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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die Erfindung bezieht sich auf eine
Vorrichtung zur Abgabe präzise
gemessener kleiner Mengen Flüssigkeit
und, insbesondere, auf die schnelle, hochakkurate und reproduzierbare
Abgabe solcher Flüssigkeiten,
insbesondere für
Zwecke der chemischen Analyse.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Zu Zwecken der Analyse von Flüssigkeiten, insbesondere
Körperflüssigkeiten
so wie Blut oder Urin, um den Zustand dieser Flüssigkeiten zu evaluieren und
das Vorhandensein von Erkrankungen zu detektieren, ist es allgemeine
Praxis, zu kleinen Mengen dieser Körperflüssigkeiten andere Chemikalien hinzuzufügen, die
mit den Flüssigkeiten
reagieren können,
so dass die Flüssigkeiten
mit einer elektro-mechanischen Analysemaschine analysiert werden
können,
wie z. B. mit einem Partikel-Analysesystem, wie es von der Partec
GmbH, Münster/Deutschland,
unter der Handelsmarke Partec PAS II verkauft wird. Beispielsweise
wird eine einem Patienten entnommene Blutprobe in zwei Teile aufgeteilt,
von denen jedes typischerweise ein Volumen von ungefähr 100 μl aufweist.
Zu jeder Probe können
drei oder mehr Chemikalien, wie z. B. monoklonale Antikörper verschiedener
Typen und möglicherweise
andere Farbstoffe oder Reagenzien hinzugefügt werden. Die resultierenden
Mischungen werden gerührt
und für ein
bestimmtes Zeitintervall inkubiert. Der Prozeß der Hinzufügung dieser
Chemikalien wird üblicherweise als
Pipettierung bezeichnet. Das resultierende Gemisch ist dann bereit,
um in das Analysesystem gepumpt zu werden, das auf bekannte Art
und Weise Informationen über
die Anzahl der Partikel, ihre Eigenschaften usw. liefert. Das erhaltene
Gemisch kann auch anderen Formen der Analyse unterworfen werden,
abhängig
von der Art von Eigenschaften, die untersucht werden sollen.
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Mit diesem Prozeß gehen eine Reihe von Problemen
einher. Aufgrund der Tatsache, dass die Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut
oder Serum, virale oder andere Substanzen beinhalten können, die
gefährlich
sind für
die Personen, die die Analyse durchführen, sind Anstrengungen unternommen
worden, um die Flüssigkeiten
einzuschließen,
so dass die Arbeiter diesen Flüssigkeiten
nicht ausgesetzt sind. Darüber
hinaus wurden Anstrengungen unternommen, die Prozesse zu automatisieren,
um die Gefährdung
weiter zu reduzieren und außerdem
die Genauigkeit und Präzision
der chemischen Zugaben zu verbessern, zum Teil um gelegentlich auftretende menschliche
Fehler zu minimieren.
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Eine solche Anstrengung beinhaltet
die Benutzung von programmierten Roboter-Armen, die im wesentlichen die Bewegungen
eines menschlichen Armes nachahmen. Ein Halter mit Teströhrchen,
die die zu analysierenden Flüssigkeiten
enthalten, wird in die Nähe
einer programmierten Titrationsmaschine gebracht, wobei die Röhrchen in
dem Halter in einer sorgfältig
ausgesuchten Reihenfolge angeordnet sind.
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Gefäße mit Additiven, wie z. B.
monoklonalen Antikörpern
und anderen Reagenzien, werden dann an Orte gebracht, die durch
den Maschinenarm erreichbar sind. Ein Arm, der eine Titrationsspitze trägt, durchläuft dann
denselben Prozeß,
der von einem menschlichen Anwender mit der Hand durchgeführt würde: Die
Spitze wird in ein Gefäß, das eines der
Additive enthält,
eingeführt
und saugt eine geringe Menge des Additivs ein. Der Arm bewegt sich dann
zu dem entsprechenden Teströhrchen
und injiziert das Additiv in das Röhrchen. Vor der Auf nahme des
nächsten
Additives muß die
Titrationsspitze gewaschen werden. Der Arm bewegt sich dann zum nächsten Additiv, überführt eine
geringe Menge in das nächste
Teströhrchen,
wird gewaschen usw., bis alle Teströhrchen die gewünschte Menge
von Additiven erhalten haben.
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Ein solches System hat gegenüber manueller
Bedienung den Vorteil, dass menschliche Fehler reduziert werden
und die Menge der Additive, die den verschiedenen Teströhrchen zugefügt wird,
ausreichend genau ist, d. h. innerhalb von ungefähr 20%. Der Prozeß kann darüber hinaus
effizienter gemacht werden durch Zugabe eines ersten Additivs zu
allen Teströhrchen,
die dieses erhalten sollen, bevor gewaschen und mit dein nächsten Additiv
weitergemacht wird. All dies erfolgt unter Kontrolle eines Computers,
wobei der Computer programmierbar ist, um zu bestimmen, welche Röhrchen welches
Additiv erhalten sollen.
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Das System hat jedoch auch bedeutende Nachteile.
Insbesondere ist es nicht möglich,
ein solches System effizient zu betreiben, wenn die Gefäße und andere
Vorrichtungen verschlossen sind in der Weise, dass Arbeiter in der
Nähe von
den Substanzen in den Teströhrchen
oder anderen Vorrichtungen isoliert sind. Daher müssen die
Arbeiter selbst mit spezieller Isolationskleidung geschützt werden,
wenn gefährliche
Substanzen möglicherweise
oder bekanntermaßen
anwesend sind.
