TW533074B - Preventives/remedies for multiple organ failure - Google Patents

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TW533074B
TW533074B TW088115221A TW88115221A TW533074B TW 533074 B TW533074 B TW 533074B TW 088115221 A TW088115221 A TW 088115221A TW 88115221 A TW88115221 A TW 88115221A TW 533074 B TW533074 B TW 533074B
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sepsis
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Tsuyoshi Hara
Kazuko Fujiwara
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Daiichi Seiyaku Co
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Description

533074 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 發明說明 技術範疇 本發明係關於一種醫藥，更詳細言之，係關於從敗血症 轉變為惡化狀態所引起之症候群、鬲趨化細胞素血症及肝 疾病之預防及/或治療藥。 背景技術 敗血症向來係指細菌侵入血中（菌血症），因而併發臟器 功能障害等所造成之全身性惡化狀態。敗血症先前無積極 治療手段，自1 9 8 0年代起始可進行積極的治療。近年來因 感染症而併發全身性炎症反應症候群（SIRS)之場合被定 義為敗血症，其現已可進行治療[醫學之進展，Vol. 181， No. 1，p.3 〜7(1997,4.5·)]。 一方面，亦已知若發生敗血症，則血中種種的趨化細胞 素（chemokin)濃度將上升，而成為高趨化細胞素血症。 再者，若敗血症進行，則在發生重症敗血症、敗血症性 休克等同時，會發展至所謂的多重器官衰竭症候群 (MODS)。 如此 療， 傷、 從敗血症轉變成多臌哭拉、 乂夕臟為障害等惡化狀態之預防或 治 燙 在急救醫療現場對於令㈤古 . T万、人通事故等原因引起之外傷、 熱中症及重症感染难签杜 $ #寺#別重要，而期望開發有效 的藥劑。 因此，本發明之目的為提供_ 種從敗血症轉變成惡化狀 533074
⑺ 態疾病之預防或治療藥。 發明之揭示 因此，本發明者使用已知為敗血症及敗血性休克之動物 實驗模型之脂多糖靜脈注射模型（日本急救醫學會誌， 1 994:5 ； p 1〜1 4 )檢討，結果發現抗凝血酶劑及/或凝血酶 生成抑制劑，尤其是血液凝固第Xa因子抑制劑，對於敗 血症及敗血性休克有優異之預防效果，再者，亦發現有預 防及治療高趨化細胞素血症及肝疾病之效果，而完成本發 明。 亦即，本發明提供一種從敗血症轉變為惡化狀態所引起 症候群之預防及/或治療藥，其係以抗凝血酶劑及/或凝血 酶生成抑制劑做為有效成分。 又，本發明提供一種高趨化細胞素血症之預防及/或治 療藥，其係以抗凝血酶劑及/或凝血酶生成抑制劑做為有 效成分。 又，本發明提供一種肝疾病之預防及/或治療藥，其係 以抗凝血酶劑及/或凝血酶生成抑制劑做為有效成分。 再者，本發明提供一種抗凝血酶劑及/或凝血酶生成抑 制劑之用途，其係用於製造從敗血症轉變為惡化狀態所引 起症候群之預防及/或治療藥。 