WO2000075671A1 - Verfahren und vorrichtung zur automatischen probenvorbereitung - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to a method and a device for the automatic preparation of samples for an analytical analysis and the use of the device for developing sample preparation and / or analysis methods for individual analytes.
  • the quantitative determination of analytes plays an important role in many areas of technology. Examples of this are the examination of food to check for contamination and pollutants and compliance with legal standards; the examination of water, for example for the heavy metal content; the examination of medicines, for example for changes in the active substance content during storage; and the examination of body fluids for medical diagnosis.
  • the quantitative determination of the analytes is carried out by various analytical methods, for example by chromatographic methods such as high pressure liquid chromatography (HPLC) or gas chromatography (GC), mass spectroscopy (MS), Gas chromatography coupled with mass spectroscopy (GC-MS), photometry or atomic emission spectroscopy.
  • the sample containing the analyte has to be prepared before the actual quantitative determination in order to remove interfering components during the determination or to release the analyte.
  • the sample can e.g. be brought into contact with various washing solutions in order to thereby remove products soluble in the washing solutions.
  • Solid phase extraction is another example of sample preparation, in which the sample to be examined is absorbed on a solid phase, the components of the sample which are disruptive in the content determination are rinsed out and then the sample is desorbed from the solid phase.
  • An automatic sample preparation device from Gilson is also known for simpler execution of the sample preparation.
  • the sample is cleaned using a sample tube.
  • This sample tube has an opening at the top and bottom and is usually made of plastic. Depending on the analyte, it may be empty, contain a frit or a filter plug or preferably an adsorbent material (for example silica gel or aluminum oxide) attached between two frits.
  • a large number of these sample tubes are arranged in a storage vessel in eighteen rows, each with six sample tubes.
  • An automatic feeder with six syringes located directly above one of the rows of sample tubes is located above this storage vessel. At the end of each syringe there is a valve from which lines go to storage vessels.
  • the column When preparing the sample, the column is first conditioned, for example, with an organic solvent and then with an inorganic solvent, the addition being made from a storage container via the syringe assigned to the respective sample tube.
  • the sample containing the analyte for example a human urine or blood sample, is then added to each of the six sample tubes via the associated syringe.
  • an adsorbent in the sample tube on which the analyte is absorbed.
  • the substances not to be analyzed can be rinsed out by adding one or more washing solutions, again from the various storage containers via the syringes assigned to the individual sample tubes. Since the sample tubes are open at the bottom, the various
  • wash solutions can be eluted from the tube either by applying slight pressure from above and flushing with air (through the respective syringe) or by applying a vacuum from below.
  • an elution solution is again added via the automatic addition device, with which the analyte is rinsed from the adsorbent, the elution solution containing the analyte being collected at the lower end of the sample tube. All added substances (liquids and gases) as well as the sample of a sample tube are therefore supplied via a single syringe.
  • the automatic addition device with the six needles moves to the next row of sample tubes and again goes through the various process steps.
  • the storage vessel is then removed from the apparatus, the used sample tubes are discarded, and the elution solutions collected with the respective analytes are conveyed to a device for analysis, for example to an autosampler of an HPLC apparatus, and analyzed there.
  • a similar device is also known from the Hamilton company.
  • the different solutions and the sample are not added via a single needle, but via a needle bundle, with each individual needle of the bundle being fed via a Connection line is connected to an associated reservoir.
  • the needle bundle or a group of several needle bundles moves on to the next sample tube or the next row of sample tubes until, similarly to the Gilson device, all the sample tubes in the storage vessel have been processed.
  • the prepared samples eluted from the sample tubes are then passed on to the analysis device.
  • the chemical and physical properties of the internal standard should be as similar as possible to the analyte. However, it is usually difficult to find an internal standard with similar properties for a given analyte.
  • a second problem with the known methods, which cannot be solved by an internal standard, is when the analyte itself is volatile. Then the sample tube must either be closed or cooled, which, however, makes the overall process much more complicated.
  • the object of the present invention is therefore to provide a method and an apparatus for carrying out this method, which allows a more precise analysis.
  • sample tubes are given, characterized in that after the addition of a sample and / or one or more of the substances by the first dispensing device, sample tubes and dispensing devices are shifted against one another, or if necessary several times, so that the further addition or further additions of sample and / or one or more of the substances in the sample tube takes place or take place through the second and optionally further outlet device (s), ie The sample and / or one or more of the substances, but not all substances and the sample, are added via each of the delivery devices.
  • the individual sample preparation steps are not carried out successively for each individual sample tube with a needle or a needle bundle before the next sample tube is treated, but the individual sample preparation steps for each sample tube are carried out in succession at different delivery devices carried out, ie Sample tubes and dispensing devices are shifted against each other at least once before the complete addition of samples and all substances necessary for the preparation.
  • a first sample tube receives a conditioning solution at a first delivery device.
  • the sample tubes described above are preferably used as sample tubes tubes inserted with an opening at the top and bottom.
  • Analyte or substance (s) for sample preparation are added from above and removed from the lower opening by applying positive pressure from above or negative pressure from below or rinsing with an elution solution.
  • tubes with only one upper opening can also be used, the added samples and substances then being removed after contact with adsorbent and / or other substances through the upper opening, for example by suction.
  • the first sample tube then becomes closed a second delivery device (or vice versa) where, for example, the sample to be analyzed is introduced.
  • a second sample tube is preferably transported to the first delivery device at the same time and receives the conditioning solution there in turn.
  • the first sample tube is then forwarded to a third delivery device and a washing solution is added there, while the second sample tube at the second delivery device in turn receives a sample and a third sample tube is conditioned at the first delivery device.
  • the sample tubes are again passed on to the next delivery device, for example the analyte to be analyzed is desorbed from the sample tube by adding an elution solution to the fourth delivery device and the desorbed sample is fed to an analysis device while the second sample tube is at the third dispenser, the third sample tube is at the second dispenser, and a newly introduced fourth sample tube is at the first dispenser.
  • the sample tubes are moved one step further, so that the first sample tube can be removed, for example, while the analyte is desorbed from the second sample tube and a fifth sample tube is inserted at the beginning of the chain.
  • the sample tubes and delivery devices are each displaced by a predetermined distance, the distance between the sample tubes and the distance between the delivery is one or more times this distance.
  • the solution emerging at the lower end of the sample tube is preferably collected and collected (possibly for recycling) or discarded, while the solution containing the analyte is passed on for analysis as automatically as possible.
  • Samples and / or one or more solutions and / or gases can be added to the individual addition stations. For example, it is advisable to subsequently rinse the dispenser with a rinsing solution when adding the sample in order to avoid contamination of the sample due to the failure to rinse when adding the sample to the next sample tube.
  • a gas for example air
  • a vacuum can also be applied to the lower end of the sample tube.
  • the slowest addition step determines the duration of the individual addition steps.
  • the duration of the individual additions, the number of individual additions and therefore also the total residence time are therefore the same for each individual sample, so that each prepared sample solution arrives at the analysis device after the identical residence time.
  • the different solvent losses encountered in the prior art due to different residence times therefore do not occur, so that the addition of an internal standard is dispensed with, the overall process can be simplified and the measuring accuracy can be increased.
  • the method according to the invention also has other advantages. For example, in the known devices all rinsing solutions, with the exception of the elution solution containing the analyte, are collected in a collection basin located under the sample tube.
  • the entire solution must be disposed of as hazardous waste.
  • the individual rinsing solutions are collected separately at the individual addition stations under the individual sample tubes, so that the organic solvents, human body fluids and other solutions are separated.
  • the amount of hazardous waste is therefore reduced considerably, and some of the solutions can also be reused after cleaning steps.
  • Another advantage is that with the method according to the invention, unattended operation of the device is no longer necessary. So it is common in the known devices that the sample preparation is carried out automatically overnight, so that the prepared samples can then be analyzed during the day.
