionyl 3 - ( ethoxycarbonyl ) phenyl
2 ni tro propionyl 4 - ( ethoxycarbonyl ) henyl
2 ni tro propionyl 2 - ( acetyloxy ) phenyl
2 ni tro propionyl 3 - ( acetyloxy ) phenyl
2 ni tro propionyl 4 - ( acetyloxy ) phenyl
2 ni tro propionyl 2 - ( propionyloxy ) phenyl
2 ni tro propionyl 3 - ( propionyloxy ) phenyl
2 ni tro propionyl 4 - ( propionyloxy ) phenyl
2 ni tro propionyl 2 - tri f luoromethylphenyl
2 ni tro propionyl 3 - trif luoromethylphenyl
2 ni tro propionyl 4 - tri f luoromethylphenyl
2 ni tro propionyl 2 - thienyl
2 ni tro propionyl 3 - thienyl
2 ni tro propionyl 2 - furyl
2 nitro propionyl 3 - furyl
2 ni tro propionyl 2 - pyr idyl
2 ni tro propionyl 3 - pyr idyl
2 ni tro propionyl 4 - pyridyl
1 ni tro ethoxycarbonyl phenyl
1 ni tro ethoxycarbonyl 2 - f luorophenyl
1 ni tro ethoxycarbonyl 3 - [luorophenyl
1 ni tro ethoxycarbonyl 4 - iluorophenyl
1 ni tro ethoxycarbonyl 2, 4 - dif luorophenyl
1 nitro ethoxycarbonyl 2, 5 - dif luorophenyl
1 ni tro ethoxycarbonyl 2, 6 - di iluorophenyl
1 ni tro ethoxycarbonyl 3, 4 - dif luorophenyl
ni tro
1 ethoxycarbonyl 3, 5 - di f luorophenyl
ni tro ethoxycarbonyl 2 - chlorophenyl
1
nitro e LiioxycarDony i 3 - chlorophenyl
ni tro ethoxycarbonyl 4 - chlorophenyl
ni tro ethoxycarbonyl 2, 4 - dichlorophenyl
ni tro ethoxycarbonyl 3， 4 - dichlorophenyl
ni tro ethoxycarbonyl 2 - bromophenyl
ni tro ethoxycarbonyl 3 - bromophenyl
ni tro ethoxycarbonyl 4 - bromophenyl
r cr cr cr cr cr cr cr cr cr cr cr cr
3
3 3
£3*
•a n-
。 •a
•α
t !=r
表 3つづき （3 9 )
7
HI R1 K L
1 π i . ro 一 1 u ry
1
1 ni Γ0 e inoxycarDony i L 一 py r i ay i
1 ni ro e tnoxycarDony I 一 pyr l oy i
1 ni ro e【noxycarDonyi 4 一 pyr lay J
L ni Lro ethoxycarbonyl phenyl
L ni [ro e thoxycarbony 1 2 - f 1 uoropheny 1
L ni Lro ethoxycarbonyi 3 - f I uorophenyl
L ni tro ethoxycarbonyl 4 - f 1 uorophenyl
L ni tro ethoxycarbonyi 4 - dii luorophenyl i ni Lro ethoxycarbonyl L、 b - di 1 luorophenyl
2 ni tro ethoxycarbonyi , Ό - di iluoropnenyl
2 ni Lro ethoxycarbonyl 3, 4 _ di f luorophenyl
2 ni ιΓΟ ethoxycarbonyl 3, 5 - dif luorophenyl
2 ni ro ethoxycarbonyl 2 - chlorophenyl
1 ni ro ethoxycarbonyl 3 - chlorophenyl
2 ni ro ethoxycarbonyl 4 - chlorophenyl
2 ni ro ethoxycarbonyl 2, 4 - dichlorophenyl
2 nil ro ethoxycarbonyl 3, 4 - dichlorophenyl
2 ni ro ethoxycarbonyl 2 - bromophenyl
2 ni t ro ethoxycarbonyl 3 - bromophenyl
2 nil ro ethoxycarbonyl 4 - bromophenyl
2 nit ro ethoxycarbonyl 2 - methylphenyl
2 ni 1 ro ethoxycarbonyl 3 - methylphenyl
2 nil ro ethoxycarbonyl 4 - methylphenyl
2 nit ro ethoxycarbonyl 2 - methoxyphenyl
2 nil ro ethoxycarbonyl 3 - methoxyphenyl
2 nil ro ethoxycarbonyl 4 - methoxyphenyl
2 ni t ro ethoxycarbonyl 2, 3 - dimethoxyphenyl
2 ni 1 ro ethoxycarbonyl 2, 4 - dimethoxyphenyl o
2 nit ro ethoxycarbonyl 3, 4 - dimethoxyphenyl
2 ni ί ro ethoxycarbonyl 3, 5 - dimethoxyphenyl
2 nit ro ethoxycarbonyl 3, 4 - ( methylenedioxy ) phenyl
I ni t ro ethoxycarbonyl 3, 4 - ( ethylenedioxy ) phenyl o
nit ro ethoxycarbonyl 2 - hydroxyphenyl
I ni t ro e thoxycarbony I 3 - hydroxyphenyl
ni i ro e thoxycarbony 1 4 - hydroxyphenyl
0
ni 1 ro e thoxycarbony 1 2 - aminophenyl
o
L ni i ro ethoxycarbonyl 3 - aminophenyl
L n i 1 ro e liioxycarDonyi 4 - aminophenyl
L n i i ro c i noxyL irDony 1 i L - \ me my i am 1 no ) pneny 1
L U 11 I U c t LIlUAyCdrDOIiy 11 o 一 \ me i ny i am 1 no ) pneny 1
6 nit ro c ί i i hinvvv yra ar i hnnvl ι A [ nip t hv 1 am ί n n ) nh pn v 1
2 nit ro ethoxycarbonyl 2 - ( dimethylamino ) phenyl
2 nit ro ethoxycarbonyl 3 - ( dimethylamino ) phenyl
2 nit ro ethoxycarbonyl 4 - ( dimethylamino ) phenyl
2 ni t ro ethoxycarbonyl 2 - carboxyphenyl
2 nit ro ethoxycarbonyl 3 - carboxyphenyl
2 nil ro el oxycarbonyl 4 - carboxyphenyl 表 3つづき （4 0)
Figure imgf000098_0001
表 4
Figure imgf000099_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである,
Figure imgf000099_0002
OV/sARs 8
Q, a.
a. cx
J=3 o. a.
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
表 4つづき （4)
III R1 IV L 7
n i ro Ulc Li hly 11 t 1
Figure imgf000103_0001
2 ni ro methyl 2, 4 - dimethoxyphenyl
2 nil ro methyl 2, 5 - dimethoxyphenyl
2 nit ro methyl 3 4 - dimethoxyphenyl
Z ni ro me thyl 3, 5 - dimethoxyphenyl o
I nit ro methyl 3 4 - ( methylenedioxy ) phenyl ί ni ro methyl 2 - hydroxyphenyl
L nit ro me thy 1 3 - hydroxyphenyl
nit ro methyl 4 - hydroxyphenyl o
L ni ro me thy 1 4 - aminophenyl
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
表 4つづき （ 1 0)
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
表 4つづき （1 5)
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
^ ^寸c
Ή
a, a, o 曰 臼
曰 曰 曰 曰 曰 曰
Figure imgf000117_0001
。 Q.
a. )
曰
Figure imgf000118_0001
表 4つづき （2 0)
Figure imgf000119_0001
表 5 Z
Figure imgf000120_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである。
Figure imgf000120_0002
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
表 5つづき （3) n3
K6 L η i t ΓΟ aminomethyl L - tnienyi ni tro aminomethyl 3 - thienyl ni tro aminomethyl 2 - furyl ni tro aminomethyl 3 - furyl ni tro aminomethyl 2 - pyridyl ni tro aminomethyl 3 - pyridyl ni tro aminomethyl 4 - pyridyl
表 6
Figure imgf000124_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである。
Figure imgf000124_0002
6666 表 6つづき （1)
κ Κύ L
ηι tro amino 2 - ( methylamino ) phenyl
ni tro amino 3 - ( methylamino ) phenyl
ni tro amino 4 - ( methylamino ) phenyl
ni tro amino 2 一 ( dimethylamino ) phenyl
ni tro amino 3 - ( dimethylamino ) phenyl
ni tro amino 4 - ( dimethylamino ) phenyl
ni tro amino 2 - carboxyphenyl
ni tro amino 3 - carboxyphenyl
ni tro amino 4 - carboxyphenyl
ni tro amino 2 - ( methylcarbamoyl ) henyl
nitro amino 3 - ( methylcarbamoyl ) phenyl
ni tro amino 4 - ( methylcarbamoyl ) henyl
ni tro amino 2 - ( inethoxycarbonyl ) phenyl
nitro amino 3 - ( inethoxycarbonyl ) henyl
ni tro amino 4 - ( inethoxycarbonyl ) phenyl
nitro amino 2 - ( ethoxycarbonyl ) phenyl
ni tro amino 3 - ( ethoxycarbonyl ) phenyl
ni tro amino 4 - ( ethoxycarbonyl ) henyl
nitro amino 2 - ( acetyloxy ) phenyl
ni tro amino 3 - ( acetyloxy ) phenyl
nitro amino 4 - ( acetyloxy ) phenyl
ni tro amino 2 - ( propionyloxy ) phenyl
ni tro amino 3 - ( propionyloxy ) phenyl
nitro amino 4 - ( propionyloxy ) phenyl
ni tro amino 2 - trif luoromethylphenyl
ni tro amino 3 - tri ί luoromethylphenyl
ni tro amino 4 - tri f luoromethylphenyl
ni tro amino 2 - t ienyl
ni tro amino 3 - thienyl
ni tro amino 2 - fury]
ni tro amino 3 - furyl
ni tro amino 2 - pyridyl
ni tro amino 3 - pyridyl
ni tro amino 4 - pyridyl
ni tro aininoinet yl phenyl
ni tro aminomethyl 2 - f luorophenyl
ni tro ami画 ethyl 3 - f luorophenyl
ni tro aminomethyl 4 - f luorophenyl
ni tro ami謹 ethyl 2， 4 - d if luorophenyl
ni tro aminomethyl , 5 - oiiluorop enyl
ni tro aminomethyl 2, 6 - an luorophenyl
n i t ro aminomethyl 3, 4 - a l f 1 uoropheny 1
ni tro aminomethyl 3, 5 - dif luorophenyl
ni tro aminomethyl 2 - chlorophenyl
ni tro aminomethyl 3 - chlorophenyl
ni tro aminomethyl 4 - chlorophenyl
ni tro aminomethyl 2, 4 - dichlorophenyl
ni tro aminomethyl 3, 4 - dichlorophenyl 表 6つづき （2)
R6 I ni tro am i nome thy 1 2 - bromophenyl ni tro aminomethyl 3 - bromophenyl ni tro ami nome thy 1 4 - bromophenyl ni tro aminomethyl 2 - methylphenyl ni tro arainomethy] 3 - raethylphenyl ni tro aminomethyl 4 - raethylphenyl ni tro aminomethyl 2 一 methoxyphenyl ni tro aminomethyl 3 - methoxyphenyl nitro aminomethyl 4 - methoxyphenyl ni tro aminomethyl 2( 3 - dimethoxyphenyl ni tro aminomethyl 2, 4 - dimethoxyphenyl ni tro aminomethyl 3, 4 - dimethoxyphenyl ni tro aminomethyl 3, 5 - diraetlioxyphenyl nitro aminomethyl 3, 4 - ( methylenedioxy ) phenyl ni tro aminomethyl 3， 4 - （ ethylenedioxy ) phenyl nitro aminomet yl 2 - hydroxyphenyl ni tro aminomethyl 3 - hydroxyphenyl ni tro aminomethyl 4 - hydroxyphenyl ni tro aminomethyl 2 - aminophenyl ni tro aminomethyl 3 - aminophenyl ni tro aminomethyl 4 - aminophenyl ni tro aminomethyl 2 - ( methylamino ) phenyl ni tro aminomethyl 3 - ( methylamino ) phenyl ni tro aminomethyl 4 - ( methylamino ) phenyl nitro aminomethyl 2 - ( dimethylamino ) phenyl ni tro aminomethyl 3 - ( dimethylamino ) phenyl ni tro aminomethyl 4 - ( dimethylamino ) phenyl ni tro aminomethyl 2 - carboxyphenyl ni tro aminomethyl 3 - carboxyphenyl ni tro aminomethyl 4 - carboxyphenyl ni tro aminomethyl 2 - ( methylcarbanioyl ) henyl ni tro atninomelhyl 3 - ( methylcarbanioyl ) phenyl ni tro aminomethyl 4 - ( methylcarbanioyl ) phenyl ni tro aminomethyl 2 - ( methoxycarbonyl ) henyl ni tro aminomethyl 3 - ( methoxycarbonyl ) phenyl ni tro ami nome t yl 4 - ( methoxycarbonyl ) henyl 、 ， ni tro aminomethyl 2 - ( ethoxycarbonyl ) phenyl 、 ， nitro aminomethyl 3 - ( ethoxycarbonyl ) phenyl ni tro aminomethyl 4 - ( ethoxycarbonyl ) henyl ni tro aminomethyl 2 - ( acetyloxy ) phenyl ni tro aminomethyl 3 - ( acetyloxy ) phenyl ni tro aminomethyl 4 - ( acetyloxy ) phenyl ni tro aminomethyl 2 - ( propionyloxy ) phenyl ni tro aminomethyl 3 - ( propionyloxy ) phenyl ni tro aminomethyl 4 - ( propionyloxy ) phenyl ni tro aminomethyl 2 - trifluoromethylphenyl ni tro aminomethyl 3 - trifluoromethylphenyl ni tro aminomethyl 4 一 tri f luoromethylphenyl 表 6つづき （3)
D 1 L 7 n i t ro aminomethyl L一 in l eny i ni tro aminomethyl 3 - thienyl nitro aminomethyl 2 - furyl ni tro aminomethyl 3 - furyl ni tro aminomethyl 2 - pyridyl ni tro aminomethyl 3 - pyridyl ni tro aminomethyl 4 - pyridyl
表 7
Figure imgf000128_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである,
R1 R3 Z
ni tro amino phenyl ni tro amino 2 - f luorophenyl ni tro amino 3 - f luorophenyl ni tro amino 4 - f luorophenyl ni tro amino 2, 4 - di f luorophenyl ni tro amino 2, 5 - dif luorophenyl ni tro amino 2, 6 - di f luorophenyl ni tro amino 3, 4 - di f luorophenyl nitro amino 3, 5 - di f luorophenyl ni tro amino 2 - chlorophenyl ni tro amino 3 - chlorophenyl ni tro amino 4 - chlorophenyl ni tro amino , 4 - chcJiIorophenyl nitro din l no o, 4 - a l cn i oropn6ny ι ni tro amino 2 - bromophenyl ni tro amino 3 - bromophenyl ni tro amino 4 - bromophenyl ni tro amino 2 - methylphenyl ni tro amino 3 - methylphenyl nitro amino 4 - methylphenyl ni tro amino 2 - methoxyphenyl ni tro amino 3 - methoxyphenyl nitro amino 4 - methoxyphenyl ni tro amino 2, 3 - dimethoxyphenyl ni tro amino 2, 4 - dimethoxyphenyl nitro amino 3， 4 - dimethoxyphenyl ni tro amino 3, 5 - dimethoxyphenyl ni tro amino 3， 4 - ( niethylenedioxy ) phenyl nitro amino 3, 4 - ( ethylenedioxy ) phenyl ni tro amino 2 - hydroxyphenyl ni tro amino 3 - hydroxyphenyl ni tro amino 4 - hydroxyphenyl 表 7つづき （1)
R1 R3 Z
ni tro amino 2 - arainophenyl ni tro amino 3 - aminophenyl ni tro amino 4 - arainophenyl nitro amino 2 - ( methyl ami no ) phenyl ni tro amino 3 - ( methylamino ) phenyl ni tro amino 4 - ( methylamino ) phenyl ni tro amino 2 - ( dimethylamino ) phenyl ni tro amino 3 - ( dimethylamino ) phenyl ni tro amino 4 - ( dimethylamino ) phenyl ni tro amino 2 - carboxyphenyl ni tro amino 3 - carboxyphenyl ni tro amino 4 - carboxyphenyl ni tro amino 2 - ( methylcarbamoyl ) phenyl n i t ro amino 3 - ( methylcarbamoyl ) phenyl n i tro amino 4 - ( methylcarbamoyl ) henyl nitro amino 2 - ( methoxycarbonyl ) henyl n i t ro amino 3 - ( methoxycarbonyl ) henyl n i t ro ami no 4 - ( methoxycarbonyl ) henyl nitro amino 2 - ( e thoxvcarbonvl ) Dhenvl nitro amino 3 - ( ethoxycarbonyl ) henyl n i t ro am i no 4 - ( ethoxycarbonyl ) henyl nitro ami no 2 - ( acetyloxy ) phenyl nitro amino 3 - ( acetyloxy ) phenyl nitro am i no 4 - ( ace t v 1 oxv ) Dhenvl nitro amino 2 - ( nroD i onvl oxv ) Dhenvl nitro am j no 3 ― ( oroD i onvl oxv ) Dhenvl nitro amino 4 - ( propionyloxy ) phenyl n i t ro amino 2 ― trill uorome thy 1 henyl nitro amino 3 - trill uorome thy 1 henyl ni tro amino 4 - tri f luoromethylphenyl n i t ro amino 2 - thienyl ni tro amino 3 - thienyl ni tro amino 2 - furyl ni tro amino 3 - furyl ni t ro amino 2 - pyr idyl ni tro amino 3 - pyr idyl nitro amino 4 - pyr idyl ni tro ami塵 ethyl phenyl
ni tro ami議 ethyl 2 - f luorophenyl ni tro ami議 ethyl 3 - f luorophenyl ni tro ami應 ethy】 4 - uorophenyJ ni tro ami麵 ethyl 2， 4 - di f luorophenyl ni tro ami幽 ethyl 2， 5 - di f luorophenyl ni tro ami議 ethyl 2, 6 - di f luorophenyl ni tro ami議 ethyl 3, 4 - di f luorophenyl ni tro ami議 ethyl 3， 5 - di f luorophenyl nitro aminomethyl 2 - chlorophenyl ni tro ami議 ethyl 3 - chlorophenyl 表 7つづき （2)
R1 R3 Z
nitro ami画 ethyl 4 - chlorophenyl ni tro ami画 ethyl 2, 4 - dichlorophenyl ni tro aminomethyl 3, 4 - dichlorophenyl nitro aminomethyl 2 - bromophenyl ni tro aminomethyl 3 _ bromophenyl nitro aminomethyl 4 - bromophenyl ni tro aminomethyl 2 - met ylphenyl ni tro aminomethyl 3 - methylphenyl ni tro aminomethyl 4一 methylphenyl ni tro aminomethyl 2 - methoxyphenyl ni t ro aminomethyl 3 - methoxyphenyl n i t ro aminomethyl 4 - methoxyphenyl ni tro aniinoine thy 1 2, 3 - dimethoxyphenyl n i t ro ami nome t hy 1 2, 4 - dimethoxyphenyl n i t ro aminome thy 1 3, 4 - dimethoxyphenyl nitro aminomethyl 3 5 - d inie thoxypheny 1 nitro aminome thvl 3 4 - ( me thy 1 ened i oxy ) phenyl nitro am i noTne thvl 3 4 — ( e thvl ened ioxv ) Dhenvl nitro am i nome thv 1 2 - hvdroxvDhenvl nitro am i nome thvl 3 - hydroxyphenyl