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Überdies
wird bei diesem Prozeß viel
Zeit verbraucht. Bei einem Halter von sechsunddreißig Teströhrchen und
vier oder fünf
Additiven, wobei für die
Röhrchen
unterschiedliche Kombinationen von Additiven bestimmt sind, kann
die Maschine Stunden benötigen,
um den Prozeß abzuschließen. Sogar
bei komplexen Maschinen, die zwei oder drei Arme gleichzeitig verwenden,
was als das praktizierbare Maximum erscheint, kann der Prozeß eineinhalb Stunden
dauern. Weiterhin verursacht das Erfordernis, den Titrator zu waschen,
eine erhebliche Vergeudung von teuren Materialien. Insbesondere
die monoklonalen Antikörper
sind sehr teuer und jede Waschung bewirkt, dass etwas dieses teuren
Materials verloren geht. Außerdem
erfordert der Waschschritt, wenn gefährliche Substanzen, wie z.
B. radioaktive Marker, verwendet werden, dass besondere Sorgfalt bei
der Entsorgung des Abfallwassers vorgenommen wird. Weiterhin bedingt
die mechanische Vorrichtung in einem Arm-System lange, schnelle
Bewegungen, was besondere Anforderungen an die Ausrüstung stellt,
die intensiv gewartet werden muß.
Die Vorrichtung ist ziemlich zerbrechlich und die Wartung stellt einen
bedeutenden Aufwand dar und entfernt die Ausrüstung in regelmäßigen Intervallen
aus dem Gebrauch. Es ist nicht bekannt, dass ein anderes einigermaßen effizientes
automatisiertes System existiert.
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Pipettieren wird auch in anderen
Bereichen als der Labormedizin verwendet, wie z. B. in anderen chemischen
Prozessen, der Nahrungsmittelproduktion und -verarbeitung und der
Fermentationstechnologie. Die Flüssigkeitsmenge,
die in diesen Bereichen gehandhabt wird, reicht von sehr geringen
bis zu großen
Flüssigkeitsmengen,
beispielsweise von Mengen, die in Mikrolitern gemessen werden bis
zu Litern. Für
die größeren Mengen
wird Pipettieren nicht generell benutzt, aber für die kleineren Mengen, insbesondere
im Laborumfeld, ist es sehr üblich.
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Eine Vorrichtung gemäß dem Oberbegriff des
Anspruchs 1 wird in der US-A-5 389 339 offenbart. Ein Ventil in
einer Leitung zur Beförderung
von Flüssigkeit
aus dein Behälter
zu einem Rohr kontrolliert die Menge von Flüssigkeit, die abgegeben werden
soll, wobei angenommen wird, dass der Flüssigkeitsstrom durch einen
Meßabschnitt
konstant ist.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Kurz beschrieben umfaßt die Erfindung
eine Vorrichtung zur Abgabe einer definierten Menge Flüssigkeit
mit einem Behälter,
der eine Flüssigkeitsmenge
enthält,
die abgemessen und abgegeben werden soll, und einem Rohr mit einem
Einlaßende, einem
Auslaßende,
einem Meßabschnitt
mit einem vorbestimmten Volumen, einer Abgabespitze am Auslaßende und
Sensoreinrichtungen zur Feststellung, ob der Meßabschnitt mit Flüssigkeit
gefüllt
ist. Eine Leitung ist vorgesehen zur Lieferung von Flüssigkeit
auf dem Behälter
zum Einlaßende
des Rohres. Eine Druckluftquelle preßt Flüssigkeit vom Behälter in
das Rohr. Ein erstes Ventil befindet sich in der Leitung. Eine Druckluftquelle
ist mit dem Rohr verbunden. Ein zweites Ventil kontrolliert die
Abgabe von Luft an das Rohr aus der Quelle. Kontrolleinrichtungen,
die mit den Sensoreinrichtungen und mit dem ersten und zweiten Ventil
verbunden sind, schließen nacheinander
das zweite Ventil und öffnen
das erste Ventil, um einen Flüssigkeitsstrom
vom Behälter
zum Rohr zu erzeugen, bis die Sensoreinrichtungen feststellen, dass
der Meßabschnitt
mit Flüssigkeit
gefüllt ist,
und schließen
dann das erste Ventil und öffnen das
zweite Ventil, um Luft in das Rohr zu lassen, wodurch die abgemessene
Menge Flüssigkeit
aus der Abgabespitze herausgetrieben wird.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Um ein vollständiges Verständnis der
Weise, auf welche die Vorteile und Eigenschaften der Erfindung erfindungsgemäß erreicht
werden, zu ermöglichen,
werden besonders vorteilhafte Ausführungsformen unter Bezug auf
die folgenden Zeichnungen, die einen Teil dieser Offenlegung bilden,
beschrieben, wobei:
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1 eine
Schnittdarstellung eines schematischen Seitenaufrisses einer Abgabeeinrichtung
und zugehöriger
Gerätschaften
gemäß der Erfindung
ist;
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2, 3 schematische Seitenaufrisse,
zum Teil in Schnittdarstellung, weiterer Ausführungsformen von erfindungsgemäßen Abgabeeinrichtungen sind;
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4, 5 schematische Draufsichten
auf eine erfindungsgemäße Vorrichtung
mit Abgabeeinrichtungen zum Hinzufügen von Substanzen in zu analysierende
Proben sind;
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6 ein
Diagramm einer Bildschirmdarstellung eines Computers, der für die Kontrolle
einer Vorrichtung gemäß 4 und 5 ist;
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7 eine
schematische Draufsicht auf eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung
zur Hinzufügung
von Substanzen in zu analysierende Proben ist;
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8 ein
schematisches Diagramm ist, das die Schritte einer beispielhaften
Methode, mit der eine erfindungsgemäße Vorrichtung genutzt werden kann,
zeigt; und
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9 ein
schematisches Diagramm eines Systems ist, das automatisch Proben
in eine Analysemaschine ziehen kann.
