WO2000043035A1 - Preparations d'albumine a base d'acides amines - Google Patents

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WO2000043035A1
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Yukio Nakamura
Yasuhiro Tsutsui
Makoto Sato
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Nissho Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to an albumin preparation used for treatment of hepatic dysfunction including hepatic encephalopathy, hepatic coma, etc., and particularly to an albumin preparation containing an amino acid containing a large amount of branched-chain amino acids.
  • Hepatic encephalopathy is a complication often seen during liver dysfunction, such as cirrhosis and fulminant hepatitis, and presents with various neuropsychiatric symptoms. Early symptoms of encephalopathy include loss of self-control, disturbed sleep rhythms, and reversal of day and night. Then, they lose judgment and become confused, eventually falling into a complete coma and failing to respond to extraneous stimuli.
  • the present inventors when albumin is replenished at the time of such a hepatic disorder, if the albumin concentration in the blood is restored, the amino acid administered as an amino acid preparation is consumed for albumin synthesis. Therefore, it was thought that the amino acid balance could be smoothly improved, and as a result, abnormal amino acid metabolism in the brain during hepatic encephalopathy could be rapidly improved.
  • An object of the present invention is to provide an albumin preparation which enhances the effects of conventional amino acid preparations for preventing the onset of hepatic encephalopathy and improving the symptoms. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted various studies to achieve the above object, and found that by adding albumin to an amino acid preparation containing a branched-chain amino acid, an excellent therapeutic effect on hepatic encephalopathy can be achieved. I found In other words, if the albumin concentration is restored to normal by the captured albumin, the amino acid administered at the same time will cause protein synthesis such as albumin in the liver. The present inventors have found that the amino acid imbalance is eliminated without being consumed for the purpose, and arrived at the present invention.
  • the present invention is an amino acid-containing albumin preparation containing albumin, and further containing a plurality of amino acids including a branched-chain amino acid and water.
  • examples of the branched-chain amino acids include amino acids having a branched alkyl group in a side chain, that is, L-valin, L-single-isine, and L-isoleucine. use.
  • Other amino acids include aliphatic amino acids such as linear amino acids (glycine, L-alanine), hydroxyamino acids (L-serine, L-threonine), and acid amino acids.
  • Acids L-aspartic acid, L-glutamic acid
  • amide-type amino acids L-alparagine, L-glutamine
  • basic amino acids L-lysine, L-hydroxylysine, L -Arginine
  • sulfur-containing amino acids L-cystine, L-cystine, L-methionine
  • aromatic amino acids L-phenylalanine, L-tyrosine
  • heterocyclic amino acids L There are 1-strand fan, L-histidine
  • heterocyclic imino acid L-proline.
  • These amino acids also use one or more.
  • These amino acids can be used, for example, as salts such as hydrochloride and acetate.
  • the content of a plurality of amino acids including branched-chain amino acids is 5 to 10 wZv% based on the preparation.
  • the branched-chain amino acid content relative to the total amino acid content is 30 w / w% or more, and the Fischer ratio (branched-chain amino acid Z [phenylalanine + tyrosine] (molar ratio)) is 20%. That is all. If the content of amino acid is less than 5 w / v%, the therapeutic effect on liver disease cannot be sufficiently exhibited. On the other hand, if it exceeds 10 wZv%, the amount of amino acid increases and the preparation becomes difficult, for example, it does not dissolve in water.
  • the branched-chain amino acid content is less than 30 w / w%, the branched-chain amino It loses the essential features of amino acid preparations that contain a lot of acids.
  • the Fischer ratio is less than 20, the therapeutic effect on hepatic insufficiency is reduced, and the characteristics of the amino acid preparation for treating liver disease are lost.
  • the plurality of amino acids including the branched-chain amino acids preferably have the following composition.
  • Amino acid composition weight ratio to total amino acids
  • amino acid-containing solution examples include conventionally known drugs, for example, aminolevane (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory), molyhepamin (manufactured by Hext 'Marion' Lucer) and the like. You.
  • the composition of these preparations is already known.
  • the albumin used in the present invention is not particularly limited, such as animal-derived albumin and albumin produced by genetic engineering. However, from the aspect of antigenicity, human-derived albumin is desirable. Examples of human-derived albumin include human serum albumin, human albumin produced by genetic engineering, and the like.However, any albumin that is generally equivalent to albumin used for medical purposes can be used. Good.
  • albumin in addition, heat-treated albumin is preferred for virus inactivation.
  • Albumin stability to heat during heat treatment It is preferable to add a suitable stabilizer to enhance the properties.
  • Specific examples of the stabilizing agent include N-acetyl tryptophan sodium and sodium caprylate.
  • albumin produced by genetic engineering is not particularly limited. Usually, a gene encoding albumin is inserted into a vector, and a host cell, for example, yeast, E. coli or animal cells, is transformed with the vector, and the transformed cells are cultured to obtain a gene set. Collect the replacement albumin. Albumin is isolated and purified from culture supernatants or cultured cells. The purity of albumin is preferably not less than 99% of the total protein.
  • the amount of albumin used in the present invention is from 0.01 to 3 wZv% in the preparation, preferably from 0.1 to 1.0 wZv%.
  • the albumin content is less than 0.01 wZ V%, the therapeutic effect on liver disease is not enhanced.