  • the device for carrying out the method according to the invention contains at least two indication devices through which a sample to be examined and one or more substances necessary for the preparation can be dispensed in a predetermined sequence, and one or more devices for receiving sample tubes, the at least one two dispensing devices are arranged spatially separated from one another in the device, ie have such a distance from one another that the addition of the sample and all substances into a sample tube possibly located in a device for receiving sample tubes only by moving the sample tube (or the device containing the sample tube for receiving sample tubes) and the dispensing devices against each other is possible.
  • the device preferably contains automatic feed devices with, inter alia, storage containers and connecting lines.
  • the automatic feeders generally also have a conventional pump, which on the one hand connects to a dispensing device via a conventional connecting line (for example made of plastic) and on the other hand via a connection line is connected to a storage vessel in which there is a solution necessary for sample preparation.
  • the pump used can also be connected to a device which, in a known manner, takes various submitted samples one after the other.
  • the pump is also controlled in a known manner via a computer system, so that the time of addition and volume of the added solutions, gases or samples are specified.
  • the dispensing devices are, for example, syringes or cannulas made of metal or plastic, which are attached in the device according to the invention and are connected to pumps and storage containers via the connecting lines. Therefore, a single dispensing device can also consist of several, for example, three individual needles or hoses, each of which is separately connected via connecting lines and a pump to a respectively assigned storage container. However, the individual delivery devices preferably end in a single needle and preferably have two or three separate accesses. This makes it possible for different substances to be fed from different storage containers via their own pumps and lines via the individual inlet to a single dispensing device and to be introduced into the needle.
  • the individual delivery devices can also have more than three inlets.
  • the dispenser also preferably has a spring-loaded seal that fits snugly on the top opening of the sample tubes. If the sample tubes are moved to the individual delivery devices or vice versa, the delivery devices can be placed on the sample tubes and close tightly from.
  • the device according to the invention preferably has a lower and an upper level, and on the upper level of the device there are at least two, preferably three to eight dispensing devices, while on the lower level there are several devices for receiving sample tubes in the form of There are recesses or sample tubes inserted into the recesses.
  • the dispensers and recesses / sample tubes are arranged so that the dispensers are each directly above a recess / sample tube, the distance between two dispensers is the distance between two recesses / sample tubes, or a multiple thereof, and that the lower and upper levels are mutually displaceable.
  • the lower level is preferably a turntable and the upper level is preferably a circular disk, but other, for example band-shaped (linear) embodiments are also possible.
  • the upper and lower levels are usually connected to each other by a rod.
  • the respective solvent or the respective gas is first conveyed from the various dispensing devices into assigned sample tubes.
  • the upper level is moved via the rod that connects it to the lower level and by a known motor drive (electrically or pneumatically) that is adjusted via a computer program to the addition of the various solutions and gases is controlled, raised.
  • the upper level must be raised so far that the delivery devices no longer reach into the sample tubes.
  • the lower level is then rotated while the upper level remains unchanged so that each sample tube is transported to the adjacent dispenser (if any).
  • the lower level is preferably rotated via a stepper motor (electrically or pneumatically operated) which, like the motor for lifting the upper level, is controlled via a computer program in accordance with the addition of the solutions and gases.
  • a stepper motor electrically or pneumatically operated
  • the upper level is lowered again, so that the dispensing devices preferably protrude approximately 2 mm into the sample tube and preferably close off the sample tube via the seals located at their lower ends. Now the further addition takes place and the turning process is then repeated until the sample preparation is completed.
  • the lower level is lowered, the upper level is rotated and then the lower level is raised again.
  • the vertical movement can take place pneumatically.
  • the device has a known device at a front end, with which fresh sample tubes are inserted into the lower level before the first addition station, and also a known device at the rear end of the lower level, with which the used sample tubes automatically after the last one Addition station can be removed from the lower level and discarded.
  • the upper level has a recess.
  • the device according to the invention can be used for a large number of different sample preparations, the number of addition steps varying, some of the dispensing devices are sometimes not activated in the individual applications, ie these dispensing devices are then not included Pumps etc. connected or dismantled, so that no additions are made at these stations.
  • a device is provided in order to forward the prepared sample directly to an analysis device.
  • a pan or funnel e.g. made of brass
  • a pan or funnel can be provided under the sample tube for this, which merges into a hose or a fixed line that connects directly to the
  • the entire predetermined elution volume can be supplied to the injector of the analysis unit via the pan or funnel and the line.
  • the prepared samples can also be transferred to two or more analysis devices. For example, a first finished sample is analyzed by a first analysis device, a second finished sample by a second analysis device, a third finished sample again by the first analysis device, a fourth finished sample again by the second analysis device, etc .
  • the analysis unit is selected depending on the substance to be analyzed. For example, HPLC, MS, GC-MS, IR or NMR are suitable, the actual analysis in the analysis unit being carried out in a known manner. If the analysis unit is an HPLC device, for example, the elution solution is introduced into the injection loop of the HPLC injector. If the elution volume is chosen to be larger than the volume of the injection loop, it is ensured that the injection loop is always filled and that the analysis device always receives the same volume to be analyzed.
  • Reagent 1 Conditioning reagent (glacial acetic acid / water / ethanol
  • Reagent 2 washing reagent 1 (sodium acetate 2M)
  • Reagent 3 washing reagent 2 (acetic acid 2N / water / ethanol (1/1/2 v / v / v))
  • Reagent 4 elution reagent (0.5 M phosphoric acid)
  • the sample preparation machine has 5 workstations for sample preparation of vanillin-mandelic acid from urine, the analysis is carried out by HPLC.
  • Station 1 dosing of reagent 1
  • the first sample preparation column is positioned under station 1.
  • the upper plate moves down and 3 ml of reagent 1 is conveyed over the column.
  • the plate starts up again.
  • the lower plate rotates one position.
  • the first pillar is now under station 2, the second under station 1.
  • the upper plate moves down.
  • 0.5 ml patient urine is now delivered through the first column.
  • 3 ml of reagent 1 are conveyed over columns 2.
  • the plate rotates one position.
  • the first pillar is now under station 3, the second under station 2 and the third under station 1.
  • the upper plate moves down. 3 ml of reagent 2 are now conveyed over the first column. Via the second tube 0.5 ml patient urine and via the third 3 ml reagent 1.
  • the plate rotates one position.
  • the first column is now under station 4, the second under station 3, etc. 3 ml of reagent 3 is delivered via the first column, 3 ml of reagent 2 via the second tube, 0.5 ml patient urine via the third and 3 ml via the fourth Reagent 1.
  • the plate rotates one position.
  • About the second column 3 ml of reagent 3, about the third 3 ml of reagent 2, etc. (Even if it is not expressly mentioned in the individual work cycles, it goes without saying that the plate is lowered after taking a new position and on At the end of each work cycle.)
  • the first sample is now finished and injected into the HPLC system. With each additional work cycle, another rehearsal then went through the entire preparation procedure.
  • the number and type of reagents can vary for the different types of analysis. Therefore, the number of activated stations in the machine can vary. With the different reagents, the dosed quantities can of course also differ.
  • An embodiment of the invention is shown in the drawing and will be described in more detail below. Show it:
  • Figure 1 is a plan view of a device according to the invention
  • Figure 2 is a side view of the device of Figure 1.
  • Figure 3 shows a section through a single delivery device with an associated sample tube.
  • the exemplary embodiment of a device for automatic sample preparation shown in the drawing has a circular disk 10 and a rotary plate 12 arranged concentrically below it, both of which are arranged horizontally.
  • the screeching disc 10 is supported by a vertical rod 30 and can be raised and lowered by means of a mechanism, not shown in detail.
  • the turntable 12 can be rotated step by step around the rod 30 by means of a mechanism, also not shown in detail.
  • Dispensing devices 14/1 to 14 / N are provided in circular disk 10 at the same radial distance from the center point and at the same angular distance, to which three connecting lines 20 (shown only in FIG. 2 for dispensing device 14/1) are connected via three inlets 15 are.
  • holes 18 are provided at the same radial distance and at the same angular distance as in the dispensing devices 14, in which there are sample tubes 26 which are open at the top and have an adsorbent 28 at the bottom.
