WO2001010934A1

WO2001010934A1 - Copolymere sequence a segment de polymere derive d'oxazoline

Info

Publication number: WO2001010934A1
Application number: PCT/JP2000/004202
Authority: WO
Inventors: Kazunori Kataoka; Yukio Nagasaki; Yoshitsugu Akiyama
Original assignee: Nanocarrier Co., Ltd.
Priority date: 1999-08-04
Filing date: 2000-06-27
Publication date: 2001-02-15
Also published as: EP1219661A1; DE60018441T2; DE60018441D1; EP1219661A4; US6974856B1; EP1219661B1; JP2001048978A; CA2381042A1; ATE290039T1

Description

明細書

ォキサゾリン由来のポリマーセグメントを有するブロックコポリマー技術分野

本発明は、ォキサゾリン由来のポリマーセグメントを一つのプロックとして有するブロックコポリマーに関し、より具体的には、ポリ（ェチレンォキシド）セグメントとォキサゾリン由来のポリマーセグメン卜とを有するプロックコポリマー、およびその製造方法に関する。

背景技術

ポリ（エチレンォキシド）（以下、 P EOともいう）鎖は、高度に水溶性で、高度に柔軟性であり、そして水中で極度に高い運動性を有し、生体適合性の高いヒドロゲルを形成することが知られている。従って、生体適合性を向上させる等の目的で他のモノマーから製造されるポリマ一に P E 0鎖をグラフ卜させたり、 P E 0鎖を一つのプロックとする多種多様のプロックコポリマー化も提案されている。

前者の P E 0鎖をグラフトさせる例としては、 WO 93/1668 7を挙げることができ、ここでは得られるポリマーが各種薬剤や細胞のマイクロカプセル化に使用できると主張されている。

後者の例としては、 P E O鎖を親水性ドメインとし、ポリ（ラクチド）鎖等を疎水性ドメインとするブロックコポリマーが本発明者の一部により提供してきた（WO 96/32434. WO 96/33233および WO 97Z06202参照）。これらの親水性—疎水性ブロックコポリマーは、水性溶媒中で安定な高分子ミセルを形成するので、生体適合性コーティングのみならず、例えば、薬物の標的指向性担体としての利用が注目されている。ところで、近年、遺伝子を動物細胞中へ導入するための手段として各種の改変ウィルス 'ベクターの他にリポソームの使用も提案されている。これらのリポソームの代表的なものとしては、力チォニック脂質を使用して形成したものが、優れた D N Aの担体となりうることが示唆されている。

発明の開示

上記従来技術のグラフトポリマーおよびブロックコポリマーは、それぞれ一定の優れた特性を有する。本発明は、上記のブロックコポリマーが有するコーティング特性や、安定な高分子ミセル形性能に加え、 D N Aや R N A等のような酸性の薬物または物質をも安定に封入しうる被膜もしくは高分子ミセルを形成できるプロックコポリマーの提供を目的とする。

上記目的は、ォキサゾリン由来のポリマーセグメントと P E 0セグメントを有するブロックコポリマーであって、必要により該ポリマーの α 末端および ω—末端の少なくとも一方に、適当な官能基を有するポリマ一によつて達成できることが見出された。また、ォキサゾリンの 2位に相当する部位に適当なァシル基を担持させることにより、ォキサゾリン由来のポリマーセグメントの親—疎水性を調整でき、また、ァシル基の脱離により該セグメントをポリ（エチレンィミン）（以下、 Ρ Ε Ι ともいう）に転化できることも確認できた。本発明は、このような知見に基づいて完成したものであり、一般式 ( I )

AI-6CH₂CH₂0)_1FTCH₂CH₂-6N-CH₂CH₂)i_rNP ( I )

R (式中、 A Iは水酸基またはァニオン重合開始剤に由来する有機残基を示し、 Rは水素原子またはァシル基を示し、そして NPは求核剤に由来する残基を示し、 mは 2〜20， 000の整数であり、そして nは 1〜 20, 000の整数である）で表されるプロックコポリマーに関する。さらに、本発明は、このようなブロックコポリマーの製造方法にも関する。

図面の簡単な説明

図 1は、例 1で得られた一方の片末端にァセタールを、もう一方の片末端にメシル基を有する P EOの 'H— NMRスペクトラムである。図 2は、例 2で得られた、 P EO—ポリ（2—ァセチルー 2 _ォキサゾリン）ブロックコポリマーの 'H— NMRスぺクトラムである。図 3は、例 3で得られた、 Ρ Ε 0— Ρ Ε Iブロックコポリマ一の