am j nomp thvl 4 - hvd roxvDhpiiv 1 nitro ami nome thvl 2 _ am i TioDhenv 1 nitro am i nome thvl 3 - ami nophenyli i t ro aminome thy 1 4 - ami nophenyl nitro aminonie thy I 2 - ( me thy I ami no ) phenyl nitro aminomethyl 3 - ( methyl amino ) phenyl n i t ro aminome thy 1 4 - ( me thy 1 ami no ) phenyl n i t ro aminome thyl 2 - ( d imethyl amino ) phenyl n i t ro aminome t yl 3 - ( dimethylamino ) phenyl n i t ro aminomethyl 4 - ( d ime thy] amino ) phenyl n i t ro aminomethyl 2 - carboxyphenyl nitro aminome thy 1 3 - carboxyphenyl n i tro aminomethyl 4 - carboxyphenyl ni tro aminomethyl 2 - ( methylcarbamoyl ) henyl ni tro aminomethyl 3 - ( methylcarbamoyl ) henyl ni tro aminomethyl 4 - ( methylcarbamoyl ) phenyl ni tro aminomethyl 2 - ( methoxycarbonyl ) henyl ni tro aminomethyl 3 - ( methoxycarbonyl ) phenyl ni tro aminomethyl 4 - ( methoxycarbonyl ) henyl ni tro aminomethyl 2 - ( ethoxycarbonyl ) henyl ni tro aminomethyl 3 - ( ethoxycarbonyl ) henyl ni tro aminomethyl 4 - ( ethoxycarbonyl ) henyl nitro aminomethyl 2 - ( acetyloxy ) phenyl ni tro aminomethyl 3 - ( acetyloxy ) phenyl ni tro aminomethyl 4 - ( acetyloxy ) phenyl ni tro aminomethyl 2 - ( propionyloxy ) phenyl ni tro aminomethyl 3 - ( propionyloxy ) phenyl ni tro aminomethyl 4 - ( propionyloxy ) phenyl 表 7つづき （3)
R! R3 Z
nitro aminomethyl 2 - trif luoromethylphenyl nitro aminomethyl 3 - trif luoromethylphenyl ni tro aminomethyl 4 - trif luoromethylphenyl nitro aminomethyl 2 - thienyl ni tro aminomethyl 3 - thienyl ni tro aminomethyl 2 - furyl ni tro aminomethyl 3 - furyl ni tro aminomethyl 2 - pyr idyl ni tro aminomethyl 3 - pyr idyl ni tro aminomethyl 4 - pyr idyl
表 8
Figure imgf000132_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである。
m R1 R3 R6 Z
1 ni tro H hydroxymethyl phenyl
1 ni tro H hydroxymethyl 4 - f luorophenyl
ni tro H hydroxymethyl 4 - chlorophenyl ni tro H hydroxymethyl 4 一 methoxyphenyl ni tro H hydroxymethyl 4 - hydroxyphenyl ni tro H hydroxymethyl 4 - ( acetyloxy ) phenyl ni tro H hydroxymethyl 4 - ( propionyloxy ) phenyl ni tro H methoxycarbonyl phenyl ni tro H methoxycarbonyl 4 - f luorophenyl ni tro H methoxycarbonyl 4 - chlorophenyl ni tro H methoxycarbonyl 4 - methoxyphenyl ni tro H methoxycarbonyl 4 - hydroxyphenyl ni tro H methoxycarbonyl 4 - ( acetyloxy ) phenyl ni tro H methoxycarbonyl 4 - ( propionyloxy ) phenyl ni tro H ethoxycarbonyl phenyl ni tro H ethoxycarbonyl 4 - f luorophenyl ni tro H ethoxycarbonyl 4 - chlorophenyl ni tro H ethoxycarbonyl 4 - methoxyphenyl ni tro H ethoxycarbonyl 4 - hydroxyphenyl ni tro H ethoxycarbonyl 4 - ( acetyloxy ) phenyl ni tro H ethoxycarbonyl 4 - ( propionyloxy ) phenyl
表 9
Figure imgf000133_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである。
m R1 R3 R6 Z ni tro H methyl phenyl ni tro H hydroxyl phenyl nitro H phenyl phenyl ni tro methyl methyl phenyl ni tro methyl hydroxyl phenyl ni tro methyl phenyl phenyl ni tro ethyl methyl phenyl ni tro ethyl hydroxyl phenyl ni tro ethyl phenyl phenyl
2 ni tro H methyl phenyl
2 ni tro H hydroxyl phenyl
2 ni tro H phenyl phenyl
表 1 o
Figure imgf000134_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである。
m R' R3 R5 Z
1 ni tro H methyl phenyl
1 ni tro H methyl 2 - f luorophenyl
1 nitro H methyl 3 - f luorophenyl
] nitro H methyl 4 - f luorophenyl
1 ni tro H methyl 4 - chlorophenyl
1 ni tro H methyl 4 - methylphenyl
1 nitro H methyl 2 - methoxyphenyl
1 nitro H methyl 3 - methoxyphenyl
1 ni tro H methyl 4 - methoxyphenyl
1 ni tro H methyl 3, 4 - dimethoxyphenyl
1 ni tro H methyl 3, 4 - ( methylenedioxy ) phenyl
] ni tro H methyl 4 一 hydroxyphenyl
1 ni tro H methyl 1- naphthyl
1 ni tro H ethyl phenyl
1 ni tro H ethyl 2 - f luorophenyl
1 ni tro H ethyl 3 - f luorophenyl
1 ni tro H ethyl 4 一 f luorophenyl
1 ni tro H ethyl 4 - chlorophenyl
ni tro H ethyl 4 - methylphenyl ni tro H ethyl 2 - methoxyphenyl ni tro H ethyl 3 - methoxyphenyl ni tro H ethyl 4 - methoxyphenyl ni tro H ethyl 3, 4 - dimethoxyphenyl ni tro H ethyl 3, 4 - ( niethylenedioxy ) phenyl ni tro H ethyl 4 - hydroxyphenyl ni tro H ethyl 1- naphthyl ni tro H butyl phenyl
ni tro H butyl 2 - fluorophenyl ni tro H butyl 3 - fluorophenyl ni tro H butyl 4 - fluorophenyl ni tro H butyl 4 - chlorophenyl ni tro H butyl 4 - methylphenyl ni tro H butyl 2 - methoxyphenyl ni tro H butyl 3 - methoxyphenyl ni tro H butyl 4 - methoxyphenyl
Figure imgf000135_0001
表 1 0つづき （2)
m R' R3 R5 Z
1 ni tro methyl ethyl 4 - hydroxyphenyl
] ni tro methyl ethyl 1- naphthyl
1 ni tro methyl butyl phenyl
] ni tro methyl butyl 2 - f luorophenyl
] ni tro methyl butyl 3 - f luorophenyl
1 ni tro methyl butyl 4 - f luorophenyl
] ni tro methyl butyl 4 _ chlorophenyl
] ni tro methyl butyl 4 - methyl phenyl
1 ni tro methyl butyl 2 - methoxyphenyl j ni tro methyl butyl 3 - methoxyphenyl j ni tro methyl butyl 4 - methoxyphenyl
J ni tro methyl butyl 3, 4 - dimethoxyphenyl
J ni tro methyl butyl 3, 4 - ( methylenedioxy ) phenyl
] ni tro methyl butyl 4 - hydroxyphenyl j ni tro methyl butyl 1- naphthyl
J ni tro methyl hydroxyethyl phenyl
J nitro methyl hydroxyethyl 2 - f luorophenyl j n i t ro methyl hydroxyethyl 3 - f luorophenyl j ni tro methyl hydroxyethyl 4 - f luorophenyl
]… ni t ro methyl hydroxyethyl 4 - chlorophenyl j n i t ro methyl hydroxyethyl 4 - methyl phenyl
J ni tro methyl hydroxyethyl 2 - methoxyphenyl
] n i tro methyl hydroxyethyl 3 - methoxyphenyl j ni tro methyl hydroxyethyl 4 - melhoxyphenyl
J ni tro methyl hydroxyethyl 3, 4 - dimethoxyphenyl j n i t ro methyl hydroxyethyl 3, 4 - ( methylenedioxy ) phenyl
J ni tro methyl hydroxyethyl 4 - hydroxyphenyl
J ni tro methyl hydroxyethyl 1- naphthyl j ni tro methyl benzyl phenyl
j nitro methyl benzyl 4 - f luorophenyl
I ni tro methyl benzyl 4 - chlorophenyl
！ ni tro methyl benzyl 2 - methoxyphenyl i ni tro methyl benzyl 3 一 methoxyphenyl j ni tro methyl · benzyl 4 - methoxyphenyl i ni tro methyl benzyl 3， 4 - dimethoxyphenyl
] ni tro methyl benzyl 3, 4 - ( methylenedioxy ) phenyl
2 ni tro H methyl phenyl
2 ni tro H methyl 2 - f luorophenyl
2 ni tro H methyl 3 - f luorophenyl
2 ni ί ro H methyl 4 - f luorophenyl
2 ni tro H methyl 4 - chlorophenyl
2 ni tro H methyl 4 - methylphenyl
2 ni tro H methyl 2 - methoxyphenyl
2 ni tro H methyl 3 - methoxyphenyl
2 ni tro H methyl 4 - methoxyphenyl
2 ni tro H methyl 3， 4 - dimethoxyphenyl
2 ni tro II methyl 3, 4 - ( methylenedioxy ) phenyl
2 ni tro H methyl 4 - hydroxyphenyl 表 10つづき （3)
R1 R3 R5 Z
ni tro H methyl 1- naphthyl ni tro H ethyl phenyl
ni tro H ethyl 2 - f luorophenyl ni tro H ethyl 3 ― f luorophenyl ni tro H ethyl 4 - f luorophenyl ni tro H ethyl 4 - chlorophenyi ni tro H ethyl 4 - methylphenyl ni tro H ethyl 2 - methoxyphenyl ni tro H ethyl 3 - methoxyphenyl ni tro H ethyl 4 - methoxyphenyl ni tro H ethyl 3, 4 - dimethoxyphenyl n i t ro H ethyl 3, 4 - ( methylenedioxy ) phenyl ni tro H ethyl 4 - hydroxyphenyl n i t ro H ethyl 1- naphthyl ni tro H butyl phenyl
ni tro H butyl 2 - f 1 uorophenyl n i t ro H butyl 3 - f luorophenyl ni tro H butyl 4 - fluorophenyl ni tro H butyl 4 - chlorophenyi ni tro H butyl 4 - methylphenyl ni t ro H butyl 2 - methoxyphenyl n i t ro H butyl 3 - methoxyphenyl ni tro H butyl 4 - methoxyphenyl n i t ro H butyl 3, 4 - dimethoxyphenyl ni tro H butyl 3, 4 - ( methylenedioxy ) phenyl n i t ro H butyl 4 - hydroxyphenyl n it ro H butyl 1- naphthyl ni tro H hydroxyethyl phenyl
n i t ro H hydroxyethyl 2 - fluorophenyl ni tro H hydroxyethyl 3 - f 1 uorophenyl ni tro H hydroxyethyl 4 - f 1 uorophenyl ni t ro H hydroxyethyl 4 - chlorophenyi ni tro H hydroxyethyl 4 - methylphenyl ni tro H hydroxyethyl 2 - methoxyphenyl ni tro H hydroxyethyl 3 - methoxyphenyl ni tro H hydroxyethyl 4 - methoxyphenyl ni tro H hydroxyethyl 3, 4 - dimethoxyphenyl ni tro H hydroxyet yl 3, 4 - ( methylenedioxy ) phenyl ni tro H hydroxyethyl 4 - hydroxyphenyl ni tro H hydroxyethyl 1- naphthyl ni tro H benzyl phenyl
nitro H benzyl 4 - fluorophenyl ni tro H benzyl 4 - chlorophenyi ni tro H benzyl 2 - methoxyphenyl ni tro H benzyl 3 - methoxyphenyl ni tro H benzyl 4 - methoxyphenyl ni tro H benzyl 3, 4 - dimethoxyphenyl ni tro H benzyl 3, 4 - （ methylenedioxy ) phenyl 表 1 1
R
Figure imgf000138_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである,
m R1 R3 R5 Z
1 ni tro H methyl phenyl
1 ni tro H methyl 3, 4 - dimethoxyphenyl
1 ni tro H ethyl phenyl
1 ni tro H ethyl 3, 4 - dimethoxyphenyl
1 ni tro methyl methyl phenyl
1 ni tro methyl methyl 3, 4 - dimethoxyphenyl
1 nitro methyl ethyl phenyl ni tro methyl ethyl 3， 4 - dimethoxyphenyl nitro ethyl methyl phenyl nitro ethyl methyl 3, 4 - dimethoxyphenyl ni tro ethyl ethyl phenyl nitro ethyl ethyl 3, 4 - dimethoxyphenyl
2 ni tro H methyl phenyl
2 nitro H methyl 3, 4 - dimethoxyphenyl
2 ni tro H ethyl phenyl
2 ni tro H ethyl 3， 4 - dimethoxyphenyl
2 ni tro methyl methyl phenyl
2 ni tro methyl methyl 3, 4 - dimethoxyphenyl
2 ni tro methyl ethyl phenyl
2 ni tro methyl ethyl 3, 4 - dimethoxyphenyl
2 ni tro ethyl methyl phenyl
2 nitro ethyl methyl 3， 4 - dimethoxyphenyl
2 ni tro ethyl ethyl phenyl
2 ni tro ethyl ethyl 3, 4 - dimethoxyphenyl
表 1 2
Figure imgf000139_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである,
m R1 Z
1 ni tro phenyl
1 ni tro 2 - iluorophenyl
1 ni tro 3 - f luorophenyl
1 ni tro 4 - f luorophenyl
1 nitro 2, 4 - di f luorophenyl
1 ni tro 3, 4 - dif luorophenyl
1 ni tro 2 - chlorophenyl
1 nitro 3 - chlorophenyl
1 ni tro 4 - chlorophenyl
1 ni tro 4 - bromophenyl
1 ni tro 2 - met ylphenyl
1 ni tro 3 - methylphenyl
1 ni tro 4 - methylphenyl
1 ni tro 2, 3 - diraethylphenyl
1 ni tro 2， 4 - dimethylphenyl
1 ni tro 3, 4 - dimethylphenyl
1 ni tro 2 - methoxyphenyl
ni tro 3 - methoxyphenyl ni tro 4 - methoxyphenyl ni tro 2, 3 - dimethoxyphenyl ni tro 2, 4 - dimethoxyphenyl ni tro 3, 4 - dimethoxyphenyl ni tro 3, 4, 5 - tr imethoxypheny] ni tro 3， 4 - ( methylenedioxy ) phenyl ni tro 2 - trifluoromethylphenyl ni tro 3 - trif luoroinethylphenyl ni tro 4 - trifluoromethylphenyl ni tro 2 - 〖hienyl ni tro 3 - thienyl ni tro 2 - furyl
ni tro 3 - fury]
ni tro 2 - pyr idyl ni tro 3 - pyr idyl ni tro 4 - pyridyl
Figure imgf000140_0001
表 1 3
Figure imgf000141_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである,
Figure imgf000141_0002
表 1 3つづき （1 )
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
表 1 3つづき （3) m R1 Z
2 ni tro 2 - ( methoxycarbonyl ) phenyl
2 ni tro 3 - ( methoxycarbonyl ) phenyl
2 ni tro 4 - ( methoxycarbonyl ) phenyl
2 ni tro 2 - ( ethoxycarbonyl ) henyl
2 ni tro 3 - ( ethoxycarbonyl ) phenyl
2 ni tro 4 - ( ethoxycarbonyl ) phenyl
2 ni tro 2 - ( acetyloxy ) phenyl
2 ni tro 3 - ( acetyloxy ) phenyl
2 ni tro 4 - ( acetyloxy ) phenyl
2 n i t ro 2 - ( propionyloxy phenyl
2 n i t ro 3 - ( propionyloxy ) phenyl
2 n i t ro 4 - ( propionyloxy ) phenyl
2 n i t ro 2 - tri f luoromethylphenyl
2 n i t ro 3 - trifluoromethylphenyl
2 n i t ro 4 一 tri f luoromethyl henyl
2 ni tro 2 - thienyl
2 ni tro 3 - thienyl
2 ni tro 2 - furyl
2 nitro 3 - furyl
2 ni tro 2 - pyridyl
2 nitro 3 - pyridyl
2 ni tro 4 - pyridyl
JP00/06666 表 1 4
Figure imgf000145_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである。
Figure imgf000145_0002
ϊ 3
y tsxcarl}0 表 14つづき （2) m R1 Z
2 ni tro 2 - ( ethoxycarbonyl ) phenyl
2 ni tro 3 - ( ethoxycarbonyl ) henyl
2 ni tro 4 - ( ethoxycarbonyl ) phenyl
2 ni tro 4 - ni trophenyl
2 ni tro 1 - naphthyl
2 ni tro 3 - pyr idyl
表 15
Figure imgf000148_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである。
m R1 I
1 ni tro phenyl
1 ni tro 2 - f luorophenyl
1 ni tro 3 - f luorophenyl
1 ni tro 4 - f luorophenyl
1 ni tro 2, 4 - di f luorophenyl
1 ni tro 2, 5 - di f luorophenyl
1 ni tro 2 - chlorophenyl
1 ni tro 3 - chlorophenyl
1 ni tro 4 - chlorophenyl
1 ni tro 2 - bromophenyl
1 ni tro 3 - bromophenyl
1 ni tro 4 - bromophenyl
1 ni tro 2 - methyl phenyl
1 ni tro 3 - methylpheny]
1 ni tro 4 - methylphenyl
n i t ro 4 一 ethylphenyl ni tro 4 - butylphenyl ni tro 2, 4 - dimethylphenyl ni t ro 3, 5 - dimethylphenyl ni tro 2 - methoxyphenyl ni tro 3 - methoxyphenyl ni tro 4 - methoxyphenyl ni tro 4 - butoxyphenyl ni tro 2， 4 - dimethoxyphenyl ni tro 2, 5 - dimethoxyphenyl ni tro 3， 4 - dimethoxyphenyl ni tro 3, 4, 5 - tr imethoxyphenyl ni tro 3， 4 - ( methylenedioxy ) phenyl ni tro 4 - carboxyphenyl ni tro 4 - ( methyl carbamoyl ) henyl ni tro 2 - ni trophenyl ni tro 3 - ni trophenyl ni tro 4 - nitrophenyl ni tro 4 - cyanophenyl
Figure imgf000149_0001
表 1 6
