WO2000013707A1

WO2000013707A1 - Medicaments preventifs/et remedes contre la defaillance de plusieurs organes

Info

Publication number: WO2000013707A1
Application number: PCT/JP1999/004783
Authority: WO
Inventors: Tsuyoshi Hara; Kazuko Fujiwara
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1998-09-03
Filing date: 1999-09-03
Publication date: 2000-03-16
Also published as: JP2000080046A; CN1315873A; NO20011096D0; ID28693A; EP1110556A1; EP1110556A4; IL141402A0; CA2342796A1; KR20010099628A; US6596754B1; NO20011096L; TW533074B; AU5448699A

Description

明細書多臓器障害の予防 ·治療薬技術分野

本発明は医薬に関し、さらに詳細には敗血症から増悪な状態に移行した結果生じる症候群、高ケモカイン血症、肝疾患等の予防および/または治療薬に関する背景技術

敗血症は、従来、血中へ細菌が侵入し（菌血症）、それが原因で臓器不全などを併発し、全身状態が悪化している状態を言う、とされていた。以前は積極的な治療手段がないような感さえあった敗血症に対しても 1 9 8 0年代から積極的に治療が行なわれるようになつてきた。そして、近年、感染症により全身性炎症反応症候群 (Systemic Inflammatory Response Syndrome： SIRS) が発症した場合を敗血症と定義し、治療が行なわれるようになつてきた（医学のあゆみ、 Vo£. 181, No.1, p3〜7(1997. 4. 5)〕。

一方、敗血症になると、血中の種々のサイトカイン濃度が上昇し、高サイトカィン血症となることも知られている。

また、敗血症が進行すると、重症敗血症、敗血症性ショック等とともに多臓器障害（Multiple Organ Dysfunction Syndrome： MODS) に至ると言われている。このような敗血症から多臓器障害等の増悪な状態に至る疾患の予防または治療は、交通事故等が原因となる、外傷、熱傷、熱中症および重症感染症等の対応として救急医療現場では特に重要であり、有効な薬剤の開発が望まれている。従って、本発明の目的は、敗血症から増悪な状態に至る疾患の予防または治療薬を提供することにある。発明の開示

そこで本発明者らは、敗血症および敗血症性ショックの動物実験モデルとして知られているリポポリサッカライド静注モデル（日救急医会誌、 1994 : 5 ： pl〜 14) を用いて検討した結果、抗トロンビン剤および Zまたはトロンビン生成阻害剤、特に血液凝固第 X a因子阻害剤が敗血症および敗血症性ショックに対して優れた防御効果を有すると、さらには高ケモカイン血症および肝疾患の予防および治療効果も有することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、抗トロンビン剤および/またはトロンビン生成阻害剤を有効成分とする、敗血症から増悪な状態へ移行した結果生じる症候群の予防および Zまたは治療薬を提供するものである。

また、本発明は、抗トロンビン剤および Zまたはトロンビン生成阻害剤を有効成分とする高ケモカイン血症の予防および/または治療薬を提供するものであるさらに本発明は、抗トロンビン剤および/またはトロンビン生成阻害剤を有効成分とする肝疾患の予防および Zまたは治療薬を提供するものである。

また、本発明は、抗トロンビン剤および/またはトロンビン生成阻害剤の、敗血症から増悪な状態へ移行した結果生じる症候群の予防および Zまたは治療薬製造のための使用を提供するものである。

また、本発明は、抗トロンビン剤および/またはトロンビン生成阻害剤の、高ケモカイン血症の予防および Zまたは治療薬製造のための使用を提供するものである。

さらに本発明は、抗トロンビン剤および Zまたはトロンビン生成阻害剤の、肝疾患の予防および Zまたは治療薬製造のための使用を提供するものである。また、本発明は、抗トロンビン剤および/またはトロンビン生成阻害剤を投与することを特徴とする、敗血症から増悪な状態へ移行した結果生じる症候群の処置方法を提供するものである。

また、本発明は、抗トロンビン剤および/またはトロンビン生成阻害剤を投与することを特徴とする高ケモカイン血症の処置方法を提供するものである。

さらに本発明は、抗ト口ンビン剤および Zまたはトロンビン生成阻害剤を投与することを特徴とする肝疾患の処置方法を提供するものである。図面の簡単な説明

図 1は、化合物 Aの高ケモカイン血症に対する効果を示す図である。発明を実施するための最良の形態

本発明の医薬の有効成分である抗ト口ンビン剤および Zまたはトロンビン生成阻害剤としては、トロンビン活性を阻害するものであれば特に限定されないが、例えば、トロンビン阻害剤、血液凝固因子第 X a因子阻害剤および血液凝固因子第 V I la因子阻害剤等が挙げられる。

トロンビン阻害剤としては合成抗トロンビン剤が挙げられ、具体的にはアルガトロノくン（Argatroban) が挙げられる。血液凝固因子第 X a因子阻害剤としては、以下に述べる式で表わされる化合物の他に、 D Z — 4 9 2 7 (ゼネ力社； Zeneca) およびドイツ国特許出願公報第 1 9 5 3 0 9 9 6号（DE 19530996) ゃョ一口ッパ特許出願公報第 0 8 4 2 9 4 1号（EP 0842941 A1 ) に記載の化合物が挙げられる。血液凝固因子第 V i l a因子阻害剤としては、 C o r s e v i n (コルバス社； Corvas) が挙げられる。

