WO2001010445A1 - Remedes contre la neuropathie - Google Patents

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WO2001010445A1
WO2001010445A1 PCT/JP2000/005267 JP0005267W WO0110445A1 WO 2001010445 A1 WO2001010445 A1 WO 2001010445A1 JP 0005267 W JP0005267 W JP 0005267W WO 0110445 A1 WO0110445 A1 WO 0110445A1
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disease
therapeutic agent
administration
test compound
group
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PCT/JP2000/005267
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Yorimasa Suwa
Noboru Yoshioka
Takami Arai
Katsutoshi Sakurai
Jun Suzuki
Yasuyoshi Watanabe
Masaaki Suzuki
Takumi Satoh
Yumiko Watanabe
Yosuke Kataoka
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Teijin Limited
Osaka Bioscience Institute
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    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for a neurodegenerative disease, a therapeutic agent for a degenerative disease exhibiting dementia symptoms, and particularly to a therapeutic agent for Alzheimer's disease. More specifically, a therapeutic agent for a neurodegenerative disease that has a high effect of improving learning and memory impairment and has few side effects such as toxicity and blood pressure lowering, and a therapeutic agent for a degenerative disease exhibiting dementia symptom. It relates to a therapeutic agent for Alzheimer's disease. Background art
  • Neurodegenerative diseases are a general term for a group of diseases in which the cause is unclear and nerves at specific sites are damaged.
  • degenerative diseases of the cerebrum include Alzheimer's disease and Pick's disease
  • degenerative diseases of the basal ganglia include Parkinson's disease and Huntington's disease.
  • Degenerative diseases of the spinal cord include spinocerebellar atrophy
  • degenerative diseases of the spinal cord include amyotrophic lateral sclerosis.
  • acetylcholine nervous system stimulants for example, all drugs currently approved for the treatment of Alzheimer's disease are acetylcholine nervous system stimulants, but these are also pathological findings that patients with Alzheimer's disease have severe acetylcholine nervous system disorders. It is a symptomatic therapeutic drug developed based on. In addition, in actual Alzheimer's dementia, only acetyl coli It is clear that it is not only the nervous system, and in this respect, it is considered that the effect of acetylcholine nervous system activator is limited.
  • amyloid protein (A) S) amyloid protein
  • APP amyloid precursor protein
  • A3 production indicates that mutations in the APP gene itself resulted in increased A; S production, or that mutations in the presenilin gene, another causative gene, increased A3 production.
  • A3 extracted from living organisms or artificially synthesized A3 is toxic to nerve cells, A3 produced in excess as a mechanism of Alzheimer's disease The most prominent view is that 3 becomes insoluble, deposits on neurons, exerts toxicity, and causes degeneration.
  • CAG repeats elongate in the gene in Huntington's disease, spinal and bulbar muscular atrophy, Machado-Joseph disease, dentate nucleus pallidoid pallidal atrophy, etc.
  • polyglutamine is accumulated and aggregated, and in prion diseases such as Creutzfeld's disease or Jakob disease, prion proteins that are also present normally undergo structural transformation for some reason.
  • Alzheimer's disease has been achieved by overproducing ⁇ in the animal body using the transgenic mouse technique, or by directly injecting ⁇ into the brain of normal animals to cause damage.
  • Attempts have been made to create animal models. For example, it has been reported that by implanting a mini-osmotic pump subcutaneously in the back of a normal rat and continuously administering the protein into the ventricle, learning and memory ability is reduced (Neuroscience Leciters). 170, pp. 63-66, 1994).
  • This model of continuous intraventricular infusion of the / S protein is the most appropriate system for evaluating therapeutic agents for Alzheimer's disease aimed at treating the cause.
  • prostaglandin (PG) compounds have a variety of physiological activities such as strong inhibitory action on platelet aggregation, vasodilation and associated hypotensive action, inhibitory action on gastric acid secretion, smooth muscle contraction action, cytoprotection action, and diuretic action. It is known to have And, based on such physiological activities, Many attempts have been made to develop natural PGs present in the body or PG derivatives synthesized as agonists as pharmaceuticals, and some of them have been actually launched on the market. Some have even reached.
  • natural prostacyclin is a local hormone produced mainly in the vascular endothelium in the body, and utilizes its strong physiological activities, such as platelet aggregation inhibitory action and vasodilatory action. and, an attempt to provide you with a pharmaceutical those of this direct have been made (PJ Lewis, JOGrady, Clinical Pharmacology of prostaglandin) while 0 tooth force ⁇ , natural prostaglandins cycle re-emission is hydrolyzed in the molecule easy It has a problem that it is easily deactivated under neutral or acidic conditions because it has a phenolic ether bond, and it is a preferred compound for its use as a pharmaceutical because of its chemical instability. I can't say.
  • PGs have been developed as pharmaceuticals mainly in obstetrics and gynecology, circulatory organs, or digestive organs. It has also been shown to be useful as an oral therapeutic agent for diabetes (JP-A-2-167227).
  • PG compounds may also be useful as pharmaceuticals in the cranial nerve area. That, PGD 2 and PGE or above I Sokarubasai click Li emissions induction and the like, have been shown to exhibit neuroprotective effects of animals placed in hypoxia (JP 60- 146826, JP-A-4 one 187637, Brain Research, Vol.769, pp.321-328, 1997).
  • PGD 2 , PGEi, PGE 2 or PGF 2a has the effect of promoting the growth of neuroblastoma cells (Neurochemistry, Vol. 24, 376, 1985; Pharmacology and Therapy, Vol. 21, 37, 1993)
  • PGI 2 and PGE 2 have a protective effect on primary cultured neurons (Neuroscience Letters, Vol. 160, 106, 1993; Brain Research, Vol. 663, 237, 1994), or PGD 2 and PGJ 2 etc. It has been reported that it has an effect of promoting the production of nerve growth factor (Japanese Patent Laid-Open No. 7-291867).
  • prostaglandin cycle re down derivative [3 H] 110 1 " 05 I 5 (: 1 ⁇ 1 ⁇ 1 ⁇ ) in the large coronary switching piece Japanese macaques hemisphere with vitro O over autoradiography over evaluate the result of, found prosulfuron evening re-Gu Li down binding site striatum, amygdala, hippocampus, a part of the cerebral cortex. also found here [3 H] The binding site of iloprost is different from the binding site of [ 3 H] PGE 2. Furthermore, it was revealed that PGE 2 and PGE recognize the same receptor. It reacts with PGE, and is known to be completely different from the PGE 2 receptor.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for a neurodegenerative disease, a therapeutic agent for a degenerative disease exhibiting dementia symptoms, in particular, a therapeutic agent for Alzheimer's disease, which has a high ameliorating effect on learning and memory disorders, and has a toxicity, blood pressure lowering effect, etc.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for a neurodegenerative disease which has few side effects and which can be applied clinically, a therapeutic agent for a degenerative disease exhibiting dementia symptoms, and particularly a therapeutic agent for Alzheimer's disease.