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BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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1 zeigt
die Einzelheiten einer ersten Ausführungsform einer Abgabeeinrichtung,
die benutzt werden kann in einem System zur Hinzufügung verschiedener
Flüssigkeiten
zu einem Teströhrchen oder
einem Gefäß 10.
Das System wird im Zusammenhang mit einem System zur Analyse von
Blut beschrieben, obwohl es, wie oben vorgeschlagen, in Systemen
für anderen
Zwecke benutzt werden kann. Wie in der Abbildung gezeigt, enthält das Gefäß 10 eine
Körperflüssigkeitsprobe,
wie z. B. Blut 12, die mit Hilfe einer konventionellen
Technik in das Gefäß überführt worden
ist. Ein Vorratsbehälter
mit einem Additiv 14 befindet sich in einem verstöpselten
Behälter 16,
der ein Auslaßrohr 18 besitzt,
das in die Nähe des
Bodens des Behälters 16 reicht
und eine Leitung zur Beförderung
von Flüssigkeit
aus dem Behälter bildet.
Eine Druckluftquelle 20 mit im wesentlichen konstantem
Druck hat ein Ausgangsrohr 17, das durch den Stopfen des
Behälters 16 geführt ist,
so dass der Inhalt des Behälters
unter Druck steht. Ein elektrisch kontrollierbares Ventil 22 ist
verbunden mit dem Rohr 18, um den Flüssigkeitsstrom 14 durch
das Rohr 18 zu kontrollieren. Eine Abgabeeinrichtung, die
allgemein dargestellt ist unter 24, weist einen Körper 26 aus
elektrisch nicht leitendem Material mit darin eingelassenen Rohren 28 und 29 auf.
Der Körper 26 wird
gestützt
von einem Flansch 25 und kann daran über eine Befestigungseinrichtung 27 befestigt werden.
Das Rohr 28 erstreckt sich durch den gesamten Körper 26,
und das Rohr 29 erstreckt sich von der Oberfläche des
Körpers
nach innen und steht mit dem Rohr 28 in Verbindung. Ein
Einlaßende
des Rohres 28 hat ein Verbindungsröhrchen 30, das aus gut
elektrisch leitendem Material hergestellt ist, wie z. B. Platin.
Das Röhrchen 30 ist
mit dem Rohr 18 zur Beförderung
von Flüssigkeit
in das Rohr 28 verbunden, wenn das Ventil 22 geöffnet ist.
An einem Auslaßende
des Rohres 28 befindet sich ein Auslaßröhrchen 32 zur Abgabe
von Flüssigkeit
aus dem Rohr 28 in das Gefäß 10. Das Röhrchen 32 ist
bevorzugterweise aus demselben Material hergestellt wie das Röhrchen 30.
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Rohr 29 ist mit einem Rohr 34 verbunden, das
ein elektrisch kontrollierbares Ventil 36 aufweist und
mit dem Auslaß einer
Druckluftquelle wie der Quelle 20 verbunden ist, obwohl
die Druckluftquelle nicht die gleiche zu sein muß wie die, die den Behälter 16 unter
Druck setzt. Die Ventile 22 und 36 werden unabhängig voneinander
auf eine Weise kontrolliert, die noch beschrieben wird. Ein fehlersicherer Modus
kann vorgesehen sein, in dem beide Ventile geschlossen werden, beispielsweise
im Falle eines Stromausfalls. Diese Ventile können Quetschventile sein oder
Ventile anderer Typen, die üblicherweise
in chemischen Gerätschaften
verwendet werden und elektrisch kontrollierbar sind, um in Reaktion
auf kleine Kontrollsignale mit kurzen Antwortzeiten zu öffnen und
schließen.
Ein Quetschventil arbeitet durch Quetschen eines flüssigkeitsbefördernden
elastischen Rohres, um die Flüssigkeit
zu stoppen, und durch Freigabe des gequetschten Rohres, was es diesem
erlaubt, seine ursprüngliche
Form und seine flüssigkeitsbefördernden
Eigenschaften wiederherzustellen.
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Die Röhrchen 30 und 32 sind
mit Elektroden 31 und 33 ausgestattet, die mit
einer Kontrolleinheit 38 elektrisch verbunden sind, die
auf eine Änderung in
den elektrischen Eigenschaften der Substanzen zwischen den beiden
Röhrchen
reagiert und in Reaktion auf diese Änderung Kontrollsignale an
den elektrischen Leitern 35 und 37 erzeugt. Die
Kontrollsignale werden an die Ventile 22 und 36 geleitet,
um diese zu betreiben. Vorzugsweise handelt es sich bei der elektrischen
Eigenschaft um den Widerstand oder den elektrischen Strom durch
das Rohr 28.
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Im Betrieb kann das System wie gezeigt
eingerichtet sein, mit einem geöffneten
Ventil 36 und einem geschlossenen Ventil 22. Wenn
das System bereit ist, Flüssigkeit
in das Gefäß 10 abzugeben,
wird das Ventil 36 geschlossen und das Ventil 22 geöffnet. Druckluft
aus Quelle 20 sorgt dafür,
dass Flüssigkeit durch
das Rohr 18 in das Rohr 28 fließt. Sobald
die Flüssigkeit
den Bereich im Rohr zwischen den Röhrchen 30 und 32 einnimmt,
sinkt der Widerstand zwischen diesen Röhrchen, weil die Flüssigkeit
zu einem gewissen Grade elektrisch leitend ist. Die Kontrolleinheit 38 reagiert
auf diese Änderung
durch Schließen des
Ventils 22 und Öffnen
des Ventils 36. Wenn gewünscht, kann ein kleiner Zeitversatz
zwischen dem Schließen
des Ventils 22 und dem Öffnen
des Ventils 36 vorgesehen sein. Mit dem Schließen des
Ventils 22 stoppt der Flüssigkeitsstrom aus Behälter 16.
