明細書
2 α位に置換基を有するビタミン D誘導体 技術分野
本発明は、 新規なビタミン D誘導体、 より詳細には、 2 α位に置換基を有する ビタミン D誘導体に関する。 背景技術
1 a , 2 5 —ジヒドロキシビタミン D 3をはじめとする活性型ビタミン D3は力 ルシゥム代謝調節作用の他、 腫瘍細胞の増殖抑制作用や分化誘導作用、 免疫調節 作用など多くの生理活性を有することが知られている。 しかしながら、 活性型ビ 夕ミン D3のなかには、 長期かつ連続的な投与により、 高カルシウム血症を起こし やすい化合物が存在し、 このような化合物は抗腫瘍剤、 抗リウマチ剤等の使用に は適さない。 したがって、 これらビタミン D類の作用の中でも特定の作用に優れ たビタミン D誘導体を得ることを目的として、 数多くのビタミン D誘導体の合成 が研究されている。
本発明者らによるこれまでの研究により、 活性型ビタミン D3 (即ち、 1 ひ, 2 5—ジヒドロキシビタミン D3)の A環部分に 2 α—メチル基を導入するとビ夕ミ ン D受容体 (VD R) 結合能が上昇することが判明している (Κ. Κοηηο,他、 Bi oo rg. Med. Chem. Let t. , 1998, 8, 151) 。 さらに、 2 ひ一メチル基の導入と側鎖部の 2 0—ェピ化とを組み合わせることにより、 V D R結合能が加算的に上昇すること も報告されている (T. Fuj i shima他、 Bi oorg. Med. Chem. Let t. , 1998, 8, 2145) 。
しかしながら、 2 α位にメチル基以外の置換基を導入すること、 2 0位のェピ 化を組み合わせたビタミン D誘導体の合成については報告されておらず、 その生 理活性も検討されていない。 発明の開示
本発明は、 2 0!位にメチル基以外の置換基を有し、 1位および 3位の水酸基を
それぞれ α配置および ]3配置とし、 2 0位をェピ化した新規なビタミン D 3誘導体 を合成し、 提供することを目的とする。
本発明はまた、合成したビタミン D3誘導体の生物活性を評価することを目的と する。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、 所望の側鎖部 を含む C D環化合物を合成し、 これを、 2 α位に所望の置換基を有する A環化合 物とカツプリングさせることにより種々の立体配置を有するビ夕ミン D誘導体を 合成することに成功し、 本発明を提供するに至った。
即ち、 本発明によれば、 一般式 (I ) :
(式中、 R1は 1〜 3個の水酸基または保護された水酸基で置換されていてもよい 炭素数 1〜 1 5の飽和脂肪族炭化水素基を表し、
R
2は炭素数 1〜1 0の飽和脂肪族炭化水素基を表し、 水酸基、 八ロゲン原子、 シァノ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基から選択される同一ま たは異なる 1個以上で置換されていてもよい、 ただし炭素数 1の場合は必ず置換 基を有する) で表されるビタミン D誘導体が提供される。
うしたビタミン D誘導体の中でも、 一般式 (I I )
あるいは、 一般式 (I I I ) :
一般式 (I) 、 (1 1) 、 (I I I) において、 R2は好ましくはヒドロキシメ チル基、 ヒドロキシェチル基、 ヒドロキシプロピル基、 ヒドロキシブチル基、 ヒ ドロキシペンチル基、 ヒドロキシへキシル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基 、 ペンチル基、 またはへキシル基である。
一般式 (I) 、 (1 1) 、 (I I I) において、 R'は好ましくは 1個の水酸基 または保護された水酸基で置換されている炭素数 1〜 15の飽和脂肪族炭化水素 基を表し、 特に好ましくは、 4—ヒドロキシ— 4ーメチルペンチル基である。 本発明の特に好ましい化合物は、 (5 Z, 7 E) 一 (1 S, 2 S, 3R, 20 R) —9, 10—セコ一 5, 7, 10 (19) —コレス夕トリェン一 2—ヒドロ キシメチル— 1, 3, 25—トリオール、 (5 Z, 7 E) - ( 1 S, 2 S, 3 R , 20 R) —9, 10—セコ一 5, 7, 10 (19) —コレス夕トリェン一2— (2 ' ーヒドロキシェチル) — 1, 3, 25—トリオ一ル、 (5 Z, 7E) — ( 1 S, 2 S, 3 R, 20 R) —9, 10—セコ— 5, 7, 10 (19) —コレス 夕トリェン—2— (3 ' —ヒドロキシプロピル) —1, 3, 25—トリオール、 (5 Z, 7 E) 一 (1 S, 2 S, 3 R, 20 R) —9, 10—セコ— 5, 7, 1 0 (19) —コレス夕トリェン一 2— (4' ーヒドロキシブチル) 一 1, 3, 2 5—トリオール、 (5 Z, 7 E) - ( 1 S, 2 S, 3 R, 20 R) —9, 10 - セコ _5, 7, 10 (19) —コレス夕卜リエン一 2— (5 ' —ヒドロキシペン チル) — 1, 3, 25—トリオール、 (5 Z, 7 E) 一 (1 S, 2 S, 3 R, 2 OR) —9, 10—セコ一 5, 7, 10 (19) ーコレスタトリエン一 2— (6 ' —ヒドロキシへキシル) — 1, 3, 25—トリオール、 (5Z, 7 E) - (1 S, 2 S, 3 R, 20 R) -9, 10—セコ一 5, 7, 10 (19) —コレス夕 トリェン _ 2—ェチル _ 1, 3, 25—トリオール、 (5 Z, 7 E) 一 (1 S, 2 S, 3R, 20 R) —9, 10—セコ一 5, 7, 10 (19) —コレス夕トリ ェン— 2—プロピル— 1, 3, 25—トリオ一ル、 (5 Z, 7 E) - (1 S, 2 S, 3R, 20 R) —9, 10—セコー5, 7, 10 (19) —コレスタトリエ ン— 2—ブチル— 1, 3, 25—トリオール、 (5 Z, 7 E) - (1 S, 2 S, 3 R, 20 R) —9, 10—セコー5, 7, 10 (19) —コレス夕トリェン一
2—ペンチルー 1, 3, 25—トリオ一ル、 および、 (5 Z, 7 E) - (1 S, 2 S, 3R, 20 R) —9, 10—セコ一5, 7, 10 (19) —コレス夕トリ ェン一 2—へキシルー 1, 3, 25—トリオールから成る群から選択される化合 物である。
本発明によれば、 上記した本発明のビタミン D誘導体を有効成分として含む医 薬組成物が提供される。 こうした薬剤としては、 例えば、 カルシウム代謝異常を 伴う疾患の治療剤、 抗腫瘍剤または免疫調節剤等がある。
本発明によれば、 薬剤としての本発明のビタミン D誘導体の使用が提供される 。 こうした薬剤としては、 例えば、 カルシウム代謝異常を伴う疾患の治療剤、 抗 腫瘍剤または免疫調節剤等がある。
発明を実施するための好ましい形態
以下に、 本発明の一般式 (I) で表されるビタミン D誘導体およびそれを含む 医薬組成物の実施態様および実施方法についてより詳細に説明する。
なお、 本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願平 11一 2416
50号の開示は全て引用により本明細書の中に取り込まれる。
一般式 (I) において、 R1は 1〜 3個の水酸基または保護された水酸基で置換 されていてもよい炭素数 1〜 15の飽和脂肪族炭化水素基を表す。
本明細書において、 飽和脂肪族炭化水素基とは、 一般的には直鎖または分岐鎖 状のアルキル基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i _プロ ピル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 i一ブチル基、 t e r t—ブチル基のほ 力、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デカニル基 等が挙げられ、 好ましくは 3—メチルブチル基、 3—エヂルペンチル基、 4—メ チルペンチル基、 3— (n—プロピル) へキシル基、 4 _ェチルへキシル基、 5 —メチルへキシル基、 6—メチルヘプチル基、 5—ェチルヘプチル基、 4— (n —プロピル) ヘプチル基などが挙げられる。
R1としては、 5—メチルへキシル基、 4一ェチルへキシル基、 4—メチルペン チル基などが好ましい。
また水酸基で置換されていてもよい飽和脂肪族炭化水素基とは、 前記の飽和炭
化水素基の任意の水素原子が 1以上の水酸基で置換されていてもよい基を意味す る。
R 1においては、 置換している水酸基の数は、 0、 1、 2または 3であり、 好ま しくは 1または 2であり、 さらに好ましくは 1である。 水酸基で置換されている 飽和脂肪族炭化水素基の具体例としては、 2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル 基、 3 —ヒドロキシ— 2—メチルプロピル基、 2, 3 —ジヒドロキシー 2 —メチ ルプロピル基、 2—ェチルー 2—ヒドロキシブチル基、 2—ェチルー 3—ヒドロ キシブチル基、 2—ェチル _ 2, 3—ジヒドロキシブチル基、 2—ヒドロキシ— 2 - ( n—プロピル) ペンチル基、 3 —ヒドロキシー 2— ( n _プロピル) ペン チル基、 2, 3—ジヒドロキシ—2 _ ( n—プロピル) ペンチル基、 2—ヒドロ キシ— 3 _メチルブチル基、 3—ヒドロキシー 3—メチルブチル基、 4—ヒドロ キシ— 3—メチルブチル基、 2、 3—ジヒドロキシ _ 3 —メチルブチル基、 2, 4—ジヒドロキシ _ 3 _メチルブチル基、 3 , 4—ジヒドロキシー 3—メチルブ チル基、 3—ェチル— 2—ヒドロキシペンチル基、 3—ェチル— 3—ヒドロキシ ペンチル基、 3 _ェチル—4—ヒドロキシペンチル基、 3—ェチル—2、 3—ジ ヒドロキシペンチル基、 3—ェチル—2, 4—ジヒドロキシペンチル基、 3—ェ チル— 3 , 4—ジヒドロキシペンチル基、 2—ヒドロキシ— 3— ( n—プロピル ) へキシル基、 3—ヒドロキシ _ 3— ( n—プロピル) へキシル基、 4—ヒドロ キシ— 3— (n—プロピル) へキシル基、 2, 3—ジヒドロキシ一 3— (n—プ 口ピル) へキシル基、 2 , 4—ジヒドロキシ— 3 _ ( n—プロピル) へキシル基 、 3 , 4—ジヒドロキシ—3 _ ( n—プロピル) へキシル基、 3—ヒドロキシー 4ーメチルペンチル基、 4ーヒドロキシ— 4—メチルペンチル基、 5—ヒドロキ シー 4—メチルペンチル基、 3, 4—ジヒドロキシ— 4ーメチルペンチル基、 3 , 5—ジヒドロキシ— 4ーメチルペンチル基、 4, 5—ジヒドロキシ一 4—メチ ルペンチル基、 4—ェチルー 3—ヒドロキシへキシル基、 4一ェチル—4ーヒド 口キシへキシル基、 4一ェチル— 5—ヒドロキシへキシル基、 4—ェチルー 3, 4ージヒドロキシへキシル基、 4—ェチル—3 , 5—ジヒドロキシへキシル基、 4—ェチル—4, 5—ジヒドロキシへキシル基、 3—ヒドロキシ— 4— ( n—プ 口ピル) ヘプチル基、 4—ヒドロキシー 4— ( n—プロピル) ヘプチル基、 5—
ヒドロキシー 4一 (n—プロピル) ヘプチル基、 3, 4—ジヒド□キシ— 4— ( n—プロピル) ヘプチル基、 3, 5—ジヒドロキシー 4一 (n—プロピル) ヘプ チル基、 4 , 5—ジヒドロキシ— 4一 (n—プロピル) ヘプチル基、 4—ヒドロ キシ一 5—メチルへキシル基、 5—ヒドロキシー 5—メチルへキシル基、 6—ヒ ドロキシー 5—メチルへキシル基、 4 , 5—ジヒドロキシー 5—メチルへキシル 基、 4, 6—ジヒドロキシー 5—メチルへキシル基、 5, 6—ジヒドロキシー 5 一メチルへキシル基、 5—ェチル _ 4—ヒドロキシヘプチル基、 5—ェチル—5 ーヒドロキシヘプチル基、 5—ェチルー 6—ヒドロキシヘプチル基、 5—ェチル - 4 , 5—ジヒドロキシヘプチル基、 5—ェチルー 4, 6—ジヒドロキシへプチ ル基、 5—ェチル—5, 6—ジヒドロキシヘプチル基、 4ーヒドロキシー 5— ( n—プロピル) ォクチル基、 5—ヒドロキシー 5— ( n—プロピル) ォクチル基 、 6—ヒドロキシー 5 _ ( n—プロピル) ォクチル基、 4, 5—ジヒドロキシ一