  • the present inventors have conducted intensive studies based on the above-mentioned problems, and as a result, first, by using an animal model of Alzheimer's disease by continuous intracerebroventricular injection of S-amyloid as an evaluation system, Present in the central nervous system
  • a specific ligand for the novel PGI 2 receptor, a specific iso-ergubacycline derivative has the effect of ameliorating the learning and memory impairment induced by ⁇ -amyloid protein,
  • these compounds have almost no effect on the peripheral circulatory system, and that the effects show high brain specificity, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides a therapeutic agent for a neurodegenerative disease, which comprises a (15R) -isorubacycline derivative represented by the following formula [I] as an active ingredient:
  • R 1 represents a C 1, to C 6 alkylene group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 7 alkyl group or a protecting group.
  • a therapeutic agent for a neurodegenerative disease comprising a 15-dexoxyisocarbacycline derivative represented by the following formula [m] as an active ingredient:
  • a therapeutic agent for a neurodegenerative disease wherein the neurodegenerative disease is a degenerative disease exhibiting dementia symptoms; and a therapeutic agent for a neurodegenerative disease, wherein the cerebral degenerative disease is Alzheimer's disease.
  • R For c, an Al Killen group to c 6, specifically, straight-chain also alkylene group such as one on the municipal district branch (CH 2) n — (N represents a number from 1 to 6), for example, and preferably n is 1 to 4, and particularly preferably n is 1.
  • the substitution of the methyl group on the tolyl group on the omega chain may be at the ortho, meta or para position, but is preferably at the meta position. Rank.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 7 alkyl group or a protecting group.
  • the alkyl group to C 7 is specifically a linear or branched alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an n-alkyl group.
  • a methyl group for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an n-alkyl group.
  • the protecting group for R 2 represents a pharmaceutically acceptable salt or ester.
  • the salt include mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, etc., methansulfonate, 2 —Hydroxyethane sulfonate, p—Organic sulfonate such as toluenesulfonate, acetate, trifluoroacetate, propionate, oxalate, malonate, succinate, glutarate Organic salts such as adipate, adipate, tartrate, maleate, phosphate, mandelate, etc.
  • mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, etc.
  • methansulfonate 2 —Hydroxyethane sulfonate
  • p Organic sulfonate such as toluenesulfonate, acetate, trifluoroa
  • ester examples include C 1 to C 5 alkyl esters, and specific examples thereof include methyl ester and ethyl ester.
  • Preferred compounds in the above formula [I] include the following formulas [II] (15R) -16- (m-tolyl) -17,18,19,20-tetralanoisolebacycline or its methyl ester
  • the target of the therapeutic agent for neurodegenerative disease of the present invention is not particularly limited, but it is particularly useful for mammals, and is preferably used for livestock, laboratory animals, pet animals, and humans. it can.
  • the target disease is not particularly limited as long as it is a disease caused by neurodegeneration.Specifically, it is effective for application to degenerative diseases exhibiting dementia symptoms such as Alzheimer's disease and Pick's disease.
  • the method of administration is particularly effective for diseases, and the administration method is not particularly limited, and preferably includes oral administration, transdermal administration, nasal administration, intravenous injection, intraperitoneal administration, rectal administration, or intraventricular administration.
  • the active ingredient A pharmaceutical composition
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as a solid or a liquid
  • a diluent that is, an excipient
  • additives such as stabilizers to make the preparation.
  • injectable formulations of the isopotassium rubashicycline derivative of the present invention to be used for therapeutic administration usually must be sterile. Sterilization is easily achieved by filtration through a sterile filtration membrane such as a membrane filter with a pore size of 0.2 / m.
  • the ratio of the active ingredient to the carrier ingredient can be varied, for example, between 0.00000001 and 90% WZW.
  • the therapeutically effective dose depends on the method of administration, age, target disease, etc., but may range from 0.01 g to 1000 mg Z days per person, preferably 0.01 g l OmgZ days per day. For each route of administration, it is desirable to determine the absorption efficiency of each compound individually into the body by methods well known in pharmacy.
  • the dosage form and administration form may be oral administration in the form of granules, fine granules, powders, pills, tablets, capsules or liquids, or suppositories
  • Parenteral administration may be carried out in the form of aerosols or topical preparations such as ointments and dermal patches. It may be administered intravenously, intraarterially, intramuscularly, or subcutaneously as an injection. It may be prepared as a powder for injection at the time of use.
  • nasal administration, intraperitoneal administration, rectal administration or intraventricular administration can be used.
  • Typical carriers or diluents that can be incorporated into tablets, capsules, etc. include binders such as acacia, maize starch or gelatin, Examples include excipients such as microcrystalline cellulose, disintegrants such as corn starch and alginic acid, lubricants such as magnesium stearate, and sweeteners such as sucrose and lactose.
  • binders such as acacia, maize starch or gelatin
  • excipients such as microcrystalline cellulose, disintegrants such as corn starch and alginic acid, lubricants such as magnesium stearate, and sweeteners such as sucrose and lactose.
  • a liquid carrier such as a fatty oil.
  • Various types of other substances may be used as coatings or as agents to improve the physical form of the dosage unit.
  • Sterile compositions for injection can be formulated according to conventional pharmaceutical methods.
  • ethyl ethyl oleate it is preferable to dissolve or suspend the active compound in excipients such as water and natural vegetable oils and in synthetic fat excipients such as ethyl ethyl oleate.
  • Buffers such as citrate, acetate and phosphate, and antioxidants such as ascorbic acid, may also be incorporated in accordance with accepted pharmaceutical methods.
  • excipients such as lactose, starch, microcrystalline cellulose; binders such as carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone; sodium alginate, sodium hydrogencarbonate It can be formed by an ordinary method using a disintegrant such as sodium or sodium lauryl sulfate.
  • pills, powders, and granules can be formed by an ordinary method using the above-mentioned excipients and the like.
  • Liquid preparations and suspensions are formed by a usual method using, for example, glycerin esters such as triforce prin and triacetin, and alcohols such as ethanol.
  • Capsules are formed by filling granules, powders, liquids, or the like, into capsules such as gelatin.
  • the isovirbasicrines of the present invention As a preparation for oral administration, the isovirbasicrines of the present invention
  • the clathrate compound is a solution in which cyclodextrin is dissolved in water and / or an organic solvent that is easily mixed with water, and a solution in which isocarbacyclines are dissolved in an organic solvent that is easily mixed with water. It is prepared by adding to After heating the P JP mixture, the desired cyclodextrin clathrate is isolated by concentrating under reduced pressure, or filtering the product under cooling or separating the product by decantation. The ratio of organic solvent to water depends on the solubility of the starting material and product. The temperature during cyclodextrin inclusion compound preparation should not exceed 70 ° C. Either a, or cyclodextrin or a mixture thereof can be used for the preparation of cyclodextrin inclusion compounds. Isobarbacyclines can increase their stability by converting to cyclodextrin inclusion compounds.
  • Examples of dosage forms for subcutaneous, intramuscular, and intravenous administration include injections in the form of aqueous or non-aqueous solutions.
  • aqueous solution for example, physiological saline is used.
  • Non-aqueous solutions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, ethyl oleate, etc., to which preservatives, stabilizers, etc. are added as necessary. It is.
  • the injection is sterilized by appropriate treatment such as filtration through a bacteria-retaining filter and combination of a bactericide.
  • Examples of the dosage form for transdermal administration include ointments and creams.
  • Ointments include oils and fats such as castor oil and olive oil;
  • the foaming agent is formed by an ordinary method using an emulsifier such as fatty oil, diethyl glycol, and sorbitan monofatty acid ester.
