WO2001017991A1

WO2001017991A1 - Derive d'acide quinolinecarboxylique ou son sel

Info

Publication number: WO2001017991A1
Application number: PCT/JP2000/005962
Authority: WO
Inventors: Akira Yazaki; Yoshiko Niino; Yasuhiro Kuramoto; Yuzo Hirao; Yoshihiro Oshita; Norihiro Hayashi; Hirotaka Amano
Original assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1999-09-02
Filing date: 2000-09-01
Publication date: 2001-03-15
Also published as: AU6868700A; MXPA02002220A; JP3477466B2; US6586420B1; CA2383759A1; EP1219618A4; EP1219618A1

Description

明細書キノリンカルボン酸誘導体又はその塩技術分野

本発明は優れた抗菌作用と光安定性を有するキノリンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する抗菌剤に関する。背景技術

キノリンカルボン酸を基本骨格とする化合物は、優れた抗菌力と幅広い抗菌スぺクトルとを有することから、合成抗菌剤として有用なものが数多く知られている。中でも、ノルフロキサシン（特開昭 5 3— 1 4 1 2 8 6号公報）、エノキサシン（特開昭 5 5— 3 1 0 4 2号公報）、オフロキサシン（特開昭 5 7— 4 6 9 8 6号公報）、シプロフロキサシン（特開昭 5 8 _ 7 4 6 6 7号公報）、トスフロキサシン（特開昭 6 0 - 2 2 8 4 7 9号公報）等は感染症治療剤として、臨床上汎用されている。

しかし、これらの化合物には、抗菌力、腸管吸収性、代謝安定性の点で必ずしも充分とはいえず、また細胞毒性や光線過敏症を引き起こすことが知られており、解決すべき問題点も多く残されている。

また、ある種のキノリンカルボン酸系化合物は光に不安定であり、着色 .分解する場合があることが報告され、剤形によっては製剤上何らかの工夫が必要となる場合があった。発明の開示

本発明の目的は、副作用が少なく、優れた抗菌力、腸管吸収性及び代謝安定性を有し、且つ光に対して安定な化合物を提供することにある。斯かる実情の下、本発明者らは、下記一般式（I )

〔式中、 R ¹は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、 R²はヒドロキシル基、低級アルコキシ基又は置換もしくは無置換のアミノ基を示し、 R ³は水素原子又はハロゲン原子を示し、 R⁴は水素原子又はハロゲン原子を示し、 R⁵はハロゲン原子又は置換基を有していてもよい飽和環状アミノ基を示し、 R⁶は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又は保護されていてもよいアミノ基を示し、 X、 Y及び Z はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、窒素原子、 — C H =又は— C R ⁷ = (ここで、 R ⁷は低級アルキル基、ハロゲン原子又はシァノ基を示す）を示し (但し、 X、 Y及び Zのうち少なくとも 1つは窒素原子を示す）、 Wは窒素原子又は一 C R⁸= (ここで、 R⁸は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す）を示す。〕

で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩が、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対し優れた抗菌性を有するとともに極めて低毒性であって合成抗菌剤として有用であることを見出し、先に国際出願した（W〇9 7 Z 1 1 0 6 8号公報）。

そして、光に対する安定性について更に研究を重ねた結果、上記ピリドンカルボン酸誘導体（I ) のうち、 1位に 6—ァミノ— 3， 5—ジフルォロピリジニル基、 7位にヒドロキシァゼチジニル基、 8位にメチル基を有する下記式

で表される 1一（6—ァミノ一 3， 5 —ジフルォロピリジン一 2—ィル）一6— フルォロ— 7— （3—ヒドロキシァゼチジン— 1 _ィル） —8—メチルー 1， 4 —ジヒドロ— 4—ォキソキノリン一 3 _カルボン酸（化合物 1 ) 又はその塩が、一般式（I ) で表されるピリドンカルボン酸誘導体の特徴である強力な抗菌力を有し且つ低毒性であるという優れた性質を保持すると共に、更に光安定性が極めて高く、各種感染症の予防及び治療薬としてあらゆる剤形で製剤化可能であることを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は、 1— ( 6—アミノー 3， 5 —ジフルォロピリジン一 2 —ィル） —6—フルオロー 7 _ ( 3—ヒドロキシァゼチジン— 1 —ィル） —8—メチル— 1 , 4ージヒドロ _ 4—ォキソキノリンー 3—カルボン酸又はその塩を提供するものである。

