WO1999056725A1 - Compositions pharmaceutiques gelifiables - Google Patents

Compositions pharmaceutiques gelifiables Download PDF

Info

Publication number
WO1999056725A1
WO1999056725A1 PCT/EP1999/002551 EP9902551W WO9956725A1 WO 1999056725 A1 WO1999056725 A1 WO 1999056725A1 EP 9902551 W EP9902551 W EP 9902551W WO 9956725 A1 WO9956725 A1 WO 9956725A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composition according
phospholipid
compositions
weight
active substance
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/002551
Other languages
English (en)
Inventor
Domenico Fanara
Henri Vranckx
Michel Deleers
Original Assignee
Ucb, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to SI9930866T priority Critical patent/SI1073415T1/sl
Priority to BR9910066-5A priority patent/BR9910066A/pt
Priority to EA200001125A priority patent/EA002530B1/ru
Priority to US09/674,159 priority patent/US6464987B1/en
Priority to CA002330500A priority patent/CA2330500C/fr
Priority to NZ507707A priority patent/NZ507707A/en
Priority to DE69927963T priority patent/DE69927963T2/de
Priority to HU0101580A priority patent/HU226556B1/hu
Application filed by Ucb, S.A. filed Critical Ucb, S.A.
Priority to AU40308/99A priority patent/AU738455B2/en
Priority to EP99923418A priority patent/EP1073415B1/fr
Priority to JP2000546752A priority patent/JP2002513748A/ja
Priority to AT99923418T priority patent/ATE307569T1/de
Priority to IL13911399A priority patent/IL139113A0/xx
Publication of WO1999056725A1 publication Critical patent/WO1999056725A1/fr
Priority to IS5669A priority patent/IS2354B/is
Priority to NO20005431A priority patent/NO20005431L/no
Priority to HK01103389A priority patent/HK1033263A1/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0063—Periodont
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions allowing the sustained release of at least one active substance, to processes for the preparation of these compositions, as well as to their use for the administration of medicaments by the subcutaneous route and / or intramuscular.
  • TRH thyrotropin releasing hormone a tripeptide
  • Another means of prolonging the release of an active principle consists in its incorporation in an implant.
  • These implants can be prepared from biodegradable polymers or not.
  • the drawback of this form is linked to its mode of subcutaneous introduction by incision or using a trocar.
  • the implant must be removed by incision after diffusion of all of the active ingredient out of the polymer matrix.
  • hormones such as LHRH (luteinizing hormone releasing hormone) and its synthetic analogues.
  • goserelin administered to humans in the form of implants of PLA-GA allows a very significant and lasting decrease in the level of testosterone in the blood (Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS, Block NL, Schellhammer PF, Smith JA, Caplan RJ and Kennealey GT, Urolog, 46, 220 (1995)).
  • micro or nanoparticles can also be used: micro or nanoparticles.
  • biodegradable polymers are used. Compared to implants, these particles can be injected using a conventional syringe but have the disadvantage that they cannot be removed from the body. In case of problem. A very significant and lasting decrease in testosterone levels has also been observed in humans after administration of microparticles of PLA-GA containing nafarelin.
  • compositions obtained by an extremely simple preparation process and which allow a prolonged release of an active principle. These compositions have the property of instantly gelling in the presence of an aqueous phase. They can therefore be judiciously used to obtain, by the subcutaneous and intramuscular routes, a sustained and programmed release of drugs. On contact with the mucous membranes, a gel will form under the skin or in the muscle and the medicine may diffuse and be released from the gel. Lipid compositions which undergo a phase transformation on contact with water have already been presented in the literature.
  • European patent application 550960 describes compositions for topical application, intended to prevent sweating, comprising a sweating-preventing agent, which comprises at least one amphiphilic substance, this sweating-preventing agent being capable of forming a liquid crystalline phase insoluble in with a periodicity greater than 1.
  • Example 14 illustrates a composition capable of forming a reverse hexagonal crystalline phase in contact with perspiration, composed of 34 to 50% of oleic acid and of 50 to 66% lecithin (phosphatidylcholine).
  • International patent application WO 94/10978 describes emulsifying compositions intended to replace the synthetic emulsifiers commonly used in the food, cosmetic, grooming or pharmaceutical industry.
  • compositions comprise at least one membrane lipid (phospholipid), at least one natural amphiphile which is not a primary emulsifier (fatty acid or fatty alcohol C12 to C22, or combination of a fatty acid and a fatty alcohol), and, optionally, a hydrophilic medium (aliphatic alcohol such as propylene glycol).
  • phospholipid phospholipid
  • natural amphiphile fatty acid or fatty alcohol C12 to C22, or combination of a fatty acid and a fatty alcohol
  • hydrophilic medium aliphatic alcohol such as propylene glycol
  • Example 4 describes a composition consisting of 15% by weight of hydrogenated soy lecithin (phospholipid), 15% by weight of fatty acid, 45% by weight of fatty alcohol and 25% by weight of alcohol (10% ethanol and 15% glycerol).