5— (n—プロピル) ォクチル基、 4, 6—ジヒドロキシ一 5— (n—プロピル ) ォクチル基、 5, 6—ジヒドロキシ _ 5 _ ( n—プロピル) ォクチル基、 5— ヒドロキシ— 6—メチルヘプチル基、 6—ヒドロキシー 6—メチルヘプチル基、 7—ヒドロキシ— 6—メチルヘプチル基、 5, 6—ジヒドロキシー 6—メチルへ プチル基、 5 , 7—ジヒドロキシ— 6—メチルヘプチル基、 6, 7—ジヒドロキ シー 6—メチルヘプチル基、 6—ェチル— 5—ヒドロキシォクチル基、 6—ェチ ル— 6—ヒドロキシォクチル基、 6—ェチル— 7—ヒドロキシォクチル基、 6— ェチルー 5, 6—ジヒドロキシォクチル基、 6—ェチル _ 5, 7—ジヒドロキシ ォクチル基、 6—ェチルー 6, 7—ジヒドロキシォクチル基、 5—ヒドロキシ一
6 - ( n—プロピル) ノニル基、 6—ヒドロキシー 6 _ ( n—プロピル) ノニル 基、 7—ヒドロキシ— 6— (n—プロピル) ノニル基、 5, 6—ジヒドロキシ一 6 - ( n—プロピル) ノニル基、 5, 7—ジヒドロキシー 6 _ ( n—プロピル) ノニル基、 6 , 7—ジヒドロキシー 6— (n—プロピル) ノニル基等の飽和脂肪 族炭化水素基等が挙げられる。 好ましくは、 4—ヒドロキシ— 4—メチルペンチ ル基、 4一ェチル—4—ヒドロキシへキシル基、 5—ヒドロキシー 5—メチルへ キシル基、 5—ェチル—5—ヒドロキシヘプチル基等であり、 さらに好ましくは 、 4—ヒドロキシ— 4—メチルペンチル基である。
一般式 (I ) 、 (1 1 ) 、 (I I I ) の R 1における水酸基の保護基としては 、 ァシル基、 置換シリル基、 置換アルキル基などが挙げられ、 好ましくはァシル 基、 置換シリル基である。
ァシル基とは、 置換されたカルボ二ル基を意味し、 ここでいうカルボニル基の 置換基とは、 水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有 していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよい低級アルキルォキシ基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 置換基を有していてもよいァラル キルォキシ基等を意味する。 ァシル基は、 好ましくはホルミル基、 低級アルキル カルボ二ル基、 置換基を有していてもよいフエニルカルボニル基、 低級アルキル ォキシカルボニル基、 置換基を有していてもよいフエニルアルキルォキシ力ルポ ニル基などを示し、 さらに好ましくはホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基 、 プチリル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシ カルボ二ル基、 t e r tーブ卜キシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基 等を示す。
置換シリル基とは、 1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル基または 置換基を有していてもよいァリール基などで置換されたシリル基を意味し、 好ま しくは 3置換されたシリル基を示す。 置換シリル基の好ましい例としては、 トリ メチルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリイソプロビルシリル基、 t e r t— プチルジフエニルシリル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基などが挙げられ る。
置換アルキル基とは 1以上の置換基で置換されているアルキル基を示し、 ここ で置換基の好ましい例としては、 置換基を有していてもよいアルキルォキシ基や 置換基を有していてもよいァリール基が挙げられ、 特に置換基を有していてもよ いアルキルォキシ基が挙げられる。 アルキルォキシ基などの置換基を有していて もよいアルキルォキシ基で置換された置換アルキル基としては、 例えばメトキシ メチル基、 2—メトキシエトキシメチル基の他にテトラヒドロピラン一 2—ィル 基などが挙げられる。 また置換基の例としては、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニト 口基、 アミノ基、 水酸基、 アルキル基、 アルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ス ルホニル基等が挙げられる。
一般式 (I ) 、 (1 1 ) 、 (I I I ) において、 R2は飽和脂肪族炭化水素基を 表し、 これらは、 水酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルコキシ基、 ァミノ 基、 ァシルァミノ基の 1以上で置換されていてもよい。
飽和脂肪族炭化水素基としては、 上述のように、 直鎖あるいは分岐状のアルキ ル基が挙げられるが、 炭素数 1〜 1 0であることが好ましい。 さらに好ましくは 、 炭素数 1 〜 6、 特に好ましくは炭素数 3〜 5である。
ハロゲン原子はフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子であり、 低級アルコキシ基と は、 炭素数 1〜 6であるものを表わす。 水酸基及びアミノ基は保護基を伴っても よい。
ァシルァミノ基のァシル基としては、 上述と同様に、 ホルミル基、 低級アルキ ルカルポニル基、 置換基を有していてもよいフエニルカルボニル基、 低級アルキ ルォキシカルポニル基、 置換基を有していてもよいフエニルアルキルォキシカル ボニル基などが好ましく、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル 基、 ピバロイル基、 ベンゾィル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル 基、 t e r t—ブトキシカルボ二ル基、 ベンジルォキシカルポニル基等がさらに 好ましい。
中でも、 置換基としては、 水酸基およびハロゲン原子が好ましい。 置換基の数 は、 0、 1 、 2または 3であり、 好ましくは 1または 2であり、 さらに好ましく は 1である。
R2が、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロピル、 ヒドロキ シブチル、 ヒドロキシペンチル、 ヒドロキシへキシル、 ェチル、 プロピル、 ブチ ル、 ペンチル、 へキシルのいずれかの基であることが特に好ましい。
本発明の一般式 (I ) の化合物において、 1位及び 3位の水酸基、 並びに 2位 の低級アルキル基の立体配置は α、 /3の何れの化合物も本発明に含まれる。 さら に、 考えられる光学異性体、 幾何異性体も全て本発明の範囲に含まれる。
本発明の一般式 (I ) の化合物のうち、 好ましい化合物としては、 1 ひ, 2 5 ージヒドロキシ一 2 α—ヒドロキシメチルビ夕ミン D 3、 1 , 2 5—ジヒドロ キシ一 2 α—ヒドロキシェチルビ夕ミン D 3、 1 , 2 5—ジヒドロキシ一 2 ひ —ヒドロキシプロピルビタミン D 3、 1 a , 2 5—ジヒドロキシ一 2 α—ヒドロ
キシブチルビ夕ミン D3、 1 , 25—ジヒドロキシ— 2 α—ヒドロキシペンチ ルビ夕ミン D 3、 1 , 25—ジヒドロキシ _ 2 α—ヒドロキシへキシルビタミ ン D3、 1 , 25—ジヒドロキシ一 2 a—ェチルビ夕ミン D3、 1 a, 25—ジ ヒドロキシ一 2 a—プロピルビタミン D 3、 1ひ, 25—ジヒドロキシ一 2 a— ブチルビタミン D3、 1 , 25—ジヒドロキシ— 2ひ—ペンチルビ夕ミン D3お よび 1ひ, 25—ジヒドロキシー 2 a _へキシルビ夕ミン D3が挙げられる。 特 に好ましい具体的化合物としては、 (5 Z, 7E) - (1 S, 2 S, 3R, 20 R) —9, 10—セコ一 5, 7, 10 (19) —コレス夕トリェン一 2—ヒドロ キシメチル— 1, 3, 25—トリオ一ル、 (5 Z, 7 E) - ( 1 S, 2 S, 3 R , 20 R) —9, 10—セコ一 5, 7, 10 (1 9) —コレスタトリエン一 2— (2 ' ーヒドロキシェチル) — 1, 3, 25—トリオ一ル、 (5 Z, 7E) - ( 1 S, 2 S, 3R, 20 R) _9, 10—セコ一 5, 7, 10 (19) —コレス タトリエン一 2— (3 ' —ヒドロキシプロピル) — 1, 3, 25—トリオール、 (5 Z, 7 E) - (1 S, 2 S, 3 R, 20 R) 一 9, 10—セコ— 5, 7, 1 0 (19) —コレス夕トリェン一 2— (4' —ヒドロキシブチル) 一 1, 3, 2 5—トリオール、 (5 Z, 7 E) - (1 S, 2 S, 3 R, 20 R) ー9, 10 - セコ一 5, 7, 10 (19) —コレスタトリエンー 2_ (5 ' —ヒドロキシペン チル) — 1, 3, 25—トリオール、 (5 Z, 7 E) - (I S, 2 S, 3R, 2 OR) —9, 10—セコ一 5, 7, 1 0 (1 9) —コレス夕トリェン一 2— (6 ' —ヒドロキシへキシル) _ 1, 3, 25—トリオ一ル、 (5 Z, 7 E) - (1 S, 2 S, 3 R, 20 R) —9, 10—セコ一 5, 7, 10 (19) —コレス夕 トリェン—2—ェチルー 1, 3, 25—トリオール、 (5 Z, 7 E) - (1 S,
2 S, 3R, 20 R) ー9, 10—セコ— 5, 7, 10 (19) —コレス夕トリ ェン— 2—プロピル— 1, 3, 25—トリオール、 (5 Z, 7 E) 一 (I S, 2 S, 3R, 20 R) -9, 10—セコ一 5, 7, 10 (19) —コレスタトリエ ン— 2—ブチルー 1, 3, 25—トリオール、 (5 Z, 7 E) ― (1 S, 2 S,
3 R, 20 R) —9, 10—セコ一 5, 7, 10 (1 9) —コレスタトリエン一 2—ペンチル— 1, 3, 25—トリオール、 および、 (5 Z, 7 E) ― ( 1 S, 2 S, 3R, 20 R) —9, 10—セコ一 5, 7, 10 (19) —コレス夕トリ
ェンー 2—へキシル— 1, 3, 25—トリオールである。
本発明の一般式 ( I) の化合物の合成法は何ら限定されないが、 例えば、 下記 の実施例に示すように、 ビ夕ミン D誘導体の A環部分と C D環部分とを別途に合 成し、 それらをカップリングさせる方法を挙げることができる。
ビタミン D誘導体の CD環部分の化合物は公知である。 あるいは、 公知の CD 環化合物から出発して、 側鎖を適宜修飾して所望の C D環化合物を得ることがで きる。 あるいはまた、 CD環化合物は、 対応する側鎖を有する公知のビタミン D 誘導体から得ることもできる。
このような公知のビタミン D誘導体としては、 例えば、 特開昭 6 1 -2675 50、 特開平 6— 72994、 特開平 6— 256300、 特表平 4— 50366 9、 特表平 4一 504573、 特開平 10— 182597号、 国際公開 W〇 94 /14766、 国際公開 WO 95/27697などに記載のビタミン D誘導体を 挙げることができる。
即ち、 このようなビタミン D誘導体の水酸基を保護基で保護した後、 オゾン分 解し、 次いで、 NaBH4還元することにより 8位に水酸基を有するアルコール化 合物を得ることができる。 これを適当な酸化剤で酸化することにより 8位にォキ ソ基を有するケトン化合物を得、 さらに 8位のォキソ基をプロモメチレン基に変 換することにより所望の側鎖を有する C D環化合物を得ることができる。
2 3位に置換基を有する A環化合物は公知であり、 例えば、 LKonno他 (Bioor g. Med. Chem. Lett. , 8(1998), P.151-156) または T. Fuj ishima他 (Bioorg. Med. Che m. Lett., 8(1998), P.2145-2148) に記載されている。
2 α位に置換基を有する A環化合物は、 下記の実施例に述べる方法で、 1, 2 — O—イソプロピリデン一 a— D_ (R) 一キシロフラノ一ス等を出発物質とし て合成することができるが、 特にこれに限定されるものではない。 なお、 下記の 実施例で述べる化合物以外の化合物を合成する場合も、 対応する出発物質を用い て同様に合成できる。
