WO1999058534A2 - Epithilonderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

Epithilonderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung Download PDF

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WO1999058534A2
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Gerhard Hoefle
Thomas Leibold
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • Epothilone derivatives processes for their preparation and their
  • the present invention relates generally to epothilone derivatives, processes for their preparation and their use for the production of medicaments and crop protection agents.
  • the invention relates to epothilone derivatives of the general formulas 2 to 6 shown below and their use as medicaments and crop protection agents.
  • R 1 an H atom or a C 1 -C 6 -alkyl group, preferably a C 1 -C 6 -alkyl group, particularly preferably a C 1 -C 4 -alkyl group, in particular a methyl, ethyl, propyl or butyl group,
  • R 2 a monocyclic aromatic, such as a 5- or 6-membered aromatic (such as a phenyl ring) or a vinyl group, which is replaced by one, two, three, four or five, in particular one or two halogen atoms and / or OR 4 - and / or NR 5 R 6 groups and / or alkyl and / or alkenyl and / or alkynyl groups in the ortho and / or meta and / or para position, where R 4 , R 5 and R 6 are independent of one another have the same meaning as R 1 but are independent of R 1 , or
  • R 2 a monocyclic 5- or 6-membered heteroaromatic which can have one or more, in particular one or two, 0 and / or N and / or S atoms in the ring and / or OR 4 - and / or NR 5 R 6 may have groups and / or alkyl and / or alkenyl and / or alkynyl groups as substituents, wherein R 4 , R 5 and R 6 are defined as above.
  • 2 C ⁇ -C are in the definition of R 6 alkyl, or C 2 -C 6 alkenyl and alkynyl groups, in particular C ⁇ -C4 alkyl, or preferably C 2 -C 4 alkenyl and alkynyl groups.
  • Methyl, ethyl, propyl and butyl groups are particularly preferred as alkyl groups and 6-membered heteroaromatics are preferred as heteroaromatics,
  • Hai a halogen atom like Br or I
  • Compounds of the formula (3) can be obtained by reacting a compound of the formula (2) with a compound of the formula HC [B ( OR ) 2 ] 3 , such as tris ( ethylenedioxyboryl) methane.
  • R can be an alkyl or alkenyl group as defined above.
  • a strong base such as a C 1 -C 4 -alkyl-Li compound (such as butyllithium) or a di-C 1 -C 4 -alkylamine-Li compound (such as a dimethylamine lithium compound) is optionally used in the reaction.
  • the implementation is usually at low temperatures such as temperatures below -30 ° C, preferably temperatures below -
  • a compound of formula (2) is reacted with tris (ethylenedioxyboryl) methane and butyllithium at -78 ° C. to give a compound of formula (3).
  • a compound of formula (4) can be prepared from a compound of formula (3) by reaction with N-iodo- or N-bromosuccinimide, optionally in a polar solvent such as acetonitrile. Further reaction conditions can be found in the following literature: N.A. Petasis, I.A. Zavialor, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 567.
  • the group R 2 -Z can have the following structures:
  • a 1 represents 0, S, N or C atoms and the substituents 0-, N- and C- correspond to the above-described groups OR 4 - / NR 5 R 6 - / and alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups.
  • C 1 -C 6 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl and / or alkynyl groups are preferred as substituents “C” Methyl, ethyl, propyl and butyl groups are particularly preferred as alkyl groups.
  • a compound of formula (5) can be prepared by reacting a compound of formula (4) by a Stille coupling with R 2 -SnR 3 3 , where R 2 is as defined above and R 3 is a Ci to C ⁇ -alkyl group, preferably a Ci- to C 4 -alkyl group and particularly preferably a methyl, ethyl, propyl or butyl group.
  • R 2 -SnR 3 3 can have one of the following structures:
  • a compound of formula (6) can further be prepared by protecting the compound of formula (5) e.g. with a weak acid such as citric acid or compounds such as TBAF, pyridine x HF. If necessary, an alcohol such as methanol can be used as the solvent, the temperature preferably being adjusted to values of e.g. 40 to 60 ° C, preferably about 50 ° C, is set.
  • a weak acid such as citric acid or compounds such as TBAF, pyridine x HF.
  • an alcohol such as methanol can be used as the solvent, the temperature preferably being adjusted to values of e.g. 40 to 60 ° C, preferably about 50 ° C, is set.
  • pharmaceuticals according to the invention which contain at least one of the compounds (2), (3), (4), (5) or (6) and, if appropriate, customary carriers, diluents and adjuvants.
  • compounds of this type can also be used as cytostats and for crop protection in agriculture and / or forestry and / or in horticulture, where appropriate they are used together with one or more customary carriers, adjuvants and / or diluents.
  • Tris (ethylenedioxyboryl) methane (0.30 g, 1.5 mmol) was initially dissolved in CH 2 C1 2 / THF (1: 1; 4 ml) and cooled to -78 ° C. under inert gas. At this temperature, butyllithium (1.6 M solution in hexane; 0.73 ml, 1.2 mmol) was added dropwise within 10 min. After 2 h, ketone 2 (81 mg, 0.15 mmol) in CH 2 C1 2 / THF (1: 1; 2 ml) was added, warmed to room temperature and stirred for 17 h. After adding MeOH (2 ml), the clear reaction solution was prepared by means of preparative HPLC (Lichro- prep RP-18, CH3CN / H2O 75: 25) cleaned. 57 mg (65,

