WO2000069811A1

WO2000069811A1 - Derives de cyanobiphenyle

Info

Publication number: WO2000069811A1
Application number: PCT/JP2000/003169
Authority: WO
Inventors: Tomohisa Nakada; Takayuki Hara; Yasunobu Takano
Original assignee: Teijin Limited
Priority date: 1999-05-17
Filing date: 2000-05-17
Publication date: 2000-11-23
Also published as: HK1040510A1; US6538137B1; US20030203935A1; EP1179527A4; AU4614100A; EP1179527A1

Description

明細書シァノビフエニル誘導体技術分野

本発明は、新規なシァノビフエニル誘導体に関する。さらに詳しくは、活性化血液凝固第 X因子（以下「F X a j と略する。；) の選択的な抑制剤となり得るビフエニルアミジン誘導体の中間体として有用な、シァノビフェニル誘導体またはその塩、およびその製造方法に関するものである。背景技術

従来、血栓抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきた。しかしながら、この抗トロンビン剤は抗凝固作用と共にトロンビンによる血小板の凝集作用も併せて抑制するため、出血等の副作用を生じる傾向があり、凝固能のコントロールを容易に行えるものではない点で問題があつた。発明の開示

そこで、.本発明者らは、このような副作用の危険性のあるトロンビン阻害作用以外の作用.機序に基づく抗凝固剤を見出すべく鋭意研究を行ったところ、ビフエニル 7ミジン誘導体が優れた F X a阻害作用を有し、抗凝固剤として臨床応用可能であることを見出した（国際公開 W〇9 9 / 2 6 9 1 8参照）。

さらに、本発明者ら'は、前記ビフエニルアミジン誘導体の研究を続けたところ、該ビフエニルアミジン誘導体の中間体として有用な新規化合物を見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は、下記式（1 )

[式（1) 中、 R¹は水素原子、一 C₈アルキル基，ァリール基、またはァラルキル基を表し、 Xは力ルポキシル基、一 C₈アルコキシカルボニル基、ァリールすキシカルボニル基、ァラルコキシカルボニル基、ホルミル基、式：

-CH₂-Y

(式中、 Yは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アジド基、一 OR² (R ²は水素原子、 C 一 C₈アルキルスルホニル基（該一 C₈アルキルスルホニル基はさらにハロゲン原子によって置換されていてもよい。）、ァリ一ルスルホニル基、または 4 ーピペリジノメチル基（該 4—ピペリジノメチル基の窒素原子は C 一 C ₈アルキル基、一 C₈アルキルカルボ二ル基、ァリールカルボニル基、 d— C_sアルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、もしくはァラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）を表す。）、または一 NHR³ (R ³は水素原子または 4ーピペリジノメチル基（該 4一ピぺリジノメチル基の窒素原子は C i一 C ₈アルキル基、 Ci— C₈アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、 C:— C₈アルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボ二ル基、もしくはァラルコキシカルポニル基で置換されていてもよい。）を表す。）を表す。）、式：

-CH

(式中， Z！および Z₂はそれぞれ独立して塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す。）、または式：

.OR⁴

-CH

ヽ OR⁵

(式中、 R⁴、 R ⁵はそれぞれ独立して水素原子、一 C₈アルキル基、または d 一 C₈アルキルカルボ二ル基を表し、また、 R⁴および R⁵が C i一 C₈アルキル基の場合には、両者が一緒になつて環を形成していてもよい。）を表す。 ]

で表されるシァノビフエニル誘導体またはその塩（以下、「シァノビフエニル誘導体」という。）である。

また、本発明は、下記式（2)

(式（2) 中、 R^lは水素原子、 Ci一 C₈アルキル基、ァリール基、またはァラルキル基を表す。）

で表される化合物と、

Y¹ - H

(Y¹は一 NHR³ (R³は 4ーピペリジノメチル基（該 4ーピペリジノメチル基の窒素原子は Ci— C₈アルキル基、 Ci一 C₈アルキルカルボニル基、ァリールカルボ二ル基、 d— C₈アルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボ二ル基、もしくはァラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）を表す。）

で表される化合物とにより脱水縮合反応を行い、続いて還元反応を行うことにより下記式（3)

(式（3) 中、 R¹は前記式（2) における定義に同じである。 Y¹は、 — NHR³ ( R ³は 4ーピペリジノメチル基（該 4ーピペリジノメチル基の窒素原子は C _ C ₈ァルキル基、一 C₈アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、 Ci— Csアルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボ二ル基、もしくはァラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）を表す。）を表す。）

で表されるシァノビフエニル誘導体またはその塩を製造する方法である。

さらに本発明は、下記式（4)

(式（4) 中、 R¹は水素原子、〇₁ー(：₈ァルキル基、ァリール基、またはァラルキル基を表し、 Y²は塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す。）

,で表される化合物と、

Y¹ - H

(Y¹は一 NHR³ (R³は 4—ピペリジノメチル基（該 4ーピペリジノメチル基の窒素原子は一 C₈アルキル基、 C:— C₈アルキルカルボニル基、ァリールカルボ二ル基、 Ci— C₈アルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、もしくはァラルコキシカルポニル基で置換されていてもよい。）を表す。）を表す。）で表される化合物とを反応させることにより、下記式（5)

(式（5) 中、 R¹は前記式（4) における定義に同じである。 Y¹は前記式（3) における定義に同じである。）

で表されるシァノビフエニル誘導体またはその塩を製造する方法である。発明を実施するための最良の形態

本発明のシァノビフエニル誘導体は、前記式（1) で示されるものである。ここで、式（1) に関する置換基の定義を以下に示す。

rd— Csアルキル基」とは、炭素数 1一 8の直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1, 1ージメテルブチル基、 2， 2—ジメテルブチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、イソへプチル基、ォクチル基、イソォクチル基等が挙げられる。好ましくは炭素数 1〜4のものであり、特に好ましくはメチル基、ェチル基である。

「ァリール基」としては、具体的にはフエニル基、ナフチル基等の炭化水素環ァリール基、ピリジル基、フリル基等のへテロアリール基が挙げられ、好ましくはフニニル基である。

「ァラルキル基」としては、具体的にはべンジル基、フエネチル基、フエニルプ口ピル基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基等が挙げられ、好ましくはべンジル基である。

「C i一 C ₈アルコキシカルボニル基」とは、炭素数 1一 8の直鎖状または分枝状の炭素鎖をもつアルコキシカルボ二ル基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 s e c—ブトキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基、ペンチルォキシカルボニル基、イソべンチルォキシカルボニル基、ネオペンチルォキシカルボニル基、へキシルォキシ力ルポニル基、ヘプチルォキシカルボニル基、ォクチルォキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。

「ァリールォキシカルボニル基」としては、具体的にはフエノ^シカルボニル基、ナフテルオキシカルボニル基、 4一メチルフエノキシカルボニル基、 3 _クロロフエノキシカルボニル基、 4ーメトキシフエノキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはフエノキシ力ルポニル基である。

「ァラルコキシカルボニル基」としては、具体的にはべンジルォキシカルボニル基、 4ーメトキシベンジルォキシカルボニル基、 3—トリフルォロメチルベンジルォキシカルボニル基、 3—才キソヒドロイソべンゾフラニルォキシカルボ二ル基等が挙げられ、好ましくはべンジルォキシカルボニル基である。

一 C ₈アルキルスルホニル基」とは、炭素数 1一 8の直鎖状または分枝状の炭素鎖をもつスルホ二ル基を意味し、具体的にはメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プチルスルホニル基、へキシルスルホニル基、ォクチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、イソプチルスルホニル基、 s e c一プチルスルホニル基、 t e r t—ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、へプチルスルホニル基等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニル基である。また、該アルキル基部分はさらにハロゲン原子で置換されていてもよく、具体的にはトリフルォロメチルスルホニル基、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチルスルホニル基、トリクロロメチルスルホニル基、ジクロロメチルスルホニル基、モノクロロメチルスルホニル基等が挙げられ、好ましくはトリフルォロメチルスルホニル基である。「ァリールスルホニル基」としては、具体的にはベンゼンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基、 4一二トロベンゼンスルホニル基、 1 一ナフチルスルホニル- 基、 8—キノリンスルホニル基等が挙げられ、好ましくは p—トルエンスルホニル基である。

4ーピペリジノメチル基の窒素原子に置換する「C :一 C ₈アルキル基」とは、炭素数 1一 8の直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味し、具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1， 1ージメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、イソへプチル基、ォクチル基、イソォクチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、ェチル基、イソプロピル基である。

4―ピペリジノメチル基の窒素原子に置換する「 C i— C ₈アルキル力ルポニル基」とは、炭素数 1 一 8の直鎖状または分枝状の炭素鎖をもつカルボ二ル基を意味し、具体的にはァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基、へキサノィル基、ヘプタノィル基、ォクタノィル基等が挙げられ、好ましくはァセチル基である。

4ーピペリジノメチル基の窒素原子に置換する「ァリールカルボニル基」としては、具体的にはベンゾィル基、 4ーメトキシベンゾィル基、 3—トリフルォロメチルペンゾィル基等、あるいは 2—フリルカルボニル基、 3—ピリジルカルボニル基等のへテロアリール基が結合したカルボニル基が挙げられ、好ましくはベンゾィル基である。

