WO2000003979A1 - Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln Download PDF

Info

Publication number
WO2000003979A1
WO2000003979A1 PCT/EP1999/005093 EP9905093W WO0003979A1 WO 2000003979 A1 WO2000003979 A1 WO 2000003979A1 EP 9905093 W EP9905093 W EP 9905093W WO 0003979 A1 WO0003979 A1 WO 0003979A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
dihydro
benzocyclohepten
pentyloxy
methyl
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/005093
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rolf Bohlmann
Jorg Kroll
Hermann Künzer
Karl-Heinrich Fritzemeier
Christa Hegele-Hartung
Rudolf Knauthe
Monika Lessl
Rosemarie Lichtner
Yukishige Nishino
Karsten Parczyk
Martin Schneider
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AU52843/99A priority Critical patent/AU763189B2/en
Priority to BR9912240-5A priority patent/BR9912240A/pt
Priority to UA2001021132A priority patent/UA67790C2/uk
Priority to EEP200100037A priority patent/EE04273B1/xx
Priority to SK53-2001A priority patent/SK285262B6/sk
Priority to IL14089799A priority patent/IL140897A/xx
Priority to CA002337991A priority patent/CA2337991C/en
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to NZ508957A priority patent/NZ508957A/en
Priority to JP2000560088A priority patent/JP2002520388A/ja
Priority to DK99938277T priority patent/DK1098874T3/da
Priority to HU0102921A priority patent/HUP0102921A3/hu
Priority to EA200100154A priority patent/EA004182B1/ru
Priority to DE59906017T priority patent/DE59906017D1/de
Priority to SI9930386T priority patent/SI1098874T1/xx
Priority to EP99938277A priority patent/EP1098874B1/de
Priority to AT99938277T priority patent/ATE243193T1/de
Publication of WO2000003979A1 publication Critical patent/WO2000003979A1/de
Priority to NO20010277A priority patent/NO20010277L/no
Priority to HR20010115A priority patent/HRP20010115B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/28—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Definitions

  • the present invention relates to benzocycloheptenes of the general formula I.
  • R1 and R2 independently of one another for a hydrogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted C-
  • A is a direct bond or an oxygen atom
  • B is a straight or branched chain, optionally substituted alkylene, alkenylene or alkynylene group with up to 10 carbon atoms,
  • Z is a group -D-SO x -EG, an amino group -NR 7 R8 or a
  • D is a direct bond or a group -NR3 (R4.) > 3 e j ne straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl group with up to 10 carbon atoms and R4 is a straight or branched chain, optionally substituted alkylene, alkenylene or Alkynylene group with up to 10 carbon atoms, where the nitrogen atom can also be incorporated into a 4- to 7-membered ring system, x 0, 1 or 2,
  • E is a straight or branched chain, optionally substituted
  • G is a partially or fully fluorinated, straight or branched chain alkyl group having up to 5 carbon atoms, an optionally substituted aryl or heteroaryl radical
  • R and R8 independently of one another are a hydrogen atom, a straight-chain or branched-chain, optionally partially fluorinated alkyl, alkenyl or alkynyl radical having up to 14 carbon atoms, which is represented by one to three heteroatoms -O- and -S- and
  • Groupings -NR - in which R is a hydrogen atom or a C ⁇ - C3-alkyl radical, can be interrupted, an optionally mono- or disubstituted aryl or heteroaryl radical, an optionally mono- or disubstituted C3-C-10 cycloalkyl radical, an optionally mono- or disubstituted C4-C5-cycloalkylalkyl residue, an optionally mono- or disubstituted C7-C20-aralkyl residue, an optionally mono- or disubstituted heteroaryl-Ci-Cs-alkyl residue or an optionally substituted aminoalkyl residue, a biphenylene residue or a radical of the formula -C (O) Rl0, in which R 1 0 can have the meanings given above for R or R8,
  • R and R with the nitrogen atom to which they are attached is a saturated or unsaturated heterocycle with 5 or 6 chain links, which optionally contains one or two further heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and is optionally substituted, means, and in -ABZ, if A represents an oxygen atom and Z represents G, G cannot be a hydrogen atom or a halogen atom, or when A is an oxygen atom and Z is an amino group -NR ⁇ R ⁇ , where R7 and Rß each represent a methyl group or together with the nitrogen atom form a pyrrolidine ring, B has at least 3 carbon atoms.
  • -C-] o-alkoxy group R 1 or R 2 is, for example, a methoxy, ethoxy,
  • alkanoyl groups contained in R1 and R 2 of the general formula I should each contain 1 to 20 carbon atoms, formyl, acetyl, propionyl and isopropionyl groups being preferred.
  • Aroyl radicals R ⁇ and R 2 are primarily benzoates and benzoates substituted in the phenyl radical; however, these can also be the other aroyl and heteroaroyl residues derived from the aryl residues explained in more detail below.
  • a straight-chain alkylene group with 1 to 6 carbon atoms is primarily suitable.
  • the alkyl groups Rß, R7 and R $ are straight-chain or branched-chain alkyl groups with up to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl,
  • the alkyl groups R 3 , R? and Rß can be partially or fully fluorinated or substituted. As partially or fully fluorinated straight-chain or branched C- -C- ⁇ Q-
  • alkyl groups are trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 3,3,4,4,4-pentafluorobutyl, 4,4,5,5,5 - To name pentafluoropentyl or the nonafluorobutyl group. These can also have up to 3 unsaturations (double and / or triple bonds).
  • the C -) - C3 alkyl radical representing R is a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical; the methyl radical is preferred.
  • radicals may represent the aryl radical R7 or R 8 and G and the aryl radical within the arylalkyl radical R 7 or R ⁇ : a monocyclic carbocyclic radical, for example the phenyl radical; a monocyclic heterocyclic radical, for example the thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxazolyl, furazanyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl -, Thiazolinyl-, Triazolyl-, Tetrazolylrest, namely all possible isomers with regard to the positions of the heteroatoms and the point of attachment to the sulfur atom in the side chain; a condensed carbocyclic radical, for example the naphth
  • Halogen atoms fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Aralkyl groups are identical or different
  • Ethoxycarbonyl as a salt, for example in the form of sodium or potassium salts;
  • Alkyl groups with 1 to 8 carbon atoms such as, for example, the methyl, ethyl, n- or iso-propyl, n-, iso- or tert-butyl group, optionally substituted with one or more halogen atoms, for example with fluorine, such as trifluoromethyl - or
  • Acyl groups such as acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl;
  • Alkylthio groups for example methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio,
  • Alkenyl groups for example vinyl, propenyl
  • Alkynyl groups for example ethynyl, propynyl
  • C6-Ci2 aryl groups such as phenyl, furyl, thienyl, which in turn can be mono- to trisubstituted.
  • Suitable cycloalkyl groups for the substituents R7 and R 8 are substituted and unsubstituted radicals having 3 to 10 carbon atoms; especially the cyclopropyl and cyclopentyl group and the methylcyclopropyl and methylcyclopentyl group as alkylcycloalkyl group.
  • the C7-C20-aralkyl radicals in R 7 and R 8 can contain up to 14 carbon atoms in the ring, preferably 6 to 10 and in the alkyl chain 1 to 8, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • a heteroaryl-Ci-Cs-alkyl radical in R 7 and R 8 has one of the heteroaryl radicals already mentioned as the heteroaryl radical; the alkyl chain has 1 to 8, preferably 1 to 4, carbon atoms.
  • aralkyl radicals examples include benzyl, phenylethyl,
  • the rings can be substituted one or more times.
  • R and R with the nitrogen atom to which they are attached are a saturated or unsaturated heterocycle with 5 or 6 chain links, which optionally contains one or two further heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, this is in particular a pyrrolidine, Piperidine, morpholine or piperazine ring.
  • substituents for the aryl, heteroaryl, aralkyl and heteroarylalkyl radicals are in particular a trifluoromethyl, pentafluoroethyl, trifluoromethylthio, methoxy, ethoxy, nitro, cyano, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), Hydroxy, amino, mono (Ci-8-alkyl) - or di (Ci-8-alkyl) amino, where both alkyl groups are identical or different, di (aralkyl) amino, where both aralkyl groups are identical or different, or the Called 1-methoxyacetylamino residue.
  • the sulfur atom in the side chain can be a simple sulfur bridge (sulfide), sulfone or sulfoxide.
  • Free hydroxyl groups in the compounds of general formula I can be functionally modified, for example by etherification or esterification; however free hydroxy groups are preferred.
  • Suitable ether and acyl radicals are the radicals known to the person skilled in the art, such as, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilylsilyl -, triisopropylsilyl, methyl, tert-butyl, benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, pivalyl, benzoyl radical in question.
  • An overview can be found, for example, in "Protective Groups in Organic Synthesis" (The
  • R5 is a hydrogen atom or a C ⁇ _5 alkyl group
  • R6 and R 7 each represent a hydrogen atom, or
  • U is an unsubstituted or mono- to pentafly fluorinated ethyl radical, or the terminal substituent - (CH2) 3-U in the side chain by an optionally substituted aryl or heteroaryl radical which is attached to the sulfur atom directly or via a mono-, di- or trimethylene group is bound, replaced,
  • the present invention also relates to their physiologically tolerable addition salts with organic and inorganic acids, to pharmaceutical compounds containing these compounds of the general formula I including the addition salts and to their use for the preparation of drugs.
  • Inorganic and organic acids are suitable for the formation of acid addition salts, as are known to the person skilled in the art for the formation of physiologically compatible salts.
  • the addition salts with acids include, in particular, the hydrochlorides, hydrobromides, acetates, citrates, oxalates, tartrates and methanesulfonates.
  • the compounds of general formula I are compounds with strong antiestrogenic activity.
  • the compounds according to the invention are selective estrogens, the effect of which is tissue-selective.
  • the estrogenic effect occurs Bones on.
  • the compounds can also have antiestrogenic activity, which can be demonstrated, for example, in the anti-uterus growth test or in tumor models.
  • Compounds with such a profile have recently been referred to as Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) (Structure-Activity Relationships of Selective Estrogen Receptor Modulators: Modifications to the 2-Arylbenzothiophene Core of Raloxifene, TA Grese et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 146-167).
  • SERMs Selective Estrogen Receptor Modulators
  • Raloxifene, 6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- (2piperidinoethoxy) benzoyl] benzo [b] - thiophene, and its hydrochloride, can be used for the treatment and prophylaxis of osteoporosis (EP 0 584 952 B1 ).
  • the steroid derivative 7 ⁇ - [9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) -n-nonyl] -estra-1, 3.5 (10) -triene- which is derived from EP A 0 138 504 B1 3,17ß-diol (EP A 0 138 504, page 58, penultimate compound) is currently in clinical development for hormone-dependent tumors (breast cancer).
  • compositions containing sex steroid inhibitors which have a steroidal backbone which has a 7-side chain in the presence of at least one further substituent in position 14, 15 or 16 are the subject of EP-A 0 376 576.
  • This patent application also relates to non-steroidal, antiestrogenic compounds, including the compound EM 800. This compound was originally described as a pure antiestrogen; in the meantime, however, it has been found that this compound also has a clear estrogenic partial action.
  • the estrogen agonists and antagonists resulting from WO 96/21656 are u. a. to benzocyclopentane, hexane and heptane derivatives which have a hydroxyl group in the aromatic part, a nitrogen aromatic atom on the carbon atom 5 or a phenyl radical provided in the 4-position with a side chain and on the carbon atom 6 u. a. carry a phenyl radical optionally having a side chain. Compounds with unsaturation in the condensed structural part are not disclosed there. In fact, only benzocyclohexane derivatives are actually described.
  • Both the uterus and vagina show a weight gain dependent on the estrogenic effectiveness in the treatment of an estrogenic substance in infantile animals.
  • proliferation and elevation of the luminal epithelium also occur under estrogenic effects.
  • Immature intact rats (body weight 40-50g) receive the substance s.a. over 3 days (d1-d3).
  • On day 4 (d4) the animals are killed with CO2.
  • the uteri are dissected out and weighed.
  • a piece of uterus, preferably a uterine horn, is fixed in formaldehyde for histological evaluation and embedded in paraffin.
  • the stimulation of the organ weights (based on mg / 100 g body weight) as well as the epithelial height is given in percentage stimulation compared to the reference compound 17ß-estradiol. (Substitution dose E2 0.3 ⁇ g / animal).
  • the compounds according to the invention have little or no stimulating effect on the uterus.
  • the uterus of infantile estrogen-substituted rats can be used as a test model to demonstrate a direct effect of substances with antiestrogenic properties.
  • the parameter of estrogen action is uterine growth induced by estradiol in infantile rats, which is inhibited by simultaneous administration of a substance with an anti-osteogenic effect.
  • test substances are treated sc for 3 consecutive days (d1-d3) in combination with a substitution dose of 0.3 ⁇ g / animal / day 17ß-estradiol.
  • 17ß-Estradiol alone serves as a positive control and the vehicle group as a negative control.
  • day 4 the animals are sacrificed, the uterus and vaginae are dissected out and weighed. The organ weights are converted to mg / 100 g body weight, then the mean and standard deviation are calculated for each dose.
  • the inhibition of uterine or vaginal growth induced by 17 ⁇ -estradiol is given as inhibition in%.
  • the compounds according to the invention have a clearly marked inhibition of uterine growth induced by 17 ⁇ -estradiol.
  • the compounds according to the invention are therefore superior to the compounds of the prior art in the sense of the present invention with regard to their action on the uterus in that they have little or no estrogenic activity on this organ.
  • 3-month-old female rats are ovariectomized and treated with the test compound once daily for 28 days immediately after the operation.
  • the application is subcutaneous in arachis oil / ethanol.
  • the animals are sacrificed the day after the last application and the tibia and the uterus are removed.
  • the uteri are weighed, fixed and processed for histological examinations. Bone density is determined ex vivo on prepared long bones using pQCT (quantitative computer tomography). The measurements are carried out at a distance of 4 - 6 mm from the articular head of the proximal tibia.
  • the ovariectomy reduces the density of the trabecular bone in the measured range from approx. 400 mg Ca + / cm3 to approx. 300 mg Ca + / cm 3 .
  • the treatment with a compound of the general formula I according to the present invention prevents or inhibits the breakdown of the bone density.
  • the bone density on the proximal tibia was measured.
  • the compounds according to the invention have an action comparable to the compounds of the prior art with a weakened or nonexistent uterotrophic estrogen action.
  • the compounds according to the invention are therefore more dissociated in the sense of a selective action on the bone with regard to a weakened action on the uterus than the compounds of the prior art.
  • the invention also relates to pharmaceutical preparations which contain at least one compound of the general formula I (or physiologically tolerable addition salts with organic and inorganic acids thereof) and the use of these compounds for the preparation of medicaments, in particular for the following indications.
  • the compounds can be used for the following indications: alleviation of symptoms of andropause and menopause, ie for male and female hormone replacement therapy (HRT), both for prevention and for treatment; to treat the symptoms associated with dysmenorrhea; Treatment of dysfunctional uterine bleeding; Treatment of acne; Prevention and treatment of cardiovascular diseases; Treatment of hypercholesterolemia and hyperlipidemia; Prevention and treatment of atherosclerosis; to inhibit the proliferation of arterial smooth muscle cells; to treat respiratory distress syndrome in newborns; Treatment of primary pulmonary hypertension; for the prevention and treatment of osteoporosis (Black, LJ, Sato, M., Rowley, ER, Magee, DE, Bekele, A., Williams, DC, Cullinan, GJ, Bendele, R., Kauffman, RF, Bensch, WR, Frolik, CA., Terminals, JD and Bryant, HU: Raloxifene [LY 139481 HCI] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uter
  • HRT hormone replacement therapy
  • Clin. Invest. 93: 63-69, 1994 to prevent bone loss in postmenopausal women, hysterectomized women, or women treated with LHRH agonists or antagonists; Inhibition of sperm maturation; Treatment of rheumatoid arthritis; for the prevention of Alzheimer's disease; Treatment of endometriosis; Treatment of fibroids; Treatment of fibroids and endometriosis in combination with LHRH analogues; Treatment of hormone-dependent tumors, e.g. breast cancer, treatment of prostatic diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for both male and female contraception.
  • the compounds can also be used in combination with the natural vitamin D3 or with calcitriol analogs for bone building or as supportive therapy for therapies which cause loss of bone mass (for example therapy with glucocorticoids, chemotherapy).
  • the compounds of general formula I can be used in connection with progesterone receptor antagonists or in connection with pure estrogens, in particular for use in hormone replacement therapy and for the treatment of gynecological disorders and for female fertility control.
  • the amount of a compound of general formula I to be administered varies within a wide range and can cover any effective amount. Depending on the condition to be treated and the mode of administration, the amount of the compound administered can be 0.01-10 mg / kg body weight, preferably 0.1-5 mg / kg body weight, per day. In humans, this corresponds to a dose of 0.8 to 800 mg, preferably 8 to 400 mg, daily.
  • a dose unit contains 0.4 to 400 mg of one or more compounds of the general formula I.
  • the compounds according to the invention and the acid addition salts are suitable for the production of pharmaceutical compositions and preparations.
  • the pharmaceutical compositions or pharmaceuticals contain one or more of the compounds according to the invention or their compounds as active ingredients Acid addition salts, optionally in a mixture with other pharmacologically or pharmaceutically active substances.
  • the pharmaceuticals are produced in a known manner, it being possible to use the known and customary pharmaceutical auxiliaries and other customary excipients and diluents.
  • auxiliaries are, for example, those which are recommended or indicated in the following references as auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields: Ullmans Encyklopadie der Technische Chemie, Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, auxiliaries for pharmacy and neighboring areas; Pharm. Ind., Issue 2, 1961, page 72 u. ff .: Dr. H. P. Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, Cantor KG. Aulendorf in practise 1971.
  • the compounds can be administered orally or parenterally, for example intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously or percutaneously.
  • the connections can also be implanted into the tissue.
  • the dosage units can contain a pharmaceutically acceptable carrier, such as, for example, starch, sugar, sorbitol, gelatin, lubricant, silica, talc, etc.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as, for example, starch, sugar, sorbitol, gelatin, lubricant, silica, talc, etc.
  • the active ingredients can be dissolved or suspended in a physiologically acceptable diluent.
  • a physiologically acceptable diluent Oils with or without the addition of a solubilizer, a surface-active agent, a suspending or emulsifying agent are very often used as diluents. Examples of oils used are olive oil, peanut oil, cottonseed oil, soybean oil, castor oil and sesame oil.
  • the compounds can also be used in the form of a depot injection or an implant preparation, which can be formulated in such a way that a delayed release of the active ingredient is made possible.
  • Implants can contain, for example, biodegradable polymers as inert materials or synthetic silicones such as silicone rubber.
  • the active ingredients can also be incorporated into a plaster for percutaneous application, for example.
  • intravaginal e.g. vaginal rings
  • intrauterine systems e.g. pessaries
  • Spirals, IUSs, Mirena® are suitable for local administration of various polymers such as silicone polymers, ethylene vinyl acetate, polyethylene or polypropylene.
  • the compounds can also be formulated as cyclodextrin clathrates.
  • the compounds are reacted with ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin or derivatives thereof (PCT / EP95 / 02656).
  • the compounds of general formula I can also be encapsulated with liposomes.
  • the compounds of general formula I according to the invention are prepared as described in the examples. All compounds of the general formula I can be obtained by an analogous procedure using homologous reagents to the reagents described in the examples.
  • Etherification and / or esterification of free hydroxyl groups takes place according to methods which are common to the person skilled in the art.
  • Those compounds of the general formula I in which A stands for a direct bond can be obtained, for example, analogously to the processes described in WO 98/07740 and DE 1 98 06 357.1.
  • To introduce the side chain SK first the 4-hydroxy group of the phenyl radical in the 5-position of the starting product is converted into a trifluoromethylsulfonyloxy group and then palladium-catalyzed alkylation on the phenyl radical to introduce the terminally functionalized radical B (J. Org. Chem., 58; 8; 1993, pp. 2201-2208; Tetrahedron Lett. 28; 21; 1987, pp. 2387 - 2388). Further processing to The complete side chain SK is then constructed as described in WO 98/07740 or DE 1 98 06 357.1.
  • a suspension of 14.57 g of magnesium shavings in 150 ml of diethyl ether is mixed dropwise with a solution of 88 ml of 4-bromoanisole in 100 ml of diethyl ether so that the reaction mixture refluxes without external heat supply.
  • the mixture is allowed to cool to room temperature and a solution of 35.2 g of 2-benzyloxy-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyclohepten-5-one is given [Lal, B. et al., J. Med. Chem . (15) 1972 p. 23-27] in 150 ml of diethyl ether and stirred for a further 4.5 hours at room temperature.
  • a suspension of 22.32 g of zinc chloride in 60 ml of tetrahydrofuran is mixed at room temperature with 91.2 ml of a 1.8 M phenyllithium solution within three minutes and stirred for 0.5 hours at a bath temperature of 90 ° C.
  • This solution is added to a solution of 3.16 g of tetrakistriphenylphosphine palladium (O) and 24 g of 2-benzyloxy-6-bromo-5- (4-methoxyphenyl) -8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene in 144 ml of tetrahydrofuran and stirred another 3 hours at 90 ° C bath temperature.
  • a suspension of 15.8 g of 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol in 150 ml of toluene is mixed with 15 ml of dihydropyran and 60 mg of para-toluenesulfonic acid monohydrate 18 Stirred for hours at room temperature. Then it is diluted with ethyl acetate, washed with sodium hydrogen carbonate and brine, dried over sodium sulfate and evaporated down i. constricted.
  • Example 11c Analogously to that described in Example 11c, a solution of 1.7 g of 2- ⁇ 5- [4- (2-chloroethyloxy) phenyl] -6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy ⁇ is iodized. - tetrahydropyran (Example 11a) and receives 2 g of 2- ⁇ 5- [4- (2-iodoethyloxy) phenyl] -6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy ⁇ tetrahydropyran as crystals of Melting point 165-166 ° C.
  • Example 12c Analogously to Example 12c, 0.8 g of S- ⁇ 6- [4- (6-phenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl) phenoxy] hexyl ⁇ thioacetate is used with 0.31 g of 2-bromo-N-butyl-N-methyl-acetamine to 632 mg of N-butyl-N-methyl-2- ⁇ 6- [4- (6-phenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl) phenoxy] hexylthio ⁇ - acetamide.
  • Example 12d Analogously to Example 12d, 0.6 g of N-butyl-N-methyl-2- ⁇ 6- [4- (6-phenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl) - phenoxy] hexylthio ⁇ - acetamide with 0.6 g oxalic acid to 520 mg N-butyl-2- ⁇ 6- [4- (2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl ) -phenoxy] -hexylthio ⁇ -N-methyl-acetamide as crystals of melting point 103-105 ° C.
  • Example 17e Analogously to Example 8h, 2 g of 4- [2-tetrahydropyranyloxy-6- (4-tetrahydropyranyloxyphenyl) -8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl] phenol (Example 17e) is alkylated with 0.61 ml of 1 -Brom-5-chloropentane and obtains 2.4 g of 2- ⁇ 5- [4- (5-chloropentyloxy) phenyl] -6- (4-tetrahydropyranyloxyphenyl) -8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy ⁇ - tetrahydropyran as crystals with a melting point of 110-112 ° C.
  • the mixture is concentrated in vacuo, mixed with water, extracted three times with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue is purified on silica gel using a hexane-ethyl acetate gradient. 5.18 g of 2- ⁇ 5- [4- (4-chloro-butyloxy) phenyl] -6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy ⁇ tetrahydropyran are obtained.
  • reaction mixture is allowed to come to room temperature, stirred into semisaturated sodium chloride solution, extracted three times with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Recrystallization from hexane leads to 920 mg of 5- ⁇ 4- [5- (furan-2-ylmethylthio) pentyloxy] phenyl ⁇ -6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol, mp: 171 ° C.
  • reaction mixture is mixed with dilute sodium chloride solution, extracted three times with methylene chloride, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is stirred with 10 ml of ether, the solid is suction filtered and dried. 173 mg of 5- ⁇ 4- [5- (4-fluorobutanesulfinyl) pentyloxy] phenyl ⁇ -6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol, mp: 233 ° C., are obtained .
  • reaction mixture is poured into 10% sodium thiosulfate solution, extracted three times with methylene chloride, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • Purification by column chromatography on silica gel with a methylene chloride-methanol gradient leads to 82 mg of 6-phenyl-5- ⁇ 4- [5- (4,4,4-trifluorobutanesulfinyl) pentyloxy] phenyl ⁇ -8,9-dihydro -7H-benzocyclohepten-2-ol, mp: 145 ° C.
  • the vessel is cooled to -15 ° C., excess methylamine is evaporated at room temperature in a stream of nitrogen, the mixture is poured into dilute sodium chloride solution, extracted three times with methylene chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. 809 mg of methyl- (5- ⁇ 4- [6-phenyl-2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl] phenoxy ⁇ pentyl) - are obtained. amine as a raw product, which is used in the next step without further purification.
  • reaction mixture After the reaction mixture has cooled, it is poured into dilute sodium hydrogen carbonate solution, extracted three times with diethyl ether, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is columnared on silica gel with a methylene chloride-methanol gradient. You get 214 mg 5- (4- ⁇ 5- [methyl- (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) amino] pentyloxy ⁇ phenyl) -6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2 -oil.
  • the mixture is stirred at room temperature for a further 30 min, before 757 mg of 4-methylbenzylbromide in 5 ml of tetrahydrofuran are added dropwise at the same temperature. After 2 hours, the reaction mixture is mixed with dilute sodium chloride solution, extracted three times with ethyl acetate, washed neutral, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • reaction mixture is allowed to come to room temperature, diluted with diethyl ether, washed twice with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel with a hexane-diethyl ether gradient gives 1.35 g of (4-tert-butylphenyl) - (5- ⁇ 4- [6-phenyl-2- (tetrahydropyran-2-yloxy) -8, 9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl] phenoxy ⁇ pentyl) sulfide as foam.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen Benzocycloheptene der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2 und SK die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben. Die neuen Verbindungen verfügen über selektive estrogene Wirksamkeit am Knochen und sind zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die Prophylaxe und Therapie der Osteoporose, geeignet.

