WO1999067239A1

WO1999067239A1 - Composes pyrazolopyridiniques et leur utilisation comme medicaments

Info

Publication number: WO1999067239A1
Application number: PCT/JP1998/002794
Authority: WO
Inventors: Atsushi Akahane; Shintaro Nishimura; Satoru Kuroda; Hiromichi Itani
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1998-06-22
Filing date: 1998-06-22
Publication date: 1999-12-29

Description

明細書

ピラゾ口ピリジン化合物およびその医薬用途

技術分野

本発明は、医薬として有用な新規ピラゾ口ピリジン化合物およびその医薬として許容しうる塩に関するものである。

背景技術

いくつかの種類のピラゾ口ピリジン化合物が、精神刺激剤、降圧剤、腎不全用剤、利尿剤等として有用であることは、既知である（例えば E P— 0 2 2 9 2 0 9、 E P— 0 3 7 9 9 7 9等）。

本発明は、医薬として有用な新規ピラゾ口ピリジン化合物およびその医薬上許容し得る塩；該ピラゾロピリジン化合物またはその塩の製造法；該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬上許容し得る塩を活性成分として含有する医薬組成物該ピラゾ口ピリジン化合物またはその医薬上許容し得る塩の医薬としての使用；および、該ピラゾロピリジン化合物またはその医薬上許容し得る塩をヒトまたは動物に投与することからなる該ピラゾロピリジン化合物の医療目的での使用方法を提供することを目的とする。

発明の開示

本発明の新規ピラゾ口ピリジン化合物またはその塩は、次の一般式（I ) によつて示すことができる。

(I)

式中、 Rは、低級アルカノィル（低級）アルキル基；

シクロ（低級）アルキル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；シクロ（高級）アルキル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；適当な置換基を有していてもよいカルボキシ（低級）アルカノィル（低級）ァルキル基；

適当な置換基を有していてもよい保護されたカルボキシ（低級）アルカノィル (低級）アルキル基；

適当な置換基を有していてもよいァリール（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

不飽和複素環（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

N— （適当な置換基を有していてもよい低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルキル基；

N , N—ジ（低級）アルキル力ルバモイルメチル基；

適当な置換基を有していてもよいピロリジニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

適当な置換基を有していてもよいピペリジル（低級）アルカノィルメチル基；モルホリニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

適当な置換基を有していてもよいピペラジニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；または

チオモルホリニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

C'あ o。

本発明の目的化合物（ I ) またはその塩は、下記の反応式で示される方法により製造することができる。製造法 1

製造法 2

da) またはその塩製造法 3

製造法 4

製造法 5

(上記式中、 Rは前記定義通りであり、

Ra は、適当な置換基を有していてもよい保護されたカルボキシ（低級）アルカノィル（低級）アルキル、保護されたカルボキシを有するァリール（低級）ァルカノィル（低級）アルキル、 N— (保護されたカルボキシを有する低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルキル、 N— （保護されたカルボキシを有する低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルカノィル（低級）アルキル、または保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有するピペリジル（低級）アルカノィルメチルであり、

Rb は、適当な置換基を有していてもよいカルボキシ（低級）アルカノィル（低級）アルキル、カルボキシを有するァリール（低級）アルカノィル（低級）ァルキル、 N— （カルボキシを有する低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルキル、 N— （カルボキシを有する低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基、またはカルボキシ（低級）アルキルを有するピペリジル (低級）アルカノィルメチルであり、

R c は、カルボキシ（低級）アルキルであり、

Rd は、低級アルカノィル（低級）アルキルであり、 Re は、カルボキシを有する（低級）アルキル、またはカルボキシを有する（低級）アルカノィル（低級）アルキルであり、

R f は、 N _ (適当な置換基を有していてもよい低級アルキル）力ルバモイル (低級）アルキル、 N , N—ジ（低級）アルキル力ルバモイルメチル、適当な置換基を有していてもよいピロリジニルカルボニル（低級）アルキル、適当な置換基を有していてもよいピペリジルカルボニルメチル、モルホリニルカルボニル（低級）アルキル、適当な置換基を有していてもよいピペラジニルカルボニル（低級）アルキル、チオモルホリニルカルボニル（低級）アルキル、またはアミド化されたカルボキシ（低級）アルカノィル（低級）アルキル基であり、

Rg は、ヒドロキシを有するピロリジニル（低級）アルカノィル（低級）アルキルであり、

Rh は、ォキソを有するピロリジニル（低級）アルカノィル（低級）アルキルであり、

R i は、カルボキシあるいは保護されたカルボキシを有する（低級）アルカノィル（低級）アルキルであり、

R j は、（低級）アルカノィル（低級）アルキルであり、

Rk は、シァノを有するフヱニル（低級）アルカノィル（低級）アルキルであ、

R 1 は、カルボキシを有するフヱニル（低級）アルカノィル（低級）アルキルであり、

Xは酸残基である。）

上記の諸方法に加えて、例えば本明細書中で実施例において説明した操作法またはそれらに類似の操作法に従って、目的化合物（ I ) またはその塩を製造することができる。

出発化合物のなかには、新規化合物もある力例えば本明細書中で製造例において説明した操作法またはそれらに類似の操作法に従ってそれらを製造することができる。目的化合物（I ) は、二重結合に基づく幾何異性体および/または不斉炭素原子に基づく立体異性体を包含しうることを注記しておかなければならない。この点に関しては、この技術分野における常法に従って、ある異性体を他の異性体に転化させることができる。

目的化合物（I ) の医薬上許容し得る好適な塩は、慣用のものであって、それらとしては、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基塩（例えば卜リメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N , N' —ジベンジルエチレンジアミン塩等）、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）、アミノ酸（例えばアルギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩等が挙げられる。

本明細書の上記および後記の説明において本発明がその範囲内に含有する種々の定義の好適な例、具体例を詳細に説明すれば、つぎの通りである。

「低級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数が 1〜6であることを意味するものとする。

「高級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数が 7〜 2 0であることを意味するものとする。

好適な「（低級）アルカノィル」および「低級アルカノィル」としては、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソブチリル、パ'レリル、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル等を挙げることができる。

好適な「低級アルキル」および「（低級）アルキル」としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 t e r t—ブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシル等のような 1から 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられ、好ましくは（d 〜C ₅ ) アルキルであり、より好ましくはメチル、ェチル、イソプロピル、イソプチル、 t—ブチルである。好適な「シクロ（低級）アルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シク口ペンチル、シクロへキシル等のシクロ（C ₃ 〜C ₆ ) アルキルであり、なかでも好ましいのはシクロ C ₅ 〜C ₆ アルキルであり、より好ましくはシクロペンチル、シクロへキシルである。

好適な「シクロ（高級）アルキル」は、シクロへプチル、シクロォクチル、ァダマンチル等のシクロ（C ₇ 〜C 2。）アルキルであり、中でも好ましいのはァダマンチルである。

各定義における好適な「保護されたカルボキシ」および「保護されたカルボキシ」部分としては、次のものが挙げられる。

( 1 ) エステル化されたカルボキシ、その具体例としては、例えば、低級アルコキシカルボニル [例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 t 一ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボニル、 1—シクロプロピルエトキシカルボニル] 、低級アルカノィルォキシ（低級）アルコキシカルボニル [例えばァセトキシメトキシカルボニル、プ口ピオニルォキシメトキシカルボニル、プチリルォキシメトキシカルボニル、バレリルォキシメトキシカルボニル、ビバロイルォキシメトキシカルボニル、 1— ァセトキシェトキシカルボニル、 1一プロピオニルォキシェ卜キシカルボニル、ピバロイルォキシェトキシカルボニル、 2—プロピオニルォキシェ卜キシカルボニル、へキサノィルォキシェ卜キシカルボニル等] 、低級アルカンスルホニル（低級）アルコキシカルボニル [例えば 2—メシルエトキシカルボニル等] 、モノ (またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシカルボニル [例えば 2—ョ一ドエトキシカルボニル、 2， 2 , 2— トリクロ口エトキシカルボニル等] 等の適当な置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル；低級アルケニルォキシカルボニル [例えばビニルォキシカルボニル、ァリルォキシカルボニル等] ；低級アルキニルォキシカルボニル [例えばェチニルォキシカルボニル、プロピニルォキシカルボニル等] ；適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルコキシカルボニル [好ましくはモノ（またはジまたはトリ）フヱニル（低級）アルコキシカルボニル（例えばべンジルォキシカルボニル、 4—メ卜キシベンジルォキシカルボニル、 4一二トロべンジルォキシカルボニル、フヱネチルォキシカルボニル、トリチルォキシカルボニル、ベンズヒドリルォキシカルボニル、ビス（メトキシフヱニル）メトキシカルボニル、 3， 4ージメトキシベンジルォキシカルボニル、 4—ヒドロキシ— 3， 5—ジ— t —ブチルベンジルォキシカルボニル等 ) ] ；適当な置換基を有してもよいァリールォキシカルボニル [例えばフヱノキシカルボニル、 4—クロロフヱノキシカルボニル、トリルォキシカルボニル、 4 一 t 一プチルフヱノキシカルボニル、キシリルォキシカルボニル、メシチルォキシカルボニル、クロメニルォキシカルボニル等] 等が挙げられる；

( 2 ) アミド化されたカルボキシ、その具体例としては、力ルバモイル； N—低級アルキル力ルバモイル [例えば N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモィル、 N—イソプロピル力ルバモイル、 N—ブチルカルバモイル、 N _ペンチル力ルバモイル、 N—へキシルカルバモイル等] ； N— （カルボキシもしくはエステル化されたカルボキシを有する低級アルキル）力ルバモイル [例えば N— （力ルポキシもしくはエステル化されたカルボキシを有する低級アルキル）カルバモィルにおけるエステル化されたカルボキシ部分としては、メトキシカルボニル等の上述のエステル化されたカルボキシが挙げられる。また、 N _ (カルボキシもしくはエステル化されたカルボキシを有する低級アルキル）力ルバモイルにおける N—低級アルキル力ルバモイル部分の具体例としては、例えば N—メチルカルバモイル等の上述の N—低級アルキル力ルバモイルが挙げられる。 ] ； N—高級アルキル力ルバモイル [例えば N—へプチルカルバモイル、 N— （2—メチルへプチル）力ルバモイル、 N—ノニルカルバモイル、 N—デカニルカルバモイル、 N— トリシクロ [ 3 . 3 . 1 . 1 . 3 . 7 ] デカニルカルバモイル、 N—ゥンデ力二ルカルバモイル、 N— （ビシクロ [ 4 . 3 . 2 ] ゥンデ力ニル）力ルバモイル、 N—ドデカ二ルカルバモイル、 N—トリデカニルカルバモイル、 N—テトラデカニルカルバモイル、 N _ペンタデカ二ルカルバモイル、 N—へキサデカニル力ルバモイル、 N _ヘプ夕デカニルカルバモイル、 N—ォクタデカニルカルバモィル、 N—ノナデ力二ルカルバモイル、 N—ィコサ二ルカルバモイル等] ； N , N—ジ（低級）アルキル力ルバモイル [例えば N， N—ジメチルカルバモイル、 N , N—ジェチルカルバモイル、 N _メチル—N—ェチルカルバモイル、 N , N —ジプロピル力ルバモイル、 N， N—ジ（t—ブチル）力ルバモイル、 N—ペンチルー N—へキシルカルバモイル等】； N—低級アルキル— N—アル（低級）ァルキルカルバモイル [例えば N—メチル—N—ベンジルカルバモイル等] ； N— カルボキシ（低級）アルキル力ルバモイル [例えば N—カルボキシメチルカルバモイル、 N— （2—カルボキシェチル）力ルバモイル、 N— （2—カルボキシプ口ピル）力ルバモイル、 N— ( 3—カルボキシプロピル）力ルバモイル、 N— ( 1 —カルボキシメチルェチル）力ルバモイル、 N— （ 4 _カルボキシブチル）力ルバモイル、 N— ( 2—カルボキシメチル— 2—メチルェチル）力ルバモイル、 N— （ 5—カルボキシペンチル）力ルバモイル、 N— （ 3—カルボキシへキシル）力ルバモイル等] ； N—保護されたカルボキシ（低級）アルキル力ルバモイル、好ましくは N—エステル化されたカルボキシ（低級）アルキル力ルバモイル、より好ましくは N—低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル力ルバモイル [例えば N— （メトキシカルボニルメチル）力ルバモイル、 N— （エトキシカルボ二ルメチル）力ルバモイル、 N— ( 2—エトキシカルボニルェチル）力ルバモイル、 N - ( 2 — t —ブトキシカルボニルェチル）力ルバモイル、 N— ( 3—メトキシカルボニルプロピル）力ルバモイル、 N _ ( 1—プロポキシカルボニルプロピル）力ルバモイル、 N— ( 1 _イソプロポキシカルボニルメチルェチル）力ルバモイル、 N—ブトキシカルボ二ルメチルカルバモイル、 N— （ t—ブトキシカルボ二ルメチル）力ルバモイル、 N— （ 4—イソブトキシカルボニルプチル）カルバモィル、 N— ( 2— t —ブトキシカルボ二ルー 2—メチルェチル）力ルバモイル、 N— （ 3—ペンチルォキシカルボ二ルペンチル）力ルバモイル、 N— （6—へキシルォキシカルボ二ルへキシル）力ルバモイル、 N— [ ( 1ーシクロプロピルェ卜キシ）カルボニルメチル] 力ルバモイル等] ； N—低級アルキル— N—カルボキシ（低級）アルキル力ルバモイル [例えば N—メチル—N— (カルボキシメチル）力ルバモイル、 N—メチル— N _ ( 2—カルボキシェチル）力ルバモイル、 N—ェチルー N— （ 2—カルボキシプロピル）力ルバモイル、 N—プロピル一 N 一（3 —カルボキシプロピル）力ルバモイル、 N—イソプロピル一 N— ( 1—力ルボキシメチルェチル）力ルバモイル、 N—プチルー N— ( 4 _カルボキシプチル）力ルバモイル、 N— t _ブチル— N— ( 2—カルボキシメチル _ 2—メチルェチル）力ルバモイル、 N—ペンチル— N— ( 5—カルボキシペンチル）力ルバモイル、 N—へキシルー N— ( 3—カルボキシへキシル）力ルバモイル等] ； N 一低級アルキル一 N—保護されたカルボキシ（低級）アルキル力ルバモイル、好ましくは N—低級アルキル—N—エステル化されたカルボキシ（低級）アルキル力ルバモイル、より好ましくは N—低級アルキル一 N—低級アルコキシカルボ二ル（低級）アルキル力ルバモイル [例えば N -メチルー N— (メトキシカルボ二ルメチル）力ルバモイル、 N—メチル— N— (エトキシカルボニルメチル）カルバモイル、 N—メチルー N— （ 2—エトキシカルボニルェチル）力ルバモイル、 N—ェチル— N _ ( 2— t _ブトキシカルボニルェチル）力ルバモイル、 N—プ口ピル一 N— ( 3—メトキシカルボニルプロピル）力ルバモイル、 N—イソプロピル— N— （ 1—プロポキシカルボニルプロピル）力ルバモイル、 N—プロピル — N— （ 1—イソプロポキシカルボニルメチルェチル）力ルバモイル、 N—プチル— N— （ブトキシカルボニルメチル）力ルバモイル、 N—イソプチルー N— ( t —ブトキシカルボニルメチル）力ルバモイル、 N—プチル— N— ( 4—イソブ卜キシカルボニルブチル）力ルバモイル、 N—メチル— N— ( 2— t—ブトキシカルボニルメチル— 2—メチルェチル）力ルバモイル、 N—ペンチル一 N— ( 3 一ペンチルォキシカルボ二ルペンチル）力ルバモイル、 N—へキシル— N— ( 6 —へキシルォキシカルボ二ルへキシル）力ルバモイル、 N—ェチルー N— [ ( 1 —シクロプロピルエトキシ）カルボニルメチル] 力ルバモイル等； N—ヒドロキシ（低級）アルキル力ルバモイル [例えば N—ヒドロキシメチルカルバモイル、 N— （2—ヒドロキシェチル）力ルバモイル、 N— ( 1—ヒドロキシェチル）力ルバモイル、 N— ( 3 —ヒドロキシプロピル）力ルバモイル、 N— ( 1—ヒドロキシブチル）力ルバモイル、 N— （2—ヒドロキシメチル— 2—メチルェチル）力ルバモイル、 N— ( 5—ヒドロキシペンチル）力ルバモイル、 N— （3—ヒドロキシへキシル）力ルバモイル等] ；式

"

で示される基は、 1個以上の適当な置換基を有してもよい Ν—含有複素環基であり、この Ν—含有複素環基は、その環中に Ν 0または S等の他のへテロ原子を含有していてもよい）で示される基等が挙げられる。