Α環化合物と CD環化合物のカップリング反応は、 公知の常法により行うこと ができる。 即ち、 各々上記方法で得られる A環部分との結合点に、 プロモェチレ ン基を有する CD環化合物と、 片方の末端に三重結合を有し他方の末端に二重結
合を有する A環化合物とを、 パラジウム触媒 (例えば、 P d 2 ( d b a ) 3および トリフエニルフォスフィン (P P h 3とも略される) ) と一緒に、 好適な溶媒中で 反応させることでカツプリングさせることができる。
力ップリング反応後、 薄層クロマトグラフィーなどの常法により生成物を精製 し、 さらに水酸基の保護基を除去することで目的とする 2 α位に置換基を有する ビタミン D誘導体を得ることができる。
本発明の化合物は、 製薬上許容しうる担体、 賦型剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤 、 香料、 着色剤等とともに、 適当な剤型に製剤化して用いるのが好ましく、 その ような剤型としては、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤、 散剤、 注射剤、 溶液 剤、 懸濁剤、 乳剤、 経皮吸収剤、 坐剤等が挙げられる。
本発明の化合物の投与経路は特に限定されず、 経口投与でも非経口投与 (静脈 内投与、 筋肉内投与、 腹腔内投与、 経皮投与など) でもよい。
本発明の化合物の投与量は、 対象疾患、 患者の状態、 体型、 体質、 年齢、 性別 、 また投与経路、 剤型等により適宜選択することができるが、 一般に投与量の下 限として、 成人 1日当たり 0 . 0 0 l g〜0 . 1 gの範囲、 好ましくは 0 . 0 1 g前後で、 投与量の上限としては成人 1日当たり 1 0 0 g〜 1 0 0 0 0 ii gの範囲、 好ましくは 2 0 0 g〜 1 0 0 0 gの範囲内で選択でき、 1日 1 〜 3回に分けて投与することができる。
実施例
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらの実 施例によって限定されることはない。
(実施例 1 ) 2 α位に置換基を有するビ夕ミン D誘導体の合成用の Α環化合物の 合成
(1) 5— O—ビバロイル一 1, 2—〇一^ rソプロピリデン一 ひ一 D—キシロ フラノース (5-0-Pivaloyl-l, 2-0-isopropyl idene- α-D-xylofuranose ィ匕合物 2 ) の合成
1, 2—0—イソプロピリデン一 a_D—キシロフラノ一ス (化合物 1、 1 5 . 0 g、 7 8. 9 mmo 1 ) をピリジン (70mL) に溶解し、 アルゴン雰囲気下 0°Cに冷却した後、 トリメチルァセチルクロリド (9.9 g, 82.2 mmo 1 ) を 2 時間かけて滴下した。 反応液をそのままの温度で 10時間撹拌した後、 Me OH (5 mL) を加え濃縮した。 残さをジェチルエーテル (500 mL) に溶解し、 それを それぞれ 100 mLの水、 飽和硫酸銅水溶液、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し た。水層は 100 mLのジェチルェ一テルで 3回抽出して、先のジェチルエーテル層 と合わせた。 得られたエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後濃縮した 。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン 1:4) によ り精製し、 無色油状の化合物 2 (18.7 g, 86¾) を得た。
[a]20 D 2.69 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.22 (s, 9H), 1. 32 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 4.10 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.78 (bs, 1H), 4.17 (dd, 1H, J= 5.6, 11.2 Hz), 4. 5 (ddd, 1H, J= 2.8, 5.6, 7.2 Hz), 4.50 (dd , 1H, J- 7.2, 11. Hz), 4.56 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 5.93 (d, 1H, J= 3.6 Hz) ; HREIMS C,2H1906 (M+-CH3) 計算値 259.1182, 測定値 259.1182.
(2) 5—0—ピバロィル一 1, 2—O—イソプロピリデン—ひ一 D—エリス口 — 3—ペン卜フラノ一ス (5-0-Pivaloyl-l, 2-0-isopropyl idene- a-D-erythro-3 -pentofuranose ィ匕合物 3) の合成
化合物 2 (10.5 g, 38.3 議 ol) をジクロロメタン (800 mL) に溶解し、 室温下 ゼォライト(75 g)と PCC (ピリジニゥムクロ口クロメート) (36.5 & 169.4 腿 0 1)を加え、 3時間撹拌した。 反応液をへキサン(800mL)で希釈した後濾過し、 濃 縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン 2: 3) で精製し、 無色油状のケトン体である化合物 3 (10.2 g, 98¾) を得た。
[a]20 D 4.19 (c 1.13, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.18 (s, 9H), 1. 44 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 4.23 (d, 1H, J = 3.2, 11.6 Hz), 4.37 (dd, 1H, J= 1.2, 3.2 Hz), 4.39 (dd, 1H, J= 3.2, 11.6 Hz), 4.57 (dt, 1H, J= 1.2, 3
.2 Hz), 6.10 (d, 1H, J= 4.4 Hz); HREIMS C13H2006 (M+) 計算値 276.1260, 測 定値 276.1262.
(3) 5—0—ピバロィル一 1, 2—0—イソプロピリデン— 3—デォキシ— 3 —Cーメチレン一 α—D—キシロ一ペントフラノース (5- 0 - Pivaloy卜 1, -0-iso pr opy 1 i dene-3-deoxy-3-C-me t hy 1 ene- -D-xy 1 o-pen t u 1 o f ur anos e ィ匕合物 4) の 合成
メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド (7.7 & 21.6 匪 ol) を THF (100 m L) に混ぜて、 室温下 1. OM NaHMDS (ソジゥムビス (トリメチルシリル) アミ ド) の THF溶液(18.0 mL, 18.0 腿 ol) を滴下した。 黄色にけん濁した反応液を 室温で 1.5時間撹拌した後、 アルゴン雰囲気下— 7 8°Cに冷却し、 化合物 3 (4.3 g, 15.8 誦 ol)を徐々に加えた。 反応液を 30分間その温度で撹拌後、 室温に戻し さらに 1時間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却して MeOH (10 mL)を加えてジェチルェ 一テル (200 mL)で希釈し、 飽和塩化アンモニゥム水 (100 mL)と飽和食塩水 (10 0 mL)でそれぞれ 3回洗浄した。 水層をジェチルエーテル (100 mL) で 3回抽出し、 先で得られたエーテル層と合わせた。 エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後濃縮した。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸ェチル /へキ サン 1:9) で精製し、 無色油状のエレフィン体である化合物 4 (3.6 g, 85 を 得た。
[a]20 D 13.45 (c 1.31, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.20 (s, 9H), 1 .39 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 4.19 (dd, 1H, J = 4.8, 12.0 Hz), 4.23 (dd, 1H , J= 3.6, 12.0 Hz), 4.91 (dd, 1H, J= 1.2, 4.0 Hz), 4.94 (td, 1H, J= 2.6, 3.4, 4.8 Hz), 5.22 (t, 1H, J= 1.2 Hz), 5.48 (dd, 1H, J= 1.2, 2.4 Hz), 5 .87 (d, 1H, J= 4.0 Hz); HREIMS C13H1905 (M+-Me) 計算値 255.1235, 測定値 2 55.1232.
(4) ベンジル 5—〇ーピバロィル— 3—デォキシ— 3— C—メチレン一 a— D —キシローペン卜フラノース (Benzyl 5-0-Pivaloyl-3-deoxy-3-C-methylene- a- D-xylo-pentofuranose 化合物 5 a)とべンジル 5—O—ピバロィル— 3—デォキ シ一 3—C—メチレン一 3—D—キシ口一ベントフラノ一ス (Benzyl 5-0-Pival oy l-3-deoxy-3-C-me thy 1 ene- β -D-xy 1 o-pen t o f ur anose ィ匕合物 5 b) の合成
化合物 4 (3.2 g, 11.9誦 ol)とべンジルアルコール(8· 0 g, 74.1 匪 ol)をト ルェン (22 mL)に溶解し、 0 に冷却した後、 4.0M塩化水素-ジォキサン溶液 (1 0 mL, 40.0 miol) を加えた。反応液を室温に戻し、 16時間撹拌した後、 ジェチル ェ一テル溶液(200 mL)で希釈した。 希釈した溶液を 0°Cに冷却し、 飽和重曹水(1 00 mL)で中和した後、さらに有機層をそれぞれ 50 mLの水、飽和食塩水でそれぞれ 3回洗浄した。 水層をジェチルエーテル (50 mL)で 3回抽出し、 先に得られたエー テル層と合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過、 濃縮した。 残さをフラッシ ユカラムクロマトグラフィー(酢酸ェチル /へキサン 1:4)で精製し、無色油状の アルコール体である化合物 5 a (2.2 g, 58 %)、 および化合物 5 b (1.22 g, 32 %)を得た。
5 a: [a]20 D 19.56 (c 1.23, CHC13); Ή MR (400 MHz, CDC13) δ 1.20 (s, 9H), 2.26 (d, 1H, J= 11.6 Hz), 4.18 (dd, 1H, J = 4.8, 12.0 Hz), 4.60 (d, 1H, J= 12.0 Hz), 4.73 (ddt, 1H, J= 2.4, 3.4, 4.8 Hz), 4.81 (d, 1H, J= 1 2.0 Hz), 5.15 (d, 1H, J= 4.4 Hz), 5.18 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 5.39 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 7.34 (m, 5H). 5 b : [a]20 D-4.00 (c 1.07, CHC13); Ή NMR (4 00 MHz, CDC13) δ 1.27 (s, 9H), 2.61 (bs, 1H), 4.14 (dd, 1H, J = 6.8, 12 .0 Hz) , 4.19 (dd, 1H, J= 4.8, 12.0 Hz), 4.42 (t, 1H, J= 1.2 Hz), 4.49 (d , 1H, J= 11.6 Hz), 4.76 (d, 1H, J= 11.6 Hz), 4.89 (qt, 1H, J= 1.2, 4.8, 6.2 Hz), 5.03 (s, 1H), 5.26 (t, 1H, J= 1.2 Hz), 7.33 (m, 5H).