Figure imgf000150_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである。
1 7
m L
1
i ni tro phenyl ι ni tro phenyl
1 ni tro 4 - f 1 uorophenyl ο
L ni tro 4 - fluorophenyl
1 ni tro 4 一 chlorophenyl
L ni tro 4 - chlorophenyl
1 1 n i tro 4 - methylphenyl ί n i t ro 4 - me thy 1 henyl
1 n 11 ro 2, 4, 6 - t r ime thyl phenyl
0
L n i t ro 4, 0 一 ι r ime inyipneny ι
1 1 Π 11 ro L, , D 一 i i lsuprupyipiicnyi
9 n 11 i 1 f r n u 9 A fi _ t ri i Qnnrnnvl nhpnvl
1 ni tro 4 - methoxyphenyl
2 ni tro 4 - methoxyphenyl
1 ni tro 2 - nit rophenyl
2 ni tro 2 - ni trophenyl
1 ni tro 3. - ni trophenyl
2 ni tro 3 - ni trophenyl
1 ni tro 4 - ni trophenyl
2 ni tro 4 - ni trophenyl
1 ni ί ro 2 - aminophenyl
2 ni tro 2 - aminophenyl
1 ni tro 3 - aminophenyl
2 ni tro 3 - aminophenyl
1 ni tro 4 - aminophenyl
2 ni tro 4 - aminophenyl
1 ni tro 1 - nap thyl
2 ni tro 1 - naphthyl
1 ni tro 2 - naphthyl
2 ni tro 2 - naphthyl
1 ni tro 1 - thienyl
2 nitro 1 - thienyl 表 17
Figure imgf000151_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである,
m 7
L
IN n i t ro pneny 1 i
IN n i t ro z - 11 uoropneny i
IN n i t ro 4 f 1 uoropheny 1
IN n 11 ro L 一 cnioropnenyi
IN n 11 ro o cnioropnenyi
IN n i t ro 一 nioropnenyi
M
Π 11 ro L ― IIlc L il 1 ilcll 1
M IN 111 LI U L% o — U llllc Lily I pile Ily i
W 11 i 1 1 n u L 一 me iiuA pile 11 y i
~~ j ~ N u i (_ ro 4 - mp t tinxvDhPTivl
N ni t ro 2 - ethoxyphenyl
N ni tro 3 - tri f luoromethylphenyl
N ni tro 2 - pyr idyl
N ni tro 2 - pyr imidinyl
CH ni tro phenyl
2 N ni tro phenyl
2 N ni tro 2 - f luorophenyl
2 N ni tro 4 - f luorophenyl
2 N ni tro 2 - chlorophenyl
2 N ni tro 3 - chlorophenyl
2 N ni tro 4 - chlorophenyl
2 N ni tro 2 - methylphenyl
2 N ni tro 2, 3 - dimethylphenyl
2 N ni tro 2 - methoxyphenyl
2 N ni tro 4 - methoxyphenyl
2 N ni tro 2 - ethoxyphenyl
2 N ni tro 3 - tri fluoromethylphenyl
2 N ni tro 2 - pyr idyl
2 N ni tro 2 - pyr imidinyl
2 CH ni tro phenyl 表 1 8
Figure imgf000152_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである,
m W R' Z
1 N ni tro phenyl
1 N ni tro 2 - f luorophenyl
1 N ni tro 3 - f luorophenyl
1 N ni tro 4 - f luorophenyl
] N ni tro 2, 4 - dif luorophenyl
1 N ni tro 3， 4 - dif luorophenyl
1 N ni tro 2 - chlorophenyl
1 N ni tro 3 - chlorophenyl
1 N ni tro 4 - chlorophenyl
1 N ni tro 4 - broraophenyl
1 N ni tro 2 - methylphenyl
1 N ni tro 3 - methylphenyl
1 N ni tro 4 - methylphenyl
1 N ni tro 2, 3 - dimethylphenyl
1 N ni tro 2， 4 - dimethyl henyl
1 N ni tro 3, 4 - dimethylphenyl
1 N ni tro 2 - methoxyphenyl
1 N ni tro 3 - methoxyphenyl
N ni tro 4 - methoxyphenyl
N ni tro 2, 3 - dimethoxyphenyl
N ni tro 2, 4 - dimethoxyphenyl
N ni tro 3, 4 - dimethoxyphenyl
N ni tro 3， 4， 5 - trimethoxyphenyl
N ni tro 3, 4 - ( methylenedioxy ) phenyl
N ni tro 2 - tri fl uoromethylphenyl
N ni tro 3 - trif luoromethylphenyl
N ni tro 4 - tri f luoromethylphenyl
CH ni tro phenyl
N ni tro 2 - thienyl
N ni tro 3 - thienyl
N ni tro 2 - furyl
N ni tro 3 - furyl
N nitro 2 - pyr idyl
N ni tro 3 - pyr idy]
N ni tro 4 - pyridyl
Figure imgf000153_0001
表 1 9
Figure imgf000154_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである,
Figure imgf000154_0002
Figure imgf000155_0001
表 1 9つづき （2)
Figure imgf000156_0001
u/ld dT一
Figure imgf000157_0001
JP00/06666 表 2 0
Figure imgf000158_0001
上記式において各置換基は以下のとおりである,
Figure imgf000158_0002
次に、 本発明の化合物の製造法について詳細に説明する。 なお、 以下に記載の ない出発原料化合物は、 以下の方法に準じ、 あるいは公知の方法またはそれに準 じた方法に従い製造することができる。
製造法 1 :Rlが二トロ基である化合物（la)は、 次の反応工程に従い製造すること ができる。
Figure imgf000159_0001
(式中、 R2, R3， R4， X, γ, ζ, Wおよび mは前記と同義であり、 Qはハロゲン原子、 メタ 0 06666 ンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ等のアルキルスルホニルォキシ基
、 またはベンゼンスルホニルォキシ基、 メチルベンゼンスルホニルォキシ基等の 置換もしくは非置換のァリ一ルスルホニルォキシ基を表す。 ）
原料化合物（2)は、 公知の方法 [ジャーナル 'ォブ 'オーガニック 'ケミストリ — (J. Org. Chem. )、 40巻、 356ページ（1975年）等]に従い得ることができる。
(工程 1-1)
化合物（3)の中で Qがハロゲン原子である化合物（3a)は、 化合物（2)とハロゲン 化剤とを、 無溶媒もしくは 1〜100倍容の溶媒中、 室温〜使用する溶媒の還流温度 の間で、 無溶媒の場合は室温〜使用するハロゲン化剤の沸点の間の温度で、 0. 5 〜10時間反応させることにより得ることができる。 ハロゲン化剤としては、 ォキ シ塩化リン、 五硫化リン等のクロ口化剤、 五臭化リン、 臭化チォニル等のブロモ 化剤等が挙げられる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロ ェタン等の含ハロゲン系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族系溶媒 、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられる。
(工程 1-2)
化合物（3)の中で Qが、 アルキルスルホニルォキシ基、 または置換もしくは非置 換のァリールスルホニル才キシ基である化合物（3b)は、 化合物（2)とアルキルス ルホニルクロリ ド、 または置換もしくは非置換のァリ一ルスルホニルクロリ ドと を、 2〜20当量の塩基存在下、 無溶媒もしくは 1〜100倍容の溶媒中、 （TC〜用いた 溶媒の還流温度の間で、 0. 5〜12時間反応させることにより得ることができる。 塩基としては、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の無機塩基 あるいはトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 2, 6-ルチ ジン等の有機塩基が挙げられる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン 、 ジクロロェタン等の含ハロゲン系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳 香族系溶媒、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒、 N, N- ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
(工程 2)
化合物（5)は、 化合物（3)と一級もしくは二級アミン（4)とを、 塩基存在下、 1〜 100倍容の溶媒中、 0°C〜用いた溶媒の還流温度の間で、 0. 5〜12時間反応させる ことにより得ることができる。 塩基としては、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム 00 06666
、 tert-ブトキシカリウム等の無機塩基あるいはトリェチルァミン、 ジイソプロ ピルェチルァミン、 ピリジン、 2, 6-ルチジン等の有機塩基が挙げられる。 溶媒と しては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶 媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン等の含ハロゲン系溶媒、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族系溶媒、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢 酸ブチル等のエステル系溶媒、 水、 N， N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。 (工程 3)
化合物（1)は、 化合物（5)と環状アミン（6)とを、 塩基存在下、 ！〜 100倍容の溶 媒中、 0 〜用いた溶媒の還流温度の間で、 0. 5〜12時間反応させることにより得 ることができる。 塩基としては、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 tert-ブト キシカリゥム等の無機塩基あるいはトリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 ピリジン、 2, 6-ルチジン等の有機塩基が挙げられる。 溶媒としては、 ジェ チルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 クロロホ ルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン等の含ハロゲン系溶媒、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレン等の芳香族系溶媒、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル等の エステル系溶媒、 水、 N, N-ジメチルホルムアミ ド等が挙げられる。
(工程 4)
化合物（7)は、 化合物（2)と環状アミン（6)とを、 塩基存在下、 1〜100倍容の溶 媒中、 0°C〜用いた溶媒の還流温度の間で、 0. 5〜12時間反応させることにより得 ることができる。 塩基としては、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 tert-ブト キシカリゥム等の無機塩基あるいはトリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァ ミン、 ピリジン、 2, 6 -ルチジン等の有機塩基が挙げられる。 溶媒としては、 ジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 クロロホ ルム、 ジクロロメタン、 ジクロロエタン等の含ハロゲン系溶媒、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレン等の芳香族系溶媒'、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル等の エステル系溶媒、 水、 N, N-ジメチルホルムアミ ド等が挙げられる。
(工程 5 - 1)
化合物（8)の中で Qがハロゲン原子である化合物（8a)は、 化合物（7)とハロゲン 化剤とを、 無溶媒もしくは 1〜100倍容の溶媒中、 室温〜使用される溶媒の還流温 度の間で、 無溶媒の場合は室温〜使用されるハロゲン化剤の沸点の間の温度で、 00 06666
0. 5〜 10時間反応させることにより得ることができる。 ハロゲン化剤および溶媒 としては、 化合物（3a)を製造する際と同様のものが挙げられる。
(工程 5-2)
化合物（8)の中で Qが、 アルキルスルホニルォキシ基、 または置換もしくは非置 換のァリールスルホニルォキシ基である化合物（8b)は、 化合物（7)とアルキルス ルホニルクロリ ド、 または置換もしくは非置換のァリールスルホニルクロリ ドと を、 2〜20当量の塩基存在下、 無溶媒もしくは 1〜100倍容の溶媒中、 0で〜用いた 溶媒の還流温度の間で、 0. 5〜12時間反応させることにより得ることができる。 塩基および溶媒としては、 化合物（3b)を製造する際と同様のものが挙げられる。
(工程 6)
化合物（1)は、 化合物（8)と一級もしくは二級アミン（4)とを、 塩基存在下、 1〜 100倍容の溶媒中、 0で〜用いた溶媒の還流温度の間で、 0. 5〜12時間反応させる ことにより得ることができる。 塩基および溶媒としては、 化合物（5)を製造する 際と同様のものが挙げられる。
製造法 2 :Rlがハロゲン原子である化合物（lb)は、 次の反応工程に従い製造する ことができる。
Figure imgf000163_0001
(式中、 R2，R3, R4, χ, γ, z, Wおよび mは前記と同義であり、 Vl, V2および Qはハロゲン 原子、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ等のアルキルスルホ二 ルォキシ基、 またはベンゼンスルホニルォキシ基、 メチルベンゼンスルホニルォ キシ基等の置換もしくは非置換のァリールスルホニルォキシ基を表す。 ）
(工程 1)
化合物（10)は、 公知の方法に準じて得られる化合物（9)とギ酸またはトリメチ ルオル卜ギ酸エステル等を、 酸存在下、 室温〜 100°Cの間の温度で、 0. 5〜10時間 反応させることにより得ることができる。 酸としては例えば、 塩酸等の無機酸、 p -トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸等の有機酸等が挙げられる。
(工程 2)
化合物（11)は、 化合物（10)と環状アミン（6)とを、 塩基存在下、 1〜100倍容の 溶媒中、 （TC〜用いた溶媒の還流温度での間で、 0. 5〜12時間反応させることによ り得ることができる。 塩基としては、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 tert- ブトキシカリゥム等の無機塩基あるいはトリェチルァミン、 ジィソプロピルェチ ルァミン、 ピリジン、 2, 6-ルチジン等の有機塩基が挙げられる。 溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ才キサン等のエーテル系溶媒、 クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン等の含ハロゲン系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族系溶媒、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル 等のエステル系溶媒、 水、 N， N-ジメチルホルムアミ ド等が挙げられる。
(工程 3- 1)
化合物（12)の中で Qが八ロゲン原子である化合物（12a)は、 化合物（11)とハロゲ ン化剤とを、 無溶媒もしくは 1〜100倍容の溶媒中、 室温〜使用される溶媒の還流 温度の間で、 無溶媒の場合は室温〜使用されるハロゲン化剤の沸点の間の温度で 、 0. 5〜10時間反応させることにより得ることができる。 ハロゲン化剤としては 、 ォキシ塩化リン、 五塩化リン等のクロ口化剤、 五臭化リン、 臭化チォニル等の ブロモ化剤等が挙げられる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジ クロ口ェ夕ン等の含ハロゲン系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族 系溶媒、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げら れる。
(工程 3-2)
化合物（12)の中で Qが、 アルキルスルホニルォキシ基、 または置換もしくは非 置換のァリールスルホニルォキシ基である化合物（12b)は、 化合物（1 1)とアルキ ルスルホニルクロリ ド、 または置換もしくは非置換のァリールスルホニルクロリ ドとを、 2〜20当量の塩基存在下、 無溶媒もしくは 1〜100倍容の溶媒中、 0°C〜用 いた溶媒の還流温度の間で、 0. 5〜12時間反応させることにより得ることができ る。 塩基としては、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の無機 塩基あるいはトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 2, 6- ルチジン等の有機塩基が挙げられる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 ジクロロメ タン、 ジクロロェタン等の含ハロゲン系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の芳香族系溶媒、 酢酸エヂル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒、 N, N-ジメチルホルムアミ ド等が挙げられる。 0 06666
(工程 4)
化合物（lb)は、 化合物（12)と一級もしくは二級アミン（4)とを、 塩基存在下、 1 〜100倍容の溶媒中、 0°C〜用いた溶媒の還流温度の間で、 0. 5〜12時間反応させ ることにより得ることができる。 塩基としては、 水素化ナトリウム、 炭酸力リウ ム、 tert-ブトキシカリウム等の無機塩基あるいはトリェチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン、 ピリジン、 2, 6-ルチジン等の有機塩基が挙げられる。 溶媒 としては、 ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系 溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン等の含ハロゲン系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族系溶媒、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒、 水、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド等が挙げられる 上記製造法における中間体および目的化合物は、 通常の方法で分離精製するこ とができる。 例えば、 中和、 濾過、 抽出、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグ ラフィ一等の手段を用いて単離 ·精製することができる。 再結晶溶媒としては例 えば、 メタノール、 エタノール、 2-プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジェチ ルエーテル等のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 トルエン等の 芳香族炭化水素系溶媒、 アセトン等のケトン系溶媒、 へキサン等の炭化水素系溶 媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 製造中間体においては、 特に精製 することなく次の反応に供することも可能である。
また、 化合物（1)の塩を取得したい場合には、 化合物（1)が塩の形態で得られる 場合にはそのまま精製すればよく、 遊離形態で得られる場合には、 適当な有機溶 媒に溶解もしくは懸濁させ、 酸を加える方法により塩を形成させればよい。 塩の 形態で得られた化合物（1)を遊離形態の化合物に変換した後、 適宜の塩の形態に 変換することも可能である。
なお、 上述の反応を実行する場合、 必要ならば、 保護、 脱保護の技術を用いる ことが可能である。 保護、 脱保護の技術については、 （T. W. GreeneandP. G. Μ. Wuts , "Protect ingGroups inOrganicSynthes i s", 1990)に詳しく記されている。
本発明の医薬としては、 一般式（1)で表される化合物および生理学的に許容さ れるその塩からなる群から選ばれる物質を用いることができ、 またはそれらの水 和物、 または溶媒和物を用いてもよい。 これらの物質の 2以上を適宜組み合わせ て用いてもよい。 これらの群から選ばれる物質自体を本発明の医薬として投与し てもよいが、 通常は、 有効成分である上記物質と製剤学的に許容される製剤用添 加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。
生体内に適用するための医薬組成物は、 有効成分である上記物質を製剤学的に 許容される製剤用添加物の 1種または 2種以上と混合し、 製剤学の分野において汎 用の製剤方法に従って容易に製造することができる。 本発明の医薬の投与経路は 特に限定されないが、 治療およびノまたは予防に際して最も効果的な経路を適宜 選択することが望ましい。 経口投与に適する医薬組成物としては、 例えば、 カブ セル剤、 散剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 シロップ剤、 溶液剤、 懸濁剤などを挙げ ることができ、 非経口的に適する医薬組成物としては、 例えば、 吸入剤、 噴霧剤 、 直腸内投与剤、 注射剤、 点滴剤、 軟膏、 クリーム剤、 経皮吸収剤、 経粘膜吸収 剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 テープ剤、 貼付剤などを挙げることができるが、 本発明の医薬の形態はこれらに限定されることはない。
経口投与に適当な医薬組成物のうち、 例えば乳剤およびシロップ剤などの液体 製剤は、 水；ショ糖、 ソルビット、 果糖等の糖類；ポリエチレングリコール、 プロ ピレンダリコール等のグリコール類；ごま油、 ォリーブ油、 大豆油等の油類； P-ヒ ドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤；ストロべリーフレーバー、 ペパーミン 卜等のフレーバー類などの製剤用添加物を用いて製造することができる。 カプセ ル剤、 錠剤、 散剤、 および顆粒剤などの固形製剤は、 乳糖、 ブトゥ糖、 ショ糖、 マンニッ卜等の賦形剤；デンプン、 アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；ステアリン酸マ グネシゥム、 タルク等の滑沢剤；ポリビニールアルコール、 ヒドロキシプロピル セルロース、 ゼラチン等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリン等 の可塑剤等を用いて製造することができる。
非経口投与に適する医薬組成物のうち、 注射剤、 点滴剤、 点眼剤などの形態の 液体製剤は、 好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製することができる 。 例えば、 注射剤は、 塩溶液、 ブドウ糖溶液、 または塩水とブドウ糖溶液との混 合物からなる水性媒体を用いて調製することができる。 直腸内投与剤は、 例えば カカオ脂、 水素化脂肪、 または水素化カルボン酸等の担体を用いて、 通常は座剤 の形態として調製することができる。 また、 噴霧剤の調製には、 有効成分である 上記の物質を微細な粒子として分散させて吸収を容易にする非刺激性の担体を用 いることができる。 このような担体として、 例えば、 乳糖、 グリセリン等を挙げ ることができ、 製剤の形態としてはエア口ゾルゃドライパゥダ一等の形態を選択 することが可能である。 なお、 非経口投与用の医薬組成物の製造においても、 経 口剤で例示した希釈剤、 香料、 防腐剤、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面 活性剤、 可塑剤等から選択される 1種または 2種以上の製剤用添加物を適宜用いる ことができる。 もっとも、 本発明の医薬の製造に用いられる製剤用添加物は上記 のものに限定されることはなく、 当業者に利用可能なものであればいかなるもの を用いてもよい。
本発明の医薬の投与量および投与回数は特に限定されないが、 一般的には、 経 口投与の場合には、 成人に対して一日あたり約 1〜約 lOOOmgの範囲、 好ましくは 約 10〜約 500mgの範囲を 1回または数回に分けて投与することができる。 注射剤と して投与する場合には約 0. 1〜約 500mgの範囲、 好ましくは約 3〜約 lOOmgの範囲を 1回または数回に分けて投与することができる。
本明細書は本願の優先権の基礎である特願平 1 1 一 2 8 2 0 7 8号の明細書に 記載される内容を包含する。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、 本発明 の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。
参考例 1 : 2-ァミノ- 4-クロ口べンズアミ ド