Description

Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von
Arzneimitteln
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzocycloheptene der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte C-|-Cιo-Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cι-C-|o-Alkanoyloxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C7-Ci 5-Aroyloxygruppe, sowie
SK für eine Seitenkette -A-B-Z, wobei
A eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom, B eine gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,
Z eine Gruppe -D-SOx-E-G, eine Aminogruppe -NR7R8 oder ein
Substituent G, worin
D eine direkte Bindung oder eine Gruppe -NR3(R4.)> 3 ejne gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen sowie R4 eine gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wobei das Stickstoffatom auch in ein 4- bis 7-gliedriges Ringsystem eingebaut sein kann, x 0, 1 oder 2,
E eine gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls substituierte
Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 10
Kohlenstoffatomen,
G eine teilweise oder vollständig fluorierte, gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein
Carbamoylrest -C(O)-NR5R6 mit R5 und Rδ in der Bedeutung von R7 und Rß, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom,
R und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein gerad- oder verzweigtkettiger, gegebenenfalls teilweise fluorierter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und
Gruppierungen -NR -, worin R ein Wasserstoffatom oder ein C<\- C3-Alkylrest ist, unterbrochen sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C-10 Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C4-C 5-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-Ci-Cs-alkylrest oder ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest, ein Biphenylenrest oder ein Rest der Formel -C(O)Rl0, worin R10 die vorstehend für R bzw. R8 angegebenen Bedeutungen haben kann,
7 R
R und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist, bilden, ist, bedeutet, und in -A-B-Z, wenn A für ein Sauerstoffatom und Z für G steht, G nicht ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom sein kann, oder wenn A für ein Sauerstoffatom und Z für eine Aminogruppe -NR^Rδ, worin R7 und Rß jeweils eine Methylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bilden, steht, B mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweist, steht.
Als C-|-C-] o-Alkoxygruppe R1 bzw. R2 kommt beispielsweise eine Methoxy-, Ethoxy-,
Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy-, Neopentoxy, Heptyloxy-, Hexyloxy- oder Decyloxy-Gruppe in Betracht.
Die in R1 und R2 der allgemeinen Formel I enthaltenen Alkanoylgruppen sollen jeweils 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl, Acetyl, Propionyl- und Isopropionylgruppen bevorzugt sind.
Aroylreste R^ bzw. R2 sind in erster Linie Benzoate sowie im Phenylrest substituierte Benzoate; es können dies aber auch die anderen, aus den weiter unten näher erläuterten Arylresten abgeleiteten Aroyl- sowie Heteroaroylreste sein.
Für B kommt in erster Linie eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Betracht.
Als Alkylgruppe Rß, R7 und R$ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl,
Decyl.
Diese können bis zu 3 Unsättigungen (Doppel- und/oder Dreifachbindungen) aufweisen.
Die Alkylgruppen R3, R? und Rß können teilweise oder vollständig fluoriert oder substituiert sein. Als teilweise oder vollständig fluorierte geradkettige oder verzweigte C- -C-\ Q-
Alkylgruppe ist beispielsweise die Trifluormethyl-, Pentafluorethylgruppe-, 2,2,2- Trifluorethyl-, 4,4,4-Trifluorbutyl-, 3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl-, 4,4,5,5,5- Pentafluorpentyl- oder die Nonafluorbutylgruppe zu nennen. Diese können ebenfalls bis zu 3 Unsättigungen (Doppel- und/oder Dreifachbindungen) aufweisen.
Bei dem für R stehenden C-)-C3-Alkylrest handelt es sich um einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest; der Methylrest ist bevorzugt.
Für den Arylrest R7 bzw. R8 und G und den Arylrest innerhalb des Arylalkylrestes R7 bzw. Rδ können die folgenden, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Reste stehen: ein monocyclischer carbocyclischer Rest, beispielsweise der Phenylrest; ein monocyclischer heterocyclischer Rest, beispielsweise der Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Furazanyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolinyl-, Pyrazolinyl-, Thiazolinyl-, Triazolyl-, Tetrazolylrest, und zwar alle möglichen Isomeren bezüglich der Positionen der Heteroatome sowie der Verknüpfungsstelle zum Schwefelatom in der Seitenkette; ein kondensierter carbocyclischer Rest, beispielsweise der Naphthyl- oder Phenanthrenylrest, ein kondensierter Rest, der sich aus carbocyclischen und heterocyclischen Resten zusammensetzt, beispielsweise der Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Naphto[2,3-b]thienyl-, Thianthrenyl-, Isobenzofuranyl-, Chromenyl-, Xanthenyl-, Phenoxathiinyl-, Indolizinyl-, Isoindolyl-, 3H-lndolyl, Indolyl-, Indazolyl-, Purinyl-, Chinolizinyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Phthalazinyl-, Naphthyridinyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Cinnolinyl-, Pteridinyl-, Carbazolyl-, ß-Carbolinyl-, Acridinyl-, Phenazinyl-, Phenothiazinyl-, Phenoxazinyl-, Indolinyl-, Isoindolinyl-, Imidazopyridyl-, Imidazopyrimidinyl- oder ein kondensiertes polyheterocyclisches System, beispielsweise Furo[2,3-b]pyrrol oder Thieno[2,3-b]furan.
Als Substituenten an den Resten B, G, R3, R4, R5, R6, R7, R8 uncj R10 sowje p>3 gemeinsam mit R4 kommen die nachstehenden Substituenten in Betracht, wobei die Reste einfach oder mehrfach, identisch oder unterschiedlich, mit diesen
Substituenten substituiert sein können:
Halogenatome: Fluor, Chlor, Brom, lod;
Amino-, Mono(Ci-8-alkyl)- oder Di(Ci-8-alkyl)amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind, insbesondere Methylamino oder Ethylamino,
Dimethylamino, Diethylamino oder Methylethylamino; Di(aralkyl)amino, wobei beide
Aralkylgruppen identisch oder verschieden sind;
Hydroxylgruppen; freie, veresterte oder in Form eines Salzes vorliegende Carboxylgruppen: verestert mit einer Carboxycarbonylgruppe, beispielsweise Methoxycarbonyl oder
Ethoxycarbonyl; als Salz beispielsweise in Form des Natrium- oder Kaliumsaizes;
Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, n- oder iso-Propyl-, n-, iso- oder tert.-Butylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, zum Beispiel mit Fluor wie die Trifluormethyl- oder
Pentafluorethylgruppe;
Oxo-, Azido-, Cyano-, Nitro- oder Formylgruppen;
Acylgruppen wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl;
Acyloxygruppen wie Acetoxy, Reste der Formel-O-CO-(CH2)n-COOH mit n = 1 bis 5;
Cι-C-4-Alkoxygruppen wie zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy,
Butoxy;
Alkylthiogruppen, beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio,
Butylthio, alle gegebenenfalls fluoriert;
Carbamoylgruppen;
Alkenylgruppen, beispielsweise Vinyl, Propenyl;
Alkinylgruppen, beispielsweise Ethinyl, Propinyl;
C6-Ci2-Arylgruppen wie Phenyl, Furyl, Thienyl, die wiederum ein- bis dreifach substituiert sein können.
Als Cycloalkylgruppe für die Substituenten R7 und R8 kommen substituierte und unsubstituierte Reste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen in Betracht; vor allem ist die Cyclopropyl- und Cyclopentylgruppe und als Alkylcycloalkylgruppe die Methylcyclopropyl- und Methylcyclopentylgruppe zu nennen. Die C7-C20-Aralkylreste in R7 und R8 können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 C-Atome, enthalten.
Ein Heteroaryl-C-i-Cs-alkylrest in R7 und R8 weist als Heteroarylteil einen der bereits genannten Heteroarylreste auf; die Alkylkette verfügt über 1 bis 8, bevorzugt über 1 bis 4 C-Atome.
Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl,
Naphtylmethyl, Naphtylethyl und als Heteroaryl-alkyirest Furylmethyl, Thienylethyl,
Pyridylpropyl.
Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein.
7 R
Wenn R und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, ist dies insbesondere ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Piperazinring.
Als Substituenten für den Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- und Heteroarylalkylrest seien insbesondere ein Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, Trifluormethylthio-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- (Fluor, Chlor, Brom, lod), Hydroxy-, Amino-, Mono(Ci-8-alkyl)- oder Di(Ci-8-alkyl)amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind, Di(aralkyl)amino, wobei beide Aralkylgruppen identisch oder verschieden sind, oder der 1-Methoxyacetylaminorest genannt.
Das Schwefelatom in der Seiten kette kann als einfache Schwefelbrücke (Sulfid), als Sulfon oder Sulfoxid vorliegen.
Freie Hydroxygruppen in den Verbindungen der allgemeinen Formel I können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung; freie Hydroxygruppen sind jedoch bevorzugt.
Als Ether- und Acylreste (Schutzgruppen) kommen die dem Fachmann bekannten Reste wie z.B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert- Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Methyl-, tert.-Butyl-, Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Butyryl-, Pivalyl-, Benzoyl-Rest in Frage. Eine Übersicht befindet sich z.B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons).
Als spezifische Seitenketten, in denen A für ein Sauerstoffatom steht, seien genannt
-O-(CH2)5S(CH2)3C2F5
-O-(CH2)5SO(CH2)3C2F5
-O-(CH2)5SO2(CH2)3C2F5
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3C2F5
-0-(CH2)5S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
-0-(CH2)5SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
-O-(CH2)2-NH(CH2)OH
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
-0-(CH2)2-N(CH3HCH2)2-SO2(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
-O-(CH2)6S(CH2)-C(0)N(CH3)-(CH2)3CH3
-O-(CH2)6SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
-O-CH3
-O-(CH2)5-F
-O-(CH2)4-F
-O-(CH2)3-F
-O-(CH2)2-F
-0-(CH2)5-CI
-O-(CH2)4-CI
-O-(CH2)3-CI
-O-(CH2)2-CI
-O-(CH2)6S(CH2)3C2F5
-O-(CH2)6SO(CH2)3C2F5
-O-(CH2)6SO(CH2)-2-Pyridyl -O-(CH2)5SO(CH2)-2-Pyridyl
-O-(CH2)5S(CH2)2C3F7
-O-(CH2)2-1-Pyrrolidinyl
-O-(CH2)4S(CH2)3C2F5
-O-(CH2)4SO(CH2)3C2F5
-O-(CH2)4SO2(CH2)3C2F5
-O-(CH2)4S(CH2)-2-Pyridyl
-O-(CH2)4SO(CH2)-2-Pyridyl
-O-(CH2)5S(CH2)-2-Pyridyl
-O-(CH2)5SO(CH2)-2-Pyridyl
-O-(CH2)6S(CH2)-2-Pyridyl
-O-(CH2)6SO(CH2)-2-Pyridyl
-O-(CH2)5S(CH2)-2-Furyl
-O-(CH2)5SO(CH2)-2-Furyl
-O-(CH2)5Sθ2(CH2)-2-Furyl
-O-(CH2)5S(CH2)-2-Thienyl
-O-(CH2)5SO(CH2)-2-Thienyl
-0-(CH2)5S(CH2)4-F
-O-(CH2)5SO(CH2)4-F
-O-(CH2)5S(CH2)3-CF3
-0-(CH2)5SO(CH2)3-CF3
-O-(CH2)5-N(CH3)-(CH2)3-C2F5
-O-(CH2)5S(CH2)-Phenyl
-O-(CH2)5SO(CH2)-2-Phenyl
-O-(CH2)5S(CH2)-p-Tolyl
-O-(CH2)5SO(CH2)-p-Tolyl
-O-(CH2)5S(CH2)-p-CF3-Phenyl
-O-(CH2)5SO(CH2)-p-CF3-Phenyl
-O-(CH2)5S-Phenyl
-O-(CH2)5SO-Phenyl
-O-(CH2)5S-(p-Tolyl) -O-(CH2)5SO-(p-Tolyl) -O-(CH2)5S-(p-CF3-Phenyl) -O-(CH2)5SO-(p-CF3-Phenyl) -0-(CH2)2-N(CH3)2
Als Seitenketten, worin A für eine direkte Bindung steht, kommen beispielsweise in Betracht (DE 1 98 06 357.1 )
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5-1-Pyrrolidinyl
-(CH2)9S(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO(CH2)3C2F5
-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5. Desweiteren kommen in Betracht die Seitenketten der allgemeinen Teilformel
-(CH2)a— N— CH— CH— (CH2)b— SOc— (CH2)3— U (WO 98/07740)
R5 R6 R7
wobei a 4, 5 oder 6, b 0, 1 oder 2, c 0, 1 oder 2,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_5-Alkylgruppe,
R6 und R7 je ein Wasserstoffatom, oder
R5 und R6 gemeinsam eine Alkylengruppe — (CH2)d — mit d = 2, 3, 4 oder 5 und R7 ein Wasserstoffatom oder
R5 und R7 gemeinsam eine Alkylengruppe — (CH2)e — mit e = 2, 3 oder 4 und R6 ein Wasserstoffatom, und
U ein unsubstituierter oder ein- bis fünffach fluorierter Ethylrest ist, oder der terminale Substituent -(CH2)3-U in der Seitenkette durch einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest, der direkt oder über eine Mono-, Di- oder Trimethylengruppe an das Schwefelatom gebunden ist, ersetzt ist,
und von diesen wiederum insbesondere die Seitenketten -(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH2)3C2F5 und
-(CH2)5N(R5)(CHR6)CH2S(CH2)3C2F5 mit R5+R6 = -(CH2)3-.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung bevorzugte Verbindungen sind
(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5- yl)-phenoxy]-pentyl}-sulfid (4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5- yl)-phenoxy]-pentyl}-sulfoxid
Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propyl]-{2-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-amin
Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-propyl]-{2-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-
7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-amin
S-{5-[4-(6-Phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentyl}- thioacetat
N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-pentylthio}-acetamid
N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-pentansulfinyl}-acetamid
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-
7H-benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentanesulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
5-[4-(2-{Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propyl]-amino}-ethoxy)- phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
5-[4-(2-{Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]-amino}-ethoxy)-phenyl]-
6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-
5-yl)-phenoxy]-pentylthio}-acetamid
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentanesulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-
5-yl)-phenoxy]-pentansulfinyl}-acetamid
N-Butyl-2-[2-({2-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfinyl]-N-methyl-acetamid
N-Butyl-2-[2-({2-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfonyl]-N-methyl-acetamid
6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]- phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
N-Butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-hexansulfinyl}-N-methyl-acetamid N-Butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-hexylthio}-N-methyl-acetamid
6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-pentyloxy]-phenyl}-
8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentan-sulfinyl)-pentyloxy]- phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-butyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-
7H-benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethylthio)-butyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(pyridin-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[6-(pyridin-2-ylmethylthio)-hexyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-butyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-butyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-hexyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-
7H-benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-hexyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[6-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-hexyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(Furan-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(Furan-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(Furan-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol 6-Phenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-Heptafluor-pentylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[2-(2-Hydroxy-ethylamino)-ethoxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-Fluor-butylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-Fluor-butansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-(4-{5-[Methyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-amino]-pentyloxy}-phenyl)-6-phenyl-
8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
5-[4-(5-Benzylthio-pentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-
2-ol
5-[4-(5-Benzylsulfinyl-pentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-Methyl-benzylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-Methyl-benzylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-
7H-benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-[4-(5-phenylthio-pentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-
2-ol
6-Phenyl-5-[4-(5-phenylsulfinyl-pentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol 6-Phenyl-5-[4-(5-phenylsulfonyl-pentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-tert.-Butyl-phenylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-phenylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-phenylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-
7H-benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-phenylsulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-
7H-benzocyclohepten-2-ol
Die vorliegende Erfindung betrifft außer diesen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn in der Seitenkette SK ein Stickstoffatom enthalten ist, auch deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, diese Verbindungen der allgemeinen Formel I inclusive der Additionssalze enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
Zur Bildung von Säureadditionssalzen sind anorganische und organische Säuren geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Als Additionssalze mit Säuren sind insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate, Citrate, Oxalate, Tartrate und die Methansulfonate zu nennen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen Verbindungen mit starker antiestrogener Wirksamkeit dar.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um selektive Estrogene, deren Wirkung gewebeselektiv auftritt. Insbesondere tritt die estrogene Wirkung am Knochen auf. Am Uterus und in der Leber tritt dagegen keine oder nur eine geringfügige estrogene Wirkung auf.
Die Verbindungen können auch über antiestrogene Wirksamkeit verfügen, die sich beispielsweise im Antiuteruswachstumstest oder in Tumormodellen nachweisen läßt. Verbindungen mit einem derartigen Profil werden neuerdings als Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) bezeichnet (Structure-Activity Relationships of Selective Estrogen Receptor Modulators: Modifications to the 2-Arylbenzothiophene Core of Raloxifene, T. A. Grese et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 146 - 167). Prominentester Vertreter dieser Verbindungsklasse ist das Raloxifen, welches inzwischen als Medikament für die Prävention und die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen ist.
Verbindungen mit antiestrogenen Eigenschaften, d.h. Stoffe mit Hemmwirkungen gegenüber Estrogenen, sind bereits zahlreich beschrieben worden. Es handelt sich dabei um Verbindungen sowohl mit steroidalem als auch mit nicht-steroidalem Grundgerüst.
Das erstmals aus BE 637,389 hervorgehende Tamoxifen, (Z)-2-[4-(1 ,2-Diphenyl-1- butenyl)-phenoxy]-N,N-dimethylethylamin, wird seit längerem als Antiestrogen zur Therapie von Brustkrebs eingesetzt.
Raloxifen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]- thiophen, und dessen Hydrochlorid, können zur Behandlung und Prophylaxe der Osteoporose verwendet werden (EP 0 584 952 B1).
Das aus der EP A 0 138 504 B1 hervorgehende Steroid-Derivat 7α-[9-(4,4,5,5,5- Pentafluorpentylsulfinyl)-n-nonyl]-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol (EP A 0 138 504, Seite 58, vorletzte Verbindung) befindet sich gegenwärtig in klinischer Entwicklung für hormonabhängige Tumoren (Brustkrebs).
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Sexualsteroid-Inhibitoren enthalten, welche ein steroidales Grundgerüst, das eine 7 -Seitenkette bei gleichzeitiger Anwesenheit mindestens eines weiteren Substituenten in Position 14, 15 oder 16 aufweist, sind Gegenstand der EP-A 0 376 576. Diese Patentanmeldung betrifft auch nicht-steroidale, antiestrogene Verbindungen, u. a. die Verbindung EM 800. Diese Verbindung wurde ursprünglich als reines Antiestrogen beschrieben; inzwischen wurde aber gefunden, daß diese Verbindung ebenfalls über eine deutliche estrogene Partialwirkung verfügt.
Bei den aus der WO 96/21656 hervorgehenden Estrogenagonisten und -antagonisten handelt es sich u. a. um Benzocyclopentan-, hexan und heptan- Derivate, die im aromatischen Teil eine Hydroxygruppe, am Kohlenstoffatom 5 einen Stickstoffaromaten oder einen in 4-Stellung mit einer Seitenkette versehenen Phenylrest und am Kohlenstoffatom 6 u. a. einen gegebenenfalls eine Seitenkette aufweisenden Phenylrest tragen. Verbindungen mit einer Unsättigung im ankondensierten Strukturteil sind dort nicht offenbart. Tatsächlich beschrieben sind sogar nur Benzocyclohexan-Derivate.