(5) ベンジル 5—〇一ビバロイルー 3—デォキシ— 3— C—メチレン一 a— D —キシ口一ペン卜フラノサイド (Benzyl 5-0-P i va I oy 1 -3-deoxy-3-C-me t hy 1 ene- α-D-xylo-pentofuranoside 化合物 6) の合成
化合物 5 a(2.0 g, 6. 5 mmol), p-ニトロ安息香酸 (2.1 g, 12, 6删 ol)、 ト リフエニルホスフィン (3.3 g, 12.6删 ol)を THF (40 mL)に溶解し、アルゴン雰 囲気下 0でに冷却した後、 40%DEAD-トルエン溶液(5.8 g, 13.9画 ol) を加え た。そのままの温度で 15分間撹拌後、 反応液を室温に戻し、 さらに 3時間撹拌した 。 反応液を 0°Cに冷却した後、 MeOH (10 mL)を加えジェチルエーテル(100 mL)で 希釈した。 これを 50 mLの飽和重曹水と飽和食塩水でそれぞれ 3回洗浄した。 水層 をジェチルエーテル 50 mLで 3回抽出し、 先に得られたエーテル層と合わせ、 硫酸
マグネシウムで乾燥後濾過し、 濃縮した。 得られた残さをフラッシュカラムクロ マトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン 1:10) により、 不純物を含む無色油状の エステル体を得た。 これは完全に精製せず、 次の反応に供した。
エステル体を MeOH(100 mL)に溶解し 0°Cに冷却した後、 1.0M水酸化ナトリウム水 溶液(l. O mL, 1.00 匪 ol) を滴下した。反応液をそのままの温度で 1時間撹拌した 後、 1.0 M塩酸 (1.5 mL, 1.5 mmol) を加え中和し、 濃縮した。 残さをジェチル エーテル(200 mL)に溶解し、 50 mLの飽和重曹水と飽和食塩水でそれぞれ 3回洗浄 した。 水層をジェチルエーテル 50 mLで 3回抽出し、 先に得られたエーテル層と合 わせ硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、 濃縮した。 得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー(酢酸ェチル /へキサン 1:5) により精製し無色油状のァ ルコール体である化合物 6 (1.67 g, 84¾)を得た。
[ ]20 D 11.18 (c 1.00, CHC13); Ή MR (400 MHz, CDC13) δ 1. 2 (s, 9H), 2 .09 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 4.25 (dd, 1H, J= 4.8, 12.4 Hz), 4.33 (dd, 1H, J= 3.2, 12.4 Hz), 4.37 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 4.55 (d, 1H, J= 11.6 Hz), 4.73 (ddd, 1H, J= 1.6, 3.2, 4.3 Hz), 4.74 (d, 1H, J= 11.6 Hz), 5.10 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.54 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.33 (m, 5H).
(6) ベンジル 5—O—ビバロイル— 2—メトキシメチル— 3—デォキシー 3 - C—メチレン一 α—D—キシロフラノース (Benzyl 5-0-Pivaloyl-2-methoxymet hy卜 3- deoxy-3-C- methylene- α-D-xylofuranose ί匕合物 7) の合成
化合物 6 (1.0 3.13 匪 ol)をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、 0°Cの温度下 ジイソプロピルェチルァミン (1.24 & 9.61 mmol)およびクロロメチルェチルェ —テル (1.29 & 16.0 醒 ol)を滴下した。 反応液にテトラプチルアンモニゥムィ オダイド (360 mg, 975 mol)を加え、 遮光条件下室温で 14時間撹拌した。 反応 終結後、ジェチルエーテル(150 mL)で希釈して 25 mLの飽和塩化アンモニゥム水溶 液および飽和食塩水で 3回ずつ洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過後濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチ ル /へキサン 1:9) で精製し、 無色油状の化合物 7 (1.01 g, 88 ^を得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.23 (s, 9H), 3.35 (s, 3H), 4.18 (dd, 1H, J = 6.4, 11.2 Hz), 4.22 (dd, 1H, J= 5.2, 11. Hz), 4.37 (s, 1H), 4.55 (d, 1H
, J= 12.0 Hz), 4.60 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 4.69 (ddd, 1H, J= 1.6, 5.2, 6.4 Hz), 4.75 (d, 1H, J= 12.0 Hz), 4.76 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 5.21 (s, 1H), 5. 36 (s, 1H), 5.46 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.33 (m, 5H).
(7) ベンジル 5—O—ビバロイル— 2—メトキシメチルー 3—デォキシ— 3— C—ヒドロキシメチル— α—D—キシ口一ペントフラノース (Benzyl 5-0-Pival oyl-2-methoxymethyl-3-deoxy-3-C-hydroxymethyl- α-D-xylo-pentofuranose化 合物 8 ) の合成
化合物 7 (2.0 g, 5.49 mmol)を THF(20 mL)に溶解し、 0°Cに冷却した後、 0.5M 9-BBN (9一ボラビシクロ [3, 3, 1] ノナン) THF溶液(20 mL, 10.0匪 ol) を滴下した。 この反応液を 5(TCに加熱し 3時間撹拌したのち 0°Cに冷却した。 これ に 3.0 M水酸化ナトリゥム水溶液(6.4 mL, 19.2 mmol)と 30 % 過酸化水素水(12. 8 mL)を加え、室温で 2時間激しく撹拌した。 これを酢酸ェチル (200 mL)で希釈し 、 それぞれ 50 mLの水、 5%亜硫酸ナトリウム水溶液、 食塩水で 3回洗浄した。 得ら れた水層を酢酸ェチル 50 mLで 3回抽出し、 先の有機層とあわせ、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 濾過、 濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (酢酸ェチル /へキサン 1:3) で精製し、 無色油状の化合物 8 (1.78 g, 85 %) を得た。
[a]20 D 7.06 (c 1.70, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.22 (s, 9Η), 2. 34 (t, 1Η, J= 6.0 Hz), 2.89 (tt, 1H, J= 6.0, 8.4 Hz), 3.37 (s, 3H), 3.86 (dt, 1H, J= 6.0, 11.2 Hz), 3.88 (ddd, 1H, J= 6.0, 8.4, 11. Hz), 4.19 ( dd, 1H, J= 7.2, 11.6 Hz), 4.20 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 4: 23 (dd, 1H, J= 5.6, 11.6 Hz), 4.38 (dd, 1H, J= 5.6, 7.2, 8.4 Hz), 4.50 (d, 1H, J= 12.0 Hz), 4.66 (s, 2H), 4.73 (d, 1H, J= 12.0 Hz), 5.15 (s, 1H), 7.34 (m, 5H).
(8) ベンジル 5—〇—ビバロイル— 2—メトキシメチル— 3—デォキシ一 3 - C一 (tert-ブチルジメチルシリルォキシメチル) 一 Q!_D—キシローペントフラ ノース (Benzyl 5-0-Pivaloyl-2-met oxymethyl-3-deoxy-3-C-(tert-butyldimet hylsi lyloxymethyl)- α-D-xylo-pentofuranose化合物 9) の合成
化合物 8 (2.97 g, 7.77 mmol)を DMF (30 mL)に溶解し、 室温でイミダゾール(1. 06 g, 15.6腿 ol)と TBDMSC1 (tert—ブチルジメチルシリルクロリド) (1.76 g,
11.7匪 ol)を加えた。 反応液を室温で 3時間撹拌したのジェチルエーテル(200 m L)で希釈し、 水、 飽和食塩水 25mLずつで 3回洗浄した。得られた水層をジェチルェ 一テル 25 mLで 3回抽出し先の有機層とあわせ、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過、 濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル / へキサン 1:9) で精製し、 無色油状の化合物 9 (3.82 g, 99 ^を得た。
[a]20 D 7.65 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.02 (s, 3H), 0. 03 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1.18 (s, 9H), 2.80 (qt, 1H, J= 4.8, 6.8, 8.8 H z), 3.28 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H, J= 6.8, 10.0 Hz), 3.76 (dd, 1H, J= 8.8, 10.0 Hz), 4.07 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 4.09 (dd, 1H, J= 7.4, 12.0 Hz), 4.13 (dd, 1H, J= 4.8, 12.0 Hz), 4.69 (d, 1H, J= 12.0 Hz), 5.10 (s, 1H), 7.28 (m, 5H); HREIMS C25H4106Si (M+- 0CH3) 計算値 465.2673, 測定値 465.2666.
(9) 3 S, 4R, 5 R-4- (tert-ブチルジメチルシリルォキシメチル) 一 3 —メトキシメチルォキシー 6—〇一ピバロイルーへクス一 1—ェン一 5—オール (3S, 4R, 5R-4-(tert-butyldimethylsi lyloxymethyl)-3-methoxymethyloxy-6-0-p ivaloyl-hex-l-en-5-ol 化合物 10の合成)
化合物 9 (3.98 g, 8.02 mmol)をエタノール (40 mL)に溶解し、 Pd(0H)2 (400 mg)を加えて水素雰囲気下室温で 12時間撹拌し接触還元した。反応液をセライトで 濾過したのち、 濾液を濃縮して無色油状のへミアセタール体を得た。 これは精製 せずに次の反応を行つた。
メチルトリホスホニゥムブロミド (10.9 g, 30.5 mL)を THF(50 mUに溶解し、 アルゴン雰囲気下 0 に冷却したのち、 1.0 M Li HMDS (リチウムビス (トリメチル シリル) アミド) の THF溶液 (29 mL, 29.0 mmol)を滴下した。室温で 40分間撹拌し 反応液の色が黄色に変化したら再び 0°Cに冷却し、 へミアセタール体を THF (20 mL )に溶解した溶液を滴下した。 反応液を 0°Cで 40分間撹拌したのち、 Me0H(5 mL)を 加え、 ジェチルエーテル(300 mL)で希釈した。 これを飽和塩化アンモニゥム水溶 液、 飽和食塩水 50 mLずつで 3回洗浄し、 有機層を分取した。 水層をジェチルェ一 テル (50 mL)で 3回抽出し、先に得られたエーテル層と合わせ、硫酸マグネシウム で乾燥後、 濾過、 濃縮した。 残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル /へキサン 1:6) で精製し、 無色油状のォレフィン体である化合物 10 (2
.57 g, 79 %)を得た。
[aV° D-5.63 (c 1.00, CHC13); Ή MR (400 MHz, CDC13) δ 0.05 (s, 3H), 0 .07 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.21 (s, 9H), 2.74 (ddt, 1H, J= 4.4, 7.2, 8.0 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.54 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 3.82 (dd, 1H, J= 4.4, 10.4 Hz), 3.90 (dd, 1H, J= 4.8, 5.6, 7.2 Hz), 4.40 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 4.58 ( d, 1H, J= 6.4 Hz), 4.72 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 5.30 (dd, 1H, J= 1.2, 16.8 H z), 5.33 (dd, 1H, J= 1.2, 10.4 Hz), 5.70 (ddd, 1H, J= 8.0, 10.4, 16.8 Hz ); HREIMS C,9H3705Si (M+-OCH3) 計算値 373.2411, 測定値 373.2421.
(10) 3 S, 4R, 5 R-4- (tert-ブチルジメチルシリルォキシメチル) ― 3—メトキシメチルォキシ一へクス一 1一ェンー 5, 6—ジオール (3S, 4R, 5R - 4
-(tert-butyldimethylsi lyloxymethyl)-3-methoxymethyloxy-hex-l-en-5, 6-diol 化合物 1 1 ) の合成
化合物 10 (3.20 g, 7.92 imoOをジクロロメタン(50 mL)に溶解し、 30分かけ て 1. OM DIBAL (ジイソブチルアルミニウムハイドライド) のトルエン溶液( 19.8 mL, 19.8腿 ol)を滴下した。 10分後、反応液にメタノール(1 mL)および飽和 塩化アンモニゥム水溶液(1 mL)を加えてジェチルエーテル(250 m で希釈した後 セライト濾過した。濾液を飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液、飽和食塩水 50 mLずつで 3回洗浄し、 有機層を分取した。 水層をジェチルエーテル (25 mL)で 3回抽出し、 先に得られたエーテル層と合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過、 濃縮した 。 残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン 2:3) で精 製し、 無色油状のジオール体である化合物 1 1 (2.12 g, 84 %)を得た。
[ひ]2。 D— 6.89 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.05 (s, 3H), 0 .06 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.77 (ddt, 1H, J= 4.8, 6.5, 8.0 Hz), 2.67 (dd , 1H, J= 4.8, 8.4 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.52 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 3.70 (m, 1H ), 3.83 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 4.14 (m, 1H), 4.30 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 4.57 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 4.71 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 5.29 (d, 1H, J= 16.8 Hz), 5 .32 (dd, 1H, J= 10.0 Hz), 5.69 (ddd, 1H, }= 8.0, 10.0, 16.8 Hz); HREIMS C14H2904Si (M+-0CH3) 計算値 289.1835, 測定値 289.1838.