  • the sample tubes 26 are aligned with the dispensing devices 14, and the increment of rotation of the turntable 12 corresponds to the distance between two dispensing devices 14.
  • the sample tubes 26 are inserted or removed in the receiving bores 18.
  • the circular disc 10 is cut out at a point 34.
  • FIG. 3 shows in detail a dispensing device 14 and a sample tube 26 located below (only partially shown).
  • the dispensing device 14 has a needle-shaped element 42 which is vertically displaceable in a bore 34 of the (only partially shown) circular disc 10, the two End positions are limited by an upper and a lower annular thickening 36, 38 on the outside of the needle element 42.
  • the needle element 42 is pressed into its lower end position by a helical compression spring 22 on the needle element 42 between the underside of the circular disk 10 and the lower thickening 38.
  • Below the lower thickening 38 there is also a disk-shaped sealing element 24 which, when the circular disk 10 is lowered, lies tightly on the opening edge of the sample tube 26.
  • a sample tube 26 is inserted into the receptacle 18 (FIG. 1) at the insertion station 16.
  • the turntable 12 (only partially shown in FIG. 3) is gradually rotated counterclockwise in the work cycle, each sample tube 26 passing through the first work cycle after being inserted into the receiving bore 18 under the first dispenser 14/1, and then under each work cycle next delivery device 14 arrives until the last delivery device 14 / N. With the last cycle, the sample tube 26 is then moved back into the recess 34 of the circular disk 10, where it is removed.
  • the circular disk 10 is lowered with the dispensing devices 14, so that the seals 24 each rest on the opening edges of the sample tubes 26.
  • the first and second dispensing devices 14/1 and 14/2 each dispense 500 ⁇ l of reagents into the sample tubes.
  • the third delivery device 14/3 the blood or urine to be examined is sample placed in the sample tube 26.
  • the other dispensing devices 14/4 to 14 / Nl supply different rinsing solutions.
  • An eluent is fed to the last dispensing device 14 / N, through which the sample is eluted.
  • the sample is forwarded to an analysis device via a line.
  • the circular plate 10 is then raised again and the turntable 12 is rotated one step further, so that each sample tube 26 passes under the next dispensing device 14.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur automatischen Vorbereitung von Proben zur analytischen Untersuchung in einem Probenröhrchen (26), wobei die zu analysierende Probe und die für die Vorbereitung notwendigen Stoffe durch Abgabeeinrichtungen (14) in das Probenröhrchen gegeben und Probenröhrchen und Abgabeeinrichtungen vor der vollständigen Zugabe der Probe und der Stoffe mindestens einmal gegeneinander verschoben werden. Die Erfindung betrifft weiterhin eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens sowie die Verwendung der Vorrichtung zur Entwicklung von Probenvorbereitungs- und/oder Analyseverfahren für einzelne Analyte.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur automatischen Probenvorbereitung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur automatischen Vorbereitung von Proben für eine analytische Untersuchung sowie die Verwendung der Vorrichtung zur Entwicklung von Probenvorbereitungs- und/oder Analyseverfahren für einzelne Analyte.
Die quantitative Bestimmung von Analyten spielt in vielen Bereichen der Technik eine wesentliche Rolle. Beispiele hierfür sind die Untersuchung von Lebensmitteln zur Kontrolle auf Verunreinigungen und Schadstoffe sowie der Einhaltung der gesetzlichen Normen; die Untersuchung von Wasser, beispielsweise auf den Schwermetallgehalt; die Untersuchung von Arzneimitteln, beispielsweise auf die Veränderung des Wirkstoffgehalts bei Lagerung; sowie die Untersuchung von Körper- flüssigkeiten für die ärztliche Diagnose. Die quantitative Bestimmung der Analyte erfolgt dabei durch verschiedene analytische Verfahren, beispielsweise druch chromatographische Verfahren wie Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie (HPLC) oder Gaschromatographie (GC) , Massenspektroskopie (MS) , Gaschromatographie gekoppelt mit Massenspektroskopie (GC-MS) , Photometrie oder Atomemissionsspektroskopie.
Häufig muß vor der eigentlichen quantitativen Bestimmung die Probe, die den Analyten enthält, jedoch noch vorbereitet werden, um bei der Bestimmung störende Bestandteile zu entfernen oder um den Analyten freizusetzen. Hierzu kann die Probe z.B. mit verschiedenen Waschlösungen in Kontakt gebracht werden, um dadurch in den Waschlösungen lösliche Produkte zu entfernen. Festphasenextraktion ist ein weiteres Beispiel für die Probenvorbereitung, wobei die zu untersuchende Probe auf einer festen Phase absorbiert wird, die bei der Gehaltsbestimmung störenden Bestandteile der Probe ausgespült werden und dann die Probe von der festen Phase desorbiert wird. Diese verschiedenen Wasch- und Elutionsschritte können manuell durchgeführt werden, was natürlich sehr zeitaufwendig ist.
Zur einfacheren Durchführung der Probenvorbereitung ist auch eine automatische Probenvorbereitungsvorrichtung der Firma Gilson bekannt. Bei dieser Vorrichtung erfolgt die Reinigung der Probe über ein Probenröhrchen. Dieses Probenröhrchen hat oben und unten eine Öffnung und besteht in der Regel aus Kunststoff. In Abhängigkeit von dem Analyten kann es leer sein, eine Fritte oder einen Filterstopfen oder vorzugsweise zwischen zwei Fritten angebracht ein Adsorbensmaterial (beispielsweise Kieselgel oder Aluminiumoxid) enthalten. In einem Vorratsgefäß sind eine Vielzahl dieser Probenröhrchen in achtzehn Reihen mit je sechs Probenröhrchen nebeneinander angeordnet. Über diesem Vorratsgefäß befindet sich eine automatische Zugabeeinrichtung mit sechs direkt über einer der Reihen der Probenröhrchen befindlichen Spritzen. Am Ende jeder Spritze befindet sich ein Ventil, von dem aus Leitungen zu Vorratsgefäßen gehen. Bei der Probenvorbereitung wird dann zunächst die Säule beispielsweise mit einem organischen Lösungsmittel und anschließend mit einem anorganischen Lösungsmittel kon- ditioniert, wobei die Zugabe aus einem Vorratsbehälter über die dem jeweiligen Probenröhrchen zugeordnete Spritze erfolgt. Anschließend wird in jedes der sechs Probenröhrchen über die zugeordnete Spritze die den Analyten enthaltende Probe, beispielsweise eine menschliche Urin- oder Blutprobe, zugegeben. Üblicherweise ist im Falle von Urin- oder Blutproben ein Ad- sorbens in dem Probenröhrchen, auf dem der Analyt absorbiert wird. Durch Zugabe von ein oder mehreren Waschlösungen, wiederum aus den verschiedenen Vorratbehältern über die den einzelnen Probenröhrchen zugeordneten Spritzen, können die nicht zu analysierenden Stoffe ausgespült werden. Da die Probenröhrchen unten offen sind, können die verschiedenen
Waschlösungen entweder durch Anlegen eines leichten Drucks von oben und Spülen mit Luft (durch die jeweilige Spritze) oder durch Anlegen eines Vakuums von unten aus dem Röhrchen eluiert werden. Im letzten Schritt des Verfahrens wird wiederum über die automatische Zugabevorrichtung eine Elutionslösung zugegeben, mit der der Analyt von dem Adsorbens gespült wird, wobei die den Analyten enthaltende Elutionslösung am unteren Ende des Probenröhrchens aufgefangen wird. Alle zugegebenen Stoffe (Flüssigkeiten und Gase) sowie die Probe eines Proben- röhrchens werden daher über eine einzige Spritze zugeführt. Nach vollständiger Bearbeitung der ersten Reihe der Probenröhrchen fährt die automatische Zugabevorichtung mit den sechs Nadeln zur nächsten Reihe von Probenröhrchen und durchläuft wiederum die verschiedenen Verfahrensschritte. Dieser Vorgang wird so oft wiederholt, bis alle Reihen des Vorratsgefäßes abgearbeitet sind. Dann wird das Vorratsgefäß aus der Apparatur entnommen, die gebrauchten Probenröhrchen verworfen sowie die aufgefangenen Elutionslösungen mit den jeweiligen Analyten an eine Einrichtung zur Analyse, beispielsweise an einen Auto- sampler einer HPLC-Apparatur, weiterbefördert und dort analysiert.