  • rapid and large doses of products containing more than 3 wZ V% of albumin may cause circulatory disorders such as cardiac overload and pulmonary edema.
  • the preparation of the present invention is an aqueous solution containing the above-mentioned amino acid and albumin or a solid agent which can be dissolved at the time of use, and is prepared in the form of a sterile aqueous solution.
  • these components are dissolved in distilled water for injection.
  • the formulation has a pH of 5.0 to 7.4, preferably 6.0 to 7.4, taking into account the pH of the human body fluid.
  • an acid such as hydrochloric acid, acetic acid, citric acid, and linoleic acid is used.
  • the albumin preparation of the present invention may contain a required amount of vitamins, for example, vitamins, B1, B2, B6, C, D, E, nicotinic acid, pantothenic acid, biotin, folic acid, etc.
  • vitamins for example, vitamins, B1, B2, B6, C, D, E, nicotinic acid, pantothenic acid, biotin, folic acid, etc.
  • Mines and vitamin-like compounds, sodium, Electrolytes such as potassium, calcium, chlor and phosphorus, as well as trace elements such as iron, zinc, manganese, copper, iodine and selenium can be added.
  • sugars such as maltose, fructose, xylitol and the like, and lipids such as soybean oil, cottonseed oil and sesame oil, can be added.
  • a stabilizer such as sodium bisulfite or a substance that can be administered to the human body can be added.
  • albumin preparation of the present invention examples include a one-part form (for example, a one-part preparation in which the entire composition is dissolved) or a two-part form (for example, two preparations of a liquid preparation in which an amino acid is dissolved and an albumin preparation) and the like. There is.
  • Examples of the container containing the albumin preparation of the present invention include a plastic bag having 1 to 2 chambers, a glass container having 1 to 2 chambers, or a plastic bag having 1 chamber. There are combinations of plastic bags and glass containers. As an example, all the components of the albumin preparation of the present invention may be dissolved in distilled water for injection and filled in one chamber of a plastic bag, or the components may be divided and filled in two upper and lower chambers. You may.
  • the container is a flexible plastic bag, commonly called a double bag, which is separated by a band-shaped heat-sealed seal that can be easily peeled off by holding it firmly by hand. It is a container with two chambers. Each chamber has a drug inlet or outlet.
  • the lower chamber of this bag is filled with a solution containing an amino acid, and the albumin is filled into the upper chamber as a powder, solid or solution.
  • Other containers include syringes and prefinoled syringes.
  • the dosage form filled with an albumin solution and the dosage form filled with an amic acid solution in a bag are used as kit preparations. Can also be used.
  • albumin a solution containing the above amino acid
  • a method of adding an aqueous albumin solution or freeze-dried albumin for example, there is a method of adding an aqueous albumin solution or freeze-dried albumin.
  • Drugs containing each of the components of the present invention need to be sterilized.
  • the sterilization method ordinary high-pressure steam sterilization method, low-temperature heat sterilization method, filtration sterilization method and the like can be used alone or in combination.
  • the albumin preparation of the present invention is intravenously administered to a peripheral vein or a central vein or the like, and is generally about 100 to 200 ml, preferably about 500 ml per adult per day.
  • the dose should be taken up to 100 ml, 1 to 2 times a day, and used as appropriate, taking into account the disease state, nutritional state, age, weight, etc. of the patient to be administered.
  • An albumin preparation having the following composition was prepared.
  • Amino acid solution (composition is listed in Table 2) 500 ml Rat serum albumin (RSA, manufactured by Sigma) Prepared at 4. The osmotic pressure ratio was between 2.8 and 3.2. This drug solution was poured into a 500 ml drip bottle, sealed with a rubber stopper, and sterilized by heating at 60 ° C for 10 hours. The sterilized drug solution had a pH of 6.6 to 7.4 and an osmotic pressure ratio of 2.8 to 3.3. Table 2
  • HSA Human serum albumin
  • test example 1 The test drug was prepared as follows: Production of rat serum albumin (RSA, Sigma) in amino acid solution (composition described in Table 3) is 0.1 lw / v% and 1.0 wZ V% according to Production Example 3.
  • a male SD rat (body weight: 200-230 g) was laparotomized under ether anesthesia, and the outer left lobe, medial left lobe, and medial right lobe were resected (67%). ), And the abdomen was closed (Archs. Pathol., 1985; 12: 186-202).
  • Hepatic encephalopathy model animals were prepared 48 hours after partial hepatectomy by intraperitoneal administration of 2 M ammonium acetate solution at a rate of 3 ml 1 Zkg (basic, clinical, 1987: 21: 2509—2527).
  • test drug was administered (10 ml / kg) via the rat tail vein 2 minutes before the administration of the ammonium solution. Thereafter, the measuring coma time (min), ammonium two ⁇ beam solution administered 3 0 minutes after, rats were bled preparative tail vein, ammonia measuring reagent kit (trade name, determiner one NH 3, manufactured by Kyowa Meddekkusu Co. The concentration of ammonia in plasma was measured. The results are shown in Table 4.
  • ammonium acetate solution caused rat coma to develop, confirming that a hepatic encephalopathy model animal could be produced.
  • the concentration of R S A indicates the final concentration.
