JPH1087608A - イソカルバサイクリン誘導体 - Google Patents
イソカルバサイクリン誘導体Info
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- JPH1087608A JPH1087608A JP8243122A JP24312296A JPH1087608A JP H1087608 A JPH1087608 A JP H1087608A JP 8243122 A JP8243122 A JP 8243122A JP 24312296 A JP24312296 A JP 24312296A JP H1087608 A JPH1087608 A JP H1087608A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 中枢神経系のプロスタサイクリン受容体のプ
ローブ等として有用な、新規なイソカルバサイクリン誘
導体と、その 3Ｈ，11Ｃ，14Ｃ標識化合物を提供する。 【解決手段】 次式 【化１】 （Ｒ1 は水素原子、アルキル基または１当量のカチオ
ン、Ｒ2 はアルキレン気、Ｒ3 は水素原子またはメチル
基を示す）で表わされるイソカルバサイクリン誘導体。
ローブ等として有用な、新規なイソカルバサイクリン誘
導体と、その 3Ｈ，11Ｃ，14Ｃ標識化合物を提供する。 【解決手段】 次式 【化１】 （Ｒ1 は水素原子、アルキル基または１当量のカチオ
ン、Ｒ2 はアルキレン気、Ｒ3 は水素原子またはメチル
基を示す）で表わされるイソカルバサイクリン誘導体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、イソカルバサイ
クリン誘導体とその製造法に関するものである。さらに
詳しくは、この発明は、脳内におけるプロスタサイクリ
ン受容体の機能探索、特に単離されていない新たな中枢
型プロスタサイクリン受容体のフォトアフィニティーラ
ベル化のプローブとしての役割や、中枢神経系における
プロスタサイクリン誘導体の適応領域の特定等において
有用な、新規イソカルバサイクリン誘導体とその製造
法、そして同位体元素によって標識したイソカルバサイ
クリン誘導体化合物等に関するものである。
クリン誘導体とその製造法に関するものである。さらに
詳しくは、この発明は、脳内におけるプロスタサイクリ
ン受容体の機能探索、特に単離されていない新たな中枢
型プロスタサイクリン受容体のフォトアフィニティーラ
ベル化のプローブとしての役割や、中枢神経系における
プロスタサイクリン誘導体の適応領域の特定等において
有用な、新規イソカルバサイクリン誘導体とその製造
法、そして同位体元素によって標識したイソカルバサイ
クリン誘導体化合物等に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来より、プロスタグランジン類は、強
い血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸
分泌抑制作用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、利尿作
用等多彩な生理活性を有しており、心筋梗塞、狭心症、
動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等
の治療または予防に有用な化合物であることが知られて
いる。
い血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸
分泌抑制作用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、利尿作
用等多彩な生理活性を有しており、心筋梗塞、狭心症、
動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等
の治療または予防に有用な化合物であることが知られて
いる。
【０００３】ところで天然プロスタサイクリンは、生体
内において、主として血管内皮で産生される局所ホルモ
ンであり、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制
作用、血管拡張作用等を利用して、このものを直接医薬
品として供する試みが行われてきた（P.J.Lewis, J.O.G
rady, Clinical Pharmacology of Prosutaglangin)。し
かしながら、天然プロスタサイクリンは分子内に加水分
解されやすいエノールエーテル結合を有するために、中
性または酸性条件下で容易に失活してしまうという問題
がある。従って、医薬品としてはその化学的不安定性の
ために好ましい化合物とは云えない。このために天然プ
ロスタサイクリンと同様の活性を示し、化学的に安定な
プロスタサイクリン誘導体の合成研究が鋭意行われてき
た(Synthesis, １９８４，４４９）。その課程におい
て、プロスタサイクリンの６，９位の酸素原子をメチレ
ン基（−ＣＨ＝）に置き換えることにより、化学的安定
性を充分に満足するプロスタサイクリンである９（Ｏ）
−メタノ−Δ6(9 α )−プロスタグラジンＩ1 類（イソ
カルバサイクリン類）が合成された（特開昭５９−２１
００４４号参照）。
内において、主として血管内皮で産生される局所ホルモ
ンであり、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制
作用、血管拡張作用等を利用して、このものを直接医薬
品として供する試みが行われてきた（P.J.Lewis, J.O.G
rady, Clinical Pharmacology of Prosutaglangin)。し
かしながら、天然プロスタサイクリンは分子内に加水分
解されやすいエノールエーテル結合を有するために、中
性または酸性条件下で容易に失活してしまうという問題
がある。従って、医薬品としてはその化学的不安定性の
ために好ましい化合物とは云えない。このために天然プ
ロスタサイクリンと同様の活性を示し、化学的に安定な
プロスタサイクリン誘導体の合成研究が鋭意行われてき
た(Synthesis, １９８４，４４９）。その課程におい
て、プロスタサイクリンの６，９位の酸素原子をメチレ
ン基（−ＣＨ＝）に置き換えることにより、化学的安定
性を充分に満足するプロスタサイクリンである９（Ｏ）
−メタノ−Δ6(9 α )−プロスタグラジンＩ1 類（イソ
カルバサイクリン類）が合成された（特開昭５９−２１
００４４号参照）。
【０００４】このようにプロスタサイクリン誘導体の合
成研究が進むなかで、プロスタサイクリンの受容体に関
する研究も精力的に行われてきた。プロスタサイクリン
の受容体はその生理活性から主に血管や血小板などに存
在し、循環器作用の調節に重要な役割を担っているもの
とされてきた。一方脳に関しては、ＰＧＤ2 ，ＰＧ
Ｅ2 、ＰＧＦ2 α以外にもＰＧＩ2 やＴＸＡ2 の存在が
知られていた。しかしながらこの両者は、脳神経系にお
ける作用とともに、脳実質細胞で産生されるか否かもあ
まり明らかで無く、脳内の血管や血小板に由来するもの
と考えられてきた。これに対し、１９８５年、Kellerら
（Neurochem Int ７：６５５−６６５，１９８５）によ
り、一次培養細胞アストログリア細胞が上記３者のＰＧ
以外にＰＧＩ2 やＴＸＡ2 の代謝物を多く産生すること
が明らかとなった。また、渡辺ら（Neurosci. Res.１
６，(Suppl) Ｓ２１，１９９１）は、ラベル化されたプ
ロスタサイクリン誘導体（〔 3Ｈ〕iloprost-Schering)
を用いたニホンザル脳半球の大冠状切片でのin vitroオ
ートラジオグラフィー評価を行った結果、プロスタサイ
クリン結合部位を線条体、扁桃核、海馬、大脳皮質の一
部に見いだした。またここで見いだされた〔 3Ｈ〕ilop
rostの結合部位は〔 3Ｈ〕ＰＧＥ2 の結合部位とは局在
が異なり、また、ＰＧＥ2 とＰＧＥ1 が同一の受容体を
認識することが明らかになっている。血小板では、ilop
rostの結合部位はＰＧＥ1 とも反応し、ＰＧＥ2 の受容
体とは全く異なることが知られている。以上の経緯から
も、中枢神経系での新たなＰＧＩ2 受容体の存在がクロ
ーズアップされている。さらに、iloprostの神経系の作
用としては、ドーパミンＤ1 受容体結合阻害、鎮静、抗
けいれん、抗低酸素（低酸素での延命効果）やアンフェ
タミンで拮抗される脳波の同期化誘導作用などが知られ
ている。
成研究が進むなかで、プロスタサイクリンの受容体に関
する研究も精力的に行われてきた。プロスタサイクリン
の受容体はその生理活性から主に血管や血小板などに存
在し、循環器作用の調節に重要な役割を担っているもの
とされてきた。一方脳に関しては、ＰＧＤ2 ，ＰＧ
Ｅ2 、ＰＧＦ2 α以外にもＰＧＩ2 やＴＸＡ2 の存在が
知られていた。しかしながらこの両者は、脳神経系にお
ける作用とともに、脳実質細胞で産生されるか否かもあ
まり明らかで無く、脳内の血管や血小板に由来するもの
と考えられてきた。これに対し、１９８５年、Kellerら
（Neurochem Int ７：６５５−６６５，１９８５）によ
り、一次培養細胞アストログリア細胞が上記３者のＰＧ
以外にＰＧＩ2 やＴＸＡ2 の代謝物を多く産生すること
が明らかとなった。また、渡辺ら（Neurosci. Res.１
６，(Suppl) Ｓ２１，１９９１）は、ラベル化されたプ
ロスタサイクリン誘導体（〔 3Ｈ〕iloprost-Schering)
を用いたニホンザル脳半球の大冠状切片でのin vitroオ
ートラジオグラフィー評価を行った結果、プロスタサイ
クリン結合部位を線条体、扁桃核、海馬、大脳皮質の一
部に見いだした。またここで見いだされた〔 3Ｈ〕ilop
rostの結合部位は〔 3Ｈ〕ＰＧＥ2 の結合部位とは局在
が異なり、また、ＰＧＥ2 とＰＧＥ1 が同一の受容体を
認識することが明らかになっている。血小板では、ilop
rostの結合部位はＰＧＥ1 とも反応し、ＰＧＥ2 の受容
体とは全く異なることが知られている。以上の経緯から
も、中枢神経系での新たなＰＧＩ2 受容体の存在がクロ
ーズアップされている。さらに、iloprostの神経系の作
用としては、ドーパミンＤ1 受容体結合阻害、鎮静、抗
けいれん、抗低酸素（低酸素での延命効果）やアンフェ
タミンで拮抗される脳波の同期化誘導作用などが知られ
ている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】たとえば以上のよう
に、従来は、プロスタサイクリン誘導体についての検討
の目的は、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制
作用、血管拡張作用等を利用した循環器領域に対する医
薬品の開発が主たるものであった。しかしながらこのよ
うな作用はこれら化合物を中枢神経系に適用しようとし
た場合には副作用となるという問題があった。そこでこ
の発明の発明者らは上述した諸点に着目し、脳内のプロ
スタサイクリン受容体についての検討を課題とし、まず