4_クロ口アントラニル酸（75g， 0. 437mol)を塩化メチレン（1. 091)に懸濁させた 。 この懸濁液に、 卜リエチルァミン（73ml, 0. 524mo l)とジフエニルリン酸クロリ ド（141g， 0. 524mo l)を順次加えて、 室温で 1時間撹拌した。 次に、 28%アンモニア 水（44ml)を加えて、 さらに室温で 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を濾過し 、 瀘取した粗結晶をメタノールで洗浄して、 標記化合物を 51. 0g (収率 68%)の淡黄 色結晶として得た。
参考例 2 : 7-クロ口- 4 (3H) -キナゾロン
参考例 1で得られる 2 -ァミノ- 4-クロ口べンズアミド（25. 6g, 0. 150mo l)をオルト ぎ酸トリメチル（560ml)に溶解し、 これに濃塩酸（15ml)を加え、 室温で 1時間撹拌 した。 反応終了後、 反応液を濾過し、 濾取した粗結晶を水（250ml)に懸濁させ、 3 NNaOH水で中和した。 中和液を濾過し、 ロート上で水洗して、 標記化合物を 20, 9g
(収率 77%)の白色結晶として得た。
参考例 3 : 7-クロ口- 6-ニトロ- 4 (3H) -キナゾロン
参考例 2で得られる 7 -クロロ- 4 (3H) -キナゾロン（20. 9g, 0. 1 16丽 ol)に濃硫酸 (45 ml)と発煙硝酸（45ml)の混液に溶解し、 80°Cで 2時間撹拌した。
反応終了後、 反応液を室温まで冷却して、 続いて氷水（900ml)に注入した。 析出 固体を濾過し、 濾取した粗結晶を酢酸（440ml)に懸濁させ、 80°Cで 1時間撹拌した 。 40°Cまで冷却後、 析出した結晶を濾過し、 ロート上で水洗して、 標記化合物を 15. 7g (収率 60%)の淡黄色結晶として得た。
参考例 4 : 4, 7-ジクロ口- 6-二トロ- 4 (3H) -キナゾロン
参考例 3で得られる 7-クロロ- 6-二ト口- 4 (3H) -キナゾロン（1. 00g, 4. 43腿 ol)を ォキシ塩化リン（22ml)を加えて、 1時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を室 温まで冷却して、 溶媒を減圧留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 10%食塩水で洗浄、 乾燥し、 溶媒を留去 した。 析出結晶をエタノールで洗浄して、 標記化合物を 888mg (収率 82%)の淡黄色 結晶として得た。
参考例 5 : 7-クロ口- 4- [2- (4-クロ口フエニル）ェチルァミノ] - 6-ニトロキナゾリン 参考例 4で得られる 4, 7-ジク口口- 6-二卜口- 4 (3H) -キナゾロン（5. 95g, 24. 4mmo l )をエタノール（150ml)に懸濁させた。 この懸濁液に、 2- (4-クロ口フエニル）ェチ ルアミン（4. 07ml, 29. 3議 o l)とトリェチルァミン（4. 08ml, 29. 3画 1)を順次加えて 、 5時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却して、 溶媒を減圧留去し、 残渣を 塩化メチレンで洗浄して、 標記化合物を 7. 32g (収率 83%)の黄色結晶として得た。 参考例 6 : 7-クロ口- 4- (フエネチルァミノ） - 6-二トロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 7 : 7 -クロロ- 4 -（ベンジルァミノ） -6-二トロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 8 : 7-クロ口- 4- (4-フルォロベンジルァミノ） -6-二トロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 9 : 7 -クロ口- 4- [3, 4- (メチレンジォキシ）ベンジルァミノ] -6-二トロキナゾ リン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 10 : 7-クロ口- 6-ニトロ - 4- [3- (フエニル）プロピルアミノ]キナゾリン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 11 : 7-クロ口- 6-ニトロ- 4- [ (2-ピリジル）メチルァミノ]キナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 12 : 7-クロ口- 6-ニトロ- 4- [2- (2-ピリジル）ェチルァミノ]キナゾリン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 13 : 7-クロ口- 6-二トロ- 4- [2- (3-ピリジル）ェチルァミノ]キナゾリン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 14 : 7-クロ口- 6-ニトロ - 4- [2- (4-ピリジル）ェチルァミノ]キナゾリン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 15 : 7-クロ口- 6-二トロ- 4- [ (2-チェニル）メチルァミノ]キナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 16 : 7-クロ口- 6 -ニトロ- 4_ [2- (2-チェニル）ェチルァミノ]キナゾリン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 17 : 7-クロ口- 4 - [ (2-フリル）メチルァミノ] - 6-二トロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 18 : 7-クロ口- 4- [ (1-ナフチル）メチルァミノ] - 6-ニトロキナゾリン 6666 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 19 : 7-クロ口- 4- (4-クロ口ベンジルァミノ）- 6-ニトロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 20 : 7-クロ口- 4- (2-フルォロベンジルァミノ） -6-二卜ロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 21 : 7-クロ口- 4- (3-フルォロベンジルァミノ） -6-二トロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 22 : 7-クロロ- 6-二トロ- 4- [4-（1, 1,卜トリフルォロメチル）ベンジルアミノ ]キナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 23 : 7-クロ口- 4- (4-メチルベンジルァミノ） -6-二トロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 24 : 7-クロ口- 4- (2-メトキシベンジルァミノ） -6-ニトロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 25 : 7-クロ口- 4- (3-メトキシベンジルアミノ）- 6-二トロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 26 : 7-クロ口- 4- (4-メトキシベンジルアミノ）- 6-二トロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 27 : 7-クロ口- 4- (3, 4-ジメ トキシベンジルアミノ） -6-ニトロキナゾリン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。 参考例 28 : 7-クロ口- 6 -二トロ- 4- (3, 4, 5-トリメトキシベンジルァミノ）キナゾリ ン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 29： 7-クロ口- 4- [2- (2-クロロフェニル）ェチルァミノ ] -6-二トロキナゾリ ン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 30 : 7-クロ口- 4- [2- (3-クロ口フエニル）エヂルァミノ] - 6 -二トロキナゾリ ン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 31： 4- [2- (4-ブロモフエニル）ェチルァミノ] - 7-クロ口- 6-二トロキナゾリ ン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 32： 7-クロ口- 4- [2- (2 -フルォ口フエニル）ェチルアミノ ] -6-二トロキナゾ リン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 33 : 7-クロ口- 4 - [2- (3 -フルオロフェニル）ェチルァミノ] -6-二トロキナゾ リン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 34 : 7-クロ口- 4- [2- (4-フルオロフェニル）ェチルァミノ] - 6 -ニトロキナゾ リン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 35 : 7-クロ口- 4- [2- (4-メチルフエニル）ェチルァミノ] - 6-ニトロキナゾリ ン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 36 : 7-クロ口- 4- [2- (2-メトキシフエニル）ェチルァミノ] -6-ニトロキナゾ Uン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 37 : 7-クロ口- 4- [2- (3-メトキシフエ二ル）ェチルァミノ] - 6-ニトロキナゾ Uン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 38 : 7-クロ口- 4- [2- (4-メトキシフエ二ル）ェチルァミノ ] -6-二トロキナゾ リン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 39 : 7-クロ口- 4- [2- (3， 4-ジメトキシフエ二ル）ェチルァミノ] - 6-ニトロキ ナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 40 : 7-クロ口- 4- [2- (4-ヒドロキシフエニル）ェチルアミノ] - 6-ニトロキナ ゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 41 : 4- [2- (4-ァニリノ）ェチルァミノ] - 7-ク口口- 6-二トロキナゾリン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 42 : 7-クロ口- 4- (2-メチル -2-フエニルェチルァミノ）- 6-ニトロキナゾリン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 43 : 7 -クロ口- 4 -（2, 2-ジフエニルェチルァミノ） -6-二トロキナゾリン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 44 : 7-クロ口- 4- (N-メチルベンジルァミノ）- 6-二トロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 45 : 7-クロロ- 4- (ジベンジルァミノ） -6-二トロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 46 : 4- [ (卜ベンジル- 4-ピペリジル）ァミノ] -7-クロ口- 6-ニトロキナゾリン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 47 :N- (1-ベンジル -4-ピペリジル） -tert-ブトキシホルムアミド
4-ァミノ-卜ベンジルピペリジンとジ -tert-ブチル -ジカーボネートをトリエチ ルァミン存在下、 THF中室温で 3時間反応させることで標記化合物を得た。
参考例 48 : tert-ブトキシ- N- (4-ピペリジル）ホルムアミド
参考例 47で得られる化合物を原料として用い、 5%パラジウム炭素を触媒として
、 エタノール中で接触水素化還元を行うことで標記化合物を得た。
参考例 49： N- [ 1 - (4-メトキシベンジル -4-ピペリジル） - 1 e r t -ブトキシホルムアミ
H
参考例 48で得られる化合物を原料として用い、 炭酸カリウム存在下、 4-メトキ シベンジルクロリ ドとジメチルホルムアミ ド中で反応させることで標記化合物を 得た。
参考例 50 :卜（4-メトキシベンジル） -4-ピペリジルァミン
参考例 49で得られる化合物を原料として用い、 4N塩酸-ジォキサン溶液中反応 させることで標記化合物を得た。
参考例 51： N- ( 1 -ベンゾィル -ピペリジル） - 1 e r t -ブトキシホルムアミ ド
参考例 48で得られる化合物を原料として用い、 トリェチルァミン存在下、 塩化 ベンゾィルと塩化メチレン中で反応させることで標記化合物を得た。
参考例 52 : 4 -ァミノピペリジル-フエ二ルケトン
参考例 51で得られる化合物を原料として用い、 4N塩酸-ジォキサン溶液中反応 させることで標記化合物を得た。 参考例 53 :N- (卜（3， 4-メチレンジォキシ）ベンゾィル -ピペリジル） -ter t-ブトキシ ホルムアミ ド
参考例 48で得られる化合物を原料として用い、 トリェチルァミン存在下、 塩化 ピぺロニロイルと塩化メチレン中で反応させることで標記化合物を得た。
参考例 54 : 4 -ァミノピペリジル- [ (3, 4 -メチレンジォキシ）フエニル]ケトン 参考例 53で得られる化合物を原料として用い、 4N塩酸-ジォキサン溶液中反応 させることで標記化合物を得た。
参考例 55 : N- (卜ニコチノィル-ピペリジル） - ter t-ブトキシホルムアミ ド
参考例 48で得られる化合物を原料として用い、 トリェチルァミン存在下、 塩化 ニコチノィルと塩化メチレン中で反応させることで標記化合物を得た。
参考例 56 : 4 -ァミノピペリジル - (3-ピリジル）ケトン
参考例 55で得られる化合物を原料として用い、 4N塩酸-ジォキサン溶液中反応 させることで標記化合物を得た。
参考例 57： N- [ 1 - (N-フエ二ルカルバモイル）- 4-ピペリジル] - 1 e r t -ブトキシホルム アミド
参考例 48で得られる化合物を原料として用い、 フエ二ルイソシァネー卜とァセ トニトリル中で反応させることで標記化合物を得た。
参考例 58 :N -フエニル -4-ァミノピペリジルホルムアミド
参考例 49で得られる化合物を原料として用い、 4N塩酸-ジォキサン溶液中反応 させることで標記化合物を得た。
参考例 59： N- U - [N- (4-フルオロフェニル）力ルバモイル] - 4-ピペリジル] - 1 e r t -ブ 卜キシホルムアミド
参考例 48で得られる化合物を原料として用い、 4 -フルオロフェニルイソシァネ 一卜とァセトニトリル中で反応させることで標記化合物を得た。
参考例 60 : N- (4-フルオロフェニル）-4-ァミノピペリジルホルムアミ ド
参考例 59で得られる化合物を原料として用い、 4N塩酸-ジォキサン溶液中反応 させることで標記化合物を得た。
参考例 61： N- [卜 [N- (4-メトキシフエ二ル）力ルバモイル] - 4-ピペリジル] _ t e r t -ブ トキシホルムアミド
参考例 48で得られる化合物を原料として用い、 4-メ 卜キシフエニルイソシァネ —卜とァセトニトリル中で反応させることで標記化合物を得た。
参考例 62 :N- (4-メトキシフエ二ル） -4-ァミノピペリジルホルムアミド
参考例 61で得られる化合物を原料として用い、 4N塩酸-ジォキサン溶液中反応 させることで標記化合物を得た。
参考例 63 :N- [1- [ (フエニルァミノ）チォキソメチル] -4-ピぺリジル] -ter t-ブトキ シホルムアミ ド
参考例 48で得られる化合物を原料として用い、 フエ二ルイソチオシァネートと ァセトニトリル中で反応させることで標記化合物を得た。
参考例 64 : (4-アミノビペリジル） （フエニルァミノ）メタン-卜チオン
参考例 63で得られる化合物を原料として用い、 4N塩酸-ジォキサン溶液中反応 させることで標記化合物を得た。
参考例 65 :N- [1- (フエニルスルホニル） -4-ピペリジル] -tert-ブトキシホルムアミ F
参考例 48で得られる化合物を原料として用い、 トリェチルァミン存在下、 ベン ゼンスルホニルク口リ ドと塩化メチレン中で反応させることで標記化合物を得た 参考例 66 :卜（フエニルスルホニル）- 4-ピペリジルァミン
参考例 65で得られる化合物を原料として用い、 4N塩酸-ジォキサン溶液中反応 させることで標記化合物を得た。
参考例 67： N- U - (4-メトキシフエニルスルホニル）- 4-ピペリジル] - 1 e r t -ブトキシ ホルムアミ ド
参考例 48で得られる化合物を原料として用い、 トリェチルァミン存在下、 4-メ トキシベンゼンスルホニルクロリ ドと塩化メチレン中で反応させることで標記化 合物を得た。
参考例 68 :卜（4-メトキシフエニルスルホニル） -4-ピペリジルァミン
参考例 67で得られる化合物を原料として用い、 4N塩酸-ジォキサン溶液中反応 させることで標記化合物を得た。
参考例 69： N- [ 1 - (4-フルオロフェニルスルホニル）- 4-ピペリジル] - 1 e r t -ブトキシ ホルムアミ ド
参考例 48で得られる化合物を原料として用い、 トリヱチルァミン存在下、 4-フ ルォロベンゼンスルホニルクロリ ドと塩化メチレン中で反応させることで標記化 合物を得た。
参考例 7.0 :卜（4-フルオロフェニルスルホニル） -4-ピペリジルァミン
参考例 69で得られる化合物を原料として用い、 4N塩酸-ジォキサン溶液中反応 させることで標記化合物を得た。
参考例 71 : 7-クロ口- 6-ニトロ- 4- (4-フエニルピペラジニル）キナゾリン
参考例 4で得られる 4， 7-ジクロロ- 6-二トロ- 4 (3H) -キナゾロン（138mg, 0. 576mmo i)をエタノール（3ml)に懸濁させた。 この懸濁液に、 卜（4-クロ口フエニル）ピぺ ラジン二塩酸塩（186mg, 0. 689廳 ol)と N, N -ジイソプロピルェチルァミン（360 1, 2 . 07mmol)を順次加えて、 室温で終夜撹拌した。 反応終了後、 反応液を濾過して、 粗結晶をェ夕ノールと水で洗浄して、 標記化合物を 72mg (収率 31%)の黄色結晶と して得た。
参考例 72 : 4-ベンジルピペラジニルフエ二ルケトン
卜ベンジルピペラジンを原料として用い、 卜リエチルァミン存在下、 塩化ベン ゾィルと塩化メチレン中で反応させることで標記化合物を得た。
参考例 73 :ピペラジニルフエ二ルケトン
参考例 72で得られる化合物を原料として用い、 5%パラジウム炭素を触媒として 、 エタノール中で接触水素化還元を行うことで標記化合物を得た。
参考例 74 : 4- (7-クロ口- 6-ニトロキナゾリン -4-ィル）ピペラジニル -4-フエ二ルケ トン
参考例 73で得られる化合物を原料として用い、 参考例 71と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 75 : 4-ベンジルピペラジニル -4-フルオロフェニルケ卜ン
卜ベンジルピペラジンを原料として用い、 トリェチルァミン存在下、 4-フルォ 口べンゾイルク口リ ドと塩化メチレン中で反応させることで標記化合物を得た。 参考例 76 : 4-フルオロフェニル -ピペラジニルケトン
参考例 75で得られる化合物を原料として用い、 5%パラジウム炭素を触媒として
、 エタノール中で接触水素化還元を行うことで標記化合物を得た。
参考例 77 : 4- (7-クロ口- 6-二トロキナゾリン -4-ィル）ピペラジニル -4-フルオロフ ェニルケトン 参考例 76で得られる化合物を原料として用い、 参考例 71と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 78 : 4-ベンジルピペラジニル -4-メトキシフエ二ルケトン
卜ベンジルピペラジンを原料として用い、 卜リエチルァミン存在下、 4-メトキ シベンゾイルクロリ ドと塩化メチレン中で反応させることで標記化合物を得た。 参考例 79 :4-メトキシフエ二ル-ピペラジニルケトン
参考例 78で得られる化合物を原料として用い、 5%パラジウム炭素を触媒として
、 エタノール中で接触水素化還元を行うことで標記化合物を得た。
参考例 80 :4- (7-クロ口- 6-ニトロキナゾリン- 4-ィル）ピペラジニル -4-メトキシフ ェニルケトン
参考例 79で得られる化合物を原料として用い、 参考例 71と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 81 : 4-ベンジルピペラジニル -4- (3, 4-メチレンジォキシ）フエ二ルケトン 卜ベンジルピペラジンを原料として用い、 トリェチルァミン存在下、 塩化ピぺ ロニロイルと塩化メチレン中で反応させることで標記化合物を得た。
参考例 82 : (3, 4-メチレンジォキシ）フエ二ル-ピペラジニルケトン
参考例 81で得られる化合物を原料として用い、 5%パラジウム炭素を触媒として
、 エタノール中で接触水素化還元を行うことで標記化合物を得た。
参考例 83 : 4- (7-クロ口- 6-ニトロキナゾリン- 4-ィル）ピペラジニル -（3， 4-メチレ ンジォキシ）フエ二ルケ卜ン
参考例 82で得られる化合物を原料として用い、 参考例 71と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 84： 4- (フエニルスルホニル）-卜ベンジルピペラジン
卜ベンジルピペラジンを原料として用い、 トリェチルァミン存在下、 ベンゼン スルホニルク口リ ドと塩化メチレン中で反応させることで標記化合物を得た。 参考例 85：フエニルスルホニルビペラジン
参考例 84で得られる化合物を原料として用い、 5%パラジウム炭素を触媒として 、 エタノール中で接触水素化還元を行うことで標記化合物を得た。
参考例 86： 1- (7-ク口口- 6-二卜ロキナゾリン- 4-ィル） -4- (フエニル）スルホニル） ピぺラジン 参考例 85で得られる化合物を原料として用い、 参考例 71と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 87： 4- (4-フルオロフェニルスルホニル）-卜ベンジルピペラジン
卜ベンジルピペラジンを原料として用い、 トリェチルァミン存在下、 4-フルォ 口ベンゼンスルホニルクロり ドと塩化メチレン中で反応させることで標記化合物 を得た。
参考例 88 : 4-フルオロフェニルスルホニルビペラジン
参考例 87で得られる化合物を原料として用い、 5¾パラジウム炭素を触媒として 、 エタノール中で接触水素化還元を行うことで標記化合物を得た。
参考例 89 :卜（7-ク口口 -6-二トロキナゾリン- 4-ィル） -4- [ (4-フルォ口フエニル） スルホニル]ピぺラジン
参考例 88で得られる化合物を原料として用い、 参考例 71と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 90 : 2-ァミノ- 4， 5-ジフルォロベンズアミ ド
4, 5-ジフルォロアントラニル酸を原料として用い、 参考例 1と同様の方法を用 いて標記化合物を得た。
参考例 91： 6, 7-ジフルォロ- 4 (3H) -キナゾロン
参考例 90で得られる化合物を原料として用い、 参考例 2と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 92 : 4-クロ口- 6, 7-ジフルォロ- 4 (3H) -キナゾロン
参考例 91で得られる化合物を原料として用い、 参考例 4と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 93 : 6， 7-ジフルォロ- 4- [2- (4-クロ口フエニル）ェチルァミノ]キナゾリン 参考例 92で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 94 : 6， 7-ジフルォロ- 4- [2- (4-フルオロフェニル）ェチルァミノ]キナゾリン 参考例 92で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 95 : 6, 7-ジフルォロ- 4- (4-フルォロベンジルァミノ）キナゾリン
参考例 92で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 96 :6, 7 -ジフルオロ- 4 - [3, 4- (メチレンジォキシ）ベンジルァミノ]キナゾリ ン
参考例 92で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 97 :6， 7ージフルォロ— 4- [(4 -フルォロ）ァニリノ]キナゾリン
参考例 92で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 98:6， 7-ジフルオロ- 4-[(3, 4-メチレンジォキシ）ァニリノ]キナゾリン 参考例 92で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 99:6, 7-ジフルォ口- 4-[2-[(4-フルォロ）フエニル]ェチルァミノ]キナゾリ ン
参考例 92で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 100:6, 7 -ジフルオロ- 4- [2- [(3, 4 -メチレンジォキシ）フエニル]ェチルアミ ノ]キナゾリン
参考例 92で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 101 :6, 7 -ジフルォロ -4- [3- [(4-フルォロ）フエニル]プロピルァミノ]キナ ゾリン
参考例 92で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 102 :6, 7 -ジフルオロ- 4 - [3 - [(3, 4 -メチレンジォキシ）フエニル]プロピルァ ミノ]キナゾリン
参考例 92で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 103 :6, 7-ジフルオロ- 4- [(3, 4 -エチレンジォキシ）ベンジルァミノ]キナゾ リン
参考例 92で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 104： 6, 7 -ジフルオロー 4 - [ [N-メチル -N，- (3, 4 -メチレンジォキシベンジル） ] ァミノ]キナゾリン
参考例 92で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
参考例 105 : 7-クロロ- 4- [ (4-フルォロ）ァニリノ] -6 -二トロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 106 : 7-クロ口- 4- [ (3， 4-メチレンジォキシ）ァニリノ] - 6-ニトロキナゾリン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 107 : 7-クロロ- 4- [2- [ (3, 4-メチレンジォキシ）フエニル]エヂルァミノ ] -6- 二卜ロキナゾリン.
