WO2001002371A1 - Composes de piperazine optiquement actifs, leurs intermediaires de preparation et procedes d'obtention des deux - Google Patents

Composes de piperazine optiquement actifs, leurs intermediaires de preparation et procedes d'obtention des deux Download PDF

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WO2001002371A1
WO2001002371A1 PCT/JP1999/003527 JP9903527W WO0102371A1 WO 2001002371 A1 WO2001002371 A1 WO 2001002371A1 JP 9903527 W JP9903527 W JP 9903527W WO 0102371 A1 WO0102371 A1 WO 0102371A1
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group
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substituent
formula
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PCT/JP1999/003527
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Inventor
Tsutomu Inoue
Daisuke Sato
Original Assignee
Nippon Soda Co., Ltd.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention relates to novel optically active aminoalkinoyl compounds and intermediates thereof which form useful catalysts or auxiliary groups in various asymmetric syntheses.
  • Optically active aminoalkanol compounds are extremely important compounds for performing asymmetric synthesis reactions, and there have been numerous reports on asymmetric synthesis reactions using optically active aminoalkanol compounds as catalysts and auxiliary groups. There are examples. Examples of such reports include, for example, Chem. Rev., 92, 833 (1992), ibid., _9_2 ⁇ , 935 (1992); Angew. Chem. Int. Ed. Engl., _3_0_> 4 9 (1 991);. Syn t he si s, there is 1 99, 605 and the like.
  • optically active amino alcohol compounds have generally been derived from optically active amino acids or optically resolving racemates.
  • R ' represents a hydrogen atom or a benzyl group
  • An optically active piperazine compound represented by the following formula is described as a pharmaceutical intermediate: Further, W096Z10022 discloses a compound represented by the formula (C)
  • the present invention provides an optically active amino alcohol conjugate which is useful for an asymmetric synthesis reaction and an intermediate thereof, which can be produced more simply and industrially advantageously using inexpensive raw materials.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing an alcohol compound.
  • optically active amino alcohols can be easily derived from optically active piperazine carboxylic acids that have become commercially available in recent years, and that these optically active amino alcohols have various asymmetric properties.
  • the present inventors have found that the present invention is useful for a synthesis reaction and completed the present invention.
  • the present invention provides the following optically active piperazine compounds (i) to (V ⁇ ), intermediates thereof, and methods for producing them.
  • R 1 represents a hydrogen atom, C alkyl group, C 3 8 cycloalkyl group, an optionally substituted C Ararukiru group or optionally substituted Yo, C substituted with terrorist ring nitrogen-containing Represents an alkyl group,
  • R 2 represents a hydrogen atom or an R a R b Rc S i group
  • Ra, R b , and R c are the same or different and represent a d-alkyl group, a C cycloalkyl group, or a phenyl group.
  • X represents a carbonyl group or a sulfinole group
  • Y may have a substituent.
  • R 1 , R 2 and X have the same meanings as described above, Sub represents d 6 alkyl group, amino, a logene atom or 6 alkoxy group, and p represents 0 or an integer of 1-4. You. ) Represents a group represented by ]
  • R 9 R 1 Q each independently represents a hydrogen atom or an aralkyl group
  • R 11 represents a hydrogen atom or an R a R b Rc S i group
  • Ra, Rb, and Rc are the same or different and represent a d-6 alkyl group, C 3 -8 cycloalkyl group or Fuweninore group
  • * represents an asymmetric carbon atom.
  • a piperazine compound is reacted with an aralkyl halide represented by the general formula R 12 — V ′ (R 12 represents an aralkyl group, and V 1 represents a halogen atom.) (4) or (4 ')
  • R 12 represents a Ararukiru group
  • * is an asymmetric Represents a carbon atom.
  • a compound represented by the general formula (4) or (4 ′) is treated with a reducing agent to obtain a compound represented by the formula (5)
  • a compound represented by the formula R 13 —V 2 (wherein, R 13 represents a R a R b Rc S i group, and a , R b , and Rc are the same or different Te, d 6 alkyl Honoré group, a C 3 -8 cycloalkyl group or Fuweniru group, V 2 is by applying a compound represented halogen atom in Table to.), the general formula (6)
  • R 12 and R 13 represent the same meaning as described above, and * represents an asymmetric carbon atom.
  • Y 4 is optionally substituted CUD alkyl group which may have a substituent group C, -20 Arukeninore group which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group, Represents an aryl group which may have a substituent, and V 4 represents a halogen atom.
  • Y 5 is C 2 which may have a substituent.
  • Alkenyl group which may have a substituent C 3 - represents 8 cycloalkyl group, an even better Ariru group substituted, V 5 represents a halogen atom.
  • Sub is, d-6 alkyl group, a halogen atom or d 6 alkoxy group, p represents an integer of 0 or 1 to 4, n represents 1 or 2.
  • the compound of the present invention is an optically active piperazine compound represented by the general formulas (1) and (2).
  • R 1 is a hydrogen atom
  • 6-alkyl groups such as tert-butyl, pentyl and its isomers, hexyl and its isomers,
  • C 3-8 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctynole,
  • C 7 i 3 aralkyl group such as benzyl, phenyl, 1-naphthylmethyl, 3-naphthylmethyl,
  • a nitrogen-containing heterocycle such as a heteroylmethinole group substituted with a nitrogen-containing heterocycle such as pyridine, quinoline, piperidine, piperazine, pyrrolidine, and pyrrolidine having a monovalent free valence.
  • a nitrogen-containing heterocycle such as a heteroylmethinole group substituted with a nitrogen-containing heterocycle such as pyridine, quinoline, piperidine, piperazine, pyrrolidine, and pyrrolidine having a monovalent free valence.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a group represented by R a R b Rc S i, R a , R b , R c are the same or different, C, - a cycloalkyl group or an E two Le group - 6 alkyl group, C 3.
  • R a , R b , and R c are the same or different and are each a d-alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexinole, and the like;
  • R 2 R a , R b and R c are alkyl groups, and R 2 is preferably a hydrogen atom, a trimethylsilyl group or a t-butyldimethylsilyl group. It is particularly preferable from the viewpoint of.
  • X represents a carbonyl group (CO) or sulfonyl group (S 0 2).
  • Y is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, hexyl, isohexyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, isooctanol , Nonyl, decyl, isodecyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptane decyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, etc.
  • Ethenyl 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, isobutenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 2-methyl- 2-butenyl, 1-hexenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, 1-nonanyl, 1-decenyl, 2-nonyl-12-butenyl, oleoyl, 1,3-butagenyl , 2, Kisajeniru to 4, geranyl, substituted prenyl etc., also good les, linear or branched C, - 2. Alkenyl group,
  • a C cycloalkyl group such as cyclopropynole, cycloptynole, cyclopentyl, cyclohexynole, cycloheptyl, and cyclooctyl; Represents
  • the unsaturated or unsaturated linear or branched straight-chain or branched may have the substituent.
  • C i -2 the substituent of the alkyl group, for example,
  • Halogen atoms such as fluorine, chlorine, and bromine
  • Alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, S-butoxy and t-butoxy groups can be mentioned. Also, the saturated or unsaturated linear or branched (branched) 2 .
  • the alkyl group may have a plurality of the same or different substituents at arbitrary positions.
  • substituent of the aryl group which may have a substituent include, for example, halogen atoms such as fluorine, chlorine, and bromine;
  • D-4 alkyl groups such as, t-butyl
  • D-4 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, S-butoxy, t-butoxy,
  • alkenyl groups such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, and 1,2-dimethyl-1-propenyl.
  • aryl group may have a plurality of the same or different substituents at arbitrary positions.
  • R 1 , R 2 and X have the same meaning as described above.
  • Sub is a d- 6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, etc., a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or the like, or C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc. , - represents a 6 alkoxy group.
  • P represents 0 or an integer of 1 to 4. When p is 2 or 3, Sub may be the same or different.
  • a more preferable compound is a compound represented by the general formula (1-1): ⁇ OY 1
  • R 3 represents a hydrogen atom, a Cl-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 7 -I 3 aralkyl group which may have a substituent or a substituent.
  • R 4 represents a hydrogen atom or Ra Rb R c S i group, R a, R b, R c are the same or different, d-6 alkyl group, C 3 one 8 cycloalkyl group or Hue nil Represents a group.
  • Y 1 is optionally substituted C, — 2 .
  • Alkyl group which may have a substituent group CHO alkenyl group which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group, optionally Ariru group which may have a substituent group, or the following general formula ( a)
  • R has the same meaning as R 1 , R 2 and X
  • Sub represents a d-6 alkyl group, a halogen atom or a C 6 alkoxy group, and ⁇ is 0 or an integer of 1 to 4. Represent. )
  • * represents an asymmetric carbon atom.
  • R 3 is a hydrogen atom and Y 1 is d- 2 . Excludes compounds that are alkyl or 3,4,5-trimethoxyphenyl, and compounds where R 3 is benzyl and Y 1 is 3,4,5-trimethoxyphenyl. ]
  • R 5 is a hydrogen atom, C alkyl groups, C cycloalkyl group, substituted with Re, which may be C 7 - substituted with 13 Ararukiru group or substituted or unsubstituted Yo, nitrogen-containing heterocycle and d-3 alkyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom or a R a R b Rc S i groups, Ra, Rb, Rc are the same or different, d alkyl group, C 3 -
  • Y 2 may have a substituent. ,.
  • * represents an asymmetric carbon atom.
  • R 5 is a benzyl group and Y 2 is a 4-methoxyphenyl or 3,45-trimethoxyphenyl group are excluded.
  • R 7 is a hydrogen atom, d alkyl groups, C cycloalkyl, substituted, which may be C 7 - 13 I have a Ararukiru groups or substituents, nitrogen-containing heterocyclic Represents a d- 3 alkyl group substituted with a ring.
  • R 8 represents a hydrogen atom or R a Rb Rc S i group, R a, R b, Rc are the same or different, - 6 alkyl group, a Cs cycloalkyl group or phenylene Le group.
  • Y 3 is a d-alkyl group which may have a substituent, or a Ci- which may have a substituent.
  • R 13 represents a group represented by R a R b R c S i
  • R a , R b , and R c are the same or different and are each a Ci alkyl group, a C cycloalkyl group, or a phenyl group.
  • R a, Rb, Rc are the same or different, methyl, Echiru, Puropinore, isopropyl, butyl, Isobuchinore, t-butyl, d alkyl alkoxy Le such pentyl,,
  • N 1 or 2. And the like.
  • the compound of the present invention can be produced from the optically active virazinecarboxylic acid (9) according to the following reaction steps. Both (S) and (R) forms of the optical isomer of piperazine carboxylic acid (9) are commercially available, (R) Each of the bodies can be used as a starting material c (S) and (R)
  • X has the same meaning as X
  • y has the same meaning as Y.
  • R is, d-6 alkyl group, C 3 -8 cycloalkyl group, which may have a substituent
  • C 7 - represents a 3 Ararukiru group or it may also have a substituent les, C alkyl group substituted by nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • the N-protected form (14) is converted into an aralkyl form (13) by reacting an aralkyl chloride with an industrially available optically active pyrazine carboxylic acid (9), and the resulting aralkyl form (13) is obtained.
  • the N-protected body (14) is converted into a tri-protected body (15), and then dearalkylated to obtain a diamine body (16).
  • the ability to obtain the 4-amide form (17) can be obtained by introducing a substituent at the 4-position of the diamine form (16).
  • This 4-amide form (17) is a precursor of the optically active amino alcohol compounds (1a) and (1b).
  • the alcohol-protecting group of the 4-amide compound (17) is deprotected to obtain the optically active aminoalcohol compound (la).
  • a substituent is introduced at the 1-position of the 4-amide form (17) to form a monoalkyl form (18), and then the alcohol protecting group is deprotected to obtain an optically active amino alcohol (1b).
  • the monoamino form (19) with a protective group introduced at the 4-position of the diamine form (16) is an optically active amino alcohol compound
  • the starting compounds of (1c) and (1d) can be used.
  • the optical protective amino group (1d) can be produced by deprotecting the alcohol-protecting group.
  • the aralkyl derivative (13) is obtained by dissolving or suspending the salt of the optically active virazinecarboxylic acid (9) or the aldehyde compound (9) in an inert solvent, and adding a benzyl halide in the presence or absence of a base. Can be produced in the presence or absence of a phase transfer catalyst.
  • inert solvent used in this reaction examples include halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride, chloroform and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dimethylformamide (DMF); Examples thereof include formamide solvents such as amides, and other organic solvents that do not inhibit the reaction are not particularly limited.
  • Examples of the base used include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine and imidazole, and inorganic bases such as sodium hydroxide, 7K potassium oxide, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • chloride, bromide, iodide and the like can be used as aralkyl halide.
  • phase transfer catalyst quaternary ammonium halides such as tetrabutylammonium bromide and benzyltrimethylammonium chloride, and crown compounds such as 18-crown-16 can be used. .
  • the reaction proceeds smoothly in the temperature range between -20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • the substrate is a compound represented by the general formula (9)
  • the compound is (3) 5 mol 1 to 1 mol 1; 0 to 4 mo 1 for 1 mo 1 of the metal salt of (9), and in the case of the acid salt of (9), the acid salt 1 of (9)
  • the substrate is preferably 0.01 to 1 m 01, respectively.
  • the N-protected form (14) can be produced by reacting the aralkyl form (13) with a reducing agent in an inert solvent.
  • an ethereal solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dioxane can be generally used.
  • the reducing agent examples include alkali metal borohydride, alkali metal alkylboron hydride, alkali metal aluminum hydride and alkali metal alkyl aluminum hydride. Also, a mixture of these compounds and a metal halide compound can be used as the reducing agent.
  • Examples of the alkali metal used in the reduction reaction include lithium, sodium and potassium, and examples of the alkynole group include a linear or branched d-6 alkyl group.
  • Examples of the metal halide include chlorinated lithium, aluminum, titanium, and zirconium, and bromide.
  • the reaction temperature is preferably from 150 ° C. to room temperature, and the reducing agent is preferably used in an amount of 0.25 mol to 2 mol 1 relative to the triaralkyl compound (13).
  • the tri-protected form (15) is obtained by reacting the N-protected form (14) with an tri-substituted silyl halide in an inert solvent in the presence of a base in the presence or absence of a phase transfer catalyst. Can be manufactured.
  • inert solvent used in this reaction examples include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, DMF, and getylformamide.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, DMF, and getylformamide.
  • a formamide solvent or the like is a typical example, and any organic solvent that does not inhibit the reaction can be used without any particular limitation.
  • an organic base such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, imidazole, or the like, or an inorganic base such as sodium hydroxide, 7_K potassium oxide, sodium carbonate, potassium carbonate can be used.
  • the tri-substituted silinolenolide is represented by the general formula R a Rb R c S i -V (13)
  • the compounds represented can be used.
  • Rc are the same or different and each represents a d-alkyl group, a C cycloalkyl group or a phenyl group, and V, represents a halogen atom such as chlorine.
  • tri-substituted silyl halides include trimethylsilyl chloride, trimethylsilyl bromide, ethyldimethylsilino rechloride, ethyldimethylsilyl bromide, triethylsilyl chloride, triethylsilyl bromide, Examples thereof include t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl bromide, phenyldimethylsilyl chloride, phenyldimethylsilyl bromide, and cyclohexyl dimethylsilyl chloride.
  • phase transfer catalyst quaternary ammonium halides such as tetrabutylammonium bromide and benzyltrimethylammonium chloride, and crown compounds such as 18-crown-16 can be used.
  • the amount of the base to be used is preferably 1 mol to 3 mol 1 with respect to the i-conjugate (14), and the amount of the phase transfer catalyst to be added is 0.0 lmo per 1 mol of the i-conjugate (14). It is about 1 to lmo1.
  • the reaction proceeds smoothly at temperatures between 120 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • the diamine derivative (16) can be produced by catalytic reduction of the triprotectant (15) in an inert solvent in the presence of a catalyst.
  • the inert solvent includes, for example, lower alcohols such as methanol and ethanol, organic acid esters such as ethyl acetate, and the like. There is no particular limitation as long as the organic solvent does not inhibit the reaction.
  • Examples of the catalyst used for this reaction include activated carbon carriers of Group I metals such as palladium ion, palladium hydroxide carbon, and platinum black.