なによりも、その受容体に対するプローブ、その受容体
取得のためのフォトアフィニティーラベル用化合物、あ
るいは中枢神経系医薬品として有用な９（Ｏ）−メタノ
−Δ6( 9 α) −プロスタグランジンＩ1 類（イソカルバ
サイクリン類）に着目してきた。
に、従来は、プロスタサイクリン誘導体についての検討
の目的は、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制
作用、血管拡張作用等を利用した循環器領域に対する医
薬品の開発が主たるものであった。しかしながらこのよ
うな作用はこれら化合物を中枢神経系に適用しようとし
た場合には副作用となるという問題があった。そこでこ
の発明の発明者らは上述した諸点に着目し、脳内のプロ
スタサイクリン受容体についての検討を課題とし、まず
なによりも、その受容体に対するプローブ、その受容体
取得のためのフォトアフィニティーラベル用化合物、あ
るいは中枢神経系医薬品として有用な９（Ｏ）−メタノ
−Δ6( 9 α) −プロスタグランジンＩ1 類（イソカルバ
サイクリン類）に着目してきた。
【０００６】すなわち、この発明は、以上の通りの事情
からなされたものであって、従来の技術知識の限界を越
えて、脳内におけるプロスタサイクリン受容体の機能探
索研究に有用なばかりでなく、中枢神経系におけるプロ
スタサイクリン誘導体の適用領域特定に関しても有用な
化合物である、新規なイソカルバサイクリン誘導体とそ
の製造法を提供することを目的としている。
からなされたものであって、従来の技術知識の限界を越
えて、脳内におけるプロスタサイクリン受容体の機能探
索研究に有用なばかりでなく、中枢神経系におけるプロ
スタサイクリン誘導体の適用領域特定に関しても有用な
化合物である、新規なイソカルバサイクリン誘導体とそ
の製造法を提供することを目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】この発明は、上記課題を
解決する目的のために下記式〔Ｉ〕
解決する目的のために下記式〔Ｉ〕
【０００８】
【化６】
【０００９】〔式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基また
は１当量のカチオンを示し、Ｒ2 はアルキレン基を示
し、Ｒ3 は水素原子またはメチル基を示す。〕で表され
るイソカルバサイクリン誘導体を提供する。そしてま
た、この発明は、上記式〔Ｉ〕の化合物の製造法をも提
供する。
は１当量のカチオンを示し、Ｒ2 はアルキレン基を示
し、Ｒ3 は水素原子またはメチル基を示す。〕で表され
るイソカルバサイクリン誘導体を提供する。そしてま
た、この発明は、上記式〔Ｉ〕の化合物の製造法をも提
供する。
【００１０】
【発明の実施の形態】この発明は、上記のとおりの式
〔Ｉ〕で表わされる新規なイソカルバサイクリン誘導体
とその製造法を提供するものであるが、以下に詳しく発
明の実施の形態について説明する。化合物の構造 上記式〔Ｉ〕において、Ｒ1 は水素原子、直鎖状あるい
は分岐状のアルキル基または１当量のカチオンを示すも
のであるが、このうちアルキル基としては炭素数１〜５
の低級アルキル基がより具体的に例示され、たとえば、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピ
ル基，ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基，ｎ−ペンチル基等を挙げることができる。なか
でも炭素数１〜２のアルキル基が好ましい。１当量のカ
チオンとしては、例えば、Ｎａ+、Ｋ+ 、などのアルカ
リ金属カチオン；１／２Ｃａ2+、１／２Ｍｇ2+、１／３
Ａｌ3+などの２価もしくは３価の金属カチオン；アンモ
ニウムイオン、テトラメチルアンモニウムイオンなどの
アンモニウムイオンが挙げられる。そして、このＲ 1 と
しては、特に、水素原子、メチル基が好ましいものとし
て挙げることができる。
〔Ｉ〕で表わされる新規なイソカルバサイクリン誘導体
とその製造法を提供するものであるが、以下に詳しく発
明の実施の形態について説明する。化合物の構造 上記式〔Ｉ〕において、Ｒ1 は水素原子、直鎖状あるい
は分岐状のアルキル基または１当量のカチオンを示すも
のであるが、このうちアルキル基としては炭素数１〜５
の低級アルキル基がより具体的に例示され、たとえば、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピ
ル基，ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基，ｎ−ペンチル基等を挙げることができる。なか
でも炭素数１〜２のアルキル基が好ましい。１当量のカ
チオンとしては、例えば、Ｎａ+、Ｋ+ 、などのアルカ
リ金属カチオン；１／２Ｃａ2+、１／２Ｍｇ2+、１／３
Ａｌ3+などの２価もしくは３価の金属カチオン；アンモ
ニウムイオン、テトラメチルアンモニウムイオンなどの
アンモニウムイオンが挙げられる。そして、このＲ 1 と
しては、特に、水素原子、メチル基が好ましいものとし
て挙げることができる。
【００１１】また上記〔Ｉ〕におけるＲ2 のアルキレン
基としては、直鎖状あるいは分岐状のアルキレン基、た
とえば−（ＣＨ2 ）n −（ｎは１〜４の数を表す）で表
されるものを例示することができ、このうち、好ましく
はｎが１である。また、上記式〔Ｉ〕において、オメガ
鎖上のトリル基上のＲ3 は水素原子かメチル基を示す
が、Ｒ3 が水素原子を表す場合、アジド基の置換位置は
前記Ｒ2 に対してメタ位が好ましく、一方、Ｒ3 メチル
基の場合、その置換位置はメタ位が好ましく、アジド基
の置換位置はもう一方のメタ位が好ましい。
基としては、直鎖状あるいは分岐状のアルキレン基、た
とえば−（ＣＨ2 ）n −（ｎは１〜４の数を表す）で表
されるものを例示することができ、このうち、好ましく
はｎが１である。また、上記式〔Ｉ〕において、オメガ
鎖上のトリル基上のＲ3 は水素原子かメチル基を示す
が、Ｒ3 が水素原子を表す場合、アジド基の置換位置は
前記Ｒ2 に対してメタ位が好ましく、一方、Ｒ3 メチル
基の場合、その置換位置はメタ位が好ましく、アジド基
の置換位置はもう一方のメタ位が好ましい。
【００１２】さらに、上記式〔Ｉ〕で表されるイソカル
バサイクリン類の８位、９位、１１位、１２位、１５位
の立体配置は天然プロスタサイクリンと同一である。ま
た１５位はＲ体、Ｓ体いずれの立体配置でもかまわない
が、特に、Ｒ体が好ましく、この立体配置を有するもの
が特に有用な異性体である。ただし、この発明に関わる
イソカルバサイクリン誘導体は、こうした立体配置であ
るもの、またはその鏡像体、あるいはそれらの不斉炭素
に由来するすべての異性体を含むものである。
バサイクリン類の８位、９位、１１位、１２位、１５位
の立体配置は天然プロスタサイクリンと同一である。ま
た１５位はＲ体、Ｓ体いずれの立体配置でもかまわない
が、特に、Ｒ体が好ましく、この立体配置を有するもの
が特に有用な異性体である。ただし、この発明に関わる
イソカルバサイクリン誘導体は、こうした立体配置であ
るもの、またはその鏡像体、あるいはそれらの不斉炭素
に由来するすべての異性体を含むものである。
【００１３】この発明においてイソカルバサイクリン誘
導体の好ましい具体例を挙げれば、次のとおりである。 （１）１６−（３−アジド−５−メチル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−９（Ｏ）−メタノ−Δ
6(9 α )−プロスタグランジンＩ1 （２）１６−（３−アジド）−１７，１８，１９，２０
−テトラノル−９（Ｏ）−メタノ−Δ6(9 α )−プロス
タグランジンＩ1 （３）１７−（３−アジド−５−メチル））−１８，１
９，２０−テトラノル−９（Ｏ）−メタノ−Δ6(9 α )
−プロスタグランジンＩ1 （４）（１）〜（３）のメチルエステル （５）（１）〜（３）の１５Ｒ体 もちろん、この発明は、これらに限定されるものではな
い。製造法 そして、上記式〔Ｉ〕で表されるこの発明のイソカルバ
サイクリン誘導体は次のようにして製造される。
導体の好ましい具体例を挙げれば、次のとおりである。 （１）１６−（３−アジド−５−メチル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−９（Ｏ）−メタノ−Δ
6(9 α )−プロスタグランジンＩ1 （２）１６−（３−アジド）−１７，１８，１９，２０
−テトラノル−９（Ｏ）−メタノ−Δ6(9 α )−プロス
タグランジンＩ1 （３）１７−（３−アジド−５−メチル））−１８，１
９，２０−テトラノル−９（Ｏ）−メタノ−Δ6(9 α )
−プロスタグランジンＩ1 （４）（１）〜（３）のメチルエステル （５）（１）〜（３）の１５Ｒ体 もちろん、この発明は、これらに限定されるものではな
い。製造法 そして、上記式〔Ｉ〕で表されるこの発明のイソカルバ
サイクリン誘導体は次のようにして製造される。
【００１４】すなわち、下記式〔II〕
【００１５】
【化７】
【００１６】〔式中、Ｒ2 はアルキレン基を示し、Ｒ3
は水素原子またはメチル基を示す〕で表されるHorner-E
mmons 試薬と下記式〔III 〕
は水素原子またはメチル基を示す〕で表されるHorner-E
mmons 試薬と下記式〔III 〕
【００１７】
【化８】
【００１８】〔式中、Ｒ4 は炭素数１〜５の低級アルキ
ル基を示し、Ｒ5 は水素原子またはテトラヒドロピラニ
ル基を示す。〕で表される化合物を塩基の存在下に反応
させ、必要に応じて水酸基の保護基を脱保護し、下記式
〔IV〕
ル基を示し、Ｒ5 は水素原子またはテトラヒドロピラニ
ル基を示す。〕で表される化合物を塩基の存在下に反応
させ、必要に応じて水酸基の保護基を脱保護し、下記式
〔IV〕
【００１９】
【化９】
【００２０】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は上記定義
に同じである。〕で表される化合物に変換し、ついで還
元反応、さらに必要に応じた加水分解反応に付すことを
特徴とする下記式〔Ｉ〕
に同じである。〕で表される化合物に変換し、ついで還
元反応、さらに必要に応じた加水分解反応に付すことを
特徴とする下記式〔Ｉ〕
【００２１】
【化１０】
【００２２】〔式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基また
は１当量のカチオンを示し、Ｒ2 はアルキレン基を示
し、Ｒ3 は水素原子またはメチル基を示す。〕で表され
るイソカルバサイクリン誘導体を製造する。上記式〔I
I〕の化合物と上記〔III 〕の化合物との反応について
は、〔II〕で表されるホスホネート化合物を、塩基、例
えばＮａＨ，ＮａＮＨ2 ，ＬｉＮ（ｉＰｒ）2 ，ＣＨ3
ＯＮａなどで処理した後、〔III 〕で表されるアルデヒ
ド化合物と反応せしめるいわゆるHorner-Emmons 反応
（新実験化学講座 １４，ｐ．２３８；丸善）を行うこ
とにより可能とされる。この際用いられる反応溶媒とし