— NMRスぺクトラムである。

発明を実施するための最良の形態

本明細書では、「ポリ」の接頭辞を伴う用語は、一般的に用いられているポリマーの概念だけでなく、オリゴマーをも包含する概念として使用されている。

本発明のブロックコポリマーを特定する一般式（ I ) において、 A I の定義である「ァニオン重合開始剤に由来する有機残基」は、エチレンォキシドを重合する際に用いることのできるすべての開始剤に由来する有機残基を包含する。従って、本発明に従う P EOセグメントは従来製造された P E 0ホモポリマーもしくはその製造の前駆体、または P EO セグメントを含むブロックコポリマーもしくはグラフトポリマーを製造する前駆体 P E Oのいずれから誘導されるものであってもよい。好ましくは、本発明者らの一部によって、提供されたポリマー分子の両末端に官能基をもつプロックコポリマーを製造するのに用いられた P EO含有セグメント（WO 96/32434、 WO 96/33233 および WO 97Z06202参照、これらの記載事項は引用することにより本明細書の内容となる。）を本発明のブロックコポリマーにおける P E 0セグメントとして利用することができる。

限定されるものでないが、 A Iの具体的なものとしては、以下の式で示される基が包含される。

( i ) 上記式中、 pは :！〜 10の整数であって、 R¹および R²は、独立して、 Cいアルコキシ、ァリールォキシもしくはァリール一 Cい ₃アルキルォキシ基を示すか、または R¹および R²は一緒になつて、 d -₆アルキルで置換されていてもよいエチレンジォキシ（一0— CH(R') — CH— 0— ；ここで R' は水素原子または Cぃ₆アルキルである）もしくはォキシ（=〇）基を示す。

上記のアルコキシのアルキル部分、およびアルキルは、直鎖または分枝のアルキルであることができ、 C卜アルコキシのアルキル部分または Cい ₁₀アルキルとしては、メチル、ェチル、プロピル、 i s 0—プロピル、ブチル、 s e c.—ブチル、 t e r t.—ブチル、ペンチル、 i s o—ペンチル、へキシル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、ォクチル、 2—ェチルへキシル、デシルおよび 4一プロピルペンチル等が挙げられる。

なお、後述する C ! -20アルキルまたは C ₂— ₂₁ァシル基のアルキル部分の具体的なものとしては、上記のアルキルに加え、 4—ェチルデシル、 8—メチルデシル、 n— ドデシル、 n—へキサデシル、ォクタデシルぉよびイコンル等が挙げられる。これらの例示は、後述する各基の説明にも適用される。

また、 R¹および R²は、一緒になつて、 C卜₆アルキルで置換されていてもよいエチレンジォキシ（一 0 CH(R')— CH₂0— ：ここで R' は Cい ₆アルキルである）であってもよいが、好ましくは、エチレンジォキシ、プロピレンジォキシ、 1, 2—ブチレンジォキシである。

これらの基は、加水分解することにより、 R¹および R²が一緒になつて、ォキシ（=0) 、すなわち、分子の一末端にアルデヒド基を有する本発明のプロックコポリマーを形成するのに都合がよい。

なお、好ましくは、 pが 1〜5の整数であり、 R¹および R²が、独立して C i -₆アルコキシを示すか、あるいは R¹および R ²が一緒になつて C！ -₃アルキルで置換されていてもよいェチレンジォキシを示す。

(ii) また、上記式中、 pは 0または 1であって、かつ R¹および

R ²は一緒になって単糖もしくはその誘導体の残基を構成する原子団を示す。ここで、該単糖もしくはその誘導体は、次式で表されるものを例示することができる。

式中、基 R⁵は、それぞれ独立して、その中の 1個が隣接するメチレン基と酸素原子を介して共有結合する結合手を示し、そして他の R ⁵が水素原子または Cぃ₅アルキル、 Cい ₅アルキルカルボニルまたはトリ— C い ₅アルキルシリル（これらのアルキルは同一もしくは異なっている）であるか、あるいは 2個の R ⁵が一緒になつて、それらが結合する酸素原子と共にァセタールを形成する C _{3 - 5}アルキリデンもしくはアルキルでメチンが置換されていてもよいべンジリデンであり、 aは 0もしくは整数 1であり、 bは 2もしくは 3の整数であり、そして cは 0もしくは整数 1である。これらの糖もしくはその誘導体は、天然産のグルコ —ス、ガラクトース、マンノース、フルクト一ス、リボースおよびキシロース、ならびにそれらの誘導体であることが好ましい。また、上記の C l - ₅アルキル、じぃ₅アルキルカルボニルまたは d— ₅アルキルシリルにいうアルキルまたはアルキル部分の具体例は、上記（ i ) で述べた各アルキル基のうち、炭素数が 1〜5のものを参考にできる。