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 108： 7-クロロ- 4- [3- [ (4-フルォロ）フエニル]プロピルァミノ] -6 -二トロキ ナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 109 : 7 -クロ口- 4- [3 - [ (3, 4 -メチレンジォキシ）フエニル]プロピルァミノ] - 6 -二トロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 110 : 7 -クロ口- 4- [ (3, 4-ジフルォロ）ベンジルァミノ] -6 -二トロキナゾリン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 1 11 : 7 -クロロ- 4- [ (4-エトキシカルボ二リレ）ベンジルァミノ] - 6-ニトロキナ ゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。 参考例 112： 7-クロロ- 4- [ (3， 4-エチレンジォキシ）ベンジルァミノ] -6-二トロキナ ゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 113 : 7-クロ口- 4- [ (3, 5-ジ- tert-ブチル -4 -ヒドロキシ）ベンジルァミノ] -6 —二卜口キナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 114 : 7 -クロ口- 4- [ (3-メトキシ -4 -プロボキシ）ベンジルアミノ] -6 -二トロ キナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 115： 7 -クロ口 _4 - [ (4-シク口ペンチルォキシ- 3 -メトキシ）ベンジルァミノ] -6 -二トロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 116 : 7 -クロ口 -6-ニトロ - 4- [ (4 -二トロ）ベンジルァミノ]キナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 117： 7 -クロロ- 4- [ [6 -クロロ- (3, 4-メチレンジォキシ）]ベンジルァミノ] -6 一二卜口キナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 118 : 7 -クロロ- 4 - [ [5 -メトキシ-（3， 4 -メチレンジォキシ）]ベンジルァミノ] —6-ニトロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 1 19 : 4 - [ (4 -ベンジルォキシ）ベンジルァミノ] -7 -クロロー 6 -二トロキナゾ リン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 6666 記化合物を得た。
参考例 120 : 4- [ (4-ァセトアミド）ベンジルァミノ] - 7-クロ口- 6-ニトロキナゾリン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 121 : 7 -ク口口 -4- [ (4-シク口プロピル力ルバモイル）ベンジルァミノ] -6 -二 卜ロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 122 : 7 -クロ口- 4_ [ (3， 5-ジメチル- 4-ヒドロキシ）ベンジルァミノ] - 6-二ト ロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 123 : 7-クロ口- 4- [ (3-シクロペンチルォキシ- 4 -メトキシ）ベンジルァミノ] -6 -二トロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 124： 7 -クロロ- 4- [ (4-メトキシ- 3 -ビバロイルォキシ）ベンジルァミノ]一 6- ニトロキナゾリン
参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 125： 7-クロ口- 4- [ (4 -ヒドロキシ）ベンジルァミノ] -6 -二トロキナゾリン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
参考例 126 ： 7-クロロ- 4- [ (4 -シァノ）ベンジルァミノ] - 6 -二トロキナゾリン 参考例 4で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
実施例 1 ： 4- [2- (4-クロ口フエニル）ェチルァミノ] - 6-ニトロ- 7 -（ピペラジン-卜 ィル）キナゾリン (化合物 1)
参考例 5で得られる 7-クロ口- 4- [2- (4-クロ口フエニル）ェチルァミノ] - 6-二卜 ロキナゾリン（800mg， 2. 20mmol)を n-ブ夕ノール（22ml)に懸濁させた。 この懸濁液 に、 無水ピぺラジン（569mg, 6. 60醒 o l)と N, N-ジイソプロピルェチルァミン（575 1, 3. 30mmol)を加え、 120でで 7時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に水 (40ml)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 懸濁液を濾過して、 標記化合物 を 735mg (収率 81%)の黄橙色結晶として得た。
iH-NMR (DMS0-d6) <5 (ppm) ： 8. 87 (s, 1H) , 8. 68-8. 64 (br. -t, 1H) , 8. 48 (s, 1H) , 7. 37-7. 26 (m, 4H) , 7. 21 (s， 1H) , 3. 74 (d t, 2H, J=6. 3, 5. 9Hz) , 3. 07-3. 02 (m, 5H) , 2. 97-2. 92 (m, 6H) .
実施例 2： 4- [2- (4-クロ口フエニル）ェチルァミノ] - 7- (ホモピペラジン-卜ィル） - 6 -二トロキナゾリン（化合物 2)
参考例 5で得られる 7-クロロ- 4- [2 -（4-クロ口フエニル）ェチルァミノ] - 6 -二ト ロキナゾリン UOOmg, 0. 275mmo l)を n -ブ夕ノール（6ml)に懸濁させた。 この懸濁液 に、 ホモピぺラジン（83mg, 0. 825匪 ol)と N， N -ジイソプロピルェチルァミン（72 ^ 1 , 0. 413nmiol)を加え、 120 で 16時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に塩化メチレンとへキサンの混液を加え、 室温で 30分間撹拌した。 懸濁液を 濾過して、 標記化合物を 106mg (収率 90 )の黄橙色結晶として得た。
iH-NMR (D S0-d6) δ (ppm) : 8. 79 (s, 1H) , 8. 60-8. 57 (br. - 1， 1H) , 8. 41 (s, 1H) , 7. 37-7. 26 (m, 4H) , 7. 14 (s, 1H) , 3. 76-3. 69 (m, 2H) ' 3. 42-3. 33 (m, 2H) , 2. 98-2. 93 (m, 9H) , 1. 93 - 1. 91 (m， 2H) .
実施例 3： 4- [2- (4-クロ口フエニル）ェチルァミノ] - 7- (4 -メチルビペラジン-卜ィ ル） -6-ニトロキナゾリン (化合物 3)
参考例 5で得られる 7-ク口ロ- 4_ [2- (4-ク口口フエニル）ェチルァミノ ] -6-二ト ロキナゾリン UOOmg, 0. 275mmo l)を n-ブ夕ノール（6ml)に懸濁させた。 この懸濁液 に、 卜メチルビペラジン（92 1， 0. 825mmol)と N-ジィソプロピルェチルァミン（ 144 1， 0. 825mmo l)を加え、 120 で 13時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留 去し、 残渣に塩化メチレンとへキサンの混液を加え、 室温で 30分間撹拌した。 懸 濁液を濾過して、 標記化合物を 73mg (収率 62%)の黄橙色結晶として得た。
iH-NMR (DMS0-d6) <5 (ppm)： 8. 84 (s, 1H)， 8. 64-8. 62 (br. -t, 1H) , 8. 47 (s, 1H) , 7. 36-7. 62 (i, 4H) , 7. 20 (s, 1H) , 3. 72 (d t, 2H, 7. 0, 5. 9Hz) , 3. 08-3. 05 (m, 4H) , 2. 94 (t， 2H, 7. 0Hz)， 2. 50-2. 45 (m, 4H)， 2. 23 (s, 3H) . 実施例 4： 4- [2 -（4-クロ口フエニル）ェチルァミノ] - 7- (4-ェチルビペラジン-卜ィ ル） - 6 -二トロキナゾリン (化合物 4)
参考例 5で得られる 7-ク口口- 4- [2- (4-ク口口フエニル）ェチルァミノ] - 6-二ト 口キナゾリン（70ing, 0. 193mniol)を n-ブ夕ノール（5ml)に懸濁させた。 この懸濁液 に、 卜ェチルビペラジン（123 1 , 0. 965mmo l)と N-ジィソプロピルェチルァミン (202 1, 1. 16MIO 1)を加え、 120でで 8時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留 去し、 残渣に水（10ml)を加え、 室温で 30分間撹拌した。 懸濁液を濾過して、 標記 化合物を 61mg (収率 72%)の黄橙色結晶として得た。
lH-NMR (CDC l 3) δ (ρρι) : 8. 65 (s, IH) , 8. 10 (s, IH) , 7. 40-7. 28 (m, 5H) , 5. 74-5. 72 (br. -t, IH) , 3. 85 (d t, 2H， J=6. 8, 6. 2Hz)， 3. 20-3. 18 (m, 4H) , 3. 00 (t, 2H, J=6. 8Hz)， 2. 72-2 . 70 (m, 4H) , 2. 54 (Q, 2H, J=7. 1HZ) , 1. 17 (t, 3H, J=7. 0Hz) .
実施例 5 ： 4- [2- (4-クロ口フエニル）ェチルァミノ] -7- [4- (2 -ヒドロキシェチル） ピペラジン-卜ィル] -6-ニトロキナゾリン（化合物 5)
参考例 5で得られる 7-クロロ -4- [2- (4-ク口口フエニル）ェチルァミノ ] -6-二ト ロキナゾリン（70mg, 0. 193mmo l)を n-ブ夕ノール（5ml)に懸濁させた。 この懸濁液 に、 1- (2-ヒドロキシェチル）ピぺラジン（330 2. 69mmol)と N， N-ジイソプロピ ルェチルァミン（337 1, 2. 61inino l)を加え、 120°Cで 8時間撹拌した。 反応終了後 、 溶媒を減圧留去し、 残渣に水（10ml)を加え、 室温で 30分間撹拌した。 懸濁液を 濾過して、 標記化合物を 6 1mg (収率 70%)の黄橙色結晶として得た。
iH-N R (DMS0-d6) δ (ppm)： 8. 84 (s， IH) , 8. 64-8. 62 (br. -t, IH)， 8. 47 (s, IH) , 7. 36-7.
26 (m, 4H) , 7. 19 (s, IH) , 4. 44 (t, IH, J=5. 4Hz) , 3. 73 (d t, 2H, J=7. 3, 5. 8Hz) , 3. 53 (d t, 2
H, J=5. 7, 5. 4Hz) , 3. 06-3. 04 (m, 4H) , 2. 94 (t, 2H, 7. 3Hz) , 2. 47-2. 43 (m, 6H) .
実施例 6 ： 4- [2- (4-ク口口フエニル）ェチルァミノ] -7- (4-ホルミルピペラジン-卜 ィル） - 6 -二ト口キナゾリン (化合物 6)
ぎ酸（20ml)に無水酢酸（2. 2ml, 2. 42mmo l)を加え、 室温で 20分間撹拌した。 続い て、 実施例 1で得られる化合物 l (200mg, 0. 484匪 o l)と N， N-ジイソプロピルェチル ァミン（21 1 / 1 , 1. 21龍 o l)を加え、 80°Cで 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減 圧留去し、 残渣に水（20nil)を加え、 INNaOH水で中和した。 中和液を減圧留去し、 残渣にメタノールと水を加え、 氷冷下で 30分間撹拌した。 析出結晶を濾過して、 標記化合物を 196mg (収率 92Wの橙色結晶として得た。 iH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 8. 91 (s, 1H) , 8. 72-8. 68 (br. -t, 1H) , 8. 49 (s, 1H)， 8. 08 (s, 1H) , 7. 36-7. 27 (in, 5H) , 3. 74 (dt, 2H, J=6. 3, 5. 9Hz) , 3. 52-3. 51 (m, 4H) , 3. 13-2. 92 (m, 6H) .
実施例 7： 7- (4-ァセチルピペラジン-卜ィリレ） -4- [2- (4-ク口口フエニル）ェチルァ ミノ] -6-二卜ロキナゾリン（化合物 7)
実施例 1で得られる化合物 1 (80mg， 0. 194mmo l)を塩化メチレン（3ml)に懸濁させ た。 この懸濁液に、 無水酢酸（28 1, 0. 291匪 ol)とピリジン（31 ^ 1， 0. 388minol)を 加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に水（15ml) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 析出固体を濾過して、 標記化合物を 69mg (収率 7 8 の黄色結晶として得た。
iH-NMR (CDC I 3) δ (ppm) : 8. 66 (s, 1H) , 8. 13 (s, 1H) , 7. 41-7. 29 (m, 5H) , 5. 84-5. 82 (br. -t, 1H)， 3. 95-3. 90 (m, 2H) , 3. 87-3. 83 (m, 2H)， 3. 72-3. 68 (m, 2H)， 3. 20-3. 07 (m, 6H) , 2 . 20 (s, 3H) .
実施例 8： 7- (4-アミノビペリジン-卜ィル） -4- [2- (4-クロ口フエニル）ェチルアミ ノ] -6-ニトロキナゾリン（化合物 8)
参考例 5で得られる 7 -クロロ- 4 - [2 -（4-クロ口フエニル）ェチルァミノ] -6 -二ト ロキナゾリン（100mg， 0. 275mmo l)を n-ブタノール（5ml)に懸濁させた。 この懸濁液 に、 参考例 48で得られる tert-ブトキシ -N- (4-ピペリジル）ホルムアミ ド（220mg， 1 . lOmmo l)と N, N-ジィソプロピルェチルァミン（240 1， 1. 38mmo l)を加え、 120でで 5時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に水（15ml)を加え、 室温 で 30分間撹拌した。 懸濁液を濾過した後、 得られた固体を 4N塩酸-ジォキサンに 溶解させて、 2時間撹拌した。 反応液を減圧留去して、 残渣を NaOH水で中和した 。 析出固体を濾過して、 標記化合物を 54mg (収率 46%)の黄色結晶として得た。 iH-NMR (薦 0- ) δ (ppm) : 8. 81 (s, 1H)， 8. 61-8. 59 (br. -t, 1H) , 8. 45 (s, 1H) , 7. 36-7. 29 (m, 4H) , 7. 18 (s, 1H) , 3. 73 (d t, 2H, J=7. 2, 6. 0Hz) , 3. 28-3. 26 (m, 3H) , 2. 97-2. 91 (m, 5H) , 1. 80- 1. 76 (m, 3H) , 1. 37-1. 33 (m, 2H) .
実施例 9： 7- (4-アミノメチルビペリジン-卜ィル） -4- [2- (4-クロ口フエニル）ェチ ルァミノ] -6 -二トロキナゾリン（化合物 9)
参考例 5で得られる 7-クロ口- 4- [2- (4-クロ口フエニル）ェチルァミノ ] -6-二ト ロキナゾリン（lOOmg, 0. 275匪 ol)を n-ブ夕ノール（5ml)に懸濁させた。 この懸濁液 に、 4- (アミノメチル）ピペリジン（157mg, 1. 38匪 ol)と N, N-ジィソプロピルェチル ァミン（240 /^ 1， 1. 38匪 o l)を加え、 120でで 6時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を 減圧留去し、 残渣に水（20ml)を加え、 室温で 30分間撹拌した。 懸濁液を濾過して 、 標記化合物を 81mg (収率 67%)の黄橙色結晶として得た。
iH-NMR (DMS0- d6) <5 ( ριη) : 8. 82 (s, IH) , 8. 63-8. 59 (br. -t, IH) , 8. 45 (s, IH) , 7. 36-7.
29 (m, 4H) , 7. 18 (s, IH) , 3. 73 (dt, 2H, J=7. 2, 5. 7Hz) , 3. 28-3. 26 (m, 2H)， 2. 94 (t, 2H, J= 7. 2Hz) , 2. 87-2. 75 (ι, 2H) , 2. 50-2. 45 (m, 2H) , 1. 80-1. 76 (m, 2H) , 1. 59-1. 15 (m, 5H) . 実施例 10 ： 6-二ト口- 4- [2- (フエニル）ェチルァミノ] - 7- (ピぺラジン -卜ィル）キ ナゾリン（化合物 10)
参考例 6で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
iH-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 9. 00 (s, IH) , 8. 85-8. 83 (br. - 1， IH) , 8. 51 (s, IH) , 7. 33-7.
18 (m, 6H) , 3. 76 (d t, 2H, J =7. 2, 6. 0Hz) , 3. 19-3. 15 (m, 5H)， 2. 99-2. 92 (m, 6H) .
実施例 11 ： 7 -（ホモピぺラジン-卜ィル） -6-二卜口- 4- [2- (フエエル）ェチルアミノ ]キナゾリン（化合物 11)
参考例 6で得られる化合物を原料として用い、 実施例 2と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
iH-NMR (D S0-d6) δ (ppm)： 8. 77 (s, IH)， 8. 59-8. 57 (br. - 1, IH) , 8. 41 (s， IH) , 7. 35-7. 28 (m, 5H) , 7. 16 (s, IH)， 3. 74-3. 67 (m, 2H)， 3. 40-3. 30 (m, 2H)， 3. 00-2. 95 (m, 9H) , 1. 95 - 1. 92 (m， 2H) .
実施例 12 ： 7- (4-メチルピペラジン-卜ィル） -6-二ト口- 4- [2- (フエニル）ェチルァ ミノ]キナゾリン（化合物 12)
参考例 6で得られる化合物を原料として用い、 実施例 3と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
iH-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 8. 95 (s, IH) , 8. 87-8. 85 (br. - t, IH) , 8. 50 (s, IH) , 7. 30-7.
25 (m, 6H)， 3. 77 (d t, 2H, J=7. 0, 5. 8Hz) , 3. 12-3. 09 (m, 4H) , 2. 98-2. 91 (m, 6H) , 2. 20 (s, 3H) .
実施例 13 ： 7- (4-ェチルピペラジン -卜ィル） -6-二ト口 -4- [2- (フエニル）ェチルァ キナ
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例 8で
得をた。 - 口キナゾリン（化合物 26)
参考例 8で得られる化合物を原料として用い、 実施例 2と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
lH-NMR (CDCl 3) δ (ppm) : 8. 90 (s, IH) , 8. 79-8. 77 (br. -t, IH) , 8. 49 (s, IH) , 7. 37-7. 32 (m, 4H) , 7. 29 (s, 1H) , 4. 76 (d, 2H, J=5. 3Hz) , 3. 55-3. 51 (m, 2H) , 3. 47-3. 44 (m, 3H) , 3. 1 5-3. 09 (m, 2H) , 3. 01-2. 94 (m, 2H) , 2. 08-2. 00 (m, 2H) .
実施例 27： 4- (4-フルォロベンジルァミノ）- 7- (4-メチルビペラジン-卜ィル） - 6 - ニトロキナゾリン（化合物 27)
参考例 8で得られる化合物を原料として用い、 実施例 3と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
iH-NMR (CDCI 3) <5 (ppm) : 8. 96 (s, IH) , 8. 88-8. 86 (br. -t, IH) , 8. 47 (s, IH) , 7. 43-7. 39 (m, 3H) , 7. 08-7. 03 (m, 2H)， 4. 80 (d, 2H, J=5. 3Hz)， 3. 12-3. 10 (πι, 4H)， 3. 07-3. 05 (m, 4H ) , 2. 26 (s, 3H) .
実施例 28： 7- (4-ェチルピペラジン- 1-ィル） -4- (4-フルォロベンジルァミノ） 6 -二 トロキナゾリン（化合物 28)
参考例 8で得られる化合物を原料として用い、 実施例 4と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
iH-丽 R (CDC l 3) δ (ppm) : 8. 92 (s, IH) , 8. 80-8. 78 (br. - 1, IH) , 8. 45 (s, IH) , 7. 40-7. 37 (m, 3H) , 7. 10-7. 05 (m, 2H) , 4. 81 (d, 2H, J=5. 4Hz) , 3. 19—3. 16 (m, 4H) , 3. 06 (t, 2H, J=6. 8Hz) , 2. 71-2. 68 (m, 4H) , 1. 18 (t, 3H, J=6. 8Hz) .
実施例 29： 4- (4-フルォロベンジルァミノ） -7- (4-ホルミルピぺラジン-卜ィル） -6 -二卜口キナゾリン（化合物 29)
参考例 8で得られる化合物を原料として用い、 実施例 6と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
iH-NMR (CDCI 3) δ (ppm) : 8. 95 (s, IH) , 8. 82-8. 79 (br. -t, IH) , 8. 50 (s, IH) , 7. 40-7. 36 (m, 3H) , 7. 23 (s, IH) , 7. 08-7. 04 (m, 2H) , 4. 74 (d, 2H, J=5. 5Hz) , 3. 15-3. 12 (m, 4H) , 3. 0 9-3. 07 (m, 4H) .
実施例 30： 7- (4-ァミノピペリジン-卜ィル） -4- (4-フルォロベンジルァミノ） -6- ニトロキナゾリン（化合物 30) 参考例 8で得られる化合物を原料として用い、 実施例 8と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
iH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 9. 00-8. 98 (m, 2H) , 8. 49 (s, IH) , 7. 40-7. 28 (m, 4H) , 7. 15 (s
, IH)， 4. 76 (d， 2H, J=5. 2Hz)， 3. 33-3. 29 (m, 3H) , 2. 97-2. 92 (m, 3H) , 1. 84- 1. 80 (m, 3H) , 1. 34- 1. 30 (m, 2H) .
実施例 3 1： 4- [3, 4- (メチレンジォキシ）ベンジルァミノ] - 6-ニトロ- 7- (ピペラジ ン-トイル)キナゾリン（化合物 31)
参考例 9で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
iH-NMR (函- d6) 6 (ppm) : 8. 96-8. 94 (m， 2H) , 8. 46 (s, IH) , 7. 22 (s, IH) , 6. 91-6. 77 (m
, 3H)， 5. 95 (s, 2H) , 4. 68 (d, 2H, J=5. 4Hz)， 3. 08-3. 06 (m, 4H) , 3. 03-3. 00 (m, 5H) .