  • the test drug was prepared by adding human serum albumin (HSA, manufactured by Sigma) to the amino acid solution (composition listed in Table 3) at the specified concentration (0.0001, 0.01, 0.1 or 1. 0 w / v%) and dissolved and prepared in the same manner as in Production Example 3.
  • the animals used were SD male rats (body weight: 200-230 g), 6--14 animals per group.
  • the hepatic encephalopathy model animals were prepared and tested in the same manner as in Test Example 1. Was.
  • As the test drug 10 ml of Zkg was administered into the tail vein.
  • the concentration of H S ⁇ indicates the final concentration.
  • test drug was added to bovine serum albumin in an amino acid solution (composition described in Table 3).
  • the numerical values indicate the average soil standard error.
  • the concentration of BSA indicates the final concentration.
  • the test drug was prepared by preparing human serum albumin in an amino acid solution (composition described in Table 3) at a predetermined concentration (0.01, 0.1, 1.0 w / v%). In the same manner as in 3, dissolution was prepared.
  • male SD rats (body weight: 200 to 230 g) were used as 5 animals per group.
  • Ammonia encephalopathy model animals were prepared by administering 2M ammonium acetate solution after partial hepatectomy as in Test Example 1.
  • the test drug was intravenously administered at a rate of 1 Om 1 Zkg 2 minutes before the administration of the ammonia solution. Administration of ammonium solution 1. Five hours later, blood was collected from the abdominal aorta under ether anesthesia.
  • the numerical values indicate the average soil standard error.
  • the HSA concentration indicates the final concentration.
  • the albumin preparation of the present invention more strongly reduces the blood ammonia concentration of the hepatic encephalopathy model animal and also reduces the coma time as compared to the case where the amino acid solution is administered alone. Therefore, the amino acid-containing albumin preparation of the present invention is considered to have an excellent effect in treating liver dysfunction including hepatic encephalopathy and hepatic coma.

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Description

明 細 書 ァミノ酸含有アルブミ ン製剤 技術分野
本発明は肝性脳症、 肝性昏睡などを含む肝機能不全の治療に使用する アルブミン製剤、 特に分岐鎖ァミノ酸を多く含有するァミ ノ酸を含むァ ルブミン製剤に関する。 背景技術
肝性脳症は、 肝硬変や劇症肝炎などの肝機能不全時にしばしばみられ る合併症であり、 種々の精神神経症状を呈する。 脳症の初期症状と して は、 自制心がなく なったり、 睡眠のリズムが乱れ、 昼夜が逆転する症状 が現れる。 次いで、 判断力が低下し、 錯乱状態となり、 最後には完全な 昏睡状態に陥り、 外来刺激にも反応しなくなる。
肝性脳症の原因については、 1つには主に腸内で細菌により産生され たアンモニアが吸収され、 肝で解毒されることなく 、 脳内へ移行するこ とが重視されている。 そのため、 従来から腸内細菌を除く 目的で抗生物 質、 あるいはアンモニアの吸収抑制の目的でラクッロースの投与などが 行われている （特開平 10— 8172号公報など） 。 しかし、 その治療効果 は、 未だ十分ではない。