Eine ähnliche Vorrichtung ist auch von der Firma Hamilton bekannt. Bei einer speziellen Ausführungsform der Hamilton- Vorrichtung erfolgt die Zugabe der verschiedenen Lösungen und der Probe nicht über eine einzige Nadel, sondern über ein Nadelbündel, wobei jede einzelne Nadel des Bündels über eine Verbindungsleitung mit einem zugeordneten Vorratsbehälter verbunden ist. Sind die Probe und alle notwendigen Stoffe zugegeben, so fährt das Nadelbündel bzw. eine Gruppe mehrerer Nadelbündel zum nächsten Probenröhrchen bzw. zur nächsten Reihe von Probenröhrchen weiter, bis ähnlich wie bei der Gilson-Vorrichtung alle in dem Vorratsgefäß befindlichen Probenröhrchen abgearbeitet sind. Die aus den Probenröhrchen eluierten vorbereiteten Proben werden dann wiederum zur Analyse-Einrichtung weitergeleitet .
Diese bekannten Vorrichtungen der Firmen Gilson und Hamilton haben jedoch den Nachteil, daß die Genauigkeit der Analysen nicht optimal ist. Da die einzelnen Probenröhrchen nacheinander abgearbeitet werden, ist die Verweildauer der fertigbe- handelten und für die Analyse vorbereiteten Proben bis zur tatsächlich stattfindenden Analyse für die einzelnen Proben der Vielzahl von Probenröhrchen in einem Vorratsgefäß unterschiedlich. Da die vorbereiteten Proben häufig flüchtige organische Lösungsmittel enthalten, verdampft ein Teil dieses Lösungsmittels, bis die einzelne Probe analysiert wird, mit der Folge, daß sich die Konzentration des Analyten in der vorbereiten Probe ändert. Da die Verweilzeiten bis zur Analyse für die einzelne Proben unterschiedlich sind, ist auch der Lösungsmittelverlust und die Konzentrationsänderung unter- schiedlich. Um diesem Problem zu begegnen, wird ein interner Standard zugegeben, was jedoch zwangsläufig einen gewissen Unsicherheitsfaktor bei der quantitativen Bestimmung einführt und das Verfahren komplizierter macht. Der interne Standard soll in seinen chemischen und physikalischen Eigenschaften dem Analyten möglischst ähnlich sein. Es ist jedoch meist schwer, einen internen Standard mit ähnlichen Eigenschaften für einen gegebenen Analyten zu finden. Ein zweites Problem der bekannten Verfahren, das auch durch einen internen Standard nicht zu beheben ist, liegt vor, wenn der Analyt selbst flüchtig ist. Dann muß das Probenröhrchen entweder verschlossen oder abgekühlt werden, wodurch das Gesamtverfahren jedoch deutlich komplizierter wird. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens bereitzustellen, das/die eine genauere Analyse erlaubt.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur automatischen Vorbereitung von Proben zur analytischen Untersuchung, bei dem eine zu untersuchende Probe und ein oder mehrere für die Vorbereitung notwendige Stoffe mittels automatischer Zugabeeinrichtungen in einer vorgegebenen Reihenfolge aus Vor- ratsbehältern über Verbindungsleitungen und mindestens zwei Abgabeeinrichtungen in ein Probenröhrchen gegeben werden, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Zugabe einer Probe und/oder eines oder mehrerer der Stoffe durch die erste Abgabeeinrichtung Probenröhrchen und Abgabeeinrichtungen einmal oder ge- gebenenfalls mehrmals gegeneinander verschoben werden, so daß die weitere Zugabe oder die weiteren Zugaben von Probe und/oder einem oder mehreren der Stoffe in das Probenröhrchen durch die zweite und gegebenenfalls weiter (n) Auslaßeinrich- tung(en) erfolgt oder erfolgen, d.h. über jede der Abgabeein- richtungen werden die Probe und/oder einer oder mehrere der Stoffe, jedoch nicht alle Stoffe und die Probe zugegeben.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden daher nicht wie bei den bisher bekannten Verfahren die einzelnen Probenvorberei- tungsschritte nacheinander für jedes einzelne Probenröhrchen mit einer Nadel oder einem Nadelbündel durchgeführt, bevor das nächste Probenröhrchen behandelt wird, sondern die einzelnen Probenvorbereitungsschritte werden für jedes Probenröhrchen nacheinander an verschiedenen Abgabeeinrichtungen durchge- führt, d.h. Probenröhrchen und Abgabeeinrichtungen werden vor der vollständigen Zugabe von Proben und allen für die Vorbereitung notwendigen Stoffen mindestens einmal gegeneinander verschoben.
Beispielsweise erhält ein erstes Probenröhrchen bei einer ersten Abgabeeinrichtung eine Konditionierlösung. (Als Probenröhrchen werden vorzugsweise die oben beschriebenen Proben- röhrchen mit je einer Öffnung am oberen und unteren Ende eingesetzt. Analyt oder Stoff (e) zur Probenvorbereitung werden von oben zugegeben und an der unteren Öffnung durch Anlegen von Überdruck von oben oder Unterdruck von unter oder Nachspü- len mit einer Elutionslösung entnommen. Zum Einsatz können jedoch auch Röhrchen mit nur einer, oberen Öffnung kommen, wobei die zugegebenen Proben und Stoffe dann nach dem Kontakt mit Adsorbens und/oder anderen Stoffen durch die obere Öffnung, beispielsweise durch Absaugen, entnommen werden.) Das erste Probenröhrchen wird dann zu einer zweiten Abgabeeinrichtung weiterbefördert (oder umgekehrt) , wo beispielsweise die zu analysierende Probe eingebracht wird. Vorzugsweise wird gleichzeitig ein zweites Probenröhrchen zu der ersten Abgabeeinrichtung transportiert und erhält dort seinerseits die Kon- ditionierlösung. Anschließend wird das erste Probenröhrchen an eine dritte Abgabeeinrichtung weitergeleitet und dort mit einer Waschlösung versetzt, während das zweite Probenröhrchen an der zweiten Abgabeeinrichtung seinerseits eine Probe erhält und ein drittes Probenröhrchen bei der ersten Abgabeeinrich- tung konditioniert wird. Daran anschließend werden die Probenröhrchen wiederum an die nächste Abgabeeinrichtung weitergeleitet, wobei beispielsweise der zu analysierende Analyt von dem ersten Probenröhrchen durch Zugabe einer Elutionslösung an der vierten Abgabeeinrichtung von dem Probenröhrchen desor- biert wird und die desorbierte Probe einer Analyse-Einrichtung zugeführt wird, während das zweite Probenröhrchen sich bei der dritten Abgabeeinrichtung, das dritte Probenröhrchen bei der zweiten Abgabeeinrichtung und ein neueingeführtes viertes Probenröhrchen bei der ersten Abgabeeinrichtung befindet. Im nächsten Schritt werden die Probenröhrchen wieder eine Stufe weiterverschoben, so daß das erste Probenröhrchen beispielsweise entfernt werden kann, während der Analyt von dem zweiten Probenröhrchen desorbiert wird und am Anfang der Kette ein fünftes Probenröhrchen eingeführt wird. Vorzugsweise werden dabei Probenröhrchen und Abgabeeinrichtungen jeweils um eine vorgegeben Distanz gegeneinander verschoben, wobei der Abstand zwischen den Probenröhrchen und der Abstand zwischen den Ab- gabeeinrichtungen jeweils das ein- oder mehrfache dieser Distanz ist. Nach jedem Zugabeschritt wird vorzugsweise die am unteren Ende der Probenröhrchen austretende Lösung aufgefangen und gesammelt (gegebenenfalls zur Wiederverwertung) oder ver- worfen, während die den Analyten enthaltende Lösung möglichst automatisch zur Analyse weitergeleitet wird.