2個の R ⁵が一緒になって、それらが結合する酸素原子と共にァセタール

を形成する C ₃— ₅アルキリデンは、例えばイソプロピリデン、 1 一プチリデン、 2—ブチリデンおよび 3 —ペンチリデン等であり、そして Cい ₃アルキルでメチンが置換されていてもよいべンジリデンは、例えば、ベンジリデン

〇〉 /

ヽ

およびメチルベンジリデン

等であることができる。 2個の R ⁵がこれらのァセタールを形成する塲合は、これらの基 R ⁵を選択的に離脱し、 Rが水素原子を有する（ヒド口キシル基が脱保護された）糖残基をもたらす上で好都合である。

上記式中の a、 bおよび cは、出発原料として選ぶ糖類に応じて変動する 0またはある一定整数を意味し、 aは 0もしくは 1であり、 bは 2 もしくは 3であり、そして cは 0もしくは 1である。例えば、出発原料がグルコースである場合、その分子内へミアセタール形態の D—ダルコビラノースを例にとると、 aは 0であり、 bは 3であり、そして cは 0 であるか、あるいは D—ダルコフラノースのときは、 aは 0であり、 b は 2であり、そして cは 1である。従って、上記糖残基には、これらのいずれの形態も包含される。一方、出発原料がガラクトースである場合、 aは 0であり、 bは 3であり、そして cは 0である。

(iii) また、上記式中、 pは 0または 1であって、かつ R ¹および R ²は、独立して水素原子、アルキル基、フヱニル基、または場合により 1もしくは 2個のアミノ保護基によって保護されたアミノ基、場合によりカルボキシ保護基によって保護されたカルボキシル基および場合によりメルカプト保護基により保護されたメルカプト基からなる群より選ばれる 1もしくは 2個の置換基を有する C ! - ! oアルキル基、フェニル基であることができる。

C i - アルキル基および C i - 2 Qアルキル基の具体例については、上記

( i ) の例示したとおりである。上記カルボキシ保護基の具体的なものとしては、カルボキシル基とのエステルの一部を構成する、炭素原子 1〜5個のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、 i s o—プロポキシ、 n—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ、フヱニル置換メトキシ、特にベンジルォキシ、ジフ Xニルメトキシおよびトリフヱニルメトキシ基が挙げられる。カルボキシ保護基によってブロックされたカルボキシル基には一定の加水分解によりカルボキシル基を形成するシァノ基も包含される。

メルカプト保護基の具体的なものとしては、フヱニル、ベンジル、トリメチルシリル、ァセチル、 0 , m, p—メチルベンジル、トリェチルシリル、 o， m, p— トリルおよび t e r t—ブチルジメチルシリル基が挙げられる。

一般式（ I ) における A Iに関する上記（ i ) 〜（iii) のさらなる詳細については、上述した、 W0 96/33233. WO 96/32 434および WO 97Z06202を参照することができる。また、本発明に従う P EOセグメントはこれらの国際公開パンフレツ卜に記載されているプロックコポリマ一の製造方法における、 P E 0セグメントの形成法に従うことができる。

(iv) さらなる A Iの具体例として、式

R

式中、 R³および R⁴は、独立して、水素原子あるいは有機シリル型のァミノ保護基を示すか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 4〜了員のジシラーァザシクロへテ口環式環を形成しうる有機シリル型のァミノ保護基を示す、で表される基も包含する。上記シリル基の具体的なものとしては、 R³が式

で表され、 R⁴が式

で表され、上記式中、 R¹' 、 R²' 、 R³' 、 R⁴' 、 R⁵' および R⁶' は、独立してアルキル基、好ましくは Cい ₆アルキル基であることができ、また、 R³と R⁴がー体となったァミノ保護基であるときは、 R¹' 、 R²' および R³' のいずれかが、 R⁴' 、 R⁵' および R⁶' のいずれかと一緒になって、メチレン、エチレン、プロピレン、またはブチレンであることができる。この一体となったァミノ保護基としては、例えば、式