4ーピペリジノメチル基の窒素原子に置換する — C ₈アルコキシカルボニル基」とは、炭素数 1 一 8の直鎖状または分枝状の炭素鎖をもつアルコキシカルボ二ル基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロボキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 s e c —ブトキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基、ペンチルォキシカルボニル基、イソペンチルォキシカルボニル基、ネオべンチルォキシカルボニル基、へキシルォキシカルボニル基、ヘプチルォキシカルボニル基、ォクチルォキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボ二ル基、エトキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基である。 4ーピペリジノメチル基の窒素原子に置換する「C ₅— C ₈アルコキシカルボニル基」とは、炭素数 5 ~ 8の直鎖状または分枝状の炭素鎖をもつアルコキシカルボ二- ル基を意味し、具体的にはペンチルォキシカルボニル基、イソペンチルォキシカルボニル基、ネオペンチルォキシカルボニル基、シクロペンチルォキシカルボニル基、へキシルォキシカルボニル基、シクロへキシルォキシカルボニル基、ヘプチルォキシカルボニル基、ォクチルォキシカルボニル基、 2—ェチルへキシルォキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはペンチルォキシカルボニル基、へキシルォキシカルボニル基、ヘプチルォキシカルボニル基、ォクチルォキシカルボニル基である 4ーピペリジノメチル基の窒素原子に置換する「ァリールォキシカルボニル基」としては、具体的にはフエノキシカルポニル基、ナフチルォキシカルボニル基、 4 一メチルフエノキシカルボニル基、 3—クロロフエノキシカルポニル基、 4ーメトキシフエノキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはフエノキシカルボニル基である。

4ーピペリジノメチル基の窒素原子に置換する「ァラルコキシカルボニル基」としては、具体的にはべンジルォキシカルボニル基、 4ーメトキシベンジルォキシカルポ二ル基、 3—トリフルォロメチルベンジルォキシカルボニル基、 3—ォキソヒドロイソベンゾフラニルォキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはベンジルォキシカルボニル基である。

. ； R ⁴および R ⁵における「C i一 C ₈アルキル基」とは、. 炭素数 1一 8の直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味し、具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプ口ピル基、ブチル基、イソプチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、ぺンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 2 , 2—ジメテルブチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェテルブチル基、イソへプチル基、ォクチル基、イソォクチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、ェチル基である。また、 R ⁴および R ⁵が一緒になつて環を形成している場合としては、エチレン基、プロピレン基、 2 ーメチレンプロピレン基、 2， 2—ジブロモプロピレン基等が挙げられ、好ましくはエチレン基、プロピレン基である。

R ⁴および R ⁵における r C i— C sアルキルカルボニル基」とは、炭素数 1一 8の直鎖状または分枝状の炭素鎖をもつ力ルポ二ル基を意味し、具体的にはァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基、へキサノィル基、ヘプ夕ノィル基、ォクタノィル基等が挙げられ、好ましくはァセチル基である。

本発明のシァノビフエニル誘導体は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類により塩基との塩を形成する場合もある。このような塩としては医薬的に許容できる塩であれば特に限定されないが、具体的には下記のものが挙げられる。たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類；メタンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；酸付加塩としては、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ダルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類；ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、' カルシウム塩、ァルミ二ゥム塩等の無機塩基との塩；メチルァミン塩、ェチルァミン塩、リジン塩、オル二チン塩等の有機塩基との塩；である。

本発明のシァノビフエニル誘導体のうち、好ましい範囲は以下の通りである。前記式（1 ) で表される化合物のうち、

R ¹は前記定義のうち水素原子または C i一 C ₈アルキル基であり、

Xは前記定義のうち一 C ₈アルコキシカルボニル基、ホルミル基、式：一 C H₂ - Y

(式中、 Yは前記定義のうち塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アジド基、 —O R ² (R ²は前記定義のうち、水素原子または 4—ピペリジノメチル基（該 4ーピベリジノメチル基の窒素原子は一 C ₈アルキル基、一 C ₈アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、 C i— C sアルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボ二ル基、もレくはァラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）である。）、または一 NH R ³ (R ³は前記定義に同じ。）であるもの。）、

式：

(式中、 1 い Z ₂は前記定義に同じ。）または式：

.OR⁴

一 CH

\〇R⁵

(式中、 R⁴、 R ⁵は前記定義に同じ。）

であるシァノビフエニル誘導体またはその塩である。

さらに好ましい範囲は以下の通りである。

前記式（1) で表される化合物'のうち、

R ¹は前記定義のうち水素原子または C！一 C ₈アルキル基であり、

Xは前記定義のうちホルミル基または式：

一 CH₂ - Y

(式中、 Yは前記定義のうち塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、一 OR². (R²は前記定義のうち水素原子または 4一どペリジノメチル基（該 4—ピペリジノメチル基の窒素原子は一 C₈アルキル基、 d— C₈アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、 d— C₈アルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボ二ル基、もしくはァラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）である。）、または— NHR³ (R³は前記定義のうち 4ーピペリジノメチル基（該 4—ピペリジノメチル基の窒素原子は Ci— C ₈アルキル基、一 C₈アルキルカルボニル基、ァリ一ルカルポ二ル基、 d— C₈.アルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル碁、もしくはァラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）である。）である。 )

であるシァノビフエニル誘導体またはその塩である。

さらに好ましい範囲は以下の通りである。

前記式（1) で表される化合物のうち、

R¹は前記定義のうち水素原子または一 C₈アルキル基であり、

Xは前記定義のうちホルミル基または式：

一 CH₂_Y

(式中、 Yは前記定義のうち塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、一 OR ² (R²は前記定義のうち水素原子である。つまり— OR²が水酸基である。）、または一 NHR ³ (R³は前記定義のうち 4ーピペリジノメチル基（該 4ーピペリジノメチル基の窒素原子は C i— C sアルキル基、一 C ₈ 'アルキルカルボニル基、ァリールカルボ二ル基、一 c ₈アルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、もしくばァラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）である。）である。）であるシァノビフエニル誘導体またはその塩である。

本発明のシァノビフエニル誘導体またはその塩の具体例としては、例えば下記の表に例示されるものが挙げられる。

これらの中でも上記表における化合物番号 42 44 46 47 48 51 60 73 80 83 85 87 88 89 92 101 1 14、および 121のものが好ましく、化合物番号 42 44 46 47 51 60 および 80のものがさらに好ましい。

さらに、本発明のシァノビフエニル誘導体の最も好ましい範囲は以下の通りである。

R ¹は前記定義のうち水素原子または C _x一 C ₈アルキル基であり、

Xは前記定義のうち式：

. - CH₂ - Y

(式中、 Yは前記定義のうち一 NHR³ (R³は前記定義のうち 4—ピベリジノメチル基（該 4ーピペリジノメチル基の窒素原子は d— C₈アルキル基、一 C₈アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、 . Ci— Csアルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、もしくはァラルコキシカルボニル基で置換されて.いてもよい。）である。）である。）

であるシァノビフエニル誘導体またはその塩である。

この中でも最も好ましい範囲の化合物としては、具体的には前記表中の化合物番号 47および 80のものが挙げられる。

—方、以下のシァノビフエニル誘導体もまた本発明の好ましい範囲である。

すなわち、前記式（1) において、

R¹は前記定義と同一であり、 Xは前記定義のうちカルボキシル基、 d— C₈アルコキシカルボニル基、ァリ一ルォキシカルボニル基、ァラルコキシカルボニル基、ホルミル基、式： -CH₂-Y

(式中、 Yは前記定義のうち塩素原子、ヨウ素原子、 —OR² (R²は前記定義のうち C i一 C ₈アルキルスルホニル基（該 C i— C ₈アルキルスルニル基はさらにハ口ゲン原子によって置換されていてもよい。）、ァリールスルホニル、または 4—ピペリジノメチル基（該 4ーピペリジノメチル基の窒素原子は C₅— C₈アルコキシ力ルポニル基もしくはァリールォキシカルボニル基で置換されている。）である。）、 -NHR³ (R³は前記定義のうち 4ーピペリジノメチル基（該 4ーピベリジノメチル基の窒素原子は C ₅— C ₈アルコキシカルボニル基もしくはァリールォキシカルポニル基で置換されている。）である。）、

式：

(式中、 τ ζ₂は前記定義に同じである。）、

または式：

(式中、 R⁴、 R⁵は前記定義に同じである。）である。）

であるシァノビフエニル誘導体またはその塩。

さらに好ましい範囲は以下の通りである。

すなわち前記式（1) において、

R ¹は前記定義のうち水素原子または C j-Cgアルキル基であり、

Xは前記定義のうちカルボキシル基、 Ci— C ₈アルコキシカルボニル基、ホルミル基、または式：

一 CH₂— Y

(式中、 Yは前記定義のうち— OR² (R²は 4—ピペリジノメチル基（該 4ーピぺリジノメチル基の窒素原子は C ₅— C ₈アルコキシカルボ二ル基もしくはァリ一ルォキシカルボニル基で置換されている。）である。）、一 NHR³ (R³は前記定義のうち 4ーピペリジノメチル基（該 4ーピペリジノメチル基の窒素原子は C 一 C ₈ァルコキシカルボニル基もしくはァリールォキシカルボニル基で置換されている。） - である。）である。）