Bei den einzelnen Zugabestationen können Proben und/oder ein oder mehrere Lösungen und/oder Gase zugegeben werden. Bei- spielsweise ist es ratsam, bei der Zugabe der Probe anschließend mit einer Spüllösung die Abgabeeinrichtung durchzuspülen, um zu vermeiden, daß es bei der Probenzugabe für das nächste Probenröhrchen aufgrund der unterlassenen Spülung zu einer Verunreinigung der Probe kommt. Daneben ist es häufig vorteil- haft, nach der Zugabe z.B. einer Waschlösung oder der Probenlösung durch die Abgabeeinrichtung ein Gas (beispielsweise Luft) in das Probenröhrchen zu leiten, um durch den ausgeübten Druck sicherzustellen, daß die Lösung durch das Probenröhrchen, das üblicherweise am unteren Ende eine Öffnung aufweist, hindurchgeht und dort aufgefangen werden kann. Dies ist insbesondere dann empfehlenswert, wenn geringe Lösungsmittel- mengen zugegeben werden und/oder ein Adsorbens sich in dem Probenröhrchen befindet. Anstelle des Spülens mit Gas kann am unteren Ende des Probenröhrchens auch ein Vakuum angelegt werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bestimmt der langsamste Zugabeschritt die Dauer der einzelnen Zugabeschritte. Die Dauer der einzelnen Zugaben, die Anzahl der einzelnen Zugaben und daher auch die Gesamtverweilzeit sind daher für jede einzelne Probe gleich, so daß jede vorbereitete Probenlösung nach der identischen Verweilzeit bei der Analyse-Einrichtung eintrifft. Die im Stand der Technik anzutreffenden unterschiedlichen Lösungsmittelverluste aufgrund unterschiedlicher Ver- weilzeiten treten daher nicht auf, so daß auf die Zugabe eines internen Standards verzichtet, das Gesamtverfahren vereinfacht und die Meßgenauigkeit erhöht werden kann. Neben diesem Vorteil weist das erfindungsgemäße Verfahren auch weitere Vorteile auf. Beispielsweise werden bei den bekannten Vorrichtungen sämtliche Spüllösungen mit Ausnahme der den Analyten enthaltenden Elutionslösung in einem unter dem Proben- röhrchen befindlichen Sammelbecken aufgefangen. Da einige der Lösungen organische Lösungsmittel oder auch menschliche Kör- perflüssgkeiten wie z.B. Blut oder Urin enthalten, muß die Gesamtlösung als Sondermüll entsorgt werden. Bei dem erfin- dungsgemäßen Verfahren werden dagegen die einzelnen Spül- lösungen getrennt jeweils an den einzelnen Zugabestationen unter den einzelnen Probenröhrchen aufgefangen, so daß ein Trennung der organischen Lösungsmittel, der menschlichen Körperflüssigkeiten und anderer Lösungen erfolgt. Die Menge an Sondermüll reduziert sich daher beträchtlich, und einige der Lösungen können nach Reinigungsschritten gegebenenfalls auch wiederverwendet werden. Ein weiterer Vorteil ist, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ein unbeaufsichtigtes Arbeiten der Vorrichtung nicht mehr notwendig ist. So ist es bei den bekannten Vorrichtungen üblich, daß die Probenvorbereitung automatisch über Nacht durchgeführt wird, so daß die vorbereiteten Proben dann tagsüber analysiert werden können. Ein Problem dabei ist jedoch, daß bei irgendwelchen Störungen die automatische Probenvorbereitung unterbrochen wird, mit der Folge, daß nur ein Teil der Proben tatsächlich für die Analyse vorbereitet ist, was mit einem beträchtlichen Zeitverlust verbunden ist. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist dieses unbeaufsichtige Arbeiten nicht mehr notwendig, da durch die stufenweise Abarbeitung der einzelnen Probenröhrchen ständig fertige Analysenlösungen produziert werden, die dann direkt analysiert werden können. Schließlich erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren auch eine tatsächliche On-Line-Analyse, da die den Analyten enthaltende Lösung direkt an eine Analyse- Einrichtung weitergeleitet und dort sofort analysiert werden kann, während bei den bekannten Vorrichtungen die Proben zunächst aus der Probenvorbereitungsvorrichtung entfernt und manuell zum Analysengerät gebracht werden müssen. Ein großer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist weiterhin, daß es sich auch zur Entwicklung von Probenvorbereitungs- bzw. Analyseverfahren für einzelne Analyte eignet. Es ist ein häufiges Problem, daß für einen bestimmten Analyten möglichst schnelle und zuverlässige Analyseverfahren einschließlich der Probenvorbereitung gesucht werden. Diese müssen durch langwierige Versuche ermittelt werden. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren (und der erfindungsgemäßen Vorrichtung) läßt sich diese Entwicklung vereinfachen, da für einen gegebenen Analyten das Probenvorbereitungsverfahren wiederholt durchgeführt werden kann und die zugegebenen Lösungen und deren Mengen über ein Computerprogramm geändert werden können. Durch eine angeschlossene Analyse-Einrichtung kann dann direkt das Ergebnis abgelesen und die beste Kombination ermittelt werden.
Die Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens enthält mindestens zwei Angabeeinrichtungen, durch die eine zu untersuchende Probe und ein oder mehrere für die Vor- bereitung notwendige Stoffe in einer vorgegebenen Reihenfolge abgegeben werden können, und eine oder mehrere Einrichtungen zur Aufnahme von Probenröhrchen, wobei die mindestens zwei Abgabeeinrichtungen räumlich getrennt voneinander in der Vorrichtung angeordnet sind, d.h. einen solchen Abstand vonein- ander haben, daß die Zugabe der Probe und aller Stoffe in ein gegebenenfalls in einer Einrichtung zur Aufnahme von Probenröhrchen befindliches Probenröhrchen nur durch eine Verschiebung des Probenröhrchens (bzw. der das Probenröhrchen enthaltenden Einrichtung zur Aufnahme von Probenröhrchen) und der Abgabeeinrichtungen gegeneinander möglich ist.
Die Vorrichtung enthält vorzugsweise automatische Zugabeeinrichtungen mit u.a. Vorratsbehältern und Verbindungsleitungen. Die automatischen Zugabeeinrichtungen weisen im allgemeinen auch eine übliche Pumpe auf, die einerseits über eine übliche Verbindungsleitung (z.B. aus Kunststoff) mit einer Abgabeeinrichtung und andererseits wiederum über eine Verbindungs- leitung mit einem Vorratsgefäß verbunden ist, in dem sich eine für die Probenvorbereitung notwendige Lösung befindet. Die eingesetzte Pumpe kann auch mit einer Einrichtung verbunden sein, die auf bekannte Art und Weise nacheinander verschiedene vorgelegte Proben entnimmt. Darüber hinaus wird die Pumpe ebenfalls auf bekannte Weise über ein Computersystem gesteuert, so daß Zeitpunkt der Zugaben und Volumen der zugegebenen Lösungen, Gase bzw. Proben vorgegeben sind.