好適な前記「Ν—含有複素環基」としては、 1 4個の窒素原子を含有する不飽和 3 8員（より好ましくは 5 7員）複素単環基、例えばァゼピニル（例えば 1 Η—ァゼピニル等）ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルとその Ν—ォキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、卜リアゾリノレ（例えば 4 Η _ 1 2 , 4— トリアゾリノレ、 1 Η一 1 2 , 3 — トリァゾリル、 2 Η— 1 2 , 3 — トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば 1 Η—テトラゾリル、 2 Η _テトラゾリル等）等；

1 4個の窒素原子を含有する飽和 3 8員（より好ましくは 5 7員）複素単環基、例えばァゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル（例えばペルヒドロ— 1 H —ァゼピニル等）、ピロリジニル、ィミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル等；

1〜 4個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ィンダゾリル、ベンゾ卜リアゾリル等；

1〜 4個の窒素原子を含有する飽和縮合複素環基、例えば 7 —ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプチル、 3—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 2 ] ノナニル等；

1〜2個の酸素原子と 1〜3個の窒素原子とを含有する不飽和 3〜 8員（より好ましくは 5または 6員）複素単環基、例えばジヒドロォキサジニル（例えば 5 , 6 —ジヒドロ _ 4 H—ジヒドロー 1， 3 —ォキサジニル等）、ォキサゾリル、ィソキサゾリル、ォキサジァゾリル（例えば 1 , 2 , 4ーォキサジァゾリル、 1 , 3， 4—ォキサジァゾリル、 1 , 2， 5 —ォキサジァゾリル等）等；

1〜2個の酸素原子と 1〜 3個の窒素原子とを含有する飽和 3〜 8員（より好ましくは 5または 6員）複素単環基、例えばモルホリニル、シドノ二ル等；

1〜 2個の酸素原子と 1〜 3個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、例えばべンゾォキサゾリル、ベンゾォキサジァゾリル等；

1〜 2個の硫黄原子と 1〜3個の窒素原子とを含有する不飽和 3〜 8員（より好ましくは 5または 6員）複素単環基、例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば 1 , 2 , 3—チアジアゾリル、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリル、 1 , 2 , 5—チアジアゾリル等）、ジヒドロチアジニル等；

1〜2個の硫黄原子と 1〜 3個の窒素原子とを含有する飽和 3〜 8員（より好ましくは 5または 6員）複素単環基、例えばチアゾリジニル、チオモルホリニル等；

1〜 2個の硫黄原子と 1〜 3個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、例えばべンゾチアゾリル、ベンゾチアジァゾリル等；

の飽和または不飽和の、単環または多環の複素環基が挙げられ、中でも好ましいのは、 1〜4個の窒素原子を含有する飽和 3〜8員複素単環基、 1〜2個の酸素原子と 1〜 3個の窒素原子とを含有する飽和 3〜 8員複素単環基および 1〜 2個の硫黄原子と 1〜 3個の窒素原子とを含有する飽和 3〜 8員複素単環基である。このように定義される「N _含有複素環基」は、ヒドロキシ；ォキソ；上述の低級アルキル；ヒドロキシ（低級）アルキル（例えばヒドロキシメチル、 1—ヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 2 —ヒドロキシブチル、 1 —メチル一 1 —ヒドロキシメチルェチル、 4 —ヒドロキシペンチル、 3—ヒドロキシへキシル等）；低級アルコキシ（低級）アルキル（例えばメトキシェチル、 2—メトキシェチル、 1 一エトキシェチル、 3 —プロポキシプロピル、 2 — （t—ブトキシ）ブチル、 5 —ペンチルォキシペンチル、 3 _へキシルォキシへキシル等）；ァシルォキシ（低級）アルキル [例えば低級アルカノィルォキシ（低級）アルキル（例えばァセトキシメチル、 1—ァセトキシェチル、

2—ァセ卜キシェチル、 2—プロピオニルォキシェチル、 3—プロピオ二ルォキシプロピル、 2—ブチリルォキシブチル、 4 一ビバロイルォキシペンチル、 6— へキサノィルォキシへキシル等） ] ；保護されたカルボキシ（例えば上述の低級アルコキシカルボニル）；カルボキシ；カルボキシ（低級）アルキル；保護されたカルボキシ（低級）アルキル；アル低級アルキル [例えばフエニル（低級）ァルキル（例えばベンジル、フヱネチル等）、ジフヱニル（低級）アルキル（例えばべンズヒドリル等）、トリフエニル（低級）アルキル（例えばトリチル等） ] 低級アルキルアミノ（例えばメチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ブチルァミノ、 t—プチルァミノ、ペンチルァミノ、へキシルァミノ等）；ァシル

(例えば前述の低級アルカノィル）；等の適当な置換基を 1個以上（好ましくは

1〜3個）有してもよい。

好適な「ァリール」としては、フエニル、ナフチル、ジヒドロナフチル（例えば 1， 2—ジヒドロナフチル、 1 , 4ージヒドロナフチル等）、テトラヒドロナフチル（例えば 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドロナフチル等）、インデニル、アン卜リル等が挙げられ、それらのうちでも好ましいのは C ₆ 〜C !。ァリールであり、より好ましいのはフヱニルである。該「ァリール」は、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シァノ、低級アルコキシ（例えばメ卜キシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、 t 一ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）、フエニル等からなる群から選ばれた 1個以上 (好ましくは 1〜3個）の適当な置換基を有していてもよく、それらの置換基のうちで好ましいのは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シァノ、 C ! 〜 C ₄ アルコキシ、フヱニルであり、より好ましいのはカルボキシ、メトキシカルボニル、シァノ、メトキシ、フヱニルである。

好適な不飽和複素環基としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子のようなへテ口原子を少なくとも 1個有する不飽和の単環式または多環式複素環基が挙げられる。特に好ましい不飽和複素環基としては、前記の N—含有複素環基中の N—含有不飽和複素環基が挙げられ、より好ましいのはピリジルである。

「低級アルカノィル（低級）アルキル基」、「シクロ（低級）アルキル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基」、「シクロ（高級）アルキル（低級）アル力ノィル（低級）アルキル基」等の各定義における好適な低級アルキル部分および (低級）アルキル部分としては、先に例示したものを挙げることができる。

「低級アルカノィル（低級）アルキル基」、「シクロ（低級）アルキル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基」、「シクロ（高級）アルキル（低級）アル力ノィル（低級）アルキル基」等の各定義における好適な低級アルカノィル部分および（低級）アルカノィル部分としては、先に例示したものを挙げることができる o

「シクロ（低級）アルキル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基」における好適なシクロ（低級）アルキル部分としては、先に例示したものを挙げることができる。

「シクロ（高級）アルキル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基」における好適なシクロ（高級）アルキル部分としては、先に例示したものを挙げることができる。

「適当な置換基を有していてもよいカルボキシ（低級）アルカノィル（低級）アルキル基」および「適当な置換基を有していてもよい保護されたカルボキシ（低級）アルカノィル（低級）アルキル基」における好適な置換基としては、低級アルコキシィミノが挙げられ、より好ましくはエトキシィミノであり、これらの置換基を 1〜3個有していてよい。

「適当な置換基を有していてもよい保護されたカルボキシ（低級）アルカノィル（低級）アルキル基」における保護されたカルボキシとしては、先に例示したものを挙げることができ、好ましくは、低級アルコキシカルボニル、アル（低級）アルコキシカルボニル、力ルバモイル、 N— (カルボキシもしくはエステル化されたカルボキシを有していてもよい低級アルキル）力ルバモイル、 N , N—ジ— (低級）アルキル力ルバモイル、ピペリジルカルボニル、ヒドロキシを有していてもよいァゼチジニルカルボニルであり、より好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル、力ルバモイル、 N—メトキシカルボ二ルメチルカルバモイル、 N—カルボキシメチルカルバモイル、 N—メチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、ピペリジン— 1—ィルカルボニル、 3 —ヒドロキシァゼチジン一 1—ィルカルボニルである。

「適当な置換基を有していてもよいァリール（低級）アルカノィル（低級）ァルキル基」における好適なァリール部分としては、先に例示したものを挙げることができる。

「適当な置換基を有していてもよいァリール（低級）アルカノィル（低級）ァルキル基」における好適な置換基としては、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シァノ、低級アルコキシ、フヱニルが挙げられ、より好ましくはカルボキシ、メトキシカルボニル、シァノ、メ卜キシ、フヱニルであり、これらの置換基を 1〜 3個有していてよい。また上記好適な置換基のうち、好適な保護されたカルボキシとしては先に例示したものを挙げることができる。

「不飽和複素環（低級）アルカノィル（低級）アルキル基」における好適な不飽和複素環部分としては、先に例示したものを挙げることができる。

「N— （適当な置換基を有していてもよい低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルキル基」における好適な置換基としては、カルボキシ、保護されたカルボキシ、フヱニルが挙げられ、より好ましくはカルボキシ、メトキシカルボニル、フュニルであり、これらの置換基を 1〜3個有していてよい。また上記置換基のうち、好適な保護されたカルボキシとしては先に例示したものを挙げることができる o

「適当な置換基を有していてもよいピロリジニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基」における好適な置換基としては、ヒドロキシ、ォキソが挙げられ、これらの置換基を 1〜 3個有していてよい。

「適当な置換基を有していてもよいピペリジル（低級）アルカノィルメチル基」における好適な置換基としては、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキルが挙げられる。上記好適な置換基における（低級）アルキル部分および保護されたカルボキシとしては、先に例示したものを挙げることができる。上記好適な置換基のうち、より好ましくはカルボキシメチル、メトキシカルボニルメチルである。

「適当な置換基を有していてもよいピペラジニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基」における好適な置換基としては、低級アルキルが挙げられ、該低級ァルキルとして先に例示したものを挙げることができる。上記好適な置換基のうち、より好ましくはメチル基である。上記ピペラジニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基はこれらの置換基を 1〜3個有していてよい。

「N— (カルボキシもしくはエステル化されたカルボキシを有していてもよい低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基」における好適なエステル化されたカルボキシとしては、先に例示した保護されたカルボキシ基のうちのエステル化されたカルボキシが挙げられ、より好ましくはメトキシカルボニルである。

「保護されたカルボキシを有するァリール（低級）アルカノィル（低級）アルキル」における好適なァリール部分としては、先に例示したものを挙げること力くできる。また、好適な保護されたカルボキシとしては先に例示したものを挙げることができる。

「N— (保護されたカルボキシを有する低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルキル」における好適な保護されたカルボキシとしては先に例示したものを挙げることができる。

「N— (保護されたカルボキシを有する低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルカノィル（低級）アルキル」における好適な保護されたカルボキシとしては先に例示したものを挙げることができる。

「保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有するピペリジル（低級）アル力ノィルメチル」における好適な保護されたカルボキシとしては先に例示したものを挙げることができる。

「カルボキシを有するァリール（低級）アルカノィル（低級）アルキル」における好適なァリ一ル部分としては、先に例示したものを挙げることができる。好適な「酸残基」としては、ハロゲン（例えばフルォロ、クロ口、プロモ、ョード）、ァシルォキシ、例えば低級アルカノィルォキシ（例えばァセトキシ、プ口ピオニルォキシ等）等が挙げられる。

本発明のピラゾ口ピリジン化合物またはその医薬上許容し得る塩は、アデノシン拮抗剤であり、抗カタレプシ一作用、認識増強作用、鎮痛作用、自発運動量増加作用、抗うつ作用、利尿作用、心臓保護作用、強心作用、血管拡張作用（例えば脳血管拡張作用等）、腎血流増加作用、腎保護作用、腎機能改善作用、脂肪分解増進作用、抗喘息作用、インシュリン分泌促進作用、エリスロポエチン産生増進作用、血小板凝集抑制作用等の種々の薬理作用を有し、認識増強薬、抗痴呆薬、精神刺激薬、鎮痛薬、心臓保護薬、抗うつ薬、脳循環改善薬、トランキライザー、心不全用薬、強心薬、降圧薬、腎不全用薬、腎毒性治療薬、腎保護薬、腎機能改善薬、利尿薬、浮腫治療薬、抗肥満薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、無呼吸治療薬、痛風治療薬、高尿酸血症治療薬、乳幼児突然死症候群（S I D S ) 治療薬、アデノシンによる免疫抑制の改善薬、抗糖尿病薬、抗潰瘍薬、脬炎治療薬、メニエール症候群治療薬、抗貧血薬、血栓症治療薬、心筋梗塞治療薬、塞栓症治療薬、閉塞性動脈硬化症治療薬、血栓性静脈炎治療薬、脳梗塞治療薬、一過性脳虚血治療薬、狭心症治療薬等として有用であり、うつ病、痴呆（例えばアルツハイマー病、脳血管性痴呆等）、パーキンソン病、不安、疼痛、脳血管性疾患（例えば本態性高血圧、腎性高血圧等）、虚血/再港流障害（例えば心筋の虚血/再港流障害、脳の虚血/再港流障害、末梢の虚血 Z再港流障害等）、ショック（例えばエンドトキシンショック、出血性ショック等）、外科的処置等に起因する循環不全（急性循環不全）、蘇生後収縮不全、徐脈性不整脈、電気機械的機能不全（electron! echanical dissociation) ヽ、血仃 liills不全 (hemodynamic collapse) ヽ S I R S systemic inflammatory response synarome ) ヽ多臓器不全ヽ腎不全 (例んば急性腎不全等）、腎毒性 [例えば、シスブラチン類、ゲンタミシン、 FR— 9 0 0 5 0 6 (E P— 0 1 8 4 0 6 2に開示されている）、シクロスポリン（例えばシクロスポリン A) 、グリセロール等の薬剤に起因する腎毒性] 、ネフローゼ症候群、腎炎、浮腫（例えば心性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、特発性浮腫、薬剤性浮腫、急性血管神経性浮腫、遺伝性血管神経性浮腫、癌性腹水、妊娠性浮腫等 ) 、肥満症、気管支喘息、痛風、高尿酸血症、骨粗鬆症、乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、消化性潰瘍（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）等の潰瘍、脬炎、メニエール症候群、貧血、心筋梗塞、血栓症（例えば動脈血栓、脳血栓等）、閉塞栓症、閉塞性動脈硬化症、血栓性静脈炎、脳梗塞、一過性虚血性発作、狭心症等の予防および Zまたは治療に有効である。

目的化合物（I) またはその塩の製造法（方法 1〜8) を、以下に詳細に説明する。

方法 1

化合物（ I ) またはその塩は、化合物（ I I ) またはその塩を化合物（I I I ) またはその塩と反応させることにより製造できる。

化合物（ I I) の好適な塩としては、化合物（ I ) について例示した酸付加塩を挙げることができる。

化合物（ I I I) の好適な塩としては、化合物（I ) について例示したものを挙げることができる。

本反応は、水、燐酸塩緩衝液、アセトン、クロ口ホルム、ァセトニ卜リル、二トロベンゼン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、 N， N —ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、第二級ブタノ一ル、ァミルアルコール、ジェチルェ一テル、ジメ卜キシェタン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等の溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒、好ましくは強い極性を有する溶媒中で実施できる。これらの溶媒のうち、親水性の溶媒は、水との混合物として使用してもよい。化合物（I I I ) が液状である場合には、それを溶媒として使用することもできる。

反応は、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、ァルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素化物等の無機塩基、水酸化べンジルトリメチルアンモニゥム、卜リアルキルァミン等の有機塩基の存在下で実施するのが好ましい。

反応温度はとくに限定されないが、通常は、外界温度、加温下または加熱下で反応を実施する。

本反応は、ハロゲン化アルカリ金属 [例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化力リウム等] 、チォシアン酸アルカリ金属 [例えばチォシアン酸ナトリウム、チオシァン酸カリウム等] 等の存在下で実施するのが好ましい。

方法 2

化合物（I b ) またはその塩は、化合物（I a ) またはその塩をカルボキシ保護基脱離反応に付すことにより製造できる。

化合物（l a ) および（l b ) の好適な塩としては、化合物（I ) について例示したものを挙げることができる。

この反応は、加水分解 ·還元等の慣用の方法に従って行われる。

加水分解は、塩基または酸（ルイス酸も含む）の存在下で行うのが好ましい。好適な塩基としては、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム、カルシウム等）、それらの金属の水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、アルカリ金属アルコキサイド（例えばナトリウムメトキサイド、ナトリゥムェトキサイド、カリウム —ブトキサイド等 ) 、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ土類金属燐酸塩、アルカリ土類金属燐酸水素塩（例えば燐酸水素ニナトリウム、燐酸水素カリウム等）、トリ（低級）アルキルァミン（例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン等) 、ピリジンまたはその誘導体（例えばピリコン、ルチジン、 4—ジメチルァミノピリジン等）、 N - (低級）アルキルモルホリン（例えば N—メチルモルホリン等）、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノン一 5—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデクー 7 —ェン、キノリン等の無機および有機の塩基を挙げることができる。