Luft aus Quelle 20 strömt
dann durch Rohr 29 und bläst die Flüssigkeit in Rohr 28 aus
dem Röhrchen 32 in Gefäß 10.
Der Druck der Luft aus Quelle 20 ist ausreichend gering,
so dass keine Flüssigkeit
aus dem Gefäß herausspritzt.
Der Luftstrom kann nach einem kurzen Intervall gestoppt werden durch
Schließen des
Ventils 22, oder, wenn gewünscht, kann der Luftstrom fortgesetzt
werden, um das Rohr zu trocknen und dadurch die Genauigkeit der
nächsten
Messung zu erhöhen.
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Für
ein System, in dem die Menge der abzugebenden Flüssigkeit sich im Bereich von
10 μl bewegt,
kann Rohr 28 einen Durchmesser von 1 mm haben sowie eine
Länge,
die ausreicht, um 10 μl
zwischen Röhrchen 32 und
der Verbindung der beiden Rohre 28 und 29 aufzunehmen.
Ein Computer kann auf einfache Weise benutzt werden, um die Ventile als
Reaktion auf die Änderung
des Widerstandes oder des elektrischen Stroms zwischen den Elektroden
zu kontrollieren. Während
die Nutzung eines Computers bei einer einfachen Abgabeeinrichtung unnötig erscheinen
würde,
ist sie im höchsten
Maße wünschenswert,
wenn gleichzeitig mehrere Abgabeeinrichtungen verwendet werden,
wie es im Weiteren beschrieben wird.
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2 zeigt
eine alternative Ausführungsform,
die einen optischen Sensor anstelle eines Strom- oder Widerstandssensors
benutzt, um die Menge der abzugebenden Flüssigkeit zu messen. Nur der
Abgabekopf selbst ist in 2 gezeigt,
während
der Rest des Systems sich darstellt wie in 1 gezeigt.
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In 2 weist
ein Körper 40 ein
Rohr 42, das mit einem Reagenzienbehälter 16 verbunden
ist, auf, mit einem Auslaßröhrchen 44 und
außerdem
mit einem mit einer Luftversorgung verbundenen Luftrohr, das das
gleiche sein kann wie das Rohr 29 in 1. Im Bereich des inneren Endes des Auslaßröhrchens 44 sind
zwei Einbuchtungen, die einander gegenüber benachbart zum Rohr 42 liegen,
wobei eine Einbuchtung eine Lichtquelle 46 enthält und die
andere Einbuchtung eine lichtempfindliche Einrichtung 47.
Die Lichtquelle ist mit einer elektrischen Energiequelle verbunden,
die durch das Batteriesymbol 49 symbolisiert ist, und die
lichtempfindliche Einrichtung ist elektrisch verbunden mit einer
Kontrolleinheit wie der Einheit 38. Wenn Flüssigkeit
unter Druck in das Rohr 42 eindringt, so wie im Zusammenhang
mit 1 beschrieben, und
durch den Bereich der Lichtquelle und der lichtempfindlichen Einrichtung
fließt,
detektiert die Kontrolleinheit 38 die Änderung in der Lichttransmission,
die durch die Anwesenheit von Flüssigkeit verursacht
wird, und ändert
die Schaltzustände
der Relais, wodurch der Eintritt von Flüssigkeit beendet wird und die
Flüssigkeit
zwischen dem Luftrohr und der Kombination aus Lichtquelle und lichtempfindlicher
Einrichtung aus dein Auslaßröhrchen geblasen wird.
Die abgemessene Menge wird, wie zuvor, durch den Durchmesser und
die Länge
des Röhrchens
zwischen diesen Orten bestimmt. Jede Kombination aus Licht und lichtempfindlicher
Einrichtung, die in der Lage ist, die Farbe oder die Trübheit einer
Flüssigkeit aus
dem Behälter 16 zu
detektieren, kann verwendet werden.
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Es ist leicht ersichtlich, dass,
wenn der Durchmesser des Flüssigkeitsrohres 28 oder 42 klein ist,
etwa im Bereich von 1 mm, sich das Rohr wie eine Kapillare verhält und darin
enthaltene Flüssigkeit nicht
allein unter dein Einfluß der
Schwerkraft herausfließt.
Folglich verweilt jede Flüssigkeit,
die zwischen dem Einlaßröhrchen,
das das Flüssigkeitsrohr versorgt,
und dem Auslaßröhrchen zurückbleibt,
an Ort und Stelle, bis sie durch Druckluft oder eine andere Einwirkung
dazu gezwungen wird, herauszufließen.
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Aus dein Obigen wird offensichtlich,
dass die hier beschriebene Abgabeeinrichtung kostengünstig hergestellt
werden kann und dennoch zur schnellen und hochakkuraten Abgabe von
kleinen Flüssigkeitsvolumina
geeignet ist. Es wird in Erwägung
gezogen, dass jeweils ein bestimmter Abgabekopf hergestellt werden
sollte, um ein vorbestimmtes Flüssigkeitsvolumen
abzugeben und dass, wenn ein anderes Flüssigkeitsvolumen abgegeben
werden soll, ein Abgabekopf, der für das neue Volumen entworfen
ist, diesen ersetzt. Alternativ kann ein Abgabekopf so gesteuert
werden, dass er Flüssigkeit
mehr als einmal in ein bestimmtes Gefäß abgibt, wenn das Gefäß eine doppelte
Dosis der Substanz erhalten soll.