(1 1) 3 S, 4R, 5R-4- (tert-プチルジメチルシリルォキシメチル) 一
3—メトキシメチルォキシ一へクス— 1—ェン— 5, 6 _エポキシド (3S,4R, 5R -4-(tert-butyldimethylsi lyloxymethyl)-3-methoxymethyloxy-hex-l-en-5, 6-ep oxide 化合物 12) の合成
化合物 1 1 (3.20 g, 11.6 讓 ol)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、 DMAP (4 ― (ジメチルァミノ) ピリジン) (2.84 g, 23.4 i iol)を加えた後 0°Cに冷却して 激しく撹拌した。 そこへ 2—メシチレンスルホニルクロリド(3.80 g, 17.4 mmol )をゆっくり加えそのままの温度で 4時間撹拌した。 反応液をジェチルエーテル(2 00 mL)で希釈し、水および飽和食塩水 25 mLずつで 3回洗浄した。水層をジェチル エーテル (25 mL)で 3回抽出し、先に得られたエーテル層と合わせ、硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濾過、 濃縮してスルホンエステルを得た。 これは精製せずに次の 操作に移った。
スルホンエステルを THF (50 mL)に溶解し、 一 78°Cに冷却したのち 1.0 M LiHMD S THF溶液(2.5 mL, 2.5 腿 ol)を滴下した。 20分間そのままの温度で撹拌したのち 0でにしてさらに 20分間撹拌した。 反応液をジェチルエーテル(200 mL)で希釈し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水 25 mLずつで 3回洗浄した。水層を ジェチルエーテル (25 mL)で 3回抽出し、先に得られたエーテル層と合わせ、硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濾過、 濃縮した。 残さをフラッシュカラムクロマトダラ フィー (酢酸ェチル /へキサン 1:9) で精製し、 無色油状のエポキシ体である化合 物 12 (3.01 g, 86 %)を得た。
[a]20 D-7.90 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.02 (s, 3H), 0 • 04 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.26 (dddd, 1H, J= 3.4, 4.0, 5.2, 7.2 Hz), 2. 62 (dd, 1H, J= 2.8, 5.2 Hz), 2.87 (t, 1H, J= 5.2 Hz), 3.04 (td, 1H, J= 2 .8, 3.4, 5.2 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H, J= 4.0, 10.0 Hz), 3.82 (dd , 1H, J= 5.2, 10.0 Hz), 4.31 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 4.51 (d, 1H, J- 6.4 Hz) , 4.68 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 5.24 (d, 1H, J= 10.2 Hz), 5.25 (d, 1H, J= 17.
2 Hz), 5.70 (ddd, 1H, J= 7.2, 10.0, 17.2 Hz); HREIMS C14H2703Si (M+-0CH3) 計算値 271.1729, 測定値 271.1732.
(12) 3 S, 4R, 5R-4- (tert-プチルジメチルシリルォキシメチル) ―
3—メ卜キシメチルォキシー 8—トリメチルシリル—ォク卜一 1一ェン— 7—ィ
ン— 5—オール (3S, 4R, 5R-4-(tert-butyldimethylsi 1 y 1 oxyme t hy 1 ) -3-me t oxym ethyloxy-8-trimethylsilyl-oct-l-en-7-yn-5-ol 化合物 13) の合成
ェチニルトリメチルシラン (3.88 g, 39.6 mmol)を THF (100 mL)に溶解し 0で に冷却したのち、 1.54 M n-ブチルリチウム-へキサン溶液(22.7 mL, 36.0讓 ol) をゆつくり加えた。そのままの温度で 15分間撹拌したのち反応液を- 78°Cに冷却し 、 それに化合物 12 (3.01 g, 9.97匪 ol)を THF (20 mL)に溶解した溶液を加え、 さらに三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 (Boron trifluoride diethyl ethe r co即 lex 1.70 g, 12.0 mmol) を加えた。 溶液を室温まで戻し 40分間撹拌した のちジェチルエーテル(300 mL)で希釈し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽 和食塩水 50 mLずつで 3回洗浄した。 水層をジェチルェ一テル (50 mL)で 3回抽出 し、 先に得られたエーテル層と合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過、 濃縮 した。 残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン 1:9 ) で精製し、 無色油状の enyne体である化合物 13 (3.20 g, 80 %)を得た。
[a]20 D-7.14 (c 1.00, CHC13); Ή MR (400 MHz, CDC13) δ 0.04 (s, 3H), 0 .05 (s, 3H), 0.11 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 1.93 (ddt, 1H, J= 4.0, 5.6, 8.0 Hz), 2.46 (dd, 1H, J= 8.0, 16.8 Hz), 2.63 (dd, 1H, J= 6.4, 16.8 Hz), 3. 38 (s, 3H), 3.60 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 3.81 (dd, 1H, J= 4.0, 10.0 Hz), 3.9 2 (dd, 1H, J= 5.6, 10.8 Hz), 4.21 (ddt, 1H, J= 5.6, 6.4, 8.0 Hz), 4.44 ( t, 1H, J- 8.0 Hz), 4.58 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 4.70 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 5.2 8 (d, 1H, J= 17.2 Hz), 5.29 (d, 1H, J= 10.8 Hz), 5.71 (td, 1H, J= 8.0, 1 0.8, 17.2 Hz).
(13) 3 S, 4R, 5 R— 4—ヒドロキシメチルー 3—メトキシメチルォキシ —ォクト _ 1—ェン— 7—イン— 5—オール (3S, 4R, 5R-4-hydroxyme thy 1 -3-me t hoxymethyloxy-oct-l-en-7-yn-5-ol 化合物 14) の合成
化合物 13 (3.20 g, 8.0 mmol)を THF (45 mL)に溶解し 0°Cに冷却したのち 1.0 M TBAF (テトラブチルアンモニゥムフルオリド) - THF溶液 (17.6 mL, 17.6 mmol )を加えた。 反応液を室温に戻し、 さらに 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル(2 00 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水 25 mLずつで 3回 洗浄した。水層を酢酸ェチル (25 mL)で 3回抽出し、先に得られた有機層と合わせ
、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過、 濃縮した。 残さをフラッシュカラムクロマ トグラフィー(酢酸ェチル /へキサン 2:3) で精製し、 無色油状のジオール体であ る化合物 14 (1.69 g, 99 %)を得た。
[a]20 D-ll.15 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.86 (ddt, 1H, J= 3.2, 4.8, 7.2 Hz), 2.05 (t, 1H, J= 2.8 Hz), 2.50 (ddd, 1H, J= 2.8, 6 .8, 16.8 Hz), 2.60 (bs, 1H), 2.63 (ddd, 1H, J= 2.8, 6.8, 16.8 Hz), 3.32 (d, 1H, J= 4.4 Hz), 3.34 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H, J= 4· 8, 11.2 Hz), 4.00 ( dd, 1H, J= 4.8, 11.2 Hz), 4.30 (ddt, 1H, J= 3.2, 4.4, 6.8 Hz), 4.44 (tt, 1H, J= 1.2, 7.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 4.70 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 5.33 (dt, 1H, J= 1.2, 10.4 Hz), 5.35 (d, 1H, J= 1.2, 17.2 Hz), 5.71 (ddd , 1H, J=7.2, 10.4, 17.2 Hz).
(14) 3 S, 4R, 5 R_ 4—ピバロイルォキシメチルー 3—メトキシメチル ォキシ一ォクトー 1—ェン一 7—イン一 5—オール (3S, 4R, 5R-4-Pivaloyloxyme t yl-3-methoxymethyloxy-oct-l-en-7-yn-5-ol ィ匕合物 1 5) の合成
化合物 14 (1.62 g, 7.57 匪 ol)をピリジン(1.7 mL)とジクロロメタン(6.8 m L)に溶解し、 0でに冷却した。 これにトリメチルァセチルクロリド (1.08 & 8.9 6 腿 ol)を 30 分以上かけて滴下し、そのままの温度で 1時間撹拌した。反応液を室 温に戻し、 さらに 4時間撹拌したのちジェチルェ一テル(100 mL)で希釈し、飽和塩 化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水 20 mLずつで 3回洗浄した。水層をジェチ ルエーテル (20 mL)で 3回抽出し、先に得られたエーテル層と合わせ、硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濾過、 濃縮した。 残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン 1:4)で精製し、無色油状のアルコール体である化合物 1 5 (1.92 g, 85 %)を得た。
[ ]w D-10.05 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.22 (s, 9H), 2.03 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 2.46 (ddt, 1H, J= 2.4, 4.8, 5.6 Hz), 2.46 (ddd,
1H, J= 2. , 7.6, 16.8 Hz), 2.58 (ddd, 1H, 1= 2.4, 6.4, 16.8 Hz), 3.10 ( d, 1H, J= 2.4 Hz), 3.39 (s, 3H), 4.26 (ddt, 1H, J= 2.4, 6.4, 7.6 Hz), 4. 29 (dd, 1H, J= 5.6, 11.6 Hz), 4.33 (dd, 1H, J= 5.6, 11.6 Hz), 4.40 (ddt,
1H, J - 1. , 4.8, 6.8 Hz), 4.44 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 4.57 (d, 1H, J= 7.2
Hz), 4.70 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 5.31 (dt, 1H, J= 1.2, 17.6 Hz), 5.34 (d, 1H, J= 1.2, 10.4 Hz), 5.71 (ddd, 1H, J= 6.8, 10.4, 17.6 Hz).
(15) 3 S, 4R, 5 R— 4—ビバロイルォキシメチル—ォクト— 1 _ェン一 7—イン一 3, 5—ジオール (3S, 4R, 5R- 4- Pivaloyloxymethy卜 oct-卜 en- 7- yn- 3 , 5-diol 化合物 16) の合成
化合物 1 5 (2.10 & 7.05 腿 ol)を tert-ブチルアルコール (60 mL)に溶解し、 ピリジニゥム p—トルエンスルホネート (17.6 g, 70.0 mmol)を加えて 12時間還 留した。 反応液を室温に冷却したのち濃縮した。 残さをジェチルエーテル(200 m L)で希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水 20 mLずつで 3回洗浄した。水層をジェ チルエーテル (20 mL)で 3回抽出し、先に得られたエーテル層と合わせ、硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濾過、 濃縮した。 残さをフラッシュカラムクロマトグラフィ 一 (酢酸ェチル /へキサン 1:3) で精製し、 無色油状のジオール体である化合物 1 6 (1.33 g, 74 %)を得た。
[a]20 D 1.75 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.22 (s, 9H), 2. 05 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 2.06 (dddd, 1H, J- 2.4, 4.4, 5.6, 6.8 Hz), 2.43 ( ddd, 1H, J= 2. , 7.2, 16.8 Hz), 2.57 (ddd, 1H, J= 2.4, 7.2, 16.8 Hz), 2.
73 (d, 1H, J= 4.4 Hz), 3.07 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 4.24 (tt, 1H, J= 2.4, 7.
2 Hz), 4.31 (dd, 1H, J= 5.6, 11.6 Hz), 4.43 (dd, 1H, J= 6.8, 11.6 Hz), 4
.45 (ddt, 1H, J= 1.2, 4.4, 5.6 Hz), 5.28 (dt, 1H, J= 1.2, 10.4 Hz), 5.28 (dt, 1H, 1= 1.2, 10.4 Hz), 5.40 (d, 1H, J= 1.2, 16.8 Hz), 5.92 (ddd, 1H
, J= 5.6, 10.4, 16.8 Hz).