好適な酸としては、有機酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ詐酸、トリフルォロ酢酸等）および無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等）を挙げることができる。トリハロゲン化酢酸（例えばトリクロ口酢酸、トリフルォ口酢酸等）等を使用した脱離反応は、陽イオン捕捉剤（例えばフユノール、ァニソ一ル等）の添加によって加速される。

この加水分解は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール等）、ジェチルェ一テル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸ェチル等の慣用の溶媒中またはそれらの混合物中、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。上記の塩基または酸が液体である場合には、それらもまた溶媒として使用することができる。

反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下、室温または加温下で反応は行われる。

この脱離反応に適用できる還元法としては、化学的還元および接触還元が挙げれる o

化学的還元に使用される好適な還元剤としては、金属（例えば錫、亜鉛、鉄等）または金属化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と有機または無機の酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、 p — トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せを挙げることができる。

接触還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、例えば白金触媒（例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等）、パラジゥム触媒（例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、コロイドパラジウム、酸化パラジウム、パラジウム—炭素、パラジウム—硫酸バリウム、パラジウム—炭酸バリウム等）、ニッケル触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ一ニッケル等）、コバルト触媒（例えば還元コバルト、ラネ—コバルト等）、鉄触媒（例えば還元鉄、ラネ一鉄等）、銅触媒（例えば還元銅、ラネ一銅、ウルマン銅等）等を挙げることができる。

還元は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール等）、 N, N—ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさない溶媒中またはそれらの混合物中で行われる。また化学的還元に使用する上記の酸が液体である場合には、そちらもまた溶媒として使用することができる。さらに、接触還元に使用される好適な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジェチルェ一テル、ジォキサン、テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒またはそれらの混合物を挙げることができる。

この還元の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温または加温下で反応は行われる。

方法 3

化合物（I d ) またはその塩は、化合物（ I c ) もしくはカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩をいわゆる低級アルキルの導入反応に付すことにより製造できる。

化合物（I c ) のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、後に例示するものが挙げられる。

これらの反応性誘導体は、使用する化合物（I c ) の種類に応じてこれらの中から適宜選択することができる。

本反応において導入される好適な低級アルキルとしては、先に例示したものを挙げることができ、より好ましくはメチルである。

反応は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール等）、アセトン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセ卜二卜リル、クロ口ホルム、ジクロメタン、塩化エチレン、酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミド、ピリジン等の慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われるこれらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物として使用することもできる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温または加熱下で反応は行われる。

本反応において、化合物（ I c ) を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合、反応は慣用の縮合剤の存在下で行うことが好ましく、縮合剤の例としては、カルボジイミド類またはその塩（例えば N， N' —ジシクロへキシルカルボジィミド、 N—シクロへキシル一N' —モルホリノェチルカルボジイミド、 N—シク口へキシルー N， - ( 4ージェチルアミノシクロへキシル）カルボジイミド、 N， N，ージェチルカルポジイミド、 N， N' —ジイソプロピルカルボジイミド、 N —ェチル一 N， ― （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミドまたはその塩酸塩、ジフヱニル燐酸アジド、ジェチル燐酸シアニド、塩化ビス（2—ォキソ— 3—ォキサゾリジニル）ホスフィン等）；トリァゾ一ル類（例えば 1一（p—クロロベンゼンスルホニルォキシ）一 6 —クロ口— 1 H—ベンゾトリァゾ一ル、 N -ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル等）；ィミダゾ一ル類（例えば N, N， —カルボニルジイミダゾ一ル、 N， N' —カルボニルビス— （2—メチルイミダゾ一ル等）；ケテンイミン化合物（例えばペンタメチレンケテン— N—シクロへキシルィミン、ジフエ二ルケテン一N—シクロへキシルイミン等）；ェトキシァセチレン； 1—アルコキシ一 1 一クロ口エチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリ燐酸ェチル；ポリ燐酸イソプロピル；ォキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；ジフエニル燐酸クロリド；卜リフヱニルホスフィン；三塩化燐；塩化チォニル；塩化ォキサリル；ハロピリジニゥム塩（例えばヨウ化 2—クロ口 _ 1 一メチルピリジニゥム等 ) ；塩化シァヌル；ハロ蟻酸低級アルキル（例えばクロ口蟻酸ェチル、クロ口蟻酸イソプロピル等）； 2—ェチルー 7—ヒドロキシベンゾイソォキサゾリゥム塩 2—ェチル— 5— (m—スルホフヱニル）イソォキサゾリゥムヒドロキシド .分子内塩； N， N—ジェチルホルムアミドと塩化チォニル、ホスゲン、クロ口蟻酸卜リク口ロメチル、ォキシ塩化燐等との反応によって調製されるいわゆるビルスマイヤ一試薬等を挙げることができる。

本反応は、またアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリゥム等）、アル力リ金属炭酸塩、（例えば炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等）、アル力リ金属重炭酸塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リゥム等）、トリ（低級）アルキルァミン（例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えば N, N—ジメチルァミノピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 4—ピペラジノピリジン、 4一（4—メチルビペリジノ）ピリジンまたはそれらの塩酸塩、臭化水素酸塩等）、 N— （低級）アルキルモルホリン（例えば N—メチルモルホリン等）、 N , N—ジ（低級）アルキルベンジルァミン等のような無機または有機の塩基の存在下で行うこともできる。

方法 4

化合物（ I f ) またはその塩は、化合物（ I e ) もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの塩をァミド化反応に付すことにより製造できる。

化合物（ I e ) および（ I f ) の好適な塩としては、化合物（ I ) について例示したものを挙げることができる。

この反応は、化合物（ I e ) もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの塩をァミド化剤と反応させることにより実施できる。

このアミド化剤は、目的のアミド化に対応する「ァミン化合物」またはそのァミノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩であり、その好適な例としては、了ンモニァ；低級アルキルァミン；高級アルキルァミン； N， N—ジ（低級）了ルキルアミン、 N—低級アルキル— N—アル（低級）アルキルアミン； N—カルボキシ（低級）アルキルァミン；置換基を有していてもよい N—保護されたカルボキシ（低級）アルキルアミン； N—低級アルキル— N—カルボキシ（低級）ァルキルアミン； N—低級アルキル— N—保護されたカルボキシ（低級）アルキルァミン； N—ヒドロキシ（低級）アルキルァミン；式

でヽ；

で示される基は上に定義した通りである）で示される化合物等が挙げられる。置換基を有していてもよい Ν—保護されたカルボキシ（低級）アルキルァミンにおける好適な置換基としてはフエニルが挙げられる。

「ァミン化合物」の好適な塩としては、化合物（ I ) について例示したものを挙げることができる。

化合物（ I e ) のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。それら反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換燐酸 [例えばジアルキル燐酸、フエニル燐酸、ジフヱニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等] 、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チォ硫酸、硫酸、スルホン酸 [例えばメタンスルホン酸等] 、脂肪族カルボン酸 [例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、 2—ェチル酪酸、トリクロ口酢酸等] 、芳香族カルボン酸 [例えば安息香酸等] 等の酸との混合酸無水物；対称酸無水物ィミダゾ一ル； 4—置換ィミダゾ一ル、ジメチルビラゾール、トリアゾ一ル、テトラゾ一ルまたは 1—ヒドロキシー 1 H —ベンゾトリアゾ一ルとの活性ァミド；活性エステル [例えばシァノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル [(CH₃)₂N ⁺ = CH- ] エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、 p—ニトロフヱニルエステル、 2， 4ージニトロフヱニルエステル、トリクロロフヱニルエステル、ペンタクロロフヱニルエステル、メシルフヱニルエステル、フヱニルァゾフヱニルエステル、フヱニルチオエステル、 p—ニトロフエ二ルチオエステル、 p —クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ビラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、 8—キノリルチオエステル等] または N—ヒドロキシ化合物 [例えば N， N—ジメチルヒド

2

ロキシルァミン、 1ーヒドロキシ一 2 ( 1 7 H ) —ピリドン、 N—ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシフタルイミド、 1 ーヒドロキシー 1 H—べンゾトリァゾ一ル等] とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ I e ) の種類に応じて、それらのなかから適宜選択できる。

「ァミン化合物」のァミノ基における好適な反応性誘導体としては、「ァミン化合物」とアルデヒド、ケトン等のカルボニル化合物との反応により形成されるシッフ塩基型ィミノ体またはその互変異性体であるェナミン型異性体；「ァミン化合物」とビス（トリメチルシリル）ァセトアミド、モノ（トリメチルシリル）ァセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のシリル化合物との反応により形成されるシリル誘導体；「ァミン化合物」と三塩化燐またはホスゲンとの反応により形成される誘導体等が挙げられる。

反応は、通常、慣用の溶媒、例えば水、アルコール [例えばメタノール、エタノール等] 、アセトン、ジォキサン、ァセ卜ニトリル、クロ口ホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミド、ピリジン、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実施する。これらの慣用の溶媒は、水との混合物として使用してもよい。

この反応において、式（ I e ) を遊離酸または塩の形で使用するときには、 N, Ν' —ジシクロへキシルカルポジイミド等の慣用の縮合剤の存在下で反応を実施するのが好ましい。反応は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルァミン（例えばトリェチルァミン等）、ピリジン、 N— （低級）アルキルモルホリン、 N， N—ジ（低級）アルキルベンジルァミン等の無機塩基または有機塩基の存在下で実施することもできる。

反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。方法 5

化合物（ I h) またはその塩は、化合物（ I g) またはその塩を酸化反応に付すことにより製造できる。

この方法の酸化反応は、この技術分野での慣用的酸化方法に従って行われる。方法 6

この方法のケ卜ン分解反応は、薄いアル力リによる加水分解反応であり、上述のこの技術分野での慣用的加水分解方法に準じた方法で行われる。

方法 7

この方法の加水分解反応は、上述のこの技術分野での慣用的加水分解方法に従つて行われる。

上記の各製造方法で得られた化合物は、抽出、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィ一、再晶出等の慣用の方法で単離、精製することができる。

本発明の目的化合物であるピラゾ口ピリジン化合物（ I ) およびその医薬上許容し得る塩は、溶媒和 [例えば包接化合物（例えば、水和物等） ] を含む。本発明の目的化合物（I ) は、アデノシン拮抗剤であり、前述した通り、種々の薬理作用を有する。

本発明の目的化合物（I ) のこの有用性を示すために、本発明の代表化合物の薬理試験結果を以下に示す。

試験 1 ラッ卜前脳および腺条体膜におけるアデノシン拮抗活性試験

(I) 試験方法

試験化合物のアデノシン拮抗活性は、 [³H] — N⁶ —シクロへキシルアデノシン（³H— CHA, 1 X 1 0— ⁹M) をラッ卜の副腎皮質 A 受容体に対して用い、放射リガンド結合法により試験した。

(II)試験化合物

3 - [2 - ( 1—メチルー 2—ォキソプロピル）一 3—ォキソ一2, 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] —2—フヱニルビラゾロ [1， 5— a] ピリジン（実施例の 2の化合物）

(III) 試験結果投与量（M) 抑制率（％)

3. 2 X 1 0 -⁷ > 90 試験 2 抗カタレブシ- -作用

(I) 試験方法

マウス（一群 6匹）に試験化合物を経口投与した 30分後に、 0. 32mg/ kgのハロペリドールを腹腔内投与し、さらに 30分後に力タレプシ一の発現を観察した。

(II)試験化合物

3 - [2 - (2， 5—ジォキソ一 5— （ピペリジン一 1—ィル）ペンチル）一 3—ォキソ一 2 , 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2 —フヱニルビラゾロ [ 1， 5 - a] ピリジン（実施例の 43の化合物）

(III) 試験結果

本発明の医薬組成物は、直腸、経肺（経鼻またはバッカル吸入）、点鼻、点眼、外用（局所）、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）投与または吸入に適した有機または無機担体または賦形剤との混合物の形でビラゾロピリジン化合物（I ) またはその医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する、例えば固形、半固形または液状の医薬製剤の形態で使用できる。該有効成分は、例えば、錠剤、ペレツト剤、トローチ剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾール剤、吸入用散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他使用に適した任意の剤型のための医薬上許容し得る通常の無毒性担体と混合できる。必要ならば、さらに、捕助剤、安定剤、増粘剤、着色剤、香料を用いてもよい。ピラゾ口ピリジン化合物（I ) またはその医薬上許容し得る塩は、疾患の過程または状態に対して所望の前記医薬としての効果を奏するのに十分な量を医薬組成物に含有させる。該組成物をヒトまたは動物に投与するには、それを静脈内、筋肉内、経肺または経口投与または吸入により適用するのが好ましい。ピラゾ口ピリジン化合物（

I ) に治療有効量は、処置すべき各個の患者の年令および状態により変化し、それらにも依存する力く、静脈内投与の場合には、一般にヒ卜または動物の体重 1 k g当り 0 . 0 1〜 1 0 O m gのピラゾ口ピリジン化合物（I ) を 1日量として、筋肉内投与の場合には、ヒトまたは動物の体重 1 k g当り 0 . l〜 1 0 0 m gのピラゾ口ピリジン化合物を 1日量として、経口投与の場合は、ヒトまたは動物の体重 1 k g当り 0 . 5〜 1 0 0 m gのピラゾ口ピリジン化合物（ I ) を 1日量として、前記諸疾患の予防および Zまたは治療のために投与する。

本発明のピラゾ口ピリジン化合物またはその塩の好ましい態様は、一般式（I ) において、尺が、

低級アルカノィル（低級）アルキル基；

シクロ（低級）アルキル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

シクロ（高級）アルキル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

低級アルコキシィミノを 1〜3個有していてもよいカルボキシ（低級）アル力ノィル（低級）アルキル基；

低級アルコキシィミノを 1〜3個有していてもよい保護されたカルボキシ（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

カルボキシ、保護されたカルボキシ、シァノ、低級アルコキシもしくはフエ二ルを 1〜 3個有していてもよいフヱニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

ピリジル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

N— （カルボキシ、保護されたカルボキシもしくはフヱニルを 1から 3個有していてもよい低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルキル基；

N, N—ジ（低級）アルキル力ルバモイルメチル基；

ヒドロキシもしくはォキソを 1〜 3個有していてもよいピロリジニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

カルボキシ（低級）アルキルもしくは保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有していてもよいピペリジル（低級）アルカノィルメチル基；

モルホリニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

低級アルキルを 1〜 3個有していてもよいピペラジニル（低級）アルカノィル (低級）アルキル基；または

である。

より好ましい態様は、一般式（ I ) において、尺が、

低級アルカノィル（低級）アルキル基；

シクロ（低級）アルキル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；シクロ（高級）アルキル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；低級アルコキシィミノを 1〜 3個有していてもよいカルボキシ（低級）アル力ノィル（低級）アルキル基；

低級アルコキシィミノを 1〜3個有していてもよいエステル化されたカルボキシ（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

アミド化されたカルボキシ（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、シァノ、低級アルコキシもしくはフヱニルを 1から 3個有していてもよいフヱニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

ピリジル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基； N - (カルボキシ、エステル化されたカルボキシもしくはフヱニルを 1から 3 個有していてもよい低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルキル基；

N, N—ジ（低級）アルキル力ルバモイルメチル基；

カルボキシ（低級）アルキルもしくはエステル化されたカルボキシ（低級）ァルキルを有していてもよいピペリジル（低級）アルカノィルメチル基；

モルホリニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

、ある o

さらに好ましい態様は、一般式（ I ) において、尺が、

低級アルカノィル（低級）アルキル基；

低級アルコキシィミノを 1〜 3個有していてもよいエステル化されたカルボキシ（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

力ルバモイル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

N - (カルボキシもしくはエステル化されたカルボキシを有していてもよい低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

N , N—ジ（低級）アルキル力ルバモイル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

ピペリジルカルボニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

ヒドロキシを有していてもよいァゼチジニルカルボニル（低級）アルカノィル (低級）アルキル基；

カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、シァノ、低級アルコキシもしくはフヱニルを 1から 3個有していてもよいフヱニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

ピリジル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

N— (カルボキシ、エステル化されたカルボキシもしくはフエニルを 1から 3 個有していてもよい低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルキル基；

N, N—ジ（低級）アルキル力ルバモイルメチル基；

モルホリニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

である。

最も好ましい態様は、一般式（ I ) において、 Rが、

力ルバモイル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

N— (カルボキシもしくはエステル化されたカルボキシを有していてもよい低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

N， N—ジ（低級）アルキル力ルバモイル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

ピペリジルカルボニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；またはヒドロキシを有していてもよいァゼチジニルカルボニル（低級）アルカノィル (低級）アルキル基；