又，本發明提供一種抗凝血酶劑及/或凝血酶生成抑制 劑之用途，其係用於製造高趨化細胞素血症之預防及/或 治療藥。 又，本發明提供一種抗凝血酶劑及/或凝血酶生成抑制 533074 (3) 劑之用途，其係用於製造肝疾病之預防及/或治療藥。 再者，本發明提供一種從敗血症轉變為惡化狀態所引起 症候群之處置方法，其特徵為投與抗凝血酶劑及/或凝血 酶生成抑制劑。 又，本發明提供/種咼趨化細胞素血症之處置方法，其 特徵為投與抗凝血酶劑及/或凝血酶生成抑制劑。 又，本發明提供/種肝疾病之處置方法’其特徵為投與 抗凝血酶劑及/或凝血酶生成抑制劑。 圖式之簡單說明 圖1為顯示化合物A對高趨化細胞素血症之效果之圖。 實施本發明之最佳形態 關於做為本發明之醫藥有效成分之抗凝血酶劑及/或凝 血酶生成抑制劑，除需有抑制凝血酶活性外，無特殊限 制，其例有凝血酶抑制劑、血液凝固因子第Xa因子抑制 劑及血液凝固因子第Vila因子抑制劑等。 做為凝血酶抑制劑之合成抗凝血酶劑例如為阿格特羅 班（Argatroban)。做為血液凝固因子第Xa因子抑制劑者， 除了下述式（I)所表示之化合物之外，尚有例如 D Z - 4 9 2 7 (增尼卡公司）及德國專利公開公報第1 9 5 3 0 9 9 6號 (DE 1 95 3 0996)、歐洲專利公開公報第084294 1號（EP 0 8 4294 1 A 1)所記載之化合物。做為血液凝固因子第Vila 因子抑制劑者，例如有C 〇 r s e v i η (可伐斯公司製）。 此等之中以凝血酶生成抑制劑為較佳，再者，以血液凝 固因子第X a因子抑制劑為較佳。血液凝固因子第X a因子 533074
(4) 抑制劑之中，以下述式（I)表示之芳香族脒衍生物，該衍 生物之鹽，該衍生物之溶媒合物或該衍生物之鹽之溶媒合 物為較佳： R2 R3
HN h2n
X~(CH2)-Y
式中： R1表示氫原子或低碳烷氧基； R2表示氫原子、低後虎基、低竣烷氧基、複基、烷氧羰 基、羧烷基或烷氧羰烷基； R3表示氫原子、羧基、烷氧羰基、羧烷基、烷氧羰烷基、 羧烷氧基或烷氧羰烷氧基； R4表示氫原子、鹵原子、胺基、氰基、硝基、羥基、低 碳燒基或低破燒氧基； η表示0〜4之數字； Α表示碳數為1〜4之伸烷基，其可被1〜2個羥烷基、羧 基、烷氧羰基、羧烷基或烷氧羰烷基取代，或 下式表示之基： R5
I 一 E—N — {式中： E表示低碳伸烷基或羰基， 533074
R5表示氫原子或式-D-W-R6表示之基[其中： D為如下式之基：
(式中，Z表示氧原子或硫原子）、 如下式之基：
0 0
II. II —C一C·— 或續基， W表示單鍵或用-NR7-表示之基（式中，R7為氫原子、胺 甲醯基、低碳烷氧羰基、單-或二-低碳烷胺羰基、低碳烷 磺醯基、單-或二-低碳烷胺硫羰基、可以有取代基之低碳 烷基或可以有取代基之低碳烷醯基）， R6為羥基、低碳烷氧基、可有取代基之低碳烷基、可有 取代基之芳基或可有取代基之雜芳基]}， X表示單鍵、氧原子、硫原子或羰基； Y表示可有取代基之飽和或不飽和5〜6員雜環基或環烴 基、可有取代基之胺基或可有取代基之胺烷基； 〇〇 表示從啕嗓基、苯并吱喃基、苯并魂吩基、苯并咪唆基、 苯并呤唑基、苯并噻唑基、莕基、四氫莕基及氫基選出之 -10- 533074
⑹ 基。 已知上述芳香族脒衍生物（1)，該衍生物之鹽，該衍生 物之溶媒合物或該衍生物之鹽之溶媒合物，在抑制血液凝 固第X a因子以及做為血液凝固抑制劑及血栓之預防治療 劑上有用（特開平5-20 8 946號及W096/1 6940號公報）。 在上述通式中，低碳烷基例如為含有1至6個碳原子之直 鏈狀、分枝狀或環狀烷基中之任一種，具體而言例如為甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、 戊基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基等。 