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Epothilonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Pflanzenschutzmitteln.

Description

Epothilonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren
Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Epothilonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Pflanzenschutzmitteln. Insbesondere betrifft die Erfindung Epothilonderivate der nachfolgend dargestellten allgemeinen Formeln 2 bis 6 sowie deren Verwendung als Arzneimitteln und Pflanzenschutzmittel.
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
In den vorstehenden Formeln bedeutet:
R1 = ein H-Atom oder eine Ci- bis Cβ-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Ci- bis C6-Alkylgruppe, besonders bevorzugt eine Ci- bis C4-Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe,
R2 = ein monocyclischer Aromat, wie ein 5- oder 6-gliedriger Aromat (wie ein Phenylring) oder eine Vinylgruppe, die durch ein, zwei, drei, vier oder fünf, insbesondere ein oder zwei Halogenatome und/oder OR4- und/oder NR5R6-Gruppen und/oder Alkyl- und/oder Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen in ortho- und/oder meta- und/oder para-Stellung substituiert sein können, worin R4, R5 und R6 unabhängig voneinander dieselbe Bedeutung wie R1 haben, aber von R1 unabhängig sind, oder
R2 = ein monocyclischer 5- oder 6-gliedriger Heteraromat, der eines oder mehrere, insbesondere ein oder zwei 0- und/oder N- und/oder S-Atome im Ring aufweisen kann und/oder OR4- und/oder NR5R6-Gruppen und/oder Alkyl- und/oder Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen als Substituenten aufweisen kann, worin R4, R5 und R6 wie vorstehend defniert sind. Insbesondere werden bei der Definition von R2 Cι-C6 Alkyl-, bzw. C2-C6 Alkenyl- und Alkinylgruppen, insbesondere Cι-C4 Alkyl-, bzw. C2-C4 Alkenyl- und Alkinylgruppen bevorzugt. Als Alkylgruppen werden besonders Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen und als Heteroaromaten 6-gliedrige Heteroaromaten bevorzugt,
Hai = ein Halogenatom wie Br oder I,
X-Y = eine Gruppe der Formel -CH2CH-0P oder -CH=CH-, und
P = eine Schutzgruppe wie TMS. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt hergestellt werden:
Verbindungen der Formel (2) können dadurch hergestellt werden, daß Verbindungen der Formel (1)
Figure imgf000007_0001
wie in der DE 195 42 986 beschrieben, umgesetzt werden, wobei die Reste wie vorstehend definiert sind. Insbesondere können dabei die folgenden Bedingungen (i) , (iii) und gegebenenfalls (nach (i) ) auch (ii) eingesetzt werden:
(i) (a) 03 in einem Lösungsmittel wie CH2C12, und
(b) reduktive Aufarbeitung, z.B. mit Me2S; (ü) (a) (CH3CO)20, HC02H, NEt3, DMAP;
(b) DBU; und
(c) MeOH, NH3; und (iii) Me3SiCl, NEt3.
Verbindungen der Formel (3) sind dadurch zugänglich, daß eine Verbindung der Formel (2) mit einer Verbindung der Formel HC[B(OR) 2]3, wie Tris (ethylendioxyboryl) methan, umgesetzt wird. Dabei kann R eine wie vorstehend definierte Alkyl- oder Alke- nylgruppe sein.
Bei der Umsetzung kommt gegebenenfalls eine starke Base, wie eine Cι-C4 -Alkyl-Li-Verbindung (wie Butyllithium) oder eine Di-Cι-C4-alkylamin-Li-Verbindung (wie eine Dimethylaminlithium- verbindung) zu -Einsatz. Die Umsetzung wird in der Regel bei tiefen Temperaturen wie z.B. bei Temperaturen von weniger als von -30 °C, vorzugsweise bei Temperaturen von weniger als -