これらのうちトロンビン生成阻害剤が好ましく、さらに血液凝固因子第 X a因子阻害剤が好ましい。血液凝固因子第 X a因子阻害剤の中でも、特に一般式（ 1 )

— Y ( 1 )

〔式中、 R ¹ は水素原子または低級アルコキシル基を示し、

R ² は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、カルボキシル基、アルコキシ力ルボニル基、力ルボキシァルキル基またはアルコキシ力ルボニルァルキル基を示し、

R ³ は水素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシル基またはアルコキシ力ルボニルアルコキシル基を示し、

R ⁴ は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシル基を示し、

nは 0〜4の数を示し、

Aは 1〜 2個のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ儿基、カルボキンアルキル基もしくはアルコキシカルボニルアルキル基が置換していてもよい炭素数 1〜4のアルキレン基または式

R5

I

— E-N— で表わされる基 {式中、 Eは低級アルキレン基またはカルボ二ル基を示し、は水素原子または式一 D— W _ R ⁶ で表わされる基（式中、 Dは式

Z

—II一で表わされる基（式中、 zは酸素原子または硫黄原子を示す。）、

式

」 0 0

1 II で表わされる基またはスルホ二ル基を示し、

Wは単結合または一 N R ⁷ —で表わされる基（式中、 R ⁷ は水素原子、カルバモィル基、低級アルコキシカルポニル基、モノ—もしくはジー低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、モノーもしくはジー低級アルキルァミノチォカルボニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルカノィル基を示す。）を示し、

R ⁶ は水酸基、低級アルコキシル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいァリ一ル基または置換基を有していてもよいへテロアリール基を示す。） } を示し、

Xは単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボ二ル基を示し、

Yは置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基もしくは環状炭化水素基、置換基を有していてもよいァミノ基または置換基を有していてもよいアミノアルキル基を示し、

で表わされる基は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェ二ル、ベンズイミダゾリル、ベンズォキサゾリル、ベンゾチアブリル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびィンダニルより選ばれる基を示す〕

で表わされる芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物が好ましい。

上記芳香族ァミジン誘導体（ 1 ) 、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物は、血液凝固第 X a因子を阻害し、血液凝固抑制剤および血栓の予防治療剤として有用であることが知られている（特開平 5 — 2 0 8 9 4 6号および W O 9 6 / 1 6 9 4 0号公報）。上記一般式（ 1 ) において、低級アルキル基としては、炭素数 1〜 6の直鎖状、分技状または環状のアルキル基のいずれをも举げることができ、具体例としてはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、へキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等が挙げられる。

低級アルキル基は置換基を有していてもよく、低級アルキル基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、力ルバモイル基、アミノ基、シァノ基、ニトロ基、低級アルカノィル基、低級アルコキシル基、低級アルコキシカルボニル基、モノ—もしくはジー低級アルキルアミノ基、ァリール基、ァラルキルォキシ基、ァリ一ルォキジ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキチォカルボ二ル基、水酸基、力ルバモイル基、モノ—もしくはジー低級アルキルアミノカルボニル基等が挙げられる。

低級アルコキシル基としては、炭素数 1〜 6のものを挙げることができ、具体例としてはメトキシル基、エトキシル基、プロボキシル基、イソプロボキシル基、ブトキシル基、第二級ブトキシル基および第三級ブトキシル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキンカルボ二ル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられる。

カルボキシアルキル基としては、カルボキシメチル基、カルボキシェチル基、カルボキシプロピル基等が挙げられる。

ァ儿コキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、ェトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボ二ルェチル基、エトキンカルボニルェチル基、メトキシカルボニルプロピル基、ェトキシカルボニルプ口ピル基等が挙げられる。

カルボキシアルコキシル基としては、カルボキシメトキシル基、カルボキシェトキシル基、カルボキジプロボキシル基等が挙げられ、アルコキシカルボニ儿ァルコキシル基としては、メトキシカルボニルメトキシル基、エトキシカルボニルメトキシル基、プロポキシカルボニルメトキシル基、メトキシカルボニルェトキシル基、ェトキシカルボニルェトキシル基等が挙げられる。

ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキジメチル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基等が挙げられる。炭素数 1〜 4のァルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。

モノ—もしくはジー低級アルキルァミノカルボニル基としては、モノ一低級ァルキルアミノカルボニル基として、メチルァミノカルボニル基、ェチルァミノ力ルポ二ル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ブチルァミノカルボニル基、イソブチルァミノカルボニル基、ペンチルァミノ力ルボニル基、イソペンチルァミノカルボニル基、へキシルァミノカルボニル基、イソへキシルァミノカルボニル基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノカ儿ボニル基として、ジメチルァミノカルボ二ル基、ジェチルァミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルァミノカルボニル基、ジペンチルァミノカルボニル基等の低級アルキル基でジ置換された対称型のジアルキルァミノカルボニル基、ならびに、ェチルメチ儿アミノカルボニル基、メチルプロピルアミノカルボニル基、ェチ儿プロピノし了ミノ力ルボニル基、ブチルメチルァミノカルボニル基、ブチルェチルァミノカルボニル基、ブチルプロピルァミノカルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置換された非対称型のジアルキルァミノカルボニル基が挙げられる。