低碳烷基也可以有取代基，可以在低碳烷基上取代之基 有函原子、致基、胺甲酸基、胺基、氰基、硝基、低後燒 醯基、低碳烷氧基、低碳烷氧羰基、單-或二-低碳烷胺基、 芳基、芳烷氧基、芳氧基、硫醇基、低碳烷硫基、低碳烷 硫羰基、羥基、胺甲醯基、單-或二-低碳烷胺羰基等。 低碳烷氧基例如為含有1至6個碳原子者，具體而言例如 為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁 氧基及第三丁氧基等。 做為烷氧羰基者，例如為甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰 基及丁氧羰基等。 做為羧烷基者，例如為羧甲基、羧乙基及羧丙基等。 做為烷氧羰烷基者，例如為甲氧羰甲基、乙氧羰甲基、 丙氧羰甲基、甲氧羰乙基、乙氧羰甲基、丙氧羰甲基、甲 氧羰乙基、乙氧羰乙基、甲氧羰丙基及乙氧羰丙基等。 做為叛虎氧基者，例如為複甲氧基、叛乙氧基、複丙氧 533074
⑺ 基等，做為烷氧羰基烷氧基者，例如為甲氧羰基甲氧基、 乙氧羰基甲氧基、丙氧羰基甲氧基、甲氧羰基乙氧基、乙 氧羰基乙氧基等。 做為羥烷基者，例如為羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁 基等。做為碳數為1〜4之伸烷基者，例如為亞曱基、伸乙 基、三亞甲基及四亞甲基等。
做為單-或二-低碳烷胺羰基者中，單-低碳烷胺羰基例 如為甲胺羰基、乙胺羰基、丙胺羰基、異丙胺羰基、丁胺 羰基、異丁胺羰基、戊胺羰基、異戊胺羰基、己胺羰基、 異己胺羰基等。又，二烷胺羰基例如為二甲胺羰基、二乙 胺羰基、二丙胺羰基、二丁胺羰基、二戊胺羰基等用二低 碳燒基取代之對稱型二烷胺黢基，以及甲基乙基胺竅基、 甲基丙基胺羰基、乙基丙基胺羰基、丁基甲基胺羰基、丁 基乙基胺羰基、丁基丙基胺羰基等用二相異之低碳烷基取 代之非對稱型二烷胺羰基。
做為低竣燒續酿基者，例如有甲續酿基、乙續臨基、丙 續酿基、異丙續驢基、丁橫酿基、異丁續酸基、戊續酷基、 異戊磺醯基、己基丙基、異己基丙基等。 做為單-或二-低碳烷胺硫談基者中，單-低碳烷胺硫羰 基例如有甲胺硫羰基、乙胺硫羰基、丙胺硫羰基、異丙胺 硫羰基、丁胺硫羰基、異丁胺硫羰基、戊胺硫羰基、異戊 胺硫羰基、己胺硫羰基及異己胺硫羰基等。又，做為二-烷胺硫羰基者例如有二甲胺硫羰基、二乙胺硫羰基、二丙 胺硫羰基、二異丙胺硫羰基、二丁胺硫羰基、二戊胺硫羰 -12- 533074
⑻ 基等用低碳烷基取代之對稱型二烷胺硫羰基，以及乙基甲 基胺硫羰基、甲基丙基胺硫羰基、乙基丙基胺硫羰基、丁 基甲基胺硫羰基、丁基乙基胺硫羰基、丁基丙基胺硫羰基 等用二相異之低碳烷基取代之非對稱型二烷胺硫羰基。
做為低碳垸酿基者，例如有甲酿基、乙酷基、丙酿基、 丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、 己醯基等，以乙醯基、丙醯基及丁醯基為較佳，以乙醯基、 及丙醯基為更佳。低碳烷醯基也可以有取代基。 再者，可在低碳烷醯基上取代之基例如有i原子、羧 基、胺甲酿基、胺基、氰基、硝基、低碳燒si基、低竣淀 氧基、低碳烷氧羰基、單·或二-低碳烷胺基、芳基、芳烷 氧基、芳氧基、硫醇基、低碳烷硫基、低碳烷硫羰基、羥 基、胺甲醯基、單-或二-低碳烷胺羰基等。 做為芳基者，例如有苯基、萘基、聯苯基及蒽基等。芳 基上也可有取代基。