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Es ist jedoch mit wenig zusätzlicher
Komplexität
möglich,
den Abgabekopf so zu gestalten, dass er mehr als ein abgemessenes
Flüssigkeitsvolumen abgeben
kann. Eine Vorrichtung dieses Typs ist in 3 gezeigt, worin der Körper 50 einer
Abgabeeinrichtung ein Flüssigkeitsrohr 52 hat,
das durch diesen hindurchführt,
sowie ein Luftrohr, das wie in 1 angeordnet
ist. Eine Mehrzahl von elektrischen Drähten 54 erstreckt
sich durch den Körper 50 und
hat offenliegende innere Enden 55, die in das Innere des Rohres 52 hineinragen.
Die anderen Enden der Drähte 54 sind
mit Eingängen
einer Kontrolleinheit 58 verbunden. Die offenliegenden
inneren Ende sind entlang dem Rohr 52 in vorbestimmten
Intervallen beabstandet angeordnet, die so ausgewählt sind, dass
sie eine Mehrzahl von definierten Volumina zwischen den Drähten und
dem inneren Ende eines Auslaßröhrchens 56 definieren,
wobei dieses einen Draht 53 aufweist, der mit dem Röhrchen und
einem Eingang der Kontrolleinheit 58 verbunden ist. Kontrolleinheit 58,
vorzugsweise ein Computer, ist so programmiert, dass sie reagiert,
wenn die Flüssigkeit eine
Verbindung zwischen dem Auslaßröhrchen und einem
der Drahtenden 55 herstellt, und sendet dann Kontrollsignale
zu den Ventilen, die den Ventilen 22 und 36 aus 1 entsprechen. Die Ventile
werden dann geschaltet, um den Flüssigkeitsstrom in das Flüssigkeitsröhrchen zu
beenden und die abgemessene Flüssigkeitsmenge
in ein Gefäß zu blasen,
so wie zuvor disku tiert. Es ist leicht ersichtlich, dass eine Mehrzahl
von optischen Sensoren anstelle dieser Drähte verwendet werden kann.
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Eine Ausführungsform eines Systems mit
einer Mehrzahl von Abgabeeinrichtungen ist in den 4 und 5 dargestellt,
worin ein Tisch 59 Abgabeeinrichtungen 60a bis 60m trägt, die
in einer im wesentlichen kreisförmigen
Reihe auf einem Bord 61 um ein rotierbares Karussell 62 angeordnet
sind. Jede Abgabeeinrichtung kann gemäß einer der Ausführungsformen
in der vorherigen Beschreibung konstruiert sein. Das Bord 61 ist
bewegbar zum bzw. weg von dem Karussell 62 und ist in 4 in einer zurückgezogenen
Position dargestellt, während
der die Aufnahmeeinrichtungen in dem Karussell mit einer Mehrzahl
von Gefäßen oder
Teströhrchen 64 beladen
werden, die sich dann einheitlich angeordnet über das gesamte Karussell in
den Aufnahmeeinrichtungen befinden. 36 Gefäße sind in den 4 und 5 dargestellt.
Nachdem das Karussell mit der gewünschten Anzahl von Gefäßen beladen
ist, wird das Bord in die in 5 gezeigte
Betriebsposition bewegt. Jede Abgabeeinrichtung hat ein Auslaßrohr 66, und
die Abgabeeinrichtungen sind in der Betriebsposition so angeordnet,
dass ihre Auslaßrohre
in einem Radius r vom Rotationszentrum des Karussells beabstandet
angeordnet sind, so dass die Flüssigkeit,
die von jeder Abgabeeinrichtung abgegeben wird, in eines der Gefäße gelangt.
Vorzugsweise ist der Winkelabstand zwischen den Abgabeeinrichtungen
und den Gefäßen entweder
der gleiche oder ein ganzzahliger Vielfacher des anderen, so dass
das Karussell in festen Schritten gedreht werden kann, wobei die
Gefäße unmittelbar
unter den Auslaßenden
positioniert werden können
und das Verhältnis
zwischen beiden bekannt ist.
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Jedes Gefäß wird mit einer Blutprobe
oder einer anderen zu analysierenden Substanz beschickt. Jede Abgabeeinrichtung
ist mit einem Behälter 68 verbunden,
der dem Behälter 16 in
der Ausführungsform
aus 1 entspricht und
der eine Lösung monoklonaler
Antikörper
oder eine andere Lösung, die
zu ausgewählten Gefäßen hinzugefügt werden soll,
enthält.
Eine Mehrzahl von Behältern 68 ist
in einem Gestell 69 angeordnet, das an dem Bord befestigt
ist. Die Rohre 30 oder 34, die nur teilweise in 4 gezeigt sind, verbinden
die Abgabeeinrichtungen mit Ventilen und den Behältern auf eine Weise, wie sie
in 1 gezeigt ist, durch
Paare von Löchern 70 im
Bord 61.
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Es sollte betont werden, dass jede
Abgabeeinrichtung jeweils nur mit einem Behälter 68 verbunden
ist und nur eine Lösung
abgibt. Normalerweise gibt jede Abgabeeinrichtung jeweils eine andere
Lösung
ab, obwohl dies geändert
werden kann, wenn eine Lösung
in einem solchen Volumen abgegeben werden soll, dass es praktisch
ist, diese Lösung
aus mehr als einer Abgabeeinrichtung abzugeben.
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Es sollte auch erwähnt werden,
dass entweder das Karussell mit den Gefäßen oder die Abgabeeinrichtungen
so konstruiert sein können,
dass sie rotierbar sind und dass es normalerweise in keiner Vorrichtung
erforderlich wäre,
beide während
des Abgabeprozesses zu bewegen. Weil jede Abgabeeinrichtung mit
ihrem eigenen Additiv-Behälter
verbunden ist, können
optional entweder die Abgabeeinrichtungen oder die Gefäße bewegt
werden, was je nach Bequemlichkeit bestimmt werden kann, eine besondere
strukturelle Anordnung. Es ist nur wichtig, dass eine relative Bewegung
erzeugt wird, so dass jede Abgabeeinrichtung an jedes Gefäß positioniert
werden kann, so wie es die gewünschte
Hinzufügung von
Materialien erfordert.