  • the reaction is carried out by reacting the compound (15) in the presence of 0.01 mol to 0.5 mol of a catalyst, in a hydrogen atmosphere of normal pressure to 10 kgf / cm 2 , and at normal temperature to 100 . Proceed smoothly in C.
  • the 4-amide form (17) can be prepared by converting the diamine form (16) in an inert solvent in the presence or absence of a base, an organic acid halide or an organic sulfonic acid halide, in the presence of phase transfer or It can be produced by acting in the absence.
  • the inert solvent used in this reaction include halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride, chloroform and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and formamides such as DMF and getylformamide. Examples thereof include a system solvent, but there is no particular limitation as long as the organic solvent does not inhibit the reaction.
  • organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, and imidazole
  • inorganic bases such as 7K sodium oxide, hydroxylated lime, sodium carbonate, and carbonated lime can be used.
  • the organic acid halide or organic sulfonic acid halide is represented by the general formula X—y—ha 1 (where x and y represent the same meanings as X and Y, respectively, and ha 1 is a halogen atom such as chlorine or bromine.
  • the compound represented by can be used.
  • phase transfer catalyst quaternary ammonium halides such as tetrabutylammonium chloride, benzyltrimethylammonium chloride, and crown compounds such as 18-crown-16 can be used. it can.
  • the reaction is carried out at a temperature of 50 to 50 ° C. in the presence of 0 to 2 equivalents of a base relative to the ligated compound (16).
  • the acid halide of 0 mo 1 is reacted with (16) lmol in the presence or absence of a phase transfer catalyst of 0.01 mol 1 to 1 m 01.
  • the 1-alkyl form (18) is obtained by converting the 4-amide form (17) to an alkyl halide, arylalkyl halide, nitrogen-containing heterocyclic alkyl halide or a salt thereof in an inert solvent in the presence of a base. Can be produced in the presence or absence of a phase transfer catalyst.
  • Examples of the inert solvent used in this reaction include halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride, chloroform, and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; DMF; and dimethylformamide.
  • halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride, chloroform, and dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • DMF dimethylformamide
  • Examples of the base include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, imidazole, etc., sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, Inorganic bases such as potassium carbonate can be used
  • Examples of the base include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, and imidazole, and inorganic bases such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, and carbonate carbonate.
  • organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, and imidazole
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, and carbonate carbonate.
  • alkyl halide examples include methyl methyl iodide, thiol iodide, isopropyl iodide, and the like.
  • Arylalkyl moieties of arylalkylhalide include benzyl, ⁇ -naphthylmethyl, and 3-naphthylmethyl, and nitrogen-containing heterocyclic alkyls include 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, and 4-pyridylmethyl. Pyridylmethyl or 2-quinolylmethyl is preferred.
  • Examples of the halide include chloride and bromide.
  • phase transfer catalyst examples include, for example, quaternary ammonium halides such as tetrabutylammonium bromide and benzyltrimethylammonium chloride, and crown compounds such as 18-crown-16. it can.
  • the reaction is carried out at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent, by adding 1 to 2 equivalents of the halide to the compound (17) and 1 to 2 equivalents of the halide to the compound (17). , 1 to 4 equivalents of a base and, if desired, compound (17) in the presence of 0.01 to 1 equivalent of a phase transfer catalyst.
  • the monoamino form (19) can be produced by protecting the 4-position nitrogen atom of the diamine form (16) with a protecting group (Z). That is, a compound represented by the formula ZL (L represents a leaving group) is reacted with a diamine compound (16) in an appropriate solvent in the presence of a base to obtain a monoamino compound (1 9) can be manufactured.
  • a protecting group any protective group that is stable under weakly basic conditions and can form an amide can be used without particular limitation.
  • Examples of the inert solvent used in this reaction include halogenated carbons such as dimethylene chloride, chloroform and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, DMF, and getylformamide. Examples thereof include formamide solvents, but there is no particular limitation as long as it is an organic solvent that does not inhibit the reaction.
  • Examples of the base include organic bases such as trimethinoleamine, triethylamine, pyridine, and imidazole, and inorganic bases such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, and carbonate carbonate.
  • the reaction is carried out by reacting the disulfide compound (16) with a halogenated benzyl ester such as benzodichloroformate of 1 to 1.5 m 01 in the presence of a base of 0 to 2 ml. It is performed by acting at 39 ° C to room temperature.
  • a halogenated benzyl ester such as benzodichloroformate
  • the diprotected compound (20) reacts the monoamino compound (19) with an organic acid halide or an organic sulfonic acid halide in an inert solvent in the presence of a base in the presence or presence of a phase transfer catalyst. It can be manufactured by the following.
  • Examples of the inert solvent used in this reaction include halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride, chloroform and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and formamides such as DMF and getylformamide.
  • halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride, chloroform and dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • formamides such as DMF and getylformamide.
  • the base include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, and imidazole, and inorganic bases such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, and lithium carbonate.
  • organic acid halide or the organic sulfonic acid halide those represented by the general formula yx_ha1 can be used.
  • phase transfer catalyst quaternary ammonium halides such as tetrabutylammonium bromide and benzyltrimethylammonium chloride, and crown compounds such as 18-crown-16 can be used. it can.
  • the reaction is carried out at a temperature between -20 ° C and the boiling point of the solvent.
  • the single amide form (21) can be produced by deprotecting the diprotected form (20) in the presence of a catalyst in an inert solvent.
  • Examples of the deprotection method include a contact reduction method and a treatment with an alkali.
  • Examples of the inert solvent used in the catalytic reduction reaction include lower alcohols such as methanol and ethanol, and organic acid esters such as ethyl acetate. There is no particular limitation.
  • the reaction is carried out by reacting the compound (20) with 0.01 mol to 0.5 mol of palladium carbon, palladium hydroxide, carbon black, platinum black, and other activated carbon of Group 8 metals of the periodic table.
  • the reaction is performed at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent under a hydrogen atmosphere at 0.1 kgf / cm 2 to normal pressure in the presence of a catalyst such as a catalyst.
  • Examples of the alkali treatment method include hydrolysis in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in an aqueous solution of diprotectant (20), an alcohol solution or a mixed solvent of water and alcohol. is there.
  • a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in an aqueous solution of diprotectant (20), an alcohol solution or a mixed solvent of water and alcohol. is there.
  • the monoalkyl form (22) is prepared by converting the 1-amide form (21) to an alkyl hydride such as methyl halide, aryl alkyl hydride, or nitrogen-containing heterocyclic alkyl hydride in an inert solvent in the presence of a base. Alternatively, they can be produced by acting a salt thereof in the presence or absence of a phase transfer catalyst.
  • an alkyl hydride such as methyl halide, aryl alkyl hydride, or nitrogen-containing heterocyclic alkyl hydride in an inert solvent in the presence of a base.
  • they can be produced by acting a salt thereof in the presence or absence of a phase transfer catalyst.
  • inert solvent used in this reaction examples include halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride, chloroform, and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; DMF; and dimethylformamide.
  • halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride, chloroform, and dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • DMF dimethylformamide
  • dimethylformamide dimethylformamide
  • Formamide solvents etc.
  • any organic solvent which does not inhibit the reaction can be used without particular limitation.
  • an organic base such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, imidazole and the like
  • an inorganic base such as sodium heptaoxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate and carbonate carbonate can be used.
  • alkyl halide examples include methyl iodide, chloro iodide, and isopropyl iodide, as well as aryl alkyl halides such as benzyl, naphthylmethyl, / S-naphthylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, and 4-pyridylmethyl. Or a nitrogen-containing heterocyclic alkyl halide such as 2-quinolylmethyl.
  • chloride, bromide, etc. can be used.
  • phase transfer catalyst examples include quaternary ammonium halides such as tetrabutylammonium bromide and benzoinoletrimethylammonium chloride, and crown compounds such as 18-crown-16. Can be.
  • the reaction is carried out at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the solvent at a temperature between 1 ° C. and 2 mol of the compound (21) and the compound (21).
  • the reaction is carried out in the presence of 1 mol to 4 mol of a base for 1) and optionally 0.01 mol to 1 mol of a phase transfer catalyst for compound (21).
  • the optically active amino alcohol (1a) and the optically active Amino alcohol (1b) can be produced respectively.
  • the optically active amino alcohol (1c) and the optically active amino alcohol (Id) are produced respectively. can do.
  • the deprotection can be performed by reacting an acid or a fluorine compound in an inert solvent.
  • the inert solvent used in this reaction include water, lower alcohols, and mixtures thereof, ether solvents such as THF and dioxane, and chlorine solvents such as methylene chloride and chloroform.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, and acetic acid
  • the fluorine compound include quaternary ammonium fluoride such as tetramethylammonium fluoride, and quaternary ammonium 2-fig hydrogen fluoride. Can be used for
  • the reaction proceeds smoothly at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • an acid for example, hydrochloric acid of 3 to 12N is used.
  • a fluorine compound one of the compounds (17), (18), (20) or (22) is used. To 1mo to 2mo 1 of fluorine fluoride.
  • optically active amino alcohol (Ib) can also be produced by the following method (A) or (B).
  • R "" is an alkyl group, C 3 -8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 7 13 Ararukinore groups, substituted In addition, it represents a C 6 alkyl group such as a methyl or ethyl group substituted by a nitrogen atom-containing ring or substituted by a nitrogen atom-containing ring.
  • the compound (23) is a 4-amide compound (17) and R “" C It can be produced by reacting an acyl halide represented by Oh a 1 (ha 1 represents a halogen atom) in an inert solvent in the presence of a base. In this reaction, an acid anhydride represented by (R “" CO) 20 can be used in addition to R "" CO-ha1.
  • inert solvent used in the reaction examples include halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride, chloroform and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and formamides such as DMF and getylformamide.
  • halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride, chloroform and dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • formamides such as DMF and getylformamide.
  • Any solvent can be used without particular limitation as long as it is a strong organic solvent that does not inhibit the reaction.
  • Examples of the base include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, and imidazole, and inorganic bases such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, and carbonate carbonate.
  • organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, and imidazole
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, and carbonate carbonate.
  • the compound (24) can be produced by reacting the compound (23) with a reducing agent such as lithium aluminum hydride in an inert solvent.
  • inert solvent used in this reaction examples include ether solvents such as THF and dioxane.
  • optically active amino alcohol (1b) can be produced by subjecting compound (24) to deprotection in the same manner as described above.
  • the optically active amino alcohol (1b) can be produced by using the optically active amino alcohol (1a) as a raw material and reacting with formaldehyde in an aqueous formic acid solution.
  • an 80% aqueous solution can be used at 1 to 10 times (v / w) of the compound (1a).
  • Formaldehyde can be used in the form of a commonly available aqueous solution (approximately 32%) as it is in the reaction, and this can be used 0.8 to 1.5 times (v / w) of compound (1a).
  • No. The reaction is preferably performed in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent used.
  • Some compounds of the optically active amino alcohol (1d) can also be produced by the following method. OH
  • 1-tosyl-2-hydroxymethylpiperazine (1c) is used as a raw material, and an arylmethyl halide is reacted in an inert solvent in the presence of a base in the presence or absence of a phase transfer catalyst. is there.
  • arylmethyl halide examples include a substituted benzyl halide, a substituted mono- ⁇ -naphthylmethyl halide, a substituted 1 / 3-naphthylmethyl halide, a 2-pyridylmethyl halide, a 3-pyridylmethylno, a ride, a 4-pyridylmethylno, Ride, quinolylmethylnolide, piperidylmethylhalide, piperazylmethylnolide, pyrrolidylmethylhalide, pyrrolylmethylhalide, and other nitrogen-containing heteromethyl halides can be used.
  • inert solvent used in the reaction examples include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; and formamides such as DMF and getylformamide.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • formamides such as DMF and getylformamide.
  • Solvents, etc .; ⁇ any organic solvent that does not inhibit the reaction can be used without any particular limitation.
  • an organic base such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, imidazo monoethanol, or the like
  • an inorganic base such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, carbonate carbonate, or the like
  • phase transfer catalyst examples include quaternary ammonium halides such as tetrabutylammonium bromide and benzyltrimethylammonium chloride, and crown compounds such as 18-chloro-6.
  • the reaction proceeds smoothly at a temperature between 120 ° C and the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the general formula (8 ′) is reacted with the compound represented by the general formula (7) and the sulfonyl chloride represented by the general formula (b) in an inert solvent in the presence of a base. Can be obtained.
  • solvents that can be used in the reaction include halogenated hydrocarbons such as dimethylene chloride, chloroform, and dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; and formamides such as DMF and getylformamide. Any solvent that does not inhibit the reaction can be used without any particular limitation.
  • Examples of the base that can be used include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, getylisopropylamine, pyridine, and imidazole, sodium hydroxide, hydroxylated lime, sodium carbonate, and carbonated lime.
  • organic bases such as trimethylamine, triethylamine, getylisopropylamine, pyridine, and imidazole, sodium hydroxide, hydroxylated lime, sodium carbonate, and carbonated lime.
  • Inorganic bases can be used.
  • the reaction proceeds smoothly in a temperature range from 110 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the compound of the present invention can be obtained by performing a usual post-treatment after the completion of the reaction.
  • the structure of the compound of the present invention can be determined from various spectral data such as IR, NMR, and MS. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples, Examples, and Application Examples.
  • the lig compound number corresponds to the lig compound number in the above-mentioned reaction scheme.
  • Reference example 1 the lig compound number corresponds to the lig compound number in the above-mentioned reaction scheme.
  • 1,4-Dibenzyl-12-hydroxymethylpiperazine was synthesized from the S- and R-forms of piperazine carboxylic acid dihydrochloride as raw materials, and each of the resulting products was subjected to high-performance liquid mouth chromatography ( Column: optically active pack 0D, mobile phase: hexane: ethanol, 100: 20 (0.5 m1 / min, 23 ° C), elution time (retention time: Rt) was measured.
  • the elution time of the S-isomer (ie, the product obtained from (S) -piperazinecarboxylic acid dihydrochloride) was 13.0 minutes, and that of the R-isomer (ie, (R) -piperazinecarboxylic acid).
  • the elution time of the product obtained from acid dihydrochloride was 14.3 minutes, ie, the product of this reaction was 1,4-dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazine with an optical purity of 100% ee.
  • Optically active 1,4-dibenzyl-2- (t-butyldimethylsilyloxymethyl) piperazine 54 g (0.13 mo 1) methanol solution 500 ml, 5% palladium carbon 5 g, add volume In a 1000 ml autoclave, hydrogen was allowed to act for 5 hours at 5 kgf / cm 2 and 70 ° C. The reaction solution is filtered and concentrated. 39 g (0 13 mo 1) of mono (t-butyldimethylsilyloxymethyl) piperazine were obtained. 100% yield
  • optically active amino alcohol compound (1) produced in the same manner as in the above Examples are shown in Tables 1 to 3.
  • Table 4 summarizes the NMR spectrum data.
  • the present invention is a novel optically active amino alcohol compound and an intermediate thereof.
  • the compound of the present invention is useful as a catalyst or an auxiliary group in asymmetric synthesis as shown in Application Examples 1 to 3.