また本発明は、該化合物又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。

また本発明は、該化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。

また本発明は、該化合物又はその塩の医薬としての使用を提供するものである。

更に本発明は、該化合物又はその塩を投与することを特徴とする感染症の処置方法を提供するものである。図面の簡単な説明

図 1は、化合物 1含有溶液について UVA照射後の UVスぺクトルの経時的変化を示したものである。

図 2は、比較化合物 1含有溶液に対して UV A照射後の UVスぺクトルの経時的変化を示したものである。

図 3は、比較化合物 2含有溶液に対して UV A照射後の UVスぺクトルの経時的変化を示したものである。発明を実施するための最良の形態

本発明化合物は、キノリンカルボン酸の 1位に 6—アミノー 3， 5—ジフルォ口ピリジニル基、 7位にヒドロキシァゼチジニル基、 8位にメチル基を有するものである。

1位に 6—アミノー 3， 5—ジフルォロピリジニル基を有するキノリンカルポン酸は、優れた抗菌活性を有し且つ低毒性である抗菌剤として W〇 9 7 / 1 1 0 6 8号公報に広く開示されているが、このうち更に 7位にヒドロキシァゼチジニル基を有する化合物はいわゆる酸性キノ口ン系化合物であり、生体内環境で低 P Hとなりうる炎症部位の細菌、マクロファージゃ好中球等に貪食された細菌又は細胞内寄生性細菌等に効力を発揮し、特に臨床上有用であると考えられている。しかし、これまでに見出されている酸性キノロン系化合物においては、水溶液中で紫外線照射によって比較的早く分解してしまうという好ましくない傾向を示していた（図 2，図 3 ) 。

本発明における 8位にメチル基を導入した化合物が、長時間の光照射に対して殆ど分解されないという高い光安定性を有し（図 1 ) 、しかも本系統の化合物が有する優れた特徴を全て保有していたことは（試験例（1 ) 及び（2 ) ) 、全く予想することができなかった事実である。

本発明の化合物は、酸付加塩又は塩基付加塩の両方を形成することができる。なお、これらの塩にはホウ素化合物とのキレートを形成したものも含まれる。酸付加塩としては、例えば（ィ）塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、（口）ギ酸、クェン酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルェンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフ夕レンスルホン酸等のスルホン酸との塩を、また塩基付加塩としては、例えば、（ィ' ）ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、（口' ）カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、（ハ' ）アンモニゥム塩、（二' ）トリメチルァミン、トリェチルアミン、トリブチルァミン、ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N—メチルピぺリジン、 N—メチルモルホリン、ジェチルァミン、シクロへキシルァミン、プロ力イン、ジベンジルァミン、 N—ベンジル— 3—フエネチルァミン、 1ーェフエナミン、 N， N ' —ジベンジルエチレンジァミン等の含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。また，ホウ素化合物としては、フッ化ホウ素等のハロゲン化ホウ素、ァセトキシホウ素等の低級ァシルォキシホウ素が挙げられる。

化合物又はその塩は、未溶媒和型のみならず水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明の化合物は、その全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。

化合物又はその塩は、任意の方法で製造されるが、その一例を挙げれば次のとおりである。

(D) (E )

( F) 化合物 1

〔式中、 R'、 R²は低級アルキル基を示し、 R³は水素原子又はアミノ保護基を示す。〕

本発明化合物 1は、化合物（A) にオルトギ酸ェチル又はオルトギ酸メチル等のオルトギ酸エステル類を反応させてアクリル酸エステル誘導体（B ) とした後、ァミノ化合物（C) を反応させ化合物（D) とし、次いで環化反応に付して化合物（E ) とし、これを加水分解するとにより化合物（F ) とした後、 3—ヒドロキシァゼチジンと反応させることにより得ることができる。

