WO1999065480A1 - Derives de glucopyranose et agents preventifs et/ou remedes contre l'infection a vih, contenant lesdits derives sous forme principe actif - Google Patents

Derives de glucopyranose et agents preventifs et/ou remedes contre l'infection a vih, contenant lesdits derives sous forme principe actif Download PDF

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WO1999065480A1
WO1999065480A1 PCT/JP1999/003180 JP9903180W WO9965480A1 WO 1999065480 A1 WO1999065480 A1 WO 1999065480A1 JP 9903180 W JP9903180 W JP 9903180W WO 9965480 A1 WO9965480 A1 WO 9965480A1
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tetradecanoyl
formula
sulfo
amino
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PCT/JP1999/003180
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Daikichi Fukushima
Shiro Shibayama
Hideaki Tada
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention is a.
  • a preventive and therapeutic agent for HIV infection comprising a darcopyranose derivative or a non-toxic salt thereof as an active ingredient
  • a dalcopyranose derivative represented by or a non-toxic salt thereof represented by or a non-toxic salt thereof
  • the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for HIV infection comprising these compounds as an active ingredient.
  • AIDS Acquired immunodeficiency syndrome
  • HIV human immunodeficiency virus
  • the present inventors have focused on the fact that HIV binds to and invades T cells via membrane proteins on T cells, and based on the mechanism described below, acquired HIV deficiency syndrome (AIDS) due to HIV infection is considered. It has explored the potential for prevention and / or treatment.
  • AIDS acquired HIV deficiency syndrome
  • HIV mainly infects helper T cells, which play a central role in the immune system. It has been known since 1985 to utilize the protein molecule CD4 expressed on the membrane of T cells at that time (Cell, 52, 631 (1985)).
  • the CD4 molecule is composed of 433 amino acid residues.In addition to mature helper T cells, macrophages, some B cells, vascular endothelial cells, Langerhans cells in skin tissue, dendritic cells in lymphoid tissue, and central nervous system Expression is seen in glial cells of the nervous system.
  • factors other than CD4 molecule may be involved in HIV infection of cells.
  • any substance that can compete for HIV and CXCR4 or that binds to the HIV virus and renders the virus incapable of binding to CXCR4 could be an HIV infection inhibitor.
  • low-molecular-weight compounds initially discovered as inhibitors of HIV infection have been shown to be actually antagonists of C XCR4 (Nature Medicine, 4, 72 (1998)).
  • the present inventors have studied to find a compound that can serve as an HIV infection inhibitor, and as a result, have found that a dalcoviranose derivative achieves the object of the present invention, and completed the present invention. .
  • the dalcopyranose derivative represented by or a non-toxic salt thereof is disclosed in Japanese Patent Publication No. 4-74359.
  • a cyclohexane derivative or a non-toxic salt thereof has a lipid A-like activity, and has an immunostimulating effect (a macrophage activating effect, a B cell blast- It is disclosed that it has a nonspecific antibody-producing action, a cell-mediated immunity-stimulating action, etc. and an antitumor action (an in vitro feron-inducing activity, an interleukin-producing activity, a TNF-inducing activity, etc.).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-501259 (EP 143840) has the general formula (T)
  • the preferred stereochemistry of the saccharide is that of darcosamine; ⁇ ⁇ and ⁇ ⁇ are the same or different and are ⁇ , a hydrocarbon structure, a fatty acid acyl chain, or other functional group; R 1T and R 2T are the same or different and are H, a hydrocarbon structure, a fatty acid chain; A T , B T , R 1T , and no or a hydroxyl substituent on R 2T if present It may be further substitution with a fatty acid Ashiru chain; and the substituent Zeta tau Rukoto to pharmaceutical compositions comprising a compound of a water-imparting group) contained with pharmaceutical carriers can have a immunostimulatory activity Is described.
  • the present invention is a.
  • X represents an oxygen atom or a methylene group
  • R represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C 1-4 alkoxy group
  • R 1 is a single bond or C 2-20 oxycarbo:
  • R 2 is a hydrogen atom or a formula Or
  • ring A represents a C 5 to 15 carbocycle
  • R 8 represents a hydrogen atom, a C 1 to alkyl group, a C 1 to 7 alkoxy group, or a halogen atom
  • m is 1, 2 Or 3
  • R 3 represents a C 1-20 alkylene group
  • R 4 is a hydrogen atom or a formula
  • ring B represents a C 5-15 carbocyclic ring
  • R 9 represents a hydrogen atom, (: 1-7 alkyl group, Cl-7 alkoxy group, or halogen atom, and n represents 1, Indicates 2 or 3.
  • n represents 1, Indicates 2 or 3.
  • R 5 represents C 220 Represents an oxycarbonylalkylene group
  • R 6 is a hydrogen atom or a formula
  • R 7 represents a hydrogen atom, Represents a methyl, hydroxymethyl or sulfoxymethyl group.
  • R 1 represents a C 20 oxycarbonylalkylene group
  • R 2 is bonded to the alkyl group in R 1
  • R 5 represents a C 2-20 oxycarbonylalkylene group
  • R 6 shall be bonded to the alkyl group in R 5 .
  • X represents an oxygen atom or a methylene group
  • R represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C 1-4 alkoxy group
  • R 1 is a single bond or C 2-20
  • R 2 is a hydrogen atom or a formula Or (wherein, ring A represents a C. 5 to 15 carbon ring, R 8 represents a hydrogen atom, C L ⁇ 77 alkyl group, C L ⁇ 7 alkoxy group or a halogen atom,, m is 1, 2 or Represents 3.) represents a group represented by
  • R 3 represents a C 1-20 alkylene group
  • R 4 is a hydrogen atom or a formula
  • ring B represents a C 5 to 15 carbon ring
  • R 9 represents a hydrogen atom, C L ⁇ 77 alkyl group, C L ⁇ 7 alkoxy group or a halogen atom,
  • n is 1, 2 or 3 Represents a group represented by).
  • Y represents a single bond or a C 1-4 alkylene group, p and Q each independently represent an integer of 6-12), and R 5 represents C 5 Represents a 2 to 20 oxycarbonylalkylene group,
  • R 6 is a hydrogen atom or a formula
  • R 7 represents hydrogen Represents an atom, methyl, hydroxymethyl or sulfoxymethyl group I forgot.
  • R 1 represents a C 2-20 oxycarbonylalkylene group
  • R 2 is bonded to the alkyl group in R 1 ;
  • R 5 represents a C 2-20 oxycarbonylalkylene group
  • R 6 is bonded to the alkyl group in R 5 ;
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for HIV infection which comprises a dalcopyranose derivative represented by or a non-toxic salt thereof as an active ingredient;
  • x w represents an oxygen atom or a methylene group
  • R w represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C 1-4 alkoxy group
  • R 1W represents a single bond or a C 2-20 oxycarbonylalkylene group
  • R 2W represents a hydrogen atom
  • R 3W represents a C 1-20 alkylene group
  • R 4W represents a hydrogen atom
  • R 5W represents a C 2-20 oxycarbonylalkylene group
  • R 6W represents a hydrogen atom
  • R 7W represents a methyl, hydroxymethyl or sulfoxymethyl group.
  • R 1W represents a C 2-20 oxycarbonylalkylene group
  • R 2W is bonded to the alkyl group in R 1W ;
  • R 6W shall be bonded to the alkyl group in R 5W .
  • a dalcoviranose derivative represented by or a non-toxic salt thereof represented by or a non-toxic salt thereof
  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for HIV infection, comprising a dalcoviranose derivative represented by the general formula (W) or a non-toxic salt thereof as an active ingredient.
  • FIG. 1 is a graph showing the inhibitory effect of the compounds of the present invention on HIV ⁇ virus infection.
  • FIG. 2 is a graph showing the MTS cytotoxicity of the compound of the present invention. Detailed description
  • R 7 is preferably any group, more preferably a hydroxymethyl group.
  • any group is preferable as R 7 , but more preferably a compound which is a hydrogen atom, that is, a compound represented by the general formula (I-C)
  • An offset group is also preferred, but more preferably a hydroxymethyl group.
  • any group is preferable as R 7 W , but a hydroxymethyl group is more preferable.
  • the C 1-4 alkoxy group represented by R includes methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and isomers thereof.
  • R is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a methoxy group.
  • a C 2-20 oxycarbonylalkylene group represented by R 1 and R 5 in G is a group represented by the formula
  • C 1-19 alkylene groups include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene, pendecamethylene, dodecamethylene, tridecamethylene, tetradecamethylene, Pencane decamethylene, hexadecamethylene, heptane decamethylene, octanedecamethylene, nonadenic methylene group and isomers thereof.
  • R 1 is a single bond (in this case, R 2 is preferably a hydrogen atom. New ), Oxycarbonyl hexamethylene, oxycarbonylheptanylene, oxycarbonyldioctamethylene, oxycarbonylnonamethylene and oxycarbonyldecamethylene, more preferably a single bond (in this case, R 2 Is preferably a hydrogen atom.) And oxycarbodioctamethylene.
  • O alkoxycarbonyl alkylene group R 5 represents, preferably, Kisamechiren to O alkoxycarbonyl, O carboxymethyl Cal Poni Le heptamethylene, Okishikarubo two Ruokutamechiren, O alkoxycarbonyl nonamethylene and O carboxymethyl Cal Poni Le decamethylene group, More preferably, it is an oxycarbonyl octamethylene group.
  • a C 5 to 15 carbocycle represented by a ring A in R 2 and R 6 in G and a ring B in R 4 in G is C 5 to 15 means a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring, a partially saturated carbocyclic ring and a fully saturated carbocyclic ring.
  • Examples of the C5-I5 monocyclic, bicyclic and tricyclic aromatic carbocyclic rings include benzene, naphthylene, indene, fluorene and anthracene rings.
  • Examples of the above-mentioned C 5 to C 15 monocyclic, bicyclic, and tricyclic aromatic carbocycles in which a part of the aromatic carbon ring is partially saturated include, for example, cyclopentene, cyclohexene, cyclohexadiene, cycloheptene, cycloheptadiene, 1 , 2,3,4-tetrahydronaphthylene, indane, 1,2,3,4-tetrahydrofluorene ring and the like.
  • the above C5-C15 cycloalkyl ring such as cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl as a carbon ring in which all of the C5 to C15 monocyclic, bicyclic and tricyclic carbocyclic rings are saturated , Decahydronaphthylene and dodecahydrofluorene rings.
  • ring A and ring B preferably a C 5-10 monocyclic or bicyclic aromatic carbon It is an elementary ring, more preferably a benzene or naphthylene ring, most preferably a benzene ring.
  • R 8 in R 2 and R 6 in G, and C 1-7 alkyl group represented by R 9 in R 4 in G are methyl. , Ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl groups and their isomers.
  • the C 1-7 alkoxy represented by R 8 and R 9 includes methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, and isomers thereof. The body is raised.
  • examples of the halogen atom represented by R 8 and R 9 include a chlorine, bromine, fluorine and iodine atom.
  • R 8 and R 9 are preferably a hydrogen atom, a pentyl group, a methoxy group, and a chlorine atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • the C 1-20 alkylene group represented by R 3 includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, and nonamethylene.
  • R 3 is preferably a nonamethylene, decamethylene, pendecamethylene, dodecamethylene, or tridecamethylene group, and more preferably a pendecamethylene group.
  • Y in G, and C 1-4 alkylene represented by ⁇ in the group represented by R 5 —R 6 include methylene, ethylene, Trimethylene and tetramethylene groups and isomers thereof can be mentioned.
  • Each of Y and Z is preferably a single bond.
  • p and q in G and r and s in the group represented by R 5 —R 6 are preferably 8, 9, 10 and 11 And more preferably 8 and 10.
  • the C 1-4 alkoxy group represented by R w includes methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and isomers thereof.
  • R w is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a methoxy group.
  • the C 2-20 oxycarbonylalkyl group represented by R 1W and R 5W in G w is a group represented by the formula
  • the C 1-19 alkylene group includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene, pendecamethylene, dodecamethylene, tridecamethylene, tetradecamethylene, and pendemethylene.
  • R 1W is preferably a single bond, a C5-l5oxycarbonylalkylene group, that is, an oxycarbonylpentamethylene, an oxycarbonylhexamethylene, an oxycarbonylheptamethylene, an oxycarbonyloctamethylene.