Description

明 細 書 光学活性ピペラジン化合物、 その中間体及びそれらの製造方法 技術分野：
本発明は、 様々な不斉合成において有用な触媒又は補助基を形成する新規な光 学活性ァミノアルコ一ノレイヒ合物及びその中間体に関する。 背景技術：
光学活性ァミノアルコーノレ化合物は、 不斉合成反応を行う上で極めて重要な化 合物であり、 光学活性ァミノアルコ一ルイ匕合物を触媒や補助基として用いる不斉 合成反応には数多くの報告例がある。 かかる報告例として、 例えば、 Ch em. Rev. ， 92， 833 ( 1 992) ， i b i d. ， _9_2^, 935 ( 1 992) ； Angew. Chem. I n t. Ed. Eng l. ， _3_0_> 4 9 ( 1 991 ) ； Syn t he s i s. ， 1 99 ， 605等がある。
従来、 これらの光学活性ァミノアルコール化合物は、 光学活性ァミノ酸から誘 導する方法、 或いはラセミ体を光学分割する方法が一般的であつた。
しかしながら、 これらの方法は、 非天然型アミノ酸から誘導する方法の場合は 、 極めて高価になり製造コスト上の問題がある。 また、 所望の不斉合成反応の立 体選択性を高めるためには、 光学活性ァミノアルコールィ匕合物の立体構造をより 複雑にする必要がある。 このため、 原料ィヒ合物を高度に修飾するために煩雑な合 成繊ゃ単離操作力く必要となり、 有用な光学活性ァミノアルコール化合物を大量 に製造することは困難であつた。
また、 光学分割する方法では、 再結晶や光学分割用カラム分取という煩雑な操 作が必要であり、 また、 光学分割が困難な場合も多い。
従って、 安価な原料を用いて、 簡便に入手できる不斉合成反応に有用な光学活 性ァミノアルコールの製造方法の開発が要望されている。
本発明に関連する従来技術として、 J. Me d. Ch em. ， _3_^, 990 ( 1 993) には、 式 （A) O 01
Figure imgf000004_0001
CO 008】
(式中、 B nはベンジル基を表す。 ）
で表される光学活性ピぺラジン化合物力く記載されている。 この文献の方法は、 ラ セミ体を光学分割することにより光学活性体を得るものである。
また、 E P. 368670号、 398720号公報及び C h em. Pha rm . Bu l l. , 42， 551 (1 994) には、 式 （B)
Figure imgf000004_0002
(式中、 R' は、 水素原子又はベンジル基を表し、 R" は、 ァセチル基又は 3， 4, 5—トリメトキシベンゾィノレ基を表す。 また、 *は不斉炭素原子を表す。 ) で表される光学活性ピペラジン化合物が医薬中間体として記載されている。 さらに、 W096Z1 0022号公報には、 式 （C)
Figure imgf000004_0003
(式中、 yS— Naph tは、 ^—ナフチル基を表す。 ）
で表される化合物が合成中間体として記載されている。
本発明は、 不斉合成反応に有用な光学活性アミノアルコ一ルイ匕合物及びその中 間体を、 安価な原料を用いて、 より簡便かつ工業上有利に製造することができる 光学活性ァミノアルコール化合物の製造方法を提供することを目的とする。 発明の開示：
本発明者らは、 近年工業的に入手可能となつた光学活性ピペラジンカルボン酸 類から、 光学活性ァミノアルコール類を容易に誘導することができること、 及び これら光学活性ァミノアルコール類が各種不斉合成反応に有用であることを見出 し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は次の （i) 〜 （V Ο の光学活性ピぺラジン化合物、 その 中間体及びそれらの製造方法を提供するものである。
( i ) 一般式 （ 1 )
X'
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R1 は、 水素原子， C アルキル基， C3 8 シクロアルキル基， 置換 されていてもよい C ァラルキル基又は置換されていてもょ 、含窒素へテ口環 で置換された C卜 アルキル基を表し、
R2 は、 水素原子又は Ra Rb Rc S i基を表し、 Ra , Rb , Rc は、 同一 又は相異なって、 d— アルキル基、 C シクロアルキル基又はフヱニル基を 表す。
Xは、 カルボニル基又はスルホ二ノレ基を表し、
Yは、 置換基を有していてもよい 。アルキル基、 置換基を有していてもよ い C 。アルケニル基、 置換基を有していてもよい C シクロアルキル基、 置 換基を有していてもよいァリール基、 又は下記一般式 (a)
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1 ， R2 及び Xは前記と同じ意味を表し、 Subは、 d 6 アルキル 基、 ノ、ロゲン原子又は 6 アルコキシ基を表し、 pは 0又は 1〜4の整数を表 す。 ） で表される基を表す。 〕
で表される、 ピペラジン環上に不斉炭素原子を有する光学活性ピペラジン化合物
0
(ϋ) 一般式 (2)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R9 R1 Qは、 それぞれ独立して水素原子又はァラルキル基を表し、 R 11は、 水素原子又は Ra Rb Rc S i基を表し、 Ra , Rb , Rc は、 同一又は 相異なって、 d-6 アルキル基、 C3-8 シクロアルキル基又はフヱニノレ基を表す
。 また、 *は不斉炭素原子であることを表す。 ）
で表される光学活性ピペラジン化合物。
(iii) 一般式 （3)
Figure imgf000006_0002
(式中、 R， " は、 水素原子、 又はメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル基 等の低級アルキル基を表す。 また、 *は不斉炭素原子であることを表す。 ） で表される光学活性ピぺラジン化合物に、 一般式 R12— V' (R12は、 ァラルキ ル基を表し、 V1 はハロゲン原子を表す。 ) で表されるァラルキルハラィドを作 用させて、 一般式 （4) 又は （4' )
Figure imgf000006_0003
(式中、 R' " は前記と同じ意味を表し、 R 12はァラルキル基を表し、 *は不斉 炭素原子であることを表す。 ）
で表される化合物を得る工程と、
前記一般式 （4)又は （4' ) で表される化合物に還元剤を作用させて、 7HX 式 (5)
12
Figure imgf000007_0001
12
(式中、 R 12及び *は前記と同じ意味を表す。 ）
で表される化合物を得る工程と、
前記一般式 (5)で表される化合物に、 式 R13— V2 (式中、 R13は、 Ra R b Rc S i基を表し、 a , Rb , Rc は、 同一又は相異なって、 d 6 アルキ ノレ基、 C3-8 シクロアルキル基又はフヱニル基を表し、 V2 はハロゲン原子を表 す。 ） で表される化合物を作用させることにより、 一般式 (6)
Figure imgf000007_0002
(式中、 R12， R 13は前記と同じ意味を表し、 *は不斉炭素原子であることを表 す。 )
で表される化合物を得る工程と、 及び、
前記一般式 （6)で表される化合物を脱保護する工程を有する、
一般式 (7)
H OR 13 (7)
H
(式中、 R 13及び *は前記と同じ意味を表す。 ） で表される光学活性ピペラジン化合物の製造方法。
(i v) 前記一般式 (7) で表される化合物に、 Y4 X4 -V4 (式中、 X4 は 、 カルボ二ノレ基又はスルホ二ル基を表し、
Y4 は、 置換基を有していてもよい CUDアルキル基、 置換基を有していても よい C, -20アルケニノレ基、 置換基を有していてもよい C 3 - 8 シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基表し、 V4 はハロゲン原子を表す。 ） で表される化合物を作用させる工程を有する、 一般式 (8)
3 (8)
Figure imgf000008_0001
(式中、 X4 Y4 R13及び *は前記と同じ意味を表す。 ）
で表される光学活性ピペラジン化合物の製造方法。
(V) 前記一般式 （7) で表される化合物に、 Z— L (式中、 Zは、 N—保護基 を表し、 Lは脱離基を表す。 ） で表される化合物を作用させて、 一般式 （9)
Figure imgf000008_0002
(式中、 Z R 13及び *は前記と同じ意味を表す。 ）
で表される化合物を得る工程と、
前記一般式 (9) で表される化合物に、 Y5 X5 — (式中、 X5 は、 カル ボニノレ基又はスルホ二ノレ基を表し、
Y5 は、 置換基を有していてもよい C卜 2。アルキル基、 置換基を有していても よい C,-2。アルケニル基、 置換基を有していてもよい C3-8 シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基を表し、 V5 はハロゲン原子を表す。 ） で表される化合物を作用させることにより、 一般式 （1 0) OR 13 (10)
X5 - Y5
(式中、 X5 ， Y5 ， Ζ， R 13及び *は前記と同じ意味を表す。 ）
で表される化合物を得る工程と、 及び、
前記一般式 （10)で表される化合物を脱保護する工程を有する、 一般式 （11)
Figure imgf000009_0001
(1中、 X5 ， Y5 ， R 13及び *は前記と同じ意味を表す。 ）
で表される光学活性ピペラジン化合物の製造方法。
(V i ) 前記一般式 (7)
Figure imgf000009_0002
(1中、 R 13は前記と同じ意味を表す。 ）
で表される化合物に、 塩基の存在下に、 一般式 (b)
Figure imgf000009_0003
(式中， Subは、 d-6 アルキル基、 ハロゲン原子又は d 6 アルコキシ基を 表し、 pは 0又は 1〜4の整数を表し、 nは 1又は 2を表す。 ）
で表される化合物を作用させることを特徴とする、 一般式 (8' ) — N、 -E I (8， ）
Figure imgf000010_0001
(式中， Sub， R13， p及び nは前記と同じ意味を表す。 ）
で表される化合物の製造方法。
発明を実施するための最良の形態：
以下、 本発明化合物を詳細に説明する。
本発明化合物は、 前記一般式 （1) 及び （2) で表される光学活性ピぺラジン 化合物である。
前記一般式 （1) 及び （2) において、
R1 は、 水素原子、
メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル
、 tーブチル、 ペンチル及びその異性体、 へキシル及びその異性体等の 6 ァ ルキル基、
シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへ プチル、 シクロォクチノレ等の C 3— 8 シクロアルキル基、
ベンジル、 フヱネチル、 一ナフチルメチル、 3—ナフチルメチル等の C 7一 i 3 ァラルキノレ基、
前記置換基を有してレ、てもよい C7一 13ァラルキル基又は置換基を有して 、ても よい含窒素へテロ環が置換した C,— 3 アルキル基における置換基としては、 フッ 素、 塩素、 臭素等のハロゲン原子、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 S—プチル、 t一ブチル基等の C,-4 アルキル基を挙げる ことができる。 また、 これらの -13ァラルキル基又は含窒素へテロ環基は、 任 意の位置に同一又は相異なる複数個の置換基を有して 、てもよい。
又は、 一価の遊離原子価を有するピリジン、 キノリン、 ピぺリジン、 ピペラジ ン、 ピロリジン、 ピロ一ノレ等の含窒素へテロ環が置換したヘテロィルメチノレ基等 の含窒素へテロ環で置換された Cい 3 アルキル基を表す。
R2 は、 水素原子又は Ra Rb Rc S iで表される基を表し、 Ra ， Rb ， R c は、 同一又は相異なって、 C , - 6 アルキル基、 C 3— シクロアルキル基又はフ ェ二ル基を表す。
上記において、 R a， R b , R c は、 同一又は相異なって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシ ノレ等の d アルキル基、
シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C 3- 8 シクロアルキル 基、 又はフヱニル基を表す。
好ましい R 2 の R a， R b， R c としては アルキル基であり、 R 2 力く水 素原子、 トリメチルシリル基又は t一ブチルジメチルシリル基である場合が、 取 り扱い性、 入手容易性等の観点から特に好ましい。
Xは、 カルボニル基 ( C O) 又はスルホニル基 ( S 02 ) を表す。
Yは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s— ブチル、 t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t一ペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 2—ェチルブチル、 ヘプチル、 ォクチル、 イソォクチ ノレ、 ノニル、 デシル、 イソデシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラ デシル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプ夕デシル、 ォクタデシル、 ノナデシ ル、 エイコシル基等の置換基を有していてもよレ、直鎖又は分岐状の C , - アルキ ル基
ェテニル、 1 一プロぺニル、 2—プロぺニル、 イソプロぺニル、 1ーブテニル 、 2—ブテニル、 イソブテニル、 1一ペンテニル、 2—ペンテニル、 2—メチル - 1ーブテニル、 3ーメチルー 1ーブテニル、 2—メチルー 2—ブテニル、 1 一 へキセニル、 2， 3—ジメチルー 2—ブテニル、 1 —ヘプテニル、 1 一ォクテ二 ル、 1—ノナニル、 1ーデセニル、 2—ノニル一 2—ブテニル、 ォレオイル、 1 、 3—ブタジェニル、 2 , 4—へキサジェニル、 ゲラニル、 プレニル等の置換基 を有して 、てもよレ、直鎖又は分岐状の C , - 2。アルケニル基、
シクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチル、 シクロへキシノレ、 シクロへ プチル、 シクロォクチル等の C シクロアルキル基、 又はフエニル、 ひ一ナフ チル、 /3—ナフチル等の置換基を有していてもよいァリ一ル基を表す。
また、 前記置換基を有していてもよレゝ飽和若しくは不飽和の直鎖又は分岐状の C i - 2。アルキル基の置換基としては、 例えば、
フッ素、 塩素、 臭素等のハロゲン原子、
メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ 、 S—ブトキシ、 t一ブトキシ基等の アルコキシ基を挙げることができる また、 この飽和若しくは不飽和の直鎖又は分枝 （分岐状） の〇ぃ2。アルキル基 は、 任意の位置に同一又は相異なる複数個の置換基を有していてもよい。
前記置換基を有していてもよいァリール基の置換基としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素等のハロゲン原子、
メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s ブチル
、 t一ブチル等の d - 4 アルキル基、
メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ 、 S—ブトキシ、 t一ブトキシ等の d - 4 アルコキシ基、
ビニル、 1 プロぺニル、 2 _プロぺニル、 イソプロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1， 2 ジメチルー 1 プロぺニル基等の アルケニル基等を挙げることができる。
また、 前記ァリール基は、 任意の位置に同一又は相異なる複数個の置換基を有 していてもよい。
又は、 下記一般式 （a) で表される基を表す。
Figure imgf000012_0001
上記一般式 （a) 中、 R 1 ， R2 及び Xは前記と同じ意味を表す。
S u bは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t一ブチル基 等の d -6 アルキル基、 フッ素、 塩素、 臭素等のハロゲン原子、 又はメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ基等の C , -6 アルコキシ基を表す。 また、 pは 0又は 1〜4の整数を表し、 pが 2又は 3のとき、 S u bは同一で も相異なっていてもよい。
前記一般式 （1 ) において、 より好ましい化合物として、 一般式 （1— 1 ) ^O-Y1
LN oR4 (1-1)
R3
〔式中、 R3 は、 水素原子， Cl-6 アルキル基， C 3-8 シクロアルキル基， 置換 基を有していてもよい C7-I 3ァラルキル基又は置換基を有していてもよ 、含窒素 ヘテロ環で置換された — 3 アルキル基を表す。 R4 は、 水素原子又は Ra Rb Rc S i基を表し、 Ra ， Rb ， Rc は、 同一又は相異なって、 d— 6 アルキル 基、 C3一 8 シクロアルキル基又はフエ二ル基を表す。
Y1 は、 置換基を有していてもよい C,—2。アルキル基、 置換基を有していても よい C H Oアルケニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8 シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 又は下記一般式 （a)
Figure imgf000013_0001
上記一般式 （a) 中、 R1 ， R2 及び Xと同じ意味を表し、 Subは、 d-6 アルキル基、 ハロゲン原子又は C 6 アルコキシ基を表し、 ρは 0又は 1〜4の 整数を表す。 )
で表される基を表す。
また、 *は不斉炭素原子であることを表す。
但し、 R3 力く水素原子で、 Y1 力く d-2。アルキル基又は 3， 4, 5—トリメ ト キシフヱニル基である化合物、 及び R3 がべンジル基で、 Y1 が 3, 4， 5—ト リメ トキシフエ二ル基である化合物は除く。 〕
で表される光学活性ピペラジン化合物、 一般式 （ 1一 2 )
R5
Figure imgf000013_0002
〔式中、 R5 は、 水素原子， C アルキル基， C シクロアルキル基， 置換 されてレ、てもよい C7-13ァラルキル基又は置換されていてもょ 、含窒素へテロ環 で置換された d-3 アルキル基を表し、 R6 は、 水素原子又は Ra Rb Rc S i 基を表し、 Ra ， Rb ， Rc は、 同一又は相異なって、 d アルキル基、 C3-