低級アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ィソブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ィソペンチルスルホニル基、へキシルプロピル基、ィソへキシルプロピル基等が挙げられる。

モノ —もしくはジー低級アルキルァミノチォカルボニル基としては、モノ一低ノチォカルボニル基として、メチルアミノチォカルボニル基、ェチルアミノチォカルボニル基、プロピルアミノチォカルボニル基、イソプロピ儿アミノチォカルボニル基、ブチル了ミノチォカルボニル基、イソブチルアミノチォカルボニル基、ペンチルアミノチォカルボニル基、イソペンチルァミノチォカルボニル基、へキシルアミノチォカルボニル基、イソへキシルアミノチォカルボニル基等が挙げられる。また、ジアルキルアミノチォカルボニル基として、ジメチルアミノチォカルボニル基、ジェチルアミノチォカルボニル基、ジプロピルァミノチォカルボニル基、ジイソプロピルアミノチォカルボニル基、ジブチルアミノチォカルボニル基、ジペンチルァミノチォカルボニル基等の低級アルキル基でジ置換された対称型のジアルキルアミノチォカルボニル基、ならびに、ェチルズチルアミノチォカルボニル基、メチルプロピルアミノチォカルボ二ル基、ェチ儿プロピルアミノチォカルボニル基、ブチルメチルアミノチォカルボニル基、ブチルェチルァミノチォカルボニル基、ブチルプロピルァミノチォカルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置換された非対称型のジアルキルアミノチォ力ルボニル基が挙げられる。

低級アルカノィル基としては、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ィソブチリル基、ノくレリル基、ィソバレリル基、ビバロイル基、へキサノィル基等が挙げられ、好ましくは、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基であり、さらに好ましくはァセチル基、プロピオニル基である。低級アルカノィル基は置換基を有していてもよい。

なお、低級アルカノィル基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、力ルバモイル基、アミノ基、シァノ基、ニトロ基、低級アルカノィル基、低級アルコキシル基、低級ァ儿コキシカルボニル基、モノーもしくはジー低級ァルキルアミノ基、ァリール基、ァラルキルォキシ基、ァリールォキシ基、メルカブト基、低級アルキルチオ基、低級アルキチォカルボニル基、水酸基、カルバモィル基、モノーもしくはジ—低級アルキルァミノカルボニル基等が挙げられる。ァリール基としては、フエニル基、ナフチル基、ビフヱニル基、アントリル基等が挙げられ、ァリ一ル基は置換基を有していてもよい。

ヘテロァリール基としては、フリル基、チェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、ィソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジ儿基、ベンゾフラニル基、ナフチリジニル基、 1， 2—べンゾイソキサゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ォキサゾロピリジル基、イソチアゾロピリジル基、ベンゾチェニル基等が挙げられ、好ましくは、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ィミダゾリル基、ピリジル基等が挙げられ、ァリ一ル基は置換基を有していてもよい。

なお、これらのァリール基またはへテロアリール基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、モノ—もしくはジー低級アルキルアミノ基、低級アルカノィル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基が挙げられる。

また、飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基としては、ヘテロ原子として 1〜 2個の窒素原子または酸素原子を含む複素環式基が好ましい。このような複素環の具体例としてはピロリジン、ピぺリジン、イミダゾリン、ピぺラジン、テトラヒドロフラン、へキサヒドロピリミジン、ピロール、ィミダブール、ビラジン、ピロリジノン、ピベリジノン、モルホリン等が挙げられ、このうちピロリジンおよびピぺリジンが特に好ましい。また、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素基としては、シクロペンチル基、シクロへキシル基等が举げられる。また、ァミノアルキル基としては、アミノメチル基、アミノエチル基、ァミノプロピル基等が挙げられる。

複素環式基または環状炭化水素基は置換基を有していてもよく、これらの複素環式基または環状炭化水素基に置換し得る基としては低級アルキル基、低級アルカノィル基、力ルバモイル基、モノアルキル力ルバモイル基、ジアルキル力ルバモイル基、ホルムイミドイル基、アルカノイミドイル基、ベンズイミドイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルキル力ルポニルアルキル基、アミノアルキル基、アルカノィルァミノ基、アルカノィ儿アミノアルキル基、イミノ基、アルコキシカルボ二ルイミノ基等が挙げられる。また、アミノ基またはアミノアルキル基のァミノ部分に置換し得る基としては、低級アルキル基、ピロリジニル基、ビラジル基、力ルバモイル基、モノアルキル力ルバモイル基、ジアルキル力ルバモイル基、低級アルカノィル基、ホルムイミドイル基、アルカノイミドイル基、ベンズイミドイル基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。