ては、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジグライム、ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが用いら
れる。
は１当量のカチオンを示し、Ｒ2 はアルキレン基を示
し、Ｒ3 は水素原子またはメチル基を示す。〕で表され
るイソカルバサイクリン誘導体を製造する。上記式〔I
I〕の化合物と上記〔III 〕の化合物との反応について
は、〔II〕で表されるホスホネート化合物を、塩基、例
えばＮａＨ，ＮａＮＨ2 ，ＬｉＮ（ｉＰｒ）2 ，ＣＨ3
ＯＮａなどで処理した後、〔III 〕で表されるアルデヒ
ド化合物と反応せしめるいわゆるHorner-Emmons 反応
（新実験化学講座 １４，ｐ．２３８；丸善）を行うこ
とにより可能とされる。この際用いられる反応溶媒とし
ては、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジグライム、ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが用いら
れる。
【００２３】ホスホネート化合物〔II〕に対しては、塩
基は０．１〜１０倍当量、好ましくは０．９〜１．４倍
当量、アルデヒド化合物〔III 〕は０．１〜１０倍当
量、好ましくは０．９〜１．４倍当量用いればよい。反
応温度は０℃〜１５０℃の範囲で行われ、好ましくは１
０℃〜８０℃である。反応時間は化合物により異なるが
１０分から２４時間程度である。反応終了後、抽出やカ
ラムクロマトグラフィー等の通常の処理によって前記化
合物〔IV〕が得られる。原料となるアルデヒド体〔III
〕は、下記反応式Ａに示すように、例えばイソカルバ
サイクリンメチルエステル（１）のシャープレス(Sharp
less) 酸化、水酸基のアセチル化、エポキシの開裂、脱
アセチル化によりテトラオール体（４）に変換し、この
ものをＮａＩＯ4 による酸化的開裂によってアルデヒド
体（５）とすることができる。
基は０．１〜１０倍当量、好ましくは０．９〜１．４倍
当量、アルデヒド化合物〔III 〕は０．１〜１０倍当
量、好ましくは０．９〜１．４倍当量用いればよい。反
応温度は０℃〜１５０℃の範囲で行われ、好ましくは１
０℃〜８０℃である。反応時間は化合物により異なるが
１０分から２４時間程度である。反応終了後、抽出やカ
ラムクロマトグラフィー等の通常の処理によって前記化
合物〔IV〕が得られる。原料となるアルデヒド体〔III
〕は、下記反応式Ａに示すように、例えばイソカルバ
サイクリンメチルエステル（１）のシャープレス(Sharp
less) 酸化、水酸基のアセチル化、エポキシの開裂、脱
アセチル化によりテトラオール体（４）に変換し、この
ものをＮａＩＯ4 による酸化的開裂によってアルデヒド
体（５）とすることができる。
【００２４】
【化１１】
【００２５】Horner-Emmons 反応にはアルデヒド体を直
接用いてもよいが、化合物（４）の酸化によって系内に
生じたアルデヒド体（５）をそのまま単離せずに用いて
もよい。一方、前記式〔II〕のHorner-Emmons 試薬は、
相当するエステル化合物より、例えば反応式Ｂに示すル
ートにて合成することができる。
接用いてもよいが、化合物（４）の酸化によって系内に
生じたアルデヒド体（５）をそのまま単離せずに用いて
もよい。一方、前記式〔II〕のHorner-Emmons 試薬は、
相当するエステル化合物より、例えば反応式Ｂに示すル
ートにて合成することができる。
【００２６】
【化１２】
【００２７】
【化１３】
【００２８】
【化１４】
【００２９】たとえば以上のようにして原料合成された
式〔II〕の化合物と式〔III 〕の化合物とのHorner-Emm
ons 反応によって、前記式〔IV〕で表される化合物が得
ることができる。この化合物〔IV〕は次いで還元反応に
付し、必要に応じて加水分解反応に付すことができる。
還元反応はそれ自体公知の方法で行うことができる。還
元反応の試薬としては、金属水素錯化合物が用いられ
る。かかる金属水素錯化合物は、水素化アルミニウム錯
化合物、水素化ホウ素錯化合物が挙げられる。水素化ア
ルミニウム錯化合物としては、水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化
トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アル
ミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネ
シウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエ
トキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられ
る。水素化ホウ素錯化合物としては、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、硫化水
素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素リチ
ウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素
カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜
鉛、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等が挙げら
れる。還元反応の試薬としては、これら金属水素錯化合
物のうち、水素化ホウ素錯化合物が好ましく、特に、水
素化ホウ素ナトリウムが好ましいものとして例示され
る。
式〔II〕の化合物と式〔III 〕の化合物とのHorner-Emm
ons 反応によって、前記式〔IV〕で表される化合物が得
ることができる。この化合物〔IV〕は次いで還元反応に
付し、必要に応じて加水分解反応に付すことができる。
還元反応はそれ自体公知の方法で行うことができる。還
元反応の試薬としては、金属水素錯化合物が用いられ
る。かかる金属水素錯化合物は、水素化アルミニウム錯
化合物、水素化ホウ素錯化合物が挙げられる。水素化ア
ルミニウム錯化合物としては、水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化
トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アル
ミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネ
シウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエ
トキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられ
る。水素化ホウ素錯化合物としては、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、硫化水
素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素リチ
ウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素
カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜
鉛、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等が挙げら
れる。還元反応の試薬としては、これら金属水素錯化合
物のうち、水素化ホウ素錯化合物が好ましく、特に、水
素化ホウ素ナトリウムが好ましいものとして例示され
る。
【００３０】水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元反応
は塩化ランタニド類存在下でおこなうのが好ましい。か
かる塩化ランタニド類としては三塩化セリウム、三塩化
サマリウム、三塩化ユーロピウム等が挙げられ、特に、
三塩化セリウムが好ましく用いられる。還元反応は、上
記式〔IV〕で表される合成中間体１当量に対し、金属水
素錯化合物が発生しうる水素化物イオンにして１当量か
ら１００当量、好ましくは１〜５０当量の範囲でおこな
われる。水素化ホウ素ナトリウムとともに用いられる塩
化ランタニド類は、水素化ホウ素ナトリウム１当量に対
して、塩化ランタニド類０．２〜５０当量、好ましくは
０．５〜１０当量用いられる。
は塩化ランタニド類存在下でおこなうのが好ましい。か
かる塩化ランタニド類としては三塩化セリウム、三塩化
サマリウム、三塩化ユーロピウム等が挙げられ、特に、
三塩化セリウムが好ましく用いられる。還元反応は、上
記式〔IV〕で表される合成中間体１当量に対し、金属水
素錯化合物が発生しうる水素化物イオンにして１当量か
ら１００当量、好ましくは１〜５０当量の範囲でおこな
われる。水素化ホウ素ナトリウムとともに用いられる塩
化ランタニド類は、水素化ホウ素ナトリウム１当量に対
して、塩化ランタニド類０．２〜５０当量、好ましくは
０．５〜１０当量用いられる。
【００３１】反応溶媒は、用いる還元反応試薬によって
異なるが、通常メタノール、エタノール、２−プロパノ
ール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジグライム等のエーテル類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒；水、アセ
トニトリル等を単一あるいは任意の割合に混合して用い
る。好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノ
ール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類が用いら
れ、特にメタノールが好ましい。
異なるが、通常メタノール、エタノール、２−プロパノ
ール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジグライム等のエーテル類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒；水、アセ
トニトリル等を単一あるいは任意の割合に混合して用い
る。好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノ
ール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類が用いら
れ、特にメタノールが好ましい。
【００３２】還元反応の反応温度は、用いる試薬、反応
溶媒によって異なるが、好ましくは−１０℃から１００
℃、特に好ましくは２０℃〜５０℃の範囲である。還元
反応の反応時間は使用する試薬、反応溶媒、反応温度に
よって異なるが、通常５時間以内の範囲でおこなわれ、
好ましくは１分〜１時間の範囲である。エステル類の加
水分解反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムの水溶液もしく