尚、 R ¹及び R²で示される低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数 1〜4のアルキル基が挙げられ、 R³で示されるァミノ保護基としては、例えば t _プチルァミノ基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 1， 1， 3， 3—テトラメチルブチル基等が挙げられる。化合物（A) とオルトギ酸エステル類との反応は通常 0〜1 6 0 ° (：、好ましくは 5 0〜 1 5 0 °Cで行われ、反応時間は通常 1 0分〜 4 8時間、好ましくは 1〜 1 0時間である。またオル卜ギ酸エステルの使用量は、化合物（A) に対して等モル以上、とりわけ約 1〜1 0倍モルが好ましい。また、反応補助剤として、無水酢酸等のカルボン酸無水物を加えることが望ましい。反応補助剤の量としては、化合物（A) に対して等モル以上、とりわけ約 1〜1 0倍モル力好ましい。化合物（C ) との反応は無溶媒又は適当な溶媒中で行われる。ここで使用される溶媒としては、該反応に影響しないものであればいずれでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、モノグライム、ジグライム等のようなエーテル類；ペンタン、へキサン、ヘプタン、リグ口イン等のような脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコール類等が挙げられる。本反応は通常 0〜1 5 0で、好ましくは 0〜1 0 0 で行われ反応時間は、通常 1 0分〜 4 8時間である。化合物（C ) の使用量は化合物（B ) に対して、等モル以上、好ましくは等モル〜 2倍モルである。

また別法として、化合物（A) に、 N， N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール、 N， N—ジメチルホルムアミドジェチルァセタール等のァセタール類を反応させた後、化合物（C ) を反応させて化合物（D) へ導くこともできる。ァセタール類との反応に使用される溶媒としては、本反応に影響しないものならいずれのものを用いてもよく、例えば、前述したものが挙げられる。本反応は通常 0〜 1 5 0 ：、好ましくは室温〜 1 0 0 °Cで行われ、反応時間は、 1 0分〜 4 8時間、好ましくは 1〜1 0時間である。

次に、化合物（D) を環化反応に付して化合物（E) を得る反応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下適当な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒としては、反応に影響を与えないものであればいずれも使用でき、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、モノグライム、ジグライム等のようなエーテル類；塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコール類等が挙げられる。また使用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウム等のようなアルカリ金属類；水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のような金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム等のような無機塩類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、力リウムー t —ブトキシド等のようなアルコキシド類、フッ化ナトリウム、フッ化カリゥム等のような金属フッ化物；トリェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ

[ 5 . 4 . 0 ] ゥンデセン（D B U) 等のような有機塩基類が挙げられる。本反応の温度は通常 0〜2 0 0 t：、好ましくは室温〜 1 8 O :がよく、反応は通常 5分〜 2 4時間で終了する。塩基性化合物の使用量は化合物（D) に対して等モル以上、好ましくは等モル〜 2倍モルがよい。

化合物（E) を加水分解して、 R 'のカルポキシ保護基及び Z又は R³のァミノ保護基を脱離することにより化合物（F ) を得ることができる。

加水分解は、通常の加水分解に用いられる反応条件のいずれも適用できるが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性化合物；塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸；あるいは P—トルエンスルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のようなエーテル類、アセトン、メチルェチルケトン等のようなケトン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中で行われる。本反応は、通常室温〜 1 8 0 t：、好ましくは室温〜 1 4 0 °Cで行われ、反応時間は通常 1〜2 4時間である。

さらに、化合物（F ) を 3—ヒドロキシァゼチジン又はその酸付加塩と反応させることにより本発明化合物 1が得られる。

本反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール等のようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジォキサン、モノグライム等のようなエーテル類；塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリドン等のような非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリル、ピリジン等の反応に影響を与えない溶媒中、必要に応じて脱酸剤、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、トリェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデセン（D B U) 等の存在下、室温〜 1 6 0 において行われる。反応時間は数分〜 4 8時間、好ましくは 1 0分〜 2 4時間である。 3—ヒドロキシァゼチジンの使用量は化合物（F ) に対して等モル以上、好ましくは等モル〜 5倍モルとするのがよい。