また、 その他の病因と して、 重症肝障害時には、 血漿中の L一フエ二 ルァラニン、 L一 ト リプトフアンおよび Lーチロシンなどの芳香族ァミ ノ 酸の濃度が増加し、 一方、 L—ロイシン、 L一イソロイシンおよび Lーバ リ ンなどの分岐鎖ァミ ノ酸濃度が減少する血漿遊離ァミ ノ酸パターンの 不均衡が注目 されている。 この血漿遊離ァミ ノ酸パターンの不均衡が、 血液脳関門を介して、 脳内へのアミノ酸輸送に異常をきたし、 脳内での 神経伝達物質の正常な産生を阻害し、偽性神経伝達物質を産生するなど、 脳内へのアミ ノ酸代謝異常をきたす。 その結果、 肝性脳症が発生すると いう説力 ある。
そこで、 新しい治療法と しては、 分岐鎖アミノ酸を多く含み、 芳香族 ァミノ酸を減少させたァミノ酸製剤を投与する治療が行われており （特 公平 3-28403号公報、 特開平 1-83017号公報、 特開平 3- 127737号公報） 、 このよ うな組成を有する製剤が肝性脳症治療剤と して上市されている ( J J P E N , 1 1 (9)， 1137， 1989) 。 しかし、 このようなァミノ酸製剤も、 急性肝不全での脳症の治療効果は約 4 6 %にすぎず、 その効果は十分と はいえない （新薬と臨床、 31 , 175- 185, 1982) 。
一方、 本発明者らはこのよ うな肝障害疾患時にはアルブミンを補給し て、 血中アルブミン濃度を回復しておけば、 アミノ酸製剤と して投与さ れたアミ ノ酸はアルブミン合成に消費されることなく、 アミノ酸インバ ランス状態をスムーズに改善することができ、 その結果、 肝性脳症時の 脳内ァミ ノ酸代謝異常を速やかに改善することができると考えた。
本発明の目的は、 従来のァミノ酸製剤における肝性脳症の発症防止と 症状の改善効果を増強するアルブミン製剤を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成するため、 種々検討したところ、 分岐 鎖ァミ ノ酸を含むァミノ酸製剤にアルブミンを添加することにより、 肝 性脳症に対して優れた治療効果を奏することを見い出した。 すなわち、 捕給されたアルブミンによって、 血中アルブミン濃度を正常状態に回復 すれば、 同時に投与されたァミノ酸が肝臓でアルブミンなどの蛋白質合 成に消費されることなく、 アミノ酸不均衡を解消することを見出し、 本 発明に到達した。
すなわち、 本発明はアルブミ ンを含有し、 かつ、 分岐鎖アミ ノ酸を含 む複数のァミノ酸および水を含有するァミ ノ酸含有アルブミン製剤であ る。
本発明において、 分岐鎖アミノ酸と しては、 側鎖に分岐アルキル基を 有するアミ ノ酸、 すなわち、 L—バリ ン、 L一口イシン、 L—イ ソロイ シンがあり、 これらのァミノ酸はいずれも使用する。 他のアミ ノ酸と し ては、 脂肪族ァミノ酸である直鎖ァミ ノ酸 （グリシン、 Lーァラニン） 、 ヒ ドロキシァミ ノ酸 （L—セ リ ン、 L— ト レオニン） 、 酸性ァ ミ ノ酸 （ L —ァスパラギン酸、 L一グルタミン酸） 、 アミ ド型アミ ノ酸 （ L一アル パラギン、 L—グルタ ミ ン） 、 塩基性アミ ノ酸 （ L一 リ ジン、 L—ヒ ド ロキシリ ジン、 L—アルギニン） 、 含硫アミ ノ酸 （L—システィ ン、 L 一シスチン、 L—メチォニン） があり、 さらに、 芳香族アミノ酸 （L一 フエ二ルァラニン、 Lーチロシン） 、 複素環式アミ ノ酸 （L一 ト リプ ト ファン、 L—ヒスチジン） 、 複素環式ィ ミ ノ酸 （L—プロ リ ン） などが ある。 これらのアミノ酸も 1種またはそれ以上を使用する。 これらのァ ミノ酸は、 例えば、 塩酸塩、 酢酸塩などの塩と して用いることができる。 分岐鎖アミノ酸を含む複数のアミノ酸の含有量は、 製剤に対して、 5 〜 1 0 wZ v %である。 全アミノ酸含有量に対する分岐鎖アミ ノ酸含有 量は、 3 0 w/w%以上であり、 F i s c h e r比 （分岐鎖ァミ ノ酸 Z [フエ二ルァラニン +チロシン] (モル比） ） が 2 0以上である。 アミ ノ酸の含有量が 5 w/v %未満であると、 肝疾患に対する治療効果が十 分に発揮できない。 また、 1 0 wZv %を超えると、 アミ ノ酸量が多く なり、 水に溶解しないなど、 調製が困難となる。 一方、 分岐鎖アミノ酸 含有量が 3 0 w/w%未満であると、 肝不全治療に対する分岐鎖ァミ ノ 酸を多く含有するアミ ノ酸製剤の本来の特長を失ってしま う。 また、 F i s c h e r比が 2 0未満になると、 肝不全治療効果が減少し、 肝疾患 治療用ァミ ノ酸製剤の特長を失ってしまう。
分岐鎖ァミノ酸を含む複数のァミノ酸は、 下記組成を有することが好 ましい。
アミ ノ酸組成 （全アミノ酸に対する重量比）
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上記ァミ ノ酸を含む溶液と しては、 従来から公知である薬剤、 例えば、 アミノ レバン （大塚製薬工場製） 、 モリへパミ ン （へキス ト 'マリ オン ' ルセル製） などが例示される。 これらの製剤の組成は既に公知である。 本発明に使用するアルブミ ンは、 動物由来のアルブミ ン、 遺伝子工学 的に生産されるアルブミ ンなど、 特に限定されない。 しかし、 抗原性の 面から、 ヒ ト由来のアルブミ ンが望ましレ、。 ヒ ト由来のアルブミンと し ては、 ヒ ト血清アルブミ ン、 遺伝子工学的に生産されたヒ トアルブミ ン などが例示されるが、 通常、 医療用と して用いられるアルブミ ンと同等 のものであれば良い。 また、 ウィルス不活性化のため、 加熱処理された アルブミ ンが好ましい。 加熱処理する際、 熱に対するアルブミ ンの安定 性を高めるため、 適切な安定化剤を添加することが好ましい。 該安定化 剤と しては、 具体的には、 N—ァセチルト リプトファンナ トリ ウムや力 プリル酸ナ ト リ ウムなどが挙げられる。 さらに、 本発明においては、 ゥ ィルス混入を避ける目的で、 遺伝子工学的に生産されたアルブミンの使 用が好適である。 遺伝子組換え技術によ り得られるアルブミ ンの製法に ついては、 特に限定されない。 通常、 アルブミ ンをコー ドする遺伝子を ベクターに挿入し、 該ベクターで宿主となる細胞、 例えば、 酵母、 大腸 菌あるいは動物細胞などを形質転換し、形質転換された細胞を培養して、 遺伝子組換アルブミンを採取する。 アルブミンは培養上清あるいは培養 細胞から、 単離、 精製される。 アルブミ ンの純度は総蛋白質の 9 9 %以 上であることが好ましい。