50 °C, besonders bevorzugt bei Temperaturen von mindestens -
78 °C durchgeführt. Weitere Reaktionsbedingungen können D.
Schummer, G. Höfle in Tetrahedron 1995, 51 , 11219 entnommen werden.
Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (2) mit Tris- (ethylendioxyboryl)methan und Butyllithium bei -78 °C zu einer Verbindung der Formel (3) umgesetzt.
Aus einer Verbindung der Formel (3) kann durch Umsetzung mit N-Jod- oder N-Bromsuccinimid, gegebenenfalls in einem polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, eine Verbindung der Formel (4) hergestellt werden. Weitere Reaktionsbedingungen können der folgenden Literaturstelle entnommen werden: N.A. Petasis, I.A. Zavialor, Tetrahedron Lett . 1996, 37, 567.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (5) kann eine Verbindung der Formel (3) im Rahmen einer Suzuki-Kopplung mit einer Verbindung der Formel R2-Z umgesetzt werden, wobei R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und Z ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -OS02CF3, -CH=CHI, -CH=CHOS02CF3 sein kann. Insbesondere kann die Gruppe R2-Z die folgenden Strukturen aufweisen:
H-, O-, N-, C-«μbβt.
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
worin A1 0, S, N oder C-Atome darstellt und die Substituenten 0-,N- und C- den vorstehend beschriebenen Gruppen OR4-/NR5R6-/ und Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen entsprechen. Insbesondere werden Cι-C6 Alkyl-, bzw. C2-C6 Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen, insbesondere C1-C4 Alkyl-, bzw. C2-C4 Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen als Substituenten „C" bevorzugt. Als Alkylgruppen werden besonders Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen bevorzugt.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel (5) , dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel (4) durch eine Stille-Kupplung mit R2-SnR3 3 umgesetzt wird, wobei R2 wie vorstehend definiert ist und R3 eine Ci- bis Cε-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Ci- bis C4-Alkylgruppe und besonders bevorzugt eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe ist. Außerdem kann die Verbindung R2-SnR3 3 eine der folgenden Strukturen aufweisen:
Figure imgf000009_0001
worin die Reste und Substituenten wie vorstehend definiert sind.
Erfindungsgemäß kann weiter eine Verbindung der Formel (6), dadurch hergestellt werden, daß von der Verbindung der Formel (5) die Schutzgruppe z.B. mit einer schwachen Säure, wie Zitronensäure oder Verbindungen wie TBAF, Pyridin x HF, entfernt wird. Gegebenenfalls kann dabei als Lösungsmittel ein Alkohol, wie Methanol, eingesetzt werden, wobei die Temperatur vorzugsweise auf Werte von z.B. 40 bis 60 °C, bevorzugt etwa 50 °C, eingestellt wird.
Insgesamt kann die Verbindung der Formel (6) durch die vorstehend beschriebenen Schritte (Epothilon A oder B → (2)→ (3) → (4) → (5) → (6) oder Epothilon A oder B → (2)→ (3) → (5) →
(6)) hergestellt werden.
Weiter werden erfindungsgemäß Arzneimittel offenbart, die mindestens eine der Verbindungen (2), (3), (4), (5) oder (6) und gegebenenfalls übliche Träger, Verdünnungsmittel und Adjuvantien enthalten.