  • Tylene oxycarbonylnonamethylene, oxycarpionyldecamethylene, oxycarpionyldecanemethylene, oxycarponildodecamethylene, oxycarponyltridecamethylene, oxycarpoxyldecamine, And more preferably a single bond, a C 5 to 15 oxycarbonylalkylene group, that is, oxycarbonylpentamethylene, oxycarbonylnonamethylene, or oxycarbonylnonamethylene. Decamethylene, and oxycarbonyl tridecamethylene group.
  • the C 2-20 oxycarbonylalkylene group represented by R 5W is preferably a C 5-15 oxycarbonylalkylene group, that is, oxycarbonylpentamethylene, oxycarbonylhexamethylene, or oxycarbonyl.
  • a more preferred group is oxycarbonylpentamethylene, oxycarbonylnonamethylene, oxycarbonylpandecamethylene, and oxycarbonyltridecamethylene group.
  • the C 1-20 alkylene group represented by R 3 W includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene, pendecamethylene, Dodecamethylene, tridecamethylene, tetradecamethylene, pendecamethylene, hexadecamethylene, hepdecamethylene, okdecamethylene, nonadecamethylene, eicosamethylene group and their isomers.
  • R 3W preferably a C 9-18 alkylene group, that is, nonamethylene, decamethylene, pendecamethylene, dodecamethylene, tridecamethylene, tetradecamethylene, pendecamethylene, hexadecamethylene, hepdecameethylene, and octadecamethylene
  • a methylene group, more preferably a C 11-15 alkylene group, i.e. Tridecamethylene is a group.
  • the symbol means that it is connected to the other side of the paper (that is, ⁇ -configuration), and, indicates the front side of the paper (that is, 3-configuration), as will be apparent to those skilled in the art.
  • ⁇ indicates hi-, / 3- or a mixture thereof.
  • alkyl, alkoxy and alkylene groups include straight-chain and branched ones.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings ( ⁇ , ⁇ , cis, trans) isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, ⁇ , 3 isomers, enantiomers, diastereomers), optical rotation Optically active compounds (D, L, d, ⁇ ), polar compounds (high polar, low polar) by chromatographic separation, equilibrium compounds, mixtures of these in any proportion, and racemic mixtures Included in the present invention.
  • Preferred compounds represented by the general formula (J), the general formula (I) or the general formula (W) used in the present invention are the compounds used in Examples (Experimental Examples) described later, JP-B-4-74359 (EP 226381), Patent No. 2514070 (EP 288888) or JP-A-63-297357, and the compounds shown in the following Tables 1 to 24 and salts thereof.
  • OM e represents a methoxy group
  • Ph represents a phenyl group
  • Me represents a methyl group
  • OBu represents a butoxy group
  • the number preceding the substitution position indicates di, tri, respectively. It indicates di- or tri-substitution, and each of the various alkoxy groups and alkyl groups is linear.
  • Non-toxic, water-soluble salts are preferred.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (sodium, potassium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine) , Methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethylamine, jetanoamine, lysine, arginine, N-methyl-1-D-dalcamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc. Is mentioned.
  • the compound represented by the general formula (, general formula (I), general formula (I-A), general formula (I-B), general formula (I-C), general formula (W) and the compound Toxic salts can be prepared by the method described in Japanese Patent Publication No. 4-74359 (EP 226381), Japanese Patent No. 2514070 (EP 288888), Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-297357, the method described in Examples, or a method similar thereto. It can be produced by a method or a known method.
  • Examples 2, 3, 5, and 6 of JP-A-6-41175 describe a method for producing a sodium salt of the compound represented by the general formula (I-a).
  • the method for producing tris (hydroxymethyl) methylammonium salt is described in detail, and the compound represented by the general formula (J), the general formula (I) or the general formula (W) can be prepared by a similar method or a known method.
  • Various salts can be produced. [toxicity]
  • the compounds represented by the general formulas (J), (I) and (W) used in the present invention have very low toxicity and can be judged to be sufficiently safe for use as a medicament .
  • LD 5 was administered intravenously to SD male and female rats. The value was between 60 and 70 mg / kg. Industrial applicability
  • the compounds represented by the general formulas (J), (I) and (W) used in the present invention are useful for prevention and / or treatment of HIV infection (AIDS).
  • the whole body is used. It is administered orally or parenterally, either topically or topically.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, in the range of lmg to lOOmg, once orally once or several times daily. Or parenteral (preferably intravenous) once to several times a day, in the range of lmg to 10 mg per adult per day, or 1 hour to 24 hours a day It is administered intravenously over a period of time.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicate. It is mixed with magnesium aluminate.
  • the composition may be formulated according to conventional methods, with additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, glutamic acid.
  • a solubilizing agent such as aspartic acid may be contained.
  • Tablets or pills may be coated with a film of gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc., if necessary, or with two or more layers It may be. Also included are capsules of absorbable substances, such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like.
  • the one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol).
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, a stabilizer such as sodium bisulfite.
  • Buffers which provide isotonicity may be included, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous and / or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (registered trademark).
  • sterile aqueous and non-aqueous solutions, suspensions and emulsions may be mixed and used.
  • compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents (eg, lactose) and dissolution aids (eg, glutamic acid, aspartic acid). Is also good. These are sterilized by filtration through a bacterial retention filter, combination of fungicides or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions, for example, dissolved in sterile or sterile distilled water for injection or other solvents before use of the lyophilized product.
  • adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents (eg, lactose) and dissolution aids (eg, glutamic acid, aspartic acid). Is also good. These are sterilized by filtration through a bacterial retention filter, combination of fungicides or irradiation. They can also be used to produce sterile solid compositions, for example, dissolved in sterile or
  • compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, liniments, suppositories for rectal administration and intravaginal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Includes a pouch for administration.
  • the solvent in kakkou indicated by TLC at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the compounds used in Examples 6 and 7 are the compounds shown in the following (1) to (18) or the compounds shown in Examples 2 to 5 (1).
  • the M + means a mixture der Rukoto of C a 2 + Z2, Na + and Mg 2+ Z2 each salt.
  • IR (CHC1 3) V 3400 , 2920, 2850, 1720, 1643, 1453, 1262, 1192, 1110, 1045, 981 cm.
  • Example 2 Benzyl 2-Doxy_2- (3R-Hydroxytetradecanoyl) amino-1,4,6-O-isopropylidene-13-D-D-Dalcoviranoside, which is equivalent to glucoviranoside derivative and myristyl chloride equivalent.
  • Reference Example 1 ⁇ Reference Example 2 ⁇ Reference Example 3 ⁇ Reference Example 4 ⁇ Reference Example 5 ⁇ Example 2 was used to perform the same operation as in Example 2 to obtain a compound of the present invention shown below.
  • Example 2 2—Doxy—2—Decanoylamino—3—O—Tetradecanol—4—O—Sulfo-1D— Ca2 + No2, N & + 1 and 1 of Darcopyranose ⁇ 8 2+ 72 Mixture of each salt
  • IR (KBr): V 3420, 2920, 2850, 1722, 1653, 1523, 1462, 1246, 1109, 1035, 990, 809, 760, 600 cm -1 .
  • Example 2 2-Doxy-2- [3R- (Decanoyloxy) tetradecanoyl] amino-3_O—OkDeccanylru 40-O-Sulfo-D-D-Dalcoviranos C a 2+ / 2, a mixture of Na + and Mg 2 + Z2 each salt
  • I R (KBr): V 3415, 2930, 2860, 1728, 1660, 1540, 1472, 1250, 1117, 1042, 998, 817, 768, 725, 608 cm
  • Example 2 2-Deoxy-2-[3R-(Eicosanoyloxy) tetradecanol] Amino-3-0-Eicosanoyl 4-0-Sulfo-D-Ca 2+ Z2 of dalcoviranose, Mixture of Na + and Mg2 + Z2 salts
  • I R (KBr): V 3410, 2920, 2850, 1730, 1650 ,, 1540, 1460 ,, 1240, 1100, 1060,
  • IR (KBr): V 3480-3380, 3070, 2855, 1735, 1650, 1550, 1490, 1455, 1380, 1240, 1040, 1000 cm -1 .
  • HIV binds to CXCR4, a receptor on T cells
  • CXCR4 a receptor on T cells
  • a more direct method is to use an Atsey system using the HIV virus.
  • HIV virus it is not practical to use HIV virus for mass screening because of its difficulty in handling.
  • both HIV and SDF-1 bind to CXCR4
  • the CXCR4 binding sites on both the HIV side and SDF-1 side, and the SDF-1 and HIV binding sites on the CXCR4 side have some common features. Can be expected. Therefore, to find compounds that inhibit the adsorption of HIV virus to cells, which have a different mechanism of action from existing anti-AIDS drugs (reverse transcription inhibitors and protease inhibitors), CXCR4 was used instead of HIV.
  • SDF-1 Atsey systems using SDF-1, the original ligand, are available. Specifically, as a system for screening compounds that inhibit the binding between SDF-1 and CXCR4, for example, since CXCR4 is a G protein-coupled seven-transmembrane receptor, SDF-1 A system can be implemented to measure the effect of Ca ions induced by transients on transient elevations.
  • Example 6 Inhibition experiment on the activity of SDF-1 to induce transient increase of Ca ion
  • a human ⁇ cell expressing CXCR4, such as 5 ⁇ 10 6 cells / ⁇ 1, for example, CCRF-HSB2 cells (ATCC No. CCL-120.1) was transformed into RPMI-1640 medium, fetal bovine serum (FBS) ( 10%), Fura—2AM (5 M) (Dojindo, cat # 343-0540l), probenecid (2.5 mM), HEPES buffer solution (HEPES) (2 OmM, pH 7.4) ) And heated at 37 ° C for 30 minutes in the dark. Then, Hanks solution (1XHanks), HEPES (2 OmM, pH 7.4) and Probenecid (2.5 mM) were added 4 to 8 times, and the mixture was further heated for 30 minutes.
  • FBS fetal bovine serum
  • Fura—2AM Fura—2AM
  • HEPES buffer solution HEPES buffer solution
  • HEPES HEPES buffer solution
  • Inhibition rate (E c -E a) ZE c X 100
  • Inhibition rate (E c -E a) ZE c X 100
  • Human peripheral blood monocytes were stimulated with 10% fetal bovine serum-supplemented RPMI-1640 medium (containing 10% IL2, 50 g / ml gentamicin, 0.032% DMSO) in the presence of 1% PHA for 2 days and prepared for HIV infection experiments .
  • 50% infectious dose (TCID 50) is HIV Paiiotabeta virus IX 1 0- 6, the P HA-stimulated human peripheral blood monocytes lm 1 of 0.5X 10 6 cells Z m 1 in the presence of test compound at each concentration MO sense so as to be 1 -2 X 10- 4 Dyed.
  • the HIV virus was adsorbed onto the cells at 37 ° C, C0 2 incubator after infection, washing the unadsorbed virus in phosphate buffered saline (PBS), containing the test compound of each concentration fresh Medium was added. After culturing for one week, p24 HIV antigen in the culture supernatant was detected by ELISA to evaluate the inhibition of virus growth. On the third or fourth day of the one week culture, fresh medium containing the test compound at each concentration was added.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the cells were cultured under the same conditions except that the cells did not contain virus, and evaluated for MTS cytotoxicity.
  • MTS is converted into a water-soluble formazan by the dehydrogenase in living cells, and can be detected by absorption at 490 nM to monitor living cells.
  • Fig. 2 shows the obtained results.
  • the darcoviranose derivative represented by the general formula (J), the general formula (I) or the general formula (W) or the non-toxic salt thereof can be used for the C XCR 4 (SDF-1 receptor) on T cells. ) And SDF-1 and have an inhibitory effect on the infection of HIV virus, which proved to be useful for the prevention and / or treatment of infectious disease (AIDS).
  • AIDS infectious disease
  • the solution is sterilized by the conventional method, filled into ampoules in 1 ml portions, freeze-dried by the conventional method, and 100 ampoules containing 50 mg of the active ingredient in one ampule are added. Obtained.
  • the following components were mixed in a conventional manner, and the mixture was tableted to obtain 100 tablets each containing 5 mg of the active ingredient.