なお、ここで示したアルキル基、アルコキシル基、アルカノィル基等の基、および各置換基中のアルキル部分、了ルコキシル部分、アルカノィル部分等の炭素数は 1〜 6が好ましい。

で示される基としては、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチェニル、ベンゾチアゾリル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルより選ばれる基が特に好ましい。

本発明にかかる一般式（ 1 ) で表わされる芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物には、不斉炭素原子が存在することがあり、その場合、不斉炭素原子に基づく光学異性体あるいは立体異性体が存在するが、これらの光学異性体、立体異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。

本発明においては、上述した芳香族アミジン誘導体（ 1 ) 、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物の中でも、以下の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物が好ましい。

2— [ 4 一 [ ( ( 3 S) — 1 —ァセトイミドイル— 3 —ピロリジニル）ォキシ] フエニル] 一 3 — （ 7—アミジノ— 2—ナフチル）プロピオン酸、

(+ ) - 2 - [ 4 — [ ( ( 3 S) 一 1 一ァセトイミドイル一 3—ピロリジニォキシ] フエニル] 一 3 — ( 7—アミジノ一 2—ナフチル）プロピオン酸、

( 2 S) 一 2 — [ 4 — [ ( ( 3 S) — 1 一ァセトイミドイル一 3 —ピロリジニォキシ] フエニル] — 3— （ 7—アミジノー 2—ナフチル）プロピオン酸、

( 2 R) 一 2— [ 4 — [ ( ( 3 R) — 1 —ァセトイミドイル一 3 —ピロリジニル）ォキシ] フエニル] 一 3— ( 7—アミジノ一 2—ナフチル）プロピオン酸、

2— [ 4 一 [ ( 1 一ァセトイミドイル一 4 ーピペリジル）ォキシ] フヱニル] 一

3 - ( 7—アミジノ一 2—ナフチル）プロピオン酸、

(+ ) - 2 - [ 4 一 [ ( 1 ーァセトイミドイル一 4 一ピペリジル）ォキン] フエニル] — 3 — ( 7—アミジノ— 2—ナフチル）プロピオン酸、

2— [ 4 一 [ ( 1 —ァセトイミドイル一 4 一ピペリジル）ォキシ] フエニル] ―

3— （ 5 —アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル）プロピオン酸、

2— [ 4 一 [ ( ( 2 S) — 1 一ァセトイミドイル一 2—ピロリジニル）メロキシ] フェニル] — 3 — （ 5 —アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル）プロピオン酸、

(+ ) — 2— [ 4 — [ ( ( 2 S) — 1 —ァセトイミドイル一 2—ピロリジニル）メトキシ] フェニル] 一 3 — ( 5 —アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル）プ口ピオン酸、

3 — [ 4 一 [ ( ( 3 S) — 1 ーァセトィミドイル一 3 —ピロリジニル）ォキシ] フヱニル] — 4 一（ 5 —アミジノベンゾ [ b ] チェン一 2—ィル）酪酸、

2— [ 4 一 [ ( ( 3 S) — 1 ーァセ卜ィミドイル一 3 —ピロリジニル）ォキン] フエニル] 一 3 — （ 6 —アミジノー 1 一ェチル— 2—インドリル）プロピオン酸、 2— [ 4 一 [ ( ( 3 R) 一 1 一ァセトイミドイル— 3 —ピロリジニル）ォキシ] フエニル] 一 3 — （ 6 —アミジノ一 1 —ェチル一 2—インドリ儿）プロピオン酸、 2— [ 4— [ ( 1 一ァセトイミドイル— 4ーピペリジニル）ォキシ] フエニル] 一 3— （ 6—アミジノー 1 —ェチルー 2—インドリル）プロピオン酸、

N— [ 4一 [ ( 1 —ァセトイミドイル一 4—ピペリジル）ォキジ] フエニル] ― N- [ ( 7—アミジノー 2—ナフチル）メチル] 一 N' —メチルスルファミド、ェチル N— [N— 4一 [ ( 1 一ァセトイミドイル一 4一ピペリジル）ォキシ] フエニル] — N— [ ( 7—アミジノ一 2—ナフチル）メチル] スルファモイル] カルバメート、

4— [N— 4— [ ( 1 一ァセトイミドイル— 4 -ピペリジル）ォキシ] フエニ儿] — N— [ ( 7—アミジノー 2—ナフチル）メチル] スルファモイル] ベンゾイツクァシッド、

N— [ 4 - [ ( 1 一ァセトイミドイル一 4ーピペリジル）ォキシ] フエニル] 一 N— [ ( 7—アミジノー 2—ナフチル）メチル] スルファモイルァセティックァシッド、

ェチル N— [N- [4一 [ ( 1 一ァセトイミドイル一 4一ピペリジル）ォキシ] フエニル] —N— [ ( 7—アミジノー 2—ナフチル）メチル] スルファモイル] グリシネート、

N- [N— 4一 [ ( 1 ーァセトイミドイル一 4一ピペリジル）ォキシ] フェニル] 一 N— [ ( 7—アミジノー 2—ナフチル）メチル] スルファモイル] 一 N—エトキシカルボニルダリシン、