Insbesondere können derartige Verbindungen auch als Cytosta- tica und für den Pflanzenschutz in der Landwirtschaft und/oder Forstwirtschaft und/oder im Gartenbau eingesetzt werden, wobei sie gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren üblichen Trägern, Adjuvantien und/oder Verdünnungsmitteln verwendet werden.
Beispiele
Synthese der Ketonderivate 2
Detaillierte Beschreibung siehe DE 195 42 986 AI.
Synthese der Alkenylboronsäurederivate 3
(s. auch D. Schummer, G. Höfle Tetrahedron 1995, 51 , 11219)
Typisches Beispiel (R1 = H, X-Y = CH2CHOTMS) :
Tris (ethylendioxyboryl)methan (0,30 g, 1,5 mmol) wurde in CH2C12/THF (1:1; 4 ml) gelöst vorgelegt und unter Inertgas auf -78° C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde innerhalb von 10 min Buthyllithium (1,6 M-Lsg in Hexan; 0,73 ml, 1,2 mmol) zugetropft. Nach 2 h wurde Keton 2 (81 mg, 0,15 mmol) in CH2C12/THF (1:1; 2 ml) zugegeben, auf Raumtemperatur erwärmt und 17 h lang gerührt. Nach Versetzen mit MeOH (2 ml) wurde die klare Reaktionslösung mittels präparativer HPLC (Lichro- prep RP-18, CH3CN/H2O 75 : 25) gereinigt. Es wurden 57 mg (65
%) Alkenylboronsäure 3 als E/Z-lsomerengemisch (6 : 4) erhalten.
Ausgewählte typische Daten: LC-MS (ESI-MS): 585 (M++ H); H- NMR: (300 MHz, CD3OD): E-Isomer: 1,91(S, 3H), 5,16 (d, lHf 10Hz), 5,49 (s, 1H), Z-Isomer; 1,85 (d, 3H, 1,1 Hz ) # 4,93 (s, 1H), 5,26 (d, 1H, 9,6 Hz)
Synthese der Iodvinylderivate 4
(s. auch N.A. Petasis, I.A. Zavialor, Tetrahedron Lett . 1996, 37, 567)
Typisches Beispiel (R1 = H, X-Y = CH2CHOTMS):
Bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Alkenylboronsäure 3 (12 mg, 21 μmol; E/Z 9: 1 ) in CH3CN (150 μl) unter Inertgas und
Lichtausschluß mit N-lodsuccinimid (6,0 mg, 27 μmol) versetzt und 3 h gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Siθ2, CH2Cl2/MeOH 95: 5) gereinigt. Es wurden 9 mg (66 %) des lodvinyl-Derivats 4 als E/Z-Isomerengemisch (9:1) isoliert.
Ausgewählte typische Daten: LC-MS (ESI-MS): 667 (M+ + H); 1H- NMR: (300 MHz, CDCI3): E-Isomer: 1,82 (d, 3H, 1,1 Hz), 5,36
(d, 1H, 11 Hz), 6,43 (s, 1H), Z-Isomer: 1,84 (d, 3H, 1,1 Hz), 5,54 (d, 1H, 10,5 Hz), 6,09 (s, 1H) Suzuki-Kupplung der Alkenylboronsäure 3
(s. auch A. Suzuki, Acc. Chem . Res . 1982, 15, 178; A. Torrado, S. Lopez, R. Alvarez, A. R. De Lera Synthesis, 1995, 285)
Typisches Beispiel (R1 = H, X-Y = CH CH0TMS, R2 = Ph) :
Eine Lösung von Alkenylboronsäure 3 (12 mg, 21 μmol; E/Z 2: 8) und Thalliumethanolat (2M-Lsg in EtOH; 12 μl, 24 μmol) in THF (150 μl) wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann eine Lösung von Phenyliodid (4,0 μl, 6,0 mg, 29 μmol) und Tetra- kis (triphenylphosphino) palladium (7,1 mg 6,2 μmol) in THF
(150 μl) in 30 min zugetropft und erneut 30 min gerührt. Nach Reinigung mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Si02, CH2C12/Et20 95 : 5) wurde das phenylanaloge Epothilon 5 (10 mg, 79 %, E/Z 2 : 8) als farbloser Feststoff erhalten.
Ausgewählte typische Daten: LC-MS (ESI-MS): 617 (M+ + H) ; 1H- NMR: (300 MHz, CDCI3) : E-Isomer: 1,87 (d, 3H, 1,4 Hz), 5,35
(d, 1H, 10,7 Hz), 6,54 (s, 1H) , Z-Isomer: 1,80 (d, 3H, 1,5 Hz), 5,61 (d, 1H, 10,2 Hz), 6,41(s, 1H)
Stille-Kupplung der Iodvinylderivate 4
(s. auch K.C. Nicolaou, Y. He, F. Roschangar, N. P. King, D. Vourloumis, T. Li Angew. Chem . 1998, 110, (1/2), 89)