Einige Verbindungen mit Benzocyclohepten-Grundstruktur sind verschiedenen Publikationen zu entnehmen (Mol. Pharmacol. 1991 , 39: 421 - 428; J. Med. Chem., 1986, 29, 2053 - 2059; J. Med. Chem., 1988, 31 , 1316 - 1326; ). Diese Verbindungen weisen in 4-Stellung des an das Kohlenstoffatom 5 gebundenen Phenylrest eine Methoxy-, 2-(Dimethylamino)ethoxy- oder 2-(1- Pyrrolidinyl)ethoxygruppe auf. Von diesen Verbindungen ist nicht gesagt, daß es sich um selektive Estrogene handelt.
Pharmakoloqische Untersuchung der erfindunqsgemäßen Verbindungen
Der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Uterus wurde im Uteruswachstumstest (estrogene Wirkung) und im Antiuteruswachstumstest (antiestrogene Wirkung), beide an der infantilen Ratte durchgeführt, untersucht. Estrogene/antiestrogene Wirkung in vivo Uteruswachstumstest an der infantilen Ratte (n=5 Tiere/Gruppe)
Sowohl Uterus wie auch Vagina zeigen bei infantilen Tieren bei deren Behandlung mit einer estrogen wirksamen Substanz eine von der estrogenen Wirksamkeit abhängige Gewichtszunahme. Am Uterus kommt es unter estrogener Wirkung zudem zu einer Proliferation und Höhenzunahme des luminalen Epithels. Immature, intakte Ratten (Körpergewicht 40-50g) erhalten über 3 Tage (d1-d3) die Substanz s.a. Am Tag 4 (d4) werden die Tiere mit CO2 getötet. Die Uteri werden herauspräpariert und gewogen. Ein Uterusstück, vorzugsweise ein Uterushorn, wird für die histologische Auswertung in Formaldehyd fixiert und in Paraffin eingebettet. Die Stimulierung der Organgewichte (bezogen auf mg/100g Körpergewicht) sowie die Epithelhöhe wird in prozentualer Stimulierung im Vergleich zur Referenzverbindung 17ß-Estradiol angegeben. (Substitutiondosis E2 0,3 μg/Tier).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen keine oder nur geringe stimulierende Wirkung auf den Uterus auf.
Antiuteruswachstumstest an der infantilen Ratte (n=5 Tiere/Gruppe)
Der Uterus infantiler estrogensubstituierter Ratten kann als Testmodell genutzt werden, um eine direkte Wirkung von Substanzen mit antiestrogenen Eigenschaften nachzuweisen. Der Parameter der Estrogenwirkung ist das bei infantilen Ratten durch Estradiol induzierte Uteruswachstum, das durch gleichzeitige Gabe einer Substanz mit antiöstogener Wirkung gehemmt wird.
Die Testsubstanzen werden s.c. an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (d1-d3) in Kombination mit einer Substitutionsdosis 0.3 μg/Tier/Tag 17ß-Estradiol behandelt. Als Positivkontrolle dient 17ß-Estradiol alleine, als Negativkontrolle die Vehikel- Gruppe. An Tag 4 (d4) werden die Tiere getötet, Uteri und Vaginae werden herauspräpariert und gewogen. Die Organgewichte werden auf mg/100 g Körpergewicht umgerechnet, dann der Mittelwert und die Standardabweichung für jede Dosierung berechnet. Die Hemmung des durch 17ß-Estradiol induzierten Uterus- bzw. Vaginalwachstums wird als Hemmung in % angegeben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen zum großen Teil eine deutlich ausgeprägte Hemmung des durch 17ß-Estradiol induzierten Uteruswachstums auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit hinsichtlich ihrer Wirkung am Uterus den Verbindungen des Standes der Technik im Sinne vorliegender Erfindung dahingehend überlegen, daß sie an diesem Organ geringere oder gar keine estrogene Wirkung aufweisen.
Knochenuntersuchunqen Methode
3 Monate alte weibliche Ratten werden ovarektomiert und unmittelbar nach der Operation 28 Tage lang 1 mal täglich mit der Testverbindung behandelt. Die Applikation erfolgt subcutan in Arachisöl/Ethanol. Die Tiere werden am Tag nach der letzten Applikation getötet und Tibia sowie die Uteri entnommen. Die Uteri werden gewogen, fixiert und für histologische Untersuchungen aufgearbeitet. Die Bestimmung der Knochendichte erfolgt ex vivo an präparierten Langknochen mittels pQCT (Quantitative Computertomographie). Die Messungen werden im Abstand von 4 - 6 mm vom Gelenkkopf der proximalen Tibia durchgeführt.
Durch die Ovarektomie vermindert sich die Dichte des trabekulären Knochens im gemessenen Bereich von ca. 400 mg Ca +/cm3 auf ca. 300 mg Ca +/cm3. Durch die Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß vorliegender Erfindung (Dosierungen von 0.1 - 100 μg/Tier/Tag) wird der Abbau der Knochendichte verhindert bzw. gehemmt. Gemessen wurde die Knochendichte an der proximalen Tibia.
Hinsichtlich ihrer knochenprotektiven Wirkung weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine den Verbindungen des Standes der Technik vergleichbare Wirkung bei gleichzeitig abgeschwächter oder nicht vorhandener uterotropher Estrogenwirkung auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind also im Sinne einer selektiven Wirkung am Knochen hinsichtlich einer abgeschwächten Wirkung am Uterus stärker dissoziiert als die Verbindungen des Standes der Technik.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I (oder physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren davon) enthalten und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die nachstehenden Indikationen.
Die Verbindungen können, sowohl nach oraler als auch parenteraler Gabe, für die folgenden Indikationen eingesetzt werden: Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d.h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatz-Therapie (HRT), und zwar sowohl zur Prävention als auch zur Behandlung; zur Behandlung der mit einer Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden; Behandlung dysfunktioneller uteriner Blutungen; Behandlung der Akne; Prävention und Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen; Behandlung von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie; Prävention und Behandlung der Artherosclerose; zur Hemmung der Proliferation der arteriellen Glattmuskelzellen; zur Behandlung des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen; Behandlung des primären pulmonaren Bluthochdrucks; zur Vorbeugung und Behandlung der Osteoporose (Black, L.J., Sato,M.,Rowley, E.R.,Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik, CA., Termine, J.D. and Bryant, H.U.: Raloxifene [LY 139481 HCI] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63 - 69, 1994); zur Vorbeugung des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden; Hemmung der Spermienreifung; Behandlung von rheumatoider Arthritis; zur Vorbeugung der Alzheimer'schen Krankheit; Behandlung der Endometriose; Behandlung von Myomen; Behandlung von Myomen und der Endometriose in Kombination mit LHRH-Analoga; Behandlung hormonabhängiger Tumoren, z.B. des Mammacarcinoms, Behandlung prostatischer Erkrankungen. Außerdem eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihres pharmakologischen Profils sowohl für die männliche als auch für die weibliche Kontrazeption.
Die Verbindungen können auch in Kombination mit dem natürlichen Vitamin D3 oder mit Calcitriol-Analoga für den Knochenaufbau oder als unterstützende Therapie zu Therapien, welche einen Knochenmassenverlust verursachen (beispielsweise eine Therapie mit Glucocorticoiden, Chemotherapie) eingesetzt werden.
Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Verbindung mit Progesteronrezeptor-Antagonisten oder in Verbindung mit reinen Estrogenen verwendet werden, und zwar insbesondere zur Verwendung in der Hormonersatz- Therapie und zur Behandlung gynäkologischer Störungen und für die weibliche Fertilitätskontrolle.
Ein therapeutisches Produkt, enthaltend ein Estrogen und ein reines Antiestrogen für gleichzeitige, sequentielle oder getrennte Anwendung für die selektive Estrogentherapie perimenopausaler oder postmenopausaler Zustände ist bereits in der EP-A 0 346 014 beschrieben.
Die zu verabreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,01 - 10 mg / kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 - 5 mg / kg Körpergewicht, je Tag betragen. Beim Menschen entspricht dies einer Dosis von 0,8 bis 800 mg, vorzugsweise 8 bis 400 mg, täglich.
Eine Dosiseinheit enthält erfindungsgemäß 0,4 bis 400 mg einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Säureadditionssalze sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961 , Seite 72 u. ff.: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. in Frage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I beladenen Intravaginal- (z.B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z.B. Pessare,
Spiralen, lUSs, Mirena®) für die lokale Verabreichung eignen sich verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, ß- oder γ-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP95/02656).
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch mit Liposomen verkapselt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden wie in den Beispielen beschrieben hergestellt. Durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung homologer Reagenzien zu den in den Beispielen beschriebenen Reagenzien lassen sich alle Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.
Veretherung und/oder Veresterung freier Hydroxygruppen erfolgt nach dem Fachmann gängigen Methoden.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A für eine direkte Bindung steht, lassen sich beispielsweise analog zu den in WO 98/07740 und DE 1 98 06 357.1 beschriebenen Verfahren erhalten. Zur Einführung der Seitenkette SK wird zunächst die 4-Hydroxygruppe des Phenylrestes in 5-Stellung des Ausgangsproduktes in eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe überführt und dann Palladium-katalysiert eine Alkylierung am Phenylrest zur Einführung des endständig funktionalisierten Restes B vorgenommen (J. Org. Chem., 58;8; 1993, S- 2201 - 2208; Tetrahedron Lett. 28; 21 ; 1987, S. 2387 - 2388). Die Weiterverarbeitung zum Aufbau der vollständigen Seitenkette SK erfolgt dann wie in in WO 98/07740 oder DE 1 98 06 357.1 beschrieben.
Beispiele:
Beispiel 1
(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-pentyl}-sulfid
a) 9-[4-(5-Chlorpentyloxy)-phenyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten
Eine Suspension von 3,0 g 4-(6-Phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenol [Raymond McCague, Reiko Kuroda, Guy Leclerq, Susanna Stoessel, J. Med. Chem. (29) 10 1986 p. 2053-2059] in 51 ml Acetonitril wird mit 1 ,68 g Kaliumcarbonat und 1 ,49 ml 1-Brom-5-chlorpentan 9 Stunden bei 100 °C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 3,52 g 9-[4-(5-Chlorpentyloxy)-phenyl]-8-phenyl-6,7- dihydro-5H-benzocyclohepten als Kristalle vom Schmelzpunkt 118-120°C.
b) 9-[4-(5-lodpentyloxy)-phenyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten
Eine Lösung von 3,32 g 9-[4-(5-Chlorpentyloxy)-phenyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5H- benzocyclohepten in 120 ml Ethylmethylketon wird mit 4,5 g Natriumiodid 9,5 Stunden bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 4,02 g 9-[4-(5-lodpentyloxy)-phenyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5H- benzocyclohepten als Kristalle vom Schmelzpunkt 104-106°C.
c) (4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5- yl)-phenoxy]-pentyl}-sulfid
Eine Lösung von 2,35 g 4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthioacetat in 12 ml Methanol wird mit 1 ,88 ml einer 30%igen, methanolischen Natriummethylatlösung bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt. Diese Lösung tropft man zu einer Suspension von 4,0 g 9- [4-(5-lodpentyloxy)-phenyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten in 44 ml Methanol und 44 ml Diethylether und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Methanol i. Vak. eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 4,5 g (4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentyl}-sulfid als Kristalle vom Schmelzpunkt 84-85°C.
Beispiel 2
(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl) phenoxy]-pentyl}-sulfoxid
Eine Lösung von 4,4 g (4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentyl}-sulfid in 130 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 7,1 ml Wasser und 1 ,86 g Natriumperiodat versetzt und 24 Stunden gerührt. Dann wird i.Vak. zur Trockne eingeengt, mit Dichlormethan / Wasser aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan / Aceton chromatographiert. Man erhält 3,6 g (4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzo- cyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentyl}-sulfoxid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 114-116°C.
Beispiel 3
Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propyl]-{2-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-amin
a) 9-[4-(2-Chlorethoxy)-phenyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten
Eine Suspension von 3,0 g 4-(6-Phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenol [Raymond McCague, Reiko Kuroda, Guy Leclerq, Susanna Stoessel, J. Med. Chem. (29) 10 1986 p. 2053-2059] in 51 ml Acetonitril wird mit 1 ,68 g Kaliumcarbonat und 0,95 ml 1-Brom-2-chlorethan 28 Stunden bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 2,93 g 9-[4-(2-Chlorethoxy)-phenyl]-8-phenyl- 6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten als Kristalle vom Schmelzpunkt 171-172°C. b) 9-[4-(2-lodethoxy)-phenyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten
Eine Lösung von 2,73 g 9-[4-(2-Chlorethoxy)-phenyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5H- benzocyclohepten in 110 ml Ethylmethylketon wird mit 4,11 g Natriumiodid 28 Stunden bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 2,60 g 9-[4-(2-lodethoxy)-phenyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten als Kristalle vom Schmelzpunkt 154-156 °C.
c) Methyl-{2-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}- amin
Eine Lösung von 2,2 g 9-[4-(2-lodethoxy)-phenyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5H- benzocyclohepten in 55 ml Dimethylformamid und 1 ,1 ml Triethylamin wird mit 4,4 ml einer 40%igen, wässrigen Methylaminlösung 1 Stunde bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf gesättigte Kochsalzlösung gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 0,9 g Methyl-{2-[4-(6- phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-amin als Kristalle vom Schmelzpunkt 165-167 °C.
d) Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-proρyl]-{2-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-amin
Eine Lösung von 0,9 g Methyl-{2-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5- yl)-phenoxy]-ethyl}-amin und 0,4 g Kaliumcarbonat in 14 ml Dimethylformamid wird tropfenweise mit einer Lösung von 1 ,0 g 1-lod-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)- propan in 2 ml Dimethylformamid versetzt und 2 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 570 mg Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propyl]-{2-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-amin als Öl. Beispiel 4
Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-propyl]-{2-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-amin
Analog wie im Beispiel 2 beschrieben oxidiert man 0,55 g Methyl-[3-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylthio)-propyl]-{2-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-ethyl}-amin und erhält 334 mg Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)- propyl]-{2-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-amin als Kristalle vom Schmezpunkt 74-77°C.
Beispiel 5
S-{5-[4-(6-Phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentyl}-thioacetat
Eine Lösung von 8,0 g 9-[4-(5-lodpentyloxy)-phenyl]-8-phenyl-6,7-dihydro-5H- benzocyclohepten in 170 ml Aceton wird mit 5,36 g Kaliumthioacetat 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 6,5 g S-{5-[4-(6- Phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentyl}-thioacetat als Kristalle vom Schmelzpunkt 118-120°C.
Beispiel 6
N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]- pentylthio}-acetamid
Eine Lösung von 1 g S-{5-[4-(6-Phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-pentyl}-thioacetat in 15 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,42 ml einer 30%igen, methanolischen Natriummethylatlösung 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von 0,5 ml 2-Brom-N-Butyl-N-methyl- acetamind eine weitere Stunde gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 593 mg N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-y!)- phenoxy]-pentylthio}-acetamid als Öl.
Beispiel 7
N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]- pentansulfinyl}-acetamid
Analog wie im Beispiel 2 beschrieben oxidiert man 0,4 g N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(6- phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentylthio}-acetamid und erhält 301 mg N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten- 5-yl)-phenoxy]-pentansulfinyl}-acetamid als Kristalle vom Schmezpunkt 120-121 °C.
Beispiel 8
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
a) 2-Benzyloxy-5-(4-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyclohepten-5-ol
Eine Suspension von 14,57 g Magnesiumspänen in 150 ml Diethylether wird tropfenwiese mit einer Lösung von 88 ml 4-Bromanisol in 100 ml Diethylether so versetzt, daß die Reaktionmischung ohne externe Wärmezufuhr rückfluxiert. Nach beendeter Zugabe läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und gibt eine Lösung von 35,2 g 2-Benzyloxy-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyclohepten-5-on [Lal, B. et al., J. Med. Chem. (15) 1972 p. 23-27] in 150 ml Diethylether langsam zu und rührt weitere 4,5 Stunden bei Raumtemperatur. Dann kühlt man auf 0°C und gibt gesättigte Ammoniumchloridlösung zu. Anschließend wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 37 g 2-Benzyloxy-5-(4-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyclohepten-5-ol als Kristalle vom Schmelzpunkt 112-114°C.
b) 2-Benzyloxy-5-(4-methoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten Eine Suspension von 35,8 g 2-Benzyloxy-5-(4-methoxyphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro benzocyclohepten-5-ol in 1 I Methanol wird mit 32 ml konz. Salzsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, i. Vak. auf 300 ml eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 34 g 2-Benzyloxy-5-(4-methoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten als Kristalle vom Schmelzpunkt 76-78°C.
c) 2-Benzyloxy-6-brom-5-(4-methoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten
Eine Lösung von 34 g 2-Benzyloxy-5-(4-methoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten in 310 ml Dichlormethan wird bei 0°C portionsweise mit 29 g Pyridiniumhydrobromidperbromid während 1 Stunde versetzt und 0,5 Stunden bei 0°C gerührt. Dann werden bei 0°C 200 ml einer wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung zugesetzt, auf Wasser gegeben, zweimal mit Dichlormethan extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 35 g 2-Benzyloxy-6-brom-5-(4-methoxyphenyl)-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten als Kristalle vom Schmelzpunkt 141-143°C.
d) 2-Benzyloxy-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten
Eine Suspension von 22.32 g Zinkchlorid in 60 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit 91 ,2 ml einer 1 ,8 M Phenyllithiumlösung innerhalb von drei Minuten versetzt und 0,5 Stunden bei 90°C Badtemperatur gerührt. Diese Lösung gibt man zu einer Lösung von 3,16 g Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O) und 24 g 2- Benzyloxy-6-brom-5-(4-methoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten in 144 ml Tetrahydrofuran und rührt weitere 3 Stunden bei 90°C Badtemperatur. Dann wird auf 170 ml einer 1 M Salzsäure gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und mit Diethylether ausgerührt. Man erhält 22,53 g 2-Benzyloxy-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten als Kristalle vom Schmelzpunkt 163-164°C.
e) 5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol Eine Lösung von 21 ,16 g 2-Benzyloxy-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten in 900 ml Dichlormethan wird bei 0°C mit 19 ml N,N-Dimethylanilin 5 Minuten gerührt, portionsweise mit 26,1 g Aluminiumchlorid versetzt und weitere 3 Stunden bei 0°C gerührt. Dann wird mit 1 M Salzsäure versetzt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und mit Hexan / Diethylether ausgerührt. Man erhält 17,4 g 5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten- 2-ol als Kristalle vom Schmelzpunkt 232-233°C.
f) 2-[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy]- tetrahydropyran