および N— [N— 4一 [ ( 1 一ァセトイミドイル一 4ーピペリジル）ォキシ] フェニル] — N— [ ( 7—アミジノ一 2—ナフチル）メチル] スルファ乇ィル] グリシン。

特に好ましいものは、（ 2 S) — 2— [4— [ ( ( 3 S) — 1 —ァセトイミドィルー 3— ピロリジニル）ォキシ] フエニル] 一 3— （ 7—アミジノー 2—ナフチル）プロピオン酸、

(+ ) — 2— [ 4一 [ ( 1 —ァセトイミドィル— 4一ピぺリジル）ォキシ] フェニル] — 3— （ 7—アミジノー 2—ナフチル）プロピオン酸、

(+ ) — 2— [ 4— [ ( ( 2 S) 一 1 —ァセトイミドイル— 2—ピロリジニル）メトキシ] フェニル] 一 3— （ 5—アミジノベンゾ [ b ] チェン一 2—ィル）プ □ピオン酸、

ェチル N— [N— [ 4一 [ ( 1 一ァセトイミドイル一 4一ピぺリジル）ォキシ] フエニル] 一 N— [ ( 7—アミジノー 2—ナフチル）メチル] スルファモイル] グリシネート、

N— [N— 4一 [ ( 1 —ァセトイミドイル一 4一ピペリジル）ォキシ] フェニ几] — N— [ ( 7—アミジノー 2—ナフチル）メチル] スルファモイル] グリシン、および N— [ 4— [ ( 1 —ァセトイミドイル一 4—ピペリジル）ォキシ] フエ二ル] 一 N— [ ( 7—アミジノー 2—ナフチル）メチル] スルファモイルァセティックァシッド、これらの塩またはこれらの溶媒和物である。

さらには、（ 2 S) — 2— [ 4一 [ ( ( 3 S) — 1 —ァセトイミドイル一 3— ピロリジニル）ォキシ] フエニル] 一 3— （ 7—アミジノー 2—ナフチル）プロピオン酸塩酸塩 5水和物、（+ ) — 2— [4— [ ( 1 一ァセトイミドイル一 4ーピペリジル）ォキシ] フエニル] — 3— ( 7—アミジノ一 2—ナフチル）プロピオン酸 2塩酸塩、

(十）一 2— [4— [ ( ( 2 S) — 1 ーァセトイミドィノレ一 2 -ピロリジニル）メトキシ] フエニル] 一 3— （ 5—アミジノベンゾ [ b ] チェン一 2—ィル）プロピオン酸 2塩酸塩、

ェチル N— [N— [4一 [ U —ァセトイミドイル一 4—ピペリジル）ォキシ] フエニル] —N— [ ( 7—アミジノ一 2—ナフチル）メチル] スルファモイ几] グリシネート 2塩酸塩、

N— [N— 4一 [ ( 1 一ァセトイミドィルー 4一ピぺリジル）ォキシ] フエニル] 一 N— [ ( 7—アミジノー 2—ナフチル）メチル] スルファ乇ィル] グリシンおよび N— [ 4 一 [ ( 1 ーァセトイミ'ドィルー 4 一ピペリジル）ォキシ] フェニル] 一 N— [ ( 7—アミジノー 2—ナフチル）メチル] スルファモイルァティックァシッド 2塩酸塩が好ましい。

後記の如く、抗トロンビン剤および Zまたはトロンビン生成阻害剤の 1種であつて血液凝固第 X a因子阻害剤である上記一般式（ 1 ) の化合物は、敗血症から多臓器障害を生起して死に至る、リポポリサッカライド静注敗血症モデルに対して優れた治療効果を有する。従って、抗トロンビン剤および Zまたはトロンビン生成阻害剤は、敗血症から増悪な状態へ移行した結果生じる症候群の予防 ·治療薬として有用である。

本発明医薬の予防または治療の対象である、敗血症、すなわち感染症を伴う S I R Sから増悪な状態へ移行した結果生じる症候群としては、重症敗血症、敗血症性ショック、多臓器障害等が挙げられる。

また、上記のリポポリサッカライド静注の動物モデルは、高ケモカイン血症モデルとしても知られており（日救急医学会誌、 1994 : 5 ： pl〜14) 、抗トロンビン剤および/またはトロンビン生成阻害剤はこのモデルにおける高ケモカイン血症治療効果、特に I L _ 6低下作用、 T N F -ひ低下作用を有する。抗トロンビン剤および Zまたはト αンビン生成阻害剤が高ケモカイン血症治療作用を有することは、抗トロンビン作用および/またはトロンビン生成阻害作用が敗血症から増悪な状態へ移行した結果生じる症候群に対する効果の作用機序の一つとも考えられる。