Bei den Abgabeeinrichtungen handelt es sich beispielsweise um Spritzen oder Kanülen aus Metall oder Plastik, die in der erfindungsgemäßen Vorrichtung angebracht und über die Verbin- dungsleitungen an Pumpen und Vorratsbehältern angeschlossen sind. Daher kann eine einzelne Abgabeeinrichtung auch aus mehreren beispielsweise drei einzelnen Nadeln oder Schläuchen bestehen, die jeweils separat über Verbindungsleitungen und eine Pumpe mit einem jeweils zugeordneten Vorratsbehälter verbunden sind. Bevorzugt enden die einzelnen Abgabeeinrichtungen jedoch in einer einzigen Nadel und weisen vorzugsweise zwei oder drei separate Zugänge auf. Dies ermöglicht es, daß aus verschiedenen Vorratsbehältern über eigene Pumpen und Leitungen verschiedene Stoffe über den einzelnen Einlaß einer einzelnen Abgabeeinrichtung zugeführt und in die Nadel eingeleitet werden können. Dies ist beispielsweise bei der Zugabe der einzelnen Probenlösungen von Vorteil, da zunächst über den ersten Einlaß die Probenlösung zugeführt wird, und aus einem zweiten Vorratsgefäß mit separater Pumpe und separater Verbindungsleitung kann dann eine Waschlösung über den zweiten Einlaß in die Nadel eingebracht werden. Abschließend kann über den dritten Einlaß mit Luft nachgespült werden. Falls notwendig können die einzelnen Abgabeeinrichtungen auch über mehr als drei Einlasse fügen. Die Abgabeeinrichtung verfügt weiterhin vorzugsweise über eine mit einer Feder versehenene Dichtung, die genau auf die obere Öffnung der Probenröhrchen paßt. Werden die Probenröhrchen zu den einzelnen Abgabeeinrichtungen verschoben oder umgekehrt, so können die Abgabeeinrichtungen auf die Probenröhrchen aufgesetzt werden und schließen dicht ab. (Oder die Probenröhrchen können gegen die Abgabeeinrichtungen gedrückt werden.) Dies hat einmal den Vorteil, daß die Röhrchen während der Zugabe verschlossen sind, so daß von außen keine Verunreinigungen eingetragen werden können und der Lösungsmittelverlust möglichst gering gehalten wird. Darüber hinaus ist dieser Abschluß von Vorteil bei dem Durchspülen mit Luft (oder Stickstoff oder einem anderen Gas) , da dann das Gas nur durch die untere Öffnung des Probenröhrchens entweichen kann.
Vorzugsweise weist die erfindungsgemäße Vorrichtung eine untere und eine obere Ebene auf, und auf der oberen Ebene der Vorrichtung befinden sich die mindestens zwei, vorzugsweise drei bis acht Abgabeeinrichtungen, während sich auf der un- teren Ebene mehrere Einrichtungen zur Aufnahme von Probenröhrchen in der Form von Aussparungen bzw. in die Aussparungen eingesetzte Probenröhrchen befinden. Die Abgabeeinrichtungen und die Aussparungen/Probenröhrchen sind so angeordnet, daß die Abgabeeinrichtungen jeweils direkt über einer Aussparung/einem Probenröhrchen sind, daß der Abstand zwischen zwei Abgabeeinrichtungen dem Abstand zwischen zwei Aussparungen/Probenröhrchen oder einem Vielfachen davon entspricht und daß die untere und die obere Ebene gegeneinander verschiebbar sind. Dabei ist die untere Ebene vorzugsweise ein Drehteller und die obere Ebene vorzugsweise eine Kreisscheibe, jedoch sind auch andere, beispielsweise bandförmige (lineare) Ausführungsformen möglich. Die obere und die untere Ebene sind üblicherweise über eine Stange miteinander verbunden.
Bei dem Betrieb der Vorrichtung wird zunächst aus den verschiedenen Abgabeeinrichtungen das jeweilige Lösungsmittel oder das jeweilige Gas in zugeordnete Probenröhrchen gefördert. Nach beendeter Abgabe wird beispielsweise die obere Ebene über die Stange, die sie mit der unteren Ebene ver- bindet, und durch einen bekannten Motorantrieb (elektrisch oder pneumatisch betrieben) , der über ein Computerprogramm abgestimmt auf die Zugabe der verschiedenen Lösungen und Gase gesteuert ist, angehoben. Dabei muß das Anheben der oberen Ebene so weit erfolgen, daß die Abgabeeinrichtungen nicht mehr in die Probenröhrchen reichen. Anschließend wird die untere Ebene gedreht, während die obere Ebene unverändert bleibt, so daß jedes Probenröhrchen zu der benachbarten Abgabeeinrichtung (soweit vorhanden) weitertransportiert wird. Die Drehung der unteren Ebene erfolgt vorzugsweise über einen Schrittmotor (elektrisch oder pneumatisch betrieben) , der ebenso wie der Motor für das Anheben der oberen Ebene über ein Computerpro- gramm entsprechend der Zugabe der Lösungen und Gase gesteuert wird. Nach vollendeter Drehung wird die obere Ebene wieder abgesenkt, so daß die Abgabeeinrichtungen vorzugsweise ca. 2 mm in die Probenröhrchen hineinragen und vorzugsweise über die an ihren unteren Enden sich befindenden Dichtungen das Proben- röhrchen abschließen. Nunmehr erfolgt die weitere Zugabe und der Drehvorgang wird anschließend wiederholt, bis die Probenvorbereitung abgeschlossen ist. Selbstverständlich ist es auch möglich, daß die untere Ebene abgesenkt, die obere Ebene gedreht und dann die untere wieder angehoben wird. Bei der linearen Ausgestaltung der Erfindung kann die vertikale Bewegung pneumatisch erfolgen.
Vorzugsweise weist die Vorrichtung an einem vorderen Ende eine bekannte Einrichtung auf, mit der frische Probenröhrchen in die untere Ebene vor der ersten Zugabestation eingesetzt werden, sowie weiterhin eine ebenfalls bekannte Vorrichtung am hinteren Ende der unteren Ebene, mit der die verbrauchten Probenröhrchen automatisch nach der letzten Zugabestation aus der unteren Ebene entnommen und verworfen werden. Zur Durch- führung des Einsetzens und der Entnahme der Probenröhrchen ist es vorteilhaft, wenn die obere Ebene eine Aussparung hat.
Da die erfindungsgemäße Vorrichtung für eine Vielzahl verschiedener Probenvorbereitungen eingesetzt werden kann, wobei die Anzahl der Zugabeschritte variiert, sind bei den einzelnen Anwendungen manchmal einige der Abgabeeinrichtungen nicht aktiviert, d.h. diese Abgabeeinrichtungen sind dann nicht mit Pumpen usw. verbunden oder demontiert, so daß dann auch keine Zugaben an diesen Stationen erfolgen.
Weiterhin bevorzugt ist es, daß bei dem Schritt, bei dem der Analyt von dem Probenröhrchen eluiert wird, eine Einrichtung vorgesehen ist, um die fertig vorbereitete Probe direkt an eine Analyse-Einrichtung weiterzuleiten. Beispielsweise kann hierfür unter dem Probenröhrchen ein Pfännchen oder Trichter (z.B. aus Messing) vorgesehen sein, das/der in einen Schlauch oder eine feste Leitung übergeht, der/die direkt mit der
Analyse-Einrichtung verbunden ist. Auf diese Weise kann in dem letzten Vorbereitungsschritt mit einem gegebenen Elutions- volumen, das auf das Probenröhrchen aufgebracht wird, und Nachspülen mit Luft das gesamte vorgegebene Elutionsvolumen über das Pfännchen oder den Trichter und die Leitung dem Injektor der Analyseneinheit zugeführt werden. Dauert das Analyseverfahren länger als die gesamte Probenvorbereitung, so können die vorbereiteten Proben auch an zwei oder mehrere Analyse-Einrichtungen überführt werden. Beispielsweise wird eine erste fertige Probe von einer ersten Analyse-Einrichtung analysiert, eine zweite fertige Probe von einer zweiten Analyse-Einrichtung, eine dritte fertige Probe wieder von der ersten Analyse-Einrichtung, eine vierte fertige Probe wieder von der zweiten Analyse-Einrichtung, usw.