8 シクロアルキル基又はフヱ二ル基を表す。
Y2 は、 置換基を有していてもよい。， 。アルキル基、 置換基を有していても よい C, - アルケニノレ基、 置換基を有していてもよい C 一 8 シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 又は下記一般式 (a)
Figure imgf000014_0001
(上記式中、 R1 ， R2 ， X， Sub, pは前記と同じ意味を表す。 ） で表される基を表す。
また、 *は不斉炭素原子であることを表す。
但し、 R5 がべンジル基で、 Y2 が 4ーメ トキシフヱニル又は 3， 4 5—ト リメ トキシフヱニル基である化合物を除く。 〕
で表される光学活性ピペラジン化合物、 一般式 (1-3)
Figure imgf000014_0002
〔式中、 R7 は、 水素原子， d アルキル基， C シクロアルキル基， 置換 基を有して 、てもよい C7-13ァラルキル基又は置換基を有していてもよ 、含窒素 ヘテロ環で置換された d -3 アルキル基を表す。 R8 は、 水素原子又は R a Rb Rc S i基を表し、 Ra ， Rb ， Rc は、 同一又は相異なって、 -6 アルキル 基、 Cs シクロアルキル基又はフエ二ル基を表す。
Y3 は、 置換基を有していてもよい d アルキル基、 置換基を有していても よい Ci— 。アルケニル基、 置換基を有していてもよい C シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 又は下記一般式 (a)
Figure imgf000015_0001
(式中、 R' ， R2， X, Sub及び pは前記と同じ意味を表す。 ）
で表される基を表す。
また、 *は不斉炭素原子であることを示す。 〕
で表される光学活性ァミノアルコール化合物、 又は一般式 (8' )
Figure imgf000015_0002
(式中、 R13は、 Ra Rb Rc S iで表される基を表し、 Ra ， Rb , Rc は、 同一又は相異なって、 Ci アルキル基、 C シクロアルキル基又はフエニル 上記において、 Ra， Rb， Rc は、 同一又は相異なって、 メチル、 ェチル、 プロピノレ、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチノレ、 tーブチル、 ペンチル、 へキシ ル等の d アルキル基、
シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C3-8 シクロアルキル 基、 又はフヱニル基を表す。
また、 nは 1又は 2を表す。 ） 等の化合物を挙げることができる。
上記一般式 （ 1一 1 )、 （ 1— 2 ) 及び （ 1— 3 ) において、 Υ1 , Y2 及び Y3 として前記 Yの具体例として列記したものと同様なものを、 R3， R5 及び R7 として前記 R1 の具体例として列記したものと同様なものを、 R4， R6 及 び として前記 R2 の具体例として列記したものと同様なものをそれぞれ好ま しく例示することができる。
本発明の化合物は、 光学活性ビラジンカルボン酸 （9) を原料にして、 以下に 示す反応工程に従って製造することができる。 ピぺラジンカルボン酸 （9) の光 学異性体の (S) 体及び（R)体は、 共に工業的に入手可能であり、 （S) 体、 (R) 体のそれぞれを出発原料とすることができる c
Figure imgf000016_0001
(
2
c
(1 9) (20)
Figure imgf000016_0002
(2 l) (1 d) 〔式中、 rはべンジノレ基等のァラルキノレ基を表し、 r' は、 ベンジル基等のァラル キル基又は d-s アルキル基を表し、 r" は、 ra rb r c S iで表される基を表 し、 ra ， rb , は、 同一又は相異なって、 アルキル基、 C3— 8 シクロ アルキル基又はフヱ二ル基を表す。
また、 Xは、 前記 Xと同じ意味を表し、 yは前記 Yと同じ意味を表す。
Rは、 d-6 アルキル基、 C3-8 シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい
C 7 - , 3ァラルキル基又は置換基を有していてもよレ、含窒素へテロ環で置換された C アルキル基を表す。
Zは、 ベンジルォキシカルボニル基、 ホルミル基、 ァリルォキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボニル基、 ビニルォキシカルボニル基、 ァセチル基、 一 C (= 0) OCH3-n C 1 (n=l〜3)で表される基、 及び— S02 Nr 1 で 表される基 （r1 ， r2 は、 それぞれ独立して d— 6 アルキル基を表す。 ） 及び ベンゾィル基等の保護基を表す。 〕
先ず、 本発明化合物の製造方法を上記スキムに従って概説する。 なお、 以下の 反応式においては、 不斉炭素原子には *を付して 、る。
N—保護体 （14) は、 工業的に入手可能な光学活性ピぺラジンカルボン酸 （ 9) にァラルキルノヽライドを作用させることにより、 ァラルキル体 (13) とし 、 得られたァラルキル体 (13) を還元することにより得ることができる。
次に、 N—保護体 （14) を三保護体 (15) とした後、 脱ァラルキルィ匕して 、 ジァミン体 (16) を得ることができる。 次いで、 ジァミン体 (16) の 4位 に置換基を導入することによって 4—アミ ド体 （17)を得ること力 <できる。 こ の 4一アミ ド体 （17) は、 光学活性ァミノアルコール化合物 （1 a)及び （1 b)の前駆体となる。
即ち、 前記 4—アミ ド体 (17)のアルコール保護基を脱保護して、 光学活性 アミノアルコーノレ化合物 （l a) を得ることができる。 また、 4—アミ ド体 （1 7)の 1位に置換基を導入し、 1一アルキル体 （18) としたのちアルコール保 護基を脱保護して、 光学活性ァミノアルコール （1 b)を製造することができる o
また、 ジァミン体 (16)の 4位に保護基を導入したモノアミノ体 （19)の 1位に置換基を導入した二保護体 （20) は、 光学活性ァミノアルコール化合物
(1 c) 及び （1 d) の原料化合物とすることができる。
即ち、 二保護体 (20) のアルコール保護基と 4位の保護基を脱保護して、 光 学活性ァミノアルコール化合物 （1 c) を得ることができる。 また、 二保護体 (
20) の 4位を脱保護して、 1一アミ ド体 （2 1) を得、 4位に置換基を導入し 、 4一アルキル体 （22) を得たのち、 4—アルキノレ体 （22) のアルコール保 護基を脱保護して、 光学活性ァミノアルコール （1 d) を製造することができる 次に、 各ィ匕合物の製造法について詳細に説明する。
ァラルキル体 （1 3) は、 光学活性ビラジンカルボン酸 （9) 又はィヒ合物 (9 ) の塩を不活性溶媒に溶解又は懸濁させ、 塩基の存在下又は非存在下に、 ベンジ ルハライドを相間移動触媒の存在又は非存在下に作用させることにより製造する ことができる。
この反応に用いられる不活性溶媒としては、 塩ィヒメチレン， クロ口ホルム， ジ クロロェタン等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン， トルエン， キシレン等の芳香 族炭化水素、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) ， ジェチルホルムアミ ド等のホル ムアミ ド系溶媒等を例示することができるが、 その他、 反応を阻害しない有機溶 媒であれば特に制限はない。
用いられる塩基としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ィミダゾール等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 7K酸化力リウム、 炭酸ナトリゥ ム、 炭酸カリウム等の無機塩基を挙げることができる
また、 ァラルキルハラィドとしては、 塩化物、 臭化物、 ヨウ化物等を使用する ことができる。 さらに、 相間移動触媒としては、 テトラプチルアンモニゥムブロ ミ ド、 ベンジルトリメチルアンモニゥムクロリ ド等の四級アンモニゥムハライド 類、 1 8—クラウン一 6等のクラウン化合物等を用いることができる。 この反応 は、 -20°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度範囲で円滑に進行する。
用いられる塩基の量としては、 基質が一般式 (9) で表される化合物の場合は 、 ィ匕合物 （9) lmo 1に対し 3〜5mo 1、 （9) の金属塩の場合は、 （9) の金属塩 1 mo 1に対し 0〜 4 mo 1、 (9) の酸塩の場合は、 （ 9 ) の酸塩 1 mo 1に対し 5〜7mo 1を用い、 相間移動触媒を用いる場合は、 基質の 0. 0 1〜 1 m 01がそれぞれ好ましい。
N—保護体 （14) は、 ァラルキル体 （1 3) を不活性溶媒中で還元剤と反応 させることにより製造することができる。
この反応に用いられる不活性溶媒としては、 テトラヒドロフラン （THF) ， ジォキサン等のエーテノレ系溶媒が一般的に用 、られ得る。
還元剤としては、 アルカリ金属ホウ素水素化物、 アルカリ金属アルキルホウ素 水素化物、 アル力リ金属アルミニゥム水素化物及びアル力リ金属アルキルアルミ ニゥム水素ィ匕物を例示すること力くできる。 また、 これらの化合物と金属ハロゲン ィ匕物の混合物も還元剤として用いることもできる。
この還元反応において用いられる前記アルカリ金属としては、 リチウム、 ナト リウム、 カリウム等を挙げること力でき、 アルキノレ基としては、 直鎖若しくは分 枝の d-6 アルキル基を挙げることできる。 金属ハロゲン化物としては、 リチウ 厶、 アルミニウム、 チタニウム、 ジルコニウムの塩素化物、 臭素化物等を例示す ることができる。
また、 反応温度は一 50 °C〜室温が好ましく、 還元剤はトリアラルキル体 ( 1 3) に対し、 0. 25mo l〜2mo 1用いるの力く好ましい。
三保護体 （1 5) は、 N—保護体 （1 4) を不活性溶媒中、 塩基の存在下、 卜 リ置換シリルハライドと相間移動触媒の存在下又は非存在下に反応させることに より製造することができる。
この反応に用いられる不活性溶媒としては、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 ジ クロロェタン等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香 族炭化水素、 DMF、 ジェチルホルムアミ ド等のホルムアミ ド系溶媒等が代表的 なものである力 反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限なく用いることが できる。
また、 塩基としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 イミ ダゾール等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 7_K酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム等の無機塩基を用いることができる
トリ置換シリノレノヽライドとしては、 一般式 Ra Rb Rc S i -V (1 3) で 表される化合物を用いることができる。 ここで、 前記式 （1 3) 中、 Ra , Rb
， Rc は、 同一又は相異なって、 d— アルキル基、 C シクロアルキル基又 はフヱニル基を表し、 V， は塩素等のハロゲン原子を表す。
トリ置換シリルハライドとして、 より具体的には、 トリメチルシリルク口リ ド 、 トリメチルシリルブロミ ド、 ェチルジメチルシリノレクロリ ド、 ェチルジメチル シリルブロミ ド、 トリェチルシリルク口リ ド、 トリェチルシリルブロミ ド、 t— ブチルジメチルシリルクロリ ド、 t一ブチルジメチルシリルブロマイ ド、 フヱニ ルジメチルシリルクロリ ド、 フヱニルジメチルシリルブロミ ド、 シクロへキシル ジメチルシリルク口リ ド等を例示することができる。
相間移動触媒としては、 テトラプチルアンモニゥムブロミ ド、 ベンジルトリメ チルアンモニゥムクロリ ド等の第四アンモニゥムハライド類、 1 8—クラウン一 6等のクラウン化合物等を用いることができる。
用いられる塩基の量は、 ィ匕合物 (14) に対し 1 mo 1〜3mo 1力好ましく 、 また、 添加される相間移動触媒の量は、 ィ匕合物 （14) に対し 0. 0 lmo 1 〜lmo 1程度である。 反応は、 一 20°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で円 滑に進行する。
ジァミン体 （16) は、 三保護体 （1 5) を不活性溶媒中、 触媒の存在下に、 接触還元することにより製造することができる。
前記不活性溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール等の低級アルコ一 ノレ類、 酢酸ェチル等の有機酸エステル類等を挙げることができるカ、 反応を阻害 しない有機溶媒であれば特に制限はない。
この反応に用いられる触媒としては、 パラジウム力一ボン、 水酸化パラジウム カーボン、 白金黒等の第 I族金属の活性炭担持体等を挙げることができる。
反応は、 ィ匕合物 （1 5) に対し、 0. 0 1mo l〜0. 5 mo 1の触媒存在下 、 常圧〜 1 0 kg f /cm2 の水素雰囲気下で、 常温〜 1 00。Cで円滑に進行す 。
4—アミ ド体 （1 7) は、 ジァミン体 （1 6) を不活性溶媒中で、 塩基の存在 下或いは非存在下に、 有機酸ハライド又は有機スルホン酸ハライドを、 相間移動 の存在下或いは非存在下に作用させることにより製造することができる。 この反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 塩ィヒメチレン、 クロロホ ルム、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン 等の芳香族炭化水素、 DMF、 ジェチルホルムアミ ド等のホルムアミ ド系溶媒等 を挙げることができるが、 反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限はない。 塩基としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 イミダゾ一 ル等の有機塩基、 7K酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リゥム等の無機塩基を用いることができる
有機酸ハライドあるいは有機スルホン酸ハライドとしては、 一般式 X— y— h a 1 (式中、 x， yは、 前記 X， Yとそれぞれ同じ意味を表し、 h a 1は、 塩素 ， 臭素等のハロゲン原子を表す。 ） で表される化合物を使用することができる。 相間移動触媒としては、 テトラプチルァンモニゥムブ口ミ ド、 ベンジルトリメ チルアンモニゥムクロリ ド等の四級アンモニゥムハライド類、 1 8—クラウン一 6等のクラウン化合物等を用いることができる。
反応は、 一 50〜50°Cで、 ィヒ合物 （1 6) に対し 0~2当量の塩基の存在下 、 ィ匕合物 （1 6) lmo lに対し、 0. 5mo l〜l. 0 mo 1の酸ハライドを 、 （1 6) lmo lに対し、 0. 0 1 m o 1〜 1 m 01の相間移動触媒の存在下 あるいは非存在下に行われる。
1一アルキル体 （1 8) は、 4一アミ ド体 （17) を、 不活性溶媒中、 塩基の 存在下、 アルキルハラィド、 ァリールアルキルハラィド、 含窒素へテロ環アルキ ルハライド又はその塩等を、 相間移動触媒の存在下又は非存在下に作用させるこ とにより製造することができる。
この反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 塩ィヒメチレン、 クロロホ ルム、 ジクロロェタン等のハロゲンィ匕炭ィヒ水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン 等の芳香族炭化水素、 DMF、 ジェチルホルムアミ ド等のホルムアミ ド系溶媒を 挙げることができる力 \ 反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限はない。 また、 塩基としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 イミ ダゾ一ル等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム等の無機塩基を用いることができる
また、 塩基としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 イミ ダゾ一ル等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム等の無機塩基を用いることができる
アルキルノヽライドとしては、 ョウイヒメチル、 ヨウ化工チル、 ヨウ化イソプロピ ル等を例示することができる。 ァリールアルキルハラィドのァリールアルキル部 位としては、 ベンジル、 α—ナフチルメチル、 ；3—ナフチルメチル等が、 含窒素 ヘテロ環アルキルとしては、 2—ピリジルメチル、 3—ピリジルメチル、 4—ピ リジルメチル又は 2—キノリルメチル等が好ましい。 ハラィドとしては、 塩化物 ， 臭化物等を例示することができる。
さらに、 相間移動触媒としては、 例えば、 テトラプチルアンモニゥムブロミ ド 、 ベンジルトリメチルアンモニゥムクロリ ド等の第四アンモニゥムハライド類、 18—クラウン一 6等のクラウン化合物等を挙げること力 <できる。
反応は、 —20°Cから溶媒の沸点までの間の温度で、 ィ匕合物 （1 7) と化合物 (1 7) に対し 1〜2当量のハライドとを、 化合物 （1 7) に対し、 1〜4当量 の塩基、 及び所望により化合物 （1 7) に対し、 0. 01〜1当量の相間移動触 媒の存在下に反応させることにより行うことができる。
モノアミノ体 （1 9) は、 ジァミン体 （1 6) の 4位の窒素原子を保護基 （Z ) で保護することにより製造することができる。 即ち、 ジァミン体 （1 6) に、 式 Z— L (Lは脱離基を表す。 ) で表される化合物を、 適当な溶媒中、 塩基の存 在下に反応させることにより、 モノアミノ体 （1 9) を製造することができる。 前記保護基としては、 弱塩基性条件下で安定であり、 アミ ドを形成し得る保護 基であれば特に制限なく使用することができる。 Zとしては、 例えば、 ベンジル ォキシカルボニル基、 ホルミル基、 ァリルォキシカルボニル基、 t一ブトキシカ ルポ二ル基、 ビニルォキシカルボニル基、 ァセチル基、 一 C (二 0) CH3-„ C 1 n (n=l〜3) で表される基、 S02 Nr1 r2 で表される基 （r1 ， r 2 は低級アルキル基を表す。 ) 及び置換基を有していてもよいべンゾィノレ基等を挙 げることができる。 これらの内、 比較的温和な条件で脱保護力く可能であるべンジ ルォキンカルボニル基が特に好ましい。