また、本発明者らは上記リポポリサッカライド静注の動物モデルにおける肝機能パラメ一夕の変化を検討したところ、このモデルにおいて G〇T、 G P T、 L D H (乳酸デヒドロゲナーゼ）および T一 B I L (総ピリルビン量）がコントロールに比べて有意に増加しており、肝疾患モデルとしても使用できることが判明した。そして、このモデルを用いて抗トロンビン剤および/またはトロンビン生成阻害剤の作用を検討したところ、抗トロンビン剤および Zまたはトロンビン生成阻害剤はこれらの肝機能パラメ一夕を有意に改善し、肝炎、肝癌、肝腫瘍、肝硬変、肝線維症等の肝疾患予防治療薬として有用であることが判明した。本発明の医薬は経口、非経口のいずれでも投与することができる。本発明の医薬の投与量は患者の症状、年齢、体重等により適宜増減してもよい。例えば一般式（ 1 ) の化合物の場合、一般的には経口投与のとき、成人 1 人当り 5〜 1 0 0 OmgZ日、好ましくは 1 0〜 5 0 Omg/日が適当である。投与剤型としては錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。これらは通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤等の添加物とともに、公知の製剤技術により製造できる。また、一般式（ 1 ) の化合物を注射により非経口投与する場合成人 1人当り 0. 1 〜 1 0 Omg/日、好ましくは 0. 5〜3 OmgZ日を皮下、静脈内注入、点滴静脈内注入するのが適当である。また、一般式（ 1 ) の化合物の場合、経皮的に投与することもできる。経皮投与剤とする場合には、経皮吸収促進剤として、高級アルコール、高級アルカン、高級脂肪酸、多価アルコール脂肪酸エステル類、テルべン類、アルキル硫酸エステル類、アルキルアミンォキシド類、カルボキシべタイン類、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル類、スルホキシド類およびアミド類から選ばれる 1種または 2種以上を配合するのが好ましい。実施例

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は何らこれに制限されるものではない。

実施例 1 (敗血症、敗血症ショックおよび多臓器障害）

( 1 ) 方法

ハロセン麻酔下、ラット（Slc : Wsitar、雄、 10週令、 n=15) に、リポポリサッカライド（L P S) (E. coli、 055： B5) を 2 0 mg/ 2 /kgの用量で大腿静脈から投与し、直ちに（ 2 S) — 2— [4— [ ( 3 S) — 1 ーァセトイミドィルー 3—ピロリジニル）ォキシ] フエニル] 一 3— （ 7—アミジノー 2—ナフチル）プロピオン酸塩酸塩 5水和物（以下化合物 Aという）を 0. 3、 1、 3 mgZkgの用量で皮下投与した。 L PS投与から 2 4時間後の死亡率を観察した。 (2) 結果

表 1 に示すように、コントロール群の 1 0 0 %の死亡率に対し、化合物 A 0. 3、 1、 3mgZkg投与群の死亡率はそれぞれ 8 0 %、 4 0 %、 7 %で、化合物 Aは本モデルの死亡率を用量依存的に低下された（X² 検定： Pく 0.001) 。表 1

L P S静注ショックモデルにおける死亡率低下作用投与死亡率

コントロ一ノレ 15/15 100%

化合物 A 0.3mg/kg 12/15 80%

lmg/kg 6/15 40%

3mg/kg 1/15 1% 実施例 2 (高ケモカイン血症）

( 1 ) 方法

ハロセン麻酔下、ラット（Sic : Wistar、雄、 10週令、 n = 7) に、 L P S (E. coli、 055： B5) を 2 0 mg/ 2 /kgの用量で大腿静脈から投与し、直ちに化合物 Aを 1、 3mg/kgの用量で皮下投与した。 L PS投与 6時間後に腹大動脈からクェン酸採血し、 EL I S A法で血漿中 I L一 6を測定した。

( 2) 結果

L P S投与 6時間後における血漿中 I L一 6濃度を図 1に示した。化合物 Aは L P S投与による I L一 6濃度の上昇を用量依存的に抑制した p <0.1) 。実施例 3 (肝疾患）

( 1 ) 方法

ハロセン麻酔下、ラット（Slc : Wistar、雄、 10週令、 n = 7 ) に、 L P S (E. coli、 055： B5) を 2 0 mg/ 2 /kgの用量で大腿静脈から投与し、直ちに化合物 Aを 0. 3、 1、 3mgZkgの用量で皮下投与した。 L PS投与 6時間後に腹大動脈からクェン酸採血し、肝機能（G〇T、 GPT、 LDH、 T一 B Iし）パラメーターを測定した。

( 2) 結果

L PS投与 6時間後における GOT、 GPT、 LDH、 T— B I L濃度を表 2 に示した。化合物 Aは L PS投与による肝機能障害パラメータ一の上昇を用量依存的に抑制した。

表 2

GOT ( I U/L) GPT ( I U/L) LDH ( I U/L) T - B I L (mg 無処置群了 3 ±3 55 ±3 67±13 0.05 ±0.002 コントロール 3404土 406 3716±496 23847±3225 0.46±0· 15 化合物 A 0.3rag/kg 1939±442 1986±467* 11560±2983 0.48 ±0.22 lmg/kg 1183±28Γ 1216±352*** 6297±229Γ*' 0.20±0.10"