であるシァノビフエニル誘導体またはその塩。

さらに好ましい範囲は以下の通りである。

前記式（1 ) において、

Xは前記定義のうちホルミル基または式：

- C H ₂ - Y

(式中、 Yは前記定義のうち— N H R ³ ( R ³は前記定義のうち 4—ピベリジノメチル基（該 4一ピペリジノメチル基の窒素原子は C ₅— C ₈アルコキシカルボ二ル基またはァリールォキシカルボニル基で置換されている。）である。）である。）であるシァノビフエニル誘導体またはその塩。

かかる化合物のなかでも次のものが特に好ましい。

3— （3—シァノフエニル）一 5—ホルミル安息香酸メチル

3 - ( 3—シァノフエニル）一 5— [ ( (N— n—ペンチルォキシカルボニル）ピぺリジン一 4一ィルメチル）アミノメチル] 安息香酸メチル

3 - ( 3—シァノフエニル) 一 5— [ ( (N— n—へキシルォキシカルボニル）ピぺリジン一 4一ィルメチル）アミノメチル] 安息香酸メチル

3— ( 3—シァノフエニル） - 5 - [ ( (N—n—へプチルォキシカルボ二ル). ピぺリジン一 4一ィルメチル）アミノメチル] 安息香酸メチル

3— （3—シァノフエニル）一 5— [ ( (N—n—ォクチルォキシカルボニル）ピぺリジン一 4一ィルメチル）アミノメチル] 安息香酸メチル

3—.（3—シァノフエニル）ー 5— [ ( (N—フエノキシカルボニル）ピベリジンー 4一ィルメチル）アミノメチル] 安息香酸メチル

このうち、さらに好ましくは、

3— （3—シァノフエニル）一 5—ホルミル安息香酸メチル

である。

以下に本発明のシァノビフエニル誘導体の代表的な合成方法を説明する。

本発明においては、原料化合物または反応,中間体が反応に影響しうる水酸基、ァミノ基、カルボキシル基等の置換基を有する場合、かかる官能基を適宜保護して目的とする反応を行い、しかる後に該保護基を脱離させることが望ましい。保護基としては、それぞれの置換基に対して通常用いられる保護基であって、保護、脱保護- の工程で他の部分に悪影響を及ぼさない置換基であれば特に制限はない。例えば、水酸基の保護基としては、トリアルキルシリル基、一 C ₄アルコキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、ァシル基、一 C ₄アルコキシ力ルポニル基等が挙げられ、ァミノ基の保護基としては、一 C ₄アルコキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、ァシル基等が挙げられ、カルボキシル基の保護基としては、 d— C ₄アルキル基等が挙げられる。脱保護反応はそれぞれの保護基に対して通常行われる方法に従って行うことができる。

本発明のシァノビフエニル誘導体は、例えば以下の反応式（a ) に従って製造することができる。

[式中、 R Xは前記式（1 ) における定義に同じであり、 R ⁶は水素原子、 C ₄アルキル基を表し、 W ¹は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、またはトリフロォロメチルスルホニルォキシ基を表す。 ]

すなわち、前駆体であるシァノフエニルボロン酸誘導体（6 ) に対し、ハロゲン化ァリール、もしくはトリフロォロメチルスルホニルォキシァリール（7 ) を塩基、およびパラジウムやニッケル等の遷移金属触媒、ならびに場合によって相間移動触媒の存在下で反応させることにより、本発明のシァノビフエニル誘導体が製造される。

この反応において通常用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水等、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。

また、この反応に用いられる塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、 t e r t —ブトキシカリウム等のアルコキシド類、トリェチルァミン、ピリジン等の有機 3級ァミン類が挙げられる。 - また、遷移金属触媒としてはテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム等の 0価パラジウム、酢酸パラジウム、二塩化ジフエニルホスフイノブタンパラジゥム等の 2価パラジウム、二塩化 [ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン〕二ッケル等の 2価ニッケル等が 0 . 0 0 1— 1 0 O m o 1 %用いられ、相間移動触媒としてはハロゲン化テトラ一 C ₈アルキルアンモニゥム等が 0 . 0 0 1— 1 0 0 m o 1 %併せて用いられる。

これらのうち、好ましい組み合わせとしては、溶媒としてジメチルホルムアミド、塩基として炭酸カリウム、遷移金属触媒としてテトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム等の 0価パラジウム、あるいは、溶媒として水、塩基として炭酸カリウム、遷移金属触媒として酢酸パラジウム、相間移動触媒として臭化テトラブチルアンモニゥム、あるいは、溶媒としてトルエン一メタノールの混合溶媒、塩基として炭酸カリウム、遷移金属触媒として酢酸パラジウムが挙げられる。反応は通常、室温もしくは加熱下で、 0 . 1— 1 0 0時間行われる。

本発明のシァノビフエニル誘導体のうち、 Xが以下に示す一 C H ₂— Y ²で表される場合には、例えば以下の反応式（b ) に従っても製造することができる。

[式中、 R ¹は前記式（1 ) における定義に同じであり、 Y ²は塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す。 ]

すなわち、前記反応式（a ) によって製造されたシァノビフエニル誘導体（l a 一 1 ) に対し、塩基の存在下、あるいは非存在下でハロゲン化剤を反応させることにより、本発明化合物であるシァノビフエニル誘導体（l b ) が製造される。

この反応で通常用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェテルエ一テル等のエーテル類、トルエン、へキサン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム等の八口ゲン化炭化水素類、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。また、かかる塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、またはトリェチルァミン、ピリジン等の有機 3級ァミン類が用いられる。さらに、ハロケ'— ン化剤としては、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、ハロゲン化チォニル等が用いられる。この反応は室温もしくは加熱下で通常 0 . 5— 1 0 0時間行われる。なかでも好ましい組み合わせとしては、溶媒としてジェチルエーテル、ハロゲン化剤として三臭化リンが举げられる。

本発明のシァノビフエニル誘導体のうち、 Xが以下に示す一 C H ₂— Y ³で表される場合には、例えば以下の反応式（c ) に従っても製造することができる。

[式中、 R ¹は前記式（1 ) における定義に同じであり、 Y ³は一 O R ² (R ²は —C ₈アルキルスルホニル基（該アルキル基はさらにハロゲン原子によって置換されていてもよい。）、ァリ一ルスルホニル基を表す。）を表す。 ]

すなわち、前記反応式（a ) により製造されたシァノビフエニル誘導体（1 a— 1 ) に対し、塩基の存在下でハロゲン化スルホニル、もしくはスルホン酸無水物を反応させる.ことにより、本発明化合物であるシァノビフエニル誘導体（l c ) が製造される。

この反応で通常用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル類、トルエン、へキサン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。

ハロゲン化スルホニルとしては、具体的には塩化メチルスルホニル、塩化 p—トルエンスルホニル等が挙げられ、スルホン酸無水物としては、具体的にはメチルスルホン酸無水物、トリフルォロメテルスルホン酸無水物等が挙げられる。

また、かかる塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基ゃトリエチルァミン、ピリジン等の有機 3級アミン類が用いられる。

この反応は通常、室温または氷冷下、もしくは加熱下で、 0 . 5— 1 0 0時間行われる。本発明のシァノビフエニル誘導体のうち、 Xが以下に示す一 CH₂— Y⁴で表される場合には、例えば以下の反応式（d) に従っても製造することができる。 -

(d)

(1d)

[式中、 R¹は式（1) における定義に同じであり、 Y²、 R⁶は前記反応式（a) 、 (b) における定義に.同じであり、 Y⁴は一OR² (R²は 4ーピペリジノメチル基（該 4ーピペリジノメチル基の窒素原子は C：一 C ₈アルキル基、 C：— C ₈アルキル力ルポ二ル基、ァリールカルボニル基、 Ci— C₈アルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、もしくはァラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）を表す。 ) を表し、 W²は臭素原子またはトリフルォロメチルスルホニルォキシ基を表す。 ]

すなわち、原料であるョードベンゼン誘導体（8) に対し、塩基存在下、 Y⁴— H で表されるアルコール類を混合することによりエーテル体 (9) とし、次いでモノカルボ二ル化を行って置換基 CC^R¹を導入し、安息香酸誘導体（10) とする。さらにシァノフエ二ルポロン酸誘導体（6) とのカップリング反応を行うことによつて本発明化合物であるシァノビフエニル誘導体（I d) が製造される。

反応式（d) の第一段階で示されるエーテル化反応は、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジメチルホルムアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、もしくは- それらの混合溶媒等を用いて行われる。また、かかる塩基と'しては、酸化バリウム、酸化亜鉛等の金属酸化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリゥム等の金属水素化物等が用いられる。反応は通常、 0— 1 0 0 で 3— 7 2時間撹拌して進行する。好ましくはテトラヒドロフランやジェチルェ一テル等の無水エーテル類中、水素化ナトリウムを用いて、 2 0— 8 0 にて 8— 3 6時間行われる。

反応式（d ) の第二段階で示される置換基 C ^ R ¹の導入反応は、第一段階で得られるエーテル体 ( 9 ) を R ¹—〇Hで表されるアルコールに溶かし、 2価のパラジゥム触媒とトリェチルァミン等の 3級ァミン等の塩基、さらに場合によってはトリフエニルホスフィン等のホスフィン配位子を加え、一酸化炭素雰囲気下、室温または加熱下で、 3— 4 8時間撹拌することにより、ヨウ素原子を C C^ R ¹基に変換できる。好ましくは、触媒として塩化ビストリフエニルホスフィンパラジウムや酢酸パラジウム、塩基としてジイソプロピルェチルァミンやトリブチルアルミニウム、溶媒としてメタノールが用いられ、 6 0— 8 O t:にて 1 2— 3 6時間行われる。反応式（d ) の第三段階で示されるカップリング反応は、遷移金属触媒存在下、安息香酸誘導体（1 0 ) にシァノフエニルボロン酸誘導体（6 ) を作用させることにより、本発明化合物であるシァノビフエニル誘導体（I d ) が製造される。