  • suppositories such as gelatin soft capsules are used.
  • Preparations for parenteral administration can also be administered as an emulsion. That is, water is added to a homogeneous solution of a vegetable oil such as soybean oil, a phospholipid such as lecithin, and the isocarbacycline according to the present invention, for example, a pressure spray homogenizer, an ultrasonic homogenizer, or the like. To a homogenizer A more homogenized fat emulsion can also be used as an injection.
  • test compounds A to C and the comparative test compound D used in the following examples are the compounds shown below.
  • Test compound A (15R) — 16— (m—tril) -1 17, 18, 19, 20 — tetralanisocarbacycline
  • Test compound B (15R) — 16— (m—trile) — 17, 18, 19, 20-te
  • Test compound C 15-Doxy-1 16— (m-trile) — 17, 18, 19, 20—Tetranylylisoruberyl cycline methyl ester Comparative test compound D; (15S) — 16— (M—tril) _ 17, 18, 19, 20—tetrano noreisorubbacycline methyl ester
  • the experimental setup uses a step-1 hrough passive avoidance reactor consisting of two chambers separated by a guillotine door.
  • one room is a light room (15cm x 25cm, height 15cm) made of transparent acrylic board, and the other is a dark room (same size) made of black acrylic board.
  • stainless steel grids with a diameter of 4 mm are provided on the floor of the room at intervals of 15 mm, and the grids are connected to a device (shock genera tor scrambler) for applying an electric shock. .
  • the intensity of the shock is 0.5 mA, 5 sec. After that, immediately put the rat in the light room, and repeat the training until the person stays in the light room for 120 seconds even if the guillotine door is opened in the same manner.
  • the rat is placed in a light room as a retention trial, and after 30 seconds, the time from opening the guillotine door to the time when the limb enters the dark room is measured (step-through latency).
  • the maximum observation time during the holding trial is 300 seconds.
  • ⁇ -amiloid protein (1-40) or S-amiloid protein (1-42) in 35% acetonitrile 0.1% TFA to obtain 300 pmol / day.
  • the control group is connected to a pump injected with S-amyloid protein (40-1).
  • pentobarbital 50 mgZkg, ip
  • test compound solution is administered into the tail vein at a rate of about 5 ml per minute.
  • the general condition of each animal should be observed on the day of administration immediately before administration, immediately after administration, and 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 2 hours, 4 hours and 6 hours after administration. Observe once a day in the morning from the day after administration to the 14th day. Also, the body weight is measured immediately before administration and on days 1, 3, 7, and 14 after administration.
  • test compound A was dissolved in phosphate buffered saline and injected using an osmotic pump in the same way as injecting 3-amyloid protein.
  • the test compound A was dissolved in the / 3-amyloid protein solution, and injected simultaneously with the 3-amyloid protein using an osmotic pump.
  • test compound A administration group at 120 fmol / day 276.1 ⁇ 17.0 ( ⁇ 10) That is, in this experiment, test compound ⁇ showed an effect of improving learning and memory impairment.
  • the fmolZday-administered group and the 120 fmolZday-administered group of the test compound significantly increased the time required to move in the dark room (p> 0.05) as compared to the group administered only with amyloid protein (1-42).