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Die Kontrolle der Hinzufügung von
Materialien zu den Gefäßen wird
vorzugsweise unter Verwendung eines geeignet programmierten Computers bewerkstelligt,
der die Ventile 22 und 36 betreibt. Eine Herangehensweise,
die sich als schnell, einfach zu programmieren und einzurichten
herausgestellt hat, beginnt mit der Zuweisung einer Sequenz von beispielsweise
Buchstaben zu den Gefäßen und
einer Zuweisung von Nummern zu den Additiv-Abgabeeinrichtungen.
Eine Bildschirmdarstellung, die ungefähr so aussieht wie in 6, wird dann erzeugt, wobei
die Buchstaben entlang einer Achse und die Nummern entlang der dazu
rechtwinkligen Achse dargestellt sind. Durch einfaches Klicken auf
den Schnittpunkt zwischen einem Buchstaben und einer Nummer, wie
es in der Abbildung durch ein X dargestellt ist, kann ein Benutzer
festlegen, dass das Additiv, das durch die Nummer definiert wird,
dem Gefäß, das durch
den Buchstaben identifiziert wird, hinzugefügt werden soll.
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Jede Abgabeeinrichtung kann dann
durch einen Strichcode oder ähnliches
identifiziert werden, der durch einen konventionellen Stichcodeleser
zu Beginn des Prozesses ablesbar ist. Die Gefäße können auf ähnliche Weise identifiziert
werden, oder die Gefäße können einfach
in das Karussell an Positionen geladen werden, die mit dem korrespondierenden
Buchstaben markiert sind. Es ist dann eine einfache Sache für den Computer,
die Abgabe von Flüssigkeiten
in die richtigen Gefäße gemäß der getroffenen
Auswahl zu aktivieren. Von Beginn der Abgabe bis zu der Vollendung
beträgt
die verbrauchte Zeit für ein
Tablett mit 36 Gefäßen, die
jeweils drei bis sechs Additive erhalten, weniger als zwei Minuten,
nicht eingeschlossen Zeiten, die erforderlich sein könnten für die Inkubation,
die natürlicherweise
die gleiche für Systeme
gemäß der vorliegenden
Erfindung wie für den
Stand der Technik ist.
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Es ist jedoch ersichtlich, dass die
Anzahl von Gefäßen und
Additiven, die von dein beschriebenen System effizient gehandhabt
werden können,
praktisch unbegrenzt ist. Durch einfache Konstruktion eines Karussells
mit einem größeren Durchmesser kann
eine größere Anzahl
von Gefäßen beherbergt werden.
Abgabeeinrichtungen und Gefäße können außerdem in
konzentrischen Reihen angeordnet werden.
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Alternativ kann ein rechtwinkliges
Format verwendet werden, so wie es in 7 dargestellt
ist, worin ein rechtwinkliges Tablett 72 Reihen und Spalten
von Gefäßen 74 mit
darin enthaltenen zu analysierenden Proben trägt. Eine Anordnung von jeglicher
Anzahl Gefäßen in jeder
Reihe und Spalte kann verwendet werden. Folglich ist eine Matrix
von 20 × 20
Gefäßen, für eine Summe
von 400 Gefäßen, durchaus
möglich.
Ein Träger 76 trägt eine
Mehrzahl von Abgabeeinrichtungen 77, wobei in 7 fünf Abgabeeinrichtungen gezeigt
sind, obwohl sehr viel mehr verwendet werden können. Der Träger 76 trägt außerdem Behälter 78 mit
Additiv-Lösungen,
eine für jede
Abgabeeinrichtung. Träger 76 ist
mechanisch verbunden mit einem konventionellen X-Y-Antrieb 79, um
den Träger
zu bewegen und ihn so zu positionieren, dass die Auslaßrohre 73 der
Abgabeeinrichtungen über
den nach oben offenen Enden der Gefäße angeordnet sind, um die
Additiv-Lösungen
dahinein abzugeben, wie zuvor beschrieben. Ein Kontroll-Computer 80 ist
elektrisch verbunden mit den Komponenten auf dem Träger und
mit dem X-Y-Antrieb, um Informationen zu empfangen und den Betrieb
von Ventilen, wie den Ventilen 22 und 36, wie zuvor
beschrieben zu kontrollieren, und um die Bewegungen des X-Y-Antriebes
zu kontrollieren. Die Einzelheiten der Röhrchen und der elektrischen
Verbindungen zwischen den Abgabeeinrichtungen und den anderen Komponenten
entsprechen den vorherigen und werden nicht wiederholt. Es ist außerdem ersichtlich,
dass der Träger 76 in
einer fixierten Position gehalten werden kann und das Tablett bewegt
werden kann.
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Der Betrieb der Vorrichtung aus 7 umfasst eine schrittweise
Bewegung des Trägers 76,
so dass jede Abgabeeinrichtung über
jedem Gefäß für ein kurzes
Intervall verharrt, währenddessen
eine abgemessene Menge von Flüssigkeit
in das Gefäß abgegeben
werden kann, wenn der Computer so programmiert worden ist, dass
er bestimmt, dass das Gefäß die Substanz,
die durch die Abgabeeinrichtung abgegeben wird, erhalten soll.
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8 zeigt
schematisch den Betrieb einer allgemeinen Vorrichtung, wie sie bis
jetzt beschrieben worden ist, einschließlich der automatisierten Analyse.