本発明に用いるアルブミンの量は、その製剤中に 0. 0 l〜 3 wZ v % であり、 好ましくは、 0. 1〜 1 . 0 wZ v %である。 アルブミン含有 量が 0. 0 1 wZ V %未満であると、 肝疾患に対して治療効果が増強さ れない。 また、 アルブミ ン含有量が 3 wZ V %を超える製剤を急速に大 量投与すると、 心過負荷などの循環障害および肺浮腫を起こす可能性が ある。
本発明の製剤は、 上記ァミ ノ酸およびアルブミンを含有する水溶液ま たは用時溶解可能である固形剤であり、無菌水溶液の形態で調製される。 通常、 注射用蒸留水にこれらの成分を溶解する。 したがって、 該製剤は、 ヒ ト体液の p Hを考慮して、 p Hは、 5. 0〜 7. 4、 好ましくは p H 6. 0〜 7. 4である。 p H調整剤と しては、 塩酸、 酢酸、 クェン酸、 リ ンゴ酸などの酸を使用する。
また、 本発明のアルブミン製剤には、 必要量のビタミン、 例えば、 ビ タ ミ ン 、 B l、 B 2、 B 6、 C、 D、 E、 ニコチン酸、 パン トテン酸、 ピオチン、葉酸などのビタ ミ ン類およびビタミン様化合物、 ナ ト リ ウム、 カリ ウム、 カルシウム、 クロル、 リ ンなどの電解質、 ならびに鉄、 亜鉛、 マンガン、 銅、 ヨウ素、 セレンなどの微量元素を添加することができる。
さらに糖、 例えばマルトース、 フラク トース、 キシリ トールなど、 な らびに脂質、 例えば、 大豆油、 綿実油、 ゴマ油などの栄養素を添加する ことができる。
その他、 亜硫酸水素ナ ト リ ウムなどの安定化剤など、 または人体に投 与可能なものを添加することができる。
本発明のアルブミ ン製剤と しては、 1剤型 （例えば、 全組成を溶解し た 1液剤） 、 または 2剤型 （例えば、 アミノ酸を溶解した液剤とアルブ ミ ン製剤との 2製剤） などがある。
本発明のアルブミン製剤を収容する容器と しては、 例えば、 1〜 2室 からなるプラスチック製バッグ、 または 1〜 2個のガラス容器あるいは 1室からなるプラスチック製バッグがあり、 その他と して、 プラスチッ ク製バッグとガラス容器の組み合わせがある。 その一例と して、 本発明 のアルブミン製剤の全成分を注射用蒸留水に溶解して、 プラスチック製 バッグの 1室に充填してもよいし、 その成分を分けて上下の 2室に充填 してもよい。 具体的には、 容器は通称ダブルバッグといわれる柔軟なプ ラスチック製バッグであって、 このバッグは手で強く押さえることによ り容易に剥離する帯状の熱溶着されたシールにより隔離された上下の 2 室を有する容器である。 各室には薬剤注入口または排出口が設けられて いる。 このバッグの下室にアミ ノ酸を含む溶液を充填し、 アルブミンを 粉末、 固形あるいは溶液と して、 上室に充填する。 その他の容器と して は注射筒あるいはプレフィノレ ドシリ ンジがあり 、 アルブミ ンの溶液をこ れらに充填した剤型と、 ァミ ノ酸溶液をバッグに充填した剤型をキッ ト 製剤と しても用いることができる。
本発明の製剤を製造するには、上記ァミノ酸を含む溶液にアルブミン、 例えばアルブミン水溶液あるいは凍結乾燥アルブミンを添加する方法が ある。
本発明のそれぞれの成分を含有する薬剤は滅菌する必要がある。 滅菌 法としては、 通常の高圧蒸気滅菌法、 低温加熱滅菌法、 濾過滅菌法など を単独あるいは組み合わせて用いることができる。
なお、 本発明のアルブミ ン製剤は、 末梢静脈内または中心静脈内等へ 経静脈内投与され、 一般には、 1 日、 成人 1 人当たり、 約 1 00〜 20 0 0m l 、 好ましくは約 5 0 0〜 1 0 0 0 m l を目安として、 これを 1 日当たり 1〜 2回に分けて、 投与すべき患者の病態、 栄養状態、 年齢、 体重等を考慮して、 適宜、 増減させて使用する。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を用いて、 本発明を詳細に説明する。
製造例 1
下記組成を有するアルブミン製剤を調製した。
アミノ酸溶液 （組成は表 2に記載） 5 00 m l ラッ ト血清アルブミ ン （R S A、 シグマ社製） l g 上記処方に従い、 溶解後、 1. 0 N塩酸を用いて p Hを 6. 6〜 7. 4に調製した。 浸透圧比は 2. 8〜 3. 2であった。 この薬液を 5 00 m l用点滴瓶に注入し、 ゴム栓をして、 6 0°C、 1 0時間、 加熱滅菌し た。 滅菌後の薬液は p H 6. 6〜 7. 4、 浸透圧比 2. 8〜 3. 3であ つた。 表 2
単位 ： 注射用蒸留水 1 0 0 m l 中に溶解するァミ ノ酸の m g量
Figure imgf000011_0001
製造例 2
下記アルプミ ン製剤を調製した。
A. アミ ノ酸溶液 （組成は表 3に記載） 9 8 0 m l
B. 1 2. 5 w/ V %市販ヒ ト血清アルブミ ン製剤 2 0 m l 上記アミ ノ酸溶液 A. を注射用蒸留水に溶解し、 1. O N塩酸を用い て p H 6. 6〜 7. 4に調製し、 ダブルバックの下室に充填入し、 封入 後、 1 2 1 °C、 3 0分間、 加熱滅菌した。 一方、 アルブミ ン製剤 B. (12.5w/v%アルブミン） をダブルバックの下室に充填し、 6 0°C、 1 0 時間滅菌した。 使用時に、 ダブルバックの 2液を混合した。 混合後の薬 液は p H 6. 6〜 7. 4、 浸透圧比 2. 8〜 3. 3であった。 表 3