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Description

明細書 ダルコビラノース誘導体およびそれらを有効成分とする H I V感染症の予防 および Zまたは治療剤 技術分野
本発明は、
(1) 一般式 （J)
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ）
で示されるダルコピラノース誘導体またはその非毒性塩を有効成分とする H I V感染症の予防およびノまたは治療剤、
(2) 一般式 （W)
Figure imgf000003_0002
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ）
で示されるダルコピラノース誘導体またはその非毒性塩、
(3) それらの製造方法、 および
(4) それらの化合物を有効成分とする H I V感染症の予防および Zまたは 治療剤に関する。 背景技術
ヒト免疫不全ウィルス （以下、 H I Vと略する。 ） 感染によって引き起こ される後天性免疫不全症候群 （エイズ （A I D S ) とよばれている。 ) は、 近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。 主要な標的細胞で ある C D 4陽性細胞に H I Vの感染が一度成立すると、 H I Vは患者の体内 で増殖をくり返し、 やがては免疫機能を司る T細胞を壊滅的に破壊する。 こ の過程で徐々に免疫機能が低化し、 発熱 ·下痢 · リンパ節の腫脹等の様々な 免疫不全状態を示すようになり、 やがて力リ二肺炎等の種々の日和見感染症 を併発し易くなる。 このような状態がエイズの発症ということになり、 カポ ジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、 重篤化することはよく知られている。 現在ェ ィズに対する各種の予防、 治療方法 （例えば、 （1 ) 逆転写酵素阻害剤ゃプ 口テアーゼ阻害剤の投与による H I Vの増殖抑制、 （2 ) 免疫賦活作用のあ る薬物の投与による日和見感染症の予防、 緩和等） が試みられている。
本発明者らは、 H I Vが T細胞上の膜蛋白を介して T細胞に結合し侵入す ることに着目して、 以下に述べるメカニズムに基づき、 H I V感染による後 天性免疫不全症候群 （エイズ） の予防および/または治療の可能性を探求し てきた。
H I Vは免疫系の中枢を司るヘルパー T細胞に主に感染する。 その際、 T 細胞の膜上に発現している蛋白分子 C D 4を利用することは 1985年より知 られている （Cell, 52， 631 (1985)) 。 C D 4分子は 4 3 3個のアミノ酸残基か らなり、 成熟ヘルパー T細胞以外にマクロファージ、 一部の B細胞、 血管内 皮細胞、 皮膚組織のランゲルハンス細胞、 リンパ組織にある樹状細胞、 中枢 神経系のグリア細胞等で発現が見られる。 しかし、 C D 4分子のみでは H I Vの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、 C D 4分子以外に H I Vが細胞に感染する際に係わる因子の存在の可能性が示唆されるように なった。 1996年になって、 C D 4分子以外に H I Vが細胞に感染する際に必 要な因子として Fu s i nという細胞膜蛋白が同定された （Science, 222, 872 (1996)) 。 この F u s i n分子がストローマ細胞由来因子— 1 (Stromal Derived Factor- 1： SDF— 1と略する。 ） の受容体 （すなわち CXCR4で ある） であること、 更にインビトロ （in vitro) で SDF— 1が T細胞指向性 H I Vの感染を特異的に抑制することが時期をおかずして証明された (Nature, 2S2, 829 (1996)、 Nature, 833 (1996)) 。 すなわち、 S D F— 1が' 先に CXCR4に結合することによって H I Vが細胞に感染するための足掛 かりが奪われて、 H I Vの感染が阻害されたと考えられる。 従って、 H I V と CXCR 4を奪い合うことのできるもの、 あるいは H I Vウィルスに結合 し、 該ウィルスが CXC R 4に結合できない状態にさせるものであれば H I V感染阻害剤となり得るはずである。 また、 当初 H I V感染阻害剤とし て発見された低分子化合物が実は C XCR4のアン夕ゴニストであることが 示された例もある (Nature Medicine, 4, 72 (1998)) 。
これらの観点に基づいて、 本発明者らは、 H I V感染阻害剤となり得る化 合物を見出すべく研究した結果、 ダルコビラノース誘導体が本発明の目的を 達成することを見出し、 本発明を完成した。
本発明に用いられる一般式 （I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ）
で示されるダルコピラノース誘導体またはその非毒性塩のうち、
1) 一般式 （I一 A)
Figure imgf000006_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ）
で示されるダルコピラノース誘導体またはその非毒性塩が特公平 4-74359号
(EP 226381号） 、 特許第 2514070号 （EP 288888号） において、
2 ) 一般式 ( I— C)
Figure imgf000006_0002
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ）
で示されるシクロへキサン誘導体またはその非毒性塩が特開昭 63-297357号 において、 それぞれリピッド A様の活性を有し、 免疫賦活作用 （マクロファ ージ活性化作用、 B細胞幼若化作用、 非特異的抗体産生作用、 細胞性免疫賦 活作用等） および抗腫瘍作用 （イン夕フエロン誘導活性、 インターロイキン 産生活性、 T N F誘導作用等） を有することが開示されている。
また、 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 式 （I 一 a )
Figure imgf000006_0003
で示される 2—デォキシ _ 2 _ [ 3 S— （9—フエニルノナノィルォキシ） アミノー 3— O— (9—フエニルノナノィル） 一 4一 O —スルホ— D—ダルコビラノースの種々の非毒性塩が特開平 6-41175号 （EP 553786号） に開示されている。
さらに、 特表昭 60-501259号 （EP 143840号） には、 一般式 （T)
Figure imgf000007_0001
(式中、 好ましい糖の立体化学構造はダルコサミンのものであり ； Ατおよ び Βτは同一かまたは異なって、 Η、 炭化水素構造、 脂肪酸ァシル鎖、 また は他の官能基であり ； R1Tおよび R2Tは同一かまたは異なって、 H、 炭化 水素構造、 脂肪酸ァシル鎖であり ； AT、 BT、 R1T、 およびノまたは R2T 上にヒドロキシル置換基が存在する場合はこれはさらに脂肪酸ァシル鎖で置 換されていてもよく ；そして置換基 Ζτは水溶性付与基である） の化合物を 薬剤学的キャリアーとともに含有してなる薬剤組成物が免疫刺激活性を有す ることが記載されている。
しかしながら、 一般式 （I) または一般式 （Τ) で示されるダルコピラノ ース誘導体またはその非毒性塩が、 Η I V感染症 （エイズ） の予防および Ζ または治療剤として有効であることについては全く報告されていない。 発明の開示
本発明は、
1) 一般式 （J)
Figure imgf000008_0001
(式中、 Xは酸素原子またはメチレン基を表わし、
Rは水素原子、 水酸基または C 1〜4アルコキシ基を表わし,
Gは、 （1) 式
R1— R 2
R3-R4
(式中、 R1は単結合または C 2〜20ォキシカルボ:
わし、
R 2は水素原子または式
Figure imgf000008_0002
または
(各式中、 環 Aは C 5〜 1 5炭素環を表わし、 R8は水素原子、 C 1〜？ァ ルキル基、 C l〜7アルコキシ基、 またはハロゲン原子を表わし、 mは 1、 2または 3を表わす。 ） で示される基を表わし、
R3は C 1〜20アルキレン基を表わし、
R 4は水素原子または式
Figure imgf000008_0003
(各式中、 環 Bは C 5〜l 5炭素環を表わし、 R9は水素原子、 （： 1〜7ァ ルキル基、 C l〜7アルコキシ基、 またはハロゲン原子を表わし、 nは 1、 2または 3を表わす。 ） で示される基を表わす。 ） で示される基、 または (2) 式
0し ρΠ2ρ+ι
Figure imgf000009_0001
qH2q+1
(式中、 Yは単結合または C 1 4アルキレン基を表わし、 pおよび qはそ れぞれ独立して、 6 12の整数を表わす。 ） で示される基を表わし、 R5は C 2 20ォキシカルボニルアルキレン基を表わし、
R 6は水素原子または式
(R8)m
Figure imgf000009_0002
(式中、 環 A R8および mは前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基を 表わすか、 または R5— R6で式
0
0人 Z r+1
Figure imgf000009_0003
(式中、 Zは単結合または C 1 4アルキレン基を表わし、 rおよび sはそ れぞれ独立して、 6 12の整数を表わす。 ） で示される基を表わし、 R7は水素原子、 メチル、 ヒドロキシメチルまたはスルホキシメチル基を表 わす。
. ただし、
(1) R1が C 2 20ォキシカルボニルアルキレン基を表わす時、 R2は R1中のアルキル基に結合し、 (2) R 5が C 2〜20ォキシカルボニルアルキレン基を表わす時、 R6は R 5中のアルキル基に結合するものとする。 ）
で示されるダルコビラノース誘導体またはその非毒性塩を有効成分とする H I V感染症の予防および/または治療剤、
2) —般式 （I)
Figure imgf000010_0001
(式中、 Xは酸素原子またはメチレン基を表わし、
Rは水素原子、 水酸基または C 1〜4アルコキシ基を表わし,
Gは、 （1) 式
R1-RJ
R3 - R4
(式中、 R1は単結合または C 2〜 20ォキシカルボ二
わし、
R 2は水素原子または式
Figure imgf000010_0002
または (各式中、 環 Aは C 5〜 15炭素環を表わし、 R8は水素原子、 C l〜77 ルキル基、 C l〜7アルコキシ基、 またはハロゲン原子を表わし、 mは 1、 2または 3を表わす。 ） で示される基を表わし、
R3は C 1〜20アルキレン基を表わし、
R 4は水素原子または式
Figure imgf000011_0001
(各式中、 環 Bは C 5〜15炭素環を表わし、 R 9は水素原子、 C l〜77 ルキル基、 C l〜7アルコキシ基、 またはハロゲン原子を表わし、 nは 1、 2または 3を表わす。 ) で示される基を表わす。 ) で示される基、 または
(2) 式
Figure imgf000011_0002
(式中、 Yは単結合または C 1〜4アルキレン基を表わし、 pおよび Qはそ れぞれ独立して、 6〜12の整数を表わす。 ） で示される基を表わし、 R5は C 2〜20ォキシカルポニルアルキレン基を表わし、
R 6は水素原子または式
(R8)m
Figure imgf000011_0003
(式中、 環 A、 R8および mは前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基を 表わすか、 または R 5— R 6で式
Figure imgf000011_0004
(式中、 Zは単結合または C 1〜4アルキレン基を表わし、 rおよび sはそ れぞれ独立して、 6〜12の整数を表わす。 ） で示される基を表わし、 R7は水素原子、 メチル、 ヒドロキシメチルまたはスルホキシメチル基を表 わす。
ただし、
(1) R1が C 2〜20ォキシカルボニルアルキレン基を表わす時、 R2は R1中のアルキル基に結合し、
(2) R 5が C 2〜20ォキシカルポニルアルキレン基を表わす時、 R6は R5中のアルキル基に結合し、
(3) R 7がメチル、 ヒドロキシメチルまたはスルホキシメチル基を表わ す時、 R2、 R4および R6は同時には水素原子を表わさないものとする。 ） で示されるダルコピラノース誘導体またはその非毒性塩を有効成分とする H I V感染症の予防および/または治療剤、
3) 一般式 （W)
Figure imgf000012_0001
(式中、 xwは酸素原子またはメチレン基を表わし、
Rwは水素原子、 水酸基または C 1〜4アルコキシ基を表わし,
Gwは、 （1) 式
R1W-R2W
R3W_r.4W
(式中、 R1Wは単結合または C 2〜20ォキシカルボニルアルキレン基を表 わし、
R2Wは水素原子を表わし、
R3Wは C 1〜20アルキレン基を表わし、
R4Wは水素原子を表わし、 R5Wは C 2〜20ォキシカルボニルアルキレン基を表わし、 R6Wは水素原子を表わし、
R7Wはメチル、 ヒドロキシメチルまたはスルホキシメチル基を表わす。
ただし、
(1) R1Wが C 2〜20ォキシカルポニルアルキレン基を表わす時、 R2W は R1W中のアルキル基に結合し、
(2) R5Wが C 2〜20ォキシカルポニルアルキレン基を表わす時、 R6W は R5W中のアルキル基に結合するものとする。 )
で示されるダルコビラノース誘導体またはその非毒性塩、
4) 一般式 （W) で示されるダルコビラノース誘導体またはその非毒性塩の 製造方法、
5) 一般式 （W) で示されるダルコビラノース誘導体またはその非毒性塩を 有効成分とする H I V感染症の予防および/または治療剤に関する。 図面の簡単な説明
図 1は、 本発明化合物の H I V ΙΠΒ ウィルス感染に対する阻害効果を示 すグラフである。