Eine Suspension von 15,8 g 5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol in 150 ml Toluol wird mit 15 ml Dihydropyran und 60 mg para- Toluolsulfonsäure-monohydrat 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 19,7 g 2- [5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy]- tetrahydropyran als Kristalle vom Schmelzpunkt 131-133°C.
g) 4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-lyoxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]- phenol
Eine Lösung von 19,7 g 2-[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-yloxy]-tetrahydropyran in 500 ml Dimethylformamid wird mit 9,73 g Natriummethylthiolat 6,5 Stunden bei 140°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 17,2 g 4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-lyoxy)-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenol als Kristalle vom Schmelzpunkt 183- 185°C. h) 2-{5-[4-(5-Chlorpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2- yloxy}-tetrahydropyran
Eine Lösung von 6,0 g 4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-lyoxy)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl]-phenol in 77 ml Acetonitril wird mit 2,55 g Kaliumcarbonat und 2,27 ml 1-Brom-5-chlorpentan 9 Stunden bei 90°C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 6,9 g 2-{5-[4-(5-Chlorpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran als Kristalle vom Schmelzpunkt 99-101 °C.
i) 5-[4-(5-Chlorpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
Eine Lösung von 6,7 g 2-{5-[4-(5-Chlorpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran in 130 ml Methanol und 13 ml Wasser wird mit 5,7 g Oxalsäure 1 Stunde bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird i. Vak. auf 50 ml eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. zur Trockne eingeengt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 5,48 g 5-[4-(5-Chlorpentyloxy)-phenyl]-6- phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol als Kristalle vom Schmelzpunkt 200- 202°C.
j) 5-[4-(5-lodpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
Eine Lösung von 5,28 g 5-[4-(5-Chlorpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol in 185 ml Ethylmethylketon wird mit 6,9 g Natriumiodid 24 Stunden bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und aus Aceton / Hexan kristallisiert. Man erhält 5,86 g 5-[4-(5- lodpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol als Kristalle vom Schmelzpunkt 192-193°C. k) 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-2-ol
Eine Lösung von 1 ,7 g 4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthioacetat in 9 ml Methanol wird mit 1 ,36 ml einer 30%igen, methanolischen Natriummethylatlösung bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt. Diese Lösung tropft man zu einer Suspension von 3 g 5-[4-(5- lodpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol in 35 ml Methanol und 35 ml Diethylether und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird i. Vak. auf 15 ml eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. zur Trockne eingeengt. Man erhält 3,38 g 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)- pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol als Kristalle vom Schmelzpunkt 167-168°C.
Beispiel 9
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-2-ol
Analog wie im Beispiel 2 beschrieben oxidiert man 2,38 g 5-{4-[5-(4,4, 5,5,5- Pentafluor-pentylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten- 2-ol und erhält 2,2 g 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}- 6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol als Kristalle vom Schmezpunkt 138- 140°C.
Beispiel 10
5-[4-(2-{Methyl-[3-(4 ,4,5,5, 5-pentafluor-pentansulfinyl)-propyl]-amino}-ethoxy)- phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
Analog wie im Beispiel 2 beschrieben oxidiert man 0,8 g 5-[4-(2-{Methyl-[3-(4,4, 5,5,5- pentafluor-pentylthio)-propyl]-amino}-ethoxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol und erhält 405 mg 5-[4-(2-{Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor- pentansulfinyl)-propyl]-amino}-ethoxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol als Kristalle vom Schmezpunkt 63-65°C. Beispiel 11
5-[4-(2-{Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]-amino}-ethoxy)-phenyl]-6- phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
a) 2-{5-[4-(2-Chlorethyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2- yloxy}-tetrahydropyran
Eine Lösung von 6,0 g 4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl]-phenol in 77 ml Acetonitril wird mit 2,55 g Kaliumcarbonat und 7,0 ml 1-Brom-2-chlorethan 48 Stunden bei 90°C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 6,7 g 2-{5-[4-(2-Chlorethyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran als Kristalle vom Schmelzpunkt 153-155°C.
b) 5-[4-(2-Chlorethyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
Eine Lösung von 6,6 g 2-{5-[4-(2-Chlorethyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran in 130 ml Methanol und 13 ml Wasser wird mit 5,7 g Oxalsäure 1 Stunde bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird i. Vak. auf 50 ml eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. zur Trockne eingeengt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 5,0 g 5-[4-(2-Chlorethyloxy)-phenyl]-6- phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol als Kristalle vom Schmelzpunkt 238- 240°C.
c) 5-[4-(2-lodethyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
Eine Lösung von 5,0 g 5-[4-(2-Chlorethyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol in 190 ml Ethyimethylketon wird mit 7,24 g Natriumiodid 28 Stunden bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und aus Aceton / Hexan kristallisiert. Man erhält 5,9 g 5-[4-(2-lodethyloxy)- phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol als Kristalle vom Schmelzpunkt 229-231 °C.
d) 5-{4-[2-(Methylamino)-ethoxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
Eine Lösung von 4,5 g 5-[4-(2-lodethyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol in 100 ml 2-Methoxyethanol wird mit 7,2 ml einer 40%igen, wässrigen Methylaminlösung 2 Stunden bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf gesättigte Kochsalzlösung gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und aus Essigester ausgerührt. Man erhält 2,7 g 5-{4-[2-(Methylamino)-ethoxy]-phenyl}-6- phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol als Kristalle vom Schmelzpunkt 184- 187°C.
e) 5-[4-(2-{Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]-amino}-ethoxy)-phenyl]- 6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
Eine Lösung von 1 ,7 g 5-{4-[2-(Methylamino)-ethoxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-2-ol in 34 ml 2-Methoxyethanol wird tropfenweise mit 3,4 ml 1- lod-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propan versetzt und 1 Stunden bei 140°C Badtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und Aceton Hexan kristallisiert. Man erhält 1 ,1 g 5-[4-(2-{Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor- pentylthio)-propyl]-amino}-ethoxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol als Kristalle vom Schmelzpunkt 40-42°C.
Beispiel 12
N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5- yl)-phenoxy]-pentylthio}-acetamid
a) 2-{5-[4-(5-lodpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2- yloxy}-tetrahydropyran Eine Lösung von 1 ,25 g 2-{5-[4-(5-Chlorpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran in 40 ml Ethyl methylketon wird mit 1 ,38 g Natriumiodid 9 Stunden bei 100°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 0,7 g 2-{5-[4-(5-lodpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran als Kristalle vom Schmelzpunkt 109-111 °C.
b) S-{5-[4-(6-Phenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-pentyl}-thioacetat
Eine Lösung von 0,7 g 2-{5-[4-(5-lodpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran in 15 ml Aceton wird mit 392 mg Kaliumthioacetat 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 550 mg S-{5-[4-(6-Phenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentyl}-thioacetat als Kristalle vom Schmelzpunkt 84-86 °C.
c) N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(6-phenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentylthio}-acetamid
Eine Lösung von 0,5 g S-{5-[4-(6-Phenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentyl}-thioacetat in 8 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,2 ml einer 30%igen, methanolischen Natriummethylatlösung 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von 0,25 ml 2-Brom-N- Butyl-N-methyl-acetamind eine weitere Stunde gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 450 mg N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(6-phenyl-2- tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentylthio}- acetamid als Öl. d) N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten- 5-yl)-phenoxy]-pentylthio}-acetamid
Eine Lösung von 400 g N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(6-phenyl-2-tetrahydropyranyloxy- 8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentylthio}-acetamid in 11 ml Methanol und 1 ,1 ml Wasser wird mit 0,4 g Oxalsäure 1 Stunde bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. zur Trockne eingeengt und aus Pentan umkristallisiert. Man erhält 360 mg N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(2-hydroxy- 6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentylthio}-acetamid als Kristalle vom Schmelzpunkt 112-114 °C.
Beispiel 13
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-2-ol
a) 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran
Eine Suspension von 0,5 g 4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-lyoxy)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl]-phenol (Beispiel 8g) in 7 ml Tetrahydrofuran wird mit 212,5 mg Kaliumcarbonat und 620 mg 1-lod-5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-pentan 11 Sunden bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan / Essigester chromatographiert. Man erhält 770 mg 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy)-phenyl]-6- phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran als Kristalle vom Schmelzpunkt 107-110 °C.
b) 5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol Eine Lösung von 0,7 g 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran in 16 ml Methanol und 1 ,6 ml Wasser wird mit 0,7 g Oxalsäure 1 Stunde bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird i. Vak. auf 50 ml eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. zur Trockne eingeengt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 0,46 g 5-{4-[5- (4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol als Kristalle vom Schmelzpunkt 176-178 °C.
Beispiel 14
N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5- yl)-phenoxy]-pentansulfinyl}-acetamid
Analog wie im Beispiel 2 beschrieben oxidiert man 210 mg N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4- (2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentylthio}- acetamid (Beispiel 12) und erhält 132 mg N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(2-hydroxy-6- phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentansulfinyl}-acetamid als Kristalle vom Schmelzpunkt 87-89 °C.
Beispiel 15
N-Butyl-2-[2-({2-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfinyl]-N-methyl-acetamid
a) 2-{5-[4-(2-lodethyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2- yloxy}-tetrahydropyran
Analog wie im Beispiel 11c beschrieben iodiert man eine Lösung von 1 ,7 g 2-{5-[4-(2- Chlorethyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}- tetrahydropyran (Beispiel 11a) und erhält 2 g 2-{5-[4-(2-lodethyloxy)-phenyl]-6- phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran als Kristalle vom Schmelzpunkt 165-166 °C.
b) 2-{5-{4-[2-(Methylamino)-ethoxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran Eine Lösung von 2 g 2-{5-[4-(2-lodethyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran in 45 ml 2-Methoxyethanol wird mit 3,2 ml einer 40%igen, wässrigen Methylaminlösung 2 Stunden bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 1 ,65 g 2-{5-{4-[2-(Methylamino)-ethoxy]-phenyl}-6- phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran als Kristalle vom Schmelzpunkt 133-137 °C.
c) N-Butyl-2-[2-({2-[4-(6-phenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfinyl]-N-methyl- acetamid
Eine Lösung von 825 mg 2-{5-{4-[2-(Methylamino)-ethoxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran in 20 ml 2-Methoxyethanol wird mit 583 mg N-Butyl-2-iodethansulfinyl-N-methyl-acetamid 3,5 Stunden bei 120 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Kochsalzlösung gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan / Methanol chromatographiert. Man erhält 0, 72 g N-Butyl-2-[2-({2-[4-(6-phenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfinyl]-N-methyl- acetamid als Schaum.
d) N-Butyl-2-[2-({2-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfinyl]-N-methyl-acetamid
Analog wie unter 11 b beschrieben erhält man aus 720 mg N-Butyl-2-[2-({2-[4-(6- phenyl-2-tetrahydropyranyioxy-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]- ethyl}-methyl-amino)-ethansulfinyl]-N-methyl-acetamid 245 mg N-Butyl-2-[2-({2-[4-(2- hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-methyl- amino)-ethansulfinyl]-N-methyl-acetamid als Kristalle vom Schmelzpunkt 72-74 °C.
Beispiel 16 N-Butyl-2-[2-({2-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfonyl]-N-methyl-acetamid
a) N-Butyl-2-[2-({2-[4-(6-phenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfonyl]-N-methyl- acetamid
Eine Lösung von 825 mg 2-{5-{4-[2-(Methylamino)-ethoxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran in 20 ml 2-Methoxyethanol wird mit 607 mg N-Butyl-2-iodethansulfonyl-N-methyl-acetamid 3,5 Stunden bei 120 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Kochsalzlösung gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan / Methanol chromatographiert. Man erhält 324 mg N-Butyl-2-[2-({2-[4-(6-phenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfonyl]-N-methyl- acetamid als Schaum.
b) N-Butyl-2-[2-({2-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfonyl]-N-methyl-acetamid
Analog wie unter Beispiel 11 b beschrieben erhält man aus 300 mg N-Butyl-2-[2-({2- [4-(6-phenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfonyl]-N-methyl-acetamid 231 mg N-Butyl-2- [2-({2-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]- ethyl}-methyl-amino)-ethansulfonyl]-N-methyl-acetamid als Kristalle vom Schmelzpunkt 57-60 °C.
Beispiel 17
6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]- phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
a) 2-Benzyloxy-6-(4-te/τ-butyldimethylsιϊyloxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten Eine Lösung von 10 g 2-Benzyloxy-6-brom-5-(4-methoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten (Beispiel 8c) in 114 ml Toluol und 57 ml Ethanol wird mit 5,81 g [4- (tetf-Butyldimethylsilyloxy)-phenyl]-borsäure, 23 ml wässriger 2 M-Natrium- carbonatlösung und 246 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O) 1 Stunde bei +90 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird mit Essigester verdünnt, zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 13 g 2-Benzyloxy-6-(4-te. butyldimethylsilyloxyphenyl)-5-(4- methoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten.
b) 4-[2-Benzyloxy-5-(4-methoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-6-yl]- phenol
Eine Suspension von 13 g 2-Benzyloxy-6-(4-tet -butyldimethylsilyloxyphenyl)-5-(4- methoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten in 235 ml Methanol wird mit 7,25 ml conc. Salzsäure 7,5 Stunden bei 50 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, i.Vak. eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 10,3 g 4- [2-Benzyloxy-5-(4-methoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-6-yl]-phenol als Kristalle vom Schmelzpunkt 173-175 °C.
c) 5-(4-Methoxyphenyl)-6-(4-hydroxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
Eine Lösung von 10,3 g 4-[2-Benzyloxy-5-(4-methoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-6-yl]-phenol in 350 ml Dichlormethan wird bei 0 °C mit 8,76 ml N.NDimethylanilin 5 Minuten gerührt und mit 12,2 g Aluminiumchlorid 4,5 Stunden bei 0 °C gerührt. Dann wird bei 0 °C mit 2 M Salzsäure versetzt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und mit Diethylether und wenig Dichlormethan ausgerührt. Man erhält 7,8 g 5-(4-Methoxyphenyl)-6-(4- hydroxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol als Kristalle vom Schmelzpunkt 250-252 °C. d) 2-[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(4-tetrahydropyranyloxyphenyl)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-yloxy]-tetrahydropyran
Eine Lösung von 7,8 g 5-(4-Methoxyphenyl)-6-(4-hydroxyphenyl)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol in 80 ml Toluol und 40 ml Tetrahydrofuran wird mit 17,4 ml Dihydropyran und 71 ,4 mg para-Toluolsulfonsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und mit Diethylether und wenig Essigester ausgerührt. Man erhält 8,1 g 2-[5-(4- Methoxyphenyl)-6-(4-tetrahydropyranyloxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten- 2-yloxy]-tetrahydropyran als Kristalle vom Schmelzpunkt 160-161 °C.
e) 4-[2-Tetrahydropyranyloxy-6-(4-tetrahydropyranyloxyphenyl)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl]-phenol
Eine Lösung von 8,0 g 2-[5-(4-Methoxyphenyl)-6-(4-tetrahydropyranyloxyphenyl)-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy]-tetrahydropyran in 160 ml Dimethylformamid wird mit 3,2 g Natriummethanthiolat 7 Stunden bei 140 °C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und mit Diethylether ausgerührt. Man erhält 7,4 g 4-[2-Tetrahydropyranyloxy-6-(4-tetrahydropyranyloxyphenyl)-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenol als Kristalle vom Schmelzpunkt 182-183 °C.
f) 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy)-phenyl]-6-(4- tetrahydropyranyloxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}- tetrahydropyran
Eine Suspension von 1 g -[2-Tetrahydropyranyloxy-6-(4-tetrahydropyranyloxyphenyl)- 8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenol in 14 ml Acetonitril wird mit 342 mg Kaliumcarbonat und 1 g 1 -lod-5-(4 ,4,5,5, 5-pentafluorpentansulfonyl)-pentan 21 Stunden bei 100 °C Badtemperatur rückfluxiert. Dann wird i.Vak. eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und aus Diethylether umkristallisiert. Man erhält 1 ,6 g 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-Pentafiuor-pentansulfonyl)-pentyloxy)-phenyl]-6-(4- tetrahydropyranyloxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}- tetrahydropyran als Kristalle vom Schmelzpunkt 108-110 °C.
g) 6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]- phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
Eine Suspension von 1 ,5 g 2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfonyl)- pentyloxy)-phenyl]-6-(4-tetrahydropyranyloxyphenyl)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran in 34 ml Methanol sowie 3,4 ml Wasser wird mit 1 ,5 g Oxalsäure 1 Stunde bei 100°C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und mit Hexan / Diethylether chromatographiert. Man erhält 924 mg 6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)- pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-oi als Kristalle vom Schmelzpunkt 168-170 °C.
Beispiel 18
N-Butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-hexansulfinyl}-N-methyl-acetamid
Analog wie im Beispiel 2 beschrieben oxidiert man 0,4 g N-Butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy- 6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-hexylthio}-N-methyl- acetamid (Beispiel 19) und erhält 394 mg N-Butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-hexansulfinyl}-N-methyl-acetami als Kristalle vom Schmezpunkt 72-73 °C.
Beispiel 19
N-Butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-hexylthio}-N-methyl-acetamid
a) 2-{5-[4-(6-Chlorhexyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2- yloxy}-tetrahydropyran Analog wie im Beispiel 8h alkyliert man 1 ,2 g 4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2- lyoxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenol (Beispiel 8g) mit 0,52 ml 1- Brom-6-chlorhexan und erhält 1 ,1 g 2-{5-[4-(6-Chlorhexyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran als Kristalle vom Schmelzpunkt 84-86 °C.
b) 2-{5-[4-(6-lodhexyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2- yloxy}-tetrahydropyran