この反応で通常用いられ！)溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類、ベンせン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水等、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。また、かかる塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリゥム等の無機塩基、 t e r t —ブトキシカリウム等のアルコキシド類、トリェチルァミン、ピリジン等の有機 3級ァミン類が用いられ、遷移金属触媒としては、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム等の 0価パラジウム、酢酸パラジゥム、二塩化ジフエニルホスフイノブタンパラジウム等の 2価パラジウム、二塩化 [ ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン] ニッケル等の 2価ニッケル等が 0 . 0 0 1— 1 0 O m o 1 %用いられる。さらに、相間移動触媒としてはハロゲン化テトラ（：₁— C _sアルキルアンモニゥム等が 0 . 0 0 1— 1 0 O m o 1 %併せて用いられる。

なかでも好ましい組み合わせとしては、溶媒としてジメチルホルムアミド、塩基- として炭酸カリウム、遷移金属触媒としてテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム等の 0価パラジウム、あるいは溶媒として水、塩基として炭酸カリウム、遷移金属触媒として酢酸パラジウム、相間移動触媒として臭化テトラプチルアンモニゥム、あるいは溶媒としてトルエン一メタノールの混合溶媒、塩基として炭酸カリウム、遷移金属触媒として酢酸パラジウムが挙げられる。反応は通常、室温、もしくは加熱下で、 0 . 1— 1 0 0時間行われる。

また、本発明のシァノビフエニル誘導体のうち、 Xが以下に示す一 C H ₂— Y ¹で表される場合には、例えば以下の反応式（e ) に従っても製造することができる。

[式中、 R ¹は式（1 ) における定義に同じであり、 Y ¹は前記式（3 ) における定義に同じである。 ]

すなわち、前記反応式（a ) で製造されたシァノビフエニル誘導体（l a— 2 ) に対し、場合によって触媒量の酸，あるいは脱水剤の存在下で、 Y ¹— Hで表されるアミン類を混合し、ィミン中間体を生成させ、続いて還元することにより本発明化合物であるシァノビフエニル誘導体（1 e ) が製造される。

この反応に通常用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、ァセトニトリル、水等、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。

ィミン中間体の生成反応には、好ましくはトルエンが、続く還元反応にはメ夕ノ —ルが好ましい。また、還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の水素化金属錯化合物が用いられる。また、還元反応はパラジウム一炭素、酸化白金、ラネー ·ニッケル等の遷移金属触媒存在下での水素添加により行われる。ィミン中間体の生成において使われる酸触媒としては、塩酸、硫酸等の無機酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸が用いられ、脱— 水剤としてはモレキュラーシーブス 4A、無水硫酸ナトリウムなどが用いられる。反応は通常、室温もしくは加熱下で、 1一 100時間行われる。ィミン中間体の生成には 100— 200でが、還元には室温が好ましい。

また、本発明のシァノビフエニル誘導体のうち、 Xがー CH₂— Y⁴もしくは一 C H₂— Y¹で表される場合には、例えば以下の反応式（f) に従っても製造することができる。

( f )

' [式中、 R¹は式（1) における定義に同じであり、 Y²、 Υ³、 Υ⁴、および Υ¹は前記反応式（b) 、（c) 、 (d) 、 (e) における定義.に同じである。 ]

すなわち、前記反応式（b) または（c) によって製造されたシァノビフエニル誘導体（l b) または（l c) に対し、塩基の存在下で Y⁴— Hで表されるアルコ一ル類を混合することにより、本発明のシァノビフエニル誘導体（I d) が製造される。また、塩基の存在下で Y¹— Hで表されるアミン類を混合することにより、本発明のシァノビフエニル誘導体（l e) が製造される。

この反応で通常用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル類、トルエン、へキサン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。また、かかる塩基としては、水素化ナトリウム等の金属水素化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基ゃトリエチルァミン、ピリジン等の有機 3級ァミン類が挙げられる。反応は通常、室温もしくは加熱下で、 0. 5— 100時間行われる。

本発明のシァノビフエニル誘導体のうち、 Xがー CH₂— N₃で表される場合には— 例えば以下の反応式（g) に従っても製造することができる。

[式中、 R¹は式（1) における定義に同じであり、 Y²および Y³は前記（b) 、 ( c) における定義に同じである。 Mはリチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等のアルカリ金属原子、またはトリアルキルシリル基を表す。 ]

すなわち、前記反応式（b) または（c) によって製造されたシァノビフエニル誘導体（l b) または（l c) に対し、 M— N₃で表されるアジド類を混合するることにより本発明のシァノビフエニル誘導体（l g) が製造される。

この反応で通常用いられる溶媒としてはジメチルホルムアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコ一ルジメチルェ一テル等のエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。また、アジ化物としては、具体的にはアジ化ナトリゥム、. アジ化カリウム等のアジ化アルカリ金属塩、トリアルキルシリルアジド等が用いられる。好ましい組み合わせとしては、溶媒としてジメチルホルムアミド、アジ化物としてアジ化ナトリゥムが挙げられる。

本発明のシァノビフエニル誘導体のうち、 Xがー CH₂— NH₂で表される場合には、例えば以下の反応式（h) に従っても製造することができる。

[式中、 R¹は式（1) における定義に同じである。 ]

すなわち、前記反応式（g) で製造されたシァノビフエニル誘導体（l g) を適当な還元剤により還元することにより、本発明のシァノビフエニル誘導体（l h) が製造される。

この反応で通常用いられる溶媒としてはジメチルホルムアミド、へキサメチルリン酸トリアミド等非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコ —ルジメチルェ一テル等のエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水が用いられる。また還元剤としては、具体的には水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニゥム等の金属水素錯化合物、水素化トリアルキルスズ等の金属水素化物、亜鉛、クロム等の金属、またはそれらの塩が用いられる。あるいは、パラジウム等の触媒存在下での水素添加でもよい。好ましい組み合わせとしては、溶媒としてメ夕ノ —ル、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。

前記反応式（a) 、（d) 、（e) 、または（ί) で示される反応によって製造される本発明のシァノビフエニル誘導体（I d) 、 (1 e) は、下記反応式（i) に示すようなアミジノ化反応を施すことにより、国際公開 W〇 99Z26918号パンフレットに記載のビフェニルァミジン誘導体へと変換できる。

( i ) Y⁵, Y⁶

丫 ⁵,丫 ⁶

(12) [式中、 R¹は式（1) における定義に同じであり、 Y⁴および Y¹は前記反応式（d ) 、 (e) における定義に同じであり、 R⁷は Ci— C₄アルキル基を表し、 Y⁵は前記 Y⁴のうち、 4—ピペリジノメチル基の窒素原子が無置換、もしくは d— C₈アルキル基、一 C₈アルキルカルボニル基、もしくはァリールカルボニル基で置換きれているものを表し、 Y⁶は前記 Y¹のうち、 4ーピペリジノメチル基の窒素原子が無置換であるか、一 C₈アルキル基、 Ci一 C₈アルキルカルボニル基、もしくはァリールカルボニル基で置換されているものを表し、 W³は塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す。 ]

このアミジノ化反応は以下の U— 1) または U— 2) に示すような反応条件により行われる。

( i - 1) ハロゲン化水素のアルコール溶液を用いたイミダ一ト化を経るアミジノ化反応

本発明のシァノビフエニル誘導体（I d) または（l e) を、例えば H— W³で表される塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素を含有する、 R⁷—〇Hで表される炭素数 1一 4のアルコール類に溶解して撹拌することにより行われる。反応は通常、一 20ないし + 30*Cにて 12— 96時間行われる。好ましくは塩化水素のメタノ —ルもしくはエタノール溶液中、一 10— +3 O :で 24— 72時間行われる。イミダート体（11) とアンモニアの反応は、イミダート体（11) をアンモニァまたはヒドロキシルァミン、ヒドラジン、力ルバミン酸エステル等のアミン類を含む、メタノール、エタノール等の炭素数 1一 4のアルコール類、またはジェチルエーテル等の脂肪族エーテル類、またはジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、もしくはそれらの混合溶媒中で撹拌することにより進行し、ビフェニルアミジン誘導体（12) が生成する。反応は通常、一 1◦ないし +50での温度で 1一 48時間行われる。好ましくはメタノールまたはエタノール中、 0— 3 Ot:にて 2— 12時間行われる。