図 2は、 本発明化合物の MTS細胞障害性を示すグラフである。 詳細な説明
一般式 （I) 中、 Xが酸素原子を表わす場合が一般式 （I _A)
α-Α)
Figure imgf000013_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示されるダルコビラノース誘導体に相当する。 この場合の R 7としてはい ずれの基も好ましいが、 より好ましくはヒドロキシメチル基である。
一方、 Xがメチレン基を表わす場合が一般式 （I 一 B )
α-Β)
Figure imgf000014_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示されるシクロへキサン誘導体に相当する。 この場合の R 7としてはいず れの基も好ましいが、 より好ましくは水素原子である化合物、 すなわち、 一 般式 （I一 C )
Figure imgf000014_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示されるシクロへキサン誘導体である。
一般式 （W) 中、 Xwが酸素原子を表わす場合が式 （W - A)
Figure imgf000014_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示されるダルコピラノース誘導体に相当する。 この場合の R 7 Wとしてはい ずれの基も好ましいが、 より好ましくはヒドロキシメチル基である。
一方、 Xwがメチレン基を表わす場合が式 （W— B )
Figure imgf000015_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示されるシクロへキサン誘導体に相当する。 この場合の R 7 Wとしてはいず れの基も好ましいが、 より好ましくはヒドロキシメチル基である。
一般式 （J ) および一般式 （ I ) 中、 Rが表わす C 1〜4アルコキシ基と しては、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ基およびこれらの異性 体が挙げられる。 Rとして、 好ましいのは、 水素原子、 水酸基、 メトキシ基 である。
一般式 （J ) および一般式 （I ) 中、 G中の R 1および R 5が表わす C 2〜 2 0ォキシカルポニルアルキレン基は、 式
0
U
—0 、（C 1〜19アルキレン）—— で示され、 式中のアルキレン基側鎖に R 2または R 6が結合するものとする。 ここで C 1〜 1 9アルキレン基としては、 メチレン、 エチレン、 トリメチレ ン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン、 ノナメチレン、 デカメチレン、 ゥンデカメチレン、 ドデカ メチレン、 トリデカメチレン、 テトラデカメチレン、 ペン夕デカメチレン、 へキサデカメチレン、 ヘプ夕デカメチレン、 ォク夕デカメチレン、 ノナデ力 メチレン基およびこれらの異性体が挙げられる。
R 1として、 好ましくは、 単結合 （この場合、 R 2としては水素原子が好ま しい。 ） 、 ォキシ力ルポニルへキサメチレン、 ォキシカルボニルヘプ夕メチ レン、 ォキシカルボ二ルォクタメチレン、 ォキシカルボニルノナメチレンお よびォキシカルボニルデカメチレン基であり、 より好ましくは、 単結合 （こ の場合、 R 2としては水素原子が好ましい。 ） およびォキシカルボ二ルォク タメチレン基である。
R 5が表わす C 2〜2 0ォキシカルボニルアルキレン基として、 好ましく は、 ォキシカルボニルへキサメチレン、 ォキシカルポニルヘプタメチレン、 ォキシカルボ二ルォクタメチレン、 ォキシカルボニルノナメチレンおよびォ キシカルポニルデカメチレン基であり、 より好ましくは、 ォキシカルボニル ォクタメチレン基である。
一般式 （J ) および一般式 （I ) 中、 G中の R 2中および R 6中の環 A、 お よび G中の R 4中の環 Bが表わす C 5〜 1 5炭素環とは、 C 5〜 1 5の単環、 二環、 三環の芳香族炭素環およびその一部が飽和した炭素環およびすべてが 飽和した炭素環を意味する。
上記、 C 5〜l 5の単環、 二環、 三環の芳香族炭素環として、 例えば、 ベ ンゼン、 ナフ夕レン、 インデン、 フルオレン、 アントラセン環が挙げられる。 上記、 C 5〜1 5の単環、 二環、 三環の芳香族炭素環の一部が飽和した炭 素環として、 例えばシクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロへキサジェン、 シクロヘプテン、 シクロへブタジエン、 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロナフ 夕レン、 インダン、 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロフルオレン環等が挙げら れる。
上記、 C 5〜1 5の単環、 二環、 三環の芳香族炭素環のすべてが飽和した 炭素環としてシクロペンチル、 シクロへキシルおよびシクロへプチル環のよ うな C 5〜7のシクロアルキル環、 デカヒドロナフ夕レン、 ドデカヒドロフ ルオレン環が挙げられる。
環 Aおよび環 Bとして、 好ましくは、 C 5〜1 0の単環、 二環の芳香族炭 素環であり、 より好ましくは、 ベンゼン、 ナフ夕レン環であり、 最も好まし くは、 ベンゼン環である。
一般式 （J) および一般式 （ I) 中、 G中の R2中および R6中の R8、 お よび G中の R4中の R9が表わす C 1〜7アルキル基としては、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル基およびこれらの異 性体が挙げらる。
一般式 （J) および一般式 （I) 中、 上記 R8および R9が表わす C 1〜7 アルコキシ基としては、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 ペン チルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ基およびこれらの異性体が挙 げられる。
一般式 （J) および一般式 （I) 中、 上記 R8および R9が表わすハロゲン 原子としては、 塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子が挙げられる。
R8および R9として、 好ましくは、 水素原子、 ペンチル基、 メトキシ基、 塩素原子であり、 より好ましくは水素原子である。
一般式 （J) および一般式 （ I) 中、 R3が表わす C 1〜20アルキレン 基としては、 メチレン、 エチレン、 卜リメチレン、 テトラメチレン、 ペン夕 メチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン、 ノナメチレ ン、 デカメチレン、 ゥンデカメチレン、 ドデカメチレン、 トリデカメチレン、 テトラデカメチレン、 ペンタデカメチレン、 へキサデカメチレン、 ヘプ夕デ カメチレン、 ォクタデカメチレン、 ノナデカメチレン、 エイコサメチレン基 およびこれらの異性体が挙げられる。
R3として、 好ましくは、 ノナメチレン、 デカメチレン、 ゥンデカメチレ ン、 ドデカメチレン、 トリデカメチレン基であり、 より好ましくは、 ゥンデ カメチレン基である。
一般式 （J) および一般式 （I) 中、 G中の Y、 および R5— R6で表わさ れる基中の Ζが表わす C 1〜4アルキレン基としては、 メチレン、 エチレン、 卜リメチレン、 テトラメチレン基およびこれらの異性体が挙げられる。 Yお よび Zとして好ましくは、 単結合である。
一般式 （J) および一般式 （I) 中、 G中の pおよび q、 および R5— R6 で表わされる基中の rおよび sとして、 好ましくは、 8、 9、 1 0および 1 1であり、 より好ましくは 8および 10である。
一般式 （W) 中、 Rwが表わす C 1〜4アルコキシ基としては、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ基およびこれらの異性体が挙げられる。 Rwとして、 好ましくは、 水素原子、 水酸基、 メトキシ基である。
一般式 （W) 中、 Gw中の R1Wおよび R5Wが表わす C 2〜20ォキシカル ポニルアルキル基は、 式
0
U
—0 、（C1〜19アルキレン）—— で示され、 式中のアルキレン基側鎖に R2Wまたは R6Wが結合するものとす る。 ここで C 1〜19アルキレン基としては、 メチレン、 エチレン、 トリメ チレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレ ン、 ォクタメチレン、 ノナメチレン、 デカメチレン、 ゥンデカメチレン、 ド デカメチレン、 トリデカメチレン、 テトラデカメチレン、 ペン夕デカメチレ ン、 へキサデカメチレン、 ヘプ夕デカメチレン、 ォク夕デカメチレン、 ノナ デカメチレン基およびこれらの異性体が挙げられる。
R1Wとして、 好ましくは、 単結合、 C5〜l 5ォキシカルボニルアルキレ ン基、 すなわち、 ォキシ力ルポ二ルペンタメチレン、 ォキシ力ルポ二ルへキ サメチレン、 ォキシカルボニルヘプタメチレン、 ォキシカルボ二ルォクタメ チレン、 ォキシカルボニルノナメチレン、 ォキシ力ルポニルデカメチレン、 ォキシカルポニルゥンデカメチレン、 ォキシ力ルポ二ルドデカメチレン、 ォ キシカルポニルトリデカメチレン、 ォキシ力ルポ二， よびォキシ力ルポ二ルペン夕デカメチレン基であり、 より好ましくは、 単結 合、 C 5〜1 5ォキシカルボニルアルキレン基、 すなわち、 ォキシカルボ二 ルペンタメチレン、 ォキシカルボニルノナメチレン、 ォキシ力ルポ二ルゥン デカメチレン、 およびォキシカルポニルトリデカメチレン基である。
R 5Wが表わす C 2〜2 0ォキシカルボニルアルキレン基として、 好ましく は、 C 5〜1 5ォキシカルポニルアルキレン基、 すなわち、 ォキシ力ルポ二 ルペンタメチレン、 ォキシカルボニルへキサメチレン、 ォキシカルボニルへ プ夕メチレン、 ォキシカルボ二ルォクタメチレン、 ォキシカルボニルノナメ チレン、 ォキシカルボニルデカメチレン、 ォキシカルポニルゥンデカメチレ ン、 ォキシカルボ二ルドデカメチレン、 ォキシカルボニルトリデカメチレン、 ォキシカルボニルテトラデカメチレンおよびォキシ力ルポニルぺン夕デカメ チレン基であり、 より好ましくは、 ォキシカルボ二ルペンタメチレン、 ォキ シカルボニルノナメチレン、 ォキシカルボニルゥンデカメチレンおよびォキ シカルボニルトリデカメチレン基である。
一般式 （W) 中、 R 3 Wが表わす C 1〜2 0アルキレン基としては、 メチレ ン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメ チレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン、 ノナメチレン、 デカメチレン、 ゥンデカメチレン、 ドデカメチレン、 トリデカメチレン、 テトラデカメチレ ン、 ペン夕デカメチレン、 へキサデカメチレン、 ヘプ夕デカメチレン、 ォク 夕デカメチレン、 ノナデカメチレン、 エイコサメチレン基およびこれらの異 性体が挙げられる。
R 3Wとして、 好ましくは、 C 9〜1 8アルキレン基、 すなわち、 ノナメチ レン、 デカメチレン、 ゥンデカメチレン、 ドデカメチレン、 トリデカメチレ ン、 テトラデカメチレン、 ペン夕デカメチレン、 へキサデカメチレン、 ヘプ 夕デカメチレンおよびォクタデカメチレン基であり、 より好ましくは、 C 1 1〜1 5アルキレン基、 すなわち、 ゥンデカメチレン、 ドデカメチレン、 トリデカメチレン、 基である。 本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号 は紙面の向こう側 （すなわち α—配置） に結合していることを 表わし、 , は紙面の手前側 （すなわち 3—配置） に結合していることを 表わし、 Ζ はひ―、 /3—またはそれらの混合物であることを表わす。 本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよ び分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体 ( Ε、 Ζ、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 3体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光学活性 体 （D、 L、 d、 〖体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低 極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 す ベて本発明に含まれる。
本発明で用いる一般式 （J ) 、 一般式 （I ) または一般式 （W) で示され る好ましい化合物は、 後述する実施例 （実験例） で用いた化合物、 特公平 4- 74359号 （EP 226381号） 、 特許第 2514070号 （EP 288888号） または特開昭 63-297357号の各実施例に記載されている化合物、 以下の表 1〜 2 4で示さ れる化合物およびそれらの塩である。
表 1〜 2 4中、 OM eはメトキシ基、 P hはフエニル基、 M eはメチル基、 O B uはブトキシ基を意味し、 その前の数字はその置換位置を示し、 d i 、 t r iはそれぞれ 2置換、 3置換であることを示し、 各種のアルコキシ基、 アルキル基はいずれも直鎖である。
また、 表 1〜 2 4中、
(^-CHaCHCOCOCsH! Ci ^23は、 11
Figure imgf000020_0001
.