Analog wie im Beispiel 12a substituiert man 1 g 2-{5-[4-(6-Chlorhexyloxy)-phenyl]-6- phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran mit 1 ,07 g Natriumiodid und erhält 1 ,1 g 2-{5-[4-(6-lodhexyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran als Kristalle vom Schmelzpunkt 108- 110 °C.
c) S-{6-[4-(6-Phenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-hexyl}-thioacetat
Analog wie im Beispiel 12b thioacetyliert man 1 g 2-{5-[4-(6-lodhexyloxy)-phenyl]-6- phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran mit 549 mg Kaliumthioacetat und erhält 916 mg S-{6-[4-(6-Phenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-hexyl}-thioacetat als Kristalle vom Schmelzpunkt 98-100 °C.
d) N-Butyl-N-methyl-2-{6-[4-(6-phenyl-2-tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-hexylthio}-acetamid
Analog wie im Beispiel 12c setzt man 0,8 g S-{6-[4-(6-Phenyl-2-tetrahydropyranyloxy- 8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-hexyl}-thioacetat mit 0,31 g 2- Brom-N-Butyl-N-methyl-acetamind zu 632 mg N-Butyl-N-methyl-2-{6-[4-(6-phenyl-2- tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-hexylthio}- acetamid um. e) N-Butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-hexylthio}-N-methyl-acetamid
Analog wie im Beispiel 12d werden 0,6 g N-Butyl-N-methyl-2-{6-[4-(6-phenyl-2- tetrahydropyranyloxy-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-hexylthio}- acetamid mit 0,6 g Oxalsäure zu 520 mg N-Butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-hexylthio}-N-methyl-acetamid als Kristalle vom Schmelzpunkt 103-105 °C entschützt.
Beispiel 20
6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
a) 2-{5-[4-(5-Chlorpentyloxy)-phenyl]-6-(4-tetrahydropyranyloxyphenyl)-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran
Analog wie im Beispiel 8h alkyliert man 2 g 4-[2-Tetrahydropyranyloxy-6-(4- tetrahydropyranyloxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenol (Beispiel 17e) mit 0,61 ml 1-Brom-5-chlorpentan und erhält 2,4 g 2-{5-[4-(5-Chlorpentyloxy)- phenyl]-6-(4-tetrahydropyranyloxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}- tetrahydropyran als Kristalle vom Schmelzpunkt 110-112 °C.
b) 2-{5-[4-(5-lodpentyloxy)-phenyl]-6-(4-tetrahydropyranyloxyphenyl)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran
Analog wie im Beispiel 12a substituiert man 2,3 g 2-{5-[4-(5-Chlorpentyloxy)-phenyl]- 6-(4-tetrahydropyranyloxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}- tetrahydropyran mit 2,13 g Natriumiodid und erhält 2,6 g 2-{5-[4-(5-lodpentyloxy)- phenyl]-6-(4-tetrahydropyranyloxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}- tetrahydropyran.
c) 6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-[4-(5-iodpentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol Analog wie im Beispiel 12d entschützt man 2,6 g 2-{5-[4-(5-lodpentyloxy)-phenyl]-6- (4-tetrahydropyranyloxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}- tetrahydropyran mit 2,6 g Oxalsäure und erhält 2 g 6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-[4-(5- iodpentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol als Kristalle vom Schmelzpunkt 202-204 °C.
d) 6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-pentyloxy]-phenyl}- 8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
Analog wie im Beispiel 8k setzt man 1 ,9 g 6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-[4-(5- iodpentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol mit 1 ,7 g 4,4,5,5,5- Pentafluorpentylthioacetat um. Man erhält 1 ,4 g 6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-{4-[5- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten- 2-ol als Kristalle vom Schmelzpunkt 157-158 °C.
Beispiel 21
6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentan-sulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}- 8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
Analog wie im Beispiel 2 beschrieben oxidiert man 1 ,3 g 6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-{4- [5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol und erhält 2,2 g 6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5- pentafluorpentan-sulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol als Kristalle vom Schmezpunkt 165-168 °C.
Beispiel 22
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-butyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
a) 2-{5-[4-(4-Chlor-butyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2- yloxyj-tetrahydropyran
4,8 g 4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5- yl]-phenol (Bsp.: 8g) werden in 50 ml Acetonitril vorgelegt, bei Raumtemperatur mit 2,04 g Kaliumcarbonat und 1 ,61 ml 1-Brom-4-chlorbutan versetzt und 8h bei 90 °C gerührt. Aufgrund einer unvollständigen Umsetzung werden nochmals 20% der am Anfang eingesetzten Menge an Kaliumcarbonat und 1-Brom-4-chlorbutan zugegeben und für weitere 6h bei 90 °C erwärmt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten aufgereinigt. Man erhält 5,18 g 2-{5-[4-(4-Chlor-butyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yloxy}-tetrahydropyran.
b) 5-[4-(4-Chlor-butyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
5,15 g 2-{5-[4-(4-Chlor-butyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten- 2-yloxy}-tetrahydropyran werden in 100 ml Methanol und 10 ml Wasser suspendiert, mit 4,47 g Oxalsäure versetzt und 75 min bei 100 °C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Hälfte abgezogen, der Ansatz in Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 5,01 g 5-[4-(4-Chlor-butyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2- ol.
c) 5-[4-(4-lod-butyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
2,0 g 5-[4-(4-Chlor-butyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol werden in 72 ml Ethylmethylketon vorgelegt, mit 2,70 g Natriumiodid versetzt und 12h bei 100 °C am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird anschließend mit Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen im Vakuum liefert 2,14 g 5-[4-(4-lod-butyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. d) 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-butyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-2-ol
Eine Lösung von 1 ,22 g 4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthioacetat in 6 ml Methanol wird mit 0,98 ml einer 30%igen, methanolischen Natriummethylatlösung bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt. Diese Lösung tropft man zu einer Suspension von 2,1 g 5- [4-(4-lod-butyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol in 25 ml Methanol und 25 ml Diethylether und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Reaktionsgemisch i. Vak. eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Säulenchromatographische Trennung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 1 ,84 g 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluor- pentylthio)-butyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 167 °C.
Beispiel 23
6-Phenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethylthio)-butyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
12,3 g einer 10%igen ethanolischen 2-Mercaptomethylpyridin-Lösung werden bei Raumtemperatur tropfenweise mit 1 ,67 ml einer 30 %igen methanolischen Natriummethylatlösung versetzt und 15 min nachgerührt. Anschließend wird die Lösung zu einer Suspension von 1 ,70 g 5-[4-(4-lod-butyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 22c) in 16 ml Methanol zugetropft und für 2h bei 80°C Badtemperatur unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand mit halbgesättigter Natriumchloridlösung versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan- Essigester-Gradienten liefert 1 ,37 g 6-Phenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethylthio)- butyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 155 °C.
Beispiel 24 6-Phenyl-5-{4-[5-(pyridin-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
21 ,4 g einer 10 %igen ethanolischen 2-Mercaptomethylpyridin-Lösung werden bei Raumtem-peratur tropfenweise mit 2,91 ml einer 30 %igen methanolischen Natriummethylatlösung versetzt und 15 min nachgerührt. Anschließend wird die Lösung zu einer Suspension aus 2,52 g 5-[4-(5-Chlorpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl- 8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 8i) und 1 ,03 g Natriumiodid in 29 ml Methanol getropft und für 2h bei 80 °C Badtemperatur unter Rückfluß gekocht. Zur Aufarbeitung läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit halbgesättigter Natriumchloridlösung versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Umkristallisation aus Essigester führt zu 2,15 g 6-Phenyl-5-{4-[5-(pyridin- 2-ylmethylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 159°C.
Beispiel 25
6-Phenyl-5-{4-[6-(pyridin-2-ylmethylthio)-hexyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
16,8 g einer 10 %igen ethanolischen 2-Mercaptomethylpyridin-Lösung werden bei Raumtemperatur tropfenweise mit 2,30 ml einer 30 %igen methanolischen Natriummethylatlösung versetzt und 15 min nachgerührt. Anschließend wird die Lösung zu einer Suspension aus 2,05 g 5-[4-(6-Chlorhexyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 28a) und 812 mg Natriumiodid in 22 ml Methanol getropft und für 2h bei 80 °C Badtemperatur unter Rückfluß gekocht. Zur Aufarbeitung läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit halbgesättigter Natriumchloridlösung versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Umkristallisation aus Essigester führt zu 1 ,63 g 6-Phenyl-5-{4-[6-(pyridin- 2-ylmethylthio)-hexyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 127 °C. Beispiel 26
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-butyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-2-ol
1 ,41 g 5-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-butyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 22d) werden in 40 ml Methanol und 2,32 ml Wasser suspendiert, mit 550 mg Natriumperiodat versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Methanol im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Verreiben des Rohprodukts mit Hexan führt zu 1 ,39 g 5-{4-[4-(4,4, 5,5,5- Pentafluor-pentansulfinyl)-butyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 155 °C.
Beispiel 27
6-Phenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-butyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
990 mg 6-Phenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethylthio)-butyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 23) werden in 3,2 ml Methanol und 1 ,85 ml Wasser suspendiert, mit 440 mg Natriumperiodat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Tagsdarauf wird der Ansatz für 75 min auf 50 °C erwärmt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Methanol-Gradienten liefert 612 mg 6-Phenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)- butyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 162 °C.
Beispiel 28
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-hexyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol a) 5-[4-(6-Chior-hexyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
5,42 g 2-{5-[4-(6-Chlor-hexyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclo- hepten-2-yloxy}-tetrahydropyran (Bsp.: 19a) werden in 100 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst, mit 4,64 g Oxalsäure versetzt und 75 min bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Trennung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten führt zu 4,17 g 5-[4- (6-Chlor-hexyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 193 °C.
b) 5-[4-(6-lod-hexyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
2,05 g 5-[4-(6-Chlor-hexyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2- ol werden in 70 ml Ethylmethylketon vorgelegt, mit 2,60 g Natriumiodid versetzt und 12h bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird anschließend mit Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen im Vakuum liefert 2,50 g 5-[4-(6-lod-hexyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
c) 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-hexyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-2-ol
Eine Lösung von 1 ,37 g 4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthioacetat in 6 ml Methanol wird mit 1 ,1 ml einer 30%igen, methanolischen Natriummethylatlösung bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt. Diese Lösung tropft man zu einer Suspension von 2,48 g 5- [4-(6-lod-hexyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol in 25 ml Methanol und 25 ml Diethylether und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz i. Vak. eingeengt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Umkristallisation des Rohprodukts aus Hexan/Diethylether liefert 2,44 g 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-hexyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 166 °C.
Beispiel 29
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-hexyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-2-ol
2,1 g 5-{4-[6-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-hexyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 28c) werden in 56 ml Methanol und 3,3 ml Wasser vorgelegt, mit 782 mg Natriumperiodat versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Methanol im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2,13 g 5-{4-[6-(4 ,4,5,5, 5-Pentafluor-pentansulfinyl)-hexyloxy]- phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 121 °C.
Beispiel 30
6-Phenyl-5-{4-[6-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-hexyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
1 ,30 g 6-Phenyl-5-{4-[6-(pyridin-2-ylmethylthio)-hexyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 25) werden in 40 ml Methanol und 2,3 ml Wasser vorgelegt, mit 550 mg Natriumperiodat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Tagsdarauf wird für 6h auf 40 °C erwärmt und nochmals über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Methanol im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Trennung an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten liefert 464 mg 6-Phenyl-5-{4-[6-(pyridin-2- ylmethansulfinyl)-hexyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 80 °C. Beispiel 31
6-Phenyl-5-{4-[5-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
1 ,86 g 6-Phenyl-5-{4-[5-(pyridin-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 24) werden in 58 ml Methanol und 3,4 ml Wasser vorgelegt, mit 805 mg Natriumperiodat versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur und tagsdarauf 6h bei 40°C gerührt. Anschließend wird das Methanol im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2,97 g Rohprodukt, welches säulen- chromatographisch mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gradienten gereinigt wird. Umkristallisation aus Methylenchlorid/Ether liefert 635 mg 6-Phenyl-5-{4-[5-(pyridin-2- ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 176 °C.
Beispiel 32
5-{4-[5-(Furan-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
0,6 ml Furfurylmercaptan in 2 ml Methanol wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 1 ,1 ml einer 30 %igen methanolischen Natriummethylatlösung versetzt und 15 min nachgerührt. Anschließend wird die Lösung zu einer Suspension aus 1 ,08 g 5-[4-(5- lodpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 8j) in 10 ml Methanol getropft und für 2h auf 80°C Badtemperatur erwärmt. Zur Aufarbeitung läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen, rührt in halbgesättigte Natriumchloridlösung ein, extrahiert dreimal mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Umkristallisation aus Hexan führt zu 920 mg 5-{4-[5-(Furan-2- ylmethylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 171 °C.
Beispiel 33 6-Phenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
0,24 ml 2-Thienylmethylmercaptan werden in 1 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,5 ml 30%iger methanolischer Natriummethylatlösung tropfenweise versetzt. Es wird noch 15 min nachgerührt, bevor diese Lösung zu einer Suspension von 524 mg 5-[4-(5-lodpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 8j) in 5 ml Methanol hinzugefügt und für 2h auf 80 °C Badtemperatur erhitzt wird. Das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch wird in halbgesättigte Natriumchloridlösung gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Umkristallisation aus Hexan liefert 451 mg 6-Phenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethylthio)- pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 178 °C.
Beispiel 34 und 35
5-{4-[5-(Furan-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol und
5-{4-[5-(Furan-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
510 mg 5-{4-[5-(Furan-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 32) werden in 16 ml Methanol und 0,95 ml Wasser gelöst, mit 225 mg Natriumperiodat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Tagsdarauf werden nochmals 55 mg Natriumperiodat hinzugefügt und 1 h bei 50°C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in halbgesättigte Natriumchloridlösung gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan- Essigester-Gradienten führt zu 498 mg 5-{4-[5-(Furan-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]- phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 168 °C und 16 mg 5-{4-[5-(Furan-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 186 °C.
Beispiel 36 und 37 6-Phenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol und
6-Phenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
386 mg 6-Phenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 33) werden analog zu Beispiel 34/35 umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten erhält man 28 mg 6-Phenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]- phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 212°C und 312 mg 6- Phenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 174-177 °C.
Beispiel 38
5-{4-[5-(3, 3,4,4, 5,5, 5-Heptafluor-pentylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-2-ol
a) (3,3,4,4,5,5,5-Heptafluor-pentyl)-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-sulfid
404 mg S-(5-{4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzo- cyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-thioacetat (Bsp.: 12b) in 1 ml Methanol wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,14 ml 30%iger methanolischer Natriummethylatlösung versetzt. Es wird noch 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt, bevor 187 mg Heptafluor-5-iodpentan in 4 ml Methanol zugetropft werden. Nach 90 min Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz in halbgesättigte Natriumchloridlösung gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstands an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 120 mg (3,3,4,4,5,5,5-Heptafluor-pentyl)-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2- yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-sulfid.
b) 5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-Heptafluor-pentylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol 110 mg (3,3,4,4,5,5,5-Heptafluor-pentyl)-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-sulfid werden in 2,5 ml Methanol und 0,25 ml Wasser gelöst, mit 100 mg Oxalsäure versetzt und 2h bei 50 °C gerührt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit ca. 5 ml Wasser versetzt und 30 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, gut nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 86 mg 5-{4-[5-(3, 3,4,4, 5,5, 5-Heptafluor- pentylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp. 156 °C.
Beispiel 39
5-{4-[2-(2-Hydroxy-ethylamino)-ethoxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
Eine Lösung von 1 g 5-[4-(2-lodethyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol (Beispiel 11c) in 10 ml Methanol wird mit 1 ,24 ml 2- Aminoethanol 0,5 Stunden bei 160 °C Badtemperatur refluxiert. Dann wird auf Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, dreimal mit Essigester/Methanol (4/1 ) extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und aus Essigester/Methanol umkristallisiert. Man erhält 621 mg 5-{4-[2-(2-Hydroxy- ethylamino)-ethoxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol als Kristalle vom Schmelzpunkt 176-178 °C.
Ausgangsmaterial
1-lod-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propan
1-lod-5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)-pentan