また、化合物 1は、常法、例えば以下の方法により酸付加塩又は塩基付加塩とすることができる。

即ち、メタノール、エタノール等のようなアルコール類あるいは水等の極性溶媒中、本発明化合物 1を塩酸、硫酸等の鉱酸、ギ酸、クェン酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフ夕レンスルホン酸等のスルホン酸、或いは水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の塩基性化合物、アンモニゥム、トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリプチルァミン、ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルモルホリン、ジェチルァミン、シクロへキシルァミン、プロ力イン、ジベンジルァミン、 N—ベンジルー; 3—フエネチルァミン、 1—エフェナミン、 N， N' —ジベンジルエチレンジアミン等の含窒素有機塩基の存在下、室温又は適宜加熱することにより行われる。

尚、原料化合物（A) は、例えば以下の文献に記載の方法又はこれに準じた方法で製造することができる。

(1) J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985)

(2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987)

(3) J. Med. Chem. 31,991 (1988)

(4) J. Org. Chem.3 5,930(1970)

(5) 特開昭 62— 246541号

(6) 特開昭 62— 26272号

(7) 特開昭 63— 145268号

(8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986)

(9) J. Fluorin. Chem. 28, 361 (1985)

(10) 特開昭 63— 198664号

(1 1) 特開昭 63— 26446 1号

(12) 特開昭 63— 104974号

(13) 欧州特許出願第 230948

(14) 特開平 2_282384号公報

(1 5) 特表平 3— 502452号公報

(16) J. Heterocyclic Chem.27, 1609 (1990)

(1 7) 特開平 7— 21 59 1 3号公報また、原料化合物（C) は任意の方法によって製造できるが、例えば W0 9 7 / 1 1 0 6 8号公報及び W〇 9 7 / 3 8 9 7 1号公報に記載のような、公知のハロゲンーァミン置換反応に従い、 6員環を構成する炭素原子に結合しているハロゲン原子をァミン誘導体で置換することにより製造すればよい。

得られた本発明化合物は、常法に従って単離精製することができ、単離精製の条件によって、塩の形、遊離カルボン酸の形で得られる。これらは所望により相互に変換され、目的とする形の本発明化合物又はその塩が製造される。

かくして得られた化合物又はその塩は、酸性キノロン系化合物であるにも拘わらず、試験例（1 ) 〜（3 ) に示すように、一般式（I ) で表されるピリドン力ルボン酸誘導体の特徴である極めて優れた抗菌力と光毒性等の副作用を示さない優れた性質を保持したまま、長時間の光照射によっても殆ど分解されないという優れた安定性を有する。

本発明の化合物又はその塩は、抗菌剤として、注射、経直腸、点眼等の非経口投与、固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに組成物を処方することができる。

注射のための製剤としては、製薬上許容し得る無菌の水溶液若しくは非水溶液、懸濁液若しくは乳濁液力 f挙げられ、非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としてプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブオイル及び注射可能な有機エステル、例えばォレイン酸ェチル等が挙げられる。また、斯かる溶液には適宜防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等の補助剤を含有することができる。これらの注射剤は、例えば細菌保持フィルタ一による濾過、使用直前に滅菌剤或いは若干の他の滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を混入することにより滅菌することができる。

点眼投与のための製剤には、必要に応じ本発明化合物に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加えることができる。経口投与のための固形製剤としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられるが、斯かる固形製剤の調製にあたっては、一般に本発明化合物を少なくとも一種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又はデンプンと混和する。また通常の製剤化において不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤 (例えばステアリン酸マグネシウム等）を用いてもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に緩衝剤を用いてもよく、錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。

経口投与のための液体製剤としては、通常使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げられる。また、斯かる不活性希釈剤に加えて湿潤剤、乳化、懸濁剤の他、甘味、調味及び香味剤等の補助剤も配合することができる。

経直腸剤投与のための製剤には、必要に応じ本発明化合物に加えてカカオ脂又は坐剤ヮックス等の陚形剤を含有することができる。

本発明化合物の投与量は、化合物の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他の要因によって左右されるが、一般に一日当り約 0 . l〜 1 0 0 0 m g Z k g、特に約 0 . 5〜 1 0 O m gZ k gが好ましい。また、所望によりこの一日量を 2〜 4回に分割して投与することもできる。実施例