R²' R³'

\/

严\

(CH₂)_m'

R⁵' R⁶'

(式中、 m' は 1〜4の正数である）で示され、該保護基が結合するァミノ基の窒素原子と一緒になつて、 4 〜 7員のジシラーァザシク口へテロ環式環を形成するものを挙げることができる。これらのアミノ保護基のうちでは、 4〜 7員のジシラーァザシクロへテロ環式環を形成するものであって、 R²' 、 R³' 、 R⁵' 及び R⁶' が相互に独立して低級アルキル基であるものが好ましく、特に、 2.2, 5， 5—テトラメチルー 2， 5—ジシラ一 1—ァザシクロペンタンを形成するものが好ましい。

なお、これらの A Iを有する A I—PEO— のブロックは、

(R³および R⁴は、水素原子とならないことを除き、上記と同義であり、 Mはリチウム、カリウム、ナトリウム等である）

で表されるァニオン重合開始剤を用いる以外はそれ自体公知の重合反応条件下でエチレンォキシドを反応させることにより、形成することがでさる。

一般式（ I ) における、 Rは水素原子またはァシル基を示し、 Rが水素原子であるとき、本発明のポリマーは、 P EO—ポリ（エチレンイミノ）のブロックコポリマーになる。ァシル基としては、カルボ二ルに加え、アルキル、同一もしくは相異なる 1個もしくはそれ以上の C ι—_βアルキルもしくはハロゲンにより置換されていてもよい C_e-₁₀炭素環式芳香族基または d -₆パ一フルォロアルキル基から構成される基を挙げることができる。アルキル部に d -20アルキルを有するァシル基における Cい _2βアルキルの具体例については、（ i ) において既に述べた。上記の置換されていてもよい C ₆— ₁₍₎炭素環式芳香族基としては、フエ二ル、 p—メチルフヱニル、 p—クロロフヱニル、；3—ナフチル等を挙げることができる。 d— ₆パーフルォロアルキル基としては、上述した Ci -₆アルキル基の水素原子の 2個以上がフッ素原子に置換された基であつて、例えばトリフルォロメチル基等を挙げることができる。このような、ァシル基の Rにおける鎖長または種類を選ぶことにより、

- NR-CH₂CH₂^r のドメインの親一疎水性を調整することができる。

一般式（ I ) における NPは、求核剤（またはァニオノィド試薬）に由来する残基を示し、本発明の目的に沿う限り、いかなる基であることもできるが、具体的には、一 OH、一 SH、一 CN、一 NH₂、 -CO OH、一 OCOC(CH₃)=CH₂、

-0 CH₂CH= CH₂ 、 -CH₂CH₂CH₂S i (OR") (ここで、 R" は C ,-_eアルキル基である）等を挙げることができる。

一般式（ I ) における mおよび nは、かかる一般式で表されるブロックコポリマーが、被膜形成性または高分子ミセル形成性を有するものであれば、特に限定されるものでないが、一般的に mは 2〜20, 000 の整数であり、 nは 1〜20, 000の整数である。好ましくは mは 1 0〜10, 000、特に好ましくは 10〜 4, 000の整数であり、 nは、好ましくは 10〜 5, 000、特に好ましくは 10〜 500の整数であることができる。

一般式（ I ) のブロックコポリマーは、次の反応スキームに従って、各反応はそれ自体公知の反応を組み合わせて製造することができる。 AI- CHzCHaOrP CHzCHzOM

核試

^ AMCH₂CH₂0>_Ir_TCH₂CH₂- NCH₂CH₂>_irNP

保護基および Zまたは Rの脱離

(必要により） R 本発明に従う上記プロックコポリマーは新規化合物であり、本発明のさらなる態様である下記の製造方法により効率よく製造できる。

一般式（ I )

AI-(CH₂CH₂0>_1FTCH₂CH₂- N-CH₂CH₂V-NP ( I )

R

(式中、 A Iは水酸基またはァニオン重合開始剤に由来する有機残基を示し、 Rは水素原子または C₂-₂₁ァシル基を示し、そして NPは求核剤に由来する残基を示し、 mは 2〜20， 000の整数であり、そして n は 1〜20， 000の整数である）