Claims

Patentansprüche
1. Epothilonderivat der Formel (2)
Figure imgf000013_0001
worin R1 ein H-Atom oder eine Ci- bis C8-Alkylgruppe, X-Y eine Gruppe der Formel -CH2CH-OP oder -CH=CH-, und P eine Schutzgruppe ist.
2 . Epothilonderivat der Formel ( 3 )
Figure imgf000014_0001
worin die Reste wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Epothilonderivat der Formel (4)
Figure imgf000014_0002
worin die Reste R1, X-Y und P wie in Anspruch 1 definiert sind, und Hai ein Halogenatom wie Br oder J ist.
4. Epothilonderivat der Formel ( 5 )
Figure imgf000014_0003
worin die Reste R1, X-Y und P wie in Anspruch 1 definiert sind und
R2 ein monocyclischer Aromat oder eine Vinylgruppe ist, die durch Halogenatome und/oder OR4- und/oder NR5R6- und/oder Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen in ortho- und/oder meta- und/oder para-Stellung substituiert sein können, oder ein monocyclischer 5- oder 6-gliedriger Heteraromat ist, der eines oder mehrere 0- und/oder N- und/oder S-Atome im Ring aufweisen kann und/oder OR4- und/oder NR5R6- und/oder Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen als Substituenten aufweisen kann, wobei die Reste R4, R5 und R6 unabhängig voneinander wie R1 in Anspruch 1 definiert sind, aber von R1 unabhängig sind.
5. Epothilonderivat der Formel (6)
Figure imgf000015_0001
worin die Reste wie in Anspruch 4 definiert sind.
6. Epothilonderivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R4, R5 und R6 ein H-Atom oder eine Ci- bis C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Ci- bis C6-Alkyl- gruppe ist.
7. Epothilonderivat nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten des monocyclischen Aro- maten und/oder Heteroaromaten Cι_6-Alkyl- bzw. C2_6-Alkenyl bzw. C2_6-Alkinylgruppen, vorzugsweise Cι_4-Alkyl- bzw. C2_4-Alkenyl bzw. C2_4-Alkinylgruppen sind und die Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sind.
8. Epothilonderivat nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Aromat bzw. Heteroaromat 1, 2 oder 3 Substituenten und der Heteroaromat 1, 2 oder mehr und insbesondere 1, 2, 3, oder 4 Heteroatome aufweist.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (3), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (2) mit einer Verbindung der Formel HC[B(OR)2]3 umgesetzt wird, wobei die Reste wie in einem der vorstehenden Ansprüche definiert sind und R wie R1 definiert aber von R1 unabhängig ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (4), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (3) mit N-Iod- oder N-Bromsuccinimid umgesetzt wird und die Reste wie in einem der vorstehenden Ansprüche definiert sind.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (5), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (3) durch eine Suzuki-Kopplung mit einer Verbindung der Formel R2-Z umgesetzt wird, wobei R2 wie in einem der vorstehenden Ansprüche definiert ist und Z ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -OS02CF3, -CH=CHI, -CH=CHOS02CF3 sein kann.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (5), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (4) durch eine stillen Kupplung mit R2-SNR3 3 umgesetzt wird, wobei R2 wie in einem der vorstehenden Ansprüche definiert ist und R3 eine Ci- bis C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Cι_4-Alkylgruppe, besonders bevorzugt eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl- gruppe ist.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (6), dadurch gekennzeichnet, daß von einer Verbindung der Formel (5) die Schutzgruppe entfernt wird.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (6), dadurch gekennzeichnet, daß es die Verfahrensstufen umfaßt, die in den Ansprüchen 9, 10, 11 oder 12 und 13 offenbart sind, wobei die Reste wie in den vorstehenden Ansprüchen definiert sind.
15. Arzneimittel, das mindestens eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 beschriebenen Verbindungen und gegebenenfalls übliche Träger, Verdünnungsmittel und/oder Adjuvantien enthält.
16. Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Cytostaticum handelt.
17. Pflanzenschutzmittel in der Landwirtschaft und/oder Forstwirtschaft und/oder im Gartenbau, das mindestens eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 beschriebenen Verbindungen und gegebenenfalls übliche Träger, Verdünnungsmittel und/oder Adjuvantien enthält
PCT/EP1999/003159 1998-05-08 1999-05-07 Epithilonderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung WO1999058534A2 (de)