C、あ。

以下の製造例および実施例は、本発明をより詳細に説明するために示すものでめる。

製造例 1

4—メチルー 2—ペン夕ノン（1 2. 5m l ) のジクロロメタン（1 2 Om l ) 溶液に、室温、窒素雰囲気下、充分な攪拌下に、臭素（5. 4m l ) を滴下し、反応混合物を 4時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物を減圧下に蒸留して、 3—ブロモ— 4—メチル _ 2—ペンタノン（ 1 3. l g ;収率 7 3. 2 %) を得た。

bp: 130 °C/100 mmHg

^-NMR (CDCls, δ : 1.00(3H, d， J=6.6Hz), 1.11(3H， d, J=6.6Hz)，

2.05-2.33(1H, m)， 2.35(3H, s), 4.03(1H, d, J=6.5Hz)

製造例 2

4—メチルー 2—ペンタノン（1 0m l ) のメタノール（6 0m l ) 溶液に、氷水浴で冷却下に、臭素（4. 1 2m l ) を滴下し、反応混合物の赤色が消失するまで温度を 1 5〜2 0°Cに保った。反応混合物に水（3 0m l ) を加えて一夜室温で攪拌した。得られた溶液を 2 5%n—へキサン—酢酸ェチル溶液（3 0 0 m l ) 中に注ぎ、有機層を分離した。水層を 2 5 %n—へキサン一酢酸ェチル溶液（ 3 0 0 m 1 X 2回）で抽出し、抽出液を有機層に合わせ、全有機層を 1 0 % 炭酸力リウム水溶液（ 1 0 0 m 1 X 2回）で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得た残留物を減圧下に蒸留して、 1一ブロモ— 4—メチル — 2—ペン夕ノン（ 1 0. 5 2 g ;収率 7 3. 5%) を得た。

bp: 86-88 °C/32-34 mmHg

^-NMR (CDC1₃, δ : 0.95(6H, d, J=6.6Hz), 2.07-2.28(1H, m),

2.53(2H, d, J=6.9Hz), 3.87(2H, s)

製造例 3 製造例 2と実質的に同様の方法で、プロモアセチルシクロへキサンを収率 8 2 3 %で得た。

bp: 120-125 °C/18-19 mmHg

^-NMR (CDCls, δ : 1.10- 1.95(擺， m)， 2.64-2.80(1H, m), 3.96(2H, s) (+)- APCI/MS: 205(M+H)⁺, 207(M+H)⁺

製造例 4

製造例 2と実質的に同様の方法で、 1—プロモ— 3—シクロペンチル— 2—プロパノンを収率 9 5. 4%で得た。

bp: 115-120 °C/18-19 mmHg

^-NMR (CDCls, δ): 1.00-1.90(9H, m)， 2.67(2H, d, J=7.1Hz), 3.88(2H, s) (+)-APCI/MS: 205(M+H)⁺， 207(M+H)⁺

製造例 5

製造例 2と実質的に同様の方法で、 1—プロモー 3—シクロへキシル— 2—プロパノンを収率 7 8. 1 %で得た。

bp: 140-145 °C/18 mmHg

^-NMR (CDC1₃， <5): 0.85 - 1·94(11Η， m), 2.52(2H, d, J=6.8Hz)， 3.86(2H, s) (+)-APCI/MS: 219(M+H)⁺, 221(M+H)⁺

製造例 6

ジィソプロピルァミン（ 1 6. 6m l ) のテ卜ラヒドロフラン（2 0 0m l ) 溶液に、 — 7 0°Cで窒素雰囲気下、 n -ブチルリチウム（1. 6 N, 62. 2 m 1 ) を滴下し、 3 0分間攪拌後、イソ酪酸べンジルエステル（ 1 6. 1m l ) とァセトアルデヒド（6. lm l ) を順次、注意して滴下した。混合物の温度を外界温度まで昇温するにまかせ、酢酸ェチル（ 6 0 0 m l ) と 1 N塩酸（1 3 0m 1 ) を混合液中に注ぎ、有機層を分離し、 1 N塩酸（ 1 0 0 m 1 ) 、塩水（ 1 0 0m l ) . 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（ 1 0 0 m 1 ) 、塩水（ 1 0 0 m 1 X 2回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した残留物を、シリ力ゲル（ 5 0 0 m l ) を用いてカラムクロマトグラフィ一を n—へキサン一酢酸ェチル（9 : 1， 8 : 1， 7 : 1) で順次溶出して、 2， 2—ジメチル— 3 ーヒドロキシ酪酸べンジルエステル（9. 1 3 £ ;収率4 5. 3 %) を得た。

IE (二-卜）： 3500, 1726.0, 1459.8 cm—¹

-匪 R (CDCls, δ ): 1.13(3H, d， J=6.4Hz), 1.20(6H, s)，

2.58(111， d， J=5.9Hz), 3.90(1H， m)， 5.15(2H， s), 7.35(5H, s)

(+)- APCI/MS: 223(M⁺+1)

製造例 7

ォキサリルクロリド（4. 2 6m l ) のジクロロメタン（1 8 0m l ) 溶液に、

3

— 7 0°Cで窒素雰囲気下、ジメチルスルホ 6キシド（7. 2m l ) 、 2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシ酪酸べンジルエステル（9. 0 g) およびトリェチルアミン（2 8. 4m l ) を順次滴下した。混合物の温度を外界温度まで昇温するにまかせ、沈殿物を濾去した。母液を濃縮して得た残留物を酢酸ェチル（2 0 0 m l ) に溶解し、水（5 0m l x 2回）、 1 N塩酸（5 0m l x 2回）、塩水（5 0m 1 ) 、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 5 0 m 1 X 2回）、塩水（ 5 0 m 1 X 2 回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残留物を、シリカゲル（ 2 0 0 m l ) を用いてカラムクロマトグラフィ一を行い、 1 0%酢酸ェチル— n—へキサンで溶出し、 2， 2—ジメチル— 3 _ォキソ酪酸べンジルエステル（5. 2 6 ；収率5 8. 7 %) を得た。

IR (ニ-ト）： 1739.5, 1714.4， 1457.9 cm一¹

^-NMR (CDC1₃, δ ): 1.38C6H, s)， 2.08(3H, s), 5.17(2H, s),

7.30-7.40(5H, m)

(+)- APCI/MS: 221(M⁺+1)

製造例 8

2, 2—ジメチルー 3—ォキソ酪酸べンジルエステル（5. 2 g) のジクロ口メタン（ 6 0 m 1 ) 溶液中に、窒素雰囲気下に 2 0 °Cで臭素（ 1. 3 m 1 ) を注意して滴下した。 2時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタン（ 2 5 0 m l ) と水（ 2 0 0 m l ) 混合液中に注ぎ、有機層を分離し、水（ 1 0 0 m 1 ) 、塩水（ 1 0 0m l ) . 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（ 1 0 0 m 1 ) 、塩水（ 1 0 0 m 1 X 2回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残留物を、シリカゲル（1 5 0m l ) を用いてカラムクロマトグラフィ一を行い、 n一へキサン—酢酸ェチル（2 0 ： 1 ) で溶出し、 4一ブロモ— 2, 2—ジメチル— 3—ォキソ酪酸ベンジルエステル（5. 3 g ；収率 9 8 %) を得た。

^- MR (CDCls, δ): 1.47(6H, s), 4.03(2Η, s)， 5.17(2Η, s)，

7.28-7.46(5Η, m)

(+)-APCI/MS: 301(M⁺+2)

製造例 9

製造例 6と実質的に同様の方法で、 2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシ酪酸ェチルエステルを収率 7 5. 9 %で得た。

bp: 175-177 °C

^-NMR (CDCls, δ): 1.17(3H, s), 1.18(3H, s)， 1.27(3H, t， J=7.1Hz), 2.74(1H, d, J=5.9Hz), 3.70-4.00(1H, m), 4.17(2H, q, J=7.1Hz)

製造例 1 0

製造例 7と実質的に同様の方法で、 2， 2 -ジメチルー 3—ォキソ酪酸ェチルエステルを収率 7 1. 1 %で得た。

bp: 95-97 °C/37 mmHg

^-NMR (CDCls, δ : 1.26(3H, t， J=7.1Hz), 1.36(6H, s)， 2.16(3H, s)， 4.20(2H， q, J=7.1Hz)

(+)- APCI/MS: 159(M⁺+1)

製造例 1 1

製造例 8と実質的に同様の方法で、 4一プロモー 2， 2—ジメチルー 3—ォキソ酪酸ェチルエステルを収率 9 8. 6 %で得た。

-證 (CDCls, δ): 1.28(3H, t， J=7.1Hz), 1.45(6H, s), 4.13(2H, s)， 4.2K2H, q, J=7.1Hz)

(+)- APCI/MS: 239(M⁺+2) 製造例 1 2

製造例 8と実質的に同様の方法で、 4一ブロモ _ 2， 2—ジェチル _ 3—ォキソ酪酸ェチルエステルを収率 8 6. 8 %で得た。

^XH-NMR (DMSO-de, δ : 0.70(6H, t, J=7.5Hz), 1.19(3H, t, J=7.1Hz),

1.86(4H, q, J=7.5Hz), 4.15(2H, q, J=7.1Hz), 4.48(2H, s)

(+)- APCI/MS: 267(M⁺+2)

製造例 1 3

2—ァセチル安息香酸（8. 2 1 g) および 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4 . 0] ゥンデ力— 7—ェン（7. 8 5 m 1 ) のトルエン（ 1 0 0 m 1 ) 溶液に、ヨウ化メチル（6. 5 4 m 1 ) のトルエン（ 3 0 m 1 ) 溶液を室温で滴下した。 3. 5時間後、不溶物を濾去し、母液を酢酸ェチル（ 3 0 0 m l ) に加え、水（ 1 0 0 m 1 X 2回）、 1 N塩酸（ 1 0 0 m 1 ) 、塩水（ 1 0 0 m 1 ) 、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 1 0 0 m 1 ) 、塩水（ 1 0 0 m 1 X 2回）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、 2—ァセチル安息香酸メチルエステル（8. 0 8 ;収率8 9. 8 %) を得た。

IR (二-ト）: 1727.9, 1699.0 cm—¹

^-NMR (CDCls, <5)： 2.56(3H， s)， 3.90(3H, s)， 7.40-7.65(3H, m),

7.80-7.90(1H, m)

(+)- APCI/MS: 179(M⁺+1)

製造例 1 4

製造例 8と実質的に同様の方法で、 2 _ (2—プロモー 1一才キソェチル）安息香酸メチルエステルを収率 9 2. 7 %で得た。

!H-NMR (CDCls, δ ): 3.93(3H, s)， 4.35(2H, s), 7.83-8.03(4H, m)

(+)- APCI/MS: 259(M⁺+2)

製造例 1 5

ジケテン（ 7. 7 2 m l ) のジクロロメタン（ 1 0 0m l ) 溶液に、窒素雰囲気下、 — 2〜2°Cに保ちつつ、臭素（5. 1 5 m l ) のジクロロメタン（2 0m 1 ) 溶液を 1時間かけて滴下し、さらに 3 0分間攪拌して、プロモアセトァセチルブロマイドのジクロロメタン溶液を得た。この溶液を、窒素雰囲気下、 — 7 0 でで、ジメチルアミン塩酸塩（8. 1 5 g) とトリェチルアミン（3 2m l ) のジクロロメタン（2 0 Om 1 ) 溶液に滴下し、 2時間攪拌した。混合物を外界温度まで昇温するにまかせ、溶媒を留去し、残留物に酢酸ェチル（ 3 0 0 m l ) を加えてよく攪拌し、不溶物を濾去した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでク口マトグラフィ一を行い、 n—へキサン—酢酸ェチル（ 1 : 1) で溶出して、 N， N—ジメチル— 4—ブロモ— 3—ォキソブタンアミド（ 1 3. 0 5 g ；収率 6 2 . 7%) を得た。

-匪 R (CDC , δ : 3.03(6H, s)， 3.71-4.29(4H, m)

(+)- APCI/MS: 208(M+H)⁺, 210(M+H)⁺

製造例 1 6

製造例 1 5と実質的に同様の方法で、 1一プロモアセトァセチルピペリジンを収率 6 5. 7 %で得た。

^-NMR (CDCls, <5)： 1.50-1.70(6H, m)， 3.30-4.20(8H, m)

(+)- APCI/MS: 248(読） ⁺， 250(M+H) ⁺

実施例 1

3— (3 _ォキソ _ 2, 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル）一 2—フエニルピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジン（ 1. 0 g ) と乾燥テトラヒドロフラン（3 0 m 1 ) の混合物に、室温で第 3級ブトキシカリウム（0. 4 7 g) と 1 8—クラゥン— 6—エーテル（ 9 2 m g) を加え、 5 °C以下でブロモアセトン（ 0. 3 5 m l ) の乾燥テトラヒドロフラン（5m l ) 溶液を滴下した。室温で 3時間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、生成する固形物を濾過して、 3— [2— （2—ォキソプロピル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フェニルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジン（ 1. 1 8 ;収率9 2. 1 %) を得た。 p: 189-191 。C (酢酸ェチル)

IR (ヌジョ-ル）: 1705, 1660， 1620, 1590, 1515 cm—¹ ^-NMR (DMSO-de, δ ): 2.26(3H, s)， 5.11(2H, s)， 6.91(1H, d， J=9.7Hz),

7.07(1H, dt, J=l.3Hz, 6, 9Hz), 7.11(1H, d， J=9.7Hz), 7.38-7.65(6H, m)， 7.89(1H, d， J=8.9Hz), 8.8K1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 345(M⁺+1)

元素分析: C₂₀H₁₆N₄0₂として、

計算値: C, 69.76, H, 4.68, N, 16.27

実測値: C, 69.79, H, 4.67， N, 15.97

実施例 2

実施例 1 と実質的に同様の方法で、 3 _クロ口— 2—ブ夕ノンを用いて、 3— [2— （ 1一メチル _ 2 _ォキソプロピル）一 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フヱニルピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジンを得た。 mp: 198-199 °C (メタノ一ル）

IR (ヌジョ-ル）: 1730, 1660, 1630， 1590, 1520 cm一¹

'H-NM (DMSO-de, δ): 1.50(3H, d， J=7.1Hz), 2.16(3H, s)，

5.52(1H, q, H=7.1Hz), 6.95(1H, d, J=9.7Hz), 7.08(1H, dt, J=l.3Hz, 6.9Hz), 7.17(1H, d， J=9.7Hz), 7.41-7.63(6H, m), 7.85(1H, d, J=8.9Hz),

8.83(1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 359(M++1)

元素分析: C₂₁H₁₈N₄0₂として、

計算値： C, 70.38, H, 5.06, N, 15.63

実測値： C， 70.31， H, 5.03, N, 15.39

実施例 3

実施例 1と実質的に同様の方法で、 3— [2 - (3, 3—ジメチルー 2—ォキソブチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエニルピラゾロ [ 1, 5— a] ピリジンを得た。

mp: 199-200 °C

IR (ヌジョ-ル）: 1710, 1655， 1620, 1580， 1515 cnT¹ ^-NMR (CDCls, δ): 1.32C9H, s), 5.22(2H, s)， 6.78(1H, d， J=9.7Hz),

6.89(1H, dt, J=l.4Hz, 6.9Hz)， 7.04(1H, d, J=9.7Hz),

7.26(1H, dt, J=l. lHz， 6.8Hz)， 7.41-7.47(3H, m), 7.59 - 7.66(2H, m)， 7.87(1H, d， J=8.9Hz), 8.51(111， d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 387(M⁺+1)

元素分析： C₂₃H₂₂N₄0₂として、

計算値: C, 71.48, H, 5.74, N， 14.50

実測値： C, 71.44, 11,5.81， N, 14.48

実施例 4

N, N—ジメチルホルムアミド（1 5m 1 ) 中に水素化ナトリウム（2 0 0m g, 6 0 %湿潤）を懸濁した中に、 3 _ (3—ォキソ— 2， 3—ジヒドロピリダジン _ 6—ィル）一 2 _フヱニルビラゾロ [ 1 , 5— a] ピリジン（1. 0 g) と 1一ブロモ— 2—プタノン（4 6 0 1 ) を添加し、この混合物を窒素雰囲気下に室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水を加えて過剰の水素化ナ卜リゥムを分解し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を酢酸ェチル（1 5 0 m l ) と n—へキサン（5 0 m l ) 混合物に溶解し、順次、水（ 5 0 m 1 X 3回）、飽和塩化ナトリウム水溶液（5 0m l ) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物をエタノールから再結晶し、 3— [2— （2—才キソブチル） ― 3 _ォキソ_ 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾロ [ 1， 5 - a] ピリジン（ 1. 0 2 g ；収率 8 2. 9 %) を得た。

mp: 170.0-171.5 °C

FT-IR (KBr): 1727.9, 1660.4, 1589.1, 1529.3, 1494.6, 1467.6 cm—¹

^-NMR (CDCls, δ : 1.18(3H, t, J=7.3Hz), 2.63(2H, q， J=7.3Hz),

5, 06(2H, s)， 6.80(1H, d， J=9.7Hz), 6.86- 6.94(1H， m),

7.05(1H, d, J=9.7Hz), 7.23-7.33(1H, m)， 7.44-7.48(3H, m),

7.60-7.66(2H, m), 7.90(1H, d， J=8.9Hz), 8.52(1H, d, J=7.0Hz)