実施例 32： 7- (ホモピペラジン-卜ィル） -4- [3， 4- (メチレンジォキシ）ベンジルァ ミノ] - 6-二トロキナゾリン（化合物 32)
参考例 9で得られる化合物を原料として用い、 実施例 2と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
iH-NMR (CDC I 3) δ (ppm) : 8. 59 (s, IH) , 8. 08 (s, IH) , 7. 29 (s, IH) , 6. 88-6. 79 (m, 3H) , 5. 98 (s, 2H) , 5. 75-5. 73 (br.— 1， IH) , 4. 74 (d, 2H, J=5. 4) , 3. 54-3. 50 (1, 2H) , 3. 41-3. 37 ( m, 2H) , 3. 10-3. 06 (m, 3H) , 2. 97-2. 93 (m， 2H) , 1. 98—1. 90 (m, 2H) .
実施例 33： 7- (4-メチルビペラジン-卜ィル） -4- [3， 4- (メチレンジォキシ）ベンジ ルァミノ] - 6-二卜ロキナゾリン（化合物 33)
参考例 9で得られる化合物を原料として用い、 実施例 3と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
iH-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 9. 04-9. 02 (br. -t, IH) , 9. 00 (s, IH) , 8. 47 (s, IH) , 7. 24 (s, IH) , 6. 94 (s, IH)， 6. 88-6. 85 (m, 2H) , 5. 97 (s, 2H) , 4. 65 (d, 2H， J=5. 9Hz) , 3. 1 1-3. 06 (m , H) , 2. 65-2. 59 (m,氣 2. 32 (s, 3H) .
実施例 34： 7- (4-ェチルピペラジン-卜ィル） -4- [3, 4- (メチレンジォキシ）ベンジ ルァミノ] -6-二トロキナゾリン（化合物 34)
参考例 9で得られる化合物を原料として用い、 実施例 4と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。 JP00/06666
IH-NMR (CDC 13) δ (ppm) : 8. 63 (s, IH) , 8. 12 (s, IH) , 7. 31 (s, IH) , 6. 90-6. 87 (m, 3H) , 6. 01 (s, 2H) , 5. 81-5. 79 (br. -t, IH) , 4. 77 (d, 2H, J=5. 5Hz) , 3. 22-3. 19 (m, 4H) , 3. 10 (t， 2
H, J=7. 0Hz) , 2. 83-2. 79 (m, 4H) , 1. 20 (t, 3H, J=7. OHz) .
実施例 35： 7- (4-ホルミルピぺラジン-卜ィル） -4- [3, 4- (メチレンジォキシ）ベン ジルァミノ] -6-二トロキナゾリン（化合物 35)
参考例 9で得られる化合物を原料として用い、 実施例 6と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
IH-NMR (CDC 13) δ (ppm)： 8. 60 (s, IH) , 8. 15 (s, IH) , 7. 3 1-7. 29 (m, 2H) , 6. 88-6. 85 (m, 3 H)， 6. 10 (s, 2H) , 5. 79-5. 77 (br.— t, IH) , 4. 75 (d, 2H, J=5. 3Hz) , 3. 23-3. 20 (m, 4H) , 2. 8 7-2. 83 (m, 4H) .
実施例 36： 7- (4-ァミノピペリジン-卜ィル） -4- [3, 4- (メチレンジォキシ）ベンジ ルァミノ] - 6-ニトロキナゾリン（化合物 36)
参考例 9で得られる化合物を原料として用い、 実施例 8と同様の方法を用いて標 記化合物を得た。
IH-NMR (画- d6) δ (ppm)： 8. 98-8. 95 (m, 2H) , 8. 47 (s， IH) , 7. 25 (s, IH) , 6. 89-6. 78 (m , 3H) , 5. 97 (s, 2H) , 4. 70 (d, 2H, J =5. 4Hz) , 3. 28-3. 25 (m, 3H) , 2. 96-2. 92 (m, 3H) , 1. 82—
I. 77 (m, 3H) , 1. 32-1. 27 (m, 2H) .
実施例 37： 4- [2- (4-フルオロフェニル）エヂルァミノ] -6-ニトロ- 7- (ピペラジン- 1-ィル）キナゾリン（化合物 37)
参考例 34で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-薩 R (DMS0- d6) δ (ppm) : 9. 00 (s, IH) , 8. 81-8. 79 (br. - t, IH) , 8. 50 (s, IH) , 7. 32 (s, IH) , 7. 30-7. 27 (m, 2H) , 7. 14-7. 08 (m, 2H) , 3. 74 (d t, 2H, J=7. 2, 5. 8Hz) , 3. 21-3. 19 (in, 5H) , 2. 95-2. 90 (m, 6H) .
実施例 38： 4- [2- (4-フルオロフェニル）ェチルァミノ] - 7- (ホモピぺラジン-卜ィ ル） -6-ニトロキナゾリン（化合物 38)
参考例 34で得られる化合物を原料として用い、 実施例 2と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
IH-NMR (DMSO- d6) δ (ppm)： 8. 89 (s, IH) , 8. 72-8. 70 (br. - 1， IH)， 8. 47 (s, IH) , 7. 33-7. JP00/06666
28 (m, 3H) , 7. 16-7. 10 (m, 2H)， 3. 80 (dt, 2H, J=7. 0, 5. 7Hz) , 3. 35-3. 32 (m, 2H) , 3. 07-2. 99 (m, 9H) , 2. 00-1. 97 (m, 2H) .
実施例 39： 4- [2- (4-フルオロフェニル）ェチルァミノ] -7- (4-メチルビペラジン- 1 -ィル） -6-二卜口キナゾリン（化合物 39)
参考例 34で得られる化合物を原料として用い、 実施例 3と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 8. 97 (s, IH) , 8. 83-8. 80 (br. -t, IH) , 8. 56 (s, IH) , 7. 34 (s, IH)， 7. 33-7. 30 (m, 2H) , 7. 16-7. 13 (m, 2H) , 3. 77 (d t, 2H， J=7. 0, 5. 7Hz) , 3. 17-3. 14 (m, 4H) , 3. 02-2. 96 (m, 6H) , 2. 21 (s, 3H) .
実施例 40： 4- [2- (4-フルオロフェニル）ェチルァミノ] -7- (4-ホルミルピぺラジン -卜ィル） -6-二トロキナゾリン (化合物 40)
参考例 34で得られる化合物を原料として用い、 実施例 6と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 9. 01 (s, IH) , 8. 83-8. 81 (br. - 1, IH) , 8. 47 (s, IH) , 7. 35 (s, IH)， 7. 31-7. 28 (m, 3H) , 7. 15-7. 09 (m, 2H) , 3. 76 (d t, 2H, J=7. 3, 5. 5Hz) , 3. 19-3. 15 (m, 4H)， 2. 97-2. 92 (m, 6H) .
実施例 41： 7- (4-ァミノピぺリジン-卜ィル） -4- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル ァミノ] - 6 -二卜ロキナゾリン（化合物 41)
参考例 34で得られる化合物を原料として用い、 実施例 8と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (D SO-d6) <5 (ppm) : 8. 97 (s, IH) , 8. 77-8. 75 (br. - 1, IH) , 8. 49 (s, IH) , 7. 33 (s, IH) , 7. 33-7. 30 (m, 2H) , 7. 17-7. 14 (m, 2H) , 3. 78 (dt, 2H, J=7. 0, 5. 5Hz) , 3. 31-3. 29 (m, 3H) , 2. 95-2. 91 (m, 5H) , 1. 84-1. 80 (m, 3H) , 1. 34-1. 30 (m, 2H) .
実施例 42： 6-二トロ- 7- (ピペラジン-卜ィル） -4- [2- (2-チェニル）ェチルアミノ ] キナゾリン（化合物 42)
参考例 16で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC 13) <5 (ppm)： 8. 63 (s, IH) , 8. 12 (s, IH) , 7. 32 (s， IH) , 7. 21 (d, IH, J=5. 4Hz) ， 6. 99 (dd, IH, J=5. 4, 3. OHz) , 6. 89 (d, IH, J=3. OHz) , 5. 88—5. 86 (br. - 1, IH)， 3. 96 (d t, Z6\
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99990/00df/X3d SliSZ/lO Ο iH-NMR (CDCI 3) δ (ppm) : 8. 70 (s, IH) , 8. 15 (s, IH) , 7. 35 (s, IH) , 7. 18-7. 20 (m, 2H) , 7. 10-6. 98 (m, 2H)， 5. 94-5. 92 (br. -t, IH) , 3. 97 (d t, 2H, J=6. 5, 5. 5Hz) , 3. 26 (d, 2H, J=6. 5Hz) , 3. 14-3. 12 (m, 4H) , 3. 07-3. 03 (m, 4H) .
実施例 47： 7- (4-ァミノピペリジン-卜ィル） -6-二ト口- 4- [2- (2-チェニル）ェチル ァミノ]キナゾリン（化合物 47)
参考例 16で得られる化合物を原料として用い、 実施例 8と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
lH-NMR (CDCl 3) δ ( pi) : 8. 68 (s, IH) , 8. 16 (s, IH) , 7. 31 (s, IH) , 7. 18 (d, IH, J=5. 5Hz) , 7. 05 (dd, IH, J=5. 5, 3. OHz)， 6. 93 (d, IH, J=3. OHz) , 5. 90-5. 88 (br. - 1, IH) , 3. 94 (d t, 2H, J=6. 3, 5. 3Hz) , 3. 35-3. 30 (m, 3H) , 3. 27 (d， 2H, J=6. 3Hz)， 2. 98-2. 95 (m, 3H)， 1. 84— 1. 80 (m, 3H) , 1. 35-1. 31 (m, 2H) .
実施例 48： 6-ニトロ- 7- (ピペラジン-卜ィル） -4- [ (2-チェニル）メチルァミノ]キ. ナゾリン（化合物 48)
参考例 15で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC I 3) δ (ppm) : 8. 68 (s， IH) , 8. 18 (s, IH) , 7. 32 (s, IH) , 7. 20 (d, IH, J=5. 5Hz) ， 7. 07 (dd, IH, J=5. 5, 3. 4Hz) , 6. 91 (d, IH, J=3. 4Hz) , 5. 90-5. 88 (br. -t, IH) , 4. 92 (d, 2 H, J=5. 3Hz) , 3. 15-3. 12 (in, 5H) , 3. 09-3. 06 (m, 4H) .
実施例 49： 7- (ホモピぺラジン -卜ィル） -6 -二ト口- 4- [ (2-チェニル）メチルァミノ ]キナゾリン（化合物 49)
参考例 15で得られる化合物を原料として用い、 実施例 2と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH -匪 R (CDCl 3) δ (ppm) : 8. 71 (s, IH) , 8. 14 (s， IH) , 7. 29 (s, IH) , 7. 22 (d, IH, J=5. 4Hz) , 7. 10 (dd, IH, J=5. 4, 3. 2Hz) , 6. 85 (d, IH, J=3. 2Hz) , 5. 87-5. 85 (br. -t, IH) , 4. 88 (d, 2 H, J=5. 5Hz) , 3. 60-3. 56 (m, 2H) , 3. 52-3. 48 (m, 3H) , 3. 18—3. 14 (m, 2H) , 3. 06-3. 02 (m, 2 H) , 2. 00-1. 96 (m, 2H) .
実施例 50： 7- (4-メチルビペラジン-卜ィル） -6-ニトロ- 4- [ (2-チェニル）メチルァ ミノ]キナゾリン（化合物 50)
参考例 15で得られる化合物を原料として用い、 実施例 3と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (CDCI 3) δ (ppm) : 8. 66 (s, IH) , 8. 19 (s, IH) , 7. 35 (s, IH) , 7. 18 (d, IH, J=5. 4Hz) , 7. 10 (dd, IH, J=5. 4, 3. 2Hz) , 6. 90 (d, IH, J=3. 2Hz) , 5. 80-5. 78 (br. - 1， IH) , 4. 94 (d, 2 H, J=5. 7Hz) , 3. 21-3. 18 (m, 4H) , 3. 08-3. 05 (m， 4H) , 2. 41 (s, 3H) .
実施例 51 ： 4- [ (2-フリル）メチルァミノ] -6-二ト口- 7- (ピぺラジン -卜ィル）キナ ゾリン（化合物 51)
参考例 17で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (CDCI 3) δ (ppm) : 8. 66 (s, IH) , 8. 22 (s， IH) , 7. 43 (s, IH) , 7. 33 (s, IH) , 6. 38-6. 36 (m, 2H) , 5. 93-5. 91 (br. -t, IH) , 4. 86 (d, 2H, J=5. 1Hz) , 3. 13-3. 11 (in, 4H)， 3. 07-3. 0 5 (m, 5H) .
実施例 52： 4- [ (2-フリル）メチルァミノ] - 7- (ホモピペラジン-トイル） -6-二ト口 キナゾリン（化合物 52)
参考例 17で得られる化合物を原料として用い、 実施例 2と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
lH-NMR (CDCl 3) δ (ppm) : 8. 68 (s, IH) , 8. 20 (s, IH) , 7. 44 (s, IH) , 7. 31 (s, IH) , 6. 36-6. 33 (m, 2H) , 5. 96—5. 94 (br.— t, IH) , 4. 90 (d， 2H, J=5. 3Hz) , 3. 68-3. 65 (m, 2H)， 3. 62-3. 5 7 (m, 2H)， 3. 24-3. 20 (m, 3H)， 3. 12-3. 07 (m, 2H) , 2. 10-2. 06 (m, 2H) .
実施例 53： 4- [ (2-フリル）メチルァミノ] - 7_ (4-メチルピペラジン-卜ィル）_6-二 トロキナゾリン（化合物 53)
参考例 17で得られる化合物を原料として用い、 実施例 3と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
lH-NMR (CDC l 3) δ (ppm) : 8. 70 (s, IH) , 8. 25 (s, IH) , 7. 47 (s, IH) , 7. 30 (s, IH) , 6. 41-6. 38 (in, 2H) , 5. 95-5. 93 (br.— 1， IH) , 4. 90 (d, 2H, J=5. 5Hz) , 3. 15-3. 12 (m, 4H) , 3. 07-3. 0 3 (m, 4H) , 2. 37 (s, 3H) .
実施例 54： 6-二卜口- 4 - [3- (フエニル）プロピルァミノ] - 7- (ピペラジン-卜ィル） キナゾリン（化合物 54)
参考例 10で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。 lH-NMR (CDCl 3) δ (ppm) : 8. 58 (s, IH) , 7. 79 (s, IH) , 7. 34-7. 19 (m, 6H) , 5. 49-5. 47 (br.
-t, IH) , 3. 73 (d t, 2H, J=6. 2, 6. OHz) , 3. 11-3. 09 (m, 4H) , 3. 06-3. 02 (m, 5H) 2. 81 (t, 2H, J=7. 4Hz) , 2. 1 1 (t t, 2H, J=7. 4, 6. OHz) .
実施例 55： 6-二ト口- 7- (ピペラジン-卜ィル） -4- [ (2-ピリジル）メチルァミノ]キ ナゾリン（化合物 55)
参考例 11で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (鹏 0- d6) δ (ppm)： 8. 68-8. 65 (m, 2H)， 8. 65-8. 62 (br. -t, IH) , 8. 55 (s, IH) , 8. 20 (s, IH) , 7. 53-7. 49 (m, 2H)， 7. 30 (s, IH) , 5. 08 (d, 2H, J=5. 5Hz) , 3. 10-3. 06 (m, 5H) , 2 . 99-2. 96 (m, 4H) .
実施例 56： 6-ニトロ- 7- (ピペラジン-卜ィル） - 4- [2 -（2-ピリジル）ェチルァミノ] キナゾリン（化合物 56)
参考例 12で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (DMS0-d6) <5 (ppm)： 8. 93 (s， IH) , 8. 80-8. 76 (br. - 1， IH) , 8. 52-8. 49 (m, 2H) , 7. 73-7. 67 (in, IH) , 7. 31-7. 20 (m, 3H) , 3. 89 (d t, 2H, J=7. 0, 5. 7Hz) , 3. 16-3. 89 (m, 1 IH) . 実施例 57： 6-ニトロ - 7- (ピペラジン-卜ィル） -4- [2- (3-ピリジル）ェチルァミノ] キナゾリン（化合物 57)
参考例 13で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 8. 86 (s, IH) , 8. 69-8. 67 (br. -t, IH) , 8. 46-8. 40 (m, 3H)， 7. 69-7. 66 (m, IH) , 7. 33-7. 29 (m, IH) , 7. 18 (s, IH)， 3. 77 (d t, 2H, J=7. 1， 5. 9Hz) , 3. 03-2. 95 (m, 6H) , 2. 87-2. 83 (m, 5H) .
実施例 58： 6 -二トロ- 7 -（ピペラジン-卜ィル） -4 - [2 -（4-ピリジル）ェチルァミノ] キナゾリン（化合物 58)
参考例 14で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 8. 81 (s, IH) , 8. 65-8. 61 (br. -t, IH) , 8. 47-8. 45 (m, 3H) , 7. 29-7. 27 (m, 2H) , 7. 17 (s, IH) , 3. 79 (d t, 2H, J=7. 1, 5. 7Hz)， 3. 00-2. 96 (m, 6H) , 2. 82-2.
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Γ Γ Λ 標記化合物を得た。
iH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 9. 05-9. 03 (br. -t, 1H) , 8. 96 (s, IH) , 8. 47 (s, 1H) , 7. 31-7. 28 (HI, 2H)， 7. 23 (s, IH) , 6. 90-6. 87 (m, 2H) , 4. 68 (d, 2H， J=5. 4Hz) , 3. 72 (s, 3H)， 3. 09-3 . 07 (m, 4H) , 2. 97-2. 95 (m, 4H) , 2. 43 (br.— s， IH) .
実施例 68： 4- (3, 4-ジメトキシベンジルァミノ）- 6-二ト口- 7- (ピペラジン-卜ィル )キナゾリン（化合物 68)
参考例 27で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 8. 66 (s, IH) , 8. 20 (s， IH) , 7. 33 (s， IH) , 6. 98-6. 86 (m, 3H) , 5. 90-5. 89 (br. -t, IH) , 4. 78 (d, 2H, J=5. 4Hz)， 3. 89 (s, 3H) , 3. 88 (s, 3H) , 3. 12-3. 10 (m , 5H)， 3. 06-3. 04 (in, 4H) .
実施例 69： 6-ニトロ- 7- (ピペラジン-卜ィル） -4- (3， 4, 5-トリメトキシベンジルァ ミノ）キナゾリン（化合物 69)
参考例 28で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 8. 66 (s, IH) , 8. 25 (s, IH) , 7. 33 (s, IH) , 6. 61 (s， 2H) , 5. 98- 5. 96 (br.— 1， IH) , 4. 77 (d， 2H, J=5. 4Hz) , 3. 86 (s， 3H) , 3. 85 (s, 6H)， 3. 13-3. 1 1 (m, 5H) , 3. 07-3. 05 (m, 4H) .
実施例 70： 4- [2- (2-クロ口フエニル）ェチルァミノ] -6-ニトロ- 7- (ピペラジン -卜 ィル）キナゾリン（化合物 70)
参考例 29で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 8. 88 (s, IH) , 8. 74-8. 70 (br. - 1， IH) , 8. 48 (s, IH) , 7. 45-7. 22 (m, 5H) , 3. 77 (d t, 2H, J=7. 1, 5. 7Hz) , 3. 11-3. 06 (m, 6H) , 2. 97-2. 93 (m, 5H) .
実施例 71 ： 4- [2- (3_クロ口フエニル）ェチルァミノ] - 6 -二トロ- 7- (ピペラジン -卜 ィル）キナゾリン（化合物 71)
参考例 30で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (DMS0-d6) δ (ppm)： 8. 86 (s, IH) , 8. 68-8. 66 (br. -t, IH)， 8. 49 (s, IH) , 7. 35-7. 661
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99990/00df/X3d 8Ιί, /Ι0 O PC漏嶋 66 参考例 40で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (DMSO-d6) <5 (ppm) : 9. 19 (s, 1H)， 8. 87 (s, IH) , 8. 67-8. 63 (br. -t, IH) , 8. 47 (s, IH) , 7. 19 (s, IH)， 7. 06-7. 03 (m, 2H) , 6. 69-6. 66 (in, 2H) , 3. 67 (dt, 2H, J=7. 0, 5. 7Hz) , 3 . 05-3. 02 (m, 6H) , 2. 85-2. 80 (m, 5H) .
実施例 81 ： 4- [2- (4-ァニリノ）ェチルァミノ ] -6-二卜口- 7- (ピペラジン-卜ィル） キナゾリン（化合物 81)
参考例 41で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (誦- d6) δ (ppm)： 8. 97 (s, IH) , 8. 74-8. 72 (br. -t, IH) , 8. 49 (s, IH) , 7. 28 (s, IH) , 6. 92-6. 88 (m, 2H) , 6. 51-6. 48 (m, 2H) , 4. 89 (br. -s, 2H) , 3. 63 (dt, 2H, J=7. 1, 5. 8H z) , 3. 33-3. 14 (m, 9H) , 2. 76 (t, 2H, J=7. 1Hz) .