  • test compound B and test compound C Toxicity tests were performed on test compound B and test compound C. As a result, no death was observed in any of the groups. In test compound B, a decrease in motility was observed immediately after administration in the 3 mg / kg group, but this was a very slight change and disappeared by 30 minutes after administration. No abnormalities were observed in any of the test compound C groups. Further, from the day after the administration, no abnormalities were observed in any of the test compounds B and C in any of the groups. In addition, the weight of the test compounds B and C was No notable changes were noted.
  • test compound B The changes in blood pressure after administration of test compound B and comparative test compound D were as shown in Table 4 below.
  • Test compound B 0.03 100 105.8 103.4 103.6 104.5 100.5
  • Test compound B caused a decrease in blood pressure and an increase in heart rate immediately after administration in the 3 mgZkg group, but recovery was rapid, especially blood pressure was 5 minutes after administration. , A slight decrease was observed, and normal recovery was observed after 30 minutes. 0. No significant changes were observed in the SmgZkg administration group and the 0.03 mgZkg administration group.
  • test compound D a decrease in blood pressure lasting 30 minutes or more was observed in the 3 mg / kg group and the 0.3 mg Zkg group.
  • test compound B is a compound that has extremely little effect on the circulatory system.
  • the therapeutic agent containing the specific isocarbacycline derivative of the present invention as an active ingredient is a therapeutic agent for neurodegenerative diseases, a therapeutic agent for degenerative diseases exhibiting dementia symptoms, and particularly as a therapeutic agent for Alzheimer's disease. It is a clinically applicable therapeutic agent for neurodegenerative diseases, a therapeutic agent for degenerative diseases exhibiting dementia symptoms, and particularly a therapeutic agent for Alheimer's disease, which has good effects and has few side effects such as toxicity and blood pressure lowering effects. .

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Description

明 細 書 神経障害治療剤 技術分野
本発明は神経変性疾患治療剤、 痴呆症状を呈する変性疾患治療剤 、 特にアルツハイマー病治療剤に関する ものである。 さ らに詳しく は、 高い学習記憶障害改善作用を有し、 かつ、 毒性、 血圧低下作用 等の副作用の少ない、 臨床応用可能な神経変性疾患治療剤、 痴呆症 状を呈する変性疾患治療剤、 特にアルツハイマー病治療剤に関する ものである。 背景技術
神経変性疾患とは、 原因が明確でなく、 特定部位の神経が障害さ れる一群の疾患の総称である。 具体的には、 たとえば大脳の変性疾 患と してはアルツハイマー病、 ピッ ク病等が挙げられ、 大脳基底核 の変性疾患と してはパーキンソ ン病、 ハンチン ト ン病等が挙げられ 、 小脳の変性疾患と しては脊髄小脳萎縮症等が挙げられ、 脊髄の変 性疾患と しては筋萎縮性側索硬化症等が挙げられる。
これらの神経変性疾患の治療においては、 原因が明確でないため に原因治療を行う ことが難しく、 対症的治療法に頼らざるを得ない のが現状である。
たとえば、 現在、 アルツハイマー病の治療薬と して承認されてい る薬剤はすべてァセチルコ リ ン神経系賦活薬であるが、 これらもァ ルツハイマー病患者でァセチルコ リ ン神経系の障害が著しいという 病理的所見に基づいて開発された対症的な治療薬である。 また、 実 際のアルツハイマー型痴呆では、 障害を受けるのはァセチルコ リ ン 神経系のみではないことが明らかになつており、 その点においても 、 ァセチルコ リ ン神経系賦活薬の効果には限界があると考えられて いる。
ところで、 最近の分子レベルでの病態研究の進展により、 多くの 神経変性疾患において、 それぞれに特有の異常蛋白質が、 細胞内で 重合 · 蓄積することによつて神経障害 Z細胞死が引き起こされる、 という共通点が存在することが明らかになつてきた。
たとえば、 アルツハイマー病患者の脳では、 病状と平行して、 老 人斑と呼ばれるァ ミ ロイ ド状の細胞外沈着物と、 リ ン酸化されたタ ゥ蛋白が主要成分である繊維状構成物 （神経原繊維変化） とが観察 される。 老人斑の主要構成成分は、 ア ミ ロイ ド 蛋白質 （A )S ) と 呼ばれる 40から 43残基のァ ミ ノ酸からなる、 /S シー ト構造をとる不 溶性の蛋白であり、 この蛋白はア ミ ロイ ド前駆体蛋白 （APP)と呼ば れる膜蛋白の膜貫通領域近傍が切断されて生ずることが明らかにな つている。 そして、 遺伝性アルツハイマー病の原因遺伝子解析によ り、 APP 遺伝子そのものに変異が生じて A ;Sの産生が高まること、 あるいは別の原因遺伝子であるプレセニリ ン遺伝子の変異により A 3の産生が高まるこ と、 さ らに、 生体から抽出 した、 あるいは人工 的に合成した A 3が神経細胞に対して毒性を示すこ となどから、 ァ ルツハイマー病の発症機構と して、 過剰に産生された A 3が不溶性 になり、 神経細胞に沈着して毒性を発揮し、 変性を引き起こすこと にあるという考え方が最も有力視されている。
アルツハイ マー病以外にも、 ハンチン ト ン病、 球脊髄性筋萎縮症 、 Machado-Joseph病、 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症等では、 遺伝 子内に CAG リ ピー 卜が伸長することによつて生ずるポ リ グルタ ミ ン が蓄積 ' 凝集すること、 Creutzfeldい Jakob 病のようなプリオン病 では、 正常にも存在するプリオン蛋白が何らかの原因で構造変換を 起こ し、 異常蛋白となって蓄積 · 凝集することが、 いずれも神経障 害 Z細胞死の原因となっていることが明らかになつており、 さ らに 、 パーキンソ ン病や Lewy小体病では α —サイヌ ク レイ ンと呼ばれる 蛋白が蓄積 · 沈着することが、 筋萎縮性側索硬化症では変異型のス —バーオキシ ド ' ジスムターゼが蓄積 · 凝集することが、 やはり神 経障害/細胞死の原因である可能性が指摘されている。 また、 これ らのうち、 プリオン蛋白と α —サイヌ ク レイ ンについては、 A /Sと 同様に、 3シー ト構造をとることが、 凝集 · 沈着を起こす引き金と なること も明ら力、になっている。