(16) 3 S, 4R, 5 R_4—ピバロィルォキシメチル _ 3, 5—ジー (tert -ブチルジメチルシリルォキシ) 一ォクト— 1—ェンー 7—イン (3S, 4R, 5R- 4 - Pi valoyloxymethyl-3, 5-di-(tert-butyldimethylsi lyloxy)-oct-l-en-7-yne ィ匕合 物 17) の合成
化合物 16 (1.31 g, 5.16 mmol)をジクロロメタン (25 mL)に溶解し 0°Cに冷却 したのち 2, 6-ルチジン(2.21 g, 20.6 匪 ol)と TBDMSOTf ( t e r t—ブチルジメチ ルシリルトリフラート) (4.09 g, 15.5 匪 ol)を加えた。反応液をそのままの温度 で 2時間撹拌したのちジェチルエーテル(150 mL)で希釈し、飽和重曹水および飽和
食塩水 20 mLずつで 3回洗浄した。 水層をジェチルエーテル (20 mL)で 3回抽出し 、 先に得られたエーテル層と合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過、 濃縮し た。 残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン 1:40) で精製し、無色油状のシリルエーテル体である化合物 17 (2.47 g, 99 %)を得た
[a]20 D-0.37 (c 1.00, CHC13); Ή MR (400 MHz, CDC13) δ 0.04 (s, 3H), 0 .06 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1. 0 (s, 9H), 1.98 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 2.19 (dq, 1H, J= 4.0, 6.0 Hz), 2.45 (ddd, 1H, J- 2.4, 4.8, 16.4 Hz), 2.54 (ddd, 1H, J= 2.4, .7.2, 16.4 Hz), 3 .99 (dd, 1H, J= 6.0, 12.0 Hz), 4.16 (ddd, 1H, J= 4.0, 4.8, 7.2 Hz), 4.17 (dd, 1H, J = 6.0, 7.6 Hz), 4.25 (dd, 1H, J= 6.0, 12.0 Hz), 5.09 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 5.84 (ddd, 1H, J= 7.6, 10.0, 17 • 2 Hz); HREIMS C22H4104Si2 (M+-t-Bu) 計算値 425.2543, 測定値 425.2543
(17) 3 S, 4R, 5 R— 4—ヒドロキシメチルー 3, 5—ジ— (tert-ブチル ジメチルシリルォキシ) —ォクト— 1—ェン _ 7—イン (3S, 4R, 5R-4- Hydroxyme thy卜 3, 5-di-(tert-butyldimethylsilyloxy)-oct-l-en-7-yne 化合物 18)の合 成
化合物 17 (2.47 g, 5.12 mmol)をジクロロメタン (20 mL)に冷却し、— 78°Cに 冷却したのち 30分以上かけて、 1. OMジイソブチルアルミニウムハイドライド のトルエン溶液 (7.7 mL, 7.70匪 ol)を加えた。そのままの温度で 10分間撹拌した のちメタノール(1 mL)および飽和塩化アンモニゥム水溶液(1 mL)を加えジェチル エーテル(200 mL)で希釈した。 溶液をセライトで濾過し、 濾液を飽和塩化アンモ ニゥム水溶液および飽和食塩水 20 mLずつで 3回洗浄した。水層をジェチルエーテ ル (20 mL)で 3回抽出し、先に得られたエーテル層と合わせ、硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濾過、 濃縮した。 残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸ェ チル /へキサン 1:10) で精製し、 無色油状のアルコール体である化合物 18 (1. 96 g, 96 %)を得た。
[a]20 D 0.11 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) <5 0.06 (s, 3H), 0. 10 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.90 (s, 18H), 2.01 (t, 1H, J= 2
8 Hz), 2.09 (ddt, 1H, J= 2.0, 4.8, 7.2 Hz), 2.46 (ddd, 1H, J= 2.8, 4.8,
16.8 Hz), 2.51 (ddd, 1H, J= 2.8, 6.8, 16.8 Hz), 3.07 (dd, 1H, J= 4.8, 7 .2 Hz), 3.72 (ddd, 1H, J= 4.8, 7.2, 12.4 Hz), 3.82 (dt, 1H, J = 7.2, 12. 4 Hz), 4.08 (dt, 1H, J= 4.8, 6.8 Hz), 4.33 (dd, 1H, J= 6.0, 12.0 Hz), 5. 20 (dt, 1H, J - 2.0, 10.4 Hz), 5.28 (dt, 1H, J = 2.0, 17.2 Hz), 5.84 (dd d, 1H, J= 7.2, 10.4, 17.2 Hz); 匪 MS C2lH4,03Si2 (M+) 計算値 398.2672, 測 定値 398.2669.
(18) 3 S, 4R, 5R-4- (tert-プチルジメチルシリルォキシメチル) ― 3, 5—ジ一 (tert-ブチルジメチルシリルォキシ) 一ォクト一 1一ェン一 7 f ン (3S, 4R, 5R-4-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-3, 5-di-(tert-butyldime thylsilyloxy)-oct-l-en-7-yne 化合物 19) の合成
化合物 18 (40.0 mg, 101 を DMF (2.0 mL)に溶解し、室温でィミダゾー ル(13.6 mg, 200 ^mol)と TBDMSC1 (t e r t—プチルジメチルシリルクロリド) (22.6 mg, 150 L)を加え 3時間撹拌した。 反応液をジェチルエーテル(20 mL)で 希釈し、水および飽和食塩水 5 mLずつで 3回洗浄した。水層をジェチルエーテル (5 mL)で 3回抽出し、先に得られたエーテル層と合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濾過、 濃縮した。 残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル / へキサン 1:50) で精製し、 無色油状のシリルエーテル体である化合物 19 (46. 0 mg, 88 ¾)を得た。
[a]20 D 0.59 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.03 (s, 3H), 0. 04 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0.90 (s, 18H), 1.9 3 (t, 1H, J= 2.8 Hz), 2.00 (ddt, 1H, J= 5.2, 5.6, 6. Hz), 2.44 (ddd, 1H , J= 2.8, 5.6, 16.8 Hz), 2.57 (ddd, 1H, J= 2.8, 5,6, 16.8 Hz), 3.56 (dd, 1H, J= 6.0, 10.0 Hz), 3.81 (dd, 1H, J= 6.0, 10.0 Hz), 4.09 (dt, 1H, J = 4.8, 5.6 Hz), 4.30 (ddt, 1H, J= 1. , 5.2, 6.8 Hz), 5.03 (dt, 1H, J= 1.2 , 9.6 Hz), 5.11 (dt, 1H, J = 1.2, 17.2 Hz), 5.92 (ddd, 1H, J= 6.8, 9.6,
17.2 Hz).
(19) 3 S, 4R, 5 R— 4—シァノメチル— 3, 5—ジ一 (tert -プチルジメ チルシリルォキシ) —ォクトー 1一ェンー 7—イン (3S, 4R, 5R- 4-Cyanomethy卜 3
, 5-di-(tert-butyldimethylsi lyloxy)-oct-l-en-7-yne 化合物 20) の合成 化合物 18 (314 mg, 789 /mol)をジクロロメタンに溶解し、 DMAP (ジメチルァ ミノピリジン) (372 mg, 3· 04匪 ol)を加えたのち 0°Cに冷却した。 この溶液を激 しく撹拌しながら 2-メシチレンスルホニルクロリド (582 mg, 2.66 mml)を加え、 そのままの温度で 12時間撹拌した。 反応液をジェチルエーテル(100 mL)で希釈し 、 水および飽和食塩水 15 mLずつで 3回洗浄した。 水層をジェチルエーテル (15 mL)で 3回抽出し、 先に得られたエーテル層と合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥後 、 濾過、 濃縮した。 得られた残さは精製せずに次の操作を行った。
スルホンエステルを DMS0 (ジメチルスルホキシド) (5.0 mL)に溶解し、 シアン 化ナトリウム(78.0 mg, 1.59腿 ol)を加えて 70°Cで 2時間撹拌した。反応液を室温 に戻したのちジェチルエーテル(100 mL)で希釈し、水および飽和食塩水 15 mLずつ で 3回洗浄した。水層をジェチルエーテル (15 mL)で 3回抽出し、先に得られたェ 一テル層と合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過、 濃縮した。 残さをフラッ シュカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン 1:20) で精製し、 無色油 状の二トリル体である化合物 20 (263 mg, 82 %)を得た。
[a]20 D-0.44 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.06 (s, 3H), 0 • 09 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 2.0 3 (t, 1H, J= 2.8 Hz), 2.29 (tt, 1H, J= 6.0, 6.8 Hz), 2.36 (dd, 1H, J= 6. 0, 16.4 Hz), 2.46 (ddd, 1H, J= 2.8, 4.4, 16.8 Hz), 2.48 (dd, 1H, J= 6.0, 16.4 Hz), 2.52 (ddd, 1H, J= 2.8, 6.8, 16.8 Hz), 4.04 (dt, 1H, J = 4.4, 6.8 Hz), 4.20 (ddt, 1H, J= 1.2, 6.4, 6.8 Hz), 5.24 (dt, 1H, J= 1.2, 10.4 Hz), 5.31 (dt, 1H, J = 1.2, 16.8 Hz), 5.82 (ddd, 1H, J= 6.4, 10.4, 16.8 Hz).
(20) 3 S, 4R, 5 R- 3, 5—ジ— (tert -プチルジメチルシリルォキシ) 4- (2' —ェタナール) 一ォクト一 1 _ェン— 7—イン (3S, 4R, 5R-3, 5- Di-(t ert-butyldimethylsi lyloxy)-4-(2' -ethanal)-oct-l-en-7-yne 化合物 21) の 合成
化合物 20 (184 mg, 452 imol)をジクロロメタン (2.0 mL)に溶解し、 - 78t: に冷却したのち 10分間以上かけて、 1. OM ジイソブチルアルミニウムハイド
ライドのトルエン溶液 (530 nl, 530 mol)を加え、 そのままの温度で 1時間撹 拌した。 反応液にメタノール(1 mL)および飽和塩化アンモニゥム水溶液(1 mL)を 加え、 ジェチルエーテル(100 mL)で希釈した。 溶液をセライトで濾過し、 濾液を 飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水 10 mLずつで 3回洗浄した。水層を ジェチルエーテル (10 mL)で 3回抽出し、先に得られたエーテル層と合わせ、硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濾過、 濃縮した。 残さをフラッシュカラムクロマトダラ フィー (酢酸ェチル /へキサン 1:20) で精製し、 無色油状のアルデヒド体である 化合物 21 (157 mg, 85 ^を得た。
[a]20 D 0.77 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) (5.0.04 (s, 3H), 0. 06 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 2.04 (t, 1H, J= 2.8 Hz), 2.37 (ddd, 1H, J= 2.8, 6.0, 16.8 Hz), 2.40 (ddd, 1H , J= 2.8, 6.4, 17.2 Hz), 2.42 (ddd, 1H, J= 1.6, 7.2, 17.2 Hz), 2.44 (ddd , 1H, J= 2.8, 6.0, 16.8 Hz), 2.68 (ddd, 1H, J= 5.2, 6.4 Hz), 3.84 (dt, 1 H, J = 5.2, 6.0 Hz), 4.23 (ddt, 1H, J= 1.6, 6.4, 6.8 Hz), 5.18 (dt, 1H, J= 1.6, 10.0 Hz), 5.21 (dt, 1H, J = 1.6, 16.0 Hz), 5.73 (ddd, 1H, J = 6. 8, 10.0, 16.8 Hz); HREIMS C22H4203Si2 (M+) 計算値 410.2673, 測定値 410.266 7.
(21) 3 S, 4R, 5 R-4- (2 ' —ヒドロキシェチル) _3, 5—ジー (t ert-プチルジメチルシリルォキシ) —ォクトー 1一ェンー 7—イン (3S, 4R, 5R - 4 - (2 -Hydroxyethyl)-3, 5-di-(tert-butyldimethyls i lyloxy)-oct-l-en-7-yne化 合物 22) の合成
化合物 21 (157 mg, 383 /zmol) をメタノール(2· 0 mL) に溶解し 0°Cに冷却 したのち水素化ホウ素ナトリウム(28.0 mg, 741 mol)を加え、 そのままの温度 で 30分間撹拌した。 反応液を室温に戻したのちジェチルエーテル(100 mL)で希釈 し、 水および飽和食塩水 10 mLずつで 3回洗浄した。 水層をジェチルエーテル (1 0 mL)で 3回抽出し、 先に得られたエーテル層と合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濾過、 濃縮した。 残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル / へキサン 1:9) で精製し、 無色油状のアルコール体である化合物 22 (129 mg, 82 %)を得た。
[a]20 D 1.40 (c 1.00, CHC13); Ή MR (400 MHz, CDC13) δ 0.08 (s, 6H), 0.