做為雜芳基者，例如有吱喃基、魂吩基、说洛基、咪吐 基、吨σ坐基、異魂u坐基、異吟吐基、p比咬基、墙淀基、峻 淋基、異。奎p林基、苯并咪咬基、咪α坐并ρ比咬基、苯并吱喃 基、1，8 -二氮雜莕基、1，2 -苯并異噚唑基、苯并噚唑基、 苯并魂峻基、7号tr圭并ρ比淀基、異魂峻并ρ比淀基及苯并ρ塞吩 基等，以吱喃基、魂吩基、咐p各基、咪峻基及p比淀基等為 較佳，芳基也可有取代基。 又，可在此等芳基或雜芳基上取代之基例如有鹵原子、 羧基、胺基、氰基、硝基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷氧 -13 - 533074 (9) 羰基、單-或二-低碳烷胺基、低碳烷醯基、可有取代基之 低級烷基。
又，飽和或不飽和之5〜6員雜環基以含1〜2個做為雜原 子之氮原子或氧原子之雜環基為較佳。此等雜環之具體例 例如有吨p各淀基、六氫p比淀基、咪。坐p林基、六氫p比呼基、 四氫吱喃基、六氫p密淀基、p比p各基、咪17坐基、17比π井基、p比 洛淀酮基、六氫p比淀酮基及嗎福淋基等；其中以咕p各淀基 及六氫p比咬基為較佳。再者，做為飽和或不飽和環烴基者 例如為環戊基及環己基等。又，做為胺烷基者，例如為胺 甲基、胺乙基及胺丙基等。 雜環基或環烴基也可有取代基，可在此等雜環基或環烴 基上取代之基例如為低碳燒基、低碳燒龜基、胺甲酿基、 單烷胺甲醯基、二烷胺甲醯基、甲醯亞胺基、烷醯亞胺基、 芊醯亞胺基、羧基、烷氧羰基、羧烷基、烷羰烷基、胺烷 基、羰胺基、烷醯胺烷基、亞胺基及烷氧羰亞胺基等。
又，可以在胺基或胺烷基之胺基部分取代之基例如為低 碳垸基、叶I:洛淀基、？比p并基、胺甲驢基、單燒胺甲酸基、 二燒胺甲酿基、低碳_燒St基、甲酷亞胺基、燒酿亞胺基、 芊醯亞胺基及烷氧羰基等。 在此處所述之烷基、烷氧基及烷醯基等基，以及各取代 基中之烷基部分、烷氧基部分、烷醯基部分等之碳數較佳 為1〜6 〇
-14- 533074
(ίο) 所表示之基以選自苯并吱喃基、苯并咪唑基、啕哚基、 苯并噻吩基、苯并噻唑基、莕基及四氫莕基之基為特佳。 在本發明中，於某些式（I)表示之芳香族脒衍生物、該 衍生物之鹽、該衍生物之溶媒合物或該衍生物之鹽之溶媒 合物中，有不對稱碳原子存在，在該場合，基於不對稱碳 原子而存在光學異構體或立體異構體，此等光學異構體、 立體異構體以及其之混合物之任一者皆被包含在本發明 中 〇 在本發明中，上述芳香族脒衍生物（1 )、該衍生物之鹽、 該衍生物之溶媒合物或該衍生物之鹽之溶媒合物之中，以 下述之化合物、其鹽或其溶媒合物為較佳。 2-[4-[((3S)-l -乙醯亞胺基-3-吡咯啶基）氧]苯基]-3-(7-脒基-2 -莕基）丙酸， (+ )_2-[4-[((3 S )-1-乙醯亞胺基-3-吡咯啶基）氧]苯 基]-3-(7-脒基-2-莕基）丙酸， (2S)-2-[4-[((3S)-l -乙醯亞胺基-3-吡咯啶基）氧]苯 基]-3 - (7 -腺基-2 -奈基）丙故’ (2R)-2-[4-[((3R)-l-乙醯亞胺基-3-吡咯啶基）氧]苯 基]-3-(7-脒基-2-莕基）丙酸， 2 - [4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-3-(7-脒 基-2-莕基）丙酸， (+ )-2-[4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-3-(7-脒基-2 -萘基）丙酸， 533074
⑼ 2-[4-[(l -乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-3-(5 -脒 基笨并[b ] p塞吩-2-基）丙酸’ 2- [4-[((2S)-l-乙醯亞胺基-2-吡咯啶基）甲氧]苯 基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸， ( + )-2-[4-[((2S)-l-乙醯亞胺基-2-吡咯啶基）甲氧]苯 基]-3-(5-脒基苯并[b]嘍吩-2-基）丙酸，