In Abhängigkeit vom zu analysierenden Stoff wird die Analyseeinheit gewählt. In Frage kommen beispielsweise HPLC, MS, GC- MS , IR oder NMR, wobei die eigentliche Analyse in der Analy- seneinheit auf bekannte Weise erfolgt. Ist die Analyseneinheit z.B. ein HPLC-Gerät, so wird die Elutionslösung in die In- jektionsschleife des HPLC-Injektors eingebracht. Ist dabei das Elutionsvolumen größer gewählt als das Volumen der Injektions- schleife, so ist sichergestellt, daß die Injektionsschleife immer gefüllt ist und daß das Analyse-Gerät immer das gleiche zu analysierende Volumen erhält. Das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäße Vorrichtung können zur Probenvorberitung beliebiger Analyte eingesetzt werden, z.B. zur Analyse von Vitaminen, Medikamenten oder Drogen oder zur Umweltanalytik. In Abhängigkeit vom Ana- lyten variiert auch die Art und Menge der zugesetzen Stoffe (= Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Gase usw.).
Ein Beispiel zur Bestimmung von Vanillinmandelsäure aus Urin ist im folgenden gegeben: Reagenz 1: Konditionierungsreagenz (Eisessig/Wasser/Ethanol
(1/1/2 v/v/v)) Reagenz 2: Waschreagenz 1 (Natriumacetat 2M) Reagenz 3: Waschreagenz 2 (Essigsäure 2N/Wasser/Ethanol (1/1/2 v/v/v) Reagenz 4: Elutionsreagenz (0,5 M Phosphorsäure)
Der Probenvorbereitungsautomat besitzt zur Probenvorbereitung der Vanillinmandelsäure aus Urin 5 Arbeitsstationen, die Analyse erfolgt durch HPLC. Station 1: Dosierung von Reagenz 1
Station 2 : Dosierung der Patientenprobe Station 3 : Dosierung von Reagenz 2 Station 4 : Dosierung von Reagenz 3 Station 5: Dosierung von Reagenz 4
Im ersten Arbeitstakt wird die erste Probenvorbereitungssäule unter Station 1 positioniert. Der obere Teller fährt herunter und 3 ml Reagenz 1 wird über die Säule gefördert. Der Teller fährt wieder hoch.
Im zweiten Arbeitstakt dreht der untere Teller eine Position weiter. Das erste Säulchen steht nun unter Station 2, das zweite unter Station 1. Der obere Teller fährt herunter. Über das erste Säulchen werden nun 0,5 ml Patientenurin gefördert. Gleichzeitig werden 3 ml Reagenz 1 über Säulchen 2 gefördert. Im dritten Arbeitstakt dreht der Teller eine Position weiter. Das erste Säulchen steht nun unter Station 3 , das zweite unter Station 2 und das dritte unter Station 1. Der obere Teller fährt herunter. Über das erste Säulchen werden nun 3 ml Rea- genz 2 gefördert. Über das zweite Röhrchen 0,5 ml Patientenurin und über das dritte 3 ml Reagenz 1.
Im vierten Arbeitstakt dreht der Teller eine Position weiter. Das erste Säulchen steht nun unter Station 4, das zweite unter Station 3 usw. Über das erste Säulchen werden 3 ml Reagenz 3 gefördert, über das zweite Röhrchen 3 ml Reagenz 2, über das dritte 0,5 ml Patientenurin und über das vierte 3 ml Reagenz 1.
Im fünften Arbeitstakt dreht der Teller eine Position weiter. Das erste Säulchen steht nun unter Station 5, das zweite unter Station 4 usw. Über das erste Säulchen werden nun 5 ml Reagenz 4 (= Elutionslösung) gefördert und in das HPLC-Injektions- system geleitet. Über das zweite Säulchen 3 ml Reagenz 3, über das dritte 3 ml Reagenz 2 usw. (Auch wenn es bei den einzelnen Arbeitstakten nicht ausdrücklich erwähnt ist, so ist es doch selbstverständlich, daß der Teller nach der Einnahme einer neuen Position abgesenkt wird und am Ende jedes Arbeitstaktes wieder hoch fährt.)
Damit ist die erste Probe fertig bearbeitet und in das HPLC- System injiziert. Mit jedem weiteren Arbeitstakt hat dann eine weitere Probe die komplette Prozedur der Vorbereitung durchlaufen.
Bei den verschiedenen Analysenarten können die Anzahl und Art der Reagenzien variieren. Daher kann auch die Zahl der aktivierten Stationen in der Maschine variieren. Mit den verschiedenen Reagenzien können sich natürlich auch die dosierten Mengen unterscheiden. Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung ist in der Zeichnung dargestellt und wird im folgenden näher beschrieben. Es zeigen:
Figur 1 eine Draufsicht einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, Figur 2 eine Seitenansicht der Vorrichtung der Figur 1. Figur 3 zeigt einen Schnitt durch eine einzelne Abgabeeinrichtung mit zugeordnetem Probenröhrchen.
Das in der Zeichnung dargestelle Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zur automatischen Probenvorbereitung weist eine Kreisscheibe 10 und einen konzentrisch darunter angeordneten Drehteller 12 auf, die beide waagrecht angeordnet sind. Die Kreischeibe 10 wird von einer vertikalen Stange 30 getragen und ist mittels eines im einzelnen nicht dargestellten Mechanismus anhebbar und absenkbar. Der Drehteller 12 ist mittels eines im einzelnen ebenfalls nicht dargestellten Mechanismus um die Stange 30 schrittweise drehbar.
In der Kreisscheibe 10 sind im gleichen radialen Abstand vom Mittelpunkt und jeweils gleichen Winkelabstand N Abgabeeinrichtungen 14/1 bis 14/N vorgesehen, an die jeweils über drei Einlasse 15 drei Verbindungsleitungen 20 (in Figur 2 nur für die Abgabeeinrichtung 14/1 gezeigt) angeschlossen sind.
In dem Drehteller 12 sind im gleichen radialen Abstand und im gleichen Winkelabstand wie bei den Abgabeeinrichtungen 14 Bohrungen 18 vorgesehen, in denen Probenröhrchen 26 stecken, die oben offen sind und unten ein Adsorbens 28 aufweisen. Die Probenröhrchen 26 fluchten mit den Abgabeeinrichtungen 14, und die Schrittweite der Drehung des Drehtellers 12 entspricht dem Abstand zwischen zwei Abgabeeinrichtungen 14.
An einer Einsetzstation 16 und einer Abnahmestation 17 werden die Probenröhrchen 26 in die Aufnahmebohrungen 18 eingesetzt bzw. herausgenommen. Um genügend Platz für das Einsetzen und Herausnehmen der Probenröhrchen 26 in die Aufnahmebohrungen 18 zu haben, ist die Kreisscheibe 10 an einer Stelle 34 ausgeschnitten.
Figur 3 zeigt im Detail eine Abgabeeinrichtung 14 und ein (nur teilweise gezeigtes) darunter befindliches Probenröhrchen 26. Die Abgabeeinrichtung 14 weist ein nadelförmiges Element 42 auf, das in einer Bohrung 34 der (nur teilweise gezeigten) Kreisscheibe 10 vertikal verschiebbar ist, wobei die beiden Endpositionen durch eine obere und eine untere ringförmige Verdickung 36, 38 auf der Außenseite des Nadelelements 42 begrenzt werden. Durch eine Schraubendruckfeder 22 auf dem Nadelelement 42 zwischen der Unterseite der Kreisscheibe 10 und der unteren Verdickung 38 wird das Nadelelement 42 in seine untere Endlage gedrückt. Unterhalb der unteren Ver- dickung 38 sitzt noch ein scheibenförmiges Dichtungselement 24 das beim Absenken der Kreisscheibe 10 auf dem Öffnungsrand des Probenröhrchens 26 dicht aufliegt.
Im Betrieb wird ein Probenröhrchen 26 an der Einsetzstation 16 in die Aufnahme 18 (Figur 1) eingesetzt. Der Drehteller 12 (in Figur 3 nur teilweise gezeigt) wird schrittweise im Arbeitstakt im Gegenuhrzeigersinn gedreht, wobei jedes Probenröhrchen 26 durch den ersten Arbeitstakt nach seinem Einsetzen in die Aufnahmebohrung 18 unter die erste Abgabeeinrichtung 14/1 gelangt, und dann durch jeden Arbeitstakt unter die jeweils nächste Abgabeeinrichtung 14 gelangt, bis zur letzten Abgabeeinrichtung 14 /N. Mit dem letzten Arbeitstakt wird das Probenröhrchen 26 dann wieder in die Aussparung 34 der Kreisscheibe 10 bewegt, wo es entnommen wird.