10 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 1.67 On, 2H), 2.03 (t, 1H, J= 2.
8 Hz), 2.29 (tt, 1H, J= 6.0, 6.8 Hz), 2.36 (dd, 1H, J= 6.0, 16.4 Hz), 2.
01 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 2.04 (ddt, 1H, J= 4.8, 5.6, 7.2 Hz), 2.41 (ddd, 1 H, J= 2.4, 5.6, 17.2 Hz), 2.45 (ddd, 1H, J= 2.4, 5.6, 17.2 Hz), 2.93 (bs
, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.85 (q, 1H, J = 5.6 Hz), 4.27 (ddt, 1H, J= 1.2, 4.
8, 6.8 Hz), 5.18 (dt, 1H, J= 1.2, 10.8 Hz), 5.21 (dt, 1H, J = 1.2, 17.6
Hz), 5.86 (ddd, 1H, J= 6.8, 10.8, 17.6 Hz).
(22) 3 S, 4R, 5 R-4- (2 ' —tert ブチルジメチルシリルォキシェチ ル) — 3, 5—ジ— (tert-ブチルジメチルシリルォキシ) 一ォクト一 1—ェン一
7—イン (3S, 4R, 5R-4-(2' -tert-Butyldimethylsi lyloxyethyl) -3, 5-di- (tert-b utyldimethylsilyloxy)-oct-l-en-7-yne 化合物 23) の合成
化合物 19の合成法と同じ方法により化合物 22 (60.0 mg, 146 zmol)から シリルエーテル体である化合物 23 (59.0 mg, 78¾)を得た。
[a]20 D 0.90 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.03 (s, 3H), 0.
04 (s, 6H), 0.05 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.89 (s, 27H), 1.5
5 (m, 2H), 1.84 (ddt, 1H, J= 3.6, 5.2, 6.4 Hz), 1.95 (t, 1H, J- 2.8 Hz), 2.36 (ddd, 1H, J= 2.8, 6.4, 16.8 Hz), 2.41 (ddd, 1H, J= 2.8, 6.4, 16.8
Hz), 3.57 (dt, 1H, J= 6.4, 8.4 Hz), 3.69 (dd, 1H, J= 6.4, 10.0 Hz), 4.01 (dt, 1H, J= 3.6, 6.4 Hz), 4.13 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 5.11 (d, 1H, J= 10. 4 Hz), 5.17 (d, 1H, J= 17.2 Hz), 5.82 (ddd, 1H, J= 6.4, 10.4, 17.2 Hz). (23) 3 S, 4R, 5R—3, 5—ジ— (tert-ブチルジメチルシリルォキシ) 一 4ーェチルーォクト— 1—ェン一 7—イン (3S, 4R, 5R-3, 5-Di-(ter t-butyldim e t hy 1 s i 1 y 1 oxy) -4-e t hy 1 -oc t - 1 -en-7-yne 化合物 24) の合成
化合物 22 (100 mg, 243 IIIO1)をジクロロメタン (2.0 mL)に溶解し、 DMAP (7 4.0 mg, 606 imol)を加えた。これを 0°Cに冷却し激しく撹拌しながら 2-メシチレ ンクロリド (106 mg, 485 mol) をゆっくりと加えそのままの温度で 12時間撹 拌した。 反応液をジェチルエーテル(100 mL)で希釈し、 水および飽和食塩水 10 m Lずつで 3回洗浄した。 水層をジェチルエーテル (10 mL)で 3回抽出し、 先に得ら
れたエーテル層と合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過、 濃縮した。 得られ たスルホンエステルは精製せずに次の操作に移った。
スルホンエステルをジェチルエーテル (2.0 mL)に溶解し、 0°Cに冷却したのち 、 LAH (リチウムアルミニウムハイドライド) (46.0 mg, 1.20 / mol)をゆっくり と加えた。 そのままの温度で 1時間撹拌した後、 さらに室温で 3時間撹拌した。 反 応液を 0でに冷却したのち酢酸ェチル( 1 mL)および飽和塩化アンモニゥム水溶液( 1 mL)を加え、 ジェチルェ一テル(100 mL)で希釈した。 溶液をセライ卜で濾過し、 濾液を飽和塩化ァンモニゥム水溶液および飽和食塩水 10 mLずつで 3回洗浄した。 水層をジェチルエーテル (10 mL)で 3回抽出し、先に得られたエーテル層と合わせ 、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過、 濃縮した。 残さをフラッシュカラムクロマ トグラフィー (酢酸ェチル /へキサン 1:100) で精製し、 無色油状の enyne体であ る化合物 24 (77.0 mg, 80 %)を得た。
[a]20 D 1.95 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.03 (s, 3Η), 0.
05 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0,89 (s, 18H), 0.94 (t, 3H, J= 7 .6 Hz) , 1.36 (m, 2H), 1.68 (ddt, 1H, J= 3.6, 5.2, 6.0 Hz), 1.95 (t, 1H,
J= 2.8 Hz), 2.39 (ddd, 1H, J= 2.8, 6.4, 16.8 Hz), 2.42 (ddd, 1H, J= 2.8, 6.4, 16.8 Hz), 4.01 (dt, 1H, J= 3.6, 6.4 Hz), 4.14 (ddt, 1H, J= 1.2, 5.
2, 7.2 Hz), 5.08 (dt, 1H, J= 1. , 10.4 Hz), 5.14 (dt, 1H, J= 1.2, 16.8 Hz
), 5.86 (ddd, 1H, J= 7.2, 10.4, 16.8 Hz).
(24) 3 S, 4R, 5R— 3, 5—ジ— (tert -プチルジメチルシリルォキシ)
—4— (2 ' ーシァノエチル) ーォクトー 1—ェン— 7—イン (3S, 4R, 5R - 3, 5 - D i-(tert-butyldimethylsi lyloxy)-4-(2' - cyanoethyl) - oct -ト en - 7 - yne 化合物
25) の合成
化合物 20の合成法と同じ方法により化合物 22 (129 mg, 313 xmol)から無 色油状の二トリル体である化合物 25 (80.0 mg, 61 を得た。
[a]20 D 1.40 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.05 (s, 3H), 0. 08 (s, 6H), 0.10 (s, 3H), 0.90 (s, 18H), 1.73 (m, 2H), 1.96 (q, 1H, J= 6 .4 Hz), 2.03 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 2.38 (ddd, 1H, J= 2.4, 6.0, 16.8 Hz), 2 .43 (ddd, 1H, J= 2.4, 4.8, 16.8 Hz), 2.50 (dt, 2H, J= 4.0, 8.4 Hz), 3.88
(dt, 1H, J- 4.8, 6.0 Hz), 4.18 (tt, 1H, J= 1.2, 6.4 Hz), 5.19 (dt, 1H, 1.2, 10.4 Hz), 5.25 (dt, 1H, J= 1.2, 17.2 Hz), 5.80 (ddd, 1H, J= 6.4 , 10.4, 17.2 Hz) ; HREIMS C23H4302NSi, (M+) 計算値 421.2814, 測定値 421.28 12.
(2 5) 3 S, 4R, 5 R— 3, 5—ジ— (tert-ブチルジメチルシリルォキシ) -4- (3 ' —プロパナール) —ォクト _ 1 _ェンー 7 _イン (3S, 4R, 5R- 3, 5- D i-(tert-butyldimethylsi lyloxy)-4-(3 -propanal) -oc t-l-en-7-yne ィ匕合物 26 ) の合成
化合物 2 1の合成法と同じ方法により二トリル体である化合物 2 5 (80.0 mg, 190 mol)から無色油状のアルデヒド体である化合物 2 6 (71.0 mg, 89 を 得た。
[a]20 D 0.37 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.04 (s, 3H), 0.
06 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.89 (s, 18H), 1.69 On, 2H), 1.8
7 (ddt, 1H, J= 5.2, 5.6, 6.0 Hz), 1.87 (ddt, 1H, J= 5.2, 5.6, 6.0 Hz), 1 .99 (t, 1H, J= 2.8 Hz), 2.40 (ddd, 1H, J= 2.8, 6.0, 17.2 Hz), 2.43 (ddd,
1H, J= 2.8, 6.0, 17.2 Hz), 2.57 (ddd, 1H, J= 2.0, 2.8, 6.0 Hz), 2.59 (d dd, 1H, J= 2.0, 3.2, 6.0 Hz), 3.94 (dt, 1H, J = 4.4, 6.0 Hz), 4.17 (ddt, 1H, J= 1.6, 5.6, 6.8 Hz), 5.14 (dt, 1H, J= 1.6, 10.4 Hz), 5.25 (dt, 1H, J= 1.6, 17.2 Hz), 5.80 (ddd, 1H, J= 6.8, 10.4, 17.2 Hz).
(26) 3 S, 4R, 5 R-4- (3 ' ーヒドロキシプロピル) 一 3, 5—ジー (tert -プチルジメチルシリルォキシ) 一ォクトー 1一ェン— 7—イン (3S, 4R, 5 R-4-(3' -Hydroxypropyl)-3, 5-di-(ter t-butyldimethylsi lyloxy)-oct-l-en-7-yn e 化合物 2 7) の合成
化合物 2 2の合成法と同じ方法により、 アルデヒド体である化合物 26 (71.0 mg, 167 iniol)から無色油状のアルコール体である化合物 27 (70.0 mg, 98 %) を得た。
[ ]20 D 1.18 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC ) δ 0.04 (s, 3H), 0.
06 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.89 (s, 18H), 1.39 (m, 2H), 1.5
7 (bs, 1H), 1.66 (q, 1H, J= 6.4 Hz), 1.85 (ddt, 1H, J= 4.8, 5.2, 5.6 Hz)
, 1.98 (t, 1H, J= 2.8 Hz), 2.39 (ddd, 1H, J= 2· 8, 6.4, 16.4 Hz), 2.43 (d dd, 1H, J= 2.8, 6.4, 16.4 Hz), 3.61 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 3.97 (dt, 1H, J= 4.8, 6.4 Hz), 4.16 (ddt, 1H, J = 1.2, 5.6, 7.2 Hz), 5.12 (dt, 1H, J= 1. 2, 9.6 Hz), 5.17 (dt, 1H, J= 1.6, 16.8 Hz), 5.84 (ddd, 1H, J- 7.2, 9.6, 16.8 Hz); HREIMS C23H4603Si2 (M+) 計算値 426.2985, 測定値 426.2977.
(27) 3 S, 4 R, 5 R-4- (3 ' 一 tert-ブチルジメチルシリルォキシプロ ピル) 一 3, 5—ジ一 (tert-ブチルジメチルシリルォキシ) —ォクトー 1—ェン 一 7—イン (3S, 4R, 5R-4-(3'-tert-Butyldimethylsilyloxypropyl)-3, 5-di-(ter t-butyldimethylsilyloxy)-oct-l-en-7-yne 化合物 28) の合成
化合物 23の合成法と同じ方法により、 アルコール体である化合物 27 (60.0 mg, 141 X mo 1)から無色油状のシリルエーテル体である化合物 28 (63.0 mg, 83 %)を得た。
[a]20 D 1.00 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.03 (s, 3H), 0.