(+)- APCI/MS: 359(M⁺+1) 元素分析: C₂₁H₁₈N₄0₂ · 3細 ₂0 として、

計算値： C, 69.72, H, 5.12, N, 15.49

実測値: C， 69.84， H，5.10， N, 15.20

実施例 5

実施例 4と実質的に同様の方法で、 3— [2— (4—メチル— 2 _ォキソペンタン _ 3—ィル） _ 3—ォキソ _ 2 , 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] _ 2 —フヱ二ルビラゾロ [1， 5— a] ピリジンを収率 3 4. 3 %で得た。

mp: 159.5-160.5 °C

FT-IR (KBr): 1726.0， 1666.2, 1591.0, 1531.2, 1500.3 cm—¹

^-NMR (DMSO-de, δ : 0.79(3H， d, J=6.6Hz)， 1.04(3H, d， J=6.6Hz),

1.99(3H， s)， 2.42-2.65(1H, m), 5.34(1H, d， J=9.0Hz),

6.99(1H， d, J=9.7Hz), 7.05-7.18(2H, m)， 7.40-7.63(6H, m)，

7.82(1H, d， J=8.9Hz)， 8.84(1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 387(M⁺+1)

元素分析： C₂₃H₂₂N₄0₂として、

計算値: C, 71.48, H，5.74， N, 14.50

実測値: C, 71.06, H, 5.70, N, 14.17

実施例 6

実施例 4と実質的に同様の方法で、 3— [2— (4—メチルー 2—ォキソペンチル）一 3—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロピリダジン _ 6 _ィル] — 2—フエニルピラゾ口 [1， 5— a] ピリジンを収率 2 4. 1 %で得た。

mp: 128.8-129.4 °C

FT-IR (KBr): 1724.0, 1668.1， 1635.3, 1591.0, 1529.3， 1492.6,

1467.6 cm—¹

^-NMR (CDCls, δ): 1.02C6H, d, J=6.5Hz), 2.15 - 2.40(1H, m),

2.47(2H, d， J=6.6Hz), 5.04(2H, s)， 6.79C1H, d， J=9.7Hz),

6.84-6.94(1H, m)， 7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.21- 7.31(1H, m)， 7.43-7.49(3H, m), 7.61-7.66(2H, m)， 7.88(1H, d, J=9.0Hz)，

8.5K1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 387(M⁺+1)

実施例 7

実施例 4と実質的に同様の方法で、 3— [2 — ( 2—シクロへキシル— 2—才キソェチル）一 3 _ォキソ一 2， 3 —ジヒドロピリダジン一 6—ィル] 一 2—フェニルピラゾ口 [ 1 , 5— a] ピリジンを収率 3 0. 7 %で得た。

mp: 138.0-138.5 °C

FT-IR ( Br): 1720.7, 1664.3， 1633.4, 1589.1， 1527.3, 1498.4 cm"¹

'H-NMR (CDC1_S, δ ): 1.10-2.10(10H, m), 2.50-2.70(1H, m), 5.12(2H, s)， 6.78(1H, d, J=9.7Hz), 6.84-6.93(1H, m), 7.03(1H, d， J=9.7Hz),

7.21-7.30(1H, m), 7.43- 7.48(3H， m), 7.61-7.66(2H, m)，

7.87(1H, d， J=8.9Hz), 8.51(1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 413(M⁺+1)

実施例 8

実施例 4と実質的に同様の方法で、 3— [ 2 — ( 3—シクロペンチル— 2—ォキソプロピル）一 3 _ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6 —ィル] — 2— フエ二ルビラゾロ [ 1， 5— a] ピリジンを収率 1 5. 7 %で得た。

mp: 149.5-151.0 °C

IR (ヌジョ-ル）: 1725, 1655, 1585， 1520 cm—¹

-匪 R (CDCls, δ ): 1.10-1.30C2H, m), 1.50-1.75(4H, m)，

1.85-2.05(2H, m)， 2.23- 2.47(1H， m), 2.61(2H, d， J=7.2Hz), 5.06(2H, s)，

6.79(1H, d, J=9.7Hz), 6.85-6.94(1H, m)， 7.04(1H, d， J=9.7Hz),

7.22-7.3K1H, m), 7.43- 7.49(3H， m), 7.60-7.66(2H, m),

7.89(1H, d, J=8.9Hz)， 8.5K1H, d， J=7.0Hz)

(+)- APCI/MS: 413(M⁺+1)

実施例 9 実施例 4と実質的に同様の方法で、 3— [2— (3—シクロへキシルー 2—才キソプロピル）一 3—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2— フェニルピラゾ口 [ 1， 5 _ a ] ピリジンを収率 2 7. 4 %で得た。

mp: 141.5-142.0 °C

I (ヌジョ-ル）: 1720, 1650， 1585， 1520 cm—¹

^XH-NMR (CDCls, δ): 0.90-1.45C5H, m), 1.65-2.10(6H, m),

2.46(2H, d， J=6.9Hz)， 5.04(2H, s), 6.79(1H, d， J=9.7Hz),

6.85- 6.93(1H, m), 7.04(1H， d, J=9.7Hz), 7.21-7.30(1H, m),

7.43-7.49(3H, m)， 7.60- 7.66(2H， m)， 7.89(1H, d， J=8.9Hz),

8.52(1H， d, J=7.0Hz)

(+)- APCI/MS: 427(M⁺+1)

実施例 1 0

3 - [2 - (2—カルボキシェチル） — 3—ォキソ— 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエニルピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジン（ 1. 4 5 g ) のジクロロメタン（ 3 0 m 1 ) 溶液に、 0°Cで 2, 2—ジメチル一 1 , 3—ジォキサン一 4, 6—ジオン（6 7 Omg) 、 1， 3—ジシクロへキシルカルボジィミド（9 5 0mg) と 4ージメチルァミノピリジン（6 4 0mg) を順次添加した。混合物を外界温度まで昇温するにまかせ、一夜攪拌した。不溶物を濾去した濾液を 1 N塩酸で洗浄した。溶媒を留去して得た固形物を、酢酸（1 5m l ) と水（1 5 m l ) の混合物に溶解し、 1 0時間還流下に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（1 0 0m l ) を用いてクロマトグラフィーを行い、 n—へキサン—酢酸ェチル（1 : 1) および酢酸ェチルで溶出して目的生成物を含む画分を集め濃縮し、エタノールで再結晶して、 3— [2 - (3—ォキソブチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエニルピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリジン（ 7 3 4 m g ；収率 5 1. 3 %) を得た。 mp: 143.0-144.0 。C

FT-IR (KBr)： 1714.4, 1660.4, 1587.1， 1531.2, 1500.3 cm"¹

^-NMR (CDC1₃, <5): 2.2K3H, s), 3.03(2H, t， J=7.1Hz),

4.54(2H, t， J=7.1Hz), 6.75(1H, d, J=9.6Hz), 6.89-6.96(1H, m)，

7.02(1H, d, J=9.6Hz), 7.29-7.38(1H, m), 7.43-7.47(3H, m),

7.57-7.63(2H, m), 8.00(1H, d， J=8.9Hz), 8.53(1H, d, J=6.9Hz)

(+)-APCI/MS: 359(M++1)

元素分析: C₂₁H₁₈N₄0₂として、

計算値： C， 70.38， H, 5.06， N， 15.63

実測値: C, 70.46, H, 5.03， N, 15.23

実施例 1 1

3 - [2 - ( 3—ベンジルォキシカルボニル— 3， 3—ジメチルー 2—ォキソプロピル） _ 3 _ォキソ_ 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエニルピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリジン（ 5 0 7 m g ) をジォキサン（ 2 0 m 1 ) と 4 N水酸化ナトリゥム水溶液（6 m l ) 混合液中で 4時間還流下に加熱した。溶媒を留去し、残留物に水（5 0m l ) を加え、 1 0分間攪拌した。不溶物を濾過して集め、エタノールで再結晶して、 3— [2— (3—メチル _ 2—ォキソブチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン— 6—ィル] — 2—フヱニルピラゾ口 [ 1， 5 _ a ] ピリジン（ 3 0 0 m g ；収率 8 0. 6 %) を得た。 mp: 171.0-172.5 °C

IR (KBr)： 1726.0, 1666.2, 1591.0, 1527.3 cm—¹

- NMR (DMS0-d₆, δ )： 1.13(6H, d， J=6.8Hz), 2.78-3.00(1H, m),

5.19(2H, s)， 6.9K1H, d, J=9.7Hz), 7.00-7.15(2H, m)， 7.38- 7.65(6H, m)，

7.87(1H, d， J=8.9Hz), 8.82(1H, d, J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 373(M⁺+1)

元素分析： C₂₂H₂。N₄0₂ · 1/4H₂0として、

計算値： C, 70.10, H, 5.48， N, 14.86 実測値： C, 70. 27, H, 5. 45, N， 15. 08

実施例 1 2

実施例 1と実質的に同様の方法で、 3— [ 2 - ( 4 —メトキシカルボニル— 2 —ォキソプチル）一 3 —ォキソ一 2， 3 —ジヒドロピリダジン一 6 —ィル] 一 2 —フエニルピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジンを得た。

mp : 181-182 °C (メタノール）

IR (ヌジヨ-ル）： 1720, 1650, 1630, 1580, 1525 cm—¹

- NMR (DMSO-de, δ ) : 2. 58(2H, t, J=6. 3Hz), 2. 90(2H, t, J=6. 3Hz),

3. 60(3H, s), 5. 16(2H, s), 6. 91(1H, d, J=9. 7Hz), 7. 04-7. 73(1H, m), 7. 09(1H, d, J=9. 7Hz), 7. 37-7. 62(6H, m), 7. 89(1H, d, J=8. 9Hz),

8. 82(1H, d， J=6. 9Hz)

(+)- APCI/MS : 417(M⁺+1)

元素分析: C_{2 3}H_{2 0}N₄0₄ · 1/2H₂0として、

計算値: C, 64. 93, H, 4. 98, N, 13. 17

実測値： C, 64. 54， H, 4. 56, N, 12. 94

実施例 1 3

実施例 1と実質的に同様の方法で、 3— [ 2— ( 3 _エトキシカルボ二ルー 2 —ォキソプロピル） _ 3 —ォキソ _ 2 , 3—ジヒドロピリダジン一 6 —ィル] 一

2—フエ二ルビラゾロ [ 1， 5— a ] ピリジンを得た。

mp : 113-115 °C ( I P E；イソプロピルエーテル）

IR (ヌジョ-ル）: 1720, 1670, 1595， 1530 cm—¹

-丽 R (CDCl s, δ ) : 1. 30C3H, t, J=7. 1Hz), 3. 66(2H, s)，

4. 23(2H, q, J=7. 1Hz), 5. 21(2H, s)， 6. 78( 1H, d， J=9. 7Hz),

6. 9K1H, dt, J=l. 4Hz, 6. 9Hz)， 7. 05(1H, d, J=9. 7Hz), 7. 25-7. 34(1H, m),

7. 43-7. 48C3H, m), 7. 60-7. 66(2H, m), 7. 94(1H, dd, J=l. 4Hz, 8. 9Hz),

8. 52(1H, dd, J=l. 4Hz, 6. 9Hz)

(+)-APCI/MS: 417(M⁺+1) 元素分析： C₂₃H₂₀N₄0₄として、

計算値： C, 66.34， H, 4.84, N, 13.45

実測値： C, 66.49， H, 4.98, N, 13.32

実施例 1 4

実施例 1と実質的に同様の方法で、 3— [2— ( 3 _エトキシカルボニル— 3 , 3—ジメチルー 2 _ォキソプロピル）一 3—ォキソ一 2 , 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾロ [ 1， 5— a] ピリジンを収率 2 8. 6 %で得た。

mp: 112-114 。C

IR (KBr)： 1739.5, 1716.3, 1662.3, 1587.1, 1527.3 cm"¹

-匪 R (DMSO-de, δ ): 1.20(3H, t， J=7.1Hz), 1.45(6H, s),

4.17(2H, q, J=7.1Hz), 5.28(2H, s)， 6.92(1H, d, J=9.7Hz),

7.00-7.15(2H, m), 7.37-7.65(6H, m), 7.87(1H, d, J=8.9Hz)，

8.82(1H, d， J=6.9Hz)

(+)-APCI/MS: 445(M⁺+1)

元素分析： C₂₅H₂₄N₄0₄として、

計算値： C, 67.55, H, 5.44， N, 12.60

実測値： C, 67.24, H, 5.64, N, 12.36

実施例 1 5

実施例 1と実質的に同様の方法で、 3 — [2— （3 —エトキシカルボ二ルー 3 , 3—ジェチル一 2 _ォキソプロピル）一 3 —ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾロ [ 1， 5— a] ピリジンを収率 3 0. 7 %で得た。

mp: 146-147 °C

IR (KBr): 1720.2, 1662.3, 1587.1， 1527.3 cm—¹

^-NMR (DMSO-de, δ ): 0.78(6H, t， J=7.5Hz)， 1.20(3H, t, J=7.1Hz),

1.87-2.10(4H, m), 4.20(2H, q, J=7.1Hz), 5.23(2H, s)， 6.92C1H, d， J=9.7Hz), 7.00- 7.15(2H， m)， 7.04(1H, t， J=8.0Hz)，

7.47-7.65(5H, m), 7.85(1H， d, J=8.9Hz), 8.83(1H， d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 473(M⁺+1)

元素分析： C₂₇H₂₈N₄0₄として、

計算値： C, 68.63, H, 5.97, N, 11.86

実測値： C， 68.58， H, 5.91, N, 11.75

実施例 1 6

実施例 1と実質的に同様の方法で、 3— [2— (3—エトキシカルボニル— 3 一（Z) —エトキシイミノー 2—ォキソプロピル）一 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾロ [1， 5— a] ピリジンを収率 1 3. 1 %で得た。

mp: 159-162 °C

IR (KBr)： 1741.4, 1704.8， 1668.1, 1592.9, 1525.4 cm"¹

^-NMR (DMSO-de, δ )： 1.25(3H, t, J=7. lHz)， 1.31(3H, t, J=7.0Hz),

4.32(2H, q, J=7.1Hz), 4.41(2H, q， J=7.0Hz)， 5.50(2H, s)，

6.93C1H, d, J=9.7Hz), 7.05-7.16(2H, m)， 7.38-7.62(6H, m),

7.98(1H, d, J=8.9Hz), 8.83(1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 474(M⁺+1)

元素分析： C₂₅H₂₃N₅0₅として、

計算値： C, 63.42, H, 4.90， N, 14.79

実測値: C, 63.37， H, 4.82, N, 14.65

実施例 1 7

実施例 1と実質的に同様の方法で、 3— [2— （3—べンジルォキシカルボ二ルー 3， 3—ジメチル— 2—ォキソプロピル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン— 6—ィル] 一 2—フエ二ルビラゾロ [1 , 5— a] ピリジンを収率 6 8. 9 %で得た。

IR (KBr): 1722.1, 1668.1, 1631.5, 1592.9, 1529.3 cm—¹ ^-NMR (DMSO-de, δ )： 1.49(6H， s)， 5.20(2H, s)， 5.30(2H, s),

6.92(1H， d, J=9.7Hz), 7.02-7.07(1H, m)， 7.12(1H, d， J=9.7Hz),

7.27-7.64(11H, m), 7.86(1H, d, J=8.9Hz)， 8.82(1H, d， J=6.9Hz)

(+)-APCI/MS: 507(M⁺+1)

実施例 1 8

実施例 4と実質的に同様の方法で、 3— (2—フヱナシル— 3—ォキソ _ 2, 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル）一 2 _フエ二ルビラゾロ [1， 5— a] ピリジンを得た。

mp: 194 °C (酢酸ェチル）

IR (ヌジョ-ル）： 1700, 1665， 1625， 1590， 1525 cm—¹

^-NMR (DMS0-d₆, S): 5.80(2H, s)， 6.95(1H, d, J=9.7Hz),

7.06-7.10(1H, m), 7.16(1H, d， J=9.7Hz)， 7.36- 7.75(9H， m)，

7.92(1H, d， J=8.8Hz), 8.11(2H， d, J=7.0Hz)， 8.82(1H, d， J=6.9Hz)

(+)-APCI/MS: 407(M⁺+1)

実施例 1 9

実施例 4と実質的に同様の方法で、 3 _ [2 - (2— (2—メ卜キシカルボ二ルフヱニル）一 2—ォキソェチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン — 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾロ [1， 5— a] ピリジンを収率 1 3. 2 % で得た。