で表されるプロックコポリマーの製造方法において、不活性溶媒中で、一般式（ I一 a)

A CH₂CH₂0)i_FICH₂CH₂0-S0₂R⁶ ( I - a) (式中、 A Iおよび mは、上記と同義であり、 R⁶は Cい ₆アルキル基、 C！ -₆アルキル基で置換されていてもよいフヱニル基または C卜 ₆パーフルォロアルキル基を示す）

で表されるポリエチレンォキシド誘導体を、一般式（ I一 b)

(式中、 Rbは水素原子、アルキル基、同一もしくは相異なる 1 個もしくはそれ以上の d— ₆アルキルもしくはハロゲンにより置換されていてもよい C₆-₁₀炭素環式芳香族基または Cぃ₆パーフルォロアルキル基を示す）

で表されるォキサゾリン誘導体と反応させ、得られたポリマーを求核剤と反応させ、さらに必要に応じてァシル基を脱離させる、工程を含んでなる。

一般式（ I— a) における R^eの各基の具体的なものは、上記に例示したものであることができるが、好ましくはメチル基であり、また、置換されていてもよいフヱニル基は、 p—メチル置換であることが好ましい。

反応に用いる不活性溶媒は、非プロトン性極性溶媒であることができるが、ニトロメタンが好ましい。反応は、不活性気体、例えば、ァルゴン雰囲気下で行うのがよい。式（ I— a) のマクロマーに対する式（ I - b) のォキサゾリン誘導体の使用割合は、

セグメン卜の鎖長（n数）に応じて、選択すればよい。式（ 1 一 b ) のォキサゾリン誘導体の使用割合を高めれば、高める程、理論上、 n数を所望の程度まで高めることができる。なお、式（1 一 b ) のォキサゾリン誘導体は、殆どのものが重合用モノマーとして公知であり、また、仮に公知でない場合でも、公知の誘導体と同様に製造することができる。反応溶液中でのこれらの反応原料の濃度は、反応液の撹拌が可能である限り制限されないが、当業者であてば、小実験を行い、目的とするブロックコポリマーの性状に応じて、最適条件を容易に決定することができる。反応温度は、目的とする重合反応に悪影響を及ぼさない限り、いかなる温度であってもよいが、通常、 3 0 °C〜 1 0 0 °C、で行われる。反応時間は、目的とする n数、温度または用いるォキサゾリン誘導体により最適時間が変動するので、特定できないが、通常、 1 ~ 2 0 0時間行われる。

こうして得られるポリマーは、求核剤と反応させ、ポリマーの一方の末端に求核剤に由来する残基を導入することができる。求核剤と反応させて得られるブロックコポリマーが ω—末端に水酸基を有する場合には、上記 W O 9 6 / 3 2 4 3 4 . W O 9 6 / 3 3 2 3 3または W O 9 7 / 0 6 2 0 2に記載の方法に他の官能基へ転化することもできる。また、 Rがァシル基であり、そして A Iが何等かの保護基により保護された官能基を有する場合、必要により、ァシル基または保護基を脱離する反応に上記で得られるプロックコポリマーを供してもよい。

以上により、本発明に従えば、一般式（ I ) で表されるブロックコポリマーが提供できる。これらのポリマ一は、各種コーティングに用いることができるほか、水性媒体中で安定な高分子ミセルを形成することができ、薬物、例えば、 DNA、 RN A等の担体として有用である。以下、主として、一般式（ I ) のプロックコポリマーのうち、 A Iが式

で表され、 R ¹、 R ²および pが（ i ) で定義されるブロックコポリマーについて具体的に述べるが、同様に、他の A Iをもつブロックコポリマ一も提供できる、それらの物質も目的に沿うものであることが理解されている。

例 1 ：ァセタール一 P E 0— MS (マクロマー）の合成

室温におけるアルゴン下、ナスフラスコ中においてテトラヒドロフラン（THF) 30m 1、開始剤として 3, 3—ジェトキシ一 1—プロパノ一ル 2mmo 1、カリゥムナフタレン 2mmo 1量を加え、 10分間撹拌しメタル化を行った。次いで、エチレンォキシド 120 mmo 1を加え、室温中において、 2日間撹拌し重合を行った。その後、再メタル化を行うために力リウムナフタレン 6mmo 1量を加えた。こうして得られた P E 0の重合反応溶液を、別に調製したメチルスルホニルクロライド 4 Omm 0 1を溶解した THF 5 m 1溶液に等圧滴下漏斗を用いて加え、 2曰停止反応を行った。