3- [4-[((3S)-l -乙醯亞胺基-3-吡咯啶基）氧]苯基]·4-(5-脒基苯并[b ]噻吩-2 -基）酪酸， 2-[4-[((3S)-l -乙醯亞胺基-3-吡咯啶基）氧]苯基]-3-(6-脒基-1 -乙基-2 - W哚基）丙酸， 2-[4-[((3R)-l -乙醯亞胺基-3-吡咯啶基）氧]苯基]-3-(6-脒基-1 -乙基-2 - 哚基）丙酸， 2-[4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-3-(6-脒 基-1 -乙基-2 - 丨嗓基）丙紅’
N-[4-[(l -乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-N-[(7-脒 基-2-奈基）甲基甲基績酿胺基’ N-[N-4_[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-N-[(7-脒基-2-莕基）甲基）胺磺醯基]胺甲酸乙酯， 4- [Ν-4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-N-[(7-脒基-2-莕基）甲基）胺磺醯基]苯甲酸， N-[4-[(l -乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-N-[(7-脒 基-2-莕基）甲基]胺磺醯基乙酸， Ν-[Ν-[4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫批啶基）氧]苯 基]-N-[(7-脒基-2-莕基）甲基）胺磺醯基]甘胺酸乙酯， -16 - 533074
(12) Ν-[Ν-4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-N-[(7-脒基-2-莕基）甲基）胺磺醯基]-N-乙氧羰基甘胺酸，以及 Ν-[Ν-4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-N-[(7-脒基-2 -莕基）甲基）胺磺醯基]甘胺酸。 更佳者為··（2S)-2-[4-[((3S)-l -乙醯亞胺基-3-吡咯啶基） 乳]苯基]-3-(7 -脉基-2-奈基）丙酸’ (+ )- 2- [4-[(1-乙酿亞胺基- 4- TT氮ρ比淀基）氧]苯基]-3-(7-脉基-2-奈基）丙酸’ ( + )- 2- [4-[((2S)-l -乙酿亞胺基-2-ρ比p各淀基）甲氧]豕 基]-3-(5 -脉基苯并[b ]魂吩-2 -基）丙酸， Ν-[Ν-4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-N-[(7-脒基-2-莕基）甲基）胺磺醯基]甘胺酸乙酯， Ν-[Ν-4-[(1-乙ϊ盛亞胺基- 4- ：rc鼠ρ比淀基）氧]束基]-N-[(7-脒基-2-莕基）甲基）胺磺醯基]甘胺酸，以及 N-[4-[(l -乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-N-[(7-脒 基-2-奈基）甲基]胺橫驢基乙酸， 以及其鹽及其之溶媒合物。 再者，（2S)-2-[4-[((3S)-l-乙醯亞胺基-3-吡咯啶基）氧] 苯基]-3-(7-脒基-2-莕基）丙酸，鹽酸鹽五水合物， (+ )-2-[4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-3パ7-脒基-2-莕基）丙酸，二鹽酸鹽， ( + )-2-[4-[((2S)-l-乙醯亞胺基-2-吡咯啶基）甲氧]苯 基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基）丙酸，二鹽酸鹽， Ν-[Ν-4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-N-[(7- 