単位 ： 注射用蒸留水 1 0 0 m l 中に溶解するァミノ酸の m g量
Figure imgf000012_0001
製造例 3
ァミノ酸溶液 （組成は表 3に記載） 5 0 0 m l
ヒ ト血清アルブミ ン （H S A、 シグマ社製）
0. 0 5、 0. 5または 5. 0 g
上記処方を注射用蒸留水に溶解し、 1. O N塩酸を用いて p H 6. 6 〜 7. 4に調製し、 口径 0. 2 2 μ m のメンブランフィルター濾過によ り除菌し、 プラスチック製バッグに充填した。 この製剤を密閉容器内で、 遮光して室温で保存した。 充填後の薬液は p H 6. 6〜 7. 4、 浸透圧 比 2. 8〜 3. 3であった。 試験例 1 被験薬は、 製造例 3に準じ、 アミノ酸溶液 （組成は表 3に記載） に、 ラッ ト血清アルブミ ン （R S A、 シグマ社製） を 0. l w/v %および 1. 0 wZ V %になるように溶解後、 1. 01^塩酸で ^16. 6〜7. 4に調製し、 5 0 0 m 1 点滴ビンに充填し、 ゴム栓をして、 6 0°C、 1 0時間、 加熱して調製した。 比較のために、 生理食塩液、 アミノ酸溶液 (p H 6. 6〜7. 4 ) 単独を同様に使用した。
部分肝切除ラッ トの作製は、 S D系雄性ラッ ト （体重 2 0 0— 2 3 0 g ) をエーテル麻酔下に開腹し、 外側左葉、 内側左葉および内側右葉を 切除（6 7 %)し、 閉腹した（Archs. Pathol.， 1985； 12： 186— 202)。
肝性脳症モデル動物は、 部分肝切除した 4 8時間後、 2 M酢酸アンモ 二ゥム液を 3 m 1 Zk gの割合で、ラッ ト腹腔内に投与して作製した（基 礎と臨床、 1987:21:2509— 2527)。
被験薬は、 アンモニゥム液投与の 2分前に、 ラッ ト尾静脈から投与 (10ml/kg) した。 その後、 昏睡時間 （分） を測定するとともに、 アンモ 二ゥム液投与 3 0分後に、 ラッ ト尾静脈から採血し、 アンモニア測定試 薬キッ ト （商標名、 デタミナ一 NH3、 協和メッデックス社製） を用いて. 血漿中のアンモニア濃度を測定した。 その結果を表 4に示す。
なお、 酢酸アンモニゥム液投与により、 ラッ トの昏睡が発現したこと から、 肝性脳症モデル動物が作製できたこ とを確認した。
表 4
Figure imgf000014_0001
数値は平均値 ±標準誤差を示す。
R S Aの濃度は最終濃度を示す。
*:P〈0.05 **:Pく 0.01；生理食塩液群 （対照群） と比較して有意差あり ( tt:P<0.05； ァミノ酸液単独投与群と比較して有意差あり。 表 4から明らかなよ うに、 ラッ ト血清アルブミ ン （R S A) 単独では 肝性脳症に対して効果はなかった。 ァミノ酸溶液単独は対照群と比較し て血中アンモニア濃度の有意な低下作用と、 有意差はないが昏睡時間を 短縮する傾向を示した。 一方、 本発明のアルブミ ン製剤 （アミ ノ酸溶液 + R S A) はアミノ酸溶液単独に比べて、 有意な昏睡時間の短縮作用と 血中アンモニア濃度低下作用がみられ、 肝性昏睡に対する治療効果の増 強が認められた。 試験例 2 被験薬は、 アミノ酸溶液 （組成は表 3に記載） に、 ヒ ト血清アルブミ ン （H S A、 シグマ社製） を所定の濃度 （0. 0 0 1、 0. 0 1、 0. 1または 1. 0 w/v %) になるように、 製造例 3 と同様にして、 溶解 調製した。 使用動物は S D系雄性ラッ ト （体重 2 0 0— 2 3 0 g ) を 1 群 6〜 1 4匹を用い、 肝性脳症モデル動物の作製および試験方法は、 試 験例 1 と同様に行った。被験薬は 1 0 m 1 Zk gを尾静脈内に投与した。
表 5
Figure imgf000016_0001
数値は平均値 ±標準誤差を示す。
H S Αの濃度は最終濃度を示す。
*： Pく 0. 05 **： Pく 0. 01；生理食塩液群 （対照群） と比較して有意差あ り o
#： P<O. 05 m： pく 0. 01；ァミノ酸溶液単独群と比較して有意差あり。 表 5から明らかなように、 ァミノ酸溶液は対照群と比較して昏睡時間 には有意な短縮効果みられなかったが、 血中アンモニア濃度を有意に低 下させた。 一方、 H S A単独では昏睡時間および血中アンモニア濃度に 対して作用を示さなかった。 しかし、 アミノ酸溶液に 0 . 0 1 w Z v % 以上の濃度の H S Aを添加した本発明のアルブミ ン製剤は、 ァミ ノ酸溶 液単独と比較して有意な昏睡時間の短縮作用と血中アンモニア濃度の低 下作用を認めた。 試験例 3
被験薬は、 アミ ノ酸溶液 （組成は表 3に記載） に 牛血清アルブミ ン
( B S A、 シグマ社製） を所定の濃度 （0. 1w/v%または 1. 0w/v%) になる ように、 製造例 3 と同様にして、 溶解調製した。 肝性脳症モデル動物の 作製および試験方法は試験例 1 と同様に行った。その結果を表 6に示す。 表 6
Figure imgf000017_0001
数値は平均値土標準誤差を示す。
B S Aの濃度は最終濃度を示す。
* : Pく 0. 05、 **： Pく 0. 01 ； 生理食塩液群 （対照群） と比較して有意差あ り。
#： Pく 0. 05、 ##： Pく 0. 01 ； ァミ ノ酸溶液単独群と比較して有意差あり。 表 6から明らかなように、 本発明のアルブミ ン製剤は、 アミノ酸溶液 単独に比べて、 有意な昏睡時間の短縮作用を認めた。 試験例 4