IR (KBr): 1722.1, 1668.1, 1633.4， 1592.2, 1529.3 cm一¹

^-NMR (DMSO-de, <5)： 3.35(3H, s)， 5.52(2H, s), 6.91(1H, d, J=9.7Hz),

7.04-7.13(2H, m)， 7.40-7.90(10H, m), 8.01(1H, d， J=8.9Hz),

8.84(1H， d， J=6.9Hz)

(+)-APCI/MS: 465(M⁺+1)

実施例 2 0

実施例 4と実質的に同様の方法で、 3 _ [2 - (4ーシァノフヱナシル）一 3 —ォキソ一 2, 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] 一 2—フエ二ルビラゾロ [ 1 , 5 - a] ピリジンを得た。

mp: 182 °C (酢酸ェチル）

IR (ヌジョ-ル）： 2225, 1740, 1700, 1665， 1625, 1585， 1525 cm—¹

^-NMR (DMS0-d₆, δ): 5.84(2Η， s), 6.96(1Η, d， J=9.7Hz),

7.07(1Η, dt， J=1.38Hz, 6.87Hz), 7.16(1Η, d， J=9.7Hz),

7.4K1H, t, J=8.0Hz), 7.48-7.54(3H, m)， 7.61-7.66(2H, m),

7.93(1H， d， J=8.9Hz)， 8.11(2H， d， J=8.5Hz)， 8.26(2H, d, J=8.5Hz)，

8.82(1H, d, J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 432(M⁺+1)

実施例 2 1

実施例 1と実質的に同様の方法で、 3— [3—ォキソ一 2— （3, 4, 5—トリメトキシフエナシル）一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] 一 2—フエ二ルビラゾロ [ 1 , 5— a ] ピリジンを得た。

mp: 241-243 °C (テ卜ラヒドロフラン）

IR (ヌジョ-ル）: 1690, 1670, 1630, 1590， 1520 cm—¹

^-NMR (CDCls, δ): 3.94(6Η, s)， 3.95(3Η， s), 5.67(2Η, s),

6.84(1Η， d， J=9.7Hz), 6.89(1Η， dt， J=l.3Hz, 6.9Hz), 7.07(1Η, d， J=9.7Hz), 7.25(1Η， t, J=7.4Hz), 7.32(2Η, s)， 7.45-7.49(3Η, m), 7.62- 7.67(2Η, m), 7.90(1Η, d， J=8.9Hz), 8.5K1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 497(Μ⁺+1)

元素分析： C₂₈H₂₄N₄0₅として、

計算値： C, 67.77, H, 4.87, N, 11.29

実測値： C， 67.90, H，4.83， N, 11.28

実施例 2 2

実施例 1と実質的に同様の方法で、 3— [2— (4—フヱニルフヱナシル）一 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フヱニルビラゾロ [ 1， 5— a] ピリジンを得た。 mp: 183-185 °C (メタノール）

IR (ヌジョ-ル）: 1700, 1665, 1630, 1590, 1530 cm—¹

- MR (DMSO-de, δ): 5.83(2H, s)， 6.96(1H, d, J=9.7Hz),

7.07(1H, t， J=6.9Hz)， 7.16(1H, d, J=9.7Hz), 7.36-7.95(14H, m)，

8.20(2H, d, J=8.4Hz), 8.82(1H, d， J=6.9Hz)

(+)-APCI/MS: 483(M⁺+1)

実施例 2 3

実施例 4と実質的に同様の方法で、 3— [2 - (2 - (3—ピリジル）一 2— ォキソェチル）一 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2— フェニルピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジンを得た。

mp: 188 °C (エーテル）

IR (ヌジョ-ル）： 1700, 1665, 1625, 1585， 1525 cm—¹

-臓 (DMSO-de, δ : 5.85(2H, s)， 6.96(1H, d， J=9.7Hz),

7.04-7.10(1H, m)， 7.16(1H, d， J=9.7Hz), 7.37(7H, m),

7.94(1H, d， J=8.9Hz), 8.44(1H, d, J=8.1Hz), 8.82(1H, d, J=6.9Hz),

8.89(1H， d, J=4.7Hz), 9.28(1H, s)

(+)- APCI/MS: 408(M⁺+1)

実施例 2 4

実施例 4と実質的に同様の方法で、 3— [2 - (2 - ( 1ーァダマンチル）一 2—ォキソェチル）一 3—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6 _ィル] 一 2—フエ二ルビラゾロ [1， 5— a] ピリジンを得た。

mp: 192 °C (エーテル）

IR (ヌジヨ-ル）: 1700, 1665, 1620, 1590, 1515 cm—¹

^-NMR (DMSO-de, δ): 1.73(6Η, m), 1.91(6Η, m), 2.04(3Η, m), 5.23(2Η, s)， 6.89(1Η， d, J=9.7Hz), 7.06-7.14(2Η, m), 7.42-7.50(511， m),

7.59-7.62(2Η, m). 7.86(1Η, d, J=8.9Hz), 8.82(1H, d, J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 465(M⁺+1) 実施例 2 5

3 - [2 - (3—カルボキシ一 3， 3—ジメチル— 2—ォキソプロピル） — 3 —ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] 一 2—フエニルピラゾロ [

1， 5— a] ピリジン（ 8 0 0 mg) のテトラヒドロフラン（ 3 0 m 1 ) 溶液に、室温で、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（3 3 7 mg：) 、 1一ェチル— 3—

(3—ジメチルアミノプロピル）カルボジィミド（4 5 6〃 1 ) およびグリシンメチルエステル塩酸塩（3 6 2 mg) を順次添加した。 3 0分攪拌後、酢酸ェチル（ 1 0 0 m 1 ) を添加し、混合物を水（ 3 0 m 1 X 2回）、塩水（ 3 0 m 1 x 2回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残留物を、シリカゲル（5 0m l ) を用いてクロマトグラフィ一を行い、 5 0%酢酸ェチルージクロロメタンおよびメタノールで順次溶出して、 3— [2 - (3, 3 - ジメチル— 3— （N—メトキシカルボ二ルメチルカルバモイル） _ 2—ォキソプ口ピル）一 3 _ォキソ一 2, 3—ジヒドロピリダジン一 6 _ィル] 一 2—フエ二ルビラゾロ [ 1， 5— a ] ピリジン（ 6 7 0 m g ；収率 7 1. 6 %) を得た。 IR (KBr)： 1745.3, 1664.3, 1589.1， 1529.3 cm"¹

^-NMR (DMSO-ds, δ : 1.42(6Η, s)， 3.65(3Η, s)， 3.89(2Η, d， J=5.7Hz), 5.25(2Η, s), 6.90(1Η, d, J=9.7Hz), 7.05 - 7.15(2H, m), 7.35-7.65(6H, m), 7.90(1H, d， J=8.9Hz), 8.51(1H, br - s)， 8.82(1H, d, J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 488(M⁺+1)

実施例 2 6

実施例 2 5と実質的に同様の方法で、（R) — 3— [2— (N- ( 1—メトキシカルボ二ルー 1—フエニルメチル）力ルバモイルメチル） _ 3—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] 一 2—フエ二ルビラゾロ [1， 5— a] ピリジンを得た。

mp: 131 °C (エーテル）

IR (ヌジョ-ル）： 1735, 1670, 1650， 1630, 1590 cm—¹

^-NMR (DMSO-de, δ : 3.66(3Η, s)， 4.95(2Η, m)， 5.52(1Η, d， J=7.1Hz), 6.89(1H， d， J=9.7Hz), 7.06(1H, d， J=9.6Hz)， 7.04-7.11(1H, m)，

7.30-7.55(9H, m)， 7.55-7.70(2H, m), 7.92(1H, d， J=8.9Hz),

8.82(1H, d, J=6.9Hz), 9.25(1H, d， J=7.1Hz)

(+)- APCI/MS: 494(M⁺+1)

実施例 2 7

実施例 2 5と実質的に同様の方法で、 3— [2 - (2 - (2 - (R) —メトキシカルボ二ルメチルビペリジン一 1 一ィル） — 2 —ォキソェチル） — 3—ォキソ — 2， 3 —ジヒドロピリダジン一 6 —ィル] — 2 —フエ二ルビラゾロ [ 1 , 5— a] ピリジンを得た。

mp: 95- 100°C、不定形粉末

IR (ヌジョ-ル）: 1730, 1650， 1590， 1525 cm

Ή-NMR (DMSO-de, δ): 1.50-1.80(6H, m), 2.55-2.77(2H, m), 3.50(3H, m),

4.27-4.5K1H, m)， 4.89-5.30(2H, m)， 6.89(1H, d， J=9.7Hz),

7.03-7.1K1H, m), 7.09(1H, d， J=9.7Hz), 7.05-7.37(4H, m),

7.61-7.65(2H, m)， 7.93(1H, d， J=8.9Hz), 8.81(1H, d， J=7.0Hz)

(+)- APCI/MS: 486(M⁺+1)

実施例 2 8

3 - [2 - ( 3， 3—ジメチル— 3 — （N—メトキシカルボ二ルメチルカルバモイル）一 2—ォキソプロピル） _ 3 —ォキソ一 2 , 3 —ジヒドロピリダジン—

6 —ィル] 一 2—フヱニルピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリジン（ 6 5 0 m g ) および 1 N水酸化ナトリウム（2m l ) のジォキサン（ 1 0m l ) 溶液を、室温で 2 時間攪拌後、反応混合物を酢酸ェチル（ 6 0 m 1 ) と水（ 2 0 m 1 ) の混合物中に注いだ。水層を分離し、 6 N塩酸で p H I . 4に調整後、ジクロロメタン（5

0m l X 2回）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（5 0m l ) を用いてクロマトグラフィ一を行い、順次 1 0 %、 2 0 %、 3 0 %メタノール一ジクロロメタンで溶出して、 3 — [2 - (3 -

(N—カルボキシメチルカルバモイル） _ 3， 3 —ジメチルー 2 —ォキソプロピル）一 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] 一 2—フヱニルビラゾロ [ 1， 5— a ] ピリジン（ 1 8 5 m g ；収率 2 9. 3 %) を得た。

IR (KBr): 1729.8, 1658.5， 1583.3, 1529.3 cm—¹

!H-NMR (DMSO-de, δ): 1.4K6H, s)， 3.56(2H, d， J=4.7Hz), 5.30(2H, s),

6.88(1H, d， J=9.7Hz)， 7.00-7.11(2H, m)， 7.36-7.60(6H, m),

7.72(1H, br- s)， 7.86(1H, d, J-8.9Hz), 8.79(1H， d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 474(M⁺+1)

実施例 2 9

実施例 2 8と実質的に同様の方法で、（R) - 3 - [2 - (N— （1—カルボキシ _ 1一フエニルメチル）力ルバモイルメチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6 _ィル] 一 2—フヱニルビラゾロ [1， 5— a] ピリジンを得た。

mp: 245-246 °C (酢酸ェチル）、粉末

IR (ヌジョ-ル）: 3350, 1720, 1670, 1650, 1625, 1575 cm"¹

-匿 (DMS0-d₆, δ): 4.94(2H, s), 5.44(1H, d, J=7.4Hz),

6.89(1H, d, J=9.6Hz), 7.06(1H, d, J=9.7Hz)， 7.03-7.11(1H, m)，

7.30-7.55(9H, m)， 7.91(1H, d, J=8.9Hz), 8.81(1H, d， J=6.9Hz)，

9.12(1H， d， J=7.5Hz), 13.01(1H, s)

(+)- APCI/MS: 480(M⁺+1)

実施例 3 0

実施例 2 8と実質的に同様の方法で、 3— [2 - (2— (2 - (R) —カルボキシメチルピペリジン一 1一ィル）一 2—ォキソェチル）一 3—ォキソ一 2， 3 —ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾロ [1， 5— a] ピリジンを得た。

mp: 120 °C (エーテル）

IR (ヌジヨ-ル）： 1720, 1650， 1580， 1525 cm一 ¹

-丽 (DMSO-de, δ): 1.50- 1·80(6Η, m), 2.67-2.91(2H, m)， 4.28-4.49(1H, m)， 4.92-5.31(2H, m), 6.84(1H， d, J=6.8Hz),

6.91-7.1K1H, m), 7.07(1H, d, J=6.8Hz), 7.33-7.66(6H, m),

7.92(1H， d， J=8.9Hz), 8.81(1H， d, J=6.9Hz), 12.3(1H, s)

(+)- APCI/MS: 472(M⁺+1)

実施例 3 1

実施例 2 8と実質的に同様の方法で、 3— [2 - (2 - (2—カルボキシフユニル）一 2—ォキソェチル） — 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロピリダジン— 6 _ ィル] — 2—フヱニルビラゾロ [1， 5— a] ピリジンを収率 2 8. 7 %で得た _c IR ( Br): 1712.5, 1660.4， 1585.2， 1531.2 cm—¹

^-NMR (DMSO-de, δ )： 5.43(2H, s)， 6.90(1H, d， J=9.7Hz), 7.04-7.10(2H, m), 7.20-7.30(1H, m), 7.35-7.61(8H, m)， 7.86-7.92(1H, m),

7.95C1H, d, J=8.9Hz), 8.82(1H, d, J=6.9Hz)

(+)-APCI/MS: 451(M⁺+1)

実施例 3 2

3 - [2 - ( 4ーメ卜キシカルボニル— 2—才キソブチル）一 3—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾロ [1， 5— a] ピリジン（0. 3 0 g) および 1 N水酸化ナトリウム溶液（ 1. 4 4 m l ) のメタノール（5 m l ) 溶液を、 0. 5時間、攪拌下に還流した。反応混合物の溶媒を減圧下に留去し、残留物を水に溶解後、 1 N塩酸で酸性化し、生成する固形物を濾過して、 3— [2— （ 4—カルボキシ— 2—ォキソプチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] 一 2—フエ二ルビラゾロ [1 , 5— a] ピリジン（0. 2 8 g) を得た。

mp: 191-193 °C

IR (ヌジョ-ル）: 1710, 1640, 1570, 1530, 1500 cm一 ¹

^-NMR (DMSO-de, δ ): 2.5Κ2Η, t， J=6.2Hz), 2.84(2H, t， J=6.2Hz),

5.15(2H, s), 6.9K1H, d， J=9.7Hz), 7.08(1H, d J=l.3Hz, 6.7Hz),

7.10C1H, d, J=9.7Hz), 7.38 - 7.65(6H， m)， 7.90(1H, d， J=8.9Hz), 8.82(1H, d， J=6.9Hz), 12.23(1H, s)

(+)-APCI/MS: 403(M⁺+1)

元素分析： C₂₂H₁₈N₄0₄ · H₂0 として、

計算値: C， 62.85， H, 4.79, N, 13.33

実測値: C， 62.59， H, 4.64, N, 13.31

実施例 3 3

3 - [2 - ( 3—ベンジルォキシカルボニル— 3 , 3—ジメチル一 2—ォキソプロピル）一 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フヱ二ルビラゾロ [1， 5 _ a] ピリジン（l g) と 1 0%パラジウム力一ボン（5 0%湿潤、 2 0 Omg) のメタノール（2 0m 1 ) 懸濁液を、水素雰囲気下に 2 時間攪拌した。反応混合物に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（1 0m l ) を添加し、触媒を濾去し、メタノールを減圧下に留去して残った水溶液を酢酸ェチル（5 0 m 1 ) で洗浄した。水層に水（5 0m l ) を加え、 6 N塩酸で p H 1. 4に調整後、酢酸ェチル（1 0 0m l ) で抽出した。有機層を合わせ、水（5 0m l ) 、塩水（5 Om l ) で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物をエタノールで再結晶して、 3— [2— （3—カルボキシ _ 3， 3—ジメチル一 2 _ォキソプロピル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン— 6 —ィル] _ 2—フヱニルピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジン（ 4 7 0 m g ；収率 5

7. 3 %) を得た。

mp: 155-157 。C

IR (KBr)： 1733.7, 1702.8, 1668.1， 1639.2, 1573.6, 1527.3 cm"¹

- MR (DMSO-de, δ )： 1.43(6H, s)， 5.30(2H, s)， 6.9K1H, d， J=9.7Hz),

6.99-7.14(2H, m), 7.37- 7.65(6H， m), 7.87(1H, d, J=8.9Hz)，

8.82(1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 417(M⁺+1)