1-lod-5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfonyl)-pentan
N-Butyl-2-iodethansulfinyl-N-methyl-acetamid
Beispiel 40
5-{4-[5-(4-Fluor-butylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol a) (4-Fluor-butyl)-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-sulfid
500 mg S-(5-{4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclo- hepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-thioacetat (Bsp.: 12b) werden in 5 ml Tetrahydrofuran und 7,4 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,2 ml einer 30%igen methanolischen Natriummethylatlösung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 min bei Raumtemperatur gerührt, bevor 0,15 ml 1-Brom-4-fluorbutan bei der gleichen Temperatur zugetropft werden. Nach 90 min wird das Reaktionsgemisch mit halbgesättigter Natriumchloridlösung versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 344 mg (4-Fluor-butyl)-(5-{4-[6-phenyl-2- (tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)- sulfid als Schaum.
b) 5-{4-[5-(4-Fluor-butylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
336 mg (4-Fluor-butyl)-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-sulfid werden in 9 ml Methanol, 10 ml Tetrahydrofuran und 0,92 ml Wasser gelöst, mit 368 mg Oxalsäure versetzt und bei 50 °C gerührt. Nach 2 Stunden erfolgt die weitere Zugabe von 184 mg Oxalsäure. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 25 ml Wasser versetzt und 30 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 275 mg 5-{4-[5-(4-Fluor-butylthio)-pentyloxy]- phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 163 °C
Beispiel 41
5-{4-[5-(4-Fluor-butansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol 181 mg 5-{4-[5-(4-Fluor-butylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzo- cyclohepten-2-ol (Bsp.: 40b) werden in 6 ml Methanol und 0,5 ml Wasser gelöst, mit 81 mg Natriumperiodat versetzt und 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natriumchloridlösung versetzt, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 10 ml Ether ausgerührt, der Feststoff abgesaugt und getrocknet. Man erhält 173 mg 5-{4-[5-(4-Fluor- butansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 233 °C.
Beispiel 42
6-Phenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
a) (5-{4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5- yl]-phenoxy}-pentyl)-(4,4,4-trifluor-butyl)-sulfid
500 mg S-(5-{4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclo- hepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-thioacetat (Bsp.: 12b) werden in 5 ml Tetrahydrofuran und 7,4 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,2 ml einer 30%igen methanolischen Natriummethylatlösung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 min bei Raumtemperatur gerührt, bevor 325 mg 4,4,4-Trifluo - iodbutan bei der gleichen Temperatur hinzugefügt werden. Nach 90 min wird das Reaktionsgemisch mit halbgesättigter Natriumchloridlösung versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 314 mg (5-{4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2- yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-(4,4,4-trifluor-butyl)- sulfid als Schaum.
b) 6-Phenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol 310 mg (5-{4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclo- hepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-(4,4,4-trifluor-butyl)-sulfid werden in 8 ml Methanol, 7 ml Tetrahydrofuran und 0,8 ml Wasser gelöst, mit 319 mg Oxalsäure versetzt und 3 Stunden bei 50 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 25 ml Wasser versetzt und 30 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 243 mg 6- Phenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 168 °C.
Beispiel 43
6-Phenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
109 mg 6-Phenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol werden bei 0 °C in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 44 mg m- Chlor-perbenzoesäure versetzt und bei 0 °C gerührt. Nach 15 min werden nochmals 15 mg m-Chlor-perbenzoesäure hinzugefügt und das Reaktionsgemisch für weitere 15 min bei 0 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in 10 %ige Natriumthiosulfat-Lösung gegeben, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Methanol-Gradienten führt zu 82 mg 6-Phenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butansulfinyl)- pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 145 °C.
Beispiel 44
5-(4-{5-[Methyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-amino]-pentyloxy}-phenyl)-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
a) Methyl-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-amin
914 mg 2-{5-[4-(5-lodpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten- 2-yloxy}tetrahydropyran (Bsp.: 12a) werden in einem Druckrohr in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -15 °C ca. 800 mg Methylamin einkondensiert. Anschließend läßt man das verschlossene Druckrohr über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung wird das Gefäß auf -15 °C abgekühlt, überschüssiges Methylamin bei Raumtemperatur im Stickstoffstrom abgedampft, der Ansatz in verdünnte Natriumchloridlösung gegeben, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 809 mg Methyl-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzo- cyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-amin als Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
b) Methyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-amin
809 mg Methyl-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzo- cyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-amin werden in 15 ml N-Methyl-pyrrolidon gelöst, portionsweise mit insgesamt 698 mg 4,4,5,5,5-Pentafluor-pentyltosylat versetzt und 3 Stunden bei 80 °C gerührt. Nachdem der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Natriumchloridlösung gegeben, dreimal mit Diethylether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Methanol-Gradienten führt zu 1 ,8 g Methyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-(5-{4-[6- phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}- pentyl)-amin, welches noch mit N-Methyl-pyrrolidon verunreinigt ist.
c) 5-(4-{5-[Methyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-amino]-pentyloxy}-phenyl)-6-phenyl- 8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
1 ,8 g Methyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-amin, welches noch mit N- Methyl-pyrrolidon verunreinigt ist, wird in 25 ml Methanol und 2,5 ml Wasser gelöst, mit 1 ,85 g Oxalsäure versetzt und 90 min bei 50 °C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt ist, wird es in verdünnte Natriumhydrogen- carbonatlösung gegeben, dreimal mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gradienten gesäult. Man erhält 214 mg 5-(4-{5-[Methyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-amino]-pentyloxy}-phenyl)-6-phenyl- 8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol.
Herstellung des Ausgangsmaterials 4,4,5,5,5-Pentafluor-pentyltosylat
6.4 g p-Toluolsulfonylchlorid werden in 10 ml Pyridin vorgelegt, mit 5,44 g 4,4,5,5,5- Pentafluor-pentan-1-ol bei 0 °C tropfenweise versetzt und nach beendeter Zugabe 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in eiskalte 2N Salzsäure eingetragen, dreimal mit Diethylether extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan- Essigester-Gradienten liefert 8,7 g 4,4,5,5,5-Pentafluor-pentyltosylat als klare Flüssigkeit.
Beispiel 45
5-[4-(5-Benzylthio-pentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2- ol
a) Benzyl-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-sulfid
1.5 g S-(5-{4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclo- hepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-thioacetat (Bsp.: 12b) werden in 10 ml Tetrahydrofuran und 22 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,6 ml einer 30%igen methanolischen Natriummethylatlösung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 min bei Raumtemperatur gerührt, bevor 0,5 ml Benzylbromid bei der gleichen Temperatur zugetropft werden. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natriumchloridlösung versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten liefert 1 ,12 g Benzyl-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-sulfid als Schaum. b) 5-[4-(5-Benzylthio-pentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohep+en- 2-ol
1 ,12 g Benzyl-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzo- cyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-sulfid werden in 27 ml Methanol, 3 ml Tetrahydrofuran und 2,7 ml Wasser gelöst, mit 1 ,16 g Oxalsäure versetzt und 3 Stunden bei 50 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 5 ml Wasser versetzt und 5 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 855 mg 5-[4- (5-Benzylthio-pentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 178-186 °C.
Beispiel 46
5-[4-(5-Benzylsulfinyl-pentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten- 2-ol
555 mg 5-[4-(5-Benzylthio-pentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclo- hepten-2-ol (Bsp.: 45) werden in 17 ml Methanol, 15 ml Essigester und 1 ml Wasser gelöst, mit 241 mg Natriumperiodat versetzt und zunächst bei Raumtemperatur, später 3 Stunden bei 50 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natriumchloridlösung versetzt, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan- Essigester-Gradienten erhält man 469 mg 5-[4-(5-Benzylsulfinyl-pentyloxy)-phenyl]- 6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 196 °C.
Beispiel 47
5-{4-[5-(4-Methyl-benzylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
a) (4-Methyl-benzyl)-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-sulfid 1 ,5 g S-(5-{4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclo- ^ hepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-thioacetat (Bsp.: 12b) werden in 5 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,6 ml einer 30%igen methanolischen Natriummethylatlösung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 min bei Raumtemperatur gerührt, bevor 757 mg 4-Methyl-benzylbromid in 5 ml Tetrahydrofuran bei der gleichen Temperatur zugetropft werden. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natriumchloridlösung versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 1 ,24 g (4-Methyl-benzyl)-(5- {4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]- phenoxy}-pentyl)-sulfid als Schaum.
b) 5-{4-[5-(4-Methyl-benzylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
250 mg (4-Methyl-benzyl)-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-sulfid werden in 6 ml Methanol, 1 ml Tetrahydrofuran und 0,6 ml Wasser gelöst, mit 258 mg Oxalsäure versetzt und 3 Stunden bei 50 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 5 ml Wasser versetzt und 5 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 196 mg 5-{4- [5-(4-Methyl-benzylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 165-169 °C.
Beispiel 48
5-{4-[5-(4-Methyl-benzylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
600 mg 5-{4-[5-(4-Methyl-benzylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 47b) werden in 18 ml Methanol, 15 ml Essigester und 1 ml Wasser gelöst, mit 252 mg Natriumperiodat versetzt und zunächst bei Raumtemperatur, später 3 Stunden bei 50 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natriumchloridlösung versetzt, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 248 mg 5-{4-[5-(4-Methyl- benzylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol.
Beispiel 49
6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
a) (5-{4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5- yl]-phenoxy}-pentyl)-(4-trifluormethyl-benzyl)-sulfid
1 ,5 g S-(5-{4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclo- hepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-thioacetat (Bsp.: 12b) werden in 10 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,6 ml einer 30%igen methanolischen Natriummethylatlösung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 min bei Raumtemperatur gerührt, bevor 977 mg 4-(Trifluormethyl)- benzylbromid in 5 ml Tetrahydrofuran bei der gleichen Temperatur zugetropft werden. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natriumchloridlösung versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 1 ,15 g (5-{4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzo- cyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-(4-trifluormethyl-benzyl)-sulfid als Schaum.
b) 6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
1 ,14 g (5-{4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten- 5-yl]-phenoxy}-pentyl)-(4-trifluormethyl-benzyl)-sulfid werden in 27 ml Methanol, 3 ml Tetrahydrofuran und 2,7 ml Wasser gelöst, mit 1 ,16 g Oxalsäure versetzt und 3 Stunden bei 50 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 5 ml Wasser versetzt und 5 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 933 mg 6- Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 147 °C.
Beispiel 50
6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
600 mg 6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 49b) werden in 16 ml Methanol, 15 ml Essigester und 1 ml Wasser gelöst, mit 230 mg Natriumperiodat versetzt und zunächst bei Raumtemperatur, später 3 Stunden bei 50 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natriumchloridlösung versetzt, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 494 mg 6-Phenyl-5-{4-[5-(4- trifluormethyl-benzylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2- ol.
Beispiel 51
6-Phenyl-5-[4-(5-phenylthio-pentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2- ol
a) Phenyl-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-sulfid
1 ,0 g 2-{5-[4-(5-lodpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2- yloxyj-tetrahydropyran (Bsp.: 12a) werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,34 ml 30%iger wässriger Kaliumhydroxydlösung und 0,17 ml Thiophenol versetzt. Anschließend wird 4 Stunden bei 90 °C gerührt. Zur Aufarbeitung läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen, verdünnt mit Diethylether, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 816 mg Phenyl-(5-{4-[6- phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]-phencxy}- pentyl)-sulfid als Schaum.
b) 6-Phenyl-5-[4-(5-phenylthio-pentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten- 2-ol
816 mg Phenyl-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzo- cyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-sulfid werden in 20 ml Methanol, 5 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser gelöst, mit 890 mg Oxalsäure versetzt und 90 min bei 50 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 25 ml Wasser versetzt und 30 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 670 mg 6-Phenyl-5-[4-(5- phenylthio-pentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 192 °C.
Beispiel 52 und 53
6-Phenyl-5-[4-(5-phenylsulfinyl-pentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten- 2-ol und
6-Phenyl-5-[4-(5-phenylsulfonyl-pentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
109 mg 6-Phenyl-5-[4-(5-phenylthio-pentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyclo- hepten-2-ol (Bsp.: 51 b) werden bei 0°C in 8 ml Methylenchlorid vorgelegt und mit 57 mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 1 ,5 Stunden Rühren in der Kälte, wird die Reaktion durch Zugabe von Natriumthiosulfatlösung beendet. Anschließend wird der Ansatz mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Präparative Dünnschichtchromatographie mit einem Hexan-Essigester-Gemisch liefert 22 mg 6-Phenyl-5-[4-(5-phenylsulfonyl- pentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp. 162 °C und 75 mg 6-Phenyl-5-[4-(5-phenylsulfinyl-pentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H-benzo- cyclohepten-2-ol.
Beispiel 54 5-{4-[5-(4-tert.-Butyl-phenylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
a) (4-tert.-Butyl-phenyl)-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-sulfid
1 ,5 g 2-{5-[4-(5-lodpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2- yloxy}-tetrahydropyran (Bsp.: 12a) werden in 7,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,51 ml 30%iger wässriger Kaliumhydroxyd-Lösung und 409 mg 4-tert.-Butylthiophenol versetzt. Anschließend wird 1 Stunde bei 90 °C gerührt. Zur Aufarbeitung läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen, verdünnt mit Diethylether, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Diethylether-Gradienten liefert 1 ,35 g (4-tert.-Butyl- phenyl)-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-sulfid als Schaum.
b) 5-{4-[5-(4-tert.-Butyl-phenylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
1 ,34 g (4-tert.-Butyl-phenyl)-(5-{4-[6-phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)-sulfid werden in 30 ml Methanol, 3 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Wasser gelöst, mit 1 ,33 g Oxalsäure versetzt und 5 Stunden bei 50 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 ml Wasser versetzt und 15 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 946 mg 5-{4-[5-(4-tert.-ButyI-phenylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 139 °C.
Beispiel 55 und 56
5-{4-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol und 5-{4-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
450 mg 5-{4-[5-(4-tert.-Butyl-phenylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 54b) werden bei 0°C in 30 ml Methylenchlorid vorgelegt und mit 206 mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 1 Stunde Rühren in der Kälte, wird der Ansatz mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 32 mg 5-{4-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-2-ol und 412 mg 5-{4-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfinyl)- pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol.
Beispiel 57
6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-phenylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
a) (5-{4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5- yl]-phenoxy}-pentyl)-(4-trifluormethyl-phenyl)-sulfid
1 ,5 g 2-{5-[4-(5-lodpentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2- yloxyj-tetrahydropyran (Bsp.: 12a) werden in 7,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,51 ml 30%iger wässriger Kaliumhydroxyd-Lösung und 438 mg 4-(Trifluormethyl)-thiophenol versetzt. Anschließend wird 1 Stunde bei 90 °C gerührt. Zur Aufarbeitung läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen, verdünnt mit Diethylether, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Hexan-Diethylether-Gradienten liefert 1 ,28 g (5-{4-[6-Phenyl-2- (tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl]-phenoxy}-pentyl)- (4-trifluormethyl-phenyl)-sulfid.
b) 6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-phenylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol 1 ,28 g (5-{4-[6-Phenyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten- 5-yl]-phenoxy}-pentyl)-(4-trifluormethyl-phenyl)-sulfid werden in 29 ml Methanol, 3 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Wasser gelöst, mit 1 ,25 g Oxalsäure versetzt und 5 Stunden bei 50 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 ml Wasser versetzt und 15 min gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Umkristallisation aus Essigester liefert 890 mg 6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-phenylthio)-pentyloxy]- phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 189 °C.
Beispiel 58 und 59
6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-phenylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol und
6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-phenylsulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
425 mg 6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-phenylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro- 7H-benzocyclohepten-2-ol (Bsp.: 57b) werden bei 0°C in 28 ml Methylenchlorid vorgelegt und mit 190 mg m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 1 Stunde Rühren in der Kälte, wird der Ansatz mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Präparative Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten liefert 71 mg 6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-phenylsulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol vom Schmp.: 187 °C und 325 mg 6-Phenyl-5-{4- [5-(4-trifluormethyl-phenylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol.