04 (s, 6H), 0.05 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.89 (s, 27H), 1.3 2 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.75 (ddt, 1H, J= 4.0, 6.4, 6.8 Hz), 1.95 (t, 1
H, J= 2.8 Hz), 2.38 (ddd, 1H, J= 2.8, 6.4, 16.8 Hz), 2.42 (ddd, 1H, J= 2 .8, 6.4, 16.8 Hz), 3.56 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 4.03 (dt, 1H, J= 3.6, 6.0 Hz ), 4.12 (dd, 1H, J = 6.4, 7.6 Hz), 5.08 (d, 1H, J= 10.0 Hz), 5.14 (d, 1H , J= 17.2 Hz), 5.84 (ddd, 1H, J= 7.6, 10.0, 17.2 Hz).
(28) 3 S, 4 R, 5 R- 3, 5—ジ— (tert -プチルジメチルシリルォキシ) — 4一プロピル一ォクトー 1—ェン一 7 _イン (3S, 4R, 5R-3, 5-Di-(tert-butyld imethylsi lyloxy -4-propyl-oct-l-en-7-yne ィ匕合物 29) の合成
化合物 24の合成法と同じ方法により、 アルコール体である化合物 27 (70.0 mg, 164 mol)から無色油状の enyne体である化合物 29 (54.0 mg, 80 を得 た。
[ひ]20 D 2.24 (c 1.00, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.02 (s, 3H), 0.
05 (s, 6H), 0.06 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.87 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 0.89 (s , 18H), 1.27 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.76 (ddt, 1H, J= 4.0, 5.2, 6.0 Hz),
1.95 (t, 1H, J= 2.8 Hz), 2.39 (ddd, 1H, 1= 2.8, 6.4, 17.6 Hz), 2.41 (dd
d, 1H, J= 2.8, 6.4, 17.6 Hz), 3.99 (dt, 1H, J= 4.0, 6.4 Hz), 4.12 (ddt, 1H, J= 1.2, 6.0, 8.0 Hz), 5.07 (dt, 1H, J= 1.2, 10.4 Hz), 5.13 (dt, 1H, J- 1.2, 17.2 Hz), 5.85 (ddd, 1H, J= 8.0, 10.4, 17.2 Hz).
(実施例 2) 2 α位に置換基を有するビタミン D誘導体の合成
実施例 2で行つた反応スキームを下記に示す。
()%。寸
) (ε%6 M
)じェ (%
工。) (%8L =
(1) (5 Z, 7 E) ― (1 S, 2 S, 3 R, 20 R) — 9, 1 0—セコ— 5, 7, 1 0 (1 9) —コレスタトリエン _ 2—ヒドロキシメチルー 1, 3, 2 5— トリオール ((5Z, 7E)-(1S, 2S, 3R, 20R) - 9, 10 - Seco - 5, 7, 10(19)-cholestatriene-2 -hydroxymethyl-1, 3, 25-triol 化合物 3 1) の合成
シリルエーテル体である化合物 1 9 (20.0 mg, 39.1 πιοΐ)と式( I ) において 、 R1が 4—ヒドロキシー 4ーメチルペンチル基であるビニルブロミド 3 0 (20.0 mg, 58.0 / mol)とをトリエチルァミン/トルエン(3:1, 2.0 mL)に溶解し、 トリ ス (ジベンジリデンアセトン) —ジパラジウム (0) —クロ口ホルム付加物 (4. 0 mg, 3.86 mol)とトリフエニルホスフィン(10.0 mg, 38· 1. μιηοΐ)を加えた。 この溶液を室温で 15分間撹拌したのち 2時間還留した。反応液をシリカゲルで濾過 し濾液を濃縮後、 薄層クロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン 1:4) でおおま かに精製して無色固体の保護体を得た。 得られた不純物を含む保護体はこのまま 次の操作を行った。
保護体をメタノール(2.0 mL)に溶解し、 0°Cに冷却したのち(+)-10-カンファー スルホン酸(10.0 mg, 43 imol)を加えた。 そのままの温度で 1時間撹拌したのち 室温に戻し、 さらに 12時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル(10 mL)で希釈し、飽和 重曹水および飽和食塩水 1.0 mLずつで 3回洗浄した。 水層を酢酸ェチル (2 mL) で 3回抽出し、 先に得られた 有機層と合わせ、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過、 濃縮した。残さを薄層クロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン 1:4) で精製し 、 無色固体の化合物 3 1 (7.0 mg, 40 を得た。
[ ]10 D 12.95 (c 0.0085, CHC13); Ή MR (400 MHz, CDC13) δ 0.53 (s, 3H), 0.94 (d, 3H, J= 6.8 Hz), 2.31 (m, 2H), 2.67 (dd, 1H, J= 4. , 12.8 Hz),
2.73 (bs, 1H), 2.84 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 4.24 On, 1H), 4.47 (bs, 1H),
5.02 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 5.30 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 5.98 (d, 1H, J= 10.8 H z), 6.45 (d, 1H, J= 10.8 Hz) ; HREIMS C28H4403 (M+-H20) 計算値 428.3290, 測定値 428.3287.
(2) (5 Z, 7 E) - (1 S, 2 S, 3 R, 20 R) 一 9, 1 0—セコ— 5, 7, 1 0 (1 9) —コレスタトリエン— 2 _ (2 ' —ヒドロキシェチル) ー 1,
3, 2 5—トリオ一ル ((5Z, 7E)-(1S, 2S, 3R, 20R)-9, 10-Seco-5, 7, 10 (19)— choles
tatriene-2-(2'-hydroxyethyl)-l, 3, 25-triol 化合物 32) の合成 化合物 31の合成法と同じ方法によりシリルエーテル体である化合物 23 (25 .0 mg, 47.5 mo 1)から無色固体の化合物 32 (8.5 mg, 39 »を得た。
[a]20 D 13.85 (c 0.00722, CHC13); NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.53 (s, 3Η) , 0.94 (d, 3Η, J= 6.4 Hz), 2.26 (dd, 1H, J= 8.0, 12.8 Hz), 2.53 (bs, 1H) , 2.66 (dd, 1H, J= 4.0, 13.2 Hz), 2.83 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.94 (m, 1 H), 4.37 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 5.02 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 5.30 (bs, 1H), 6.0 1 (d, 1H, J= 10.8 Hz), 6.40 (d, 1H, J= 10.8 Hz) ; 画 MS C29H4804 (M+) 計 算値 460.3553, 測定値 460.3557.
(3) (5 Z, 7 E) - (1 S, 2 S, 3 R, 20 R) —9, 10 -セコ— 5, 7, 10 (19) —コレス夕トリェンー 2— (3 ' ーヒドロキシプロピル) ー 1 , 3, 25—トリオール ((5Z, 7E)-(1S, 2S, 3R, 20R)-9, 10-Seco-5, 7, 10(19)-chol estatriene-2-(3'-hydroxypropyl)-l, 3, 25-triol 化合物 33) の合成
化合物 31の合成法と同じ方法により、 シリルエーテル体である化合物 28 (2 5.0 mg, 46.3 mol)から無色固体である化合物 33 (7.2 mg, 33 %)を得た。
[a]20 D 161.29 (c 0.00186, CHC13); Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.53 (s, 3 H), 0.94 (d, 3H, J- 6.4 Hz), 2. 5 (dd, 1H, J= 8.4, 13.2 Hz), 2.66 (dd, 1 H, J= 4.0, 13.2 Hz), 2.83 (m, 1H), 3.70 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 3.90 (dt, 1H , J= 4.0, 8.0 Hz), 4.38 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 5.00 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 5.2 8 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 6.00 (d, 1H, J= 11.2 Hz), 6.40 (d, 1H, J= 11.2 Hz)
(4) (5 Z, 7 E) - (1 S, 2 S, 3 R, 20 R) 一 9, 10—セコー 5, 7, 10 (19) —コレス夕トリェン— 2—ェチル— 1, 3, 25—トリオール ((5Z, 7E)-(1S, 2S, 3R, 20R)-9, lO-Seco-5, 7, 10 (19)-cholestatr iene-2-et yl-l, 3 , 25-triol 化合物 34) の合成
化合物 31の合成法と同じ方法により、 enyne体である化合物 24 (30.0 mg, 7 5.8 mol)から無色固体の化合物 34 (6.8 mg, 20 を得た。
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.53 (s, 3H), 0.94 (d, 3H, J= 6.0 Hz), 0.95 ( t, 3H, J= 7.2 Hz), 2.24 (dd, 1H, J- 8.8, 12.8 Hz), 2.66 (dd, 1H, J= 4.0,
13.2 Hz), 2.83 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.37 (bs, 1H), 4.99 (d, 1H, J= 1. 6 Hz), 5.27 (bs, 1H), 6.00 (d, 1H, J= 11.2 Hz), 6.40 (d, 1H, J= 11.2 Hz) ; HREIMS C29H4803 (M+) 計算値 444.3603, 測定値 460.3604.
(5) (5 Z, 7 E) 一 (1 S, 2 S, 3 R, 2 0 R) — 9, 1 0 -セコ— 5, 7, 1 0 (1 9) ーコレスタトリエン一 2—プロピル一 1, 3, 25—トリオ一 ル ((5Z, 7E)-(1S, 2S, 3R, 20R)-9, 10 - Seco- 5, 7, 10(19)-cholestatriene-2-propyl- 1, 3, 25-triol 化合物 3 5) の合成
化合物 3 1の合成法と同じ方法により、 enyne体である化合物 29 (30.0 mg, 7 3.2 mo 1)から無色固体の化合物 3 5 (6.2 mg, 18 を得た。.
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.53 (s, 3H), 0.94 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 1.01 (t , 3H, J= 6.8 Hz), 2.24 (dd, 1H, J= 8.8, 1 .4 Hz), 2.66 (dd, 1H, J= 4.0, 13.2 Hz), 2.83 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.39 (bs, 1H), 4.99 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 5.27 (bs, 1H), 6.00 (d, 1H, J= 11.2 Hz), 6.40 (d, 1H, J= 11.2 Hz). ; HREIMS C3。H5。03 (M+) 計算値 458.3760, 測定値 458.3755.
(試験例 1) ビタミン Dレセプター (VDR) への結合試験
ゥシ胸腺 1 ひ, 2 5 _ジヒドロキシビタミン D3受容体をャマサ醤油株式会社 から購入し ( l o t . 1 1 043 1) 、 1アンプル (約 2 5mg) を 0. 0 5M リン酸 0. 5Mカリウム緩衝液 (pH7. 4) 5 5m 1に使用直前に溶解した。 各種濃度の 1 ひ, 2 5—ジヒドロキシビタミン D3または本発明化合物 3 1〜3 5 のエタノール溶液 50 t 1とレセプター溶液 50 0 1 (0. 2 3 mgタンパク 質) とを室温で 1時間プレインキュベーションした後、 [3H] - 1 , 2 5 - ジヒドロキシビタミン D3を最終濃度 0. 1 nMとなるように加えて、 4でで一 晚インキュベーションした。
結合と非結合の [3H] - 1 , 2 5—ジヒドロキシビタミン D3を分離するた めに、 反応物をデキストラン被覆チヤコールで 4°Cで 3 0分間処理して遠心分離 した (3000 r pm、 1 0分間) 。 その上清 5 0 0 x 1を 9. 5m lの ACS - I I (Amersham, England) と混合し、 放射活性を測定した。
本発明化合物 3 1〜35の VDRへの結合性は、 5 0 %結合阻害濃度を 1 α, 2 5—ジヒドロキシビタミン D3を 1 0 0としたときの比で表し評価した。 結果
を表 1に示す。 表 1
産業上の利用の可能性
本発明の一般式 (I) (1 1) 、 (I I I) で表されるビタミン D誘導体はい ずれも新規化合物であり、 医薬として有用である可能性がある。 また、 本発明の 化合物は、 活性型ビタミン D3 (即ち、 1ひ, 25—ジヒドロキシビタミン D3) の代謝の研究において有用な試薬となりうる可能性がある。