被験薬は、 アミノ酸溶液 （組成は表 3に記載） に、 ヒ ト血清アルブミ ンを所定の濃度 （ 0. 0 1、 0. 1、 1. 0 w/v%) になるように、 製造 例 3 と同様にして、 溶解調製した。 試験動物は S D系雄性ラッ ト （体重 2 0 0〜 2 3 0 g ) を 1群 5匹と して使用した。 アンモニア脳症モデル 動物は試験例 1 と同様に部分肝切除後、 2M酢酸アンモニゥム液を投与 して作製した。 被験薬はアンモニゥム液投与 2分前に 1 O m 1 Zk gの 割合で静脈内投与した。 アンモニゥム液投与 1. 5時間後にエーテル麻 酔下にて腹下大動脈より採血した。 血液に等容積の 5 w/ V % ト リクロ 口酢酸液を速やかに添加し、 遠心分離後、 アミ ノ酸分析器 （D— 7 0 0 0、 日立製作所） を用いて、 上清について血清中の遊離アミノ酸濃度を 測定した。 また、 血清中のァミノ酸濃度から F i s c h e r比を求めた。 その結果を表 7に示す。
表 7
動物 血中ァミ ノ酸濃度
組 成 F i s c h e r比 、 μ mol/ mL) 生理食塩液 5 8.1 ± 0· 6 0 80 土 0.48 #
1 % H S A 5 8.2 ± 0.8 0 97 土 0.27 β ァミ ノ酸溶液 5 11.0 土 1, 0** 2 15 土 0· 12** ァ ミ ノ酸溶液 + 5 10.8 土 0.8** 2. 97 土 0.31s** 0. 0 1 % H S A ァミ ノ酸溶液 + 5 10.8 土 0.1** 3 70土 0.45 ** 0. 1 % H S A
1 1 **
ァ ミ ノ酸溶液 + 5 11.3 3 20土 0.50 * 1. 0 % H S A
数値は平均値土標準誤差を示す。
H S Aの濃度は最終濃度を示す。
**： 生理食塩液群と比較して有意差 （Pく 0.01 ) あり。
： アミ ノ酸溶液単独群と比較して有意差（Pく 0.01)あり 正常なラッ トの場合の F i s c h e r比は 3〜4の範囲にある。 生理 食塩液群は、 ヒ トの重篤な肝障害疾患、 肝硬変の場合と同様に、 F i s c h e r比が著しく低値であった。 1 w/v %H S A群は F i s c h e r比の改善はみられないが、 アミノ酸溶液群では有意な改善効果がみら れた。 さらに、 本発明のアルブミン製剤 （アミ ノ酸溶液 + 0. 0 1、 0. 1または 1 wZ V %H S A) 群は、 他のいずれの投与群と比較しても有 意な改善効果がみられた。
以上の結果から、 肝疾患時に生じる血中ァミ ノ酸濃度低下およびその 不均衡に対して、 ァミノ酸を含有するアルブミン製剤は改善効果を有す ることが明らかとなった。 産業上の利用可能性
上記したように、 本発明のアルブミン製剤はァミノ酸溶液の単独投与 に比較して、 肝性脳症モデル動物の血中アンモニア濃度をより強く低下 させ、 また、 昏睡時間も短縮させる。 したがって、 本発明のアミノ酸含 有アルブミン製剤は肝性脳症、 肝性昏睡などを含む肝機能不全の治療に 優れた効果を奏するものと考えられる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . アルブミ ンを含有し、 かつ、 分岐鎖アミノ酸を含む複数のアミノ酸 および水を含有するアミ ノ酸含有アルブミン製剤。
2. アルブミンの含有量が、 0. 0 1〜 1. O w/v %である請求項 1 記載のアルブミ ン製剤。
3.分岐鎖ァミノ酸を含む複数のァミ ノ酸の含有量が、 5〜 1 O wZv % である請求項 1記載のアルブミン製剤。
4. 全アミ ノ酸含有量に対する分岐鎖アミノ酸含有量が、 3 0 w/w% 以上であり、 F i s c h e r比 （分岐鎖ァミノ酸/ [フエ二ルァラニン +チロシン] (モル比） ） が 2 0以上である請求項 1記載のアルブミン 製剤。
5. アルブミ ンの含有量が、 0. 0 1〜 1. O wZv %であり、 分岐鎖 アミノ酸を含む複数のアミ ノ酸の含有量が、 5〜 1 0 wZ v %であり、 全ァミノ酸含有量に対する分岐鎖ァミノ酸含有量が、 3 0 wZw%以上 であり、 さらに F i s c h e r比 （分岐鎖ァミノ酸/ [フエ二ルァラ二 ン +チロシン] (モル比） ） が 2 0以上である請求項 1記載のアルブミ ン製剤。
6. アルブミ ンの含有量が、 0. 0 1〜 1. O w/v 0/。であり 、 分岐鎖 ァミノ酸を含む複数のァミ ノ酸の含有量が、 5〜 1 0 wZ V %であり、 全ァミノ酸含有量に対する分岐鎖ァミノ酸含有量が、 3 0 w/w%以上 であり、 さらに F i s c h e r比 （分岐鎖ァミノ酸 Z [フエ二ルァラ二 ン +チロシン] (モル比） ） が 2 0以上であり、 かつ、 下記アミノ酸組 成を有するアルブミ ン製剤。 アミノ酸組成 （全アミノ酸に対する重量比）
Figure imgf000022_0001
7 . 肝疾患治療のために使用される請求項 1記載のアルブミン製剤,
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004024188A1 (ja) * 2002-09-12 2004-03-25 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 薬物の血漿蛋白質結合を制御するための製剤
JPWO2003072123A1 (ja) * 2002-02-28 2005-06-16 ニプロ株式会社 安定化されたアルブミン製剤
JP2008212109A (ja) * 2007-03-07 2008-09-18 Wi System:Kk 粉末状健康食品

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040022827A1 (en) * 1997-09-30 2004-02-05 Chugai Seiyaku Kabusiki Kaisha Remedy for hepatopathy
TWI319984B (en) * 2003-06-06 2010-02-01 Sterile combined preparation