( i -2) ハロゲン化水素を直接吹き込みながら調製したイミダートを経るアミジノ化反応

本発明のシァノビフエニル誘導体（I d) または（l e) を、ジェチルェ一テル等のエーテル類、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、もしくはベンゼン等の非プロトン性溶媒に溶解し、当量、もしくは過剰の R⁷— OHで表される炭素数 1一 4のアルコール類を加えて撹拌しながら、一 30ないし 0 にて H— W³で表される塩化水素、昊化水素等の八ロゲン化水素を 30分間一 6時間吹き込む。その後吹き込みを止め、 0— 50 にて 3— 96時間撹拌することにより進行する。好ましくは、当量、もしくは過剰のメタノールもしくはエタノールを含むハロゲン化炭化水素類中撹拌しながら、一 1 0ないし 0 にて、 1 一 3時間塩化水素をき込み、その後吹き込みを止め.、 1 0— 4 O t:にて 8— 2 4時間撹拌する。このようにして得られたイミダート体（1 0 ) は、アンモニアまたはヒドロキシルァミン、ヒドラジン、力ルバミン酸エステル等のアミン類を含むメタノール、エタノール等の炭素数 1 一 4のアルコール溶媒、またはジェチルエーテル等の脂肪族エーテル溶媒、またはクロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、もしくはそれらの混合溶媒中で撹拌することにより、ビフエニルアミジン誘導体（1 2 ) に変換できる。反応は通常、一 2 0ないし + 5 0 °Cの温度で 1—4 8時間行われる。好ましくは飽和アンモニアエタノール中、 0— 3 0でにて 2— 1 2時間行われる。

前記式（1 ) で示される化合物は、その他公知の酸化、還元、エステル化、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることによりそれぞれ相互に製造することもできる。

以上のようにして製造されるシァノビフエニル誘導体（1 ) は周知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また、本発明化合物の塩は、通常の造塩反応を施すことにより'製造できる。

本発明のシァノビフエニル誘導体は、国際公開 W0 9 9 / 2 6 9 1 8号記載のビフエニルアミジン誘導体の合成中間体として有利に使用することができる。実施例

以下に本発明を、製造例、実施例、および参考例を挙げて説明する。しかしながら、本発明の範囲はこれらの製造例、実施例、および参考例によって限定されるものではない。

[製造例 1 ] 3—シァノフエニルボロン酸の製造

B(〇H)つ 3—ブロモベンゾニトリル 20 gを乾燥テトラヒドロフラン 1 00m lに溶かし、窒素雰囲気下でトリイソプロポキシボラン 37. 6m l を加えた。この溶液を一 78 :に冷却し、撹拌しながら 1. 6M n_ブチルリチウムのへキサン溶液 98 . 3m 1を約 30分間で滴下した。室温で 30分間撹拌した後、 0 に冷却し、 4 M硫酸を 22 Om 1加えた。この溶液を一晚加熱環流したのち、再び O :に冷却し、 5 M水酸化ナトリウム水溶液 34 Om 1を加え、ジェチルエーテル 200 m 1で抽出した。水層を分け、 6M塩酸を pH2になるまで加えた。酢酸ェチル 300m 1で 2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をジメチルホルムアミドー水から再結晶し、表題の化合物 1 1. 6 g (72% ) を針状の淡黄色結晶として得た。

LH— NMR (270MHz, DMS〇一d₆) ： δ 7.6-8.3 (m, 4H) , 8.5 (brs, 2 H)

[製造例 2] 3—プロモー 5— （ヒドロキシメチル）安息香酸メテルの製造

3—プロモイソフタル酸ジメチル 10. 00 gをテトラヒドロフラン 25m lに溶解し、これに水素化ホウ素ナトリウム 1. 66 gを加えて懸濁液とした。この懸濁液にメタノール 7. 4m l —テトラヒドロフン 25m lの混合溶液をゆつくり滴下した。滴下終了後、反応液を 30分間還流させた。反応液に 1M塩酸を加えて反応を停止し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去して表題の化合物 9. 30 g (定量的）を無色油状物として得た。 ¹H— NMR (270MHz , CDC 1₃) ： δ 3.9 (s, 3H) , 4.73 (d, 2Η, J = 5. 4Hz) , 7.7-8.1 (m, 3H)

[実施例 1] 3— (3—シァノフエニル）一 5— (ヒドロキシメチル）安息香酸メチルの製造

製造例 2で得られた化合物 3. 08 gを、窒素気流下、乾燥ジメチルホルムアミド 50m l に溶解し、この溶液に製造例 1で得られた化合物 2. 32 g、炭酸カリゥム 2. 1 8 g、およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 456 mgを加え、 90でで一晚加熱撹拌した。水を加えて反応を停止し、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、表題の化合物 2. 0 5 g (73 %) を白色結晶として得た。

^-NMR (270MHz , CD C 1₃) ： δ 2.1 (brs, 1H) , 3.96 (s, H) , 4.84 (d, 2H, J = 3.7Hz) , 7.5-8.2 (in, 7H)

[実施例 2] 3— （3—シァノフエニル）一 5— （ヒドロキシメチル）安息香酸メチルの製造

製造例 1で得られた化合物 6. 31 g、製造例 2で得られた化合物 10. 01 g 、臭化テトラプチルアンモニゥム 1 3. 23 g、炭酸カリウム 14. 02 g、酢酸パラジウム 02 1 gを窒素気流下、イオン交換水 35m 1に溶解し、 60でで 40分間加熱撹拌した。反応液は酢酸ェチルで抽出し、有機層は飽和食塩水で洗.浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、表題の化合物 8. 58 g (79%) を白色結晶として得た。 ^-NMR (270MHz, CDC 1₃) ： δ 2.1 (brs, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 4.8 4 (d, 2Η· J 3.7Hz) , 7.5-8.2 (m, 7H)

[実施例 3] 3— （3—シァノフエニル）一 5— （ヒドロキシメチル）安息香酸メチルの製造

製造例 1で得られた化合物 140 gと製造例 2で得られた化合物 8 8 gをトルェン 1 2 6 0m l とメタノール 2 90m】の混合溶媒に加えた。さらに酢酸パラジゥム 0. 9 5 g、 2 5 %炭酸カリウム水溶液 64 8 gを加え、 5 5 で 2時間加熱撹拌した。ろ過、分液し、水層をトルエン 3 00m 1で抽出し、有機層を合わせて希塩酸で洗浄、乾燥の後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製し、表題の化合物 90 g (94%) を白色結晶として得た。

¹H— NMR (2 7 0 MHz , CDC 1 ₃) ： δ 2. 1 (brs, 1H), 3.96 (s, 3H) , 4 .84 (d, 2H, J = 3.7Hz) , 7.5-8.2 (m, 7H)

実施例 2、または、 3と同様の方法に従い、以下に示す実施例 4の化合物を合成した。

[実施例 4] 3— （3—シァノフエニル）一イソフタル酸ジメチルの製造

^-NMR (2 70MHz , CDC 1 ₃) ： δ 4.00 (s, 6H) , 7.5-8.0 (m, 4Η), 8 .44 (s, 2H), 8.72 (s, 1H)

[実施例 5] 3— （3—シァノフエニル）一 5— （プロモメチル）安息香酸メチルの製造

実施例 1、 2、または 3で得られた化合物 1. 0 gにジェチルエーテル 2 0m 1 を加えて懸濁液とした後、三臭化リン 0. 5m lをゆっくり滴下し、室温で 1 9時間撹拌した。水を加え反応を停止し、酢酸ェチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、表題の化合物 1.· 2 g (9 8 %) を淡黄色結晶として得た。

iH— NMR (2 7 0MHz , CDC 1 ₃) ： δ 3.97 (s, 3H) , 4.58 (s, 2Η) , 7. 5-7.9 (m. 5H), 8.1-8.2 (m, 2H)

[実施例 6] 3— （3—シァノフエニル）一 5— [ ( (N- tーブ卜キシカルポニル）ピぺリジン一 4一ィルメチル）アミノメチル] 安息香酸メチルの製造

実施例 5で得られた化合物 5. 5 gを乾燥テトラヒドロフラン 1 5 0m lに溶解した。この溶液に 4—アミノメチルー（N— t —ブトキシカルボニル）ピぺリジン 7. 9 2 gを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を、 0. 5 M硫酸水素カリウム水溶液にいで反応を停止し、酢酸ェテルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、表題の化合物 1 0 g (硫酸水素カリウム塩、定量的）を得た。 1H— NMR ( 270 MH 2 , CDC 1 ₃) ： δ 1.0—1.3 (m, 2H) , 1. 3 (s, 9H) , 1 .7—2.0 (m, 3H), 2.6-2.8 (m, 4H) , 3.95 (s, 3H) , 4.0-4.2 (brs. 4H) , 7.5-7.7 ( m, 2H), 7.9-8.0 ( 2H) , 8.20 (s, 2H)

実施例 6と同様の方法に従い、以下に示す実施例 7 - 8の化合物を合成した。但し、塩基として水素化ナトリウムを使用した。

[実施例 7] 3— （3—シァノフエニル）一 5— [ ( (N— t一ブトキシカルポニル）ピぺリジン一 4一ィル）メトキシメチル] 安息香酸メテルの製造

^XH-NMR (2 70 MHz , CDC 1 ₃) ： δ I.0—1.3 (m, 2H) , 1. 5 (s, 9H) , 1 • 5-1.6 (m, 1H), 1.6-1.9 (m, 2H) , 2.71 (t, 2H, J = 12.2Hz) , 3.38 (d, 2H, J =

5.9Hz) , 3.97 (s, 3H) , 4.0—4, 2 (m, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 7.5-7.9 (m, 4H) , 7.90

(s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)

[実施例 8] 3— （3—シァノフエニル）一 5— [ (N—イソプロピルピぺリジン一 4—ィル）メトキシメチル] 安息香酸メチルの製造

Ή-NMR (270MHz, CDC 1₃) ： δ 1.04 (d, 6H, J = 6.6Hz), 1.6-1.9 (m, 4H) , 2.13 (dt, 2H, J = 11.6Hz, 2.3Hz) , 2.70 (quint, 1H, J = 6.6Hz) , 2. 90 (d, 2H, J = 11.6Hz), 3.38 (d, 2H, J = 6.6Hz) , 3.96 (s, 3H) , 4.60 (s, 2H) , 7.5-7.7 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 8.03 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H )