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AT99926300T ATE234842T1 (de) 1998-05-08 1999-05-07 Epithilonderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE59904632T DE59904632D1 (de) 1998-05-08 1999-05-07 Epithilonderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
HU0102283A HUP0102283A3 (en) 1998-05-08 1999-05-07 Epothilone derivatives, a method for the production thereof, and their use
US09/674,877 US6982280B1 (en) 1998-05-08 1999-05-07 Epothilone derivatives, a method for the production thereof, and their use
JP2000548338A JP2002514649A (ja) 1998-05-08 1999-05-07 エポチロン誘導体、それらの製造方法、並びにそれらの使用

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Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6350878B1 (en) 1998-05-18 2002-02-26 Novartis Ag Intermediates for the synthesis of epothilones and methods for their preparation
WO2003078411A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C3-cyano epothilone derivatives
WO2006066949A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Compositions comprising an epothilone and production methods
WO2007117439A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP2065054A1 (de) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen mit einem Prostaglandin und Verwendungen davon
EP2070521A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nanopartikel mit modifizierter Oberfläche
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2210584A1 (de) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stabile Polymerzusammensetzung mit einem Epothilon und einem amphiphilischen Blockpolymer
WO2013092983A2 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2014140300A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
US9427478B2 (en) 2013-06-21 2016-08-30 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US10036010B2 (en) 2012-11-09 2018-07-31 Innate Pharma Recognition tags for TGase-mediated conjugation
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US10132799B2 (en) 2012-07-13 2018-11-20 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2273083C (en) 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
DE10355223A1 (de) * 2003-11-26 2005-06-30 Institut für Pflanzenbiochemie (IPB) Neue Makrocyclen zur Behandlung von Krebserkrankungen
EP2634252B1 (de) 2005-02-11 2018-12-19 University of Southern California Verfahren zur Expression von Proteinen mit Disulfidbrücken
WO2007130501A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993010121A1 (de) * 1991-11-19 1993-05-27 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone, deren herstellungsverfahren und ihre verwendung als arzneimittel und pflanzenschützende mittel
DE19542986A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5351146A (en) * 1993-03-01 1994-09-27 At&T Bell Laboratories All-optical network architecture
US5781537A (en) * 1995-07-07 1998-07-14 International Business Machines Corporation Setting up, taking down and maintaining connections in a communications network
PT1186606E (pt) 1995-11-17 2004-08-31 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao
DK1367057T3 (da) 1996-11-18 2009-01-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothiloner E og F
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6304349B1 (en) * 1998-06-30 2001-10-16 Lucent Technologies Inc. WDM optical communications networks and methods for provisioning
US6445844B1 (en) * 1999-09-15 2002-09-03 Xros, Inc. Flexible, modular, compact fiber optic switch
US7092633B2 (en) * 2000-11-14 2006-08-15 University Of Texas System Board Of Regents System and method for configuring optical circuits
US6982951B2 (en) * 2000-12-21 2006-01-03 At&T Corp. Method for selecting a restoration path in a mesh network
US7212495B2 (en) * 2001-02-21 2007-05-01 Polytechnic University Signaling for reserving a communications path
WO2002080428A2 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Atoga Systems, Inc. Open ring architectures for optical wdm networks
US20020194339A1 (en) * 2001-05-16 2002-12-19 Lin Philip J. Method and apparatus for allocating working and protection bandwidth in a telecommunications mesh network
AU2002351589A1 (en) * 2001-06-27 2003-03-03 Brilliant Optical Networks Distributed information management schemes for dynamic allocation and de-allocation of bandwidth