実施例 82 ： 4- (2-メチル -2-フエニルェチルァミノ）- 6-二ト口- 7- (ピペラジン -卜 ィル）キナゾリン（化合物 82)
参考例 42で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 8. 62 (s, IH) , 7. 93 (s， IH) , 7. 40-7. 28 (m, 6H) , 5. 52-5. 53 (b r. -t, IH) , 4. 09-4. 00 (m, IH)， 3. 66-3. 56 (m, IH)， 3. 23-3. 15 (m, IH) , 3. 10-3. 08 (m, 4H) , 3. 07-3. 03 (m, 5H) , 1. 89 (s， 3H) .
実施例 83 ： 4- (2, 2-ジフエ二ルェチルァミノ）- 6-ニトロ- 7- (ピペラジン-卜ィル） キナゾリン（化合物 83)
参考例 43で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH -圈 R (DMS0 - d6) δ (ppm) : 8. 87 (s, IH) , 8. 71-8. 69 (br. -t, IH) , 8. 54 (s, IH) , 7. 35-7. 16 (m, 1 IH) , 4. 58 (t, IH, J=7. 6Hz)， 4. 20-4. 16 (m, 2H)， 3. 18-3. 15 (m, 5H)， 3. 14-3. 12 (m ， 4H) .
実施例 84 : 4- (N-メチルベンジルァミノ） _6-ニトロ- 7- (ピペラジン-卜イリレ）キナゾ リン (化合物 84)
参考例 44で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて り
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. 3Hz) , 4. 39-4. 37 (m, 2H)， 3. 18-3. 15 (m， 4H) , 3. 12-3. 09 (m, 4H) , 2. 96—2. 94 (m, 2H) , 2. 25-2. 13 (m, 4H) , 1. 62-1. 59 (m, 2H) .
実施例 89 : 4- [ (6-ニトロ- 7-ピペラジニルキナゾリン -4-ィル）ァミノ]ピペリジニ ル-（1, 3-ジォキサインダン- 5-ィル）ケトン（化合物 89)
参考例 54で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5及び実施例 1と同様の方 法を用いて標記化合物を得た。
lH-NMR (CDCl 3) δ (ppm) : 8. 57 (s, IH) , 7. 95 (s, IH) , 7. 32 (s, IH) , 6. 90-6. 87 (m, 3H) , 5. 97 (s, 2H) , 5. 60 (d, IH, J=7. 3Hz) , 4. 48-4. 46 (m, IH) , 3. 16-3. 13 (in, 5H) , 3. 08-3. 05 (m, 4H)， 2. 93-2. 91 (m, 2H)， 2. 26-2. 14 (m, 4H) , 1. 68-1. 65 (m, 2H) .
実施例 90 : 4- [ (6-二ト口- 7-ピペラジニルキナゾリン- 4-ィル）ァミノ]ピベリジ二 ル- (3-ピリジル）ケトン (化合物 90)
参考例 56で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5及び実施例 1と同様の方 法を用いて標記化合物を得た。
lH-NMR (CDCl3) δ (ppm) : 8. 67-8. 65 (m, 2H) , 8. 57 (s, IH) , 7. 96 (s, IH) , 7. 75-7. 72 (m, 1 H) , 7. 39-7. 34 (m, 2H) , 5. 48 (d, IH, J=7. 5Hz)， 4. 55-4. 53 (m, IH)， 3. 15-3. 12 (m, 4H) , 3. 10-3. 07 (i, 5H) , 2. 93-2. 91 (m, 2H) , 2. 30-2. 18 (m, 4H) , 1. 70-1. 67 (m, 2H) ·
実施例 91 : N-フエニル- [4- [ (6-二ト口- 7-ピペラジニルキナゾリン- 4-ィル）ァミノ ]ピペリジニル]ホルムアミ ド（化合物 91)
参考例 58で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5及び実施例 1と同様の方 法を用いて標記化合物を得た。
iH-匪 R (CDC l 3) δ (ppm) : 8. 57 (s, IH) , 8. 10 (s, IH) , 7. 40-7. 30 (m, 6H) , 6. 48 (s, IH) , 5. 55 (d, IH, J=7. 0Hz)， 4. 50-4. 48 (m, IH) , 3. 18-3. 14 (m, 5H)， 3. 12-3. 08 (m, 4H) , 2. 97-2. 95 (m, 2H)， 2. 32-2. 22 (m, 4H) , 1. 68- 1. 65 (m, 2H) .
実施例 92 : N- (4-フルオロフェニル）- [4- [ (6-二ト口- 7-ピペラジニルキナゾリン- 4 -ィル）ァミノ]ピペリジニル]ホルムアミド（化合物 92)
参考例 60で得られる化合物を原料として用い、 参考例 5及び実施例 1と同様の方 法を用いて標記化合物を得た。
iH-NMR (CDC ] 3) δ (ppm) : 8. 60 (s, IH) , 8. 00 (s, IH) , 7. 38-7. 32 (m, 3H)， 7. 13-7. 10 (m, 2 H)， 6. 52 (s, IH)， 5. 58 (d, 1H， J=7. 2Hz) , 4. 50-4. 48 (m, IH)， 3. 13-3. 08 (m, 5H) , 3. 06-3. ，) (ョH 364
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JP00/06666 ニル）ピぺラジン (化合物 109)
参考例 86で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
IH-NMR (CDCI3) δ (ppm) :8.57 (s, IH), 8.46(s, IH) , 7.32-7.28 (m, 5H) , 7.21 (s, IH), 4.
07-4.03 (m, 4H) , 3.65-3.61 (m, 4H) , 3.20-3.15 (m, 5H) , 3.07-3.03 (m, 4H) .
実施例 110：卜（6-二トロ- 7-ピペラジニルキナゾリン- 4-ィル） -4- [ (4-フルオロフ ェニル）スルホニル]ピぺラジン（化合物 110)
参考例 89で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
IH-NMR (CDCI3) (5 (ppm) :8.55 (s, IH) , 8.25 (s, IH) , 7.40-7.36 (m, 3H) , 7.16-7.12 (m, 2 H) , 4.10-4.06 (m, 4H) , 3.48-3.42 (m, 5H) , 3.18-3.14 (m, 4H) , 3.08-3.04 (m, 4H) · 実施例 111： 4- [2- (4-クロ口フエニル）ェチルァミノ]- 6-フルオロ- 7- (ピペラジン -卜ィル）キナゾリン（化合物 111)
参考例 93で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
IH-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) :8.35-8.33 (br. -t, IH) , 8.15 (s, IH), 8.05-8.02 (m, IH) , 7. 76-7.73 (m, IH) , 7.36-7.29 (m, 4H) , 3.68 (dt, 2H, J=6.3, 5.9Hz)， 3.07-3.03 (m, 5H) , 2. 98-2.93 (m, 6H) .
実施例 112： 6-フルォロ- 4- [(4-フルオロフェニル）ェチルァミノ] -7- (ピペラジン -卜ィル）キナゾリン（化合物 112)
参考例 94で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
IH-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) :8.76-8.74 (br. -t, IH), 8.12 (s, IH), 8.06-8.02 (m, IH) , 7. 75-7.70 (m, IH)， 7.33-7.30 (m, 2H) , 7.16-7.13 (m, 2H)， 3.70-3.68 (m, 2H) , 3.32-3.28 ( m, 5H) , 2.97-2.92 (in, 6H) .
実施例 113： 6-フルォロ- 4- (4-フルォロベンジルァミノ）- 7- (ピペラジン-卜ィル） キナゾリン（化合物 113)
参考例 95で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。 iH-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) :8, 80-8.78 (br. -t, 1H)， 8.16 (s, IH) , 8.10-8.06 (m, IH) , 7. 79-7.73 (m, IH) , 7.40-7.38 (m, 2H) , 7.18-7.15 (m, 2H)， 4.80-4.74 (m, 2H) , 3.12-3.08 ( m, 4H) , 3.05-3.02 (m, 5H) .
実施例 114： 6-フルォ口- 4- [3, 4- (メチレンジォキシ）ベンジルァミノ]- 7- (ピペラ ジン- 1-ィル)キナゾリン (化合物 114)
参考例 96で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
iH-NMR (DMS0-d6) <5 (ppm)： 8.76-8.74 (br. -t, IH), 8.18 (s, IH) , 8.00-7.96 (m, IH), 7. 76-7.72 (m, IH) , 6.95-6.92 (m, 3H) , 5.97 (s, 2H) , 4.82-4.78 (m, 2H) , 3.12—3.08 (m, 5H) ， 3.06-3.02 (m, 4H) .
実施例 115 ： 6-フルォロ- 4-[(4 -フルォロ）ァニリノ]- 7 -(ピペラジン- 1-ィル）キ ナゾリン （化合物 115)
参考例 97で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 8.65 (s, 1 H) , 7.66-7.61 (m, 2 Η) , 7.47-7.28 (m,
2 Η), 7.14-7.08 (m, 3 Η) , 3.26-3.07 (m, 9 Η) .
実施例 116 ： 6-フルォロ- 4 - [(3， 4-メチレンジォキシ）ァニリノ] -7- (ピペラジン- 1-ィル）キナゾリン （化合物 116)
参考例 98で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 8.63 (s, 1 H) , 7.44-7.26 (m, 3 Η) , 7.02 (brs, 1 Η), 6.94-6.81 (m, 2 Η) , 6.00 (s, 2 Η) , 3.26-3.07 (m, 9 Η) .
実施例 117 ： 6 -フルォロ- 4- [2- [(4 -フルォロ）フエニル]ェチルァミノ] - 7 -（ピぺ ラジン— 1-ィル）キナゾリン （化合物 1Π)
参考例 99で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 8.59 (s, 1 H) , 7.22-6.99 (m, 6 Η) , 5.33 (brt, 1 Η, J = 5.1 Hz), 3.88 (dt, 2 H, J - 5.1, 7.0 Hz) , 3.22-3.06 (m, 9 H) , 2.9 9 (t, 2 H, J = 7.0 Hz). 実施例 118 ： 6-フルォ口- 4 - [2- [(3， 4 -メチレンジォキシ）フエニル]ェチルァミノ ]-7- (ピペラジン- 1-ィル）キナゾリン （化合物 118)
参考例 100で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) δ (ρρι) ： 8.59 (s, 1 H) , 7.25-7.08 (m, 2 Η)， 6.79-6.67 (m, 3 H), 5.96 (s, 2 H), 5.34-5.30 (m, 1 H) , 3.86-3.82 (m, 2 H) , 3.22-3.06 (m, 9 H), 2.93 (t, 2 H, J = 6.6 Hz) .
実施例 119 ： 6_フルォロ _4-[3 - [(4 -フルォロ）フエニル]プロピルァミノ] -7- (ピ ペラジン—1—ィル）キナゾリン （化合物 119)
参考例 101で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) δ ( pm) ： 8.56 (s, 1 H) , 7.25-6.96 (m, 6 Η) , 5.21 (brt, 1 Η， J = 5.7 Hz), 3.68 (dt, 2 H, J = 5.7, 6.6 Hz) , 3.23-3.06 (m, 9 H) , 2.7 5 (t, 2 H, J = 7.3 Hz), 2.05 (tt， 2 H, J = 6.6, 7.3 Hz).
実施例 120 ： 6-フルォ口- 4- [3- [(3， 4-メチレンジォキシ）フエニル]プロピルアミ ノ]— 7一（ピペラジン— 1-ィル）キナゾリン （化合物 120)
参考例 102で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) <5 (ppm) ： 8.55 (s, 1 H) , 7.24-7.20 (m, 1 H)， 7.01 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 6.77-6.66 (m, 3 H)， 5.94 (s, 2 H) , 5.20 (brt, 1 H, J = 5. 4 Hz), 3.68 (dt, 2 H, J = 5.4, 6.3 Hz), 3.22-3.06 (m, 9 H), 2.72 (t, 2 H , J = 7.4 Hz) , 2.03 (tt, 2 H, J = 6.3, 7.4 Hz).
実施例 121 ： 4-Π3, 4 -エチレンジォキシ）ベンジルァミノ] - 6-フルオロ- 7- (ピぺ ラジン- 1—イリレ）キナゾリン （化合物 121)
参考例 103で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) <5 (ppm) ： 8.60 (s, 1 H) , 7.24-7.21 (m, 2 H) , 6.91-6.86 (m, 3 Η), 5.47 (brt, 1 Η, J = 5.4 Hz), 4.71 (d, 2 H, J = 5.4 Hz) , 4.26 (s, 4 H), 3.23-3.06 (m, 9 H).
実施例 122 ： 6 -フルォ口- 4- [[N -メチル- N，-（3， 4-メチレンジォキベンジル）]アミ 666 ノ ]_7— (ピペラジン- 1-ィル）キナゾリン （化合物 122)
参考例 104で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 8.60 (s, 1 H) , 7.54 (d, 1 Η, J = 14.6 Hz), 7.28-
7.26 (m, 1 H), 6.87-6.83 (m, 3 H) , 5.98 (s, 2 H) , 4.83 (s, 2 H), 3.31-3. 27 (m, 4 H), 3.23 (s, 3 H) , 3.15-3.12 (m, 4 H) , 2.76-2.72 (m, 1 H) .
実施例 123 ： 4- [(4-フルォロ）ァニリノ]一 6—ニトロ- 7- (ピペラジン- 1-ィル）キナ ゾリン （化合物 123)
参考例 105で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 8.68 (s， 1 H) , 8.42 (s, 1 Η) , 7.68-7.63 (in, 2 Η) , 7.47 (s, 1 Η), 7.38 (s, 1 Η) , 7.17-7.10 (m, 2 Η) , 3.15-3.06 (m, 9 Η) . 実施例 124 ： 4-[(3， 4-メチレンジォキシ）ァニリノ] -6 -二トロ- 7 -（ピペラジン - 1- ィル）キナゾリン （化合物 124)
参考例 106で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) <5 (ppm) ： 8.67 (s, 1 H) , 8.39 (s, 1 H) , 7.45 (brs, 1 Η) , 7 .35-7.31 (m, 2 Η) , 6.96-6.82 (m, .2 Η) , 6.01 (s, 2 Η) , 3.16-3.04 (m, 9 Η) 実施例 125 ： 4- [2-[(3, 4 -メチレンジォキシ）フエニル]エヂルァミノ]- 6-ニトロ- 7 -（ピペラジン- 1-ィル）キナゾリン （化合物 125)
参考例 107で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 8.63 (s, 1 H) , 8.10 (s, 1 Η) , 7.31 (s, 1 Η) , 6.7 9-6.67 (m, 3 Η) , 5.96 (s, 2 Η) , 5.79 (brt, 1 Η, J = 5.7 Ηζ) , 3.88 (dt， 2 Η, J = 5.7, 6.8 Hz)， 3.11-3.04 (m, 9 H) , 2.95 (t, 2 H, J = 6.8 Hz) . 実施例 126 ： 4- [3- [(4-フルォロ）フエニル]プロピルァミノ] - 6 -二トロ- 7- (ピぺ ラジン-レイル）キナゾリン （化合物 126)
参考例 108で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。 Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 8.60 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H) , 7.30 (s, 1 H), 7.2
0-7.15 (m, 2 H), 7.01-6.95 (m, 2 H), 5.62 (brt, 1 H, J = 5.7 Hz) , 3.71 ( dt, 2 H, J = 5.7, 6.7 Hz) , 3.12-3.05 (m, 9 H) , 2.76 (t, 2 H, J = 7.6 Hz) , 2.07 (tt, 2 H, J = 6.7, 7.6 Hz).
実施例 127 ： 4-[3- [(3, 4-メチレンジォキシ）フエニル]プロピルァミノ] - 6 -二ト ロー 7—(ピペラジン- 1—ィル）キナゾリン （化合物 127)
参考例 109で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) 6 (ppm) ： 8.59 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.29 (s, 1 Η) , 6.7
5-6.66 (m, 3 Η) , 5.92 (s, 2 Η), 5.58 (brt, 1 Η, J = 5.1 Ηζ) , 3.71 (dt, 2 Η, J = 5.1, 6.4 Hz) , 3.11-3.04 (m, 9 Η) , 2.72 (t, 2 Η, J = 7.2 Ηζ) , 2.0 5 (tt, 2 Η, J = 6.4, 7.2 Hz).
実施例 128 ： 4- [(3, 4-ジフルォロ）ベンジルァミノ] - 6 -二トロ- 7 -(ピペラジン -1- ィル）キナゾリン （化合物 128)
参考例 110で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ： 9.12-9.08 (m, 1 H) , 8.93 (s, 1 H) , 8.46 (s, 1
H), 7.47-7.23 (m, 4 H) , 4.73 (d, 2 H, J = 5.4 Hz) , 3.05-2.90 (m, 9 H) . 実施例 129 ： 4- [(4 -エトキシカルボニル）ベンジルァミノ] -6-ニトロ- 7- (ピペラ ジン一 1_ィル）キナゾリン （化合物 129)
参考例 111で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή - NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 8.64 (s, 1 H) , 8.27 (s, 1 Η)， 8.03 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.4 Hz) , 7.34 (s, 1 H) , 6.16-6.12 (m, 1 H) , 4 • 94 (d, 2 H, J - 3.8 Hz), 4.37 (Q, 2 H, J = 7.2 Hz) , 3.14-3.03 (m, 9 H) ,
1.39 (t, 3 H, J = 7.2 Hz),
実施例 130 ： 4- [(3, 4 -エチレンジォキシ）ベンジルァミノ] -6 -二卜口- 7 -（ピペラ ジン-レイル）キナゾリン （化合物 130)
参考例 112で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。 Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 8.64 (s, 1 H) , 8.21 (s, 1 H)， 7.31 (s, 1 H) , 6.9
1- 6.86 (m, 3 H) , 5.93 (brt, 1 H, J = 5.4 Hz) , 4.73 (d, 2 H， J = 5.4 Hz), 4.26 (s, 4 H), 3.11-3.04 (m, 9 H).
実施例 131 ： 4_[ (3, 5-ジ -tert -ブチル -4-ヒドロキシ）ベンジルァミノ] - 6-ニトロ - 7 -（ピペラジン- 1-ィル）キナゾリン （化合物 131)
参考例 113で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) <5 (ppm) ： 8.67 (s， 1 H) , 8.18 (s, 1 H) , 7.32 (s, 1 Η) , 7.2 2 (s, 2 Η), 5.77-5.74 (m, 1 Η)， 5.29 (s, 1 Η) , 4.70 (d, 2 Η, J = 4.3 Hz) , 3.12—3.04 (m, 9 Η) , 1.45 (s, 18 Η) .
実施例 132 ： 4- [(3-メトキシ -4 -プロボキシ）ベンジルァミノ]- 6-ニトロ - 7- (ピぺ ラジン- 1一ィル）キナゾリン （化合物 132)
参考例 114で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
■H-NMR (CDCI3) <5 (ppm) ： 8.65 (s, 1 H) , 8.26 (s, 1 H) , 7.31 (s， 1 Η) , 6.9
3-6.83 (m, 3 Η) , 6.10 (brt, 1 Η, J = 4.9 Hz) , 4.76 (d， 2 Η, J = 4.9 Hz) , 3.97 (t, 2 Η, J = 6.9 Hz), 3.84 (s， 3 H) , 3.12-3.03 (in, 9 H), 1.86 (dt, 2 H, J = 6.9, 7.4 Hz), 1.03 (t, 3 H, J = 7.4 Hz) .
実施例 133 ： 4- [(4-シクロペンチルォキシ -3 -メトキシ）ベンジルァミノ]- 6 -二卜 口— 7— (ピペラジン— 1一ィル）キナゾリン （化合物 133)
参考例 115で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 8.66 (s, 1 H) , 8.26 (s， 1 H) , 7.32 (s, 1 H) , 6.9
2- 6.83 (m, 3 H) , 6.08 (brt, 1 H, J = 4.9 Hz) , 4.76-4.74 (m, 3 H) , 3.82 ( s, 3 H), 3.12-3.03 (m, 9 H), 1.95-1.78 (m, 6 H)， 1.63-1.57 (m, 2 H) . 実施例 134 ： 6 -二トロ- 4- [(4 -二トロ）ベンジルァミノ] -7- (ピペラジン- 1 -ィル） キナゾリン （化合物 134)
参考例 116で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。 JP00/06666
Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 8.62 (s, 1 H) , 8.35 (s, 1 H) , 8.20 (d, 2 H, J =
8.6 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 7.34 (s, 1 H) , 6.49 (brt, 1 H, J = 5 .9 Hz), 5.00 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.13-3.03 (m, 9 H).