は水−アルコール混合溶媒、あるいはナトリウムメトキ
シド、カリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシドを含むメタノール、エタノール溶液中
で加水分解せしめることにより実施することができる。
溶媒によって異なるが、好ましくは−１０℃から１００
℃、特に好ましくは２０℃〜５０℃の範囲である。還元
反応の反応時間は使用する試薬、反応溶媒、反応温度に
よって異なるが、通常５時間以内の範囲でおこなわれ、
好ましくは１分〜１時間の範囲である。エステル類の加
水分解反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムの水溶液もしく
は水−アルコール混合溶媒、あるいはナトリウムメトキ
シド、カリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシドを含むメタノール、エタノール溶液中
で加水分解せしめることにより実施することができる。
【００３３】目的物の単離精製は通常の方法、すなわ
ち、抽出、クロマトグラフィー等の一般的な手段によっ
て行うことができる。作用 以上、詳しく説明したとおりの製造法によって提供され
るこの発明のイソカルバサイクリン誘導体は脳内の視床
や線条体のプロスタサイクリン受容体（ここで、中枢神
経型という）に強く結合する。また、既に神経結紮実験
などで脳外の組織（末梢神経組織）と考えられる結節核
(Nodus ganglion)で生産されて延髄孤束核へ軸索輸送さ
れているプロスタサイクリン受容体（ここで末梢神経系
という）には、この発明のイソカルバサイクリン誘導体
はあまり結合しない。特筆すべきは、天然のイソカルバ
サイクリンとは１５位の立体が反対の１５Ｒ−１６−
（３−アジド−５−メチル）−１７，１８，１９，２０
−テトラノルイソカルバサイクリンや１５Ｒ−１６−
（３−アジド）−１７，１８，１９，２０−テトラノル
イソカルバサイクリンが脳内の視床のプロスタサイクリ
ン受容体（中枢神経系）に強く結合したことである。従
って、本発明によって提供されるイソカルバサイクリン
誘導体は、脳内、特に中枢神経組織で産生されるプロス
タサイクリン受容体の探索研究に有用であるばかりでな
く、中枢神経系の疾患の治療薬として期待できる有用な
化合物である。
ち、抽出、クロマトグラフィー等の一般的な手段によっ
て行うことができる。作用 以上、詳しく説明したとおりの製造法によって提供され
るこの発明のイソカルバサイクリン誘導体は脳内の視床
や線条体のプロスタサイクリン受容体（ここで、中枢神
経型という）に強く結合する。また、既に神経結紮実験
などで脳外の組織（末梢神経組織）と考えられる結節核
(Nodus ganglion)で生産されて延髄孤束核へ軸索輸送さ
れているプロスタサイクリン受容体（ここで末梢神経系
という）には、この発明のイソカルバサイクリン誘導体
はあまり結合しない。特筆すべきは、天然のイソカルバ
サイクリンとは１５位の立体が反対の１５Ｒ−１６−
（３−アジド−５−メチル）−１７，１８，１９，２０
−テトラノルイソカルバサイクリンや１５Ｒ−１６−
（３−アジド）−１７，１８，１９，２０−テトラノル
イソカルバサイクリンが脳内の視床のプロスタサイクリ
ン受容体（中枢神経系）に強く結合したことである。従
って、本発明によって提供されるイソカルバサイクリン
誘導体は、脳内、特に中枢神経組織で産生されるプロス
タサイクリン受容体の探索研究に有用であるばかりでな
く、中枢神経系の疾患の治療薬として期待できる有用な
化合物である。
【００３４】このような作用の特徴を踏まえ、この発明
では、前記の式〔Ｉ〕で表わされるイソカルバサイクリ
ン誘導体について、その任意の位置において、 3Ｈ、11
Ｃ、または14Ｃ標識されていることを特徴とするイソカ
ルバサイクリン誘導体標識化合物をも提供する。この標
識化合物によって、脳内、特に中枢神経組織におけるプ
ロスタサイクリン受容体のフォトアフィニティーラベル
化のプローブとしての役割が果たされ、また、中枢神経
系の疾患の治療への対応が容易となる。
では、前記の式〔Ｉ〕で表わされるイソカルバサイクリ
ン誘導体について、その任意の位置において、 3Ｈ、11
Ｃ、または14Ｃ標識されていることを特徴とするイソカ
ルバサイクリン誘導体標識化合物をも提供する。この標
識化合物によって、脳内、特に中枢神経組織におけるプ
ロスタサイクリン受容体のフォトアフィニティーラベル
化のプローブとしての役割が果たされ、また、中枢神経
系の疾患の治療への対応が容易となる。
【００３５】標識化合物そのものは、サイクロトロン等
の利用によって製造されることになる。
の利用によって製造されることになる。
【００３６】
【実施例】以下、本発明の実施例により本発明をさらに
詳細に説明するが、この発明はこれらの実施例になんら
限定されるものではない。実施例１ ＜１６−（３−アジドフェニル）−１５−デヒドロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステルの合成＞
詳細に説明するが、この発明はこれらの実施例になんら
限定されるものではない。実施例１ ＜１６−（３−アジドフェニル）−１５−デヒドロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステルの合成＞
【００３７】
【化１５】
【００３８】１０ｍｌの丸底フラスコに２−オキソ−３
−（３−アジドフェニル）プロピルホスホン酸ジメチル
（５．３ｍｇ，１９μｍｏｌ）の０．４ｍｌＤＭＥ溶液
を調製した。この溶液にＮａＨ（６０％ ｉｎ ｏｉ
ｌ，０．８ｍｇ，１９μｍｏｌ）を室温で加え、３０分
間攪拌し、黄色サスペンジョンを得た。次いで、ここに
メチル−５−｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホル
ミル−７−ヒドロキシビシクロ〔３．３．０〕−２−オ
クテン−３−イル｝ペンタノエート（２．４ｍｇ，９．
４μｍｏｌ）の０．４ｍｌＤＭＥ溶液を滴下し、１．５
時間攪拌した。反応後飽和塩化アンモニウム水溶液（２
ｍｌ）と酢酸エチル（１ｍｌ）を反応混合物に加え抽出
操作を行った。水層をさらに３回酢酸エチル（１．５ｍ
ｌ×３）で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機
溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル７００ｍｇ，ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）に供し、１６−（３−アジド
フェニル）−１５−デヒドロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル
（４．３ｍｇ、９３％）を淡黄色油状物として得た。
−（３−アジドフェニル）プロピルホスホン酸ジメチル
（５．３ｍｇ，１９μｍｏｌ）の０．４ｍｌＤＭＥ溶液
を調製した。この溶液にＮａＨ（６０％ ｉｎ ｏｉ
ｌ，０．８ｍｇ，１９μｍｏｌ）を室温で加え、３０分
間攪拌し、黄色サスペンジョンを得た。次いで、ここに
メチル−５−｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホル
ミル−７−ヒドロキシビシクロ〔３．３．０〕−２−オ
クテン−３−イル｝ペンタノエート（２．４ｍｇ，９．
４μｍｏｌ）の０．４ｍｌＤＭＥ溶液を滴下し、１．５
時間攪拌した。反応後飽和塩化アンモニウム水溶液（２
ｍｌ）と酢酸エチル（１ｍｌ）を反応混合物に加え抽出
操作を行った。水層をさらに３回酢酸エチル（１．５ｍ
ｌ×３）で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機
溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル７００ｍｇ，ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）に供し、１６−（３−アジド
フェニル）−１５−デヒドロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル
（４．３ｍｇ、９３％）を淡黄色油状物として得た。
【００３９】
【表１】
【００４０】実施例２ ＜１６−（３−アジドフェニル）−１７，１８，１９，
２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル
およびその１５位のエピマーの合成＞
２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル
およびその１５位のエピマーの合成＞
【００４１】
【化１６】
【００４２】１０ｍｌのテストチューブに１６−（３−
アジドフェニル）−１５−デヒドロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエス
テル（８．１ｍｇ、１９μｍｏｌ）の０．８ｍｌメタノ
ール溶液を調製した。この溶液にＣｅＣｌ3 ・７Ｈ2 Ｏ
（９．０ｍｇ，２４μｍｏｌ）を室温で加え、この混合
物を０℃に冷却後ＮａＢＨ4 （１．２ｍｇ，３２μｍｏ
ｌ）を加え１０分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（１ｍｌ）にあけ、このものを５回酢
酸エチル（１ｍｌ×５）で抽出した。あわせた有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥した有機層を
濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
１．５ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：２，１：２）に
供し、１５−エピ−１６−（３−アジドフェニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステル（１５Ｒ体、低極性、３．９ｍｇ，４
８％）および１６−（３−アジドフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチ
ルエステル（１５Ｓ体、高極性、４．０ｍｇ，４９％）
を無色油状物として得た。
アジドフェニル）−１５−デヒドロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエス
テル（８．１ｍｇ、１９μｍｏｌ）の０．８ｍｌメタノ
ール溶液を調製した。この溶液にＣｅＣｌ3 ・７Ｈ2 Ｏ
（９．０ｍｇ，２４μｍｏｌ）を室温で加え、この混合
物を０℃に冷却後ＮａＢＨ4 （１．２ｍｇ，３２μｍｏ
ｌ）を加え１０分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（１ｍｌ）にあけ、このものを５回酢
酸エチル（１ｍｌ×５）で抽出した。あわせた有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥した有機層を
濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
１．５ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：２，１：２）に
供し、１５−エピ−１６−（３−アジドフェニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステル（１５Ｒ体、低極性、３．９ｍｇ，４
８％）および１６−（３−アジドフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチ
ルエステル（１５Ｓ体、高極性、４．０ｍｇ，４９％）
を無色油状物として得た。
【００４３】
【表２】
【００４４】実施例３ ＜１５−エピ−１６−（３−アジドフェニル）−１７，
１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンの
合成＞
１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンの
合成＞
【００４５】
【化１７】
【００４６】１０ｍｌのテストチューブに１５−エピ−
１６−（３−アジドフェニル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル
（１．６ｍｇ，３．８μｍｏｌ）の０．５ｍｌのメタノ
ール溶液を調製した。この溶液にＮａＯＨ水溶液（５Ｎ
溶液，０．１ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）を室温で加え１２
時間攪拌した。反応混合物を１ｍｌの水で希釈し、Ｎａ
ＨＳＯ4 を加えてｐＨ４に調整した。得られた混合物を
５回酢酸エチル（１ｍｌ×５）で抽出し、あわせた有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後濾別し、減圧
下有機溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル７００ｍｇ，ジ
クロロメタン：メタノール＝９：１）に供し、１５−エ
ピ−１６−（３−アジドフェニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルイソカルバサイクリン（１５Ｒ
体、１．５ｍｇ，９７％）を淡黄色油状物とした得た。
１６−（３−アジドフェニル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル
（１．６ｍｇ，３．８μｍｏｌ）の０．５ｍｌのメタノ
ール溶液を調製した。この溶液にＮａＯＨ水溶液（５Ｎ
溶液，０．１ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）を室温で加え１２
時間攪拌した。反応混合物を１ｍｌの水で希釈し、Ｎａ
ＨＳＯ4 を加えてｐＨ４に調整した。得られた混合物を
５回酢酸エチル（１ｍｌ×５）で抽出し、あわせた有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後濾別し、減圧
下有機溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル７００ｍｇ，ジ
クロロメタン：メタノール＝９：１）に供し、１５−エ
ピ−１６−（３−アジドフェニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルイソカルバサイクリン（１５Ｒ
体、１．５ｍｇ，９７％）を淡黄色油状物とした得た。
【００４７】
【表３】
【００４８】同様にして１６−（３−アジドフェニル）
−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイ
クリンメチルエステル（１．３ｍｇ，３．０μｍｏｌ）
より１６−（３−アジドフェニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルイソカルバサイクリン（１５Ｓ
体、１．２ｍｇ，９５％）を淡黄色油状物とした得た。
−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイ
クリンメチルエステル（１．３ｍｇ，３．０μｍｏｌ）
より１６−（３−アジドフェニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルイソカルバサイクリン（１５Ｓ
体、１．２ｍｇ，９５％）を淡黄色油状物とした得た。
【００４９】
【化１８】
【００５０】
【表４】
【００５１】実施例４ ＜１６−（３−アジド−５−メチルフェニル）−１５−
デヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカ
ルバサイクリンメチルエステルの合成＞
デヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカ
ルバサイクリンメチルエステルの合成＞
【００５２】
【化１９】
【００５３】１０ｍｌの丸底フラスコに２−オキソ−３
−（３−アジド−５−メチルフェニル）プロピルホスホ
ン酸ジメチル（９．８ｍｇ，３３μｍｏｌ）の０．５ｍ
ｌＤＭＥ溶液を調製した。この溶液にＮａＨ（６０％
ｉｎ ｏｉｌ，１．３ｍｇ，３３μｍｏｌ）を室温で加
え、３０分間攪拌し、黄色サスペンジョンを得た。次い
で、ここにメチル−５−｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）
−６−ホルミル−７−ヒドロキシビシクロ［３．３．
０］−２−オクテン−３−イル｝ペンタノエート（３．
９ｍｇ，１５μｍｏｌ）の０．５ｍｌＤＭＥ溶液を滴下
し、１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（１．５ｍｌ）を加えて反応を終結させ、次い
で酢酸エチル（１ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水
層をさらに３回酢酸エチル（１．５ｍｌ×３）で抽出し
た。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル７００ｍｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に供
し、１６−（３−アジド−５−メチルフェニル）−１５
−デヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソ
カルバサイクリンメチルエステル（５．７ｍｇ，８５
％）を淡黄色油状物として得た。
−（３−アジド−５−メチルフェニル）プロピルホスホ
ン酸ジメチル（９．８ｍｇ，３３μｍｏｌ）の０．５ｍ
ｌＤＭＥ溶液を調製した。この溶液にＮａＨ（６０％
ｉｎ ｏｉｌ，１．３ｍｇ，３３μｍｏｌ）を室温で加
え、３０分間攪拌し、黄色サスペンジョンを得た。次い
で、ここにメチル−５−｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）
−６−ホルミル−７−ヒドロキシビシクロ［３．３．
０］−２−オクテン−３−イル｝ペンタノエート（３．
９ｍｇ，１５μｍｏｌ）の０．５ｍｌＤＭＥ溶液を滴下
し、１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（１．５ｍｌ）を加えて反応を終結させ、次い
で酢酸エチル（１ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水
層をさらに３回酢酸エチル（１．５ｍｌ×３）で抽出し
た。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル７００ｍｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に供
し、１６−（３−アジド−５−メチルフェニル）−１５
−デヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソ
カルバサイクリンメチルエステル（５．７ｍｇ，８５
％）を淡黄色油状物として得た。
【００５４】
【表５】
【００５５】実施例５ ＜１６−（３−アジド−５−メチルフェニル）−１７，
１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメ
チルエステルおよびその１５位のエピマーの合成＞
１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメ
チルエステルおよびその１５位のエピマーの合成＞
【００５６】
【化２０】
【００５７】１０ｍｌのテストチューブに１６−（３−
アジド−５−メチルフェニル）−１５−デヒドロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステル（４．３ｍｇ，９．８μｍｏｌ）の
０．５ｍｌのメタノール溶液を調製した。この溶液にＣ
ｅＣｌ3 ・７Ｈ2 Ｏ（６．７ｍｇ，１８μｍｏｌ）を室
温で加え、この混合物を０℃に冷却後ＮａＢＨ4 （０．
５ｍｇ，１３μｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。反応
混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）にあ
け、このものを５回酢酸エチル（１ｍｌ×５）で抽出し
た。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル０．５ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１，１：１）に供し、１５−エピ−１６−（３−ア
ジド−５−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０
−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル（１
５Ｒ体、低極性、２．２ｍｇ，５０％）および１６−
（３−アジド−５−メチルフェニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエス
テル（１５Ｓ体、高極性、２．２ｍｇ，５０％）淡黄色
油状物とした得た。
アジド−５−メチルフェニル）−１５−デヒドロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステル（４．３ｍｇ，９．８μｍｏｌ）の
０．５ｍｌのメタノール溶液を調製した。この溶液にＣ
ｅＣｌ3 ・７Ｈ2 Ｏ（６．７ｍｇ，１８μｍｏｌ）を室
温で加え、この混合物を０℃に冷却後ＮａＢＨ4 （０．
５ｍｇ，１３μｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。反応
混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）にあ
け、このものを５回酢酸エチル（１ｍｌ×５）で抽出し