その後、ポリマーをクロ口ホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水 N a ₂S 0₄で脱水し、ジェチルエーテルを用いる再沈によりポリマーを精製した。減圧乾燥後、 — NMR (DMSO、 400M H z) により解析した。 'Η— NMRスぺクトラムを図 1に示す。該スぺクトラムから、得られたマクロマーは、一方の末端にァセタール基を、そしてもう一方の末端にスルホ二ル基を有する P E 0であることがわかる。

例 2 ：マクロマーからの 2—メチル一 2—ォキサゾリンのカチオン重合

減圧乾燥させた例 1のマクロマー 1.065 g (Mn = 2700) に、アルゴン下でニトロメタン 10 m 1を加え（ [マクロマー] 0= 0.0 394 mo 1 Z 1 CH₃N0₂中）撹拌した。次いで、内標物質としてドデカン l m lを加えた。そこへ、 2—メチル一 2—才キサゾリン 3. 10m l (仕込み分子量 10000、 [2—メチル— 2—ォキサゾリン] OZ [マクロマー] 0= 86) を加え、 60°Cで反応させた。反応後、ポリマーをクロ口ホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水 N a ₂S O₄で乾燥し、次いでジェチルエーテルを用いる再沈により精製した。減圧乾燥後、 tH— NMR (DMS O、 40 OMH z ) により解析した。 'Η— NMRスペクトラムを図 2に示す。

例 3 ：ァセタール一 Ρ ΕΟ—ポリ（2—メチル一 2 _ォキサゾリン）ブロックコポリマーの加水分解

Cn₃し \

_/>CHCH₂CH₂0-(CH₂CH20 i _rCH₂CH₂- NHCH₂CH₂>_ir0^H

し H3CXI2

例 2で得られたポリ（2—メチルー 2—才キサゾリン）セグメントを有するブロックコポリマー l. O g (9.4 1 mm o 1の N—ァセチル基に相当）をメタノールとェチレングリコール（1 : 1) 10m lの混合溶媒中で 4時間、 95 °Cで反応させた。その後透析により脱塩精製し、凍結乾燥後、 'H— NMR (DMS O、 40 OMH z ) で解析した。 — NMRスぺクトラムを図 3に示す。

例 4 (参考）：単糖誘導体一 P EOの合成

反応容器に D I G 260mg、 THF 20m lおよびカリウムナフタレンの 0.5mo 1 /L—テトラヒドロフラン溶液 2 m 1を加え、アルゴン雰囲気下 3分間撹拌し、 3— 0—カリウム一 1, 2 ： 5, 6—ジ一0 —イソプロピリデン一 D—ダルコフラノ一スを生成させた。この溶液にエチレンォキシド 5.7 gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。 2曰間反応後、少量の水を加え反応の停止させた後、反応液をエーテルに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は 5.6 g (94%) であった。ゲルパ —ミエーシヨンクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの数平均分子量は 2500であった。

例 5 (参考）：ァミノ保護基によって保護されたアミノ基を置換基とするアルキル基— P E 0の合成

反応容器に THF 20m lおよび 2—ベンザイルイミノエタノール 0 15 gおよびカリウムナフタレンの 0.5mo l ZL— THF溶液 2m 1を加え、アルゴン雰囲気下 3分間撹拌し、 2—ベンザルイミノエタノ一ルのカリゥム化物（力リゥム 2—ベンザルイミノエトキシド）を生成させた。

この溶液にエチレンォキシド 8.8 gを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。 2日間反応後、 P EOが約 9， 000のポリマーを得た。

例 6 ：片末端にシリル基で保護されたァミノ基を有するポリォキシェチレン誘導体の合成 2CH₂0>_7rM

アルゴン雰囲気下のナス型フラスコ中、丁1^ 501111 に2, 2, 5, 5—テトラメチル一 2, 5—ジシラ一 1—ァザシクロペンタン 1 mmo 1及び力リウムナフタレン 1 mmo 1を加えて開始剤の力リウムアミドを生成させた。この溶液にエチレンォキシド 10 Ommo 1を加え、室温下 2日間反応させて、標題の誘導体を得た。

以上の例 4〜6で得られた P EO誘導体は、それぞれ、例 1に従うスルホニル化、例 2に従うカチオン重合、必要により例 3に従う加水分解に供することで、本発明のプロックコポリマ一を合成することができる産業上の利用可能性