元素分析： C₂₃H₂₀N₄0₄ · 1/2H₂0として、

計算値： C, 64.93, H, 4.96, N, 13.17 実測値： C, 65.14, H, 4.90, N， 13.10

実施例 3 4

3— [2— (4—シァノフエナシル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾロ [1， 5— a] ピリジン（ 1. 0 g) と 7 0 %硫酸（ 1 0 m 1 ) を、 1 4 0 °Cで 3時間加熱後、反応混合物を氷水中に注ぎ、生成する沈澱物を濾過で集め、水洗乾燥して、 3— [2— （4一カルボキシフエナシル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6 _ィル] 一 2— フエ二ルビラゾロ [1, 5— a] ピリジン（0. 4 1 g) を得た。

mp: 265 °C

IR (ヌジョ-ル）： 1700, 1665, 1630, 1590, 1525 cm

'H-NMR (DMSO-de, <5)： 5.83(2H, s), 6.96(1H, d, J=9.7Hz),

7.07(1H, t， J=5.6Hz), 7.16(1H, d， J=9.7Hz), 7.41(1H, t, J=8.9Hz),

7.44-7.64(5H, m)， 7.94(1H, d， J=8.9Hz), 8.13(2H, d, J=8.5Hz),

8.82(1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 45KM++1)

実施例 3 5

3 - ( 2—カルボキシメチル一 3—ォキソ一 2 , 3—ジヒドロピリダジン一 6 —ィル）一 2—フエニルピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジン（ 1. 0 g ) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（ 5 1 0 m g) 、 1一ェチル— 3— (3—ジメチルアミノプロピル）カルボジィミド（6 9 0〃 1 ) およびメチルアミン塩酸塩（2

5 4 mg) の N， N—ジメチルホルムアミド（1 0m 1 ) 溶液を、室温で 1時間攪拌した。溶媒を留去した残留物を、クロ口ホルム（5 0m l ) に溶解し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 3 0 m 1 ) 、飽和塩化ナ卜リウム水溶液（3 0m l ) で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗生成物をェタノ一ルで再結晶し、 3— [2 - (2—メチルアミノー 2—ォキソェチル） — 3 一ォキソ一 2, 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] 一 2 _フヱニルビラゾロ [

1 , 5— a ] ピリジン（ 1. 0 g ；収率 9 6. 1 %) を得た。 mp: 231.0-232.0 °C

FT-IR (KBr)： 1670.1, 1585.2， 1529.3 cm—¹

!H-NMR (CDCls, <5): 2.87(3H, d， J=4.9Hz), 4.93(2H, s)， 6.54(1H, br - s),

6.80(1H, d， J=9.7Hz), 6.93(1H, t， J=5.9Hz)， 7.07(1H, d， J=9.7Hz),

7.30 - 7.38C1H, m)， 7.45~7.49(3H, m), 7.59-7.63(2H, m),

8.10C1H, d， J=8.9Hz)， 8.53(1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 360(M⁺+1)

元素分析: C₂₀H₁₇N₅0₂ · 1/4H₂0として、

計算値： C， 66.01, H，4.85， N, 19.25

実測値： C, 66.03， H, 4.71, N, 19.20

実施例 3 6

実施例 3 5と実質的に同様の方法で、 3— [2— (2—ェチルァミノ— 2—ォキソェチル）一 3 _ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] 一 2—フェニルピラゾ口 [1, 5— a] ピリジンを収率 9 4. 6 %で得た。

mp: 252.0-254.0 °C

FT-IR (KBr)： 1683.6， 1658.5, 1585.2, 1556.3， 1527.3 cm"¹

'H-NMR (CDC1₃, 5): 1.17(3H, t， J=7.3Hz), 3.28-3.43(2H, m)， 4.92(2H, s)，

6.50(1H, br-s), 6.80(1H， d, J=9.7Hz), 6.89- 6.97(1H， m),

7.07(1H, d， J=9.7Hz), 7.29 - 7.38(1H， m), 7.44-7.49(3H, m)，

7.59-7.65(2H, m), 8.10(1H， d, J=8.9Hz), 8.55(1H， d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 374(M⁺+1)

元素分析： C₂₁H₁₉N₅0₂ · 1/2H₂0として、

計算値： C， 65.95， H, 5.27, N， 18.31

実測値： C, 65.59， H, 5.00, N, 18.18

実施例 3 7

実施例 3 5と実質的に同様の方法で、 3— [2— (2—ジメチルアミノー 2— ォキソェチル） — 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル Ί — 2— フェニルピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジンを収率 8 5. 2 %で得た。 mp: 189.0-190.0 °C

FT-IR (KBr)： 1664.3， 1587.1, 1525.4， 1496.5 cm—¹

'H-NMR (DMSO-de, 5): 2.90(3H， s)， 3.08(3H, s)， 5.07(2H, s)，

6.89(1H, d， J=9.7Hz)， 7.04-7.12(2H, m), 7.37-7.66(6H, m),

7.93(1H， d, J=8.9Hz), 8.82(1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 374(M⁺+1)

元素分析： C₂₁H₁₉N₅0₂ · 1/2H₂0として、

計算値: C， 65.95， H，5.27， N, 18.31

実測値: C， 66.01， H, 5.40， N, 17.95

実施例 3 8

実施例 3 5と実質的に同様の方法で、 3— [2— (2 _ ( (3 R) _ 3—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル）一 2—ォキソェチル）一 3 _ォキソ _ 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フヱニルビラゾロ [1， 5— a] ピリジンを収率 9 0. 1 %で得た。

mp: 176.5-177.5 °C

FT-IR (KBr): 1658.5， 1583.3， 1527.3, 1498.4 cm

'H-NMR (CDCls, δ ): 1.95— 2.20(2H， m)， 2.79(1H, br- s), 3.50- 3.90(4H, m)， 4.45-4.55(1H, m)， 4.94- 5.07(2H， m), 6.79(1H, d， J=9.7Hz),

6.88(1H， t， J=6.9Hz), 7.04(1H, d， J=9.7Hz), 7.22-7.3K1H, m),

7.41-7.48(3H, m), 7.61-7.67(2H, m)， 8.02(1H, d， J=8.9Hz),

8.50(1H, d, J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 416(M⁺+1)

元素分析： C₂₃H_2IN₅0₃ · 1/4H₂0として、

計算値： C，65.78， H, 5.16, N， 16.68

実測値： C, 65.95， 11,4.95， N, 16.67

実施例 3 9 実施例 3 5と実質的に同様の方法で、 3— [2 - (3, 3—ジメチル— 4—ジメチルァミノ一 2， 4—ジォキソブチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン— 6—ィル] _ 2 _フエ二ルビラゾロ [1， 5— a] ピリジンを収率 1 6 . 3 %で得た。

mp: 182.0-184.0 °C

FT-IR ( Br): 1720.2, 1666.2， 1637.3, 1591.0， 1531.2， 1498.4 cm一¹

-匿 (DMS0-d₆, δ : 1.4K6H, s), 2.82(6Η, br- s)， 5.28(2H, s),

6.94(1H, d， J=6.7Hz), 7.04-7.11(1H, m), 7.17(1H, d， J=9.7Hz),

7.38-7.62(6H, m)， 7.86(1H, d, J=8.9Hz), 8.82(1H, d, J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 444(M⁺+1)

元素分析: C₂₅H₂₅N₅0₃として、

計算値： C, 67.71, H, 5.68, N, 15.79

実測値: C, 67.23, H，5.82， N, 15.37

実施例 4 0

実施例 3 5と実質的に同様の方法で、 3— [2— ( 4—力ルバモイル— 2—ォキソブチル）一 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 一つェニルピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジンを収率 5 9. 1 %で得た。

mp: 209.0-213.0 °C

FT-IR (KBr): 1722.1, 1660.4， 1589.1， 1527.3 cm"¹

^-NMR (DMSO-de, δ : 2.39(2H, t， J=6.6Hz), 2.79(2H, t, J=6.6Hz)，

5.13C2H, s)， 6.82(1H, br- s)， 6.91(1H， d， J=9.7Hz)， 7.04-7.13(2H, m),

7.30-7.63C7H, m)， 7.9K1H, d, J=8.8Hz), 8.82(1H, d， J=6.8Hz)

(+)- APCI/MS: 402(M⁺+1)

元素分析： C₂₂H₁₉N₅0₃として、

計算値: C, 65.83, H, 4.77, N, 17.45

実測値： C， 65.52, H, 4.71, N, 17.34

実施例 4 1 実施例 3 5と実質的に同様の方法で、 3— [2— （5—メチルアミノー 2， 5 ージォキソペンチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエニルピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリジンを収率 4 1. 7 %で得た。

mp: 205.8-206.8 °C

FT-IR ( Br): 1735.6， 1668.1， 1587.1, 1529.3, 1494.6 cm—¹

^-NMR (DMSO-de, <5): 2.38(2H， t， J=6.8Hz), 2.57(3H, d， J=4.6Hz)，

2.8K2H, t, J=6.8Hz)， 5.13(2H, s), 6.91(1H, d, J=9.7Hz),

7.04-7.13(2H, m)， 7.37-7.65(6H, m)， 7.80- 7.90(1H, m)，

7.92(1H, d， J=8.9Hz), 8.82(1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 416(M⁺+1)

元素分析： C₂₃H₂₁N₅0₃ * 3/16H₂0 として、

計算値： C，65.96, H, 5.14, N, 16.72

実測値: C, 65.86, H，4.89, N， 16.35

実施例 4 2

実施例 3 5と実質的に同様の方法で、 3— [2— (5—ジメチルァミノ— 2， 5—ジォキソペンチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエニルピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジンを収率 8 3. 3 %で得た。

mp: 195.0-198.0 °C

FT-IR (KBr): 1735.6， 1656.6， 1587.1， 1527.3， 1498.4 cm—¹

^- MR (DMSO-de, δ )： 2.60-2.80(4H， m)， 2.83(3H, s)， 2.98(311, s),

5.16(2H, s)， 6.90(1H， d， J=9.7Hz), 7.04-7.12(2H, m)， 7.36-7.63(6H, m)，

7.94(1H, d， J=8.8Hz), 8.82(1H, d, J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 430(M⁺+1)

元素分析: C₂₁H₁₉N₅0₂ · 1/2H₂0として、

計算値: C, 65.96, H, 5.27, N， 18.13

実測値： C， 66.01， H，5.40, N, 17.95

実施例 4 3 実施例 3 5と実質的に同様の方法で、 3 _ [2 - (2， 5—ジォキソ— 5— ( ピペリジン一 1—ィル）ペンチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン — 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾロ [1， 5— a] ピリジンを収率 7 8. 4 % で得た。

mp: 138.0-139.0 °C

FT-IR (KBr): 1727.9, 1664.3， 1635.3， 1591.0， 1531.2, 1500.3 cm—¹

^-NMR (DMSO-de, <5): 1.35-1， 65(6H， m), 2.60-2.80(4H, m),

3.30— 3.50(4H, m)， 5.16(2H， s), 6.90(1H, d, J=9.7Hz), 7.04-7.12(2H, m)，

7.35-7.43(1H, m)， 7.47-7.55(3H, m), 7.59-7.65(211, m)，

7.94(1H, d， J=8.9Hz), 8.82(1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 470(M⁺+1)

元素分析： C₂₇H₂₇N₅0₃として、

計算値： C, 69.07, H，5.80, N， 14.92

実測値: C, 68.79, H, 5.69， N, 14.71

実施例 4 4

3— （2—カルボキシメチル一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6 —ィル）一 2—フエ二ルビラゾロ [ 1， 5— a] ピリジン（ 1. 0 g) 、 l—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（5 1 0 m g) 、 1一ェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（ 7 2 0 mg) およびイソプロピルアミン（ 3 2 2 ^ 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミド（ 1 0m 1 ) 溶液を、室温で 2時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をクロ口ホルム（6 0m l ) に溶解し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 5 0 m 1 ) 、飽和塩化ナトリゥム水溶液（ 5 0 m l ) で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を n —へキサン—エタノール混合物から再結晶して、 3— [2 - (2 - (1—メチルェチルァミノ）一 2—ォキソェチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾロ [1， 5— a] ピリジン（9 3 4. 8 m g ；収率 8 3. 5%) を得た。 mp: 231.0-232.0 °C

FT-IR (KBr)： 1679.7， 1656.6， 1585.2， 1550.5, 1527.3 cm"¹

—NMR (CDCls, δ : 1.19(6H, d， J=l.19Hz)， 4.03-4.2K1H, m),

4.89(2H, s)， 6.20-6.40(1H, m)， 6.80(1H, d, J=9.7Hz), 6.92— 6.97(1H, m),

7.06(1H, d, J=9.7Hz), 7.27-7.45(1H, m), 7.45— 7.50(3H， m),

7.59-7.65(2H, m), 8.10(1H, d， J=8.9Hz), 8.53(1H, d, J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 388( ⁺+1)

元素分析： C₂₂H₂₁N₅0₂ · 1/4H₂0として、

計算値： C, 67.42， H, 5.53, N, 17.87

実測値: C, 67.29， H, 5.39, N, 17.79

実施例 4 5

実施例 4 4と実質的に同様の方法で、 3— [2— (2 - ( 1, 1 _ジメチルェチルァミノ）一 2—ォキソェチル） _ 3 _ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン — 6—ィル] — 2—フエニルピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリジンを収率 8 6 %で得た。

mp: 225.0-226.5 °C

FT-IR (KBr): 1693.2, 1662.3， 1594.8， 1525.4 cm—¹

^-NMR (CDC1₃， <5): 1.39(9H, s)， 4.84(2H, s)， 6.16(1H, br_s)，

6.79(1H， d, J=9.7Hz)， 6.87-6.96(1H， m), 7.05(1H, d, J=9.7Hz)，

7.26-7.36(lH, m), 7.44-7.48(3H, m), 7.60-7.65(2H, m)，

8.09(1H, d， J=8.9Hz)， 8.52(1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 402(M⁺+1)

元素分析： C₂₃H₂₃N₅0₂ · 1/4H₂0として、

計算値： C, 68.05， H, 5.83, N, 17.25

実測値： C, 68.13, H，5.65， N, 17.17

実施例 4 6

実施例 4 4と実質的に同様の方法で、 3— [2— (2 - (N—ェチル— N—メチルァミノ） _ 2—才キソェチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン — 6—ィル] 一 2—フエ二ルビラゾロ [1， 5— a] ピリジンを収率 5 7. 1 % で得た。

mp: 190.0-192.0 。C

FT-IR ( Br): 1664.3, 1592.9, 1527.3, 1492.6 cm—¹

^-NMR (CDCls, δ): 1.17, 1.81(3H(1 : 1), 2xt, J=7.2Hz),

3.02， 3.11(3H(1:1), 2Xs), 3.40-3.57(2H, m),

5.06， 5.09(2H(1:1)， 2Xs), 6.80(1H, d， J=9.7Hz), 8.85 - 8.92(1H， m)，

7.03(1H, d， J=9.7Hz)， 7.22-7.31(1H, m)， 7.43-7.47(3H, m)，

7.62-7.66(2H, m), 8.01(1H, d， J=8.9Hz), 8.50(1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 388(M⁺+1)

元素分析： C₂₂H₂₁N₅0₂ · 1/4H₂0として、

計算値: C, 67.42, H, 5.53， N, 17.87

実測値： C, 67.52, H, 5.25, N, 18.17

実施例 4 7

実施例 4 4と実質的に同様の方法で、 3— [2— (2—ジェチルァミノ） — 2 —ォキソェチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2 —フエ二ルビラゾロ [ 1， 5— a] ピリジンを収率 8 8. 3 %で得た。

mp: 136.5-138.0 °C

FT-IR (KBr)： 1660.4, 1589.1， 1527.3, 1490.7 cm—¹

^-NMR (CDCls, δ): 1.20(3H, t， J=7.1Hz), 1.32(3H, t, J=7. lHz),

3.39-3.54(4H, m)， 5.08(2H， s)， 6.80(111， d， J=9.7Hz), 6.85-6.93(1H, m),

7.04(1H, d, J=9.7Hz), 7.43 - 7.49(3H， m), 7.62-7.68(2H, m)，

8.03(1H, d， J=8.9Hz), 8.51(1H， d, J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 402(M⁺+1)

元素分析: C23H23N5O2 · 1/2H₂0として、

計算値: C, 67.30, H, 5.89， N, 17.06 実測値： C, 67.62, H, 5.48, N, 17.08

実施例 4 8

実施例 4 4と実質的に同様の方法で、 3— [2— (2—ォキソ— 2— (ピロリジン一 1一ィル）ェチル） ― 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] 一 2—フヱニルビラゾロ [1， 5— a] ピリジンを収率 7 6. 0 %で得た。 mp: 169.5-170.5 °C

FT-IR (KBr): 1664.3， 1591.0, 1527.3, 1467.3 cm"¹

^-NMR (CDCls, δ): 1.84-2.12(4H, m)， 3.54-3.63(4H, m), 5.01(2H, s),

6.80(1H, d, J=9.7Hz), 6.90(1H, t, J=6.9Hz), 7.03(1H, d， J=9.7Hz),

7.19-7.29(1H, m), 7.43 - 7.49(3H， m), 7.62-7.68(2H, m),

8.05(1H, d， J=8.9Hz), 8.52(1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 400(M⁺+1)