Für dieses
Beispiel ist ein einzelnes Gefäß 85 in
verschiedenen Positionen gezeigt, das durch Buchstaben identifiziert
wird während
es den Prozeß durchläuft, aber
es ist ersichtlich, dass dieses Gefäß nur eines von vielen anderen
in beispielsweise einem Karussell der beschriebenen Art ist. Das
Gefäß 85a beginnt
mit einer Blutprobe für
periphere Blut-Leukozyten (PBL) und wird unter einer ersten Abgabeeinrichtung 87 positioniert.
Die Abgabeeinrichtung 87 ist mit einem Behälter 88 verbunden,
der einen monoklonalen Antikörper
enthält
und mit Druckluft beaufschlagt ist, wie in Zusammenhang mit 1 beschrieben. Die Kontrolleinheit,
die in dieser Abbildung nicht gezeigt ist, veranlaßt die Abgabeeinrichtung 87 dazu,
eine abgemessene Menge des Antikörpers
in Gefäß 85a abzugeben,
und das Gefäß wird dann
für zehn
Minuten inkubiert. Nach der Inkubation wird das Gefäß, das nun
PBL und AB enthält
und als 85b identifiziert wird, unter einer Abgabeeinrichtung 90 positioniert,
aus der es eine vorgewählte
Menge eines lysierenden Reagenzes A erhält. Wiederum nach zehn Minuten
Inkubation wird das Gefäß 85c, das
nun PBL, AB und lysierendes Reagenz A enthält, unter eine Abgabeeinrichtung 92 positioniert,
auf der es eine Menge eines lysierenden Reagenzes B erhält. Das
Gefäß 85d enthält nun PBL,
AB, lysierendes Reagenz A und lysierendes Reagenz B und wird vor
der Analyse zwanzig Minuten inkubiert. Wenn erforderlich oder erwünscht, kann
zwischen den Schritten eine Mischung durchgeführt werden. Dies wird überlicherweise
durch die verwendete spezifische Färbetechnik bestimmt. Wenn Mischen
erforderlich ist, kann dieses als Teil des Programms angefordert werden
und durch wiederholte Vor- und Rückwärtsbewegung
des Karussells oder des Tabletts mittels des Karusselantriebs bewerkstelligt
werden. Alternativ können
andere Mischtechniken aus dem Stand der Technik benutzt werden.
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Eine Analysemaschine, wie z. B. eine
Partec PAS, wird benachbart zum Karussell aufgestellt und weist
eine Saugeinrichtung zur Probenaufnahme auf, die allgemein als 94 in 8 dargestellt ist. Nach
der letzten Inkubation wird das Karussell in Nachbarschaft der Probenaufnahmeeinrichtung
positioniert, der Inhalt des Gefäßes wird
aus dem Gefäß in die Maschine
gesaugt und analysiert und dann in einer sicheren Abfalleinrichtung
entsorgt. Die Analyse selbst, die nicht Teil der vorliegenden Erfindung
ist, liefert Daten, die dargestellt oder ausgedruckt werden oder
beides, auf eine Weise, wie sie in diesem Gebiet allgemein bekannt
ist.
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Ein wichtiger Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung
ist, dass all die Prozesse, die nach Plazierung der Proben in den
Gefäßen beginnen,
automatisiert durchgeführt
werden können
und in einer komplett geschlossenen Umgebung durchgeführt werden
können,
z. B. in einer Maschine, die den Gefäßeträger (z. B. ein Karussell) und
die Abgabeeinrichtungen enthält,
so dass Arbeiter in der Nähe
während
der Prozesse nicht gefährlichen
Pathogenen oder ähnlichem
ausgesetzt sind.
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Obwohl die Analyse selbst auch automatisch durchgeführt wird,
war bislang keine Vorrichtung für die
komplett automatische Unterbringung und Aufnahme einer Folge von
Proben für
die Analyse erhältlich.
Aus diesem Grunde war es, selbst mit der hier beschriebenen automatischen
Abgabeeinrichtung, notwendig, jede Probe mit der Hand der Analysemaschine
zuzuführen.
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Es wird eine Vorrichtung für die automatische Lieferung
einer Folge von Proben an eine Analysemaschine bereitgestellt, wie
in 8 gezeigt. Wie in 8 gezeigt, wird jede Probe
der Maschine am Ende eines Prozesses, wie er z. B. unter Verweis
auf 8 beschrieben ist,
beispielsweise auf einem Karussell präsentiert. Eine Probenadel 98 ist
auf eine bekannte Art vertikal bewegbar und kann automatisch in
ein Gefäß 85d eingeführt werden,
um die Probe zu entnehmen.
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Die Nadel ist durch ein elektrisch
kontrollierbares Ventil 100 mit einem Rohr 102 verbunden.
Ein Ende des Rohres 102 ist durch ein Kontrollventil 101, das,
wenn erforderlich, ein Rückfließen verhindert, mit
dem Analysebereich der Maschine verbunden und das andere Ende ist
mit einer Spritze mit einem bidirektional bewegbaren Kolben 103 verbunden,
der durch einen Antriebsmechanismus 104 und einem Motor 105,
der durch die Computer-Kontrolleinheit 106 der Maschine
kontrolliert wird, betrieben wird.
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Ein Bereich 108 des Rohres 102 hat
elektrisch leitende Abschnitte 109, die elektrisch verbunden
sind mit der Kontrolleinheit 106 und es der Kontrolleinheit
ermöglichen,
die Anwesenheit von leitenden Flüssigkeiten
zu detektieren. Wenn die Nadel 98 in das Gefäß eingetaucht
ist, öffnet
der Computer das Ventil 100 und schaltet den Motor 105 ein,
was verursacht, dass der Spritzenkolben 103 nach rechts,
wie in der Abbildung gezeigt, zurückgezogen wird, wodurch die
Flüssigkeitsprobe
in das Rohr 102 gesaugt wird, bis im Rohrabschnitt 108 eine
Leitfähigkeit
detektiert wird, woraufhin der Kolben gestoppt und das Ventil 100 geschlossen
wird.