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993010121A1 (de) * 1991-11-19 1993-05-27 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone, deren herstellungsverfahren und ihre verwendung als arzneimittel und pflanzenschützende mittel
DE19542986A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKIRA SUZUKI: "organoborates in new synthetic reactions" ACCOUNTS OF CHEMICAL RESEARCH., Bd. 15, 1981, Seiten 178-184, XP002121567 WASHINGTON US in der Anmeldung erw{hnt *
BALOG A ET AL: "TOTAL SYNTHESIS OF (-)-EPOTBILINE A" ANGEWANDTE CHEMIE. INTERNATIONAL EDITION, Bd. 35, Nr. 23/24, 1. Januar 1996 (1996-01-01), Seiten 2801-2803, XP002035359 ISSN: 0570-0833 *
NICOLAOU K C ET AL: "DESIGNED EPOTHILONES: COMBINATORIAL SYNTHESIS, TUBULIN ASSEMBLY PROPERTIES, AND CYTOTOXIC ACTION AGAINST TAXOL.RESISTANT TUMOR CELLS" ANGEWANDTE CHEMIE. INTERNATIONAL EDITION, Bd. 36, Nr. 19, 1. Januar 1997 (1997-01-01), Seiten 2097-2103, XP002064441 ISSN: 0570-0833 *
NICOLAOU, K. C. ET AL: "Total synthesis of epothilone E and analogs with modified side chains through the Stille coupling reaction" ANGEW. CHEM., INT. ED. (1998), 37(1/2), 84-87 , XP002121568 in der Anmeldung erw{hnt *
NICOLAOU, K. C. ET AL: "Total synthesis of oxazole- and cyclopropane-containing epothilone A analogs by the olefin metathesis approach" CHEM.--EUR. J. (1997), 3(12), 1957-1970 , XP002121565 *
NICOLAOU, K. C. ET AL: "Total synthesis of oxazole- and cyclopropane-containing epothilone B analogs by the macrolactonization approach" CHEM.--EUR. J. (1997), 3(12), 1971-1986 , XP002121564 *
PETASIS N A ET AL: "Mild conversion of alkenyl boronic acids to alkenyl halides with halosuccinimides" TETRAHEDRON LETTERS, Bd. 37, Nr. 5, 29. Januar 1996 (1996-01-29), Seite 567-570 XP004030301 ISSN: 0040-4039 *
SCHUMMER, DIETMAR ET AL: "An improved preparation of tris(ethylenedioxyboryl)methane, a reagent for the homologation of aldehydes and ketones" TETRAHEDRON (1995), 51(41), 11219 -22 , XP002121566 in der Anmeldung erw{hnt *
TORRADO A ET AL: "GENERAL SYNTHESIS OF RETINOIDS AND AROTINOIDS VIA PALLADIUM -CATALYZED CROSS-COUPLING OF BORONIC ACIDS WITH ELECTROPHILES" SYNTHESIS,1. M{rz 1995 (1995-03-01), Seiten 285-293, XP002057741 ISSN: 0039-7881 *

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6350878B1 (en) 1998-05-18 2002-02-26 Novartis Ag Intermediates for the synthesis of epothilones and methods for their preparation
WO2003078411A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C3-cyano epothilone derivatives
WO2006066949A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Compositions comprising an epothilone and production methods
EP2371365A1 (de) 2004-12-23 2011-10-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Zusammensetzungen mit einem Epothilon und Herstellungsverfahren
WO2007117439A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP2065054A1 (de) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen mit einem Prostaglandin und Verwendungen davon
EP2070521A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nanopartikel mit modifizierter Oberfläche
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2210584A1 (de) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stabile Polymerzusammensetzung mit einem Epothilon und einem amphiphilischen Blockpolymer
WO2013092998A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
US10675359B2 (en) 2011-12-23 2020-06-09 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
US9717803B2 (en) 2011-12-23 2017-08-01 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US9764038B2 (en) 2011-12-23 2017-09-19 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
WO2013092983A2 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US10132799B2 (en) 2012-07-13 2018-11-20 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
EP3564259A2 (de) 2012-11-09 2019-11-06 Innate Pharma Kennungen für tgase-vermittelte konjugation
US10036010B2 (en) 2012-11-09 2018-07-31 Innate Pharma Recognition tags for TGase-mediated conjugation
WO2014140300A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
US10611824B2 (en) 2013-03-15 2020-04-07 Innate Pharma Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US10434180B2 (en) 2013-06-21 2019-10-08 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US9427478B2 (en) 2013-06-21 2016-08-30 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues

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JP2002514649A (ja) 2002-05-21
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KR20010052325A (ko) 2001-06-25
HUP0102283A3 (en) 2002-03-28
CA2330812A1 (en) 1999-11-18
DE19820599A1 (de) 1999-11-11

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