前記 Z— Lで表されるィ匕合物としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボニルク ロリ ド （クロ口蟻酸べンジルエステル） 、 [P h C H z O C (=〇） 〕 2 0、 t ブトキシカルボニルクロリ ド、 〔t _ B u O C (=◦) 〕 2 0、 ァセチルクロ リ ド、 無水酢酸、 ビニルォキシカルボニルクロリ ド、 ァリルォキシカルボニルク ロリ ド、 ベンゾイルクロリ ド、 無水安息香酸、 C H 3 - n C 1„ C (=〇） C 1、 ジメチルスルファモイルクロリ ド等を挙げることができる。
この反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 塩ィヒメチレン、 クロロホ ルム、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭ィヒ水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン 等の芳香族炭化水素、 DMF、 ジェチルホルムアミ ド等のホルムアミ ド系溶媒等 を挙げることができるが、 反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限はない。 また、 塩基としては、 トリメチノレアミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 イミ ダゾール等の有機塩基、 フ酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム等の無機塩基を用いることができる
反応は、 ィ匕合物 （ 1 6 ) に対し、 0〜 2 m 0 1の塩基の存在下、 1〜 1 · 5 m 0 1のクロ口蟻酸べンジルエステル等のハロゲン化炭酸べンジルエステルを、 一 3 9 °C〜室温で作用させることにより行われる。
二保護体 （2 0 ) は、 モノアミノ体 （1 9 ) を、 不活性溶媒中、 塩基の存在下 、 有機酸ハライドあるいは有機スルホン酸ハライドを、 相間移動触媒の存在下又 は 存在下に作用させることにより製造することができる。
この反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 塩ィヒメチレン、 クロロホ ルム， ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン 等の芳香族炭化水素、 DMF、 ジェチルホルムアミ ド等のホルムアミ ド系溶媒等 を挙げることができる力 反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限はない。 また、 塩基としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 イミ ダゾ一ル等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム等の無機塩基を用いることができる 有機酸ハライドあるいは有機スルホン酸ハライドとしては、 前記一般式 yx_ h a 1で表されるものを使用することができる。
さらに、 相間移動触媒としては、 テトラプチルアンモニゥムブロミ ド、 ベンジ ルトリメチルアンモニゥムクロリ ド等の四級アンモニゥムハライド類、 1 8—ク ラウン一 6等のクラウン化合物等を用いることができる。
反応は、 —20°Cから溶媒の沸点までの間の温度で、 化合物 （1 9) と化合物
(1 9) lmo lに対し、 lmo l〜l. 5 mo 1の酸ハライドとを、 ィ匕合物 （ 1 9) lmo lに対し、 lmo l〜3mo 1の塩基、 及び所望により、 0. 0 1 mo 1 ~1 mo 1の相間移動触媒の存在下に反応させることにより行われる。
1一アミ ド体 （21) は、 二保護体 （20) を、 不活性溶媒中、 触媒の存在下 に、 脱保護させることにより製造することができる。 脱保護の方法としては、 接 触還元する方法、 アルカリで処理する方法等がある。
前記接触還元反応に用いられる不活性溶媒としては、 メタノール、 エタノール 等の低級アルコール類、 酢酸ェチル等の有機酸エステル類等を例示することがで きる力 \ 反応を阻害しない有機溶媒であれば、 特に制限はない。
反応は、 ィ匕合物 （20) に対し、 0. 0 1mo l〜0. 5mo lのパラジウム カーボン、 水酸化パラジウム力一ボン、 白金黒等の周期律表の第 8族金属の活性 炭担持体等の触媒の存在下、 0. 1 kg f /cm2 〜常圧の水素雰囲気下で、 0 °Cから溶媒の沸点までの間の温度で行われる。
アルカリ処理の方法としては、 二保護体 （20) の水溶液、 アルコール溶液あ るいは水とアルコールの混合溶媒中、 水酸化ナトリ厶、 水酸化力リウム等の塩基 の存在下に加水分解させるものがある。
4一アルキル体 （22) は、 1—アミ ド体 （2 1) を、 不活性溶媒中、 塩基の 存在下、 メチルハライド、 ァリールアルキルハラィド、 含窒素へテロ環アルキル ハラィド等のアルキルハラィド又はそれらの塩を、 相間移動触媒の存在下又は非 存在下に作用させることにより製造することができる。
この反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 塩ィヒメチレン、 クロロホ ルム、 ジクロロェタン等のハロゲンィ匕炭ィ匕水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン 等の芳香族炭化水素、 DMF、 ジェチルホルムアミ ド等のホルムアミ ド系溶媒等 を挙げることができるが、 反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限なく用い ることができる。
また、 塩基としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 イミ ダゾール等の有機塩基、 7酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム等の無機塩基を用いることができる
アルキルハライドとしては、 ヨウ化メチル、 ヨウ化工チル、 ヨウ化イソプロピ ル等のほか、 ベンジル、 ナフチルメチル、 /S—ナフチルメチル等のァリール アルキルハラィド、 2—ピリジルメチル、 3—ピリジルメチル、 4一ピリジルメ チル又は 2—キノリルメチル等の含窒素へテロ環アルキルハラィド等を例示する ことができる。 ハラィドとしては、 塩化物， 臭化物等を使用することができる。 さらに、 相間移動触媒としては、 テトラプチルアンモニゥムブロミ ド、 ベンジ ノレトリメチルアンモニゥムクロリ ド等の四級アンモニゥムハライド類、 1 8—ク ラウン一 6等のクラウン化合物等を例示することができる。
反応は、 一20°Cから溶媒の沸点までの間の温度で、 ィ匕合物 （2 1) と化合物 (2 1) lmo lに対し、 1 mo 1〜2mo 1のハライドとを、 （2 1) に対し lmo l〜4mo 1の塩基、 及び所望により化合物 (2 1) に対し、 0. 0 1m o 1〜 1 mo 1の相間移動触媒の存在下に行われる。
また、 4—アミ ド体 （1 7) 又は 1—アルキル体 （1 8) をシリルェ一テルの 一般的な脱保護条件下で処理することにより、 光学活性ァミノアルコール （1 a ) 及び光学活性ァミノアルコール （1 b) をそれぞれ製造することができる。 さ らに、 二保護体 (20) 又は 4—アルキル体 (22) を脱保護することにより、 光学活性ァミノアルコール （1 c) 及び光学活性ァミノアルコール （I d) をそ れぞれ製造することができる。
前記脱保護は、 不活性溶媒中、 酸又はフッ素化合物を作用させることにより行 うことができる。 この反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 水、 低級 アルコーノレ類、 及びこれらの混合物、 THF、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等の塩素系溶媒等力挙げられる力 反応を阻害しな い溶媒であれば、 特に制限はない。 酸としては、 塩酸、 硫酸、 酢酸等を例示することができ、 フッ素化合物として は、 テトラメチルアンモニゥムフルオリ ド等の四級アンモニゥムフロリ ド、 四級 アンモニゥム 2フッィヒ水素フロリ ド等が一般的に用いることができる。
反応は、 0°Cから溶媒の沸点までの間の温度で円滑に進行する。 酸を用いる場 合は、 例えば、 3〜1 2規定の塩酸等を、 フッ素化合物を用いる場合は、 化合物 (1 7) ， （1 8) ， （20) 又は （22) のいずれか 1 mo 1に対し、 lmo 1〜2mo 1のフッ素ィ匕物を作用させることにより行うの；^好ましい。
また、 光学活性ァミノアルコール （l b) の一部の化合物は、 次の （a) 又は (b) の方法によっても製造することができる。
(a)
Figure imgf000026_0001
(17) (23) (24) (1 b)
(b)
Figure imgf000026_0002
(l a) (l b)
式中、 r' ， x， yは、 前記と同じ意味を表し、 R" " は、 アルキル基、 C3-8 シクロアルキル基、 置換されていてもよい C 7 13ァラルキノレ基、 置換されて いてもょ 、含窒素へテ口環基又は置換されてレ、てもよレ、含窒素へテ口環で置換され たメチルもしくはェチル基等の C 6 アルキル基を表す。 ）
(a) のルート
前記反応式において、 化合物 （23) は、 4一アミ ド体 （1 7) と、 R" " C O-h a 1 (ha 1は、 ハロゲン原子を表す。 ） で表されるァシルハライドとを 、 不活性溶媒中、 塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。 なお、 この反応においては、 R" " CO— ha 1の他、 (R" " CO) 2 0で表 される酸無水物を用いることもできる。
反応に用いられる不活性溶媒としては、 塩ィヒメチレン、 クロ口ホルム、 ジクロ ロェタン等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭 ィ匕水素、 DMF、 ジェチルホルムアミ ド等のホルムアミ ド系溶媒等を挙げること 力くできる力く、 反応を阻害しない有機溶媒であれば特に制限なく用いることができ な。
また、 塩基としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 イミ ダゾ一ル等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム等の無機塩基を用いることができる
ィ匕合物 (24) は、 化合物 （23) を不活性溶媒中、 水素化リチウムアルミ二 ゥム等の還元剤を作用させることにより製造することができる。
この反応に用いられる不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン等のエーテル 系溶媒等を挙げることができる。
光学活性アミノアルコール （1 b) は、 化合物 （24) を前記と同様の脱保護 により製造することができる。
(b) のル一ト
前記反応式においては、 光学活性ァミノアルコール （1 a) を原料として用い 、 蟻酸水溶液中でホルムアルデヒドと反応させることによつても光学活性アミノ アルコール （l b) を製造することができる。
蟻酸水溶液としては、 例えば、 80%水溶液を化合物 （1 a) の 1〜1 0倍 （ v/w) 用いることができる。 また、 ホルムアルデヒドは一般に入手できる水溶 液 （約 32%) をそのまま反応に使用することができ、 これを化合物 (1 a) の 0. 8〜1. 5倍 （v/w) 用いるの力 子ましい。 反応は室温から用いる溶媒の 沸点までの温度範囲で行うのが好ましい。
また、 光学活性ァミノアルコール （1 d) の一部の化合物は、 次の方法によつ ても製造することができる。 OH
Ts Ts：ト
Figure imgf000028_0001
即ち、 1—トシルー 2—ヒドロキシメチルピペラジン （1 c ) を原料として用 い、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 ァリールメチルハライドを相間移動触媒の存 在下又は非存在下に反応させるものである。
前記ァリールメチルハライドとしては、 置換ベンジルハライド、 置換一 α—ナ フチルメチルハライド、 置換一 /3—ナフチルメチルハライド、 2—ピリジルメチ ルハライド， 3—ピリジルメチルノ、ライド、 4—ピリジルメチルノ、ライド、 キノ リルメチルノヽライド、 ピペリジルメチルハライド、 ピペラジルメチルノヽライ ド、 ピロリジルメチルハライド、 ピロリルメチルハライド等の含窒素へテロィルメチ ルハライドのいずれも使用でき、 ハラィ ドとしては、 塩化物、 臭化物等を例示す ること力でさる。
反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム 、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の 芳香族炭化水素、 DM F、 ジェチルホルムアミ ド等のホルムアミ ド系溶媒等を挙 げることができる;^、 反応を阻害しない有機溶媒であれば、 特に制限なく用いる ことができる。
塩基としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 イミダゾ一 ノレ等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リゥム等の無機塩基を用いることができる。
また、 相間移動触媒としては、 テトラプチルアンモニゥムブロミ ド、 ベンジル トリメチルアンモニゥムクロリ ド等の四級アンモニゥムハライド類、 1 8—クラ ゥンー 6等のクラウン化合物等を用いることができる。 反応は、 一 2 0 °Cから溶 媒の沸点までの間の温度で円滑に進行する。
さらに、 一般式 ( 8 ' ) で表される化合物は、 以下に示すようにして製造する ことができる。
Figure imgf000029_0001
(式中， R13， Sub, p及び nは前記と同じ意味を表す。 ）
即ち、 一般式 (7) で表される化合物と一般式 (b) で表されるスルホニルク ロリ ドとを、 不活性溶媒中、 塩基の存在下に反応させることにより、 一般式 (8 ' ) で表される化合物を得ることができる。
反応に用いることのできる溶媒としては、 例えば、 塩ィヒメチレン、 クロ口ホル ム、 ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の芳香族炭化水素、 DMF、 ジェチルホルムアミ ド等のホルムアミ ド系溶媒等を 挙げることができる力 反応を阻害しない有機溶媒であれば、 特に制限なく用い ることができる。
また、 用いることのできる塩基としては、 トリメチルァミン、 トリェチルアミ ン、 ジェチルイソプロピルァミン、 ピリジン、 イミダゾ一ル等の有機塩基、 水酸 化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等の無機塩基を 用いることができる。
一般式 （7) で表される化合物の用いられる量は、 一般式 (b) で表されるス ルホニルクロリ ド （n= 1) lmo lに対し、 0. 5 mo 1〜 3 mo 1、 一般式 (b) で表されるスルホニルクロリ ド （n = 2) lmo lに対し、 2mo l〜5 mo 1程度が好ましい。 反応は、 一 1 0°Cから用いられる溶媒の沸点までの温度 範囲で円滑に進行する。
本発明化合物は、 反応終了後、 通常の後処理を行うことにより得ることができ る。 また、 本発明化合物の構造は、 I R、 NMR、 MS等の各種スぺクトルデ一 ターから決定することができる。 発明を実施するための最良の形態：
次に、 参考例、 実施例、 応用例を挙げて、 本発明を更に具体的に説明する。 な お、 以下の説明においては、 ィヒ合物番号は前記に示した反応スキーム中のィヒ合物 番号に対応させている。 参考例 1
トリアラルキル体 （1 3 ) r 二 r， =ベンジル [ 1 ， 4—ジペンジノレビペラジ ン一 2—力ルボン酸べンジルエステル] の製造
Figure imgf000030_0001
光学活性 1， 4ージベンジルピペラジン一 2—力ルボン酸べンジルエステル 5 4 g (0. 1 3 5mo 1) を THF 5 0 0 mlに溶解し、 0°Cに冷却した。 同温 度で、 この溶液に水素化リチウムアンモニゥム 5 g (0. 1 3 2mo 1) を加え 、 5時間攪拌した。 次いで、 飽和硫酸ナトリウム水溶液 1 0mlを加え、 室温で 2時間攪拌したのち、 反応溶液を濾過した。 濾液を減圧下に濃縮後、 クロ口ホル ム 200 m 1と 1 N塩酸 500 mlを加えて水層を分取した。 水層にクロロホル ム 300 m 1を加え、 氷冷しながら、 5 0 %苛性ソーダ水溶液で p Hを 11. 5に 調整し、 分液した。 水層をさらにクロ口ホルム 2 0 0 mlで 2回抽出後、 クロ口 ホルム層をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 析出した粗結晶 をへキサン：エーテル （9 ： 1) 溶液で洗浄することにより、 光学純度 1 0 0% e eの 1， 4—ジベンジルー 2—ヒドロキシメチルピペラジン 2 9 g (0. 0 9 8 mo 1) を得た。 収率 7 3% mp. 6 3 - 6 4 °C
原料となるピぺラジンカルボン酸 · 2塩酸塩の S体及び R体から、 それぞれ 1 ， 4ージベンジル一 2—ヒドロキシメチルピペラジンを合成し、 得られた生成物 のそれぞれを高速液体ク口マトグラフィー （カラム：光学活性パック 0 D、 移動 相：へキサン：エタノール二 1 0 0 : 20 ( 0. 5 m 1 /m i n, 2 3 °C) を用 いて溶離時間 （リテンションタイム： R t) を測定した。 その結果、 S体 （すな わち、 （S) —ピペラジンカルボン酸 · 2塩酸塩から得られた物） の溶離時間は 1 3. 0分、 R体 （すなわち、 （R) —ピペラジンカルボン酸 · 2塩酸塩から得 られた物） の溶離時間は 1 4. 3分であった。 即ち、 この反応の生成物は、 光学 純度 1 00%e eの 1， 4ージベンジルー 2—ヒドロキシメチルピペラジンであ ること力わ力、つた。 実施例 2
三保護体 （1 5) r二ベンジル， r = t—ブチルジメチルシリル [1， 4ージ ベンジル一 2— （t—ブチルジメチルシリルォキシメチル） ピぺラジン] の製造 Bn .