[実施例 9 ] 3— （3—シァノフエニル）一 5— （アジドメチル）安息香酸メチルの製造

実施例 5で得られた化合物 1. 1 gをジメチルホルムアミド 33m 1に溶かし、アジ化ナトリウム 325mgをゆつくり加えた。反応液を室温で 2時間撹拌した後、水 80m l、酢酸ェチル 1 2 Om 1を加えて.有機物を抽出し、水層を酢酸ェチル 1 00m 1にて 2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液にて乾燥後、減圧下で溶媒を留去して表題の化合物 925mg (9 5%) を淡黄色油状物として得た。

GC-MS (M-N₂) =264

[実施例 10] 3— （3—シァノフエニル） — 5— (アミノメチル）安息香酸メチルの製造

実施例 9で得られた化合物をフラスコに入れ、エタノール 66 m Hこ溶解し、パラジウム一炭酸バリウム 1. l gを加えた後、フラスコ内を水素で置換した。このまま室温にて 6時間撹拌し、触媒をセライトろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題の目的物 7 94mg (94%) を得た。

GC-MS (M-H) =26 5

[実施例 1 1] 3— （3—シァノフエニル） — 5— (ホルミル）安息香酸メチルエステルの製造

実施例 1、 2、または 3で得られた化合物 9. 0 5 gをジクロロメタン 20 Om 1に溶解し、二酸化マンガン 20. 6 gを加えて室温で 40時間撹拌した。反応液はセライトでろ過し、ろ物はさらにジクロロメタンで洗浄した。ろ液と洗浄液は 1 つにまとめ、減圧下で溶媒を留去して表題の化合物 7. 6 5 g (85%) を白色結晶として得た。

— NMR (270MHz, CDC 1₃) ： δ 4.02 (s, 3H) , 7.5-8.7 (m, 7H) , 1 0.16 (s, 1H)

[実施例 1 2] 3— (3—シァノフエニル）ー 5— （ジメトキシメチル）安息香酸メチルの製造

実施例 1 1で得られた化合物 2. 00 g、オルトぎ酸メチル 0. 86mしおよび p—トルエンスルホン酸 ' 1水和物 0. 004 gをメタノール 200m 1に溶解し、 1 2時間還流を行った。反応終了後、反応液にトリェチルァミン 0. 03m l を加えて減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸ェチルを加えて抽出を行い、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題の化合物 2. 3 5 g (定量的）を得た。 - ^-NMR (270MHz, CDC 1₃) ： δ 3.35 (s, 6H) , 3.90 (s, 3Η) , 5.85 (s, 1Η), 7.5-8.7 (m, 7H) ； GC— MS (M + H) =3 1 2

[実施例 13] 3— （3—シァノフエニル） — 5— (ジブロモメチル）安息香酸メチルの製造

トリフエニルホスフアイ小 6. 2 gをジクロロメタン 1 0m 1に溶解し、 0でまで溶解した後、臭素 3. 2 gをゆっくり滴下した。反応液を一 1 5 まで冷却し、実施例 1 1で得られた化合物 2. 65 gのジク口ロメ夕ン溶液 5 m 1をゆつくり滴下した。滴下終了後、温度を室温まで戻した後にベーシックアルミナでろ過を行い、ろ液は減圧下で溶媒留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して表題の化合物 3. 48 g (85%) を得た。

^XH-NMR (270MHz, CDC 1₃) ： δ 4.02 (s, 3H) , 6.80 (s, 1Η) , 7.5- 8.7 (m, 7H) ； GC— MS (M + H) =408

. [実施例 14] 3 - (3—シァノフエニル）一 5— [ (ピペリジン一 4ーィルメチル）アミノメチル] 安息香酸メチルの製造

実施例 1 1で得られた化合物 3. 00 g、 4—アミノメチルビペリジン 1. 50 gをトルエン 30m 1に溶解し、 3時間還流を行い、発生する水を除去した。反応液は減圧下で溶媒を留去した後、残渣にテトラヒドロフラン 1 Om 1、メタノール 2 Om 1を加えて均一溶液とした。この溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 0 . 500 gを加え、そのままの温度で 1時間撹拌した後、室温に戻してさらに 1時間撹拌した。 1M塩酸を加えて反応を停止し、酢酸ェチルを加えて抽出を行った。得られた水層に 1M水酸化ナトリウム水溶液を PH I 0になるまで加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗诤した後に硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して表題の化合物 2. 9 g (7 1 %) を油状物として得た

^!H-NMR (2 70MHz , CDC 1 ₃) ： δ 1.0-3.5 (m, 11H), 3.90 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 7.5-8.5 (m, 7H)

[実施例 1 5] 3— （3—シァノフエニル） 5 - [ (ピペリジン一 4一^ r ルメチル）アミノメチル] 安息香酸メチルの製造

実施例 1 1で得られた化合物 1. 0 gと 4—アミノメチルビペリジン 5 0 Omg をトルエン 20m 1に加え、ディーンスターク装置で加熱還流を 2時間行い、脱水した。その後、溶媒を留去し、乾燥メタノール 2 Om 1を加えて溶解した。 5%パラジウム一炭素 1 0 Omgを加え、水素常圧下、室温で撹拌した。 4時間後、さらに 5%パラジウム一炭素 20 Omgを加え、さらに 6 5時間撹拌した。触媒をろ別し、濃縮後、水—ジクロロメタン混合溶媒に溶解し、水層を取.り濃縮し、表題の化合物 0. 82 g (60 %) を淡黄色油状物として得た。

^- MR (2 70 MHz , CDC 1 ₃) : (5- 1.0—3.5 (m, 11H), 3.90 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 7.5-8.5 (m, 7H)

[実施例 1 6] 3 - (3—シァノフエニル）一 5— [ (ピペリジン一 4ーィル）メトキシメチル] 安息香酸メチルの製造

実施例 7で得られた化合物 4 O Omgをメタノール 20m lに溶解し、氷冷撹拌しながら 2 M塩酸 2 Om 1を加えた。 0 —室温で 7時間撹拌した後、濃縮し、表題の化合物 298mg (95%) を得た。

'H-NMR (27 O Hz , CDC 1₃) ·· δ 1.0-3.4 (m, 11H), 3.97 (s, 3H) , 4.05 (s, 2H) , 7.5-8.5 (ra, 7H)

[実施例 17] 3 - (3—シァノフエニル）一 5— [ (1一ァセチルビペリジン— 4一ィル）メトキシメチル] 安息香酸メチルの製造

実施例 16で得られた化合物 298 mgをジクロロメタン 2.0 m 1に溶解し、トリエチルァミン 3. Omlを加えた。氷冷撹拌しながら塩化ァセチル 0. 46ml を加え、 —室温で 1.8時間撹拌した。これを飽和硫酸水素カリウム水溶液上にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物 260mg (78%) を得た

¹H— NMR (270MHz, CDC 1₃) ： <5 1.0—1.3 (m, 2H) , 1.7-2.0- (m, 3H ), 2.09 (s, 3H), 2.56 (td, 1H, J = 12.8, 2.9Hz) , 3.06 (td, 1H, J = 13.2, 2.0 Hz), 3.2-3.5 (m, 2H) , 3.83 (brd, 1H, J = 13.5Hz) , 3.97 (s, 3H) , 4.65 (s, 2H) , 4.5-4.8 (m, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 7.8Hz) , 7.6-7.8 (m, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7. 85 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.90 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)

[実施例 18] 3— (3—シァノフエニル）一5— [2— （N— t—ブトキシカルポ二ルビペリジン一 4一ィル）メトキシメチル] 安息香酸の製造

実施例 7で得られた化合物 1. 43 gをメタノール 20m 1に溶解し、水 2m l を加えた。 4M水酸化リチウム水溶液 1. 54m 1を加え、室温で 3時間撹拌し^: 。飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物 1. 03 g (74%) を得た。

^-NMR (270 MHz, CDC 1₃) ： δ 1.0—1.3 (m, 2H) , 1.46 (s, 9Η) , 1 .7-2.0 (m, 3Η), 2.56 (td, 1H, J = 12.8, 2.9Hz) , 3.05 (td, 1H, J = 13.2, 2.0 Hz), 3.2-3.5 (m, 2H) , 3.83 (brd, 1H, J = 13.5Hz) , 4.65 (s, 2H) , 4.6-4.8 (m, 1H), 7.60 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.6-7.8 (m, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.90 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)

[ 考例 1] 3— （3—アミジノフエニル）一 5— [ ( (4ーピペリジニルメチル）ァミノ）メチル] 一 5—安息香酸メチルの製造

実施例 6で得られた化合物 6. 0 gをジクロロメタン 6 Om 1に溶解し、メタノ —ル 3. Om 1を加えた。氷冷撹拌しながら塩酸ガスを 30分間吹き込んだ。 0 で 30分間、室温で 20時間撹拌した後、濃縮乾固した。飽和アンモニア一ェ夕ノール溶液 3 Omlを加え、室温で 5時間撹拌した後に濃縮した。得られた粗生成物を HP— 20カラムクロマトグラフィー（30 g、溶出溶媒：水一メタノール）を用いて精製し、表題の化合物 4. 89 g (99%) を得た。