Figure imgf000021_0001
o 又
(R)-CH2CH(OCOC9H19)C„H は、 Q C9H19 ,
C 11Hn23 o 人
(S)-CH2CH(OCOC9H19)CnH23は、 O C9H19 ,
C r'1"1 nH253
O
又
(R)-CH2CH(OCOC13H27)C13H27は、 Q C13H27
13n27
(S)-CH2CH(OCOC13H27)C13H27は、
Figure imgf000021_0002
を表わす。
例えば、 各表 1〜4において、 Rとして 3種類、
Figure imgf000021_0003
としてそれぞれ 17種類の記載された各基を組み合わせた 867 (つまり、 3 X 1 7 X 1 7 = 867) 個の化合物を含むことを意味する。 同様に各表 5 〜 8において、 Rとして 3種類、 Gとして 8種類、
Figure imgf000022_0001
として 7種類の記載された各基を組み合わせた 168 (つまり、 3 X 7 X 8 - 168) 個の化合物を含むことを意味する。 さらに、 同様に各表 9〜 12 において、 Rwとして 3種類、 Gwとして 1 5種類、 — R5W— R6Wとして 7 種類の記載された各基を組み合わせた 3 1 5 (つまり、 3 X 1 5 X 7 = 168) 個の化合物を含むことを意味する。
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
O
Figure imgf000025_0001
ム
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
s拏
I£0/66df/lDd 08^59/66 OAV 表 6
Figure imgf000028_0001
R G く OCrH2r+1
OCsH2s+1
(1) H (1) 3,4-diOC6H13-Ph (1) 3,4-diOC6H13-Ph
(2) OH (2) 3，4-diOC7H15-Ph (2) 3,4-diOC7H15-Ph
(3) OMe (3) 3,4-diOC8H17-Ph (3) 3，4-diOC8H17-Ph
(4) 3，4-diOC9H19-Ph (4) 3,4-diOC9H19-Ph
(5) 3,4-diOC10H21-Ph (5) 3,4-diOC10H2i-Ph
(6) 3,4-diOC" H23-Ph (6) 3,4-diOC" H23-Ph
(7) 3，4-diOC12H25-Ph (7) 3,4-diOC12H25-Ph
(8) C13H27
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
l£0/66df/13d 08t-S9/66 O 8Z
"HBO (8)
Md-S2H2LOO!P-t7'e (z) d-92H2LOO!P-l7'S (Z)
ο1-ε "00!Ρ ε (9) -Ε3ΗΙΙΟΟ!Ρ-ΐ7'ε (9)
-12Ηοιοθ!Ρ-^'ε (g) d-LZH0LOO!P-l7'e (9)
d-6LH600!P-t7'e iv) d-6lH600!P-t^'e iv)
Lid-"H8つ O!P ε (ε) 4d-"H9oo!p 'ε (ε) ΘΙΛΙΟ (ε) d HZOO!P ε (2) 4d HZOO!P-セ 'ε (ζ) ΗΟ (2) d-ElH900!P-^'e ) 4d-eiH900!P 'ε (ϋ Η(ϋ l+sz sOO ε
〇 y
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8拏 I€0/66df/XD<I 08^59/66 OM /66 O一5A一
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ο
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ο 一 si
O
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Ζ ΐ拏 l€0/66df/XDd 08W9/66 OAV 寸9 S/66一 OAV
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9/66 O SAV:fcvlds/66> :
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9/66 O SAVfcvlod -
、
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〇
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Ι\3 z Ο CD θ3 ·^ σ) ϋΐ ·^ ω Λ3 -»· ο οο α) ^4 σ> ϋΐ - . ω Γ o 1 OMeCH0 • - 一1(327)11 〇Me CH〇C〇CHC0 - 3 293( 92)9 〇Me CH00CHCC-H-0 -1
2g(9 〇Me 〇H〇c〇CH〇H0 - 2( 123 CH〇C0CH〇1。
O O O o
ェ 25( 〇eM CH〇C0CHCH。 工 ェ ェ ェ
1: 〇Me。 - 2- (.77 a) 3 〇Ηc 0 Hcj{ 0 Hェ c H。- v< * . - 2737)1: 39 〇Η?H/Hェc丁。 - 29(191123)9 〇Η CH00CHCCCHHC_ - 2() 〇Η CH0〇CHC〇。
ェ ェ n:
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ω ω ω
25(111123)5 ΟΗ CH0C0CCHCHH。一 - ί 27 ΟΗェ
；()1 Η C00HC〇C 33
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一(9 Η0〇 CHCC， - i9(≤)1 Ηc〇c〇〇HHc
2( Η CH〇〇〇HCC
5211)1(5 Η CH〇0ェ〇CHCCCT -
Η
表 2 2
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
表 2 3
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
≠24 [塩]
本発明で用いる一般式 （J ) および一般式 （I ) で示される化合物は、 公 知の方法で相当する塩に変換される。 塩は毒性のない、 水溶性のものが好ま しい。 適当な塩としては、 アルカリ金属 （ナトリウム、 カリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラメチルアンモニゥム、 トリェチルァ ミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァ ミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノェ夕ノ一ルァミン、 ジェタノ一 ルァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル一D—ダルカミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メチルァミン等） の塩が挙げられる。
また、 本発明で用いる一般式 （J ) および一般式 （I ) で示される化合物 はまたはその塩は、 公知の方法により、 水和物に変換することもできる。
[本発明で用いる化合物の製造方法]
本発明で用いる一般式 （ 、 一般式 （I ) 、 一般式 （I—A) 、 一般式 ( I 一 B ) 、 一般式 （I—C) 、 一般式 （W) で示される化合物およびその 非毒性塩は、 特公平 4-74359号 （EP 226381 号） 、 特許第 2514070号 （EP 288888号） 、 特開昭 63-297357号に記載されている方法、 実施例に記載した 方法またはそれと同様の方法または公知の方法によって製造できる。
また、 特開平 6-41175号 （EP 553786号） の実施例 2、 3、 5および 6に 一般式 （I— a ) で示される化合物のナトリウム塩の製造方法が、 実施例 4 に同化合物のトリス （ヒドロキシメチル） メチルアンモニゥム塩の製造方法 が詳しく記載されており、 それと同様の方法または公知の方法で一般式 ( J ) 、 一般式 （I ) または一般式 （W) で示される化合物の各種の塩が製 造できる。 [毒性]
本発明で用いる一般式 （J) 、 一般式 （I) および一般式 （W) で示され る化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために十分安 全であると判断できる。 例えば、 2—デォキシ一 2— [3 S- (9—フエ二 ルノナノィルォキシ） テトラデカノィル] ァミノ _3— O— (9—フエニル ノナノィル） 一 4— O—スルホ—D—ダルコビラノース 'ナトリウム塩 （後 述する化合物 （ 1) ) の場合、 SD系雌雄ラットの静脈内投与おいて、 LD5。値が 60〜70mg/kgであった。 産業上の利用の可能性
本発明で用いる一般式 （J) 、 一般式 （ I) および一般式 （W) で示され る化合物は、 H I V感染症 （エイズ） の予防および/または治療に有用であ る。
本発明で用いる一般式 （J) 、 一般式 （I) および一般式 （W) で示され る化合物、 その非毒性の塩、 またはその水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 lmgから lOOOmgの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 lmgから 10 Omgの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
一般式 （J) 、 一般式 （I) および一般式 （W) で示される化合物を投与 する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体組成物およびその他の組成 物および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラクトース、 マンニトール、 グ ルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン 酸マグネシゥムのような潤滑剤、 繊維素グリコール酸力ルシゥムのような崩 壊剤、 ラクトースのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸の ような溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル 口一スフ夕レートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してい てもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのよう な吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例え ば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以 外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含 有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と 等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウム あるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造 方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号に詳しく記載 されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性および/ま たは非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤と しては、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液 剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコ一 ル、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソ ルベート 8 0 (登録商標） 等がある。 また、 無菌の水性と非水性の溶液剤、 懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。 このような組成物は、 さら に防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトース） 、 溶 解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含ん でいてもよい。 これらはバクテリア保留フィル夕一を通すろ過、 殺菌剤の配 合または照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造 し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化または無菌の注射用蒸留水または 他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与 のための坐剤および膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例 （実験例） により本発明を詳述するが、 本発明 はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、 T L Cに示されているカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 実施例 6および 7で使用した化合物は以下の （1) 〜 （18) で示された 化合物または実施例 2〜 5 (1) で示された化合物である。 なお、 本明細書 において、 M+とは C a2 + Z2、 Na+および Mg2+Z2各塩の混合物であ ることを意味する。 化合物 (1) ：
2—デォキシ一 2— [3 S— （9一フエニルノナノィルォキシ） テトラデカ ノィル] ァミノ一 3—0— （9—フエニルノナノィル） 一 4— O—スルホ一 D—ダルコビラノース ·ナトリウム塩 （特開平 6-41175号 （EP 553786号） の実施例 2、 3、 5または 6で製造した。 ）
Na4 (1)
Figure imgf000051_0001
化合物 （2) ：
2—デォキシー 2— [3 S— (9—フエニルノナノィルォキシ） 一 9_フエ ニルノナノィル] ァミノ一 3—0— (9—フエニルノナノィル） _4_0— スルホ _D—ダルコビラノースの C a^ZS N a+および Mg2 + /2各塩 の混合物 （特公平 4-74359号 （EP 226381号） の実施例 1 (r) の方法に基 づいて製造した。 ）