以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明する。

参考例 1

ェチル 1— ( 6— t —ブチルアミノー 3， 5 —ジフルォロピリジン一 2 Γ ル）一 6， 7—ジフルオロー 8—メチル一 1， 4—ジヒドロ一 4ーォキソキノリンー 3—カルボキシレートの合成

ェチル 2， 4， 5—トリフルオロー 3 —メチルベンゾィル酢酸 3 . 4 gに無水酢酸 3 . 2 g、オルトギ酸トリェチル 2 . 3 gを加え 4時間加熱還流後、溶媒を留去し、残渣にトルエンを加え共沸させた。残渣にエタノール 5mLを加え、 0でで、 2—ァミノ— 6— t—ブチルァミノ一 3, 5—ジフルォロピリジン 2.

7 gをエタノール 2 OmLに溶解させたものを滴下し、室温で 20分間攪拌した。反応液の溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 8の溶出部より 4. 6 gの油状のェチル 2_ (2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチルベンゾィル）一 3— （6— t—ブチルァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル）アミノアクリレートを得た。得られたェチル 2— (2, 4， 5—トリフルオロー 3—メチルベンゾィル）一 3—

(6 _ t—プチルァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル）アミノアクリレート 4. 6 gの N， N—ジメチルホルムアミド 1 OmL溶液へ、炭酸力リウム 1. 4gを加え、 100°Cで 50分間攪拌した。反応液に、水、酢酸ェチルを加え抽出後、有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエタノールで濾取し、ジェチルエーテルで洗浄し、 2. 6 gの標記化合物を淡黄色粉末として得た。

融点： 207— 21 1で

'HNMR (d₆-DMSO) δ ；

1. 34— 1. 48 (m， 12 H) , 1. 82 (d, J = 3Hz， 3 H) ， 4. 40 (q, J = 7Hz， 2H) , 4. 75 (b r s , 1 H) ， 7. 23 ( t , J = 9Hz, 1H) , 8. 22 ( t , J = 1 OHz, 1H) ， 8. 50 (s， 1H )

参考例 2

1— (6—ァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル）一6, 7—ジフルォ口— 8—メチル一 1, 4—ジヒドロ— 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸の合成

ェチル 1— (6— t一ブチルアミノー 3， 5—ジフルォロピリジン—2—ィル）ー6， 7—ジフルオロー 8—メチル— 1 , 4ージヒドロー 4ーォキソキノリン— 3—力ルポキシレート 2. 5 gに 36%塩酸 1 OmLを加えて、ー晚加熱環流した。反応液を放冷後、析出した固体を濾取し、エタノールに続いてジェチルエーテルで洗浄し、 1. 7 gの標記化合物を淡黄色粉末として得た。

融点： 274— 277で

'HNMR (d₆— DMSO) δ ；

1. 84 (s， 3H) , 6. 91 (b r s, 2 H) , 8. 03 ( t , J = 9 H z , 1H) , 8. 25 (t， J = 9Hz, 1H) , 8. 93 (s， 1 H) 実施例 1

1— (6—ァミノ— 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル）一6—フルォロ - 7 - (3—ヒドロキシァゼチジン一 1 _ィル） —8—メチル— 1， 4一ジヒド口— 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸の合成

1— (6—アミノー 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル）一 6, 7—ジフルォ口— 8—メチルー 1， 4—ジヒドロ— 4—ォキソキノリンー 3—カルボン酸 1. 8 g、 3—ヒドロキシァゼチジン ·塩酸塩 1. l g、水酸化リチウム 0. 6 g、塩化マグネシウム 0. 2 gを 5mLのジメチルスルホキシドに加え、室温で 21時間攪拌した。反応溶液を 6 OmLの 10 %クェン酸水溶液に攪拌しながら加えた。析出物を濾取、水洗した。得られた固体を 2 OmLのエタノールに分散し、 15分加熱還流した。淡黄色の沈殿物を濾取、エタノールで洗った。得られた固体を 1 OmLのピリジンに溶かした後、減圧下に濃縮した。析出物を濾取、エタノールで洗った。 1. 3 gの淡黄色粉末として標記化合物のピリジン複合体を得た（融点： 244— 247で）。