— NMR (270MHz, DMS〇一 d₆ + D₂〇）： δ 1.3-1.5 (m, 2H) , 1.96 -2.00 (in, 2Η), 2.1 (brs, 1H), 2.7-3.0 (m, 4H) , 3.97 (s, 3H) , 4.32 (s, 2H) , 7.76 (t, 1H. J = 7.8Hz), 7.89 (d, 1H, J = 7.8Hz) , 8.1-8.5 (m, 5H)

参考例 1と同様の方法に従い、以下に示す参考例 2— 5の化合物を合成した。

[参考例 2] 3— （3—アミジノフエニル）一 5— [ ( (4—ピペリジニルメチル）ァミノ）メチル] 一 5—安息香酸メチルの製造

出発原料として実施例 14または 1 5で得られた化合物を使用し、表題の化合物を得た。（スペクトルデータは参考例 1に同じ。）

[参考例 3] 3— （3—アミジノフエニル） 5— [ (4ーピベリジニル）メトキシメチル] 一 5—安息香酸メチルの製造

^-NMR (270 MHz, DMS〇一 d₆) ： δ 1.3—1.5 (m, 2Η) , 1.7—2.0 (m, 3Η), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.15-3.3 (m, 2H) , 3.38 (d, 2H, J = 6.3Hz) , 3.91 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.69 (t, 1H, J = 7.9Hz) , 7.86 (d, 1H, J = 7.9Hz) , 7.99 (s ， 1H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 7.6Hz) , 8.15 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8 .55-8.85 (brs, 1H), 9.19-9.52 (s, 2H)

[参考例 4] 3— （3—アミジノフエニル）一 5— [ (N—イソプロピル 4 —ピベリジニル）メトキシメチル] 一 5—安息香酸メチルの製造

^XH-NMR (27 OMHz， DMS 0- d ₆) ： δ 1.26 (d, 6H, J - 6.9Hz), 1.6 -2.0 (m, 5H), 2.8—3.0 (m, 2H) , 3.1-3.5 (m, 5H) , 3.92 (s, 3H) , 4.65 (s, 2H) , 7.74 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.90 (d, 1H, J = 7.9Hz) , 7.98 (s, 1H), 8.07 (s, 1 H), 8.07 (d, 1H, J=7.6Hz) , 8.08 (d, 1H, J = 8.3Hz) , 8.18 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.40-9.62 (brs, 3H) [参考例 5] 3— （3—アミジノフエニル）一 5— [ (N—ァセチルビペリジン一 4一ィル）メトキシメチル] 一 5—安息香酸メチルの製造

^-NMR (2 7 0MHz , DMS O- d ₆) ： δ 0,9-1.3 (m, 2H) , 1.6-2.0 (πι, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.4-2.65 (m, 1H) , 3.00 (brt, 1H, J = 11.7Hz) , 3.2-3.5 ( m, 2H), 3.80 (brd, 1H, J = 14.9Hz) , 3.91 (s, 3H) , 4.37 (brd, 1H, J = 4.4Hz) , .63 (s, 2H), 7.71 (t, 1H, J = 7.7Hz) , 7.83 (d, 1H, J = 7.9Hz) , 7.98 (s, 2H), 8."02 (d, IH, J = 7.9Hz) , 8.11 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 9.40 -10.0 (br, 3H)

[参考例 6] 3 - (3—アミジノフエニル）一 5— [ ( ( (N—ァセトイミドイルピぺリジン一 4一ィル）メチル）ァミノ）メチル] 安息香酸メチルの製造

参考例 1または 2で得られた化合物 4. 7 9 gおよびェチルァセトイミデート - 一塩酸塩 3. 1 0 gにエタノール 5 Om 1を加えた。氷冷撹拌しながらトリェチルァミン 5. 2 5m lを滴下した。 Ot:から室温まで昇温し、 3 6時間撹拌したのちに濃縮乾固した。 HPL C (ODS、溶出溶媒：水一メタノール）を用いて分取精 '製を行い、表題の化合物 4. 3 7 g (8 2 %) を得た。

'H-NMR (2 70MHz , DMS O- d ₆ + D₂0) ： δ 1.2-1.5 (m, 2H) , 1.8— 2.0 (m, 2H), 2.1 (brs, 1H), 2.26 (s, 3H) , 2.9-3.2 (m, 4H) , 3.94 (s, 3H) , 3. 9-4.1 (m. 2H), 4.35 (s, 2H) , 7.8-8.2 (m, 6H) , 8. 3 (s, 1H)

参考例 6と同様の反応を行い、以下に示す参考例 7の化合物を合成した。

[参考例 7] 3一（3—アミジノフエニル）一 5— [ (1ーァセトイミドィルー 4—ピベリジニル）メトキシメチル] 安息香酸メチルの製造 4 ·1

Ή-NMR (2 70 MHz , DMS O- d ₆) ： δ 1.卜 1.4 (m, 2H) , 1.7-2.1 (m, 3H) , 2.50 (s, 3H), 3.0—3.5 (m, 4H) , 3.8-4.0 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 4.0-4.2 (m, 1H), 4.64 (s, 2H) , 7.74 (t, 1H, J - 7.8Hz) , 7.87 (d, 1.H, J = 7.6Hz) , 8

.00 (s, IH), 8.03 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 7.6Hz) , 8.16 (s, 1H) , 8.28 (s,

1H), 8.64-9.20 (brs, 1H) , 9.25-9.54 (brs, 2H)

[参考例 8] 3— （3—アミジノフエニル）一 5— [ ( ( (N—ァセトイミドイルピぺリジン一 4一ィル）メチル）ァミノ）メチル] 安息香酸の製造

参考例 6の化合物 2. 7 1 gを 2M塩酸 2 7m 1に溶解し、 7 0^：で 24時間撹拌したのちに濃縮乾固し、 HPLC (OD S、溶出溶媒：水一メタノール）を用いて分.取精製を行って表題の化合物（2. 00 g、収率 7 6 %) を得た。

^!H-NMR (2 70MHz , DMS O- d ₆) ： δ 1.2-1.5 (m, 2Η) , 1.9—2.0 (m, 2Η), 2.28 (s, 3H), 2.1-2.3 (m, 1H) , 2.9-3.4 (m, 4H) , 4.02 (dd、 2H, J = 5.3 Hz, 13.5Hz), 4.34 (s, 2H) , 7.7-8.0 (m, 2H) , 8.1-8.3 (m, 3H) , 8.41 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H)

参考例 8と同様の反応を行い、以下に示す参考例 9一 1 1の化合物を合成した。

[参考例 9] 3— （3—アミジノフエニル）ー5— [ (N—ァセトイミドィルー 4ーピベリジニル）メトキシメチル] 安息香酸の製造

P

42

'H-NMR (2 7 0 MHz , DMS O— d₆) ： δ 1.2-1.6 (m, 2H) , 1.9-2.2 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.0-3.4 (ra, 2H) , 3.47 (d、 2H. J = 5.9Hz) , 3.9-4. 1 (m,一 2 H), 4.65 (s, 2H), 7.6-7.8 (m, 3H) , 8.0-8. 1 (m, 2H) , 8. 10 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H)

[参考例 1 0] 3— （3—アミジノフエニル）一 5— [ (N—イソプロピルピぺリジン一 4ィル）メトキシメチル] 安息香酸の製造

^- MR (2 7 OMHz , DMSO— d₆) ： δ 1.18 (d, 6Η, J = 6.6Hz) , 1.4 -1.65 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 3H) , 2.6-2.9 (m, 2H) , 3. 1-3.5 (m, 5H) , 4.33 (m , 2H), 4.62 (s, 2H), 7.73 (t, 1H, J = 7.9Hz) , 7.84 (d, 1H, J = 7.6Hz) , 7.94

(s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 7.6Hz) , 8.18 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H)

9. 5 (brs, 3H)

[参考例 1 1]· 3— (3—アミジノフエニル）一 5— [ ( (4—ピベリジ二ルメチル）アミ'ノ）メテル] 安息香酸の製造

^XH-NMR (2 7 0MHz , DM S O - d ₆ + D ₂ O) ： δ 1.3—1.5 (m, 2H) , 1.96 (d, 2H, J = 14Hz), 2.11 (brs, 1H), 2.7-3.0 (m, 4H) , 4.30 (s, 2H) , 7.74 (t, 1H, J = 7.7Hz), 8.1-8.5 (m, 5H)

[参考例 1 2 ] 活性化血液凝固第 X因子（ F X a ) 阻害作用の測定

被験物質を水あるいは適当な濃度の有機溶媒（DMSO, エタノール、またはメタノ一ル）を加えた水に溶解して検体とした。水で段階希釈した検体 7 0 1に 1 0 OmM卜リス緩衝液（ΡΗ8. 4) 9 0 ^ 1 、 50 mUZm 1のヒト F X aの 5 OmM卜リス緩衝液（pH8. 4) 溶液 2 0 l , 2mM 基質（第一化学 S— 2 765) を添加し、 30分間インキュベートした後、 50 %酢酸 50 μ 1を加えて吸光度（Α₄₀₅) を測定した。 FX aの代わりにトリス緩衝液を加えたものをブ^ンクとし、検体の代わりに水を加えたものをコントロールとした。 50%阻害活性（ I C₅₀) を求め、 FX a阻害作用の指標とした。

その結果、参考例 6、 7、 9の化合物に I C ₅₀=0. 01-0. l iiM、参考例 3、 4、 5、 8、 10の化合物に I C₅₀= 0. 1— 1 の阻害活性を認めた。産業上の利用可能性