3mg/kg 364 ±42" 189±22*** 972±186*** 0.10±0.01* 平均土 S. E. ( n - 7 ) * p < 0.05, p <0.01, *** p <0.001 対コント口一ル (Tukey 多重比較）

実施例 4 (高ケモカイン血症）

( 1 ) 方法

ハロセン麻酔下、雄性 Wistarラット（日本エスエルシー株式会社、 1 0週齢）に L PS (E. coli、 055： B5) を 5 mg/kgの用量で尾静脈から投与し、直ちに化合物 Aを 0. 3、 1おびび 3mgZkgの用量で皮下投与した。 L PS投与 2時間後に採血し、その血清中の TNF—ひを E L I S A法で測定した。

( 2 ) 結果

表 3に示すように、化合物 Aは L P S投与による TNF—ひ濃度の上昇を用量依存的に抑制し、化合物 A 3 mg/kg投与群の TN F - aの上昇は対照群に比べ有意に抑制された。

表 3 a

コントロール 92.1±9.9

化合物 A 0.3 96.3±13.9

1 70.3±7.1

3 54.7±8,2*

Mean土 S.E. (n=8)、 * p<0.05 _vsコントロール産業上の利用可能性

本発明によれば敗血症から重症敗血症、敗血症性ショックおよび多臓器障害 ( 至る疾患を予防または治療することができ、特に交通事故等が原因となる外傷、熱傷、熱中症および重症感染症等の対応として救急医療部門等では有用である _c また、高ケモカイン血症および肝疾患の予防および治療に有用である。

Claims

1 . 抗トロンビン剤および /またはトロンビン生成阻害剤を有効成分とする、敗血症から増悪な状態へ移行した結果生じる症候群の予防および/または治療薬 _c

2 . 敗血症から増悪な状態へ移行した結果生じる症候群が、多臓器障害である請求項 1記載の予防および/または治療薬。

3 . 抗トロンビン剤および /またはトロンビン生成阻害剤を有効成分とする高ョ

ケモカイン血症の予防および Zまたは治療薬。

4 . 抗トロンビン剤および/またはのト口ンビン生成阻害剤を有効成分とする肝疾患の予防および Zまたは治療薬。

囲

5 . トロンビン生成阻害剤が、血液凝固第 X a因子阻害剤である請求項 1 〜 4 のいずれか 1項記載の予防および Zまたは治療薬。

6 . 血液凝固第 X a因子阻害剤が、次の一般式（ 1 )

R ² は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基またはアルコキシ力ルボニルアルキル基を示し、

R は水素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキジアルコキシル基またはアルコキシカルボニルアルコキシル基を示し、 R ⁴ は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、低級ァルキル基または低級アルコキシル基を示し、

nは 0〜4の数を示し、

Aは 1〜 2個のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボニルアルキル基が置換していてもよい炭素数 1〜4のアルキレン基または式

I

— E-N—

で表わされる基 {式中、 Eは低級アルキレン基またはカルボ二ル基を示し、 R ⁵ は水素原子または式一 D— W— R ⁶ で表わされる基（式中、 Dは式

Z

_1! 一

で表わされる基（式中、 zは酸素原子または硫黄原子を示す。）、

式

0 0

II II

-C—— C

で表わされる基またはスルホ二ル基を示し、

Wは単結合または一 N R ⁷ —で表わされる基（式中、 R ⁷ は水素原子、カルバモィル基、低級アルコキシカルボニル基、モノーもしくはジ—低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、モノーもしくはジー低級アルキルァミノチォカルボニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルカノィル基を示す。）を示し、

R ⁶ は水酸基、低級アルコキシル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいへテロアリ一ル基を示す。） } を示し、

で表わされる基は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェ二儿、ベンズイミダゾリル、ベンズォキサゾリル、ベンゾチ了ゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびィンダニルょり選ばれる基を示す〕

で表わされる芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、誘導体の溶媒和物または誘導体の塩の溶媒和物である請求項 5記載の予防および Zまたは治療薬。

7 . 血液凝固第 X a因子阻害剤が、（ 2 S ) - 2— [ 4 - （ [ ( ( 3 S ) - 1 一ァセトイミドイル一 3—ピロリジニル）ォキシ] フエニル] 一 3 — ( 7—アミジノー 2 —ナフチル）プロピオン酸塩酸塩 5水和物である請求項 5記載の予防および Zまたは治療薬。

8 . 抗トロンビン剤および Zまたはトロンビン生成阻害剤の、敗血症から増悪な状態へ移行した結果生じる症候群の予防および/または治療薬製造のための使用 o

9 . 敗血症から増悪な状態へ移行した結果生じる症候群が、多臓器障害である請求項 8記載の使用。

1 0 . 抗トロンビン剤および/またはトロンビン生成阻害剤の、高ケモカイン血症の予防および Zまたは治療薬製造のための使用。

1 1 . 抗トロンビン剤およびノまたはトロンビン生成阻害剤の、肝疾患の予防および/または治療薬製造のための使用。

1 2 . トロンビン生成阻害剤が、血液凝固第 X a因子阻害剤である請求項 8〜 1 1のいずれか 1項記載の使用。

1 3 . 血液凝固第 X a因子阻害剤が、次の一般式（ 1 )