533074 〇3) 驗轉灘_馨 脒基-2 -萘基）甲基）胺磺醯基]甘胺酸乙酯，二鹽酸鹽， Ν-[Ν-4-[(1-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基）甲基）胺磺醯基]甘胺酸，二鹽酸鹽，以及 N-[4-[(l-乙醯亞胺基-4-六氫吡啶基）氧]苯基]-N-[(7-脒 基-2-莕基）甲基）胺磺醯基]乙酸，二鹽酸鹽。
如後述，為抗凝血酶劑及/或抗凝血酶生成抑制劑之一 種且為血液凝固第Xa因子抑制劑之上述通式（1)之化合 物，在脂多糖靜脈注射謗生之敗血症模型中，對於敗血症 引起之多臟器障害而至死亡有優異之治療效果。因此，抗 凝血酶劑及/或抗凝血酶生成抑制劑可做為從敗血症轉變 為惡化狀態所引起之症候群之預防及治療藥。 做為本發明醫藥之預防或治療對象之從敗血症（即伴隨 感染症而發生之SIRS)轉變為惡化狀態所引起之症候群， 例如有重症敗血症、敗血症性休克及多臟器障害等。
又，已知上述脂多糖靜脈注射謗生之敗血症模型為一種 高趨化細胞素血症模型（（曰本急救醫學會誌，1 994:5 ; p 1〜1 4)，抗凝血酶劑及/或抗凝血酶生成抑制劑對於該模 型中之高趨化細胞素血症有治療效果，尤其是有IL-6降低 作用。抗凝血酶劑及/或抗凝血酶生成抑制劑有高趨化細 胞素血症治療作用。此等化合物之抗凝血酶作用及/或抗 凝血酶生成抑制作用被認為係其對於敗血症惡化引起之 症候群有效之作用機序之一。 又，本發明者檢討在脂多糖靜脈注射誘生之敗血症模型 中肝機能參數之變化，發現該模型中之GOT、GPT、LDH(乳 -18- 533074
(14) 酸去氫酶）及T-BIL(總膽紅素量）與對照組相比有意義之 增 加，因而判定其亦可以做為肝疾病模型使用。然後，用 該模型檢討抗凝血酶劑及/或抗凝血酶生成抑制劑之作 用，結果判明抗凝血酶劑及/或抗凝血酶生成抑制劑能有 意義地改善肝機能參數，而可做為肝炎、肝癌、肝腫瘤、 肝硬化及肝纖維化等肝疾病之預防及治療藥。
本發明之醫藥可以經口或不經口投藥。本發明之醫藥投 與量可依患者之症狀、年齡及體重等而適宜之增減。例如 在通式（I)化合物之場合，一般而言，口服之時，每一成 人為5〜1 000毫克/日，較佳為10〜5 00毫克/日。投與劑型例 如為錠劑、膠囊劑、散劑及顆粒劑等。此等化合物與習知 之賦形劑、潤滑劑及結合劑等添加物一起藉公知之製劑技 術製造。又，藉著注射通式（1)化合物而非經口投與之場 合，成人每人宜經由皮下、靜脈内注入或點滴靜脈内注入 0· 1〜100毫克/曰，較佳0.5〜30毫克/曰。再者，在通式（I) 化合物之場合，也可以經皮投與。在經皮投與劑之場合， 較佳配合1種或2種以上從高碳醇類、高碳烷類、高碳脂肪 酸、多元醇之脂肪酸酯類、萜類、硫酸烷酯類、烷胺氧化 物類、叛基甜菜驗類、聚氧伸燒基燒醚類、亞戚類及酿胺 類選出之經皮吸收促進劑。 實施例 雖然列舉下列實施例更詳細地說明本發明，但本發明不 受其任何限制。 -19- 533074
(15) 實施例1 (敗血症、敗血症休克及多臟器障害） (1) 方法 在氟燒（Halothane)麻醉下，將脂多糖（LPS)(大腸桿菌， 055: B5)以20毫克/2毫升/公斤之用量從大腿靜脈投與至 大鼠（S 1 c : W i s t ar，雄性、1 〇週齡，η = 1 5 )，然後立刻將 (2S)-2-[4-[(3S)_l-乙酸亞胺基-3-地17各淀基）氧]苯 基]-3-(7 -脉基-2-蕃基）丙酸，鹽酸鹽五水合物（以下稱為化 合物A)，以0.3、1、3毫克/公斤之用量經皮下投與。觀察 自投與L P S起2 4小時後之死亡率。 (2) 結果 如表1所示，相對於對照群之1 〇 〇 %之死亡率，化合物A 0 · 3、1、3毫克/公斤投與群之死亡率各為8 0 %、4 0 %及7 %。 化合物A以用量依存性方式降低本模型之死亡率（χ2檢 定：ρ<0.001)。 表1 在LPS靜>主引起之休克模型中之死亡率降低作用 投與量 死亡率 對照組 15/15 100% 化合物A 0.3耄克/公斤 12/15 80% ' 1 ¢:克/公斤 6/15 40% 3毫克/石异' 1/15 7% 實施例2 (局趨化細胞素血症） (1)方法 在氟烷（1^1〇比&^)麻醉下，將脂多糖（1^3)(大腸桿菌， 0^5: Β5)以20¾克/2亳升/公斤之用量從大腿靜脈投與至 大鼠（Sic · Wistar ’雄性、1〇週齡，n =7)，然後立刻將化 -20- 533074
(16) 合物A以1及3毫克/公斤之用量經皮下投與。投與 L P S後6小時從腹大動脈採血並以擰檬酸防止凝血，然 後用E L I S A法測定血漿中之IL - 6。 (2)結果 於投與L P S後6小時，血漿中之IL - 6濃度被示於圖1中。 化合物A對於LPS投與造成之IL-6濃度上升，具用量依存 性抑制作用（# p < 0 · 1)。
實施例3 (肝疾病） 在氟烷（Halothane)麻醉下，將脂多糖（LPS)(大腸桿菌， 055: B5)以20毫克/2毫升/公斤之用量從大腿靜脈投與至 大鼠（Sic : Wistar，雄性、1 0週齡，η =7)，然後立刻將化 合物Α以0.3、1及3毫克/公斤之用量經皮下投與。投與LPS 後6小時從腹大動脈採血並以擰檬酸防止凝血，然後測定 肝機能（GOT、GPT、LDH、T-BIL)參數。 (2)結果
於投與LPS後6小時，血漿中之GOT、GPT、LDH及T-BIL 濃度被示於表2中。化合物A對於LP S投與造成之肝機能障 害參數上升， 具用量依存性抑制作用。 表2 GOT(IU/L) GPT(IU/L) LDH(IU/L) T-BIL(mg/dl) 無處置群 73±3 55±3 67±13 0.05 ±0.002 對照組 3404±406 3716±496 23847±3225 0·46±0·15 化合物A 1939±442 1986±467* 11560±2983 0.48±0.22 lmg/kg 3mg/kg 1183±281*** 1216±352*** 6297土2291*** 0.20±0.10** 364土42*** 189土22*** 972±186*** 0.10±0.01*** 平均土S.E.(n=7)*p<0_05，**ρ<0.01，***ρ<0·001 相對於對照組(Tukey 多重比較) 產業上之利用可能性 藉著本發明可以預防或治療從敗血症轉變為重症敗血 症、敗血症性休克及多臟器障害等疾病，尤其在急診醫療 -21 - 533074 (17) 部門等可用於交通事故等原因引起之外傷、燙傷、熱中症 及重症感染症等。又，可用於高趨化細胞素血症及肝疾病 之預防及治療。
-22-

Claims (1)

  1. 533074 ，申嫌專押載《幾_? ^ j r / ·τ Λ / ίί y ^ 亞胺基-3-吡咯啶基）氧基]苯基]-3-(7_脒基-2-蓁基）丙 酸·鹽酸鹽五水合物。 7.根據申請專利範圍第4項之預防及/或治療藥，其中 (2 S) - 2 - [ 4 - [((3 S) -1 -乙醯亞胺基-3 -吡咯啶基）氧基]苯 基]-3-(7-脒基-2-莕基）丙酸為（2S)-2_[4-[((3S)-l -乙醯 亞胺基-3-吡咯啶基）氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-莕基）丙 酸·鹽酸鹽五水合物。
    -2-
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