実施例 135 ： 4-[[6-クロロ- (3, 4 -メチレンジォキシ）]ベンジルァミノ] - 6 -二トロ - 7 -（ピペラジン- 1 -ィル）キナゾリン （化合物 135)
参考例 117で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 8.64 (s, 1 H) , 8.21 (s, 1 Η) , 7.32 (s, 1 Η) , 6.9 9 (s, 1 Η), 6.88 (s, 1 Η) , 6.07 (brt, 1 Η, J = 5.9 Ηζ) , 5.98 (s, 2 Η) , 4 .85 (d, 2 Η, J = 5.9 Ηζ), 3.13-3.03 (DI, 9 Η) .
実施例 136 :4-[[5-メトキシ-（3, 4 -メチレンジォキシ）]ベンジルァミノ] -6 -二卜 ロー 7一（ピペラジン- 1一ィル）キナゾリン （化合物 136)
参考例 118で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) δ ( pm) ： 8.65 (s, 1 H) , 8.22 (s， 1 Η) , 7.33 (s, 1 Η) , 6.5 9-6.57 (πι, 2 Η), 5.98 (s, 2 Η) , 5.92 (brt, 1 Η, J = 5.4 Ηζ) , 4.74 (d， 2 Η, J = 5.4 Hz), 3.91 (s， 3 Η) , 3. 14-3.04 (m, 9 Η) .
実施例 137 ： 4- [(4-ベンジルォキシ）ベンジルァミノ] - 6 -二トロ- 7 -（ピペラジン- 1一ィル）キナゾリン （化合物 137)
参考例 119で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ： 8.65 (s, 1 H) , 8.18 (s, 1 H) , 7.46-7.31 (m, 8 H) ， 7.01-6.96 (m, 2 H) , 5.84 (brt, 1 H, J = 5.4 Hz) , 5.09 (s, 2 H) , 4.77 ( d, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.13—3.03 (m, 9 H) .
実施例 138 ： 4-Π4-ァセトアミ ド）ベンジルァミノ] -6 -二トロ- 7- (ピペラジン- 1- ィル）キナゾリン （化合物 138)
参考例 120で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 8.64 (s, 1 H) , 8.25 (s, 1 Η) , 7.51-7.48 (m, 2 Η) 666
, 7. 35-7. 21 (m, 4 H)， 6. 10 (brt, 1 H, J = 4. 9 Hz) , 4. 81 (d, 2 H, J = 4. 9 Hz) , 3. 13-3. 03 (m, 9 H) , 2. 19 (s, 3 H) .
実施例 139 ： 4- [ (4-シクロプロピル力ルバモイル）ベンジルァミノ] -6 -二トロ- 7 - (ピペラジン- 1-ィル）キナゾリン （化合物 139)
参考例 121で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm) ： 8. 61 (s, 1 H) , 8. 35 (s, 1 Η) , 7. 67 (s, 1 Η) , 7. 4 4-7. 41 (πι, 2 Η) , 7. 27-7. 24 (m, 3 Η) , 6. 66 (brt, 1 Η, J = 5. 4 Ηζ) , 4. 76 ( d， 2 Η, J = 5. 4 Ηζ) , 3. 08-3. 02 (m, 9 Η) , 1. 57-1. 48 (m, 1 Η) , 1. 10-1. 04 ( m, 2 Η) , 0. 88-0. 81 (m, 2 Η) .
実施例 140 ： 4- [ (3， 5-ジメチル -4 -ヒドロキシ）ベンジルァミノ] -6-ニトロ- 7 -（ピ ペラジン一 1一ィル）キナゾリン （化合物 140)
参考例 122で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ (ppm) ： 8. 92-8. 87 (m, 2 H) , 8. 45 (s, 1 H) , 8. 12 (s, 1 H) , 7. 16 (s, 1 H) , 6. 90 (s, 2 H) , 4. 58 (d, 2 H, J = 5. 4 Hz) , 2. 99-2. 79 ( m, 9 H) , 2. 13 (s, 6 H) .
実施例 141 ： 4- [ (3 -シクロペンチルォキシ- 4-メトキシ）ベンジルァミノ] - 6 -二ト 口— 7一（ピペラジン— 1—ィル）キナゾリン （化合物 141)
参考例 123で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC I 3) δ (ppm) ： 8. 63 (s, 1 H)， 8. 26 (s, 1 H) , 7. 30 (s, 1 H) , 6. 9
3- 6. 85 (m, 3 H) , 6. 08 (brt, 1 H, J = 5. 0 Hz) , 4. 77-4. 73 (m, 3 H) , 3. 80 ( s, 3 H) , 3. 14-3. 05 (m, 9 H) , 2. 00-1. 83 (m, 6 H) , 1. 67-1. 61 (m, 2 H) .
実施例 142 ： 4- [ (4-メトキシ -3 -ビバロイルォキシ）ベンジルァミノ] - 6 -二トロ- 7 - (ピペラジン- 1 -ィル）キナゾリン （化合物 142)
参考例 124で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC I 3) δ (ppm) ： 8. 64 (s, 1 H) , 8. 26 (s, 1 Η) , 7. 31 (s, 1 Η) , 7. 2
4- 7. 20 (in, 1 Η) , 7. 06-7. 05 (m, 1 Η) , 6. 95-6. 92 (m, 1 Η) , 6. 15 (brt, 1 Η, P T/JP00/06666
J = 5. 4 Hz) , 4. 75 (d, 2 H, J = 5. 4 Hz) , 3. 81 (s, 3 H) , 3. 13-3. 03 (m, 9 H) , 1. 36 (s， 9 H) .
実施例 143 ： 4- [ (4 -ヒドロキシ）ベンジルァミノ] -6-二卜ロ- 7 -（ピペラジン- 1-ィ ル）キナゾリン （化合物 143)
参考例 125で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) ： 9. 31 (s, 1 H) , 9. 02—8. 93 (m, 2 H) , 8. 46 (s, 1 H) , 7. 22 (s, 1 H) , 7. 17 (d, 2 H, J = 8. 4 Hz) , 6. 75 (d, 2 H, J = 8. 4 Hz) ， 4. 64 (d, 2 H, J = 5. 4 Hz) , 3. 07-2. 93 (m, 9 H) .
実施例 144 ： 4- Π4 -シァノ）ベンジルァミノ] -6-ニトロ- 7 -（ピペラジン- 1-ィル） キナゾリン （化合物 144)
参考例 126で得られる化合物を原料として用い、 実施例 1と同様の方法を用いて 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) <5 (ppm) ： 8. 61 (s, 1 H) , 8. 34 (s, 1 H) , 7. 64 (d, 2 Η, J = 8. 9 Hz) , 7. 50 (d， 2 H, J = 8. 9 Hz)， 7. 33 (s, 1 H) , 6. 45 (brt, 1 H, J = 5 . 7 Hz) , 4. 96 (d, 2 H, J = 5. 7 Hz) , 3. 13—3. 03 (m, 9 H) . 実施例 145： ヒト PBMC (末梢血単核球） を用いた TNF-ひ産生阻害試験
ヒト PBMCの調製
健常人の血液を真空採血管 （二プロネオチューブ） により採血し、 血液を生理 食塩水 （大塚製薬） で 2倍希釈した。 希釈した血液に最終濃度が 1%になるように 6 %dext ranT-500 (生理食塩水 （大塚製薬） に溶解後オートクレープ滅菌後調製） を添加した。 転倒混和後、 室温で 30分間静置し、 赤血球を沈殿させた。 上清を回 収し、 20"Ό、 1， 500n)mで 10分間遠心を行った。 細胞を 3mlの RPMI 1640培地 （旭テ クノグラス） に懸濁し、 3mlの Lymphoprep (NYC0MED) の液面上に重層した。 更に 細胞懸濁液の入っていたチューブに 1. 5mlの RPM 1 1640培地を添加し、 チューブ内 に付着している未回収の細胞を懸濁して回収し、 先程の Lymphoprep上に重層した 。 この操作をもう 1度繰り返し行った。 20 、 2， OOOrpmで 30分間遠心を行い、 Lym phoprepと RPMI 1640培地の境界面に存在する末梢血単核球画分を回収した。 細胞 を 10mlの RPMI 1640培地で 2回洗浄し Lymphoprepの除去を行った後、 10 ゥシ胎児血 清 （IRVINE SCIENTIFIC) 、 lOOU/mlペニシリン、 100 g/mlストレブトマシン添 加 RPMI 1640培地 （以下 CRPMI 1640培地と略す） に懸濁した。 次にチュルク染色に て細胞数を計測し、 3xi06Cells/mlに調製した後、 細胞を 96- well plate (FALCO N) に ΙΟθ ΐ/wellで播種した。 細胞を 37で、 CO^雰囲気下で約 5時間培養した。
LPS刺激による TNF- α産生誘導
LPS (E. coli 0111:B4,DIFC0) を 10mg/mlに水で調製し、 - 20°C保存したものを c RPMI1640培地で 100 _ig/mlに希釈後、 無菌濾過した。 100 ^ g/mlLPSを cRPMI 1640培 地で希釈し、 20ng/mlLPSに調製した。 DMS0に溶解した 1, 000倍濃度の被験化合物 を 20ng/mlLPSを含む CRPMI 1640培地で 500倍希釈し、 100 ^ 1/wel 1で先程の 96 - wel 1 plateに播種した細胞に添加した （LPSの最終濃度 lOng/ml) 。 コントロール群は 、 被験化合物と同じ容量の DMS0を 20ng/mlLPSを含む CRPMI 1640培地で希釈した溶 液を細胞に添加したものとした。 これらの細胞を 37で、 5%C02雰囲気下で 16時間 培養した。
TNF-α活性の測定（ELISA法）
96- well plateにマウス抗ヒト TNF- α抗体 （coating buffer*で 2 zg/mlに調製 ) を 100 1/wellとなるように添加し、 4°Cにて終夜静置した。 Wash buffer** (3 00^1/well) で 5回洗浄した後、 blocking buffer*** (250 1/well) を添加し、 37 で 2時間静置した。 培養上清をプレート （plate) 中で 5倍希釈 （上清 20 1を CRPMI 1640培地 80 1に添加） した。 同時に検量線用にリコンビナントヒト TNF -ひ の希釈系列も作製し、 37 にて 1時間静置した。 Wash buffer (300/xl/well) で 5 回洗浄した後、 ピオチン化ゥサギ抗ヒト TNF- α抗体 （antibody diluent****で 0. 25 g/mIに調製） を 100 1/wellとなるように添加し、 37°Cにて 1時間静置した。 Wash buffer (300 1/wel 1) で 5回洗浄した後、 ストレブ夕ビジンホースラディ ッシュパーォキシダーゼ (Stre tavidin-Horseradish peroxidase) (ant ibodydi 1 uentで 1： 4000に調製） を 100 1/wellとなるように添加し、 37°Cにて 15分間静置 した。 Wash buffer 1/well) で 5回洗浄した後、 TMB microwell peroxidas e substrate (KPL) を 100 1/wel 1となるように添加し、 室温にて 10分間静置し た。 Stop solution*****を 100M 1/wellとなるように添加し、 各ゥエルの吸光度 (A450nm) をマイクロプレートリーダ一で測定後、 Microplate Manager III (BI
0 - RAD) を用いてデータ処理を行った。 ヒト TNF-ひ活性はリコンビナントヒ卜 TNF 006666
-αによる検量線により定量した。 以上のヒト TNF-ひの ELISAはヒト TNF- aデュオ セット （genzyme) を使用して行った。 被験化合物のヒト TNF- a産生残存活性は 次の式より求めた。 ヒト TNF- a産生残存活性 (化合物添加群の培蹇上清中のヒト TNF-a活性 化 合物非添加群の培養上消中のヒト TNF-ct活性〉X100
♦ Coating buffer： 0.1M carbonate, pH9.4-9.8
Wash buffer： PBS, 0.05% Tween20 (PBS：宝酒造）
^Blocking buffer： ^ゥシ血清アルブミン (BSA) , PBS, pH7.2-7.4 (BSA： SIG MA)
****Antibody diluent： 1%BSA, 0.05 Tween20, PBS, pH7.2-7.4
*****Stop solution： 2NH2SO4
上記式で求めたヒト TNF-ひ産生残存活性より、 阻害活性 IC5oを求めた。 その結 果を表 2 1に示す。
旲施例番号 阻害活性 ICso(tfM)
1 0， 8
2 2.1
3 1.4
5 1.9
6 2.5
8 1.4
9 1.3
10 0.4
18 0.4
25 0.4
31 0.08
37 0.6
42 0.5
54 0.4
56 1.1
57 2.3
58 3.5
59 0.5
60 0.6
63 1.6
64 0.4
65 1.2
66 0.7
67 0.3
68 2.4
69 1.8
70 0.6
71 0.6
72 0.4
75 1.9
78 1.1
79 2.3
80 2.5
81 2.5
82 7.2
86 6.4
98 2.1
99 0.9
101 1.4 表 21の続き
Figure imgf000222_0001
実施例 146： IL- 4および IL- 5産生阻害試験
6週齢の BALB/cマウス（日本チヤ一ルスリバ一）を 1週間予備飼育した後、 0.1 mg /mL Ovalbumin (OVA)と 40 mg/mL水酸化アルミニウムを含む PBSを day 0と day 14に 腹腔内へ 100 ； L注射して免疫した。 day 21にマウスから脾臓を摘出した。 冷却 した PBS中で脾臓を鈎付きピンセットにより解し、 メッシュを通した後 4°C、 1, 50 0 rpmで 5分間遠心を行った。 細胞に 5 mLの 0.2% NaClを加えて赤血球を壊した後 、 5 mLの 1.6% NaClを添加して等張にした。 4で、 1, 500 rpmで 5分間遠心を行った 後、 細胞を 10 mLの RPMI 1640培地で 2回洗浄した。 得られた脾細胞を cRPMI 1640 培地に懸濁し、 チュルク染色にて細胞数を計測し、 1 X 107 cells/mLに調製した 後、 細胞を 96- well plate (FALCON)に 100 ^L/wel 1で播種した。 細胞を 37で 、 5% C02雰囲気下で約 4時間培養した。 OVAを 10 mg/mLに cRPMI 1640培地で調製し無菌 濾過した。 10 mg/mL OVAを cRPMI 1640培地で希釈し、 1 mg/mL OVAに調製した。 D MS0に溶解した 1， 000倍濃度の被験化合物を 1 mg/mL OVAを含む cRPMI 1640培地で 5 00倍希釈し、 100 L/wellで先程の 96- well plateに播種した細胞に添加した（0V Aの最終濃度 0.5 mg/mL) 0 コントロール群は、 被験化合物と同容量の DMS0を 1 mg/ mL OVAを含む cRPMI 1640培地で希釈した溶液を細胞に添加したものとした。 これ らの細胞を 37 、 5¾ C02雰囲気下で 3日間培養した。 3日後の培養上清中の IL-4お よび IL- 5を ELISA法により定量した。 IL-4は IL-4 Deve l opment Ki t (Genzyme Tech ne)を、 IL-5はマウス IL-5 Min iKi t (NDOGEN)を用いて定量した。 各被験化合物の I L-4に対する産生阻害率を表 2 2に、 IL- 5に対する産生阻害率を表 2 3に各々示 す。
表 2 2
表 2
Figure imgf000223_0001
製剤例 1
常法により次の組成からなる錠剤を作成した,
表 2 4 成分名 量 (mg/錠剤）
成分 1 実施例 1の化合物の塩酸塩 30
成分 2 ラク卜ース 124. 2
成分 3 馬鈴薯瀕粉 40
成分 4 ヒドロキシブ口ビルセルロース 5
成分 5 ステアリン酸マグネシウム 0. 8
200mg
製剤例 2
常法により次の組成からなる注射剤を作成した JP00/06666 表 2 5
成分名 1バイアルあたリの量
成分 1 実施例 37の化合物の塩酸塩 10mg
成分 2 精製ダイス'油 180mg
成分 3 箱製卵黄レシチン 25mg
成分 4 注射用グリセリン 50mg
成分 5 注射用蒸留水 2, 70ml
合計 3.00ml
本明細書で引用した全ての刊行物、 特許及び特許出願をそのまま参考として本 明細書中にとり入れるものとする。 産業上の利用の可能性
本発明のキナゾリン誘導体は、 TNF-ひ、 IL- 4及び IL-5産生阻害作用を有し、 こ の TNF- a、 IL-4又は IL- 5の持続的、 または過剰産生が原因の疾患、 例えば、 慢性 関節リウマチ、 敗血症、 炎症性腸疾患、 変形生関節症、 多発性硬化症、 ベ一チェ ット病、 全身性エリテトーデス、 骨髄移植時の拒絶反応、 肝炎、 I I型糖尿病、 喘 息、 アレルギー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎等の予防又は治療に有用である。

Claims

一般式（1) ： ミ青囲 [式中、 Rlは、 ニトロ基、 またはハロゲン原子を表し ； R2および R4は、 水素原 子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 力ルポキシル基、 または炭素数 2〜5のアルコ キシカルボ二ル基を表し ； R3は水素原子、 アミノ基、 非置換若しくは置換さ れた炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルカノィル基または炭素数 2〜 5のアルコキシカルボ二ル基を表し ； Wは、 炭素原子、 または窒素原子を表し； mは 0〜2を表し ； Xは、 下記の式（a)、 式（b)、 または式（c) : ( b )A-—ί^ W— Β ( c ) [R5は、 水素原子、 非置換又は置換された炭素数 1〜4のアルキル基を表し ； R6 は、 水素原子、 非置換若しくは置換された炭素数 1〜4のアルキル基、 水酸基、 非置換若しくは置換ァリール基、 力ルポキシル基、 または炭素数 2〜5のァ ルコキシカルポ二ル基を表し （nが 2以上のときはそれぞれの R6はお互い同一 でも異なっていてもよい） ； nは、 0〜3を表し ； Wは、 炭素原子、 または窒素 原子を表わし； Aは、 キナゾリン環への単結合を表し； Bは、 Yへの単結合を表 す。 ]で示される基を表し； Yは、 Xが式（a)で表される場合は、 単結合または C を表し、 Xが式（b)で表される場合は、 単結合、 C0、 CH2、 C0NH、 CSNH, また は SO2を表し、 Xが式（c)で表される場合は、 単結合、 C0、 CH2、 または SO2を表 し； Zは非置換若しくは置換ァリール基、 又は非置換若しくは置換へテロァリ 一ル基を表す。 ]で表されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容される . 一般式（1)において、 が、 ニトロ基、 またはフッ素原子であることを特徴 とする、 請求の範囲第 1項に記載の化合物。. 一般式（1)において、 . R2および R4が、 水素原子、 または炭素数 1〜4のアルキ ル基であることを特徴とする、 請求の範囲第 1項に記載の化合物。. 一般式（1)において、 R3が水素原子であることを特徴とする、 請求の範囲第 1項に記載の化合物。. 一般式（1)において、 Wが窒素原子であることを特徴とする、 請求の範囲第 1 項に記載の化合物。. 一般式（1)において、 Xが式（a)で示され、 R5および R6が水素原子であること を特徴とする、 請求の範囲第 1項に記載の化合物。. 式（a)で示される基において、 nが 1または 2であることを特徴とする、 請求の 範囲第 1項に記載の化合物。. 一般式（1)において、 Xが式（c)で示されることを特徴とする、 請求の範囲第 1項に記載の化合物。. 一般式（1)において、 Zは、 フエニル基、 置換フエニル基、 チェニル基、 フリ ル基、 またはピリジル基であることを特徴とする、 請求の範囲第 1項に記載 の化合物。 0 . 請求の範囲第 1項に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容され る塩を有効成分とする医薬。
1 . 請求の範囲第 1項に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容され る塩を有効成分とする TNF- αの過剰産生が原因の疾患の治療薬。
2 . 請求の範囲第 1項に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容され る塩を有効成分とする IL- 4の過剰産生が原因の疾患の治療薬。
3 . 請求の範囲第 1項に記載のキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容され る塩を有効成分とする IL-5の過剰産生が原因の疾患の治療薬。
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