本発明に従い、末端に各種官能基を有する親水性セグメン卜と N原子に C ₂— ₂₁ァシル基を有していてもよいポリ（エチレンィミン）セグメン卜とも含んでなるプロックコポリマーとその製造方法が提供される。該ブロックコポリマ一はコーティング特性に優れ、また、安定な高分子ミセル形成能を有し、かつ該高分子ミセルに D N Aや R N A等の酸性薬物を安定に封入しうる特性をも有する。したがって、本発明は例えば、生体適合性コーティングの適用がされる医療用具製造業や、薬物の標的指向性デリバリ一を達成するための医薬製造業等、さらには、ポリマー素材の製造業で利用できる。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I )

AI-(CH₂CH₂0>_ir_TCH₂CH₂- N-CH₂CH₂)_irNP ( I )

R

(式中、 A Iは水酸基またはァニオン重合開始剤に由来する有機残基を示し、 Rは水素原子またはァシル基を示し、そして NPは求核剤に由来する残基を示し、 mは 2〜20， 000の整数であり、そして nは 1〜 20, 000の整数である）で表されるプロックコポリマー。

2. —般式（ I ) における A Iが、水酸基または式

(上記式中、

( i ) pは 1〜10の整数であって、かつ R¹および R ²は、独立して、 Cい ₁₀アルコキシ、ァリールォキシもしくはァリール一 C卜 ₃アルキルォキシ基を示すか、または、

R¹および R²は、一緒になつて、アルキルで置換されていてもよいエチレンジォキシ（_O— CH(R' )- CH-0- ：ここで R' は水素原子または Cぃ₆アルキルである）もしくはォキシ（=0) 基を示すか、あるいは (ii) pは 0または 1であって、かつ R¹および R²は、一緒になつて単糖もしくはその誘導体の残基を構成する原子団を示すか、あるいは (iii) pは 0または 1であって、かつ R¹および R ²は、独立して水素原子、アルキル基、フヱニル基、または場合により 1もしくは 2個のアミノ保護基によって保護されたァミノ基、場合によりカルボキシ保護基によって保護されたカルボキシル基および場合によりメルカプト保護基により保護されたメルカプト基からなる群より選ばれる 1もしくは 2個の置換基を有するじい _{1 0}アルキル基、フェニル基を示し、 (iv) R ³および R ⁴は、独立して、水素原子あるいは有機シリル型のァミノ保護基を示すか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になて、 4〜 7員のジシラーァザシクロへテロ環式環を形成しうる有機シリル型のアミノ保護基を示す）で表される請求項 1記載のブロックコポリマー

3 . 一般式（ I ) における A Iが、水酸基または式

>CH-6CH - を示し、ここで pが 1〜5の整数であり、 1^ぉょび1^ ²が、独立して C い ₆アルコキシを示すか、あるいは R ¹および R ²が一緒になつて Cい ₃ァルキルで置換されていてもよいェチレンジォキシを示す、請求項 1記載のブロックコポリマー。

4 . 一般式（ I ) における A Iが、式

を示し、ここで、 pが 0または 1であり、 1¾ ¹ぉょび1^ ²が、一緒になつて単糖もしくはその誘導体の残基を構成する原子団を示し、かつ該単糖もしくはその誘導体が、式

(式中、基 R⁵は、それぞれ独立して、その中の 1個が隣接するメチレン基と酸素原子を介して共有結合する結合手を示し、そして他の R ⁵が水素原子または Ci ₅アルキル、 C卜₅アルキルカルボニルまたはトリー Cい ₅アルキルシリル（これらのアルキルは同一もしくは異なっている）であるか、あるいは 2個の R⁵が一緒になつて、それらが結合する酸素原子と共にァセタールを形成する C ₃-₅アルキリデンもしくは〇卜₃アルキルでメチンが置換されていてもよいべンジリデンであり、 aは 0もしくは整数 1であり、 bは 2もしくは 3の整数であり、そして cは 0もしくは整数 1である）で表される、請求項 1記載のブロックコポリマー。

5. 一般式（ I ) における A Iが、式

を示し、ここで pが 0または 1であり、尺¹ぉょび1^²が、独立して水素原子、 Ci-20アルキル基またはフヱニル基、ァミノ、カルボキシルおよびメルカプト基からなる群より選ばれる置換基により置換された Ct-₆ アルキル基またはフヱニル基を示す、請求項 1記載のブロックコポリマ