元素分析： C₂₃H₂₁N₅0₂ · 1/2H₂0として、

計算値： C, 67.63, H，5.43, N.17.15

実測値: C, 68.33, H, 5.19, N, 17.24

実施例 4 9

実施例 4 4と実質的に同様の方法で、 3— [2 - （2 -ォキソ _ 2— （ピペリジン一 1 _ィル）ェチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フヱニルピラゾ口 [ 1， 5— a ] ピリジンを収率 8 5. 7 %で得た。 mp: 204.5-206.0 °C

FT-IR (KBr): 1660.4, 1592.9, 1527.3， 1496.5 cm"¹

^XH-NMR (DMS0-d₆, <5 ): 1.40- 1.70(6H, m), 3.40-3.55(4H, m)， 5.07(2H, s),

6.89(1H， d， J=9.7Hz), 7.03-7.12(2H, m), 7.37-7.53(4H, m),

7.60-7.66(2H, m)， 7.92(1H, d, J=8.9Hz), 8.82(1H, d, J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 414(M⁺+1)

元素分析： C₂₄H₂₃N₅0₂として、

計算値: C, 69.72, H，5.61， N, 16.94 実測値： C， 69.46， H, 5.47, N， 16.91

実施例 5 0

実施例 4 4と実質的に同様の方法で、 3— [2 - (2— （モルフオリンー 4— ィル）一 2—才キソェチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6 _ ィル] 一 2—フエ二ルビラゾロ [ 1 , 5— a ] ピリジンを収率 7 6 %で得た。 mp: 204.5-206.0 °C

FT-IR (KBr): 1664.3, 1587.1, 1529.3, 1500.3 cm'¹

^Xfl-NMR (CDCls, <5)： 3.58 - 3.80(8H, m)， 5.09(2H, s)， 6.80(1H, d， J=9.7Hz),

6.86-6.95C1H, m)， 7.06(1H, d， J=9.7Hz)， 7.24-7.34(1H, m),

7.44-7.49C3H, m), 7.62-7.67(2H, m), 8.00(1H， d, J=8.9Hz),

8.52(1H, d, J=7.0Hz)

(+)- APCI/MS: 416(M++1)

元素分析: C₂₃H₂₁N₅0₃として、

計算値: C， 66.49, Η，5·09， Ν， 16.86

実測値： C， 66.54， H, 5.23, N, 16.73

実施例 5 1

実施例 4 4と実質的に同様の方法で、 3— [2— (2一才キソ— 2 _ (4—メチルピペラジン一 1—ィル）ェチル） _ 3—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロピリダジンー 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾロ [1 , 5— a] ピリジンを収率 7 3. 3 %で得た。

mp: 177.0-178.0 °C

FT-IR (KBr): 1660.4， 1587.1， 1525.4, 1492.6 cm—¹

-匿 (DMSO-de, δ : 2.2K3H, s)， 2.25-2.40(4H, m)， 3.40- 3.60(4H, m), 5.09(2H, s)， 6.89(1H， d, J=9.7Hz), 7.00-7.13(2H, m), 7.37-7.53(4H, m), 7.60-7.66(2H, m), 7.91(1H, d， J=8.9Hz), 8.81(1H， d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 429(M⁺+1)

元素分析: C₂₄H₂₄N₆0₂として、計算値： C, 67.27, H, 5.65, N, 19.61

実測値： C， 66.96， H, 5.70， N， 19.38

実施例 5 2

実施例 4 4と実質的に同様の方法で、 3— [2 - (2—ォキソ— 2— （チォモルフォリンー 4—ィル）ェチル） ― 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾロ [ 1， 5— a] ピリジンを収率 9 1. 2 %で得た。

mp: 206.5-207.5 °C

6

FT-IR (KBr): 1664.3, 1646.9, 1585.2, 1527.3, 1496.5 cm—¹

7

- MR (CDCls, δ): 2.60-2.80(4H, m), 3.80- 4.00(4H, m), 5.07(2H, s),

6.79(1H, d， J=9.7Hz), 6.85- 6.94(1H， m), 7.05(1H, d， J=9.7Hz),

7.23-7.32(1H, m)， 7.43-7.49(3H, m), 7.61-7.67(2H, m)，

7.99C1H, d, J=8.9Hz)， 8.52(1H, d， J=7.0Hz)

(+)- APCI/MS: 432(M⁺+1)

元素分析： C₂₃H₂₁N₅0₂Sとして、

計算値: C， 64.02， H，4.91， N, 16.23

実測値: C, 63.97, H，4.81， N， 16.09

実施例 5 3

実施例 4 4と実質的に同様の方法で、 3— [2 - (2， 5—ジォキソ— 5— ( 3—ヒドロキシァゼチジン一 1—ィル）ペンチル）一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾロ [ 1 , 5— a] ピリジンを収率 8 0. 6 %で得た。

mp: 170.5-172.5 °C

FT-IR (KBr): 1726.0, 1662.3， 1637.3, 1583.3, 1529.3， 1496.5 cm"¹

^-NMR (DMSO-de, δ )： 2.34(2H, t, J=6.5Hz), 2.79(2H, t, J=6.5Hz),

3.35-3.6K1H, m), 3.83-3.91(1H, m), 3.97-4.06(1H, m)， 4.26- 4.65(2H, m), 5.14(2H, s)， 5.72(1H, d， J=6.0Hz), 6.9K1H, d, J=9.7Hz), 7.04-7.13(2H, m), 7.37-7.52(4H, m), 7.59- 7.65(2H, m),

7.92C1H, d， J=8.9Hz), 8.8K1H, d， J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 458(M⁺+1)

元素分析: C₂₅H₂₃N₅0₄として、

計算値： C, 65.54， H, 5.07， N, 15.31

実測値： C, 65.86, H, 4.89, N, 15.24

実施例 5 4

水素化ナトリウム（3 6 Omg ； 6 0 %湿潤）のジメチルホルムアミド（2 0 m 1 ) 懸濁液に、順次、 3— ( 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6— ィル）一 2—フヱニルビラゾロ [1, 5— a] ピリジン（2 g) および N, N— ジメチルー 4—ブロモ— 3—ォキソブタンアミド（ 1. 7 3 g) を添加し、混合物を室温で 3時間攪拌後、水を滴下して過剰の水素化ナトリウムを分解した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をクロ口ホルム（ 1 5 0m l ) に溶解し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 2 0 m 1 ) 、飽和塩化ナ卜リウム水溶液（ 2 0 m 1 ) で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残留物を、シリ力ゲル（1 0 0m l ) を用いてクロマトグラフィ一を行い、酢酸ェチルおよびメタノ一ル—酢酸ェチル（メタノール、 2 %→2 4%→3 2 %) 混合物で順次溶出し、所望の生成物を含む画分を集めた。減圧下に濃縮して得た粗生成物を、エタノールで再結晶し、 ₃ — [2— ( 4—ジメチルアミノー 2 , 4—ジォキソプチル）一 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリジン（ 1. 3 7 g ；収率 4 7. 6 %) を得た。

mp: 199.5-201.0 。C

FT-IR (KBr): 1733.7, 1670.1, 1635.3， 1594.8， 1529.3 cm—¹

-腿 (CDCls, <5): 3.00(3H, s), 3.05(3H, s), 3.78(2H, s), 5.18(2H, s),

6.78(1H, d， J=9.7Hz), 6.80-6.95(1H, m), 7.06(1H, d， J=9.7Hz),

7.26-7.35(1H, m)， 7.44-7.49(3H, m), 7.60-7.66(2H, m),

8.00C1H, d, J=8.9Hz)， 8.52(1H, d， J=7.0Hz) (+)-APCI/MS: 416(M++1)

元素分析: C₂₃H₂₁N₅0₃ · H₂0 として、

計算値： C, 63.73, H, 5.35， N, 16.16

実測値： C, 64.11, H, 5.00, N, 15.83

実施例 5 5

実施例 5 4と実質的に同様の方法で、 3— [2 - (2, 4ージォキソ— 4— ( ピペリジン一 1一ィル）ブチル）一 3—ォキソ— 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾロ [1， 5— a] ピリジンを収率 2 5. 7 %で得た。

mp: 171.5-173.5 °C

FT-IR (KBr)： 1733.7, 1662.3, 1633.4, 1587.1, 1531.2 cm"¹

^!H-NMR (CDCls, δ): 1.61(6H, br_s)， 3.39-3.63(4H, m)， 3.77(2H, s)，

5.16(2H, s), 6.77(1H, d， J=9.7Hz), 6.87- 6.95(1H, m),

7.05(1H, d， J=9.7Hz), 7.26-7.34(1H, m), 7.44-7.48(3H, m)，

7.60-7.66(2H, m), 8.00(1H, d， J=8.9Hz), 8.52(1H, d, J=6.9Hz)

(+)- APCI/MS: 456(M⁺+1)

元素分析: C₂₆H₂₅N₅0₃ · 1/2H₂0として、

計算値: C， 67.23， H，5.64， N, 15.08

実測値： C, 67.53, H, 5.60, N, 14.87

実施例 5 6

ォキサリルクロリド（3 3 0〃 1 ) のジクロロメタン（1 0m l ) 溶液中に、窒素雰囲気下に— 7 0°Cで、ジメチルスルホキシド（5 5 4 // 1 ) 、 3 - [2 - ( 2 - ( ( 3 R) — 3—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル）一 2—ォキソェチル） — 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾ口 [ 1， 5 _ a ] ピリジン（ 1. 2 g ) および卜リエチルァミン（ 2. 0 1 m l ) を順次添加した。反応混合物を外界温度まで昇温するにまかせた。混合物にクロ口ホルム（ 1 0 0m l ) を添加し、 1 N塩酸水溶液（ 1 0 0m 1 ) 、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 1 0 0 m 1 ) 、飽和塩化ナ卜リゥム水溶液（ 1 0 0m l ) で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗生成物をェタノ一ルで再結晶して、 3— [2 - (2 - (3—ォキソピロリジン一 1—ィル） — 2—ォキソェチル） _ 3—ォキソ _ 2， 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル] — 2—フエ二ルビラゾロ [ 1， 5— a] ピリジン（ 1. 0 4 £ ;収率8 7. 4 %：を得た。

mp: 216.0-217.5 °C

FT-IR (KBr): 1756.8, 1658.5， 1585.2, 1527.3, 1502.3 cm—¹

^-NMR (CDCls, δ): 2.68， 2.79(2H(1:1), 2xt, J=7.9Hz), 3.99-4.16(4H, m),

4.97, 5.11(2H(1:1), 2 Xs), 6.80(1H, d, J=9.7Hz), 6.86- 6.95(1H， m),

7.06(1H, d, J=9.7Hz). 7.24-7.33(1H, m), 7.42-7.49(3H, m),

7.61-7.67(2H, m)， 8.02(1H, d, J=8.9Hz), 8.53(1H, d, J=7.0Hz)

(+)- APCI/MS: 414(M⁺+1)

元素分析： C₂₃H₁₉N₅0₃ · H₂0 として、

計算値： C, 64.02， H，4.91， N, 16.23

実測値： C， 63.83， H, 4.62, N, 16.12

Claims

請求の範囲

1 . 一般式（ I )

(式中、 Rは、低級アルカノィル（低級）アルキル基；

不飽和複素環（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

N - (適当な置換基を有していてもよい低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルキル基；

N， N—ジ（低級）アルキル力ルバモイルメチル基；

適当な置換基を有していてもよいピペリジル（低級）アルカノィルメチル基；モルホリニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；適当な置換基を有していてもよいピペラジニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；または

チオモルホリニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基を示す。）で示されるビラゾ口ピリジン化合物またはその塩。

2 . が、低級アルカノィル（低級）アルキル基；

カルボキシ、保護されたカルボキシ、シァノ、低級アルコキシもしくはフエ二ルを 1〜3個有していてもよいフヱニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

ピリジル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

N - (カルボキシ、保護されたカルボキシもしくはフヱニルを 1から 3個有していてもよい低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルキル基；

N , N—ジ（低級）アルキル力ルバモイルメチル基；

ヒドロキシもしくはォキソを 1〜3個有していてもよいピロリジニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

モルホリニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

低級アルキルを 1〜3個有していてもよいピペラジニル（低級）アルカノィル (低級）アルキル基；または

である請求の範囲 1に記載のビラゾロピリジン化合物またはその塩。

3 . が、低級アルカノィル（低級）アルキル基；

シクロ（低級）アルキル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；シクロ（高級）アルキル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；低級アルコキシィミノを 1〜3個有していてもよいカルボキシ（低級）アル力ノィル（低級）アルキル基；

ピリジル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

N - (カルボキシ、エステル化されたカルボキシもしくはフヱニルを 1から 3 個有していてもよい低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルキル基；

N , N—ジ（低級）アルキル力ルバモイルメチル基；

モルホリニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

である請求の範囲 2に記載のビラゾロピリジン化合物またはその塩。

4 . 尺が、低級アルカノィル（低級）アルキル基；

力ルバモイル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

N, N—ジ（低級）アルキル力ルバモイル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、シァノ、低級アルコキシもしくはフエニルを 1から 3個有していてもよいフヱニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

ピリジル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

N, N—ジ（低級）アルキル力ルバモイルメチル基；

モルホリニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

チオモルホリニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；である請求の範囲 3に記載のピラゾ口ピリジン化合物またはその塩。

5 . 尺が、低級アルコキシィミノを 1〜3個有していてもよいエステル化されたカルボキシ（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

力ルバモイル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

ピペリジルカルボニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；またはヒドロキシを有していてもよいァゼチジニルカルボニル（低級）アルカノィル

(低級）アルキル基；

である請求の範囲 4に記載のピラゾ口ピリジン化合物またはその塩。

6 .

(式中、 Rは、低級アルカノィル（低級）アルキル基；

不飽和複素環（低級）アルカノィル（低級）アルキル基；

N, N—ジ（低級）アルキル力ルバモイルメチル基；

チオモルホリニル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基を示す。）で示されるピラゾ口ピリジン化合物またはその塩の製造方法であって、以下の（1) 〜（7) のいずれかの方法である製造方法：

(1) 一般式 (II)：

で示されるァミン化合物またはその塩と、 R— X (III) (式中、 Rは上記と同義であり、 Xは酸残基を示す。）で示される化合物を反応させて、一般式（ I ) の化合物またはその塩を得る方法；

(2) 一般式 (la)：

(la)

またはその塩

(式中、 Ra は、適当な置換基を有していてもよい保護されたカルボキシ（低級）アルカノィル（低級）アルキル、保護されたカルボキシを有するァリール（低級）アルカノィル（低級）アルキル、 N— (保護されたカルボキシを有する低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルキル、 N— （保護されたカルボキシを有する低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルカノィル（低級）アルキル、または保護されたカルボキシ（低級）アルキルを有するピペリジル（低級）アルカノィルメチルを示す。）で示される化合物またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付して、一般式 (lb)：

(式中、 Rb は、適当な置換基を有していてもよいカルボキシ（低級）アルカノィル（低級）アルキル、カルボキシを有するァリール（低級）アルカノィル（低級）アルキル、 N— (カルボキシを有する低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルキル、 N _ (カルボキシを有する低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルカノィル（低級）アルキル基、またはカルボキシ（低級）アルキルを有するピぺリジル（低級）アルカノィルメチルを示す。）で示される化合物またはその塩を得る方法；

(3) 一般式 (Ic)：

もしくはカルボキシ基における

その反応性誘導体またはその塩

(式中、 Rc は、カルボキシ（低級）アルキルを示す。）で示される化合物もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、低級アルキルの導入反応に付して、一般式 (Id)：

(式中、 Rd は、低級アルカノィル（低級）アルキルを示す。）で示される化合物またはその塩を得る方法；

(4) 一般式 (Ie)：

(Ie)

もしくはカルボキシ基における

その反応性誘導体またはその塩

(式中、 Re は、カルボキシを有する（低級）アルキル、またはカルボキシを有する（低級）アルカノィル（低級）アルキルを示す。）で示される化合物もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、アミド化反応に付して、一般式（If)：

(式中、 Ri は、 N— (適当な置換基を有していてもよい低級アルキル）力ルバモイル（低級）アルキル、 N, N—ジ（低級）アルキル力ルバモイルメチル、適当な置換基を有していてもよいピロリジニルカルボニル（低級）アルキル、適当な置換基を有していてもよいピペリジルカルボニルメチル、モルホリニルカルボニル（低級）アルキル、適当な置換基を有していてもよいピペラジニルカルボ二ル（低級）アルキル、チオモルホリニルカルボニル（低級）アルキル、またはァミド化されたカルボキシ（低級）アルカノィル（低級）アルキル基を示す。）で示される化合物またはその塩を得る方法；

(5) 一般式 (Ig)：