Figure imgf000032_0001
Bn Bn
光学活性 1， 4ージベンジルピペラジン一 2—メタノール 32 g (0. 1 1m o 1 ) の DMF 250 ml溶液に、 攪拌下、 tーブチルジメチルシリルク口リ ド 1 8 g (0. 1 2mo 1) を添加した。 次いで、 ィミダゾール 16.4 g ( 0. 2 4mo 1) のクロ口ホルム溶液 70 m 1を、 室温で滴下後、 4時間攪拌した。 反 応溶液を水 1 000 mlにあけ、 へキサン 30 Om 1で 2回抽出し、 へキサン層 をまとめて無水硫酸マグネシウムで乾燥しN BIた。 へキサンを減圧留去した後、 残渣 n
をカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製し、 1， 4ージベンジル一 2— （t—ブチルジメチルシリルォキシメチノレ） ピぺラジン 4 4 g (0. 1 1 mo 1 ) を得た。 収率 1 00 %
Ή-NMR (300 MHz) (CDC 13 , <5 pm) ：
0.5(6H, s)， 0.9(9H， s)， 2.0-2.3(3H, m)， 2.7-2.4(3H, m), 2.8(1H， brd),
3.3(1H, brd), 3.4(2H, s)， 3.6(1H， m), 3.8-4.1(2H, m)， 7.3(丽， brs) 錢例 3
ジァミン体 （1 6) r" 二 t—ブチルジメチルシリル [2— (t—ブチルジメ チルシリルォキシメチル） ピぺラジン] の製造
Figure imgf000032_0002
光学活性 1， 4ージベンジルー 2— ( t—ブチルジメチルシリルォキシメチル ) ピぺラジン 54 g (0. 1 3 mo 1 ) のメタノール溶液 500 m 1に、 5 %パ ラジウムカーボン 5 gを加え、 容量 1 000 mlのオートクレーブ中、 5 k g f /cm2 、 70°Cで水素を 5時間作用させた。 反応溶液を濾過後、 濃縮して、 2 一 ( tーブチルジメチルシリルォキシメチル） ピペラジン 39 g (0 1 3 mo 1 ) を得た。 収率 1 00 %
Ή-NMR (300 MHz) (CDC 13 , 5ppm) ：
0.5(6H, s)， 0.9(9H， s), 2.1(2H， brs)， 2.9(1H, t)， 2.6-3.0(6H, m),
3.3- 3.5(2H，m) 実施例 4
4—アミ ド体 （ 1 7 ) r" = t—ブチルジメチルシリノレ， X y =トシル [ 2 - ( t—ブチルジメチルシリルォキシ） メチルー 4—トシルピペラジン] の製造
Figure imgf000033_0001
2— (t—ブチルジメチルシリルォキシメチル） ピぺラジン 1 2. 6 g (55 mmo 1) とトリメチルアミン 23m 1 (1 64mmo 1) のクロ口ホルム碰 200 m 1に、 0 °Cで攪拌下、 トシルクロリ ド 10. 4 g (55mmo l) のク 口口ホルム溶液 50 m 1を 1時間で滴下し、 2時間攪拌した。 反応液を水にあけ 、 分液し、 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （e l u en t ：へキ サン：酢酸ェチル = 1 : 6) にて精製し、 表記化合物 1 4. 7 g (38mmo 1 ) を得た。収率 68 %
Ή-NMR (300 MHz) (CDC 13 , Sppm) ：
0.5(6H， s)， 0.9(9H, s)， 2.0(1H, t)， 2.3(1H, brt), 2.4(3H, s)， 2.9(1H, brt),
3.0(1H, m), 3.4-3.6(4H， m), 7.3(2H, d)， 7.6(2H, d) 実施例 5
ァミノアルコール （1 a) xy二トシル [4 トシルビペラジン一 2—メタノ —ル] の製造
Figure imgf000034_0001
2 - (tーブチルジメチルシリルォキシ） メチルー 4一トシルビペラジン 4.3 g (1 1 mmo 1) の THF溶液 40 m 1に、 1 Mのテトラブチルアンモニゥム フルオリ ド THF溶液 1 1mlを 0°Cで攪拌下に滴下した。 1時間後、 溶媒を減 圧留去し、 残渣に水 5 Omlと酢酸ェチル 5 Omlとを加えて分液した。 有機層 を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をェチルェ一テル で再結晶して、 表記化合物 2. 0 g (7.4 mmo 1) を得た。
収率 67 % mp. 1 35 - 1 36 °C 実施例 6
1—アルキル体 (1 8) r" = tーブチルジメチルシリル， X yニトシル， R = 2—ピリジルメチル [ 2— (t—ブチルジメチルシリルォキシ） メチルー 1一 ( 2—ピリジルメチノレ） 一 4—トシルピペラジン] の製造
Figure imgf000034_0002
2 - (tーブチルジメチルシリルォキシ） メチルー 4一トシルビペラジン 1.0 g (2. 6 mmo 1 ) と炭酸カリウム 0. 9 g (6. 5 mmo 1 ) との DMF 2 0mlの懸濁溶液に、 室温で、 2— (クロロメチル） ピリジン塩酸塩 5 1 Omg (3. 1 mm 01 ) を添加後、 80 °Cで 3時間攪拌した。 その後、 反応溶液を水 にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 有■を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （e 1 u e n t ：酢酸ェチル） にて精 製し、 表記化合物 0. 9 g (1. 9mmo 1) を得た。 収率 73% Ή-NMR ( 300 MHz) (CDC 13 , (5p pm) ：
0.5(6H， s)， 0.9(9H， s)， 2.4(3H, s), 2.7-2.9(4H, m)， 2.9-3.0(1H, m),
3.1-3.2(1H, m), 3.3-3.4(1H, m), 3.5-3.7(2H， m), 3.8-3.9(1H, m),
4.0(1H， d), 7.1-7.2(1H, m), 7.3(3H， d)， 7.5-7.7(3H， m), 8.5(1H, d) 実施例 7
ァミノアルコール （l b) xy=トシル， R= 2—ピリジルメチル [1一 （2 一ピリジルメチル） 一 4ートシルピペラジン一 2—メタノ一ル] の製造
Figure imgf000035_0001
2 - (t一プチルジメチルシリルォキシ） メチル一 1— (2—ピリジルメチル）
— 4—トシルピペラジン 0. 9 g (l. 9 mm o l) のメタノール溶液に室温で濃 塩酸 0. 2 mlを添加し、 40 °Cで 3時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去 し、 残液に水 1 0m】とエーテルを加えて分液した。 水層を分取し、 水層の pHを
1 1としたのち、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
- (e 1 u e n t ： クロ口ホルム： メタノール二 1 0 : 1) にて精製し、 表記ィヒ 合物 580 mg (l. 60mmo l) を得た。
収率 85% nD ί 3. 6 1. 5625 実施例 8
ァミノアルコール （1 b) xy=トシル， R=2， 2—ジメチルプロピル [1 一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一4— —2—メタノール の 'Nヽ 'Nヽ
■N- 0： / OH
H
2— （t一プチルジメチルシリルォキシ） メチルー 4一トシルビペラジン 1.0 g (2. 6mmo 1) と卜リメチノレアミン 1. 1ml (7. 8 mm o l) のクロ 口ホルム溶液 5 m 1に、 ピノくル酸クロリ ド 320mg (2. 6mmo 1 ) を攪拌 下添加し、 30分間攪拌した。 反応終了後、 反応液を濃縮し、 残渣に水 1 Oml とエーテル 1 Omlとを加えて分液した。 有機層を分取し、 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を THF 1 Omlに溶 解し、 攪拌下に水素化リチウムアルミニウム 1 8 Omg (4. 7mmo l) を室 温で添加した。 反応混合物を 3時間還流後、 室温に冷却し、 飽和硫酸ソーダ水溶 液 0. 5mlを添加して、 さらに 3時間攪拌した。 反応混合物を濾過し、 母液を 濃縮乾固して得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 後、 減圧濃縮して、 表記化合物 17 Omg (0. 5mmo 1) を得た。 収率 2 1 %
Ή-NMR (300 MHz) (CDC 13 , (5 p pm) ：
0.8(9H, s)， 2.2(2H, s)， 2.3-2.4(1H, m)， 2.4(3H， s)， 2.5-2.8(4H, m),
3.0-3.3(3H， m), 3.7-3.8(2H, m), 7.3(2H, d)， 7.6(2H， d) 実施例 9
ァミノアルコール （l b) xy=トシル， R =メチル [1—メチル一 4一トシ ルビペラジン一 2—メタノール] の製造
OH
Figure imgf000036_0001
4—トシルビペラジン一 2—メタノール 54 Omg (2. Ommo l) 、 37 %ホルムアルデヒド水溶液 0. 45 m 1、 蟻酸 0. 6ml及び水 0. 1 5 m 1の 混合液を 3時間還流した。 反応混合物を 0°Cに冷却した後、 苛性ソーダ水溶液を 加えて弱アル力リ性としてから、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をエーテルで再結晶して、 表題の化合 物 500 mg (l. 7mmo 1 ) を得た。 収率 85% mp. 1 7 8 - 1 80 °C
参考例 2
モノアミノ体 （1 9) r" = t— リルォキシ， Z =フエニル メチルォキシカルボニル [2— (t—ブチリ リルォキシメチル） 一 4 一フヱニルメチルォキシカルボ二ルビペラジン] の製造
Figure imgf000037_0001
2 - (t一プチルジメチルシリルォキシメチル） ピぺラジン 5. 0 g (22m mo 1) とトリエチルァミン 9. 1ml ( 65 mm o 1 ) とのクロ口ホルム^ g 50mlに、 0°Cで攪拌下、 クロ口蟻酸べンジルエステル 3. 3m 1 (22mm o 1 ) のクロ口ホルム溶液 1 5 m 1を 30分で滴下し、 室温で 1. 5時間攪拌し た。 反応終了後、 反応液を水にあけ、 分液した。有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧濃縮して、 表記化合物 1 0. 1 g (22mmo 1) を得た。 収率 1 00% nD 2。.51. 5056 参考例 3
二保護体 （1 0) r" = t—ブチルジメチルシリノレ， Z =フエ二ルメチルォキ シカルボニル， xy=トシル [2— （tーブチルジメチルシリルォキシ） メチル 一 4 _フエニルメチルォキシカルボニル一 1―トシルビペラジン] の製造
Figure imgf000038_0001
2— (t—ブチルジメチルシリルォキシ） メチル一 4—フエニルメチルォキシ カルボ二ルビペラジン 1 0. 1 g (22mmo 1) のクロ口ホルム 80 m 1溶液 に、 トリェチルァミン 1 0. 9ml (78 mmo 1) を加えて、 そこへトシルク ロリド 5. 0 g (26 mmo 1) のクロ口ホルム溶液 2 Omlを 0°Cで滴下した 。 滴下終了後、 室温でさらに 1時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 分液した。 有 ■を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 Sを \減圧留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （e 1 u e n t ：へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) にて精製し、 表記化合物 1 0. 5 g (2 Ommo 1) を得た。
収率 9 1 % nD 22 41. 5233 実施例 1 0
ァミノアルコール （1 c) xy =トシル [1—卜シノレピぺラジン一 2—メタノ —ル] の製造
OH
Figure imgf000038_0002
2 - (t—ブチルジメチルシリルォキシ） メチル一 4一フエニルメチルォキシ カルボニル一 1一トシルビペラジン 2. 4 g (4. 6 mmo 1 ) の THF溶液 3 0mlに、 1 Mテトラプチルアンモニゥムフルオリ ド THF溶液 4. 6 m 1を、 攪拌下、 0°Cで添加し、 室温でさらに 2時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸 ェチルで抽出した。 有漏を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し た。 得られた残渣をェ一テルで洗浄し、 乾燥してから、 メタノール 2 Omlに溶 解させた。 次いで、 このメタノール溶液に 5%パラジウムカーボン 42 Omgを 加え、 常圧下、 室温で 2時間水素添加した。 反応液を濾過し、 溶媒を減圧留去し て表記化合物 1. 1 g (4. Ommo 1) を得た。 収率 89 %
Ή-NMR ( 300 MHz) (CDC 13 , 5p pm) ：
2.4(3H， s)， 2.6-2.9(3H，m)， 3.1(1H, brd), 3.4(1H, brt), 3.7(1H, brd),
3.8-4.0(3H, m), 7.3(2H, d)， 7.7(2H， d) 実施例 1 1
1—アミ ド体 （ 2 1 ) r" = tーブチルジメチルシリノレ X y =トシル [ 2 - (tーブチルジメチルシリルォキシ） メチルー 1 - の製造
Figure imgf000039_0001
2— （tーブチルジメチルシリルォキン） メチル _ 4一フエニルメチルォキシ カルボニル一 1一トシルビペラジン 1 0. 5 g (2 Ommo 1) をメタノール 6 Omlに溶解し、 5%パラジウムカーボン 2 gを加えて、 常圧下、 室温で 1 8時 間水素添加した。 反応液を濾過し、 溶媒を減圧留去し、 残渣をエーテルで洗浄し 、 表記化合物 5. 7 g (1 5mmo 1) を得た。
収率 73 % mp. 1 81 - 1 83 °C 実施例 1 2
ァミノアルコール （I d) R=2—ピリジルメチル， x y=トルィル [4- 2—ピリジルメチル） 一 1一トルィルピペラジン一 2—メタノール] の製造
Figure imgf000040_0001
h
2 - (tーブチルジメチルシリルォキシ） メチルー 4—フヱニルメチルォキン カルボ二ルビペラジン 2. 4 g (5mmo 1) をメタノール 1 5m 1に溶解し、 5%パラジウム力一ボン 0. 4 gを添加し、 常圧下室温で 5時間水素添加した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を DMF 1 0mlに溶解し 、 炭酸カリウム 1. 3 g (9. 4mmo 1 ) を加えた。 この溶液に、 2— （クロ 口メチル） ピリジン塩酸塩 0. 8 g (4. 9 mm 01 ) を室温で滴下し、 滴下終 了後、 さらに 50°Cで 6時間反応させた。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して得た残渣を 6 N— 塩酸 1 0mlに懸濁させた。 室温で 3時間攪拌した、 クロ口ホルムを加え、 分液 した。 水層を pH=l 4にして、 クロ口ホルムを加え、 分液した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （e 1 u e n t ：メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 1 0) で精 製し、 表記化合物 37 Omgを得た。 収率 23%
Ή-NMR ( 300 MHz) (CDC 13 , (5 p pm) ：
2. K1H, t)， 2.2-2.3(1H, m), 2.4(3H, s)， 2.7-3.1(4H， m), 3.2-3.3(1H， m),
3.7(2H, s)， 4.2-4.4(2H, m)， 7.1-7.3(3H， m)， 7.4(1H, d)， 7.6(1H, t)，
7.9(2H, d)，8.5(lH， brd) 実施例 1 3
ァミノアルコール （1 d) R= 2—ピリジルメチル， xy=トシル [4— (2 一ピリジルメチル） 一 1—トシルピペラジン一 2—メタノ一ル] の製造
Figure imgf000041_0001