したがって、 これらの神経変性疾患の原因と考えられる異常蛋白 を、 動物の生体内に過剰に存在させて、 ヒ ト疾患と似た病態を発現 させるモデルを作成することができれば、 そのモデルは、 神経変性 疾患の原因治療法の開発を行う うえで非常に高い有用性をもつもの であるという ことができる。
これまでに、 Α βを ト ラ ンス ジ エニ ッ ク マウス技術により動物体 内で過剰に産生させることにより、 あるいは、 を正常動物の脳 内に直接注入し障害を惹起することにより、 ァルツハイマー病動物 モデルを作成する試みが行われている。 たとえば、 ミニ浸透圧ボン プを正常ラ ッ トの背部皮下に埋め込んで 蛋白を脳室内に持続投与 するこ とにより、 学習記憶能が低下することが報告されている （Ne uro s c i ence Le t t e rs, vo l . 170， pp. 63-66, 1994)。 この / S蛋白脳室 内持続注入モデルは、 原因治療をめざしたァルツハイマー病治療剤 の評価系と して最も適切なものといえる。
一方、 プロスタグラ ンジン （PG) 類化合物は、 強い血小板凝集抑 制作用、 血管拡張およびそれに伴う血圧降下作用、 胃酸分泌抑制作 用、 平滑筋収縮作用、 細胞保護作用、 利尿作用等の多様な生理活性 を有することが知られている。 そして、 このような生理活性に基づ き、 生体内に存在する天然型の PG類、 あるいはそのァゴニス トと し て合成された PG誘導体類を、 医薬品と して開発しょう とする試みが 数多く行われ、 その中には実際に上市にまで至ったものもある。
PG類のなかで、 天然プロスタサイク リ ンは、 生体において、 主と して血管内皮で産生される局所ホルモンであり、 その強力な生理活 性、 たとえば血小板凝集抑制作用、 血管拡張作用等を利用 して、 こ のものを直接医薬品と して供する試みが行われてきた （P. J. Lewis ， J.O.Grady, Clinical Pharmacology of Prostaglandin)0 し力ヽし ながら、 天然プロスタサイク リ ンは分子内に加水分解されやすいェ ノ一ルエーテル結合を有するために、 中性または酸性条件下で容易 に失活してしまう という問題があり、 医薬品と して使用するにはそ の化学的不安定性のために好ま しい化合物とはいえない。 従って、 天然プロスタサイク リ ンと同様の活性を示し、 化学的に安定な合成 プロスタザイク リ ン誘導体の合成研究が行われてきた （Synthesis, 1984， 449、 特開昭 61— 129146) 。 そして、 プロスタサイ ク リ ンの 6， 9位の酸素原子をメチン基 （一 CH=) に置き換えることにより 、 化学的安定性を十分に満足するプロスタザイク リ ンである 9 (0 ) —メ タノ 一 Δ 6 ( ） 一プロスタグラ ンジン I , 類 （イ ソカルバサ イ ク リ ン類） が合成され （特開昭 59— 210044) 、 この化合物は天然 プロスタザイ ク リ ンに匹敵する強力な血小板凝集抑制作用、 血管拡 張性血圧降下作用等の生物活性を示した （特開昭 59— 210044、 同 61 一 197518)
ところで、 従来、 PG類の医薬品と しての開発は、 主に産婦人科、 循環器、 あるいは消化器領域において行われてきた。 また、 糖尿病 のための経口治療剤と しても有用であることが示されている （特開 平 2 — 167227) 。 しかしながら、 脳神経領域においても、 PG類化合 物が医薬品と して有用である可能性がある。 すなわち、 PGD2や PGE,あるいは上記のィ ソカルバサイ ク リ ン誘導 体等が、 低酸素状態においた動物の脳保護作用を示すことが示され てきた （特開昭 60— 146826、 特開平 4 一 187637、 Brain Research, Vol.769, pp.321-328, 1997)。
また、 PGD2, PGEi, PGE2、 あるいは PGF2a が神経芽腫細胞の突起 進展促進作用を有すること （神経化学、 Vol.24， 376， 1985 ； 薬理 と治療、 Vol.21， 37, 1993) 、 PGI 2や PGE2が初代培養神経細胞の保 護作用を有すること （Neuroscience Letters, Vol.160, 106, 1993 ； Brain Research, Vol.663, 237, 1994)、 あるいは PGD2, PGJ2等 が神経成長因子の産生を促進する作用を有すること （特開平 7 — 29 1867) 等が報告されてきた。
しかしながら、 これらの報告はいずれも、 PG類が神経変性疾患の 治療薬となり う る可能性を具体的に示すものではなかった。
ところで、 脳神経領域における医薬品と して開発しょう とする場 合、 上記のような PG類の持つ多彩な作用が副作用の原因となってし まう ことが問題であり、 これを解決するために、 できるだけ脳神経 系に特異的に作用する化合物を得る必要がある。 また、 もうひとつ の問題は、 脳の血管系はいわゆる血液脳関門が存在し、 化合物の透 過性が制限されていることであり、 医薬品と して開発を行うために は、 PG類の血液脳関門透過性を高めることが必要となる。
そこで、 本発明者らはラベル化されたプロスタサイク リ ン誘導体 ( [3H] 110 1"05ぃ5(：1^1^1^)を用いたニホンザル脳半球の大冠状切 片での in vitroォー トラジオグラフィ ー評価を行った結果、 プロス 夕サイ ク リ ン結合部位を線条体、 扁桃核、 海馬、 大脳皮質の一部に 見出した。 また、 ここで見出した [3H] iloprostの結合部位は [3H ] PGE2の結合部位と異なり、 更に PGE2と PGE,とが同一の受容体を認 識することが明らかになった。 血小板では、 iloprostの結合部位は PGE,と も反応し、 PGE2受容体とは全く異なるこ とが知られている。 以上の研究経緯から、 中枢神経系に新規な PGI 2受容体が存在する ことが明らかになり （Neuroscience, Vol.65, pp.493-503, 1995) 、 本願発明者らの一部はさ らに、 この中枢神経系に存在する新規な PGI2受容体の特異的リ ガン ドと して、 数種のィ ソ力ルバサイ ク リ ン 誘導体を見出してきた （特開平 8 — 245498、 特開平 10- 87608、 特開 平 10-10610、 特開平 11— 5764、 および Journal of Neurochemi s try, Vol.72, pp.2583-2592, 1999)。 そして、 これらのイ ソ力ルバサイ ク リ ン誘導体は、 低酸素状態においた培養神経細胞や動物の脳神経 細胞に対する保護作用を示した （EP_911314)。
一方、 PGE,や PGA,、 あるいは上述のイ ソ力ルバサイク リ ン類等を 脂肪製剤とすることにより安定性を向上させることができることが 報告されており （特開昭 58_ 222014、 特開昭 59— 141518、 および特 開昭 61— 289034) 、 さ らに、 イソ力ルバサイク リ ン誘導体のメチル エステルを脂肪乳剤とすることにより、 血中に投与した時の脳への 移行性が上昇することが示されている （J. Pharm. Pharmacol.， Vol. 48, pp.1016-1022, 1996) 。 発明の開示
本発明の課題は、 神経変性疾患治療剤、 痴呆症状を呈する変性疾 患治療剤、 特にアルツハイマー病治療剤と して、 高い学習記憶障害 改善作用を有し、 かつ、 毒性、 血圧低下作用等の副作用の少ない、 臨床応用可能な神経変性疾患治療剤、 痴呆症状を呈する変性疾患治 療剤、 特にアルツハイマー病治療剤を提供することである。
本願発明者らは、 上記のような課題のもとに鋭意研究を重ねた結 果、 まず、 S—ア ミ ロイ ド脳室内持続注入によるアルツハイマー病 動物モデルを評価系と して用いることにより、 中枢神経系に存在す る新規な PGI 2受容体の特異的リ ガン ドである特定のイソ力ルバサイ ク リ ン誘導体が、 ^—ア ミ ロイ ド蛋白によって惹起された学習記憶 障害を改善する作用を有することを見いだし、 かつこれらの化合物 が末梢の循環器系に対してはほとんど作用を有さず、 その作用が高 い脳特異性を示すことを見いだしたことにより、 本発明を完成する に至った。
すなわち、 本発明は、 下記式 [ I ] で示される （15R) —イソ力 ルバサイ ク リ ン誘導体を活性成分と して含有する神経変性疾患治療 剤、