上記のピリジン複合体を 5 OmLの蒸留水に分散し、 20分加熱還流した。沈殿物を濾取、蒸留水で洗った。五酸化リン上で減圧下に乾燥し、 1. l gの標記化合物を得た。

融点： 245— 247

'HNMR (d₆-DMSO) δ ； W 01/1 592

1. 64 (s， 3H) ， 3. 94 (m， 1 H) ， 4. 03 (m， 1 H) ， 4. 4 9 (m， 3 H) ， 5. 69 (d, J = 5Hz, 1 H) , 6. 8 5 (b r s， 2 H) , 7. 77 (d， J = 14Hz， 1 H) ， 7. 96 (t, J = 10Hz, 1

H) ， 8. 72 (s， 1 H)

試験例

本発明の化合物について、抗菌作用、光毒性試験、光安定性の各試験結果を ( 1 ) 〜（ 3 ) に示す。比較として、 WO 97 Z 1 1 068公報に記載の 1― (6—ァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル）一8—クロ口一 6—フルオロー 7— (3—ヒドロキシァゼチジン一 1一ィル）ー 1， 4—ジヒドロー 4 一ォキソキノリン—3 _カルボン酸 ' 3—ヒドロキシァゼチジン塩（比較化合物

I) 及び 1— (6—アミノー 3, 5—ジフルォロピリジン一 2 Γル）一6, 8 —ジフルォロ— 7— (3—ヒドロキシァゼチジン一 1一ィル） — 1, 4—ジヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸（比較化合物 2) 、並びに市販の 1 _ シクロプロピル— 6—フルオロー 7— （1—ピペラジニル）一 1， 4—ジヒドロ —4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸（シプロフロキサシン）、 S (― ) — 9 —フルオロー 2， 3—ジヒドロ— 3—メチルー 10— （4一メチル— 1—ピペラジニル）一 7—ォキソ一 7H—ピリド [1， 2， 3 -d e] [1， 4] ベンゾォキサジン一 6—カルボン酸（レポフロキサシン）、（士）一 7— (3—ァミノ — 1—ピロリジニル） —6—フルオロー 1— (2， 4ージフルオロフェニル）一 1， 4ージヒドロ— 4_ォキソ— 1， 8_ナフチリジン— 3—カルボン酸（トスフロキサシン）及び 7— （ [l a, 5 , 6 ] — 6 -ァミノ一 3—ァザビシク口 [3. 1. 0] へキサー 3 Γル） —6—フルオロー 1— (2， 4ージフルォ口フエニル）一 1， 4—ジヒドロー 4—ォキソ一 1, 8 _ナフチリジン一 3—力ルボン酸（トロバフロキサシン）を用いた。

(1) 抗菌作用

日本化学療法学会標準法 (CHEMOTHERAPY, 29 (1), 76, 1981) に準じ、最小発育阻止濃度（MI C : i gXmL) を測定した。結果を表 1に示す。

(2) 光毒性試験

以下の方法により光毒性試験を行なつた。

雌 I CRマウス（5〜6週齢）に被験化合物を静脈内投与（40mgZkgZ 1 OmL) した後、紫外線（320〜 400 n m， 1. 8 mWZ c mV s e c) を 4時間照射した。照射直後を 0時間とし、 24、 48時間後の耳の異常を観察し、以下の評価基準で評価し、その平均値を算出した。結果を表 2に示す。

評価基準：

異常無し（0点）；経度の紅斑（1点）；中等度紅斑（2点）；重度の紅斑又は浮腫（3点）表 2

(2) 光安定性試験

以下の方法により光安定性試験を行なった。

被験化合物を 0. 08%Na〇Hで lmg/mLに調製し、この溶液を PBS (―) で 100倍希釈した後、 24ゥエルプレートに 1. 5mLづっ分注し、 UVライト（ブラックライト、東芝）下に置き UVAを 0， 2， 5， 10， 20 分照射した後、ただちに 190〜400 nmにおける UVスぺクトルを測定した (島津、 UV— 240) 。結果を図 1〜図 3に示す。