Claims

Patentansprüche
1. Benzocycloheptene der allgemeinen Formel I
Figure imgf000071_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte C-|-Cιo-Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte C-|-Cιo-Alkanoyloxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C7-C-|5-Aroyloxygruppe, sowie SK für eine Seitenkette -A-B-Z, wobei
A eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom, B eine gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 10 Kohlenstofatomen,
Z eine Gruppe -D-SOx-E-G, eine Aminogruppe -NR7RÖ oder ein
Substituent G, worin
D eine direkte Bindung oder eine Gruppe -NR3(R4.)> 3 ejne gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen sowie R4 eine gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls substituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wobei das Stickstoffatom auch in ein 4- bis 7-gliedriges Ringsystem eingebaut sein kann, x 0, 1 oder 2, E eine gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls substituierte
Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit bis zu 10
Kohlenstofatomen,
G eine teilweise oder vollständig fluorierte, gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein
Carbamoylrest -C(O)-NR5R6 mit R5 und R6 in der Bedeutung von R7 und Rß, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom,
R7 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein gerad- oder verzweigtkettiger, gegebenenfalls teilweise fluorierter
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, der durch ein bis drei Heteroatome -O- und -S- und
9 9
Gruppierungen -NR -, worin R ein Wasserstoffatom oder ein C-j-
C3-Alkylrest ist, unterbrochen sein kann, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C3-C10- Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C -C-i δ-Cycloalkylalkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter C7-C20-Aralkylrest, ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituierter Heteroaryl-Ci-Cδ-alkylrest oder ein gegebenenfalls substituerter Aminoalkylrest, ein Biphenylenrest oder ein Rest der Formel -C(O)R10, worin R10 die vorstehend für R7 bzw. Rß angegebenen Bedeutungen haben kann,
7 R
R und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist, bilden, ist, bedeutet, und in -A-B-Z, wenn A für ein Sauerstoffatom und Z für G steht, G nicht ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom sein kann, oder wenn A für ein Sauerstoffatom und Z für eine Aminogruppe -NR7R8, worin R7 und R^ jeweils eine Methylgruppe bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring bilden, steht, B mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweist, steht.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin R1 und/oder R2 für ein Wasserstoffatom stehen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin A ein Sauerstoffatom ist.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin B eine geradkettige Alkenylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin die Seitenkette SK aus der Gruppe der folgenden Seitenketten ausgewählt ist
-O-(CH2)5S(CH2)3C2F5
-0-(CH2)5SO(CH2)3C2F5
-O-(CH2)5SO2(CH2)3C2F5
-0-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3C2F5
-0-(CH2)5S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
-O-(CH2)5SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
-O-(CH2)2-NH(CH2)OH
-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
-0-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
-O-(CH2)6S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
-0-(CH2)6SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3
-O-CH3
-O-(CH2)5-F
-O-(CH2)4-F -O-(CH2)3-F
-O-(CH2)2-F
-O-(CH2)5-CI
-O-(CH2)4-CI
-0-(CH2)3-CI
-O-(CH2)2-CI
-O-(CH2)6S(CH2)3C2F5
-0-(CH2)6SO(CH2)3C2F5
-O-(CH2)6SO(CH2)-2-Pyridyl
-O-(CH2)5SO(CH2)-2-Pyridyl
-O-(CH2)5S(CH2)2C3F7
-O-(CH2)2-1 -Pyrrolidinyl
-O-(CH2)4S(CH2)3C2F5
-O-(CH2)4SO(CH2)3C2F5
-O-(CH2)4SO2(CH2)3C2F5
-O-(CH2)4S(CH2)-2-Pyridyl
-O-(CH2)4SO(CH2)-2-Pyridyl
-O-(CH2)5S(CH2)-2-Pyridyl
-O-(CH2)5SO(CH2)-2-Pyridyl
-O-(CH2)6S(CH2)-2-Pyridyl
-O-(CH2)6SO(CH2)-2-Pyridyl
-O-(CH2)5S(CH2)-2-Furyl
-O-(CH2)5SO(CH2)-2-Furyl
-O-(CH2)5Sθ2(CH2)-2-Furyl
-O-(CH2)5S(CH2)-2-Thienyl
-O-(CH2)5SO(CH2)-2-Thienyl
-O-(CH2)5S(CH2)4-F
-O-(CH2)5SO(CH2)4-F
-0-(CH2)5S(CH2)3-CF3
-0-(CH2)5SO(CH2)3-CF3
-O-(CH2)5-N(CH3)-(CH2)3-C2F5 -O-(CH2)5S(CH2)-Phenyl
-O-(CH2)5SO(CH2)-2-Phenyl
-O-(CH2)5S(CH2)-p-Tolyl
-O-(CH2)5SO(CH2)-p-Tolyl
-O-(CH2)5S(CH2)-p-CF3-Phenyl
-O-(CH2)5SO(CH2)-p-CF3-Phenyl
-O-(CH2)5S-Phenyl
-O-(CH2)5SO-Phenyl
-O-(CH2)5S-(p-Tolyl)
-O-(CH2)5SO-(p-Tolyl)
-O-(CH2)5S-(p-CF3-Phenyl)
-O-(CH2)5SO-(p-CF3-Phenyl)
-0-(CH2)2-N(CH3)2
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin die Seitenkette SK aus der Gruppe der folgenden Seitenketten ausgewählt ist
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17
-(CH2)5N(CH3)H -(CH2)5N(CH3)(CH2)9H -(CH2)5-1 -Pyrrolidinyl -(CH2)9S(CH2)3C2F5 -(CH2)9SO(CH2)3C2F5 -(CH2)9SO2(CH2)3C2F5
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , worin die Seitenkette SK ausgewählt ist aus der allgemeinen Teilformel
-(CH2)a-N-CH-CH-(CH2)b-SOc-(CH2)3-U
R* RY RZ
wobei a 4, 5 oder 6, b 0, 1 oder 2, c 0, 1 oder 2,
Rx ein Wasserstoffatom oder eine C-|_5-Alkylgruppe,
RY und Rz je ein Wasserstoffatom, oder
Rx und Ry gemeinsam eine Alkylengruppe — (CH2)d — mit d = 2, 3, 4 oder 5 und Rz ein Wasserstoffatom oder
Rx und Rz gemeinsam eine Alkylengruppe — (CH2)e — mit e = 2, 3 oder 4 und Ry ein Wasserstoffatom, und
U ein unsubstituierter oder ein- bis fünffach fluorierter Ethylrest ist, oder der terminale Substituent -(CH2)3-U in der Seitenkette durch einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest, der direkt oder über eine Mono-, Di- oder Trimethylengruppe an das Schwefelatom gebunden ist, ersetzt ist,
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 7, worin SK die Seitenkette -(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH2)3C2F5 ist.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 7, worin SK die Seitenkette (CH2)5N(RX)(CHRy)CH2S(CH2)3C2F5 mit R*+Ry = -(CH2)3- ist.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich
(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5- yl)-phenoxy]-pentyl}-sulfid
(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5- yl)-phenoxy]-pentyl}-sulfoxid
Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-propyl]-{2-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-amin
Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)-propyl]-{2-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-
7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-amin
S-{5-[4-(6-Phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)-phenoxy]-pentyl}- thioacetat
N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-pentylthio}-acetamid
N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-pentansulfinyl}-acetamid
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-
7H-benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentanesulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
5-[4-(2-{Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfinyl)-propyl]-amino}-ethoxy)- phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
5-[4-(2-{Methyl-[3-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentylthio)-propyl]-amino}-ethoxy)-phenyl]-
6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-
5-yl)-phenoxy]-pentylthio}-acetamid
5-{4-[5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentanesulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
N-Butyl-N-methyl-2-{5-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-
5-yl)-phenoxy]-pentansulfinyl}-acetamid N-Butyl-2-[2-({2-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-y!)- phenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfinyl]-N-methyl-acetamid
N-Butyl-2-[2-({2-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-ethyl}-methyl-amino)-ethansulfonyl]-N-methyl-acetamid
6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentansulfonyl)-pentyloxy]- phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
N-Butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-hexansulfinyl}-N-methyl-acetamid
N-Butyl-2-{6-[4-(2-hydroxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-5-yl)- phenoxy]-hexylthio}-N-methyl-acetamid
6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylthio)-pentyloxy]-phenyl}-
8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
6-(4-Hydroxy-phenyl)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-pentafluorpentan-sulfinyl)-pentyloxy]- phenyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-butyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-
7H-benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethylthio)-butyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(pyridin-2-yimethylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[6-(pyridin-2-ylmethylthio)-hexyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-butyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[4-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-butyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentylthio)-hexyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-
7H-benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[6-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentansulfinyl)-hexyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[6-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-hexyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(pyridin-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol 5-{4-[5-(Furan-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(Furan-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(Furan-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethansulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(thien-2-ylmethansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(3, 3,4,4, 5,5, 5-Heptafluor-pentylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[2-(2-Hydroxy-ethylamino)-ethoxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-Fluor-butylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-Fluor-butansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(4,4,4-trifluor-butansulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-(4-{5-[Methyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-amino]-pentyloxy}-phenyl)-6-phenyl-
8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol
5-[4-(5-Benzylthio-pentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-
2-ol
5-[4-(5-Benzylsulfinyl-pentyloxy)-phenyl]-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-Methyl-benzylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-Methyl-benzylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol 6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-benzylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-
7H-benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-[4-(5-phenylthio-pentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-
2-ol
6-Phenyl-5-[4-(5-phenylsulfinyl-pentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-[4-(5-phenylsulfonyl-pentyloxy)-phenyl]-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-tert.-Butyl-phenylthio)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
5-{4-[5-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-phenylthio)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-phenylsulfinyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-
7H-benzocyclohepten-2-ol
6-Phenyl-5-{4-[5-(4-trifluormethyl-phenylsulfonyl)-pentyloxy]-phenyl}-8,9-dihydro-
7H-benzocyclohepten-2-ol.
11. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln
PCT/EP1999/005093 1998-07-18 1999-07-19 Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln WO2000003979A1 (de)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE59906017T DE59906017D1 (de) 1998-07-18 1999-07-19 Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
UA2001021132A UA67790C2 (uk) 1998-07-18 1999-07-19 Бензоциклогептени та лікарський засіб на їх основі
EEP200100037A EE04273B1 (et) 1998-07-18 1999-07-19 Bensotsüklohepteenid, nende valmistamise meetod, neid sisaldavad farmatseutilised preparaadid ja nende kasutamine ravimite valmistamiseks
SK53-2001A SK285262B6 (sk) 1998-07-18 1999-07-19 Benzocykloheptény, farmaceutické preparáty tieto látky obsahujúce a ich použitie na výrobu liečiv
IL14089799A IL140897A (en) 1998-07-18 1999-07-19 Benzocycloheptene derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositionscontaining the same
CA002337991A CA2337991C (en) 1998-07-18 1999-07-19 Benzocycloheptenes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain the latter as well as their use for the production of pharmaceutical agents
DK99938277T DK1098874T3 (da) 1998-07-18 1999-07-19 Benzocycloheptener, fremgangsmåder til deres fremstilling, farmaceutiske præparater, som indeholder disse, samt deres anvendelse til fremstilling af lægemidler
NZ508957A NZ508957A (en) 1998-07-18 1999-07-19 Benzocycloheptene derivatives, pharmaceuticals thereof and their use for producing medicaments
JP2000560088A JP2002520388A (ja) 1998-07-18 1999-07-19 ベンゾシクロヘプテン、これらの製造方法、これらの化合物を含有する医薬品調剤ならびに薬剤の製造のためのその使用
AU52843/99A AU763189B2 (en) 1998-07-18 1999-07-19 Benzocycloheptenes, method for the production thereof, pharmaceutical preparations containing these compounds, and their use for producing medicaments
HU0102921A HUP0102921A3 (en) 1998-07-18 1999-07-19 Benzocycloheptenes, method for the production thereof, pharmaceutical preparations containing these compounds, and their use for producing medicaments
EA200100154A EA004182B1 (ru) 1998-07-18 1999-07-19 Бензоциклогептены, содержащие их фармацевтические препараты и их применение для получения лекарственных средств
BR9912240-5A BR9912240A (pt) 1998-07-18 1999-07-19 Benzocicloheptenos, processo para a sua preparação, preparados farmacêuticos, que contêm os mesmos bem como seu emprego para a preparação de medicamentos
SI9930386T SI1098874T1 (en) 1998-07-18 1999-07-19 Benzocycloheptenes, method for the production thereof, pharmaceutical preparations containing these compounds, and their use for producing medicaments
EP99938277A EP1098874B1 (de) 1998-07-18 1999-07-19 Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
AT99938277T ATE243193T1 (de) 1998-07-18 1999-07-19 Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung,pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
NO20010277A NO20010277L (no) 1998-07-18 2001-01-17 Benzocykloheptener, fremgangsmÕte for fremstilling derav, farmasøytiske preparater inneholdende disse, og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter
HR20010115A HRP20010115B1 (en) 1998-07-18 2001-02-15 Benzocycloheptenes, method for the production thereof, pharmaceutical preparations containing these compounds, and their use for producing medicaments