Figure imgf000009_0001
[式中、 R , は C , 〜 C 6 のアルキレン基 ； R 2 は水素原子、 〜C 7 アルキル基または保護基を表す。 ]
下記式 [m] で示される 15—デォキシーィソカルバサイ ク リ ン誘 導体を活性成分と して含有する神経変性疾患治療剤、
Figure imgf000010_0001
[式中、 R , および R2 は式 [ I ] の定義に同じである。 ] 上記神経変性疾患が痴呆症状を呈する変性疾患である神経変性疾 患治療剤、 および、 該大脳変性疾患がアルツハイマー病である神経 変性疾患治療剤、
である。 発明を実施するための最良の形態
上記式 [ I ] および式 [m] において、 R , は c , 〜c 6 のアル キレン基であり、 具体的には、 直鎖状も しく は分岐上のアルキレン 基たとえば一 （CH2)n — （ nは 1 〜 6の数を表す。 ） で表わされる ものを例示することができ、 好ま しく は nが 1 〜 4であり、 特に好 ま しく は nが 1である。 上記式 [ I ] および式 [ΠΙ] において、 ォ メガ鎖上の ト リル基上のメ チル基の置換位置はオル ト位、 メ タ位、 パラ位いずれでもかまわないが、 好ま しく はメ タ位である。
R 2 は水素原子、 〜C 7 のアルキル基または保護基を表す。
C！ 〜 C 7 アルキル基と しては、 具体的には、 直鎖状も しく は分岐 上のアルキル基であり、 例えば、 メ チル基、 ェチル基、 n—プロピ ル基、 iso —プロピル基、 n—ブチル基、 sec —ブチル基、 tert— ブチル基、 n—ペンチル基、 等を挙げることができる。 R 2 の保護基と しては、 医薬的に許容できる塩も しく はエステル を表わす。 ここで塩と して具体的には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョ ゥ化水素酸塩、 リ ン酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩等の鉱酸塩類、 メ タ ンス ルホン酸塩、 2 —ヒ ドロキシエタンスルホン酸塩、 p— トルエンス ルホン酸塩等の有機スルホン酸塩、 酢酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩、 プロピオン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 グルタル 酸塩、 アジ ピン酸塩、 酒石酸塩、 マレイ ン酸塩、 リ ンゴ酸塩、 マン デル酸塩等の有機力ルボン酸塩類が酸付加塩と して含まれ、 ナ ト リ ゥム塩、 カ リ ウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩、 アルミニゥ ム塩等の無機塩基との塩や、 メチルァミ ン塩、 ェチルァ ミ ン塩、 リ ジン塩、 オルニチン塩等の有機塩基との塩が塩基との塩と して挙げ られる。 また、 エステルと しては、 C , 〜C 5 のアルキルエステル であり、 具体的にはメ チルエステル、 ェチルエステル等が挙げられ 上記式 [ I ] において好ま しい化合物と しては、 下記式 [ Π ] で 表わされる （15 R ) - 16 - ( m— ト リル） 一 17， 18, 19， 20—テ ト ラノルイ ソ力ルバサイ ク リ ンもしく はそのメチルエステル体が挙げ りれる
[ Π ]
Figure imgf000011_0001
また、 上記式 [ m ] において好ま しい化合物と しては、 下記式 [
IV ] で表わされる 15—デォキシ一 16— ( m— ト リル） 一 17， 18, 19 ， 20—テ トラノルイ ソ力ルバサイ ク リ ンも しく はそのメ チルエステ ル体が挙げられる。
Figure imgf000012_0001
これら式 [ I ] 〜式 [ IV ] の化合物は、 本願発明者らの一部によ つて既に出願された特開平 8 — 245498号または特開平 11一 5764号に 開示した方法によつて製造することができる。
本発明の神経変性疾患治療剤の適用対象については特に限定はな いが、 特に哺乳類に対して有用であり、 なかでも家畜、 実験動物、 愛玩動物、 ヒ トに対して好ま し く用いることができる。 対象疾患と しては、 神経変性に起因する疾患であれば特に限定されないが、 具 体的にはアルツハイマー病、 ピッ ク病等の痴呆症状を呈する変性疾 患への適用に有効であり、 アルツハイマー病への適用が特に有効で 投与方法は特には限定されないが、 好ま しく は経口投与、 経皮投 与、 経鼻投与、 静脈内注射、 腹腔内投与、 直腸内投与あるいは脳室 内投与が挙げられる。 本発明で用いられるイ ソカルバサイク リ ン誘 導体も しく はその包接化合物を臨床適応するに際しては、 有効成分 と してのイソ力ルバサイ ク リ ン誘導体を固体も し く は液体等の薬学 的に許容される担体とからなる医薬組成物とし、 さ らに必要に応じ て希釈剤、 すなわち賦形剤、 安定剤等の添加剤を加えて製剤とする ことが好ま しい。 治療的投与に使用すべき本発明のイ ソ力ルバサイ ク リ ン誘導体の注射投与製剤は、 通常滅菌状態でなければならない 。 滅菌性は孔径 0. 2 / mのメ ンブレンフ ィ ルターなどの滅菌濾過膜 を通して濾過するこ とによって容易に達成される。
かかる医薬組成物において上記有効成分の担体成分に対する割合 は、 例えば 0. 000001〜90 % W Z Wの間で変動させることができる。 治療的有効投与量は、 投与方法、 年令、 対象疾患などにもよるが、 0. 01 g〜 1000mgZ日 Z人が可能で、 好ま しく は 0. 01 g l OmgZ 日 人である。 個々の投与経路について、 薬学でよく知られている 方法によつて各化合物について個別に体内への吸収効率を決定する のが望ま しい。
剤形および投与形態と しては、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 丸剤、 錠 剤、 カプセル剤も しく は液剤等の剤形にして経口投与してもよいし 、 または、 座剤、 エアゾル剤、 あるいは軟膏及び皮膚パッチなどの 局部製剤などにして非経口投与してもよい。 注射剤と して静脈内投 与、 動脈内投与、 筋肉内投与、 皮下投与してもよい。 また注射用の 粉末にして用時調製してもよい。 さ らに、 経鼻投与、 腹腔内投与、 直腸内投与あるいは脳室内投与とすること もできる。
経口、 経腸もしく は非経口投与に適した医薬用の有機または無機 の、 固体も しく は液体の担体も しく は希釈剤を、 本発明に係るイソ カルバサイク リ ン誘導体を医薬製剤と して調製するために用いるこ とができる。
錠剤、 カプセル剤などに組み込み得る代表的な担体も しく は希釈 剤は、 アカシア、 トウモロコ シ殿粉またはゼラチンなどの結合剤、 微結晶性セル口ースなどの賦形剤、 トウモロコ シ澱粉やアルギン酸 などの崩壊剤、 ステア リ ン酸マグネシウムなどの潤滑剤、 蔗糖や乳 糖などの甘味料を挙げるこ とができ る。 剤形がカプセルである場合 には、 上記の物質に加えて脂肪油などの液体担体を含有してもよい 。 様々な種類の他の物質を被覆剤と して、 あるいは投与単位の物理 形状の改良剤と して使用することができる。 注射用の滅菌組成物は 従来の医薬的方法に従つて製剤化することができる。 例えば水や天 然の植物油などの賦形剤ゃォレイ ン酸ェチルなどの合成脂肪賦形剤 に活性化合物を溶解または懸濁することが好ま しい。 クェン酸塩、 酢酸塩、 リ ン酸塩などの緩衝剤、 ァスコルビン酸などの抗酸化剤を 許容されている医薬的方法に従って組み込むこともできる。
錠剤の形態にするには、 例えば乳糖、 デンプン、 結晶セルロース などの賦形剤 ； カルボキシメ チルセルロース、 メ チルセルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドンなどの結合剤 ； アルギン酸ナ ト リ ウム、 炭酸 水素ナ ト リ ウム、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウムなどの崩壌剤等を用いて 通常の方法により成形することができる。