Figure imgf000052_0001
化合物 (3) ：
2—デォキシ一 2— [3 S- [8— (4—メトキシフエニノ
キシ] テトラデカノィル] ァミノ一3—0— [8— （4ーメトキシフエニル ォクタノィル] ― 4—0—スルホ一D—ダルコビラノースの C a 2+Z2、 Na+および Mg2+Z2各塩の混合物 （特公平 4-74359号 （EP 226381号） の 実施例 1 (i) の方法に基づいて製造した。 ）
M+ · (3)
Figure imgf000052_0002
化合物 （4) ：
2—デォキシ一 2— [3 S - [9 - (4 _クロ口フエニルノナノィルォキ シ] テトラデカノィル] アミノー 3— O— [9— (4—クロ口フエ二ルノナ ノィル] — 4—〇一スルホー D—ダルコビラノースの C a2+Z2、 N a+お よび Mg2+Z2各塩の混合物 （特公平 4-74359号 （EP 226381号） の実施例 1 (j) の方法に基づいて製造した。 ）
Figure imgf000053_0001
化合物 （5) ：
2—デォキシ— 2— [3 S - [5 - (4一ペンチルフエ二ル） ペン夕ノィル ォキシ] テトラデカノィル] ァミノ一 3— O— [5 - (4—ペンチルフエ二 ル） ペンタノィル] 一 4— O—スルホ一 D—ダルコビラノースの C a2+Z2、 Na+ぉょびMg2+Z2各塩の混合物 （特公平 4-74359号 （EP 226381号） の 実施例 1 (k) の方法に基づいて製造した。 ）
Figure imgf000053_0002
化合物 （6) ：
2—デォキシ一 2— [9 - (2—ナフチル） ノナノィル] ァミノ— 3—0— [9 - (2—ナフチル） ノナノィル] 一 4一 Ο—スルホ一D—ダルコピラノ —スの C a2"4",? N a+および Mg2 + Z2各塩の混合物 （特公平 4-74359 号 （EP226381号） の実施例 1 (V) の方法に基づいて製造した。 ） M+ (6)
Figure imgf000054_0001
化合物 （7) ：
2—デォキシ一2 _ [3 S - [8— (3， 5—ジクロロフエノキシ） ォク夕 ノィルォキシ] テトラデカノィル] ァミノ一 3— Ο— [8 - (3, 5—ジク ロロフエノキシ） ォクタノィル] 一 4—〇一スルホー D—ダルコビラノース の C a2 + Z2、 1^3+ぉょび1^82 + /2各塩の混合物 （特公平 4-74359 号 (EP226381号） の実施例 1 (n) の方法に基づいて製造した。 ）
(7)
Figure imgf000054_0002
化合物 （8) ：
2—デォキシ一 2— [3 RS- (9—フエニノ
カノィル] アミノー 3—0— (9—フエニルノナノィル） _4一 O—スルホ — 1， 5—アンヒドロー D—キシリ トールの C a 2 +ノ 2、 N a+および Mg2+/2各塩の混合物 （more polar体） （特許第 2514070号 （EP 288888 号） の実施例 1の方法に基づいて製造した。 ） (8)
Figure imgf000055_0001
化合物 （9) ：
2—デォキシ— 2— (3， 4ージデシルォキシベンゾィル） ァミノ— 3—0 —テトラデカノィル] — 4一 0—スルホ— D—ダルコピラノースの C a2+Z 2、 Na+および Mg2 + Z2各塩の混合物 （特許第 2514070 号 （EP 288888 号） の実施例 2の方法に基づいて製造した。 ）
Figure imgf000055_0002
化合物 （10) ：
メチル 2—デォキシ— 2— (3， 4ージデシルォキシベンゾィル） ァミノ - 3—O—テトラデカノィルー 4— O—スルホ一 α— D—ダルコピラノシド の C a2+Z2、 N a+および Mg2 + Z2各塩の混合物 （特許第 2514070 号 (EP 288888号） の実施例 2 (d) の方法に基づいて製造した。 ）
Μ+ (10)
Figure imgf000055_0003
化合物 （1 1) ：
メチル 2—デォキシー2—テトラデカノィルアミノー 3— O— [3— (3, 4ージォクチルォキシフエニル） プロパノィル] 一 4， 6— O—ジスルホー α— D—ダルコビラノシドの C a2+ 2、 N a +および M g 2+/ 2各塩の混 合物 （特許第 2514070号 （EP 288888号） の実施例 3 (d) の方法に基づい て製造した。 ）
(11)
Figure imgf000056_0001
化合物 （12) :
2, 6—デォキシー 2— [3 S— （9—フエニルノナノィルォキシ） テトラ デカノィル] アミノー 3— O— (9—フエニルノナノィル） 一4—〇一スル ホ— 1， 5—アンヒドロ— D—グルシトールの C &2+ 2、 Na+および Mg2+Z2各塩の混合物 （特公平 4-74359号 （EP 226381号） の実施例 2の 方法に基づいて製造した。 ）
Figure imgf000056_0002
化合物 （1 3) ：
3 (s yn) - [3RS- ( 9—フエニルノナノィルォキシ） テトラデカノ ィル] ァミノ一 2RS (an t i) - ( 9—フエニルノナノィルォキシ） シ クロへキサ— 1 R S—ィル— O—スルホン酸の C a2+Z2、 Na+および Mg2+/2各塩の混合物 （less polar体） （特開昭 63-297357 号の実施例 1 (c) の方法に基づいて製造した。 ）
Figure imgf000057_0001
化合物 （1 4) :
2—デォキシ一 2— [3 S - [3—フエニノ
カノィル] ァミノ一 3— O— [9—フエニルノナノィル] — 4— 0—スルホ 一 D—ダルコピラノースのナトリウム塩 （特公平 4-74359 号 （EP 226381 号） と同様の方法に基づいて製造した。 ）
Figure imgf000057_0002
化合物 （1 5) ：
2—デォキシ— 2— [3 S— [9—フエニルノナノィルォキシ] テトラデカ ノィル] ァミノ _3— O— [3—フエニルプロパノィル] _4一 O—スルホ 一 D—ダルコピラノースのナトリウム塩 （特公平 4-74359 号 （EP 226381 号） と同様の方法に基づいて製造した。 ）
Na+-
Figure imgf000058_0001
化合物 （16) ：
2—デォキシー 2— [3 S - [9—フエニルノナノィルォキシ] ドデカノィ ル] アミノー 3— O— [9—フエニルノナノィル] — 4一〇一スルホ一D— ダルコピラノースのナトリウム塩 （特公平 4-74359号 （EP 226381号） と同 様の方法に基づいて製造した。 ）
Figure imgf000058_0002
化合物 （17) ：
2—デォキシー 2— [3 S - [9一フエニルノナノィルォキシ] へキサデ力 ノィル] アミノー 3— Ο— [9—フエニルノナノィル] _ 4— Ο—スルホー D—ダルコビラノースのナトリウム塩 （特公平 4-74359号 （ΕΡ 226381号） と同様の方法に基づいて製造した。 ）
Figure imgf000059_0001
化合物 （18) ：
2—デォキシ— 2— [3 R- [9—フエニルノナノィルォキシ] テトラデカ ノィル] ァミノ一 3—0— [9—フエニルノナノィル] — 4—0—スルホ一 D—ダルコビラノースのナトリウム塩 （特公平 4-74359号 （EP 226381号） と同様の方法に基づいて製造した。 ）
Na+ (18)
Figure imgf000059_0002
参考例 1 ：ベンジル 2—デォキシー 2— [3R—
シ） テトラデカノィル] ァミノ一 3—O—テトラデカノィル一 4， 6 -0 イソプロピリデン一 /3— D—ダルコピラノシド
Figure imgf000060_0001
ベンジル 2—デォキシ _ 2— (3 R—ヒドロキシテトラデカノィル） ァ ミノ一 4, 6—0—イソプロピリデン一 一 D—グルコビラノシド （1.71g、 EP 226381 の参考例 1化合物） とピリジン （1.03m l ) のジクロロメタン (10ml) 溶液に氷冷下で、 ミリスチルクロライド （1.97m l) を加えた。 反応混合物は、 氷冷下で 30分間、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物にメ 夕ノール （O.lml) を加え、 30分間撹拌した。 反応混合物をへキサン：酢 酸ェチル =1 ： 1の混合溶媒で希釈し、 1N塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 （4.9g) を得た。
TLC： R f 0.88 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 参考例 2 :ベンジル 2—デォキシー 2— [3R- (テトラデカノィルォキ シ） テトラデカノィル] ァミノ一 3— O—テトラデカノィルー /3—D—ダル コ
Figure imgf000061_0001
参考例 1で製造した化合物 （4.9g) 、 酢酸 （30m l ) 、 テトラヒドロフ ラン （30m l) および水 （1 0m l) の混合物を 50°Cで 18時間撹拌し た。 反応混合物を室温に冷却後、 冷水 （1 00m l ) を加え、 析出した結晶 をろ過した。 結晶をジクロロメタンに溶解し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （酢酸ェチ ル： ジクロロメタン = 5 ： 2→2 ： 1) によって精製することにより、 以下 の物性値を有する標題化合物 （2.2 g) を得た。
TLC ： R f 0.11 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 参考例 3 :ベンジル 2—デォキシ _ 2— [3 R—
シ） テトラデカノィル] アミノー 3—〇一テトラデカノィル一 6— O— t— ブチルジメチルシリル _ /3— D—ダルコピラノシド
Figure imgf000061_0002
P 9/
参考例 2で製造した化合物 （379mg) のピリジン （2m l) 溶液に 4 —ジメチルァミノピリジン （2 Omg) と t一プチルジメチルシリルクロラ イド （94mg) を加えた。 反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合 物にメタノールを加え、 へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1の混合溶媒で希釈し、 1N塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和塩化ナトリウム 水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ （酢酸ェチル： ジクロロメタン = 19 ： 1→9 ： 1) によって精製することにより、 以下の物性値を有する標題化合 物 （398mg) を得た。
TLC： R f 0.26 (酢酸ェチル：ジクロロメタン = 19 : 1) 。 参考例 4 ： 2—デォキシ— 2— [3 R テ卜ラ デカノィル] ァミノ一 3—〇一 6—〇一 t—ブチルジメ チルシリル一 D—グルコビラノース
Figure imgf000062_0001
参考例 3で製造した化合物 （7 50mg) のテトラヒドロフラン （6 m l) 溶液に炭酸水素ナトリウム （20 Omg) と 10%パラジウムカーボ ン （20 Omg) を加えた。 反応混合物を水素雰囲気下、 室温で 1晚撹拌し た。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ （酢酸ェチル： ジクロロメタン = 19 ： 1→9 ： 1) に よって精製することにより、 以下の物性値を有する標題化合物 （20 5 mg) を得た。
TLC : R f 0.26 (酢酸ェチル： =9 ： 1) 参考例 5 ： 2—デォキシ—2 _ [3 R- (テトラデカノィルォキシ） テトラ デカノィル] ァミノ一 3—O—テトラデカノィル一 4—〇ースルホ一 6— O - tーブチルジメチルシリル— D—ダルコピラノースの C a2+/2、 Na + および M g 2 +ノ 2各塩の混合物
Figure imgf000063_0001
参考例 4で製造した化合物 （150mg) のピリジン （2m l) 溶液に三 酸化硫黄ピリジン錯体 （60mg) を加えた。 反応混合物を室温で 2時間撹 拌した。 反応混合物を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ （ジクロロメタン： メタノール = 9 ： 1) によって精製することに より、 以下の物性値を有する標題化合物 （1 1 Omg) を得た。
TLC： R f 0.24 (ジクロロメタン： メタノール =9 ： 1) 。 実施例 2 ： 2—デォキシー 2— [3R— (テトラデカノィルォキシ） テトラ デカノィル] ァミノ一 3—0—テトラデカノィル一 4—0—スルホ一D—グ ルコビラノースの C a2+/2、 N a+および Mg2+/2各塩の混合物
Figure imgf000064_0001
参考例 5で製造された化合物 （l O lmg) のテトラヒドロフラン （2 m l) 、 酢酸 （2ml) と水 （1m l) 溶液の懸濁液を 50 °Cで 20分間撹 拌した。 反応混合物を濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ （ジクロロメタン： メタノール = 17 ： 3) によって精製すること により、 以下の物性値を有する本発明化合物 （66mg) を得た。
TLC： R f 0.14 (ジクロロメ夕ン： メタノール二 17 : 3) 、
I R (CHC13) ： V 3400， 2920, 2850, 1720, 1643， 1453， 1262, 1192, 1110， 1045， 981 cm 。 実施例 2 (1) 〜2 (9)
ベンジル 2—デォキシ _ 2— （3 R—ヒドロキシテトラデカノィル） ァ ミノ一 4， 6—O—イソプロピリデン一 3—D—ダルコビラノシドの代わり に相当するグルコビラノシド誘導体とミリスチリルクロライドの代わりに相 当するクロライドを用いて、 参考例 1→参考例 2→参考例 3→参考例 4→参 考例 5→実施例 2と同様の操作をして、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 2 (1) ： 2—デォキシ— 2—才ク夕デカノィルァミノ— 3— O—テ トラデカノィル一 4— O—スルホ一D—ダルコピラノースの C a 2+ノ 2、 N &+ぉょび1^82+72各塩の混合物
Figure imgf000065_0001
TLC : R f 0.12 (ジクロロメタン：メ夕ノ一ル= 17 : 3) 、