6. 一般式（ I ) における A Iが、式

を示し、ここで R³および R⁴が、それらが結合する窒素原子と一緒になて、 4〜 7員のジシラーァザシクロへテロ環式環を形成しうる有機シリル型のァミノ保護基である、請求項 1記載のプロックコポリマー。

7. —般式（ I )における NPが、 — OH、 _SH、 —CN、一 NH₂、 — COOH、一 OC〇C(CH₃)=CH₂、 CH₂、

-OCH₂CH=CH₂ または一 CH₂CH₂CH₂S i (OR" ) (ここで. R" は Cぃ6アルキル基である）である請求項 1に記載のブロックコポリマー。

8. —般式（ I ) における A Iが、水酸基または式

(上記式中、

( i ) pは 1〜10の整数であって、かつ R¹および R ²は、独立して、 Cい ₁₀アルコキシ、ァリールォキシもしくはァリール一 Cい ₃アルキルォキシ基を示すか、または、

R¹および R²は、一緒になつて、 C卜₆アルキルで置換されていてもよいエチレンジォキシ（一 0— CH(R' )— CH— O— ：ここで R' は水素原子または Ci- 6アルキルである）もしくはォキシ（=0) 基を示すか、あるいは

(ii) pは 0または 1であって、かつ R¹および R²は、一緒になつて単糖もしくはその誘導体の残基を構成する原子団を示すか、あるいは

(iii) pは 0または 1であって、かつ R¹および R ²は、独立して水素原子、 C^oアルキル基、フヱニル基、または場合により 1もしくは 2個のアミノ保護基によって保護されたァミノ基、場合によりカルボキシ保護基によって保護されたカルボキシル基および場合によりメルカプ卜保護基により保護されたメルカプト基からなる群より選ばれる 1もしくは 2個の置換基を有する Cいアルキル基、フヱニル基を示し、あるいは

(iv) R³および R⁴は、独立して、水素原子あるいは有機シリル型のァミノ保護基を示すか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 4〜 7員のジシラーァザシク口へテロ環式環を形成しうる有機シリル型のアミノ保護基を示す）で表され、そして

NPが、一 OH、一 SH、 — CN、一 NH₂、 — COOH、 -0 C 0 C (C H₃)=CH₂、

-OCH₂CH = CH₂ または一 CH₂CH₂CH₂S i (OR" ) (ここで， R〃は Cぃ₆アルキル基である）で表される請求項 1に記載のブロックコポリマー。

9. 一般式（ I ) における A Iが、水酸基または式

を示し、ここで pが 1〜5の整数であり、尺¹ぉょび尺²が、独立して C い _βアルコキシを示すか、あるいは R¹および R ²が一緒になつて C , -₃ァルキルで置換されていてもよいエチレンジォキシを示し、そして N Pが 0 Hである請求項 1記載のブロックコポリマー。

10. 一般式（ I )

A CH₂CH₂0)_F CH₂CH₂-6N-CH₂CH₂VNP ( I )

R

(式中、 A Iは水酸基またはァニオン重合開始剤に由来する有機残基を ) 示し、 Rは水素原子または C₂-₂₁ァシル基を示し、そして NPは求核剤に由来する残基を示し、 mは 2〜20, 000の整数であり、そして n は 1〜20, 000の整数である）で表されるプロックコポリマーの製造方法において、不活性溶媒中で、一般式（ I一 a)

AI- CH₂CH₂0)_liFTCH₂CH₂0-S0₂R^e ( I - a)

(式中、 A Iおよび mは、上記と同義であり、 R⁶は Cぃ₆アルキル基、 C i -₆アルキル基で置換されていてもよいフヱニル基または C !_₆パーフルォロアルキル基を示す）で表されるポリエチレンォキシド誘導体を、一般式（ I— b)

(I一 b)

(式中、 R_bは水素原子、 C noアルキル基、同一もしくは相異なる 1 個もしくはそれ以上の Cぃ₆アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい C₆-_{1 ()}の炭素環式芳香族基または C , -₆パーフルォロアルキル基を示す）で表されるォキサゾリン誘導体と反応させ、得られたポリマーを求核剤と反応させ、さらに必要に応じてァシル基を、また、存在する場合には、 A I中の保護基を脱離させる、ことを特徴とするプロックコポリマーの製造方法。