丸剤、 散剤、 顆粒剤も同様に、 上記の賦形剤等を用いて通常の方 法によって成形するこ とができる。 液剤、 懸濁剤は、 例えば ト リ力 プリ リ ン、 ト リ アセチ ンなどのグリ セ リ ンエステル類、 エタノ ール 等のアルコール類などを用いて通常の方法によって成形される。 力 プセル剤は顆粒剤、 散剤あるいは液剤などをゼラチンなどのカプセ ルに充塡することによつて成形される。
経口投与の製剤と して、 本発明に係るイ ソ力ルバサイ ク リ ン類は
、 シク ロデキス ト リ ン包接化合物に変換することもできる。 包接化 合物はシク ロデキス ト リ ンを水および/または水と混合しやすい有 機溶媒に溶解した溶解液を、 イ ソカルバサイ ク リ ン類を水と混合し やすい有機溶媒に溶解した溶解液に加えるこ とにより調製される。 P JP 混合物を熱した後、 減圧濃縮か、 あるいは冷却下でのフ ィ ルター濾 過あるいはデカ ンテーショ ンにより生成物を分離することにより、 目的のシク ロデキス ト リ ン包接化合物が単離される。 有機溶媒と水 の比率は出発物と生成物の溶解性によつて変化する。 シク ロデキス ト リ ン包接化合物調製中の温度は 70°Cを超えないこ とが望ま しい。 a , あるいはア ーシク ロデキス ト リ ンあるいはそれらの混合物の いずれも、 シク ロデキス ト リ ン包接化合物の調製に用いることがで きる。 イ ソ力ルバサイク リ ン類は、 シク ロデキス ト リ ン包接化合物 へ変換することにより安定性を上昇させることができる。
皮下、 筋肉内、 静脈内投与の剤型と しては、 水性あるいは非水性 溶液剤などの形態にある注射剤がある。 水性溶液剤は例えば生理食 塩水などが用いられる。 非水性溶液剤は、 例えばプロ ピレ ングリ コ —ル、 ポ リエチレングリ コール、 ォリ ーブ油、 ォレイ ン酸ェチルな どが用いられ、 これらに必要に応じて防腐剤、 安定剤などが添加さ れる。 注射剤はバクテリ ア保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配 合等の処置を適宜行う ことによって無菌化される。
経皮投与の剤型と しては、 例えば軟膏剤、 ク リ ーム剤などが挙げ られ、 軟膏剤はヒマシ油、 オリ一ブ油などの油脂類 ； ワセ リ ン等を 用いて、 ク リ ーム剤は脂肪油、 ジエチ レ ングリ コール、 ソルビタ ン モノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によつて成 形される。
直腸投与のためには、 ゼラチンソフ トカプセルなどの通常の座剤 が用いられる。
非経口投与の製剤は、 乳濁剤と して投与することもできる。 すな わち、 大豆油等の植物油と、 レシチン等のリ ン脂質と、 本発明に係 るイソカルバサイ ク リ ン類との均一溶液に水を加え、 例えば加圧噴 射ホモジナイザー、 超音波ホモジナイザーなどのホモジナイザーに より均質化を行った脂肪乳剤なども注射剤と して使用できる。
以下、 本発明の実施例により本発明をさ らに詳細に説明するが、 この発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。 実施例
以下の実施例で使用する被試験化合物 A〜 Cおよび比較試験化合 物 Dは、 以下に示す化合物である。
被試験化合物 A ； (15R) — 16— (m— ト リ ル） 一 17， 18， 19， 20 —テ ト ラ ノルイ ソカルバサイ ク リ ン
被試験化合物 B ； (15R) — 16— （m— ト リ ル） — 17， 18， 19, 20 ーテ ト ラ ノ ノレイ ソ力ルバサイ ク リ ン メ チルエステル
被試験化合物 C ； 15—デォキシ一 16— （m— ト リ ル） — 17, 18, 19 ， 20—テ トラ ノ ィルイ ソ力ルバサイ ク リ ン メ チルエステル 比較試験化合物 D ； (15S ) — 16— （m— ト リ ル） _ 17， 18， 19， 20—テ ト ラ ノ ノレイ ソ力ルバサイ ク リ ン メ チルエステル
〔参考例 1 ]
ステップスルー型受動回避試験によるラ ッ 卜の学習記憶能の測定方 ¾
実験装置は、 ギロチン ドアで仕切られた 2室で構成された step- 1 hrough型受動的回避反応装置を使用する。 すなわち、 一方の部屋は 透明アク リルボー ドからなる明室 （床 15cmx25cm、 高さ 15cm) で、 他方は黒色アク リルボー ドからなる暗室 （大きさ同じ） である。 ま た、 喑室の床には、 15mm間隔に直径 4 mmのステン レス製グリ ッ ドを 設け、 グリ ッ ドは電気ショ ッ クを加えるための装置 （shock genera tor scrambler)と接続" 5 る。
まず 1 分間、 ギロチン ドアを開けて装置内をラ ッ トに自由探索さ せた後、 ドアを閉めて、 獲得試行と してラ ッ トを明室に入れ、 3 0 秒後に ドアを開ける。 ラ ッ 卜の四肢が暗室に入った後に ドアを閉め
、 ただちに電気シ ョ ッ クを負荷する。 電撃ショ ッ クの強度は、 0.5 mA、 5 sec とする。 その後、 ただちにラ ッ トを明室に入れ、 同様の 手順でギロチン ドアを開けても、 120秒間明室にとどまるようにな るまで、 訓練を繰り返す。 獲得試行の 24時間後に保持試行と してラ ッ トを明室に入れ、 30秒後にギロチン ドアを開けてから四肢が暗室 に入るまでの時間を測定 （step- through latency) する。 保持試行 時の最大観察時間は 300秒とする。
[参考例 2 ]
蛋白脳室内持続注入によるアルッハイマ一型痴呆動物モデルの作 座
7週齢の Wistar系雄ラ ッ ト （体重 220— 250 g ) を使用する （N = 5 — 10) o
^—ア ミ，ロイ ド蛋白 （ 1 —40) あるいは S—ア ミ ロイ ド蛋白 （ 1 - 42) を、 35%ァセ トニ ト リル 0.1% TFAに溶解し、 300 pmolノ day となるようにミ二浸透圧ポンプ （volume 230〃 1 、 0.5 1 hour) に注入し、 ポ リ エチ レ ンチューブを介して歯科用注射針とつ なぐ。 コ ン ト ロール群には、 S—ア ミ ロイ ド蛋白 （40— 1 ) を注入 したポンプをつなぐ。 ラ ッ トを pentobarbital (50mgZkg， i. p. により麻酔した後、 頭皮を切開し、 脳図譜にしたがってマイ ク ロ ド リルで頭蓋骨に穴を開け、 針の先端が側脳室 （A =— 0.3mm 、 L =
1.2mm 、 H =4.5mm)内になるように注射針を挿入し、 歯科用セメ ン 卜で固定する。 浸透圧ポンプは、 背部皮下に埋め込む。
ミニ浸透圧ポンプの埋め込み手術を行った日を 0 曰と して、 13，
14曰目に受動回避試験を参考例 1 に示した方法で行う ことにより、 ーア ミ ロイ ド蛋白 （ 1 —40) あるいは /5—ア ミ ロイ ド蛋白 （ 1 一
42) 投与群では、 /3—ア ミ ロイ ド蛋白 （40— 1 ) 投与群に比べて、 01/10445
PCT/JP00/05267 学習記憶能が低下していることを確認する。
[参考例 3 ]
毒性試験の方法
6週齢の C57BL 系雄マウス 35匹を下表 1 のように 7群に分ける。 表 1 投与物質 投与量 投与液量 投与液濃度 動物数
rag/kg ml/Kg mg/ml
溶媒のみ 0 5 0 5 被試験化合物 B 0.03 5 0.006 5 被試験化合物 B 0.3 5 0.06 5 被試験化合物 B 3 5 0.6 5 被試験化合物 C 0.03 5 0.006 5 被試験化合物 C 0.3 5 0.06 5 被試験化合物 C 3 5 0.6 5
被試験化合物溶液を、 1 分間に約 5 mlの速度で尾静脈内に投与す る。 各個体の一般状態を、 投与当日は投与直前、 投与直後、 投与後 15分、 30分、 60分、 2時間、 4 時間および 6時間に適宜観察する。 さ らに投与翌日から 14日目まで毎日 1 回、 午前に観察する。 また、 投与直前、 投与後 1 , 3 , 7および 14日目に体重を測定する。
[参考例 4 ]
血圧低下作用の測定方法
Wis tar系雄ラ ッ ト 35匹 （体重 230— 270 g ) を下表 2のように 7 群に分ける。
表 2 投与物質 投与量 投与液: 投与液濃度 動物数 mg/kg ml/kg mg/ml