I R (KBr) V 3600-31002920, 2850, 1723 1660 1540, 1463 1240, 1040
992818 cm -1
実施例 2 (2) 2—デォキシ— 2— [3 S—
テトラデカノィル] ァミノ _3_〇ーテトラデカノィルー 4一 O—スルホ一 D—ダルコビラノースの C a2+Z2 Na+ぉょびMg2+//2各塩の混合物
Figure imgf000065_0002
Ο TLC : R f 0.15 (ジクロロメタン：メタノール = 17 : 3
I R (KBr) V 34002925, 2860 1727 1658 1547, 1466 1228, 1114 1045, 995 817, 765748, 723, 600 cm 実施例 2 (3) 2—デォキシ— 2— [3R— （へキサノィルォキシ） テト ラデカノィル] ァミノ— 3—O—へキサノィル— 4— O—スルホ _D_ダル コピラノースの C a 2+ノ 2 Na+ぉょびMg2+/2各塩の混合物 W
1
Figure imgf000066_0001
T O
TLC : R f 0.13 (ジクロロメタン：メタノール = 17 : 3) 、
I R (KBr) ： V 3400， 2940, 2 1733, 1655， 1548, 1462, 1240, 1165, 1114， 1048， 998， 822， 772, 603 cm 。 c 実施例 2 (4) ： 2—デォキシー 2— [3R— （デカノィルォキシ） テトラ デカノィル] ァミノ一 3— O—デカノィル— 4—0—スルホ—D—ダルコピ ラノースの C a2+/2、 N a+および Mg2+Z2各塩の混合物
Μ+·
Figure imgf000066_0002
TLC : R f 0.14 (ジクロロメタン： メタノール = 17 : 3) 、
I R (KBr) ： V 3400, 2920, 2850, 1725, 1650， 1538， 1460， 1242, 1110， 1042, 995, 820, 765, 600 cm"1 0 実施例 2 (5) ： 2—デォキシー2— [3R- (ドデカノィルォキシ） テト ラデカノィル] ァミノ一 3— O—ドデカノィル—4—0—スルホ一D—ダル コピラノースの C a 2+ 2、 N a+および Mg2+Z2各塩の混合物 M+
Figure imgf000067_0001
o C" 11Hn23
Y o
TLC : R f 0.16 (ジクロロメタン： メ夕ノ一ル= 17 : 3) 、
I R (KBr) ： V 3430， 2930, 2860, 1728， 1655， 1547， 1473, 1250, 1120， 1047, 1000， 973, 825, 607 cm。 実施例 2 (6) : 2—デォキシ— 2— [3R—
テトラデカノィル] アミノー 3—〇一へキサデ力ノィル— 4— O—スルホー D—ダルコビラノースの C a2+ノ 2、 N a+および Mg2+Z2各塩の混合物
Figure imgf000067_0002
T O T L C： R f 0.17 (ジクロロメタン： メタノール = 17 : 3) 、
I R (KBr) ： V 3420, 2920, 2850, 1722， 1653, 1523, 1462, 1246, 1109, 1035, 990, 809, 760, 600 cm-1。
実施例 2 (7) : 2—デォキシ— 2— [3R— （ォク夕デカノィルォキシ） テトラデカノィル] ァミノ _3— O—ォク夕デカノィルー 4一 O—スルホ一 D—ダルコビラノースの C a2+/2、 N a+および Mg2+Z2各塩の混合物
Figure imgf000068_0001
T O
TLC : R f 0.17 (ジクロロメタン： メタノ一ル= 17 : 3) 、
I R (KBr) ： V 3415, 2930， 2860， 1728, 1660, 1540, 1472, 1250, 1117, 1042， 998, 817， 768， 725， 608 cm人
実施例 2 (8) ： 2—デォキシ— 2— [3R— （エイコサノィルォキシ） テ トラデカノィル] アミノー 3— 0—エイコサノィルー 4—0—スルホ一D— ダルコビラノースの C a2+Z2、 N a+および Mg2+Z2各塩の混合物
Figure imgf000068_0002
o TLC : R f 0.18 (ジクロロメタン： メタノール = 17 : 3) 、
I R (KBr) ： レ 3400, 2920, 2855, 1722， 1652， 1538, 1460， 1252, 1110, 1045， 1000, 820, 770, 725, 606 cm'O 実施例 2 (9) ： 2—デォキシ— 2—テトラデカノィルアミノー 3— O—テ トラデカノィル一4—〇一スルホー D—ダルコピラノースの C a2+/2、 N a +および M g2+/2各塩の混合物
Figure imgf000069_0001
TLC : R f 0.28 (ジクロロメタン：メタノール =4 ： 1) 、
I R (KBr) ： V 3650-3150, 2920, 2860， 2690, 1725， 1672, 1541， 1468, 1246, 1120， 1033.992， 820, 744, 722， 592 cm。 参考例 6 ： 2—デォキシー 2 [3 S 7"トフ デカノィル] ァミノ一 3— O テトラデカノィル一 D—ダルコピラノース
Figure imgf000069_0002
ο ベンジル 2—デォキシー 2— [3 S— （テトラデカノィルォキシ） テト ラデカノィル] ァミノ一 3—0—テトラデカノィル一 /3— D—ダルコピラノ シドを用いて参考例 4と同様の操作をして、 以下の物性値を有する標題化合 物を得た。
TLC ： R f 0.18 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 3 ： 2—デォキシ— 2— [3 S— （テトラデカノィルォキシ） テトラ デカノィル] アミノー 3— O—テトラデカノィル一 4—〇—スルホ一 6— 0 —スルホー D—ダルコビラノースの C a 2+Z 2、 N a+および Mg2+Z2各 塩の混合物
Figure imgf000070_0001
参考例 6で製造した化合物を用いて参考例 5と同様の操作をして、 以下の 物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.23 (ジクロロメタン： メタノール = 5 ： 1 ) 、
I R (KBr) ： V 3400, 2950, 2870, 1730, 1660, 1640, 1540, 1460, 1390, 1240, 1070， 1010， 780 cm— ^ 参考例 7 ：ベンジル 2—デォキシー 2— [ 3 S - (テトラデカノィルォキ シ） テトラデカノィル] アミノー 3— O—テトラデカノィル一 6 _〇一 ( p ―トルエンスルホニル） — /3— D—ダルコビラノシド
Figure imgf000070_0002
2—デォキシ— 2— [ 3 S シリ テ卜 アミノ一 3 _ 0—テ 一 /3— D—ダルコピラノ JP99/0 1
シド （700mg) のピリジン （10ml) 溶液に p—トルエンスルホニル クロライド （175mg) と 4—ジメチルァミノピリジン （10mg) を加 えた。 反応混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈 し、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサ ン：酢酸ェチル =6 ： 1→3 ： 1) によって精製することにより、 以下の物 性値を有する標題化合物 （580mg) を得た。
TLC： R f 0.75 (へキサン：酢酸ェチル = 5 : 3) 。 参考例 8 :ベンジル 2—デォキシ— 2— [3 S _
シ） テトラデカノィル] ァミノ一3—0—テトラデカノィル _6—デォキシ — 6—ョード一 i3— D—ダルコビラノシド
Figure imgf000071_0001
参考例 7で製造した化合物 （580mg) のジメチルホルムアミド （20 m l ) 溶液にヨウ化ナトリウム （ 500mg) を加えた。 反応混合物を 50°Cで 1晚撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) によって精製することにより、 以下の物性値を有する標題化合物 ( 20 Omg) を得た。 T L C ： R f 0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) 参考例 9 :ベンジル 2， 6—デォキシ一 2— [3 S—
ォキシ） テトラデカノィル] アミノー 3— O—テトラデカノィル D— ダルコピラノシド
Figure imgf000072_0001
参考例 8で製造した化合物 （1 9 8mg) のトルエン （5 0m l ) 溶液に α, α' —ァゾビスイソブチロニトリル （Α Ι ΒΝ、 1 Omg) と水素化ト リブチルスズ （n— B u3S nH、 6 8mg) を加えた。 反応混合物を 0°C で水銀ランプ照射下で 1.5時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサン： 酢酸ェチル = 6 ： 1) によって精製することにより、 以下の物性値を有する 標題化合物 （7 2mg) を得た。
T L C ： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) 。 実施例 4 ： 2， 6—デォキシー 2— [3 S— （テトラデカノィルォキシ） テ トラデカノィル] ァミノ一 3— O—テトラデカノィル一 4— O—スルホ一D —ダルコビラノースの C a2+/2、 N a+および Mg2+/2各塩の混合物 M+-
Figure imgf000073_0001
参考例 9で製造した化合物を用いて、 参考例 6—実施例 3と同様の操作を して、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.12 (ジクロロメタン：メタノール =20 : 1) 、
I R (KBr) ： V 3450, 2950, 2870， 1730, 1660,, 1540， 1460, 1380， 1260, 1120, 1060， 1010
Figure imgf000073_0002
実施例 5および 5 (1)
2—デォキシ— 2— （3 R—ヒドロキシテトラデカノィル） アミノー 4, 6—O—イソプロピリデン— 1， 5—アンハイドロー D—グリシトール （EP 226381の参考例 1 (d) 化合物） およびメチル 2—デォキシ— 2— (3 R —ヒドロキシテトラデカノィル） ァミノ一 4， 6 _0_イソプロピリデン一 iS— D—グリコビラノシド （EP 226381の参考例 1 (f) 化合物） を用いて、 参考例 1—参考例 2—参考例 3—参考例 5—実施例 2と同様の操作をして、 以下に示した本発明化合物を得た。 実施例 5 ： 2—デォキシ—2— (3 R—ヒドロキシテトラデカノィル） アミ ノ一 3— O—テトラデカノィル— 4— O—スルホー 1, 5—アンハイドロ一 D—グリシトールの C a2+Z2、 N a+および Mg2+ノ 2各塩の混合物 o
O 0人 13n27
Μ+· 、C" 11H "23
Figure imgf000074_0001
T o
TLC : R f 0.31 (ジクロロメタン： メタノール = 5 : 1) 、
I R (KBr) ： V 3410, 2920, 2850, 1730, 1650,, 1540, 1460，, 1240， 1100, 1060，
995, 800 cm -1
H 実施例 5 (1) ： メチル 2—デォキシ— 2— [3 R- (テトラデカノィル ォキシ） テトラデカノィル] ァミノ一 3—0—テトラデカノィル一4—0— スルホー ]3— D—ダルコビラノシドの C a2+Z2、 N a+および Mg2+Z2 各塩の混合物
Figure imgf000074_0002
Y ο
TLC : R f 0.27 (ジクロロメタン：メタノール =6 ： 1) 、
I R (KBr) ： V 3480-3380, 3070, 2855, 1735， 1650, 1550, 1490， 1455， 1380， 1240， 1040， 1000 cm-1。
実施例 6〜 7
先述したように、 H I Vが T細胞上の受容体である CXCR4に結合する ことを阻害する化合物のスクリーニングをするためには、 H I Vウィルスを 用いたアツセィ系で行なうことがより直接的な手法である。 しかし、 H I V ウィルスを大量スクリーニングに使用するには、 その取り扱いの難しさから 実用的でない。 一方、 H I Vと SDF— 1が共に CXCR4に結合すること から、 H I V側と S D F— 1側双方の C X CR4結合部位、 並びに C X C R 4側の SDF— 1及び H I V結合部位には何らかの共通する特徴があるもの と予測し得る。 したがって、 既存の抗 A I DS薬 （逆転写阻害剤やプロテア ーゼ阻害） と異なる作用機序である H I Vウィルスの細胞への吸着を阻害す る化合物を発見するため、 H I Vの代わりに CXCR 4の本来のリガンドで ある SDF— 1を用いたアツセィ系が利用可能である。 具体的には、 SDF - 1と CXCR 4の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系として、 例えば、 CXCR 4が G蛋白共役 7回膜貫通型受容体であることから、 SDF- 1が CXCR 4を介して誘導する C aイオンの一過性上昇に対する 効果を測定する系が実施可能である。 実施例 6 ： SDF— 1の Caイオン一過性上昇誘導活性に対する阻害実験 実験方法：
5 X 106個/ Ή 1となるように CXCR 4を発現しているヒト Τ細胞、 例えば C C R F— H S B 2細胞 （ATCC No.CCL-120.1) を RPMI-1640培地、 牛胎児血清 （FBS) (10%) 、 Fu r a— 2AM (5 M) (同仁化学， cat#343-0540l) 、 プロべネシド （Probenecid) (2.5mM) 、 へぺス緩衝溶液 (HEPES) (2 OmM, p H7.4) に懸濁し、 遮光した状態で 37 °Cで 30 分間加温した。 そして 4〜 8倍のハンクス液 （lXHanks) 、 HEPE S (2 OmM, p H7.4) 、 Probenecid (2.5mM) を加え、 更に 30分間加温し た。 l XHan k s、 HEPES ( 2 OmM, p H7.4) 、 Probenecid (2.5 mM) の溶液で細胞を洗った後、 同溶液に 2 X 106個 ：111となるように 再懸濁した。 この Fu r a— 2 AMをロードされた T細胞に対して、 PBS (一） に溶解させた組み替え SDF— 1 の添加によって誘導される C aの 一過性上昇を、 適当な C a検出機を用いて検出した。 阻害実験は、 試験化合 物の添加後 3分経過時に S D F— 1 ]3を例えば最終濃度 30 η Μ添加し、 SDF— 1 /3による Ca—過性上昇に対する試験化合物 （Ι Ο ^Μ) の阻害 効果を測定した。 阻害率 （％) は以下の計算式より算出した。