R ² は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、カルボキシル基、ァ儿コキシ力ルボニル基、力ルボキシァルキル基またはアルコキシ力ルボニルアルキル基を示し、

R ³ は水素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ了ルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシル基またはアルコキシカルボニルアルコキシル基を示し、

nは 0〜 4の数を示し、

Aは 1 〜 2個のヒド σキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボニルアルキル基が置換していてもよい炭素数 1〜 4のアルキレン基または式 R5

I

— E-N— で表わされる基 {式中、 Eは低級アルキレン基またはカルボ二ル基を示し、 R ⁵ は水素原子または式—D - W— R ⁶ で表わされる基（式中、 Dは式

Z II

— C— で表わされる基（式中、 Zは酸素原子または硫黄原子を示す。）

式

0 0

II II

— C— C で表わされる基またはスルホ二ル基を示し、

Wは単結合または一 N R ⁷ -で表わされる基（式中、 R ⁷ は水素原子、カルバモィル基、低級アルコキシカルボニル基、モノ—もしくはジー低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、モノーもしくはジ—低級アルキルァミノチォカルボニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルカノィル基を示す。）を示し、

R ^e は水酸基、低級アルコキシル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいへテロアリール基を示す。） } を示し、 Xは単結合、酸素原子、硫黄原子またはカルボ二ル基を示し、

Yは置換基を有していてもよレ、飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基もしくは環状炭化水素基、置換基を有していてもよいァミノ基または置換基を有していてもよいアミノアルキル基を示し、

で表わされる基は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびィンダニルょり選ばれる基を示す〕

で表わされる芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、誘導体の溶媒和物または誘導体の塩の溶媒和物である請求項 1 2記載の使用。

1 4 . 血液凝固第 X a因子阻害剤が、（ 2 S ) - 2 - [ 4一（ [ ( ( 3 S ) - 1 一ァセトイミドイル一 3 —ピロリジニル）ォキシ] フエニル] 一 3— （ 7 —ァミジノー 2 —ナフチル）プロピオン酸塩酸塩 5水和物である請求項 1 2記載の使用。

1 5 . 抗トロンビン剤および Zまたはトロンビン生成阻害剤を投与することを特徴とする、敗血症から増悪な状態へ移行した結果生じる症候群の処置方法。

1 6 . 敗血症から増悪な状態へ移行した結果生じる症候群が、多臓器障害である請求項 1 5記載の処置方法。

1 7 . 抗トロンビン剤および/またはトロンビン生成阻害剤を投与することを特徴とする高ケモカイン血症の処置方法。

1 8 . 抗トロンビン剤および/またはトロンビン生成阻害剤を投与することを特徴とする肝疾患の処置方法。

1 9 . 卜ロンビン生成阻害剤が、血液凝固第 X a因子阻害剤である請求項 i 5 1 8のいずれか 1項記載の処置方法。

2 0 . 血液凝固第 X a因子阻害剤が、次の一般式（ 1 )

R ² は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル基、カルボキシル基、アルコキシ力ルポニル基、力ルボキシアルキル基またはアルコキシ力ルボニルァルキル基を示し、

R ³ は水素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシァ儿コキシル基またはアルコキシカルボニルアルコキシル基を示し、

R ⁴ は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シァノ基、ニトロ基、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシル基を示し、 nは 0〜 4の数を示し、

Aは 1〜 2個のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ儿基、カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボニルアルキル基が置換していてもよい炭素数 1〜 4のアルキレン基または式

I

— E-N—

で表わされる基 {式中、 Eは低級アルキレン基またはカルボ二ル基を示し、 R は水素原子または式一 D— W - R ⁶ で表わされる基（式中、 Dは式 Z

II

— C— で表わされる基（式中、 zは酸素原子または硫黄原子を示す。）、

式

0 0

II II

C— C— で表わされる基またはスルホ二ル基を示し、

Wは単結合または _ N R ⁷ —で表わされる基（式中、 R ⁷ は水素原子、カルバモィル基、低級アルコキシカルボニル基、モノーもしくはジー低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、モノ—もしくはジ—低級アルキルァミノチォカルボニル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級アルカノィル基を示す。）を示し、

R ⁶ は水酸基、低級アルコキシル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいへテロアリール基を示す。） } を示し、

で表わされる基は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェ二ル、ベンズイミダゾリル、ベンズォキサゾリル、ベンゾチアブリル、ナフチル、テトラヒド口ナフチルおよびィンダニルより選ばれる基を示す〕

で表わされる芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、誘導体の溶媒和物または誘導体の塩の溶媒和物である請求項 1 9記載の処置方法。

2 1. 血液凝固第 X a因子阻害剤が、（2 S) - 2 - [ 4一（ [ ( ( 3 S) - 1 一ァセトイミドィルー 3—ピロリジニル）ォキシ] フエニル] 一 3— （ 7—ァミジノー 2—ナフチル）プロピオン酸塩酸塩 5水和物である請求項 1 9記載の処置方法。