Nach jedem Drehschritt des Drehtellers 12 wird die Kreisscheibe 10 mit den Abgabeeinrichtungen 14 abgesenkt, so daß die Dichtungen 24 jeweils auf den Öffnungsrändern der Probenröhrchen 26 aufsitzen. Durch die ersten und zweiten Abgabe- einrichtungen 14/1 und 14/2 werden jeweils 500 μl Reagenzien in die Probenröhrchen abgegeben. Mittels der dritten Abgabeeinrichtung 14/3 wird die zu untersuchende Blut- oder Harn- probe in das Probenröhrchen 26 gegeben. Die weiteren Abgabeeinrichtungen 14/4 bis 14/N-l führen verschiedene Spüllösungen zu. An der letzten Abgabgeeinrichtung 14/N wird ein Elutions- mittel zugeführt, durch das die Probe eluiert wird. An dieser Stelle befindet sich unter dem unten offenen Ende des Proben- röhrchens 26 ein Trichter 32 (Figur 2) , der die eluierte Probe auffängt. Die Probe wird über eine Leitung zu einem Analysegerät weitergeleitet. Nach der Abgabe der Reagentien, der Probe oder der Spül- und Elutionslosungen wird die Kreisplatte 10 dann jeweils wieder angehoben und der Drehteller 12 wird einen Schritt weitergedreht, so daß jedes Probenröhrchen 26 unter die nächste Abgabeeinrichtung 14 gelangt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur automatischen, chromatischen Vorbereitung von Proben zur analytischen Untersuchung, bei dem eine zu untersuchende Probe und ein oder mehrere für die Vorbereitung notwendige Stoffe mittels automatischer Zugabeeinrichtungen in einer vorgegebenen Reihenfolge aus Vorratsbehältern über Verbindungsleitungen (20) und mindestens zwei Abgabeeinrichtungen (14) in ein Chromatographie-Probenröhrchen (26) gegeben werden, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, d a ß nach der Zugabe einer Probe und/oder eines oder mehrerer der Stoffe durch die erste Abgabeeinrichtung (14) Chromatographie- Probenröhrchen (26) und Abgabeeinrichtungen (14) einmal oder gegebenenfalls mehrmals gegeneinander verschoben werden, so daß die weitere Zugabe oder die weiteren Zugaben von Probe und/oder einem oder mehreren der Stoffe in das Chromatographie-Probenröhrchen (26) durch die zweite und gegebenenfalls weitere(n) Abgabeeinrichtung (en) (14) erfolgt oder erfolgen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es parallel, jedoch zeitversetzt mit mehreren Chromatographie- Probenröhrchen (26) durchgeführt wird, so daß in jedes Chromatographie-Probenröhrchen (26) zeitversetzt eine Probe und die für die Vorbereitung notwendigen Stoffe zugegeben werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Chromatographie-Probenröhrchen (26) und Abgabeeinrichtungen (14) jeweils um eine vorgegebene Distanz gegeneinander verschoben werden und daß der Abstand zwischen den Chromatographie-Probenröhrchen (26) und der Abstand zwischen den Abgabe- einrichtungen (14) jeweils das ein- oder mehrfache dieser Distanz ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , dadurch gekennzeichet , daß nach Zugabe der Probe und der Stoffe die vorbereitete Probe aus dem jeweiligen Chromatographie-Proben- röhrchen (26) automatisch an eine Analyse-Einrichtung weitergeleitet wird.
5. Vorrichtung zur automatischen Vorbereitung von Proben für eine analytische Untersuchung mit mindestens zwei Abgabeeinrichtungen (14), durch die eine zu untersuchende Probe und ein oder mehrere für die Vorbereitung notwendige Stoffe in einer vorgegebenen Reihenfolge abgegeben werden können, mit einer oder mehreren Einrichtungen zur Aufnahme von Chromatographie-Probenröhrchen und mit einem oder mehreren Chromatographie-Probenröhrchen , d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, d a ß die mindestens zwei Abgabeeinrichtungen (14) einen solchen Abstand voneinander haben, daß die Zugabe der Probe und aller Stoffe in ein in einer Einrichtung zur Aufnahme von Chromatographie-Probenröhrchen befindliches Chromatographie-Probenröhrchen (26) nur durch eine Verschiebung des Chromatographie- Probenröhrchens (26) und der Abgabeeinrichtungen (14) gegeneinander möglich ist.
6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Einrichtungen zur Aufnahme von Chromatographie- Probenröhrchen in Form von Aussparungen (18) und mehrere Chro- matographie-Probenröhrchen (26) auf einer unteren Ebene der Vorrichtung und die mindestens zwei Abgabeeinrichtungen (14) auf einer oberen Ebene der Vorrichtung und jeweils direkt über einer Aussparung (18) und gegebenenfalls einem Chro atogra- phie-Probenröchrchen (26) in der unteren Ebene angeordnet sind, daß der Abstand zwischen zwei Abgabeeinrichtungen (14) dem Abstand zwischen zwei Chromatographie-Probenröhrchen (26) und/oder zwei Aussparungen (18) oder einem Vielfachen davon entspricht und daß untere und obere Ebene gegeneinander verschiebbar sind.
7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die untere Ebene ein Drehteller (12) und die obere Ebene eine Kreisscheibe (10) ist.
8. Vorrichtung zur automatischen Vorbereitung von Proben für eine analytische Untersuchung mit mindestens zwei Abgabe- einrichtungen (14), durch die eine zu untersuchende Probe und ein oder mehrere für die Vorbereitung notwendige Stoffe in einer vorgegebenen Reihenfolge abgegeben werden können, und mit mehreren Einrichtungen zur Aufnahme von Probenröhrchen, wobei die mindestens zwei Abgabeeinrichtungen (14) einen solchen Abstand voneinander haben, daß die Zugabe der Probe und aller Stoffe in ein gegebenenfalls in einer Einrichtung zur Aufnahme von Probenröhrchen befindliches Probenröhrchen (26) nur durch eine Verschiebung des Probenröhrchens (26) und der Abgabeeinrichtungen (14) gegeneinander möglich ist, wobei die mehreren Einrichtungen zur Aufnahme von Probenröhrchen in Form von Aussparungen (18) und gegebenenfalls mehreren Probenröhrchen (26) auf einer unteren Ebene der Vorrichtung und die mindestens zwei Abgabeeinrichtungen (14) auf einer oberen Ebene der Vorrichtung und jeweils direkt über einer Aussparung (18) und gegebenenfalls einem Probenröchrchen (26) in der unteren Ebene angeordnet sind, und wobei der Abstand zwischen zwei Abgabeeinrichtungen (14) dem Abstand zwischen zwei Probenröhrchen (26) und/oder zwei Aussparungen (18) oder einem Vielfachen davon entspricht und untere und obere Ebene gegeneinander verschiebbar sind, dadurch gekennzeichnet, daß die untere Ebene ein Drehteller (12) und die obere Ebene eine Kreisscheibe (10) ist.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung weiterhin Zugabeeinrichtungen mit Vorratsbehältern und Verbindungsleitungen (20), wobei durch die Zugabeeinrichtungen die zu untersuchende Probe und/oder die zur Vorbereitung notwendigen Stoffe zu den Abgabeeinrichtungen (14) gefördert werden, eine Einrichtung, durch die die vorbereitete Probe automatisch an eine Analyse- Einrichtung weitergeleitet wird, eine Einrichtung (17) zur automatischen Entnahme gebrauchter Probenröhrchen und/oder eine Einrichtung (16) zur Zufuhr frischer Probenröhrchen aufweist .
10. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung eine Analyse-Einrichtung enthält.
11. Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 5 bis 10 zur Entwicklung von Probenvorbereitungs- und/oder Analyse-Verfahren für einzelne Analyte.
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