た。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル０．５ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１，１：１）に供し、１５−エピ−１６−（３−ア
ジド−５−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０
−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエステル（１
５Ｒ体、低極性、２．２ｍｇ，５０％）および１６−
（３−アジド−５−メチルフェニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチルエス
テル（１５Ｓ体、高極性、２．２ｍｇ，５０％）淡黄色
油状物とした得た。
【００５８】
【表６】
【００５９】実施例６ ＜１５−エピ−１６−（３−アジド−５−メチルフェニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバ
サイクリンの合成＞
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバ
サイクリンの合成＞
【００６０】
【化２１】
【００６１】１０ｍｌのテストチューブに１５−エピ−
１６−（３−アジド−５−メチルフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチ
ルエステル（２．０ｍｇ，４．６μｍｏｌ）の０．５ｍ
ｌのメタノール溶液を調製した。この溶液にＮａＯＨ水
溶液（５Ｎ溶液，０．１ｍｌ，０．５μｍｏｌ）を室温
で加え１８時間攪拌した。反応混合物を１ｍｌの水で希
釈し、ＮａＨＳＯ4 を加えてｐＨ４に調整した。得られ
た混合物を５回酢酸エチル（１ｍｌ×５）で抽出し、あ
わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後濾
別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０
０ｍｇ，ジクロロメタン：メタノール＝９：１）に供
し、１５−エピ−１６−（３−アジド−５−メチルフェ
ニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカル
バサイクリン（１５Ｒ体、１．９ｍｇ，９８％）を得
た。
１６−（３−アジド−５−メチルフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチ
ルエステル（２．０ｍｇ，４．６μｍｏｌ）の０．５ｍ
ｌのメタノール溶液を調製した。この溶液にＮａＯＨ水
溶液（５Ｎ溶液，０．１ｍｌ，０．５μｍｏｌ）を室温
で加え１８時間攪拌した。反応混合物を１ｍｌの水で希
釈し、ＮａＨＳＯ4 を加えてｐＨ４に調整した。得られ
た混合物を５回酢酸エチル（１ｍｌ×５）で抽出し、あ
わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後濾
別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０
０ｍｇ，ジクロロメタン：メタノール＝９：１）に供
し、１５−エピ−１６−（３−アジド−５−メチルフェ
ニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカル
バサイクリン（１５Ｒ体、１．９ｍｇ，９８％）を得
た。
【００６２】
【表７】
【００６３】同様にして１６−（３−アジド−５−メチ
ルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイ
ソカルバサイクリンメチルエステル（１．３ｍｇ，３．
０μｍｏｌ）より１６−（３−アジドフェニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリ
ン（１５Ｓ体、１．２ｍｇ，９５％）を得た。
ルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイ
ソカルバサイクリンメチルエステル（１．３ｍｇ，３．
０μｍｏｌ）より１６−（３−アジドフェニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリ
ン（１５Ｓ体、１．２ｍｇ，９５％）を得た。
【００６４】
【化２２】
【００６５】
【表８】
【００６６】実施例７ ＜１７−（３−アジド−５−メチルフェニル）−１５−
デヒドロ−１８，１９，２０−トリノルイソカルバサイ
クリンメチルエステルの合成＞
デヒドロ−１８，１９，２０−トリノルイソカルバサイ
クリンメチルエステルの合成＞
【００６７】
【化２３】
【００６８】１０ｍｌのシュレンクチューブにメチル−
５−｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ヒドロキシメ
チル−７−テトラヒドロピラン−２−イルオキシビシク
ロ［３．３．０］−２−オクテン−３−イル｝ペンタノ
エート（２６．２ｍｇ，７４．３μｍｏｌ）の０．８ｍ
ｌＤＭＳＯ溶液を調製した。この溶液にトリエチルアミ
ン（１０４μＬ，０．７４３μｍｏｌ）とＳＯ3 ・ピリ
ジン（５５．７ｍｇ，０．３７１μｍｏｌ）を常温で加
え、混合物を３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
（１．０ｍｌ）と冷水（１．５ｍｌ）にあけ、有機層を
分離し、水層をさらに３回酢酸エチル（１．５ｍｌ×
３）で抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、濾別し、減圧下有機溶媒を留去しメチル−
５−｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７
−テトラヒドロピラン−２−イルオキシビシクロ［３．
３．０］−２−オクテン−３−イル｝ペンタノエート
（２２ｍｇ）を粗生成物として得た。これをアルゴン気
下におき、精製せずに次の反応に用いた。
５−｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ヒドロキシメ
チル−７−テトラヒドロピラン−２−イルオキシビシク
ロ［３．３．０］−２−オクテン−３−イル｝ペンタノ
エート（２６．２ｍｇ，７４．３μｍｏｌ）の０．８ｍ
ｌＤＭＳＯ溶液を調製した。この溶液にトリエチルアミ
ン（１０４μＬ，０．７４３μｍｏｌ）とＳＯ3 ・ピリ
ジン（５５．７ｍｇ，０．３７１μｍｏｌ）を常温で加
え、混合物を３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
（１．０ｍｌ）と冷水（１．５ｍｌ）にあけ、有機層を
分離し、水層をさらに３回酢酸エチル（１．５ｍｌ×
３）で抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、濾別し、減圧下有機溶媒を留去しメチル−
５−｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７
−テトラヒドロピラン−２−イルオキシビシクロ［３．
３．０］−２−オクテン−３−イル｝ペンタノエート
（２２ｍｇ）を粗生成物として得た。これをアルゴン気
下におき、精製せずに次の反応に用いた。
【００６９】１０ｍｌの丸底フラスコに３−オキソ−４
−（３−アジド−５−メチルフェニル）ブチルスルホン
酸ジメチル（５９．３ｍｇ，０．２μｍｏｌ）の０．７
ｍｌＤＭＥ溶液を調製した。この溶液にＮａＨ（６０％
ｉｎ ｏｉｌ，８ｍｇ，０．２μｍｏｌ）を室温で加
え、１時間攪拌し、黄色サスペンジョンを得た。次い
で、ここに先に得られたメチル−５−｛（１Ｓ，５Ｓ，
６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−テトラヒドロピラン
−２−イルオキシビシクロ［３．３．０］−２−オクテ
ン−３−イル｝ペンタノエート粗生成物（２２ｍｇ）の
０．７ｍｌＤＭＥ溶液を滴下し、１０時間攪拌した。反
応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（（２ｍｌ）を
加えて反応を終結させ、次いで酢酸エチル（１ｍｌ）を
加えた。有機層を分離し、水層をさらに３回酢酸エチル
（１ｍｌ×３）で抽出した。あわせた有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾別し、減圧下有機溶媒を留
去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル２ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝
１０：１）に供し、１７−（３−アジド−５−メチルフ
ェニル）−１５−デヒドロ−１１−Ｏ−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）−１８，１９，２０−トリノルイソ
カルバサイクリンメチルエステル（２７．１ｍｇ，８
０．６％）を淡黄色油状物として得た。
−（３−アジド−５−メチルフェニル）ブチルスルホン
酸ジメチル（５９．３ｍｇ，０．２μｍｏｌ）の０．７
ｍｌＤＭＥ溶液を調製した。この溶液にＮａＨ（６０％
ｉｎ ｏｉｌ，８ｍｇ，０．２μｍｏｌ）を室温で加
え、１時間攪拌し、黄色サスペンジョンを得た。次い
で、ここに先に得られたメチル−５−｛（１Ｓ，５Ｓ，
６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−テトラヒドロピラン
−２−イルオキシビシクロ［３．３．０］−２−オクテ
ン−３−イル｝ペンタノエート粗生成物（２２ｍｇ）の
０．７ｍｌＤＭＥ溶液を滴下し、１０時間攪拌した。反
応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（（２ｍｌ）を
加えて反応を終結させ、次いで酢酸エチル（１ｍｌ）を
加えた。有機層を分離し、水層をさらに３回酢酸エチル
（１ｍｌ×３）で抽出した。あわせた有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾別し、減圧下有機溶媒を留
去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル２ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝
１０：１）に供し、１７−（３−アジド−５−メチルフ
ェニル）−１５−デヒドロ−１１−Ｏ−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）−１８，１９，２０−トリノルイソ
カルバサイクリンメチルエステル（２７．１ｍｇ，８
０．６％）を淡黄色油状物として得た。
【００７０】
【表９】
【００７１】１０ｍｌのテストチューブに得られた１７
−（３−アジド−５−メチルフェニル）−１５−デヒド