以上の結果より、本発明の化合物は 20分の紫外線照射によっても殆ど分解されなかった。

製剤例 1 (錠剤）

化合物 1に乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、カルメロースカルシウム及びステアリン酸マグネシウムを表 3の処方量で加え、ボーレコンテナミキサー (コトプキ技研工業製）で 15分間混合した。この混合末を打錠機（コレクト 19K、菊水製作所製）で圧縮成形し、径 8mm、重量 25 Omgの錠剤を製した。本錠剤は硬度及び胃内崩壊性に優れていた。表 3

成分重量 (%)

化合物 1 40

乳糖 24

コーンスターチ 17

結晶セルロース 12

カルメロースカルシウム 6

ステアリン酸マグネシウム

計 00 製剤例 2 (注射剤）

化合物 1 l gにグリセリン（溶解補助剤） 2 g、ポリソルベート 80 (可溶化剤） 0. 3g、注射用蒸留水を加えて溶解した。この溶液に緩衝剤及び塩化ナトリウム（等張化剤）を加え、 PH6. 0の等張溶液 30 OmLを得た。

更にこの溶液を 0. 22 / mのメンブランフィルターで濾過し、濾液 3 OmLを滅菌処理したバイアル瓶に充填して注射剤を調製した。

製剤例 3 (軟膏剤）

親水性プラスチベース 90 gに化合物 1 1 gを加えて均一に分散させ、更に軽質無水ケィ酸 3 g及びミリスチン酸ォク夕ドデシル 6 gを添加して 20分間練合し、練合物 10 gをアルミチューブに充填して化合物 1 %濃度の軟膏剤を得た。

製剤例 4 (点眼剤）

化合物 1 0. 3 gを滅菌精製水 100 mLに溶解し、緩衝剤及び塩化ナトリゥムを加えて PH7. 5の等張溶液を得た。この溶液 5 mLを滅菌容器に充填し、化合物 0. 3%の点眼剤を得た。産業上の利用可能性本発明の化合物又はその塩は、極めて優れた抗菌力とキノロン系抗菌剤特有の光毒性を示さないという優れた性質を保持しつつ光に対して極めて安定であるという性質を有する。従って、本発明化合物又はその塩を有効成分とする抗菌剤は、薬効の低下を起こすこと無く長期保存が可能であり、注射剤、点眼剤及び外用剤においても特に製剤上の工夫を考慮せず安定な製剤として供給することができ、医薬及び動物薬のみならず魚病薬、農薬又は食品保存剤等として幅広く使用することができる。

Claims

請求の範囲

1. 1— (6—ァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル）一6—フルォロ _ 7— （3—ヒドロキシァゼチジン一 1一ィル）一 8—メチル— 1， 4一ジヒドロ— 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸又はその塩。

2. 1一（6—ァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル）一6—フルオロー 7— （3—ヒドロキシァゼチジン一 1—ィル）一 8_メチル— 1, 4一ジヒドロ— 4一ォキソキノリンー 3—カルボン酸又はその塩を有効成分とする医薬。

3. 抗菌薬である請求項 2記載の医薬。

4. 1 - (6—ァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル）一6—フルォ口— 7— （3—ヒドロキシァゼチジン— 1—ィル）一 8—メチル— 1, 4一ジヒドロ _ 4 _ォキソキノリン— 3—カルボン酸又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

5. 抗菌薬組成物である請求項 4記載の医薬組成物。

6. 1一（6—アミノー 3， 5—ジフルォロピリジン一 2 Γル）一6—フルオロー 7— （3—ヒドロキシァゼチジン— 1—ィル）一 8—メチル— 1， 4一ジヒドロー 4一ォキソキノリン— 3—力ルボン酸又はその塩の医薬としての使用。

7. 1一（6—ァミノ一 3， 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル）一6—フルォ口— 7— （3—ヒドロキシァゼチジン一 1—ィル） — 8—メチル _ 1， 4一ジヒドロ— 4—ォキソキノリン— 3—カルボン酸又はその塩を投与することを特徵とする感染症の処置方法。