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833786.8 1998-07-18
DE19833786A DE19833786A1 (de) 1998-07-18 1998-07-18 Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000003979A1 true WO2000003979A1 (de) 2000-01-27

Family

ID=7875476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1999/005093 WO2000003979A1 (de) 1998-07-18 1999-07-19 Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6495607B2 (de)
EP (1) EP1098874B1 (de)
JP (1) JP2002520388A (de)
KR (1) KR100642690B1 (de)
CN (1) CN1309635A (de)
AR (1) AR024505A1 (de)
AT (1) ATE243193T1 (de)
AU (1) AU763189B2 (de)
BG (1) BG65098B1 (de)
BR (1) BR9912240A (de)
CA (1) CA2337991C (de)
CO (1) CO5080743A1 (de)
CZ (1) CZ299624B6 (de)
DE (2) DE19833786A1 (de)
DK (1) DK1098874T3 (de)
EA (1) EA004182B1 (de)
EE (1) EE04273B1 (de)
ES (1) ES2201753T3 (de)
HR (1) HRP20010115B1 (de)
HU (1) HUP0102921A3 (de)
IL (1) IL140897A (de)
NO (1) NO20010277L (de)
NZ (1) NZ508957A (de)
PE (1) PE20000864A1 (de)
PL (1) PL200116B1 (de)
PT (1) PT1098874E (de)
RS (1) RS49906B (de)
SK (1) SK285262B6 (de)
TR (1) TR200100105T2 (de)
TW (1) TWI250143B (de)
UA (1) UA67790C2 (de)
WO (1) WO2000003979A1 (de)
ZA (1) ZA200101304B (de)

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003015820A1 (fr) * 2001-08-10 2003-02-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicaments combines d'agoniste de la gnrh
WO2003033461A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-24 Schering Aktiengesellschaft Synthese von sauerstoff-substituierten benzocycloheptenen als wertvolle zwischenprodukte für die herstellung gewebeselektiver estrogene
DE10151095A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-30 Schering Ag Synthese von Sauerstoff-substituierten Benzocycloheptenen als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung gewebeselektiver Estrogene
WO2006023242A1 (en) * 2004-08-17 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoxazepine derivatives as selective estrogen receptor modulators
DE102007023614A1 (de) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007032800A1 (de) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2039702A2 (de) 2005-11-29 2009-03-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Prodrugs erbeta-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP2048126A1 (de) * 2007-10-11 2009-04-15 Bayer Schering Pharma AG Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene
DE102007058747A1 (de) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070909A1 (de) 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007049630A1 (de) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2129219A1 (de) * 2007-02-16 2009-12-09 Synta Pharmaceuticals Corporation Substituierte annelierte verbindungen für entzündungs- und immunbedingte verwendung
US8017656B2 (en) 2005-11-22 2011-09-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic sulfur compounds and use thereof
WO2011161101A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US8158829B2 (en) 2007-05-18 2012-04-17 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
US8247595B2 (en) 2007-05-18 2012-08-21 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
US8247612B2 (en) 2007-05-18 2012-08-21 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
WO2013083568A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2018091153A1 (en) * 2016-11-17 2018-05-24 Sanofi Novel substituted n-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2021063967A1 (en) * 2019-10-01 2021-04-08 Sanofi Novel substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
US11214541B2 (en) 2016-02-15 2022-01-04 Sanofi Substituted 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
US11713296B2 (en) 2018-09-07 2023-08-01 Sanofi Salts of methyl 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3S)-l-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-2-carboxylate and preparation process thereof

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19916419B4 (de) * 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
WO2015028409A1 (de) * 2013-08-27 2015-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP3434272A1 (de) 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Kombination aus palbociclib und 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulen-2-carboxylsäure
CN107674051B (zh) * 2017-09-20 2021-01-08 南京医科大学 4-羟基他莫昔酚环状衍生物乏氧活化前药及其药物用途
TW202313558A (zh) * 2021-07-08 2023-04-01 大陸商勤浩醫藥(蘇州)有限公司 一類苯并七元環類化合物及其應用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996021656A1 (en) * 1995-01-09 1996-07-18 Pfizer, Inc. Estrogen agonists/antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19635525A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19806357A1 (de) * 1998-02-10 1999-08-12 Schering Ag 11beta-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11beta-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996021656A1 (en) * 1995-01-09 1996-07-18 Pfizer, Inc. Estrogen agonists/antagonists

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C.K. OSBORNE, ET AL.: "The importance of tamoxifen metabolism in tamoxifen-stimulated breast tumour growth", CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY., vol. 34, no. 2, August 1994 (1994-08-01), Springer Verlag, Berlin., DE, pages 89 - 95, XP002121527, ISSN: 0344-5704 *
C.S. MURPHY, ET AL.: "Structure-activity relationships of nonisomerizable derivatives of tamoxifen: importance of hydroxyl group and side chain positioning for biological activity", MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol. 39, no. 3, March 1991 (1991-03-01), Baltimore, MD, US, pages 421 - 828, XP002121528, ISSN: 0026-895X *
G.M. ANSTEAD, ET AL.: "2,3-Diarylindenes and 2,3-diarylindenones: synthesis, molecular structure, photochemistry, oestrogen receptor binding affinity, and comparisons with related triarylethylenes", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 31, no. 7, July 1988 (1988-07-01), American Chemical Society, Washington, DC, US, pages 1316 - 1326, XP002121530, ISSN: 0022-2623 *
R. MCCAGUE, ET AL.: "Nonisomerisable analogues of (Z)- and (E)-4-hydroxytamoxifen. Synthesis and endocrinological properties of substituted diphenylbenzocycloheptenes", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 31, no. 7, July 1988 (1988-07-01), American Chemical Society, Washington, DC, US, pages 1285 - 1290, XP002121529, ISSN: 0022-2623 *
R. MCCAGUE, ET AL.: "Synthesis and oestrogen receptor binding of 6,7-dihydro- 8-phenyl-9-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]- phenyl]-5H-benzocycloheptene, a nonisomerisable analogue of tamoxifen. X-ray crystallographic studies", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 29, no. 10, October 1988 (1988-10-01), American Chemical Society, Washington, DC, US, pages 2053 - 2059, XP002121531, ISSN: 0022-2623 *

Cited By (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003015820A1 (fr) * 2001-08-10 2003-02-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicaments combines d'agoniste de la gnrh
WO2003033461A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-24 Schering Aktiengesellschaft Synthese von sauerstoff-substituierten benzocycloheptenen als wertvolle zwischenprodukte für die herstellung gewebeselektiver estrogene
DE10151095A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-30 Schering Ag Synthese von Sauerstoff-substituierten Benzocycloheptenen als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung gewebeselektiver Estrogene
US7321044B2 (en) * 2001-10-12 2008-01-22 Schering Aktiengesellschaft Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes as valuable intermediate products for the production of tissue-selective estrogens
AU2002349354B2 (en) * 2001-10-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens
WO2006023242A1 (en) * 2004-08-17 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoxazepine derivatives as selective estrogen receptor modulators
US8017656B2 (en) 2005-11-22 2011-09-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic sulfur compounds and use thereof
EP2039702A2 (de) 2005-11-29 2009-03-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Prodrugs erbeta-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US8809396B2 (en) 2007-02-16 2014-08-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses
EP2129219A4 (de) * 2007-02-16 2012-08-29 Synta Pharmaceuticals Corp Substituierte annelierte verbindungen für entzündungs- und immunbedingte verwendung
EP2129219A1 (de) * 2007-02-16 2009-12-09 Synta Pharmaceuticals Corporation Substituierte annelierte verbindungen für entzündungs- und immunbedingte verwendung
US8158829B2 (en) 2007-05-18 2012-04-17 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
US8247612B2 (en) 2007-05-18 2012-08-21 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
US8247595B2 (en) 2007-05-18 2012-08-21 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
DE102007023614A1 (de) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007032800A1 (de) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
WO2009047343A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzocycloheptene derivatives as estrogens having selective activity
EP2048126A1 (de) * 2007-10-11 2009-04-15 Bayer Schering Pharma AG Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene
DE102007049630A1 (de) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007058747A1 (de) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070909A1 (de) 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
WO2011161101A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2013083568A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US11214541B2 (en) 2016-02-15 2022-01-04 Sanofi Substituted 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2018091153A1 (en) * 2016-11-17 2018-05-24 Sanofi Novel substituted n-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
CN109963848A (zh) * 2016-11-17 2019-07-02 赛诺菲 新颖的取代的n-(3-氟丙基)-吡咯烷化合物、其制备方法以及其治疗用途
RU2742278C2 (ru) * 2016-11-17 2021-02-04 Санофи Новые соединения замещенного n-(3-фторпропил)пирролидина, способы их получения и их терапевтическое применение
US11149031B2 (en) 2016-11-17 2021-10-19 Sanofi Substituted N-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
CN109963848B (zh) * 2016-11-17 2022-07-05 赛诺菲 取代的n-(3-氟丙基)-吡咯烷化合物、其制备方法以及其治疗用途
US11713296B2 (en) 2018-09-07 2023-08-01 Sanofi Salts of methyl 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3S)-l-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-2-carboxylate and preparation process thereof
WO2021063967A1 (en) * 2019-10-01 2021-04-08 Sanofi Novel substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2337991C (en) 2007-04-10
CO5080743A1 (es) 2001-09-25
US20030050324A1 (en) 2003-03-13
NZ508957A (en) 2003-09-26
PL345863A1 (en) 2002-01-14
HRP20010115B1 (en) 2004-06-30
RS49906B (sr) 2008-08-07
AR024505A1 (es) 2002-10-16
JP2002520388A (ja) 2002-07-09
BR9912240A (pt) 2001-04-10
EA004182B1 (ru) 2004-02-26
BG105161A (en) 2001-08-31
HRP20010115A2 (en) 2002-02-28
NO20010277L (no) 2001-03-15
AU5284399A (en) 2000-02-07
IL140897A (en) 2005-12-18
US20050182081A1 (en) 2005-08-18
EE200100037A (et) 2002-06-17
EP1098874A1 (de) 2001-05-16
US6878750B2 (en) 2005-04-12
CZ299624B6 (cs) 2008-09-24
PT1098874E (pt) 2003-11-28
EE04273B1 (et) 2004-04-15
EP1098874B1 (de) 2003-06-18
YU3301A (sh) 2003-01-31
US20020068765A1 (en) 2002-06-06
TR200100105T2 (tr) 2001-05-21
US6495607B2 (en) 2002-12-17
ES2201753T3 (es) 2004-03-16
SK285262B6 (sk) 2006-10-05
ZA200101304B (en) 2002-05-15
CA2337991A1 (en) 2000-01-27
TWI250143B (en) 2006-03-01
HUP0102921A1 (hu) 2002-03-28
EA200100154A1 (ru) 2001-08-27
CN1309635A (zh) 2001-08-22
US7145015B2 (en) 2006-12-05
PL200116B1 (pl) 2008-12-31
HUP0102921A3 (en) 2002-12-28
IL140897A0 (en) 2002-02-10
KR20010083124A (ko) 2001-08-31
UA67790C2 (uk) 2004-07-15
NO20010277D0 (no) 2001-01-17
DK1098874T3 (da) 2003-10-06
SK532001A3 (en) 2001-07-10
PE20000864A1 (es) 2000-09-02
DE59906017D1 (de) 2003-07-24
KR100642690B1 (ko) 2006-11-10
CZ200148A3 (en) 2001-05-16
BG65098B1 (bg) 2007-02-28
AU763189B2 (en) 2003-07-17
DE19833786A1 (de) 2000-01-20
ATE243193T1 (de) 2003-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1098874B1 (de) Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP0516257B1 (de) 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1042355B1 (de) 11beta-halogen-7alpha-substituierte-estratriene, verfahren zur herstellung pharmazeutischer präparate, die diese 11beta-halogen-7alpha-substituierte-estratriene enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE4426625A1 (de) 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1272481B1 (de) 4-fluoralkyl-2h-benzopyrane mit antiestrogener wirksamkeit
WO1997003046A1 (de) Triphenylethylene mit antiestrogenen eigenschaften
EP2585435A1 (de) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP0986574B1 (de) 11beta-arylsubstituierte 14,17-ethano estratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
MXPA00012820A (en) Benzocycloheptenes, method for the production thereof, pharmaceutical preparations containing these compounds, and their use for producing medicaments
DE19758390A1 (de) 11ß-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11ß-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-33/01

Country of ref document: YU

Ref document number: 99808794.7

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 508957

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2000/012820

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV2001-48

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A 2001 00012

Country of ref document: RO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 532001

Country of ref document: SK

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 560088

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 52843/99

Country of ref document: AU

Ref document number: 140897

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2337991

Country of ref document: CA

Ref document number: 2337991

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

Ref document number: 1999 105161

Country of ref document: BG

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020017000731

Country of ref document: KR

Ref document number: IN/PCT/2001/00068/MU

Country of ref document: IN

Ref document number: 2001/00105

Country of ref document: TR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999938277

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001/01304

Country of ref document: ZA

Ref document number: P20010115A

Country of ref document: HR

Ref document number: 200101304

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200100154

Country of ref document: EA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2001-48

Country of ref document: CZ

Ref document number: 1999938277

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020017000731

Country of ref document: KR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1999938277

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 52843/99

Country of ref document: AU

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1020017000731

Country of ref document: KR