ロ−１１−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１
８，１９，２０−トリノルイソカルバサイクリンメチル
エステル（１６．６ｍｇ，３０μｍｏｌ）の酢酸：ＴＨ
Ｆ：水＝３：２：１（１．２ｍｌ）混合溶媒溶液を調製
し、４０℃にて２６時間攪拌した。室温に冷却後、反応
混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）と酢酸
エチル（１ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をさ
らに３回酢酸エチル（１ｍｌ×３）で抽出した。あわせ
た有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液ついで飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別
し、減圧下有機溶媒を留去した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６００
ｍｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１，５：１）に供
し、１７−（３−アジド−５−メチルフェニル）−１５
−デヒドロ−１８，１９，２０−トリノルイソカルバサ
イクリンメチルエステル（１１．３ｍｇ，８０．８％）
を淡黄色油状物として得た。
−（３−アジド−５−メチルフェニル）−１５−デヒド
ロ−１１−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１
８，１９，２０−トリノルイソカルバサイクリンメチル
エステル（１６．６ｍｇ，３０μｍｏｌ）の酢酸：ＴＨ
Ｆ：水＝３：２：１（１．２ｍｌ）混合溶媒溶液を調製
し、４０℃にて２６時間攪拌した。室温に冷却後、反応
混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）と酢酸
エチル（１ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をさ
らに３回酢酸エチル（１ｍｌ×３）で抽出した。あわせ
た有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液ついで飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別
し、減圧下有機溶媒を留去した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６００
ｍｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１，５：１）に供
し、１７−（３−アジド−５−メチルフェニル）−１５
−デヒドロ−１８，１９，２０−トリノルイソカルバサ
イクリンメチルエステル（１１．３ｍｇ，８０．８％）
を淡黄色油状物として得た。
【００７２】
【表１０】
【００７３】実施例８ ＜１７−（３−アジド−５−メチルフェニル）−１８，
１９，２０−トリノルイソカルバサイクリンメチルエス
テルおよびその１５位のエピマーの合成＞
１９，２０−トリノルイソカルバサイクリンメチルエス
テルおよびその１５位のエピマーの合成＞
【００７４】
【化２４】
【００７５】１０ｍｌのテストチューブに１７−（３−
アジド−５−メチルフェニル）−１５−デヒドロ−１
８，１９，２０−トリノルイソカルバサイクリンメチル
エステル（１１．２ｍｇ，２４．８μｍｏｌ）の１．０
ｍｌのメタノール溶液を調製した。この溶液にＣｅＣｌ
3 ・７Ｈ2 Ｏ（１１．９ｍｇ，２９μｍｏｌ）を室温で
加え、この混合物を０℃に冷却後ＮａＢＨ4 （１．１ｍ
ｇ，２．９μｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。反応混
合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）にあけ、
このものを５回酢酸エチル（１ｍｌ×５）で抽出した。
あわせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル０．７ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１，２：１，１：２）に供し、１５−エピ−１７−（３
−アジド−５−メチルフェニル）−１８，１９，２０−
トリノルイソカルバサイクリンメチルエステル（１５Ｒ
体、低極性、５．６ｍｇ，５０％）および１７−（３−
アジド−５−メチルフェニル）−１８，１９，２０−ト
リノルイソカルバサイクリンメチルエステル（１５Ｓ
体、高極性、５．６ｍｇ，５０％）を無色油状物として
得た。
アジド−５−メチルフェニル）−１５−デヒドロ−１
８，１９，２０−トリノルイソカルバサイクリンメチル
エステル（１１．２ｍｇ，２４．８μｍｏｌ）の１．０
ｍｌのメタノール溶液を調製した。この溶液にＣｅＣｌ
3 ・７Ｈ2 Ｏ（１１．９ｍｇ，２９μｍｏｌ）を室温で
加え、この混合物を０℃に冷却後ＮａＢＨ4 （１．１ｍ
ｇ，２．９μｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。反応混
合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）にあけ、
このものを５回酢酸エチル（１ｍｌ×５）で抽出した。
あわせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル０．７ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１，２：１，１：２）に供し、１５−エピ−１７−（３
−アジド−５−メチルフェニル）−１８，１９，２０−
トリノルイソカルバサイクリンメチルエステル（１５Ｒ
体、低極性、５．６ｍｇ，５０％）および１７−（３−
アジド−５−メチルフェニル）−１８，１９，２０−ト
リノルイソカルバサイクリンメチルエステル（１５Ｓ
体、高極性、５．６ｍｇ，５０％）を無色油状物として
得た。
【００７６】
【表１１】
【００７７】実施例９ ＜１５−エピ−１７−（３−アジド−５−メチルフェニ
ル）−１８，１９，２０−トリノルイソカルバサイクリ
ンの合成＞
ル）−１８，１９，２０−トリノルイソカルバサイクリ
ンの合成＞
【００７８】
【化２５】
【００７９】１０ｍｌのテストチューブに１５−エピ−
１７−（３−アジド−５−メチルフェニル）−１８，１
９，２０−トリノルイソカルバサイクリン（５．６ｍ
ｇ，１２μｍｏｌ）の０．７ｍｌのメタノール溶液を調
製した。この溶液にＮａＯＨ水溶液（５Ｎ溶液，０．１
ｍｌ，０．５μｍｏｌ）を室温で加え１８時間攪拌し
た。反応混合物を１ｍｌの水で希釈し、ＮａＨＳＯ4 を
加えてｐＨ４に調整した。得られた混合物を５回酢酸エ
チル（１ｍｌ×５）で抽出し、あわせた有機層を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した後濾別し、減圧下有機溶媒
を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル５００ｍｇ，ジクロロメタ
ン：メタノール＝９：１）に供し、１５−エピ−１７−
（３−アジド−５−メチルフェニル）−１８，１９，２
０−トリノルイソカルバサイクリン（１５Ｒ体、４．５
ｍｇ，８３％）を得た。
１７−（３−アジド−５−メチルフェニル）−１８，１
９，２０−トリノルイソカルバサイクリン（５．６ｍ
ｇ，１２μｍｏｌ）の０．７ｍｌのメタノール溶液を調
製した。この溶液にＮａＯＨ水溶液（５Ｎ溶液，０．１
ｍｌ，０．５μｍｏｌ）を室温で加え１８時間攪拌し
た。反応混合物を１ｍｌの水で希釈し、ＮａＨＳＯ4 を
加えてｐＨ４に調整した。得られた混合物を５回酢酸エ
チル（１ｍｌ×５）で抽出し、あわせた有機層を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した後濾別し、減圧下有機溶媒
を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル５００ｍｇ，ジクロロメタ
ン：メタノール＝９：１）に供し、１５−エピ−１７−
（３−アジド−５−メチルフェニル）−１８，１９，２
０−トリノルイソカルバサイクリン（１５Ｒ体、４．５
ｍｇ，８３％）を得た。
【００８０】
【表１２】
【００８１】同様にして１７−（３−アジド−５−メチ
ルフェニル）−１８，１９，２０−トリノルイソカルバ
サイクリン（５．６ｍｇ，１２μｍｏｌ）より１７−
（３−アジドフェニル）−１８，１９，２０−トリノル
イソカルバサイクリン（１５Ｓ体、４．５ｍｇ，８３
％）を得た。
ルフェニル）−１８，１９，２０−トリノルイソカルバ
サイクリン（５．６ｍｇ，１２μｍｏｌ）より１７−
（３−アジドフェニル）−１８，１９，２０−トリノル
イソカルバサイクリン（１５Ｓ体、４．５ｍｇ，８３
％）を得た。
【００８２】
【化２６】
【００８３】
【表１３】
【００８４】実施例１０ ＜3 Ｈ標識１６−ｍ−アジドフェニル体および１６−ｍ
−アジドトリル体の製造例＞１６−ｍ−アジドフェニル
−イソカルバサイクリン、および１６−ｍ−アジドトリ
ル−イソカルバサイクリンの１５−ケト、α−メチルエ
ステル体をそれぞれ前駆体として、常法により、
〔3 Ｈ〕ＮａＢＨ4 で１５−ケト基の還元反応を行い、
１５−ＲＳ−ＯＨ−体の3 Ｈ標識混合物を得た。この混
合物をＨＰＬＣ（条件１、下記に記載）を用いて、１５
Ｒ−体と１５Ｓ−体に分離精製し（図１）、それぞれを
分取した。各画分を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機
溶媒層を減圧下、有機溶媒を除去した。得られた生成物
をエタノールに溶解し、約１／５量の５Ｎ ＮａＯＨを
加えて、約４時間加水分解反応を行った。加水分解物
は、さらにＨＰＬＣを用いて精製し（条件２、下記に記
載）、この精製画分を上記の抽出・乾固法によりエタノ
ール溶液として保存し、実施例１１の実験に供した。 ＨＰＬＣ条件１ カラム：コスモシール５Ｃ１８（ナカライテスク社）
４．６×２５０ｍｍ 移動相：７５％ メタノール 流 速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ ＨＰＬＣ条件２ カラム：条件１と同一 移動相：５５％ アセトニトリル＋０．０２％酢酸 流 速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ実施例１１ ＜イソカルバサイクリン誘導体のトリチウムラベル１５
Ｓ−（１６−メタ−トリル）−１７，１８，１９，２０
−テトラノルイソカルバサイクリンに対するdisplaceme
nt実験＞ラット脳から全身生食灌流により血液成分を除
去し、これを凍結して１０μｍ厚の凍結切片を作成し
た。これを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４，
２０ｍＭ ＭｇＣｌ2 液中で１０ｎＭの、１５位にトリ