阻害率 = (E c -E a) ZE c X 100 式中、 各記号の意味は以下の通りである。
E c ： SDF— 1 ]3による C a—過性上昇の測定値、
E a ：試験化合物を添加した時の SDF— 1 3による C a—過性上昇の 測定値。 得られた結果を表 25に示す。
表 25 : SDF— 1の C aイオン一過性上昇誘導活性に対する阻害率
Figure imgf000077_0001
実施例 7 ： in vitro H I V感染阻害実験
さらに、 実施例 6で効果を示した化合物の H I V感染阻害活性を確認した。 実験方法：
10 %牛胎児血清添加 RPMI-1640培地 （10% IL2、 50 g/ml gentamicin, 0.032% DMSO含有） でヒト末梢血単球を 1 %PHA存在下 2日間刺激して H I V感染実験用に用意した。 50 %感染量 （TCID50) が I X 1 0— 6の H I V ΠΙΒウィルスを、 各濃度の被検化合物存在下で 0.5X 106細胞 Z m 1の P HA刺激ヒト末梢血単球 lm 1に MO 1 -2 X 10— 4となるよう感 染させた。 感染後 37°C、 C02培養器で 2時間 H I Vウィルスを該細胞に 吸着させた後、 リン酸緩衝溶液 （PBS) で未吸着ウィルスを洗浄し、 各濃 度の被検化合物を含有する新鮮な培地を添加した。 1週間培養した後、 その 培養上清の p24 HIV antigenを E L I S A法で検出し、 ウイルスの増殖抑制を 評価した。 1週間の培養中 3日目または 4日目に各濃度の被検化合物を含有 する新鮮な培地を添加した。
得られた結果を図 1に示す。
また、 細胞毒性はウィルスを含まない以外は同様な条件で該細胞を培養し、 MTS細胞障害性アツセィで評価した。 MTSは、 生細胞中のデハイド口ゲ ナ一ゼにより水溶性フオルマザンとなり、 490 nMの吸収で検出でき、 生 細胞をモニタ一できる。
得られた結果を図 2に示す。
以上の結果から、 一般式 （J) 、 一般式 （I) または一般式 （W) で示さ れるダルコビラノース誘導体またはその非毒性塩は、 T細胞上の C XC R 4 (SDF— 1受容体） と SDF— 1の結合を阻害する作用を有し、 更に H I Vウィルスの感染阻害作用を有することから、 感染症 （エイズ） の予防 および Zまたは治療に有用であることが判明した。
[製剤例]
製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 1m l ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 50mgの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。
• 2—デォキシ一 2— [3 S - (9—フエニルノナノィルォキシ） テトラデ カノィル] ァミノ一 3— 0— (9 _フエニルノナノィル） 一 4—0—スルホ —D—ダルコビラノース ·ナトリウム塩 （化合物 1) …… 5.00 g 55 %エタノール 100ml 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合したのち、 打錠して、 一錠中に 5 mgの活 性成分を含有する錠剤 100錠を得た。
• 2—デォキシ一 2— [3 S - (9—フエ二
カノィル] ァミノ一 3— O— (9—フエ二 4一 O—スルホ —D—ダルコピラノース ·ナトリウム塩 （化合物 1) 50 Omg
•カルボキシメチルセルロース カルシウム 20 Omg
•ステアリン酸マグネシウム …… 10 Omg
•微結晶セルロース …… 9.2 g

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （J)
Figure imgf000080_0001
(式中、 Xは酸素原子またはメチレン基を表わし、
Rは水素原子、 水酸基または C 1〜4アルコキシ基を表わし、
Gは、 （1) 式
R1— R
R3-R4
(式中、 R1は単結合または C 2〜20ォキシ力ルポ二
わし、
R 2は水素原子または式
Figure imgf000080_0002
(各式中、 環 Aは C 5〜l 5炭素環を表わし、 R 8は水素原子、 C l〜77 ルキル基、 C l〜7アルコキシ基、 またはハロゲン原子を表わし、 mは 1、 2または 3を表わす。 ) で示される基を表わし、
R3は C 1〜20アルキレン基を表わし、
R 4は水素原子または式
Figure imgf000081_0001
または
(各式中、 環 Bは C 5〜l 5炭素環を表わし、 R 9は水素原子、 C l〜77 ルキル基、 C l〜7アルコキシ基、 またはハロゲン原子を表わし、 nは 1、 2または 3を表わす。 ） で示される基を表わす。 ） で示される基、 または
(2) 式
0し ρΠ2ρ+1
Figure imgf000081_0002
qn2q+1
(式中、 Yは単結合または C 1〜4アルキレン基を表わし、 pおよび QLはそ れぞれ独立して、 6〜12の整数を表わす。 ） で示される基を表わし、 R5は C 2〜20ォキシカルボニルアルキレン基を表わし、
R 6は水素原子または式
(R8)m
Figure imgf000081_0003
または
(式中、 環 A、 R8および mは前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基を 表わすか、 または R 5— R6で式
Figure imgf000081_0004
(式中、 Zは単結合または C 1〜4アルキレン基を表わし、 rおよび sはそ れぞれ独立して、 6〜12の整数を表わす。 ） で示される基を表わし、 R7は水素原子、 メチル、 ヒドロキシメチルまたはスルホキシメチル基を表 わす。
ただし、
(1) R1が C 2〜20ォキシカルポニルアルキレン基を表わす時、 R2は R1中のアルキル基に結合し、
(2) R 5が C 2〜20ォキシカルボニルアルキレン基を表わす時、 R6は R 5中のアルキル基に結合するものとする。 ）
で示されるダルコビラノース誘導体またはその非毒性塩を有効成分とする H I V感染症の予防および または治療剤。 2. 一般式 （I)
(I)
Figure imgf000082_0001
(式中、 Xは酸素原子またはメチレン基を表わし、
Rは水素原子、 水酸基または C：!〜 4アルコキシ基を表わし、
Gは、 （1) 式
R1 - R2
R3-R4
(式中、 R1は単結合または C 2〜20ォキシカルポニルアルキレン基を表 わし、
R 2は水素原子または式
(R8)m
Figure imgf000082_0002
(各式中、 環 Aは C 5〜15炭素環を表わし、 R8は水素原子、 （： 1〜7ァ ルキル基、 C l〜7アルコキシ基、 またはハロゲン原子を表わし、 mは 1、 2または 3を表わす。 ） で示される基を表わし、
R3は C 1〜20アルキレン基を表わし、
R 4は水素原子または式
Figure imgf000083_0001
(各式中、 環 Bは C 5〜15炭素環を表わし、 R9は水素原子、 〇 1〜7ァ ルキル基、 C l〜7アルコキシ基、 またはハロゲン原子を表わし、 nは 1、 2または 3を表わす。 ） で示される基を表わす。 ) で示される基、 または
(2) 式
Figure imgf000083_0002
qn2q+1
(式中、 Yは単結合または C 1〜4アルキレン基を表わし、 pおよび qはそ れぞれ独立して、 6〜12の整数を表わす。 ） で示される基を表わし、 R5は C 2〜20ォキシカルボニルアルキレン基を表わし、
R 6は水素原子または式
Figure imgf000083_0003
(式中、 環 A、 R8および mは前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基を 表わすか、 または R 5— R 6で式
Figure imgf000084_0001
(式中、 Zは単結合または C 1〜4アルキレン基を表わし、 rおよび sはそ れぞれ独立して、 6〜12の整数を表わす。 ） で示される基を表わし、 R7は水素原子、 メチル、 ヒドロキシメチルまたはスルホキシメチル基を表 わす。
ただし、
(1) R1が C 2〜20ォキシカルボニルアルキレン基を表わす時、 R2は R1中のアルキル基に結合し、
(2) R5が C 2〜20ォキシカルボニルアルキレン基を表わす時、 R6は0 R 5中のアルキル基に結合し、
(3) R 7がメチル、 ヒドロキシメチルまたはスルホキシメチル基を表わ す時、 R2、 R4および R6は同時には水素原子を表わさないものとする。 ） で示されるダルコビラノース誘導体またはその非毒性塩を有効成分とする請 求の範囲 1記載の予防およびノまたは治療剤。
3. 一般式 （I一 A)
α-Α)
Figure imgf000084_0002
(式中、 すべての記号は請求の範囲 2に記載の定義と同じ意味を表わす。 ） で示されるダルコビラノース誘導体またはその非毒性塩を有効成分とする請
20 求の範囲 2記載の予防および または治療剤。
4. 一般式 （I一 B)
Figure imgf000085_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲 2に記載の定義と同じ意味を表わす。 ） で示されるシクロへキサン誘導体またはその非毒性塩を有効成分とする請求 の範囲 2記載の予防および Zまたは治療剤。
5. 式 （I一 a)
Figure imgf000085_0002
で示される 2—デォキシー 2— [3 S— (9—フエニルノナノィルォキシ） テトラデカノィル] アミノー 3—〇一 （9—フエニルノナノィル） 一 4一〇 ースルホー D—ダルコビラノースまたはその非毒性塩を有効成分とする請求 の範囲 2記載の予防および Zまたは治療剤。
6. 一般式 （W)
Figure imgf000086_0001
(式中、 xwは酸素原子またはメチレン基を表わし、
Rwは水素原子、 水酸基または C 1〜4アルコキシ基を表わし，
Gwは、 （1) 式
R1W-R2W
R3W-R4W
(式中、 R1Wは単結合または C 2〜20ォキシカルボニルアルキレン基を表 わし、
R2Wは水素原子を表わし、
R3Wは C 1〜20アルキレン基を表わし、
R4Wは水素原子を表わし、
R5Wは C 2〜20ォキシカルボニルアルキレン基を表わし、
R 6 wは水素原子を表わし、
R7Wはメチル、 ヒドロキシメチルまたはスルホキシメチル基を表わす。
ただし、
(1) R1Wが C 2〜20ォキシカルポニルアルキレン基を表わす時、 R2W は R 1W中のアルキル基に結合し、
(2) R5Wが C 2〜20ォキシカルポニルアルキレン基を表わす時、 R6W は R5W中のアルキル基に結合するものとする。 ）
で示されるダルコビラノース誘導体またはその非毒性塩。
7. 化合物が、
(1) 2—デォキシ— 2— [3 R- (テトラデカノィルォキシ） テトラデカ ノィル] ァミノ— 3— O—テトラデカノィル _4— O—スルホー D—ダルコ ビラノース、
(2) 2—デォキシー 2—才ク夕デカノィルァミノ一 3— O—テトラデカノ ィルー 4— 0—スルホ—D—ダルコビラノース、
(3) 2—デォキシ— 2— [3 S— （テトラデカノィルォキシ） テトラデカ ノィル] ァミノ一 3— O—テトラデカノィル一 4一 O—スルホ— D _ダルコ ピラノース、
(4) 2—デォキシー 2 _ [3 R- (へキサノィルォキシ） テトラデカノィ ル] アミノー 3—O—へキサノィル一4_ O—スルホ一D—ダルコピラノー ス、
(5) 2—デォキシー 2— [3 R— （デカノィルォキシ） テトラデカノィ ル] ァミノ一 3— O—デカノィル一 4—0—スルホ一D—ダルコビラノース、 (6) 2—デォキシ一 2— [3 R- (ドデカノィルォキシ） テトラデカノィ ル] アミノー 3—〇_ドデカノィル一 4— O—スルホ一D—ダルコビラノー ス、
(7) 2—デォキシー 2— [3 R- (へキサデカノィルォキシ） テトラデカ ノィル] ァミノ— 3—O—へキサデカノィルー 4—O—スルホ—D—ダルコ ビラノース、
(8) 2—デォキシー 2— [3 R- (ォク夕デカノィルォキシ） テトラデカ ノィル] ァミノ一 3— O—ォク夕デカノィルー 4—〇_スルホ一D—ダルコ ピラノース、
(9) 2—デォキシ一 2— [3 R- (ノナデカノィルォキシ） テトラデカノ ィル] ァミノ一 3—〇一ノナデカノィル— 4— O—スルホ—D—ダルコピラ ノース、
(10) 2—デォキシ一 2—テトラデカノィルアミノー 3—O—テトラデカノ ィル一 4一 O—スルホー D—ダルコピラノース、
(1 1) 2—デォキシ— 2— [ 3 R - (テトラデカノィルォキシ） テトラデカ ノィル] ァミノ一 3— O—テトラデカノィル一 4— O—スルホ一 6—O—ス ルホ一 D—グルコビラノース、
(12) 2 , 6—デォキシ— 2— [ 3 R - (テトラデカノィルォキシ） テトラ デカノィル] ァミノ一 3—O—テトラデカノィルー 4—0—スルホー D—グ ルコビラノース、
(13) 2—デォキシ一 2— （3 R—ヒドロキシテトラデカノィル） アミノー 3—O—テトラデカノィル— 4—0—スルホ— 1 , 5—アンハイドロー D— グリシトール、 または
(14) メチル 2—デォキシ— 2— [ 3 R— （テトラデカノィルォキシ） テ トラデカノィル] アミノー 3—〇一テトラデカノィル— 4— O—スルホ一 j8 一 D—ダルコピラノシドである請求の範囲 6記載の化合物。
8 . -般式 （W)
Figure imgf000088_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲 6に記載の定義と同じ意味を表わす。 ） で示されるダルコビラノース誘導体またはその非毒性塩を有効成分とする請 求の範囲 1記載の予防および または治療剤。 図 1
化合物（ 1 )の HIVウィルス 11旧 (タイタ- 1 E-5)感染に対する阻害効果 (day7)
Mean土 SE(n=4)
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000089_0001
Oug/ml 5 g/ml 10ug/ml 20pg/ml 30jjg/ml 40 g/ml 化合物（1) ( ug/ml)
1/2 図 2
化合物（ 1 )の MTS細胞障害性試験
Mean士 SE(n=4)
Figure imgf000090_0001
10 20 30 40 化合物 g/ml_)
2/2
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