溶媒のみ 0 5 0 5 被試験化合物 B 0.03 5 0.006 5 被試験化合物 B 0.3 5 0.06 5 被試験化合物 B 3 5 0.6 5 比較試験化合物 D 0.03 5 0.006 5 比較試験化合物 D 0.3 5 0.06 5 比較試験化合物 D 3 5 0.6 5 血圧測定のために左頸動脈に、 投与液静脈内注入のために左勁静 脈にそれぞれ力ニューレを挿入する。 手術後ケージにて一晩通常飼 育した後、 無麻酔下、 投与液注入を行う。 血圧 · 心拍数の計測は投 与直前 （ 0分） 、 投与群 5， 30, 60， 120， 240分に行う。 各動物の 0分での血圧を 100と して、 各時間における血圧の測定値を規格化 する。
[実施例 1 ]
学習記憶障害改善効果の測定
参考例 1 および参考例 2の評価方法で、 被試験化合物 Aの学習記 憶障害改善作用を測定した。 被試験化合物 Aはリ ン酸緩衝食塩水に 溶解し、 3—ア ミ ロイ ド蛋白を注入するのと同様に、 浸透圧ポンプ を用いて注入した。 被試験化合物 Aは /3—ア ミ ロイ ド蛋白溶液に溶 解し、 浸透圧ポンプを用いて、 3—ア ミ ロイ ド蛋白と同時に注入し た。
表 3 保持試行時に暗室に移動した時間 平均値土標準誤差 （単位 ： 秒） 3—ア ミ ロイ ド蛋白 （40— 1 )
300 pmol/day 投与群 272.1± 18· 3 ( n = 8 ) 3—ア ミ ロイ ド蛋白 （ 1 —42)
300 pmol/day 投与群 192.5±27.4 ( n = 11) ； S—ア ミ ロイ ド蛋白 （ 1 —42)
300 pmol/day および被試験化
合物 A 1.2 fmol/day 投与群 265.7±32· 6 ( η = 6 ) 3—ア ミ ロイ ド蛋白 （ 1 —42)
300 pmol/day および被試験化
合物 A 12 fmol/day 投与群 261.8±26.7 ( η = 11) ?一アミ ロイ ド蛋白 （ 1 —42)
300 pmol/day および被試験化
合物 A 120 fmol/day 投与群 276.1± 17.0 ( η = 10) すなわち、 本実験において、 被試験化合物 Αは学習記憶障害改善 作用を示した。 特に、 被験化合物の fmolZday 投与群および 120 fmolZday 投与群は、 —ア ミ ロイ ド蛋白 （ 1 —42) のみ投与群に 比べて、 有意に暗室移動時間が延長した （ p 〉0.05) 。
[実施例 2 ]
毒性試験
被試験化合物 Bおよび被試験化合物 Cについて毒性試験を行なつ た。 その結果、 いずれの群にも死亡は認められなかった。 被験化合 物 Bでは、 3 mg/kg投与群で投与直後から運動性の低下がみられた が、 ごく軽度の変化であり、 投与後 30分までに消失した。 被試験化 合物 Cでは、 いずれの群にも異常は認められなかった。 さ らに投与 翌日以降、 被試験化合物 Bおよび C ともにいずれの群にも異常は認 められなかった。 また、 体重についても被試験化合物 Bおよび Cと もに特記すべき変動は認められなかった。
すなわち、 両被試験化合物の毒性は極め低いことが明らかになつ
7
[実施例 3 ]
血圧低下作用の測定
被試験化合物 Bおよび比較試験化合物 D投与後の血圧の変動は下 表 4 に示す通りであった。
表 4 投与物質 投与量 舰 (mmHg. 土標準誤差）
mg/kg 0分 5分 30分 60分 2時間 4時間 溶媒のみ 100 104.9 103.9 107.5 108.5 106.7
(3.0) (2.3) (1.3) (2.0) (2.5) 観験化合物 B 0.03 100 105.8 103.4 103.6 104.5 100.5
(2.7) (3.0) (2.9) (3.7) (4.7) 鶴験化合物 B 0.3 100 92.9 97.7 97.7 98.5 98.0
(2.2) (2.3) (2.7) (3.0) (5.0) 観験化合物 B 3 100 80.4 99.4 101.9 102.7 101.0
(3.9) (3.6) (2.2) (2.3) (2.5) 比 験化合物 D 0.03 100 88.9 92.1 96.5 97.3 99.0
(7.8) (2.6) (3.0) (1.8) (3.3) 比鶴験化合物 D 0.3 100 49.6 78.5 94.4 93.3 99.3
(2.0) (3.8) (2.0) (2.2) (3.0) 比鶴験化合物 D 100 55.0 60.0 81.1 103.8 115.4
(1.2) (1.9) (4.3) (3.4) (3.7) また、 被試験化合物 Bおよび比較試験化合物 D投与後の心拍数の 変動は下表 5に示す通りであった。 表 5 投与物質 投与量 心拍数 （標準誤差）
mg/ g 0分 5分 30分 60分 2時間 4時間 溶媒のみ 100 111.2 111.5 110.4 111.4 111.2
(3.4) (5.5) (2.4) (3.5) (2.6) 観験化^ ¾B 0.03 100 114.8 123.8 110.9 103.8 100.5
(6.7) (6.4) (3, 4) (2.2) (4.0) 観験化^ IB 0.3 100 112.2 108.4 101.6 104.7 112.0
(4.2) (2.9) (5,2) (5.5) (5.7) 観験化^ 3B 3 100 135.0 122.7 102.5 101.4 102.0
(4.8) (4.6) (4.1) (5.8) (6.4) 比 験化合物 D 0.03 100 135.5 113.7 106.1 102.9 104.3
(4.3) (1.8) (2.5) (3.4) (2.1) 比観験化合物 D 0.3 100 127.0 109.1 96.3 97.0 94.4
(2.0) (1.7) (3.6) (3.0) (2.5) 比鶴験化合物 D 3 100 124.9 142.7 131.0 104.7 104.1
(8.1) (5.2) (6.7) (6.5) (5.1) 被試験化合物 Bでは 3 mgZkg投与群で投与直後に血圧低下および 心拍数増大をもたらしたが、 回復は早く、 特に血圧は投与後 5分で 軽微な低下を示したのみで、 30分後には正常に回復することが観察 された。 0. SmgZkg投与群、 0.03mgZkg投与群では有意な変動はみ られなカヽった。
一方、 被試験化合物 Dでは 3 mg/kg投与群および 0.3mgZkg投与 群において、 30分以上持続する血圧の低下がみられた。
すなわち、 被試験化合物 Bが循環器系への作用が極めて少ない化 合物であることが明らかになった。 産業上の利用可能性
本発明の特定のイソカルバサイク リ ン誘導体を活性成分と して含 有する治療剤は、 神経変性疾患治療剤、 痴呆症状を呈する変性疾患 治療剤、 特にアルツハイマー病治療剤として、 高い学習記憶障害改 善作用を有し、 かつ、 毒性、 血圧低下作用等の副作用の少ない、 臨 床応用可能な神経変性疾患治療剤、 痴呆症状を呈する変性疾患治療 剤、 特にアルッハイマー病治療剤となり得るものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記式 [ I ] で示される （15R) —イソ力ルバサイ ク リ ン誘 導体を活性成分と して含有する神経変性疾患治療剤。
Figure imgf000024_0001
[式中、 は C , 〜 C 6 のアルキレン基 ； R 2 は水素原子、 C , 〜C 7 アルキル基または保護基を表す。 ]
2. 下記式 [ Π] で示される （15R) — 16— （m— ト リル） —17 ， 18， 19， 20—テ ト ラ ノ ルイ ソ力ルバサイ ク リ ンも し く はそのメ チ ルエステル体を活性成分と して含有する請求項 1 記載の神経変性疾 患治療剤。
Figure imgf000024_0002
3. 下記式 [Π] で示される 15—デォキシ一イ ソ力ルバサイ ク リ ン誘導体を活性成分と して含有する神経変性疾患治療剤。
Figure imgf000025_0001
[式中、 R , および R 2 は式 [ I ] の定義に同じである。 ]
4. 下記式 [W] で示される 15—デォキシ— 16— (m— ト リ ル） 一 17， 18， 19， 20—テ ト ラ ノ ルイ ソ力ルバサイ ク リ ン誘導体も し く はそのメチルエステル体を活性成分と して含有する請求項 3記載の 神経変性疾患治療剤。
Figure imgf000025_0002
5. 該神経変性疾患が、 痴呆症状を呈する変性疾患である請求項 1〜 4 いずれか 1項記載の神経変性疾患治療剤。
6. 該痴呆症状を呈する変性疾患が、 アルツハイマー病である請 求項 1 〜 5 いずれか 1項の神経変性疾患治療剤。
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