チウムが入っているトリチウムラベル１５Ｓ−（１６−
メタ−トリル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル
イソカルバサイクリンおよび種々の濃度のイソカルバサ
イクリン誘導体とともに４℃で２時間Incubationした。
Incubation洗浄後、乾燥を行い、切片のオートラジオグ
ラフィーのフィルムを作成した。このオートラジオグラ
フィー（ｎ＝４以上）の定量解析により、各イソカルバ
サイクリンのdisplacement値を算出した。
−アジドトリル体の製造例＞１６−ｍ−アジドフェニル
−イソカルバサイクリン、および１６−ｍ−アジドトリ
ル−イソカルバサイクリンの１５−ケト、α−メチルエ
ステル体をそれぞれ前駆体として、常法により、
〔3 Ｈ〕ＮａＢＨ4 で１５−ケト基の還元反応を行い、
１５−ＲＳ−ＯＨ−体の3 Ｈ標識混合物を得た。この混
合物をＨＰＬＣ（条件１、下記に記載）を用いて、１５
Ｒ−体と１５Ｓ−体に分離精製し（図１）、それぞれを
分取した。各画分を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機
溶媒層を減圧下、有機溶媒を除去した。得られた生成物
をエタノールに溶解し、約１／５量の５Ｎ ＮａＯＨを
加えて、約４時間加水分解反応を行った。加水分解物
は、さらにＨＰＬＣを用いて精製し（条件２、下記に記
載）、この精製画分を上記の抽出・乾固法によりエタノ
ール溶液として保存し、実施例１１の実験に供した。 ＨＰＬＣ条件１ カラム：コスモシール５Ｃ１８（ナカライテスク社）
４．６×２５０ｍｍ 移動相：７５％ メタノール 流 速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ ＨＰＬＣ条件２ カラム：条件１と同一 移動相：５５％ アセトニトリル＋０．０２％酢酸 流 速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ実施例１１ ＜イソカルバサイクリン誘導体のトリチウムラベル１５
Ｓ−（１６−メタ−トリル）−１７，１８，１９，２０
−テトラノルイソカルバサイクリンに対するdisplaceme
nt実験＞ラット脳から全身生食灌流により血液成分を除
去し、これを凍結して１０μｍ厚の凍結切片を作成し
た。これを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４，
２０ｍＭ ＭｇＣｌ2 液中で１０ｎＭの、１５位にトリ
チウムが入っているトリチウムラベル１５Ｓ−（１６−
メタ−トリル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル
イソカルバサイクリンおよび種々の濃度のイソカルバサ
イクリン誘導体とともに４℃で２時間Incubationした。
Incubation洗浄後、乾燥を行い、切片のオートラジオグ
ラフィーのフィルムを作成した。このオートラジオグラ
フィー（ｎ＝４以上）の定量解析により、各イソカルバ
サイクリンのdisplacement値を算出した。
【００８５】表１４に視床（中枢神経系）での結果を示
した。
した。
【００８６】
【化２７】
【００８７】
【化２８】
【００８８】
【化２９】
【００８９】
【化３０】
【００９０】
【化３１】
【００９１】
【化３２】
【００９２】
【化３３】
【００９３】
【化３４】
【００９４】
【表１４】
【００９５】以上の結果より、視床でのプロスタサイク
リン受容体（中枢神経系）に対して、この発明化合物
（特に化合物Ａ、Ｃ）が非天然型立体配置（１５位）を
もつにも関わらず強い活性を示すことがわかる。
リン受容体（中枢神経系）に対して、この発明化合物
（特に化合物Ａ、Ｃ）が非天然型立体配置（１５位）を
もつにも関わらず強い活性を示すことがわかる。
【００９６】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この発明に
より、脳内、特に中枢組織で産生されるプロスタサイク
リン受容体の探索研究（特に、構造未知の中枢型プロス
タサイクリン受容体のフォトアフィニティーラベル化に
よる取得）や、中枢神経系の疾患の治療薬として有用な
イソカルバサイクリン誘導体が提供される。
より、脳内、特に中枢組織で産生されるプロスタサイク
リン受容体の探索研究（特に、構造未知の中枢型プロス
タサイクリン受容体のフォトアフィニティーラベル化に
よる取得）や、中枢神経系の疾患の治療薬として有用な
イソカルバサイクリン誘導体が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】3 Ｈ標識化合物のＨＰＬＣ分離ピーク図であ
る。
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｍ 5:00 (72)発明者 鈴木 正昭 愛知県名古屋市東区徳川町1010−1202
Claims (13)
- 【請求項１】 下記式〔Ｉ〕〔式中、Ｒ1 は水素原子、
アルキル基または１当量のカチオンを示し、Ｒ2 はアル
キレン基を示し、Ｒ3 は水素原子またはメチル基を示
す。〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体。 【化１】 - 【請求項２】 式〔Ｉ〕においてＲ1 が水素原子または
炭素数１〜５の低級アルキル基である請求項１のイソカ
ルバサイクリン誘導体。 - 【請求項３】 Ｒ1 がメチル基である請求項２のイソカ
ルバサイクリン誘導体。 - 【請求項４】 Ｒ1 が水素原子である請求項２のイソカ
ルバサイクリン誘導体。 - 【請求項５】 式〔Ｉ〕においてＲ2 が−（ＣＨ2 ）n
−（ｎは１〜４の数を示す）で表されるアルキレン基で
ある請求項１から４のいずれかのイソカルバサイクリン
誘導体。 - 【請求項６】 ｎが１である請求項５のイソカルバサイ
クリン誘導体。 - 【請求項７】 Ｒ3 が水素原子であり、式〔Ｉ〕のベン
ゼン環上のアジド基がＲ2 に対してメタ位で結合してい
る特許請求項１から６のいずれかのイソカルバサイクリ
ン誘導体。 - 【請求項８】 Ｒ3 がＲ2 に対してメタ位に結合したメ
チル基であり、式〔Ｉ〕のベンゼン環上のアジド基がも
う一方のメタ位に結合している特許請求項１から６のい
ずれかのイソカルバサイクリン誘導体。 - 【請求項９】 式〔Ｉ〕の１５位の水酸基の立体配置が
Ｒ配置である請求項１から８のいずれかのイソカルバサ
イクリン誘導体。 - 【請求項１０】 下記式〔II〕 【化２】 〔式中、Ｒ2 はアルキレン基を表し、Ｒ3 は水素原子ま
たはメチル基を示す〕で表されるHorner-Emmons 試薬と
下記式〔III 〕 【化３】 〔式中、Ｒ4 は炭素数１〜５の低級アルキル基を示し、
Ｒ5 は水素原子またはテトラヒドロピラニル基を示
す。〕で表される化合物を塩基の存在下に反応させ、必
要に応じて水酸基の保護基を脱保護し、下記式〔IV〕 【化４】 〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は上記定義に同じであ
る。〕で表される化合物に変換し、ついで還元反応、さ
らに必要に応じた加水分解反応に付すことを特徴とする
下記式〔Ｉ〕 【化５】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基または１当量のカ
チオンを示し、Ｒ2 はアルキレン基を示し、Ｒ3 は水素
原子またはメチル基を示す。〕で表されるイソカルバサ
イクリン誘導体の製造法。 - 【請求項１１】 請求項１から９のいずれかのイソカル
バサイクリン誘導体において、任意の位置が 3Ｈ、
11Ｃ、または14Ｃ標識されていることを特徴とするイソ
カルバサイクリン誘導体標識化合物。 - 【請求項１２】 請求項１１の標識化合物を、フォトア
フィニティラベリングのプローブとする標識化方法。 - 【請求項１３】 プロスタサイクリン受容体のプローブ
とする請求項１２の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24312296A JP4020449B2 (ja) | 1996-09-13 | 1996-09-13 | イソカルバサイクリン誘導体標識化合物による標識化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24312296A JP4020449B2 (ja) | 1996-09-13 | 1996-09-13 | イソカルバサイクリン誘導体標識化合物による標識化方法 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007211060A Division JP2007302694A (ja) | 2007-08-13 | 2007-08-13 | イソカルバサイクリン誘導体標識剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1087608A true JPH1087608A (ja) | 1998-04-07 |
| JP4020449B2 JP4020449B2 (ja) | 2007-12-12 |
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|---|---|---|---|
| JP24312296A Expired - Fee Related JP4020449B2 (ja) | 1996-09-13 | 1996-09-13 | イソカルバサイクリン誘導体標識化合物による標識化方法 |
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|---|---|
| JP (1) | JP4020449B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001010445A1 (fr) * | 1999-08-05 | 2001-02-15 | Teijin Limited | Remedes contre la neuropathie |
-
1996
- 1996-09-13 JP JP24312296A patent/JP4020449B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001010445A1 (fr) * | 1999-08-05 | 2001-02-15 | Teijin Limited | Remedes contre la neuropathie |
| US6884819B1 (en) | 1999-08-05 | 2005-04-26 | Teijin Limited | Neuropathy remedies |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4020449B2 (ja) | 2007-12-12 |
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