1—トシルビペラジン一 2—メタノール 2. 0 g (7. 4mmo l) と炭酸力 リウム 2. 1 g (1 5. Ommo 1 ) とを DMF 2 Om 1に溶解し、 この混合溶 液に、 2— (クロロメチル） ピリジン塩酸塩 1. 3 g (7. 9mmo 1 ) を添加 し、 5 0°Cで 1 8時間攪拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出後、 有 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をエーテルで洗浄し 、 表題の化合物 2. 5 gを得た。 収率 94% mp. 1 1 0 °C
同様にして、 R力く、 3—ピリジルメチル， 2—キノリルメチル， ベンジル基の 化合物も製造することができた。 実施例 1 4
， 3_ビス 〔3— （ヒドロキシメチル） 一 1ーピペラジニルスルホニル〕 -2, 4， 6—トリメチルベンゼン } の製造
Figure imgf000041_0002
2— （t—ブチルジメチルシリルォキシ） メチルビペラジン 1. 0 g (4. 3 4mmo 1) とトリエチルァミン 1. 2ml (8. 68mmo l) のクロロホ ルム溶液 1 2mlに、 0°Cで攪拌下、 2, 4， 6—トリメチルー 1， 3—べンゼ ンジスルホニルジクロリ ド 69 Omg (2. 1 7 mmo 1) を添加し、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 分液し、 クロロロホルム層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を 6N塩酸 2 Oml と T H F 20 m 1の混合溶媒に溶解した。 この溶液を室温で 4時間攪拌した後、 水酸化ナトリゥム水溶液で pH= 1 1として、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口 ロルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去して、 表記化合 物 460mg (l. Omo 1) を得た。 収率 44 %
mp. 1 38— 140。C
上記実施例を含め、 同様にして製造される光学活性ァミノアルコールィヒ合物 ( 1) の代表例を第 1〜 3表に示す。 また、 NMRスぺク トルデータ一を第 4表に まとめて示す。
OH 第
R NI
\ \ 1 γ表
Figure imgf000043_0001
NMR( ): 第 4表に NMRデータを示した。 第 1 表 （つづき）
V D
I λ フル レン 物理恒数 置 [ ] : 融点 °c
1一 1 7 Me SO 2 2 -ピリジルメチル 2位
1 - 1 8 Me SO 2 3-ピリジルメチル 2位
1 - 1 9 Me SO 2 4 -ピリジルメチル 2位
1 - 2 0 Me SO 2 ベンジル 2位
【一 2 1 Me SO 2 2-キノリルメチル 2位
【一 2 2 Me CO Me 2位
L - 2 3 Me CO ネオペンチル 2位
1 一 2 4 Me CO 2-ピリジルメチル 2位
ί一 2 5 Me CO 3-ピリジルメチル 2位
[ - 2 6 Me CO 4-ピリジルメチル 2位
ί一 2 7 Me CO ベンジル 2位
L - 2 8 Me S02 シクロペンチル 2位
. _ 2 9 Me CO 2 -キノリルメチル 2位
一 3 0 ォクチル S02 Me 2位
一 3 1 ォクチル SO 2 ネオペンチル 2位
一 3 2 ォクチル SO 2 2 -ピリジルメチル 2位
一 3 3 ォクチル S02 3-ピリジルメチル 2位
一 3 4 ォクチル S02 4-ピリジルメチル 2位
一 3 5 ォクチル S02 ベンジル 2位
一 3 6 ォクチル SO 2 シクロペンチル 2位
一 3 7 ォクチル S02 2-キノリルメチル 2位
一 3 8 ォクチル CO Me 2位 1 表 （つづき）
化合物 ¾:号 Y X R キラルの 物理一 恒教
位置 [ ] : 融点で
1 一 3 9 ォクチル CO ネオペンチル 2位
1 - 4 0 ォクチル CO 2-ピリジルメチル 2位
1 一 4 1 ォクチル CO 3-ピリジルメチル 2位
1一 4 2 才クチル CO 4 -ピリジルメチル 2位
1一 4 3 才クチル CO ベンジル 2位
1 - 4 4 ォクチル CO シク口へキシル 2位
1 一 4 5 ォクチル CO 2 -キノリルメチル 2位
1 - 4 6 4-Me-Ph S02 Me 2位
1 - 4 7 4-Me-Ph S02 2-ピリジルメチル 2位
1一 4 8 4-Me-Ph S02 ネオペンチル 2位 賺 (実施例 5)
1 一 4 9 4-Me-Ph SO 2 3 -ピリジルメチル 2位 讓（2)
1 - 5 0 4-Me-Ph SO 2 4-ピリジルメチル 2位 c讀 (3)
卜 5 1 4-Me-Ph S02 ベンジル 2位 鍾 (4)
1 - 5 2 4-Me-Ph S02 シクロペンチル 2位 COD LT
O
1一 5 3 4-Me-Ph S02 シクロへキシル 2位
1一 5 4 4-Me-Ph S02 2-キノリルメチル 2位 讀（5) ！
1 - 5 5 4-Me-Ph S02 2 -ピロリジルメチル 2位
1
1 - 5 6 4-Me-Ph S02 1 -ピロリジルメチル 2位
1一 5 7 4-Me-Ph S02 フエネチル 2位
1 - 5 8 4-Me-Ph S02 a - ナフチルメチル 2位
1 一 5 9 4-Me-Ph S02 β - ナフチルメチル 2位
1一 6 0 4-Me-Ph CO Me 2位 第 1 表 （つづき）
化合物番号 γ X R キラルの 物理恒数 位置 [ ] : 融点で
1 - 6 1 4-Me-Ph CO 2_ピリジルメチル 2位
1 - 6 2 4-Me-Ph CO ネオペンチル 2位
1 - 6 3 4-Me-Ph CO 3 -ピリジルメチル 2位
1 一 6 4 4-Me-Ph CO 4-ピリジルメチル 2位
1一 6 5 4-Me-Ph CO ベンジル 2位
1一 6 6 4-Me-Ph CO シクロへキシル 2位
1 一 6 7 4-Me-Ph CO 2 -キノリルメチル 2位
1 一 6 8 4-Me-Ph CO 2 -ピロリジルメチル 2位
1一 6 9 4-Me-Ph CO 1 -ピロリジルメチル 2位
1一 7 0 4-Me-Ph CO フエネチル 2位
1 一 7 1 4-Me-Ph CO a - ナフチルメチル 2位
1 一 7 2 4-Me-Ph CO β - ナフチルメチル 2位
1一 7 3 a -ナフチル S02 Me 2位
1 一 7 4 α -ナフチル SO 2 2-ピリジルメチル 2位
1 - 7 5 -ナフチル S02 ネオペンチル 2位
1 一 7 6 a -ナフチル SO 2 3-ピリジルメチル 2位
1 一 7 7 a -ナフチル SO 2 4-ピリジルメチル 2位
1 - 7 8 a -ナフチル S02 ベンジル 2位
1 一 7 9 -ナフチル S02 シクロペンチル 2位
1 - 8 0 a -ナフチル S02 シクロへキシル 2位
1一 8 1 -ナフチル SO 2 2 -キノリルメチル 2位
1 一 8 2 a -ナフチル S02 2-ピロリジルメチル 2位 第 1 表 （つづき）
V Λ Y D "Γぅ /ル (P) 物理恒数 位置 [ ]: 融点で
1 - 8 3 a -ナフチル S02 1-ピロリジルメチル 2位
1 - 8 4 a -ナフチル S02 フエネチル 2位
1 - 8 5 a -ナフチル S02 a- ナフチルメチル 2位
- 8 6 a -ナフチル SO 2 β- ナフチルメチル 2位
1 - 8 7 a -ナフチル CO Me 2位
1 - 8 8 ひ-ナフチル CO 2 -ピリジルメチル 2位
卜 8 9 a -ナフチル CO ネオペンチル 2位
1 - 9 0 a -ナフチル CO 3 -ピリジルメチル 2位
L - 9 1 a -ナフチル CO 4-ピリジルメチル 2位
L - 9 2 a -ナフチル CO ベンジル 2位
L - 9 3 a -ナフチル CO シクロへキシル 2位
L - 9 4 び -ナフチル CO 2 -キノリルメチル 2位
ί - 9 5 a -ナフチル CO 2 -ピロリジルメチル 2位
[ - 9 6 α-ナフチル CO 1 -ピロリジルメチル 2位
ί 一 9 7 a -ナフチル CO フエネチル 2位
— 一 9 8 -ナフチル CO a- ナフチルメチル 2位
- 9 9 -ナフチル CO β- ナフチルメチル 2位
一 1 0 0 /3-ナフチル S02 Me 2位
- 1 0 1 /3-ナフチル S02 2 -ピリジルメチル 2位
一 1 0 2 S-ナフチル S02 ネオペンチル 2位
- 1 0 3 /3 -ナフチル S02 3 -ピリジルメチル 2位
一 1 0 4 /3-ナフチル SO 2 4 -ピリジルメチル 2位 1 表 （つづき）
化合物番号 Y X R キラルの 物理恒数 位置 [ ]： 融点で
1 - 1 0 5 3 -ナフチル S02 ベンジル 2位
1 - 1 0 6 3-ナフチル S02 シクロペンチル 2位
1 - 1 0 7 /3 -ナフチル SO 2 シクロへキシル 2位
1 - 1 0 8 /3-ナフチル SO 2 2_キノリルメチル 2位
1 - 1 0 9 /3-ナっチル S02 2-ピ Dリジルメチル 2位
1 - 1 1 0 /3-ナフチル S02 1 -ピロリジルメチル 2位
1 - 1 1 1 /3 -ナフチル SO 2 フエネチル 2位
1 - 1 1 2 3 -ナフチル SO 2 a - ナフチルメチル 2位
1 - 1 1 3 3-ナフチル SO 2 β- ナフチルメチル 2位
1 - 1 1 4 /3-ナフチル CO Me 2位
1 - 1 1 5 /3 -ナフチル CO 2 -ピリジルメチル 2位
1 - 1 1 6 yS-ナフチル CO ネオペンチル 2位
1 - 1 1 7 3 -ナフチル CO 3-ピリジルメチル 2位
1 - 1 1 8 3 -ナフチル CO 4-ピリジルメチル 2位
1 - 1 1 9 /3-ナフチル CO ベンジル 2位
1 - 1 2 0 yS-ナフチル CO シクロへキシル 2位
1 - 1 2 1 3-ナフチル CO 2 -キノリルメチル 2位
1 - 1 2 2 5-ナフチル CO 2 _ピロリジルメチル 2位
1 - 1 2 3 /3 -ナフチル CO 1 -ピロリジルメチル 2位
1 - 1 2 4 /S-ナフチル CO フエネチル 2位
1 - 1 2 5 フチル CO a- ナフチルメチル 2位
1 - 1 2 6 S -ナフチル CO β - ナフチルメチル 2位 1 表 （つづき）
化合物番号 γ X R キラル の 物理恒数
位置 [ ]: 融点で
1 - 1 27 Me SO H 3位
1 - 1 28 ォクチル SO H 3位
1 - 1 29 シクロへキシル SO H 3位
1 - 1 3 0 4-Me-Ph SO H 3位 匿 (実施例 7)
1 - 1 3 1 -ナフチル S02 H 3位
1 - 1 32 β- m S02 H 3位
1 - 1 3 3 Me CO H 3位
1 - 1 34 ォクチル CO H 3位
1 - 1 35 シクロへキシル so2 H 3位
1 - 1 36 4-Me-Ph CO H 3位
1 - 1 37 a -ナフチル CO H 3位
1 - 1 3 8 -ナフチル CO H 3位
1 - 1 39 Me S02 Me 3位
1 - 1 40 Me S02 ネオペンチル 3位
1 - 1 4 1 Me S02 2 -ピリジルメチル 3位
1 - 1 42 Me SO 3-ピリジルメチル 3位
1 - 1 43 Me S02 4 -ピリジルメチル 3位
1 - 1 44 Me S02 ベンジル 3位
1 - 1 45 Me SO 2 -キノリルメチル 3位
1 - 1 46 Me CO Me 3位
1 - 1 47 Me CO ネオペンチル 3位
1 - 1 48 Me CO 2 -ピリジルメチル 3位 第 1 表 （つづき）
化合物番号 γ X R キラルの 物理恒数
^置 [ ]： 融点で
1 - 1 4 9 Me CO 3-ピリジルメチル 3位
1 - 1 5 0 Me CO 4-ピリジルメチル 3位
1 - 1 5 1 Me CO ベンジル 3位
1 - 1 5 2 Me CO 2-キノリルメチル 3位
1 - 1 5 3 才クチル SO 2 Me 3位
1 - 1 5 4 ォクチル S02 ネオペンチル 3位
1 - 1 5 5 才クチル S02 2 -ピリジルメチル 3位
1 - 1 5 6 ォクチル S02 3_ピリジルメチル 3位
1 - 1 5 7 ォクチル S02 4-ピリジルメチル 3位
1 - 1 5 8 ォクチル S02 ベンジル 3位
1 - 1 5 9 ォクチル S02 2-キノリルメチル 3位
1 - 1 6 0 ォクチル CO Me 3位
1 - 1 6 1 ォクチル CO ネオペンチル 3位
1 - 1 6 2 ォクチル CO 2 -ピリジルメチル 3位
1 - 1 6 3 ォクチル CO 3-ピリジルメチル 3位
1 - 1 6 4 ォクチル CO 4-ピリジルメチル 3位
1 - 1 6 5 ォクチル CO ベンジル 3位
1 - 1 6 6 ォクチル CO 2 -キノリルメチル 3位
1 - 1 6 7 4-Me-Ph so2 Me 3位 [118-120]
1 - 1 6 8 4-Me-Ph SO 2 2-ピリジルメチル 3位 [ no ]
1 - 1 6 9 4-Me-Ph SO 2 ネオペンチル 3位
1 - 1 7 0 4-Me-Ph SO 2 3-ピリジルメチル 3位 薩 (6) 第 1 表 （つづき）
仆 1 ^口 "物番号つ γ X R キラル の 物理恒教
位 κ [ ]： 融点。 C
1 - 1 7 1 4-Me-Ph S02 4 -ピリジルメチル 3位
1 - 1 7 2 4-Me-Ph S02 ベンジル 3位 騰（7)
1 - 1 7 3 4-Me-Ph SO 2 シクロペンチル 3位
1 - 1 7 4 4-Me-Ph SOz シクロへキシル 3位
1 - 1 7 5 4-Me-Ph S02 2-キノリルメチル 3位 [ 95-96 ]
1 - 1 7 6 4-Me-Ph SO 2 2-ピロリジルメチル 3位
1 - 1 7 7 4-Me-Ph S02 1 -ピロリジルメチル 3位
1 - 1 7 8 4-Me-Ph S02 フエネチル 3位
1 - 1 7 9 4-Me-Ph SO 2 a - ナフチルメチル 3位
1 - 1 8 0 4-Me-Ph SO 2 β- ナフチルメチル 3位
1 - 1 8 1 4-Me-Ph CO Me 3位
1 - 1 8 2 4-Me-Ph CO 2-ピリジルメチル 3位 腿 (実施例 8)
1 - 1 8 3 4-Me-Ph CO ネオペンチル 3位
1 - 1 8 4 4-Me-Ph CO 3 -ピリジルメチル 3位
1 - 1 8 5 4-Me-Ph CO 4 -ピリジルメチル 3位
1 - 1 8 6 4-Me-Ph CO ベンジル 3位
1 - 1 8 7 4-Me-Ph CO シクロへキシル 3位
1 - 1 8 8 4-Me-Ph CO 2-キノリルメチル 3位
1 - 1 8 9 4-Me-Ph CO 2 -ピロリジルメチル 3位
1 - 1 9 0 4-Me-Ph CO 1-ピロリジルメチル 3位
1 - 1 9 1 4-Me-Ph CO フエネチル 3位
1 - 1 9 2 4-Me-Ph CO a- ナフチルメチル 3位 第 1 表 （つづき）
匕合物番 Υ X R キフル の 物理恒数 位 Η [ ]： 融点。 c
1 - 1 9 3 4- e-Ph CO β- ナフチルメチル 3位
1 - 1 9 4 α-ナフチル S02 Me 3位
1 - 1 9 5 a -ナフチル S02 2 -ピリジルメチル 3位
1 - 1 9 6 a -ナフチル SO 2 ネオペンチル 3位
1 - 1 9 7 a -ナフチル S02 3-ピリジルメチル 3位
1 - 1 9 8 a -ナフチル S02 4-ピリジルメチル 3位
1 - 1 9 9 ひ -ナフチル S02 ベンジル 3位
L - 2 0 0 a -ナフチル SO 2 シクロペンチル 3位
1 - 2 0 1 ひ-ナフチル SO 2 シクロへキシル 3位
L - 2 0 2 a -ナフチル S02 2-キノリルメチル 3位
1 - 2 0 3 ひ-ナフチル SO 2 2 -ピロリジルメチル 3位
L - 2 0 4 a -ナフチル S02 1 -ピロリジルメチル 3位
L - 2 0 5 a -ナフチル S02 フエネチル 3位
L - 2 0 6 ひ-ナフチル S02 a- ナフチルメチル 3位
L - 2 0 7 -ナフチル S02 β - ナフチルメチル 3位
ί - 2 0 8 ひ -ナフチル CO Me 3位
L - 2 0 9 a -ナフチル CO 2-ピリジルメチル 3位
1 - 1 0 ひ-ナフチル CO ネオペンチル 3位
[ - 2 1 1 a -ナフチル CO 3 -ピリジルメチル 3位
. - 2 1 2 a -ナフチル CO 4 -ピリジルメチル 3位
L - 2 1 3 -ナフチル CO ベンジル 3位
- 2 1 4 ひ -ナフチル CO シクロへキシル 3位
. - 2 1 5 ひ-ナフチル CO 2-キノリルメチル 3位 01/0
1 表 （つづき）