本発明のシァノビフエニル誘導体は、 FX aの抑制剤として使用されるビフエ二ルアミジン誘導体の有用な中間体として使用することが可能である。

Claims

請求の範囲下記式 (1)

[式（1) 中、 R¹は水素原子、 Ci-Csアルキル基、ァリール基、またはァラルキル基を表し、 Xは力ルポキシル基、 C i— C₈アルコキシカルボニル基、ァリ一ルォキシカルボニル基、ァラルコキシカルボニル基、ホルミル基、式：

— CH₂ - Y

(式中、 Yは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アジド基、一 OR ² (R ²は水素原子、 d— C₈アルキルスルホニル基（該一 C₈アルキルスルホニル基はさらにハロゲン原子によって置換されていてもよい。）、ァリ一ルスルホニル基、または 4 ーピペリジノメチル基（該 4ーピペリジノメチル基の窒素原子は C 一 C₈アルキル基、 d— C₈アルキルカルポニル基、ァリールカルボニル基、一 C₈アルコキシカルボ二ル基、ァリ一ルォキシカルポニル基、もしくはァラルコキシ力ルポニル基で置換されていてもよい。）を表す。 .）、または一 NHR³ (R³は水素原子または 4一ピぺリジノメチル基（該 4ーピペリジノメチル基の窒素原子は C — C ₈アルキル基、 d— C₈アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、一 C₈アルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、もしくはァラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）を表す。）を表す。）、式：

-CH

z₂

(式中、 Z ,および z₂はそれぞれ独立して塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す。）、

または式：

.OR⁴

一 CH

(式中、 R⁴、 R ⁵はそれぞれ独立して水素原子、 C₁一 C₈アルキル基、または一 C₈アルキルカルボ二ル基を表し、また、 R⁴および R⁵が d— Csアルキル基の場合には、両者が一緒になつて環を形成していてもよい。）を表す。 ]

で表されるシァノビフエニル誘導体またはその塩。

2. 前記式（1) において、 ¹が水素原子または〇₁—〇₈ァルキル基でぁり、 X が一 C_sアルコキシカルボニル基、ホルミル基、式：

-CH₂-Y

(式中、 Yは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アジド基、一 OR² (R²は水素原子または 4一ピぺリジノメチル基（該 4一ピぺリジノメテル基の窒素原子は C i一 C ₈アルキル基、一 C₈アルキルカルボ二ル基、ァリールカルボニル基、一 C₈ アルコキシカルボ二ル基、ァリールォキシカルボニル基、もしくはァラルコキシ力ルポニル基で置換されていてもよい。）を表す。）、または一 NHR³ (R³は前記定義に同じ。）である。）、

式：

(式中、 z₁ z₂は前記定義に同じ。）.

または式：

OR⁴

■CH

、〇R⁵ (式中、 R⁴、 R ⁵は前記定義に同じ。）

である、請求の範囲第 1項に記載のシァノビフエニル誘導体またはその塩。

3. 前記式（1) において、 Xがホルミル基または式：

一 CH₂ - Y

(式中、 Yは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、一 OR² (R ²は水素原子または 4 -ピペリジノメチル基（該 4—ピペリジノメチル基の窒素原子は C！ - C ₈アルキル δ 基、一 C₈アルキルカルボニル基、ァリ一ルカルポニル基、 d— c₈アルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、もしくはァラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）である。）、または一 NHR³ (R³は 4ーピペリジノメチル基（該 4ーピペリジノメチル基の窆素原子は C₁— C ₈アルキル基、 C — C₈ アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、 C 一 C₈アルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、もしくはァラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）である。）である。）

である、請求の範囲第 2項に記載のシァノビフエニル誘導体またはその塩。

4. 前記式（1) において、 Xがホルミル基または式.：

-CH₂-Y

(式中、 Yは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、または一 NHR³ (R³は 4ーピペリジノメチル基（該 4ーピペリジノメチル基の窒素原子は C i一 C ₈アルキル基、一 C₈アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、 d— C₈ァルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基またはァラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい.。）である。）である。）

である、請求の範囲第 3項に記載のシァノビフエニル誘導体またはその塩。

5. 前記式（1) において、 Xが式：

— CH₂ - Y

(式中、 Yは一 NHR³ (R³は 4—ピペリジノメチル基（該 4—ピペリジノメチル基の窒素原子は一 C₈アルキル基、 C i一 C₈アルキルカルボニル基、ァリール力ルポ二ル基、 d— C₈アルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基また . はァラルコキシカルポニル基で置換されていてもよい。）である。）である。）である、請求の範囲第 4項に記載のシァノビフエニル誘導体またはその塩。

6. 前記式（1) において、 R¹が水素原子、一 C₈アルキル基、ァリール基またはァラルキル基であり、 Xがカルボキシル基、 C i— C₈アルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、ァラルコキシカルボニル基、ホルミル基、式：

一 CH₂ - Y

(式中、 Yは塩素原子、ヨウ素原子、一〇R² (R²は一 C₈アルキルスルホニル基（該 C'i一 C₈アルキルスルホニル基はさらにハロゲン原子によって置換されていてもよい。）、ァリ一ルスルホニル基、または 4ーピペリジノメチル基（該 4—ピペリジノメチル基の窒素原子は C₅— C₈アルコキシカルボニル基もしくはァリールォキシカルボニル基で置換されている。）を表す。）、一 NHR³ (R³は 4ーピぺリジノメチル基（該 4ーピペリジノメチル基の窒素原子は C₅— C₈アルコキシカルボニル基もしくはァリールォキシカルボニル基で置換されている。）を表す。）、式：

-CH

(式中、 z₂は前記定義に同じである。）

または式：

.OR⁴

-CH

、〇R⁵

(式中、 R⁴、 R ⁵は前記定義に同じである。）を表す。）

7. 前記式（1) において、 R¹が水素原子または C_t一 C₈アルキル基を表し、 Xがカルボキシル基、 d— C₈アルコキシ力ルポニル基、ホルミル基、または式：

一 CH₂— Y

(式中、 Yは— OR² (R²は 4—ピペリジノメチル基（該 4—ピペリジノメチル基の窒素原子は C ₅— C ₈アルコキシカルボ二ル基もしくはァリ一ルォキシカルボニル基で置換されている。）を表す。）、一 NHR³ (R³は 4ーピペリジノメチル基

(該 4ーピペリジノメチル基の窒素原子は C ₅— C₈アルコキシカルボニル基もしくはァリールォキシカルボニル基で置換されている。）を表す。）

である、請求の範囲第 6項に記載のシァノビフエニル誘導体またはその塩。

8. 前記式（1) において、 Xがホルミル基または式：

一 CH₂ - Y

(式中、 Yは一 NHR³ (R³は 4ーピペリジノメチル基（該 4—ピペリジノメチル基の窒素原子は C ₅— C ₈アルコキシカルボニル基もしくはァリールォキシカルボ二ル基で置換されている。）を表す。）

である、請求の範囲第 7項に記載のシァノビフエニル誘導体またはその塩。

9. 下記式（2)

(式（2) 中、 R¹は水素原子、 Ci— Csアルキル基、ァリール基、またはァラルキル基を表す。 ) で表される化合物と、

Y¹ - H

(Y¹は一 NHR³ (R³は 4—ピペリジノメチル基（該 4ーピペリジノメチル基の窒素原子は一 C₈アルキル基、一 C₈アルキルカルボニル基、ァリールカルボ二ル基、 d— C₈アルコキシカルボ二ル基、ァリールォキシカルボニル基、もしくはァラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）を表す。）

で表される化合物とにより脱水縮合反応を行い、続いて還元反応を行うことからなる下記式（3) Hフ -Y¹

(3)

(式（3) 中、 R¹は前記式（2) における定義に同じである。 Y¹は— NHR³ (R 3は 4ーピペリジノメチル基（該 4一ピぺリジノメチル基の窆素原子は C i一 C ₈アルキル基、一 C₈アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、 Ci— C₈アルコキシカルボ二ル基、ァリールォキシカルボニル基、もしくはァラルコキシカルボ二ル基で置換されていてもよい。）を表す。）である。）

で表されるシァノビフエニル誘導体またはその塩の製造方法。

10. 下記式（4)

(式（4) 中、 R¹は水素原子、一 C₈アルキル基、ァリール基、またはァラルキル基を表し、 Y ²は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）

で表される化合物と

Y¹— H

(式中、 Y¹は一 NHR³ (R³は 4ーピペリジノメチル基（該 4ーピペリジノメチル基の窒素原子は一 C₈アルキル基、一 C ₈アルキルカルボニル基、ァリール力ルポ二ル基、 d— C₈アルコキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、もしくはァラルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）を表す。）を表す。 )

で表される化合物とを反応させることからなる下記式（5)

(式（5) 中、 R¹は前記式（4) における定義に同じである。 Y¹は前記式（.3) における定義に同じである。）

で表されるシァノビフエニル誘導体またはその塩の製造方法。要約活性化血液凝固第 X因子の抑制剤として使用されるビフエニルァミジン誘導体の次式で表される合成中間体、およびその製造方法。

[R¹は水素原子、アルキル基、ァリ一ル基、ァラルキル基等を、 Xはカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ァリ一ルォキシカルボニル基、ァラルコキシカルボエル基、ホルミル基、一 CH₂— Y、 -CHZ₁Z₂, 一 CH (OR⁴) OR⁵等を表す。 ]