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Ein Rohr 110 ist mit dem
Rohr 102 und durch ein elektrisch kontrollierbares Ventil 112 mit
einer Druckluftquelle 114 verbunden. Das Ventil 112 ist elektrisch
verbunden mit der Kontrolleinheit 106 und wird während des
Prozesses der Bewegung des Kolbens zur Aufnahme der Probe in Rohr 102 geschlossen.
Ein Rohr 116 ist mit Rohr 102 verbunden und über ein
elektrisch kontrollierbares Ventil 118 mit einem Vorratsbehälter 120 mit
Waschflüssigkeit,
der über
ein Rohr 122, das mit der Luftquelle 114 verbunden
ist, mit Druck beaufschlagt wird. Ventil 118 wird über die
Computer-Kontrolleinheit kontrolliert und ist ebenfalls geschlossen,
wenn die Probe in Rohr 102 gesaugt wird.
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Wenn die Probe sich in Rohr 102 befindet und
das Ventil 100 geschlossen ist, wird das Ventil 112 geöffnet, so
dass Druckluft in das Rohr 102 eintreten kann, wodurch
die Probe durch das Kontrollventil in die Analysemaschine gepreßt wird.
Die Maschine selbst und der Analyseprozeß ist nicht Teil der vorliegenden
Erfindung und wird nicht weiter beschrieben.
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Alternativ kann der Kolben 103 nach
links bewegt werden, was verursacht, dass Luft unter Druck die Probe
in die Maschine befördert.
Die Verwendung von Druckluft aus einer Quelle wie 114 wird
jedoch bevorzugt, weil die Länge
des Hubs des Kolbens 103 das Ausmaß des Drucks limitiert, der
angelegt werden kann, um die Probe zu bewegen, und es darüber hinaus
wahrscheinlich eine langsamere Technik ist. In jedem Fall wird der
Kolben in die ganz linke Position zurückgeführt, um bereit für eine neue
Probe zu sein.
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Ein Waschprozedur ist nach jeder
Probe, die wie beschrieben verarbeitet wurde, erforderlich. Der Vorratsbehälter 120 enthält eine
saubere Waschlösung.
Das Ventil 112 wird wieder geschlossen und die Ventile 118 und 100 werden
geöffnet,
wodurch die von Quelle 114 mit Druck beaufschlagte Waschlösung durch
Rohr 116 in die Rohre 102 und 98 fließen kann
und die Bereiche der Rohre spült,
die die Probe passiert hat. Die Waschlösung kann in dem gleichen Gefäß gesammelt
werden, aus dem die Probe entnommen wurde, oder in einem separaten
Gefäß, das für diesen
Zweck bereitsteht, gesammelt werden.
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Die Bereitstellung eines vollkommen
automatisierten Systems, das die Proben von dem Zeitpunkt, zu dem
sie in die Gefäße überführt worden sind,
durch das gesamte Additiv- und Analyseverfahren geleitet, hat viele
Vorteile, die insbesondere die Sicherheit beinhalten. Der vollkommen
automatisierte Betrieb ermöglicht
es, das gesamte Verfahren in einer geschlossenen Kammer, die die
Maschi nen beinhaltet, durchzuführen,
ohne dass Personal mit einer der Substanzen hantieren muß oder ihnen
ausgesetzt wird.
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Überdies
erzielt die hier beschriebene Vorrichtung erhebliche Geschwindigkeitsvorteile
wegen der Verwendung verschiedener Abgabeeinrichtungen für jedes
chemische Additiv und der bis zu einem gewissen Grade parallelen
Abgabe in die Probegefäße. Das
Spülen
der Abgabespitze wird eliminiert, weil jede Spitze nur für eine Chemikalie
verwendet wird. Dies eliminiert oder reduziert zumindest weitestgehend
den Verlust von monoklonaler Antikörper-Lösung, die sehr teuer ist. Weil
die Additiv-Behälter,
im Gegensatz zu offenstehenden wie in Vorrichtungen aus dem Stand
der Technik, geschlossen sind, tritt keine nennenswerte Verdunstung
der Chemikalien auf. Wegen der elektronischen Volumenkontrolle wird die
Genauigkeit der Abgabe von keinem bekannten System übertroffen
und die Wiederholbarkeit ist extrem präzise. Tests haben ergeben,
dass in einer Reihe von 25 Volumina, die 18 μl enthalten sollen und von einer
erfindungsgemäßen Vorrichtung
abgegeben werden sollten, die abgegebenen Volumina zu über 98%
einander entsprachen, ein Ergebnis, das mit keiner anderen Vorrichtung
erzielbar ist.
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Überdies
ermöglicht
das System eine nahezu unbegrenzte Anzahl von Additiven, eine große Zeitersparnis
und die Abgabe von sehr kleinen Volumina, die durch Wahl eines geeigneten
Abgabekopfes eingestellt werden können. Weiterhin kann der Pfad
für die
Beförderung
der Probegefäße nahezu jede
Form annehmen, was die Verwendung von Fördereinrichtungen ermöglicht,
die einem unregelmäßigen Pfad
zwischen Probeabgabe und Analyse folgen, wobei die Abgabeköpfe auf
dem Weg dazwischen angeordnet sind. Zum ersten Mal ist es denkbar,
Analysen in einem im wesentlichen kontinuierlichen Prozeß durchzuführen und
nicht nur in Partien, wie es in der Vergangenheit erforderlich war.
Obwohl bestimmte vorteilhafte Ausführungsformen ausgewählt worden
sind, um die Erfindung zu erläu tern, versteht
sich, dass verschiedene Modifikationen davon gemacht werden können, ohne
von dem Schutzbereich der angefügten
Ansprüche
abzuweichen.