化合物番号 Y X R キラルの 物理恒数 位置 L J： 融 ¾ C
1 - 2 1 6 a -ナフチル CO 2—ヒロリジルメチル 3位
1 - 2 1 7 a -ナフチル CO 1一ヒロリジルメチル 3位
1 - 2 1 8 a -ナフチル CO フエ不チル 3位
1 - 2 1 9 a -ナフチル CO a- ナフチルメチル 3位
1 - 2 2 0 a -ナフチル CO β- ナフチルメチル 3位
1 - 2 2 1 β -ナフチル SO 2 Me 3位
1 - 2 2 2 /5-ナフチル SO 2 2—ヒリジルメチル 3位
1 - 2 2 3 β -ナフチル S02 不才ヘンチル 3位
1 - 2 2 4 3-ナフチル S02 3—ヒリジルメチル 3位
1 - 2 2 5 β -ナフチル SO 2 4一ヒリジルメチル 3位
1 - 2 2 6 /3 -ナフチル S02 ヘンジル 3位
1 - 2 2 7 ；8-ナフチル S02 シクロペンチル 3位
1 - 2 2 8 /3-ナフチル S02 シクロへキシル 3位
1 - 2 2 9 -ナフチル SO 2 2—キノリルメチル 3位
1 - 2 3 0 ナフチル SO 2 2_ヒロリジルメチル 3位
1 - 2 3 1 ;5 -ナフチル SO 2 1一ヒロリジルメチル 3位
1 - 2 3 2 /3 -ナフチル S02 フエ不チル 3位
on J
丄ー 2 3 3 —ナフチル - ナフナルメナル
1 - 2 3 4 /3 -ナフチル S02 β- ナフチルメチル 3位
1 - 2 3 5 /3 -ナフチル CO Me 3位
1 - 2 3 6 /3-ナフチル CO 2-ピリジルメチル 3位
1 - 2 3 7 ;5-ナフチル CO ネオペンチル 3位 1 表 （つづき）
Figure imgf000054_0001
第 2 表
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
第 2 表 （続き）
Figure imgf000056_0001
第 3 表
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
第 3 表 （続き）
Figure imgf000058_0001
第 4表 NMRデータ
Figure imgf000059_0002
以上の様にして得られる本発明の光学活性化合物を用レ、て、 他の光学活性化合 物を合成する応用例を次に示す。
応用例 1
ベンツアルデヒドから光学活性 1—フエニル一 1—プロパノールの製造
-2-Py
Ph
Figure imgf000059_0001
前記で得られた 4一 （ 2—ピリジルメチル） 一 1—トシルピペラジン一 2—メ タノール 20 0mg (0. 5 4 mmo 1 ) の塩化メチレン 7 m 1溶液に、 ジェチ ル亜鉛 1. 0Mへキサン溶液 5. 4m 1を加え、 この混合液に、 ベンツアルデヒ ド 290mg (2. 7mmo 1 ) の塩化メチレン溶液 1 m 1を、 0 °Cで攪拌下 1 0分で滴下した。 反応液を室温に戻し、 さらに 48時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を希塩酸にあけ、 エーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮して、 表記化合物の粗成物を得た。 このものを 'Η— NMR及 び光学活性 H PLCで分析した結果、 1一フエ二ルー 1一プロパノールが、 ィヒ学 収率 92%、 光学純度 72%e eで得られたことがわかった。 応用例 2
ァセトフエノンから光学活性 1一フエニル一 1—エタノールの製造
Figure imgf000060_0001
4 -トシルビペラジン一 2—メタノール 200mg (0. 74mmo l) を T HF 5mlに溶解し、 1 0規定のボラン'ジメチルスルフイ ド錯体 0. 73ml を加えて 1時間還流した。 反応混合物を 0 °Cに冷却後、 ァセ卜フエノン 440m g (3. 7mmo 1) の THF溶液 1. 5mlを滴下した。 1 8時間反応させた 後、 反応液を 3 N—塩酸にあけ、 エーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 表記化合物の粗成物を得た。 このものを 'H— N MR及び光学活性 H P L Cで分析した結果、 1一フェニル一 1ーェタノ一ノレがィ匕 学収率 97%、 光学純度 6 S%e eで得られたことがわかった。 応用例 3
(S) 一 1ーフヱニルェチルァミンの合成
OH
OMe /ΒΗ3 -Me2S
Η ΝΗ2
Ph Me Ph Me
(S) — 4—トシルビペラジン一 2—メタノール （37 Omg， 1. 4mmo 1) を THF8mlに溶解し、 1 0規定のボランジメチルスルフィ ド錯体 0. 2 7mlを加えて 1 0分間還流した。 次いで、 ァセトフエノンの〇一メ トキシォキ シム （21 0mg， 1. 4mmo 1) の THF溶液 1 m 1を室温で添加し、 40 〜50°Cで 6時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物を室温に冷却し、 該混合物 を 3 N—塩酸中にあけ、 この溶液から低沸点物を減圧留去した後、 残液に酢酸ェ チルを加えて分液し、 水層を分取した。 7 層の pHを 14としてクロ口ホルムで 抽出した。 このクロ口ホルム溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 得られたクロ口 ホルム溶液を — NMRスペクトルにより分析した結果、 目的とする 1一フエ ニルェチルァミンカ、 収率 60 %で得られたことがわかった。
次いで、 該クロロホルム溶液にトリェチルァミン （1 ml, 7mmo 1 ) とク ロロ蟻酸ェチルエステル （0. 5ml, 4. 5mmo 1) を 0°Cで加え、 1時間 同温度で攪拌した後、 水にあけ、 有,を分取した。 溶媒を減圧留去して得られ た粗製の （S) _ 1—フエニルェチルァミンの N—エトキシカルボ二ル体を分析 した結果、 目的とする （S) — 1—フエニルェチルァミン力 \ 光学純度 84%e eで得られたことが分かつた。 産 の利用可能性：
以上説明したように、 本発明は新規な光学活性ァミノアルコール化合物及びそ の中間体である。 本発明化合物は、 応用例 1〜3に示したように、 不斉合成にお いて触媒又は補助基として有用である。

Claims

1. —般式 （ 1 )
-青
Figure imgf000062_0001
〔式中、 R' は、 水素原子， C アルのキル基， C3 8 シクロアルキル基， 置換 基を有していてもよい C7-13ァラルキル基又は置換基を有していてもよし、含窒素 ヘテロ環で置換された -3 アルキル基を表し、
R2 は、 水素原子又は Ra Rb Rc S i基を表し、 Ra， Rb 及び Rc は、 同 一又は相異なって、 C アルキル基、 C シクロアルキル基又はフエ二ノレ基 を表す。
Xは、 カルボ二ノレ基又はスルホ二ル基を表し、
Yは、 置換基を有していてもよい d 2。アルキル基、 置換基を有していてもよ い C 。アルケニル基、 置換基を有していてもよい C3 e シクロアルキル基、 置 換基を有していてもよいァリール基、 又は下記一般式 （a)
Figure imgf000062_0002
(式中、 R1 ， R2 及び Xは前記と同じ意味を表し、 Subは、 6 アルキル 基、 ハロゲン原子又は アルコキシ基を表し、 pは 0又は 1〜4の整数を表 す。 ） で表される基を表す。 但し、 Xがカルボニル基の場合、 R1 力水素原子で 、 Yが 。アルキル基もしくは 3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル基である化 合物、 及び R1 がべンジル基で、 Yが 3, 4， 5—トリメ トキシフヱニル基であ る化合物を除く。 〕 で表される、 ピペラジン環上に不斉炭素原子を有する光学活性ピペラジン化合物
2. 一般式 (1-1)
C0-Y1
Figure imgf000063_0001
〔式中、 R3 は、 水素原子、 d一 6 アルキル基、 C3一 8 シクロアルキル基、 置換 基を有して 、てもよい C7_13ァラルキル基又は置換基を有していてもよ 、含窒素 ヘテロ環で置換された C, -3 アルキル基を表し、
R4 は、 水素原子又は Ra Rb Rc S i基を表し、 Ra , Rb , Rc は、 同一 又は相異なって、 d アルキル基、 C シクロアルキノレ基又はフエ二ノレ基を 表す。
Y1 は、 置換基を有していてもよい d-2。アルキル基、 置換基を有していても よい d アルケニノレ基、 置換基を有していてもよい C シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 又は下記一般式 （a)
Figure imgf000063_0002
(式中、 R1 ， R2 及び Xは前記と同じ意味を表し、 Subは、 d アルキル 基、 ハロゲン原子又は d -6 アルコキシ基を表し、 pは 0又は 1〜4の整数を表 す。 ） で表される基を表す。
また、 *は不斉炭素原子であることを表す。
但し、 R3 力、'水素原子で、 Y1 が d-2。アルキル基又は 3， 4, 5—トリメ ト キシフエニル基である化合物、 及び R3 がべンジル基で、 Y1 が 3， 4， 5—ト リメ トキシフヱニル基である化合物を除く。 〕 で表される光学活性ピペラジン化合物。
3. 一般式 （1— 2)
Figure imgf000064_0001
〔式中、 R5 は、 水素原子， d アルキル基， C シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C7-13ァラルキル基又は置換基を有していてもよ 、含窒素 ヘテロ環で置換された C卜 アルキル基を表し、
R6 は、 水素原子又は Ra Rb Rc S i基を表し、 Ra , Rb， Rc は、 同一 又は相異なって、 d アルキゾレ基、 C シクロアルキノレ基又はフヱニノレ基を 表す。
Y2 は、 置換基を有していてもよい Ci-2。アルキル基、 置換基を有していても よい d— 2。アルケニル基、 置換基を有していてもよい C3-8 シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 又は下記一般式 (a)
Figure imgf000064_0002
(式中、 R1 ， R2， X， Sub及び pは前記と同じ意味を表す。 ） で表される 基を表す。
また、 *は不斉炭素原子であることを表す。
但し、 R5 がべンジル基で、 Y2 が 4—メ 卜キシフエニル又は 3， 4， 5—ト リメ トキシフエ二ル基である化合物を除く。 〕
で表される光学活性ピペラジン化合物。
4. 一般式 (1 -3)
Figure imgf000065_0001
〔式中、 IT は、 水素原子， Cl-6 アルキル基， C3-8 シクロアルキル基、 置換 基を有していてもよい C7-13ァラルキル基又は置換基を有していてもよレ、含窒素 ヘテロ環で置換された C, -3 アルキル基を表し、
R8 は、 7K素原子又は Ra Rb Rc S i基を表し、 Ra , b , Rc は、 同一 又は相異なって、 d-6 アルキル基、 C3— 8 シクロアルキル基又はフエ二ル基を 表す。
Y3 は、 置換基を有していてもよい C , -2。アルキル基、 置換基を有していても よい C, -2。アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 3-8 シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 又は下記一般式 （a)
Figure imgf000065_0002
(式中、 R1 ， R2 ， X， Sub及び pは前記と同じ意味を表す。 ） で表される 基を表す。 〕
で表される、 ピペラジン環上に不斉炭素原子を有する光学活性ピペラジン化合物
5. 一般式 （2)
10
Figure imgf000066_0001
〔式中、 Rg ， R1。は、 それぞれ独立して水素原子又はァラルキノレ基を表し、 R 11は、 水素原子又は Ra Rb Rc S i基を表し、 Ra ， Rb , Rc は、 同一又は 相異なって、 c,-6 アルキル基、 C3 8 シクロアルキル基又はフヱニル基を表す 。 また、 *は不斉炭素原子であることを表す。 〕
で表される光学活性ピペラジン化合物。
6. 一般式 ( 3 )
Figure imgf000066_0002
(式中、 R， " は、 水素原子又は低級アルキル基を表し、 *は不斉炭素原子であ ることを表す。 ）
で表される光学活性ピぺラジン化合物に、 一般式 R12— V1 (R12は、 ァラルキ ル基を表し、 V1 はハロゲン原子を表す。 ） で表されるァラルキルハラィドを作 用させて、 一般式 (4) 又は （4' )
Figure imgf000066_0003
(式中、 R' " 及び *は前記と同じ意味を表し、 R 12はァラルキル基を表す。 ） で表される化合物を得る工程と、
前記一般式 (4)又は （4' ) で表される化合物に還元剤を作用させて、 一般 式 （5)
12
Figure imgf000067_0001
(式中、 R12は前記と同じ意味を表し、 *は不斉炭素原子であることを表す。 ) で表される化合物を得る工程と、
前記一般式 (5)で表される化合物に、 式 R'3— V2 (式中、 R13は、 Ra R b Rc S i基を表し、 Ra， Rb , R。 は、 同一又は相異なって、 d-6 アルキ ル基、 Ca-8 シクロアルキル基又はフエ二ル基を表し、 はハロゲン原子を表 す。 ） で表される化合物を作用させることにより、 一般式 (6)
Figure imgf000067_0002
(式中、 R12, R 13は前記と同じ意味を表し、 *は不斉炭素原子であることを表 す）
で表される化合物を得る工程と、
前記一般式 （6) で表される化合物を脱保護する工程を有する、
—般式 (7)
Figure imgf000068_0001
(式中、 R 13は前記と同じ意味を表し、 *は不斉炭素原子であることを表す。 ） で表される光学活性ピペラジン化合物の製造方法。
7. 前記一般式 (7)で表される化合物に、 Y4 X4 -V4 (式中、 X4 は、 力 ルポニル基又はスルホ二ル基を表し、 Y4 は、 置換基を有していてもよい C, アルキル基、 置換基を有していてもよい d- 2。アルケニル基、 置換基を有してい てもよい C3-8 シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基を表し 、 V4 はハロゲン原子を表す。 ） で表される化合物を作用させる工程を有する、 一般式 (8)
13 (8)
Figure imgf000068_0002
(式中、 X4 ， Y4 及び *は、 前記と同じ意味を表す。 )
で表される光学活性ピペラジン化合物の製造方法。
8. 前記一般式 (7)で表される化合物に、 式 Z— L (式中、 Zは N—保護基を 表し、 Lは脱離基を表す。 ) で表される化合物を作用させることにより、 一般式 (9) に JujB13 (9)
H
(式中、 Z， R 13及び *は前記と同じ意味を表す。 ）
で表される化合物を得る工程と、
前記一般式（9)で表される化合物に、 Y5 X5 -V5 (式中、 X5 は、 カル ボニル基又はスルホ二ル基を表し、 Y5 は、 置換基を有していてもよい C 2。ァ ルキル基、 置換基を有していてもよいじ 2。アルケニル基、 置換基を有していて もよい C3一 8 シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリーノレ基を表し、 V5 はハロゲン原子を表す。 ) で表される化合物を作用させることにより、 一般 式 （10)
Figure imgf000069_0001
(式中、 X5， Υ5， Z， R 13及び *は前記と同じ意味を表す。 ）
で表される化合物を得る工程と、
前記一般式 （10)で表される化合物を脱保護する工程を有する、
一般式 （11)
(11)
Figure imgf000069_0002
(式中、 X5， Y5 , R 13及び *は前記と同じ意味を表す。 ）
で表される光 性ピペラジン化合物の製造方法。
9. —般式 (7) H
3 (7)
Figure imgf000070_0001
式中、 R13は前記と同じ意味を表し、 *は不斉炭素原子であることを表す。 ） で表される化合物に、 塩基の存在下に、 一般式 (b)
Figure imgf000070_0002
(式中， Subは、 d-6 アルキル基、 ハロゲン原子又は d 6 アルコキシ基を 表し、 pは 0又は 1〜4の整数を表し、 nは 1又は 2を表す。 ）
で表される化合物を作用させることを特徴とする、
一般式 （8， )
Figure imgf000070_0003
(式中， Sub, R'3， p及び nは前記と同じ意味を表す。 ）
で表される化合物の製造方法。
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