WO2005110124A1 (en) * 2004-04-15 2005-11-24 Abbott Laboratories Composition and methods for nutritional management of patients with hepatic disease
EP1801827B1 (en) 2005-12-20 2008-08-20 Siemens Aktiengesellschaft A system with a control device and a switching element
US7696176B1 (en) * 2007-05-31 2010-04-13 Norberg William J Blood replacement product
CN101332209B (zh) * 2007-06-25 2010-12-08 三菱制药（广州）有限公司 治疗肝性脑病的复方氨基酸注射液
WO2011021926A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 N.V. Nutricia Regulating the amino acid pool used for the acute-phase protein synthesis

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2113524A (en) * 1982-01-22 1983-08-10 Ajinomoto Kk Elemental diets for liver diseases
JPS62224259A (ja) * 1986-03-26 1987-10-02 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 栄養食
WO1988001861A1 (en) * 1986-09-17 1988-03-24 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic, vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
JPH0515339A (ja) * 1991-07-10 1993-01-26 Terumo Corp タンパク質様組成物および高度侵襲用栄養剤ならびに肝疾患用栄養剤
JPH10257867A (ja) * 1997-03-19 1998-09-29 Nisshin Oil Mills Ltd:The 低アルブミン血症改善用食品

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1213255B (it) * 1984-12-10 1989-12-14 Boehringer Biochemia Srl Composizioni dietetiche.
DE3622642A1 (de) * 1986-07-05 1988-01-14 Behringwerke Ag Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung
DE3935906A1 (de) * 1989-10-27 1991-05-02 Reutter Werner Verwendung von galaktose zur (par)enteralen ernaehrung und versorgung in der intensivmedizin sowie hierzu geeignete praeparationen
JPH07308199A (ja) * 1994-05-18 1995-11-28 Green Cross Corp:The ヒト血清アルブミンの製造方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2113524A (en) * 1982-01-22 1983-08-10 Ajinomoto Kk Elemental diets for liver diseases
JPS62224259A (ja) * 1986-03-26 1987-10-02 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 栄養食
WO1988001861A1 (en) * 1986-09-17 1988-03-24 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic, vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
JPH0515339A (ja) * 1991-07-10 1993-01-26 Terumo Corp タンパク質様組成物および高度侵襲用栄養剤ならびに肝疾患用栄養剤
JPH10257867A (ja) * 1997-03-19 1998-09-29 Nisshin Oil Mills Ltd:The 低アルブミン血症改善用食品

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1153609A4 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2003072123A1 (ja) * 2002-02-28 2005-06-16 ニプロ株式会社 安定化されたアルブミン製剤
WO2004024188A1 (ja) * 2002-09-12 2004-03-25 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 薬物の血漿蛋白質結合を制御するための製剤
JPWO2004024188A1 (ja) * 2002-09-12 2006-01-05 日本メジフィジックス株式会社 薬物の血漿蛋白質結合を制御するための製剤
JP2008212109A (ja) * 2007-03-07 2008-09-18 Wi System:Kk 粉末状健康食品

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