  • This composition is in the form of a wax (soft waxy mass).
  • the literature also mentions fluid pharmaceutical compositions intended for the treatment of paradontitis, being in the form of more or less viscous suspensions or emulsions which are administered in the periodontal pocket, generally using syringes.
  • biodegradable lipid compositions in the form of L2 crystalline phases, allowing the controlled release of active substances and comprising, in addition to the active substance, at least one diacyl glycerol of unsaturated fatty acid having 16 with 22 carbon atoms or saturated fatty acid atoms having from 14 to 22 carbon atoms, and at least one phospholipid chosen from glycerophosphatides and sphingophosphatides, and, optionally, at least one polar liquid chosen from water, glycerol, ethylene glycol and propylene glycol.
  • compositions have the particularity of transforming in contact with water into cubic liquid crystalline phases, which makes it possible to "mold" the active substance in the site where it is desired that the action takes place.
  • This document mentions, among other applications, the possibility of using such compositions for the treatment of periodontitis.
  • the effectiveness of such compositions in the treatment of periodontitis is not illustrated in this document.
  • European patent 429224 describes compositions in the form of gels containing from 1 to 99% by weight of monoolein and from 1 to 90% by weight of active substance, which are placed in the periodontal cavity. In the presence of surrounding water, these compositions become more viscous and keep the active substance close to its site of action. The active substance is released slowly in a controlled manner.
  • US Patent 5,230,895 describes the use of compositions in the form of solutions or pastes capable of transforming into a gel when they have been placed in the periodontal pocket. These compositions are biodegradable and allow the controlled release of the active substance, in the site of action.
  • compositions illustrated in this document contain at least 70% of Myverol TM 18-92 which is a composition of sunflower monoglycerides having a monoglyceride content of at least 90%.
  • compositions allowing the administration by controlled release of an active substance in a periodontal pocket, comprising at least one monoglyceride and at least one vegetable oil in proportions sufficient to form a liquid crystalline phase in contact with the water present in the periodontal pocket.
  • These compositions are solid at room temperature, but have a melting point below body temperature.
  • the present invention relates to fluid pharmaceutical compositions allowing the controlled release of at least one active substance comprising a) a therapeutically effective amount of at least one active substance, b) from 3 to 55% by weight of phospholipid, c) from 16 at 72% by weight of pharmaceutically acceptable solvent, and d) from 4 to 52% by weight of fatty acid, these compositions having the property of instantly gelling in the presence of an aqueous phase.
  • the invention relates to processes for the preparation of these compositions.
  • antibiotics in particular antibiotics active against anaerobic bacteria such as doxycycline or minocycline and their pharmaceutically acceptable salts, anti-infectious agents, such as metronidazole, chlorhexidine, benzalkonium chloride , p-chloro-m-cresol, 1,2-dichlorobenzyl alcohol, hexamidine or chlorofen and their pharmaceutically acceptable salts, local anesthetics such as lidocaine, procaine, tetracaine, articaine, bupivacaine, mepivacaine or prilocaine and their pharmaceutically acceptable salts, steroidal anti-inflammatory drugs or others, such as hydrocortisone, cortisone, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, betamethasone or dexamethasone and pharmaceutically acceptable as well as aceclofenac, diclofenac, ibuprof
  • compositions according to the present invention contain from 3 to 55% of phospholipid.
  • the phospholipids which can be used according to the present invention are phosphoric esters of polyols and of fatty acids. They can come from a wide variety of sources, both natural and synthetically.
  • the phospholipids can be hydrogenated or non-hydrogenated. Examples that may be mentioned are phosphatidylcholine, hydrogenated phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol salts, dicaproylphosphatidylcholine or salts of distearoylphosphatidylglycerol. These phospholipids can also be used as a mixture.
  • the phospholipid present in the compositions according to the present invention is phosphatidylcholine.
  • compositions according to the present invention can also contain up to 15% by weight of water.
  • amount of water present in the compositions according to the invention is chosen so that the composition has the desired consistency for the intended application.
  • phospholipids in the form of commercial mixtures are suitable for the compositions according to the present invention.
  • Phosal 50 PG TM 55.8% phosphatidylcholine, 1.9% soy fatty acids, 2.9% sunflower monoglycerides, 1.9% ethanol, 37 , 3% propylene glycol, 0.2% ascorbyl palmitate
  • Phosal 53 MCT TM 60.8% phosphatidylcholine, 2% oleic acid, 3% sunflower monoglycerides, 5% ethanol, 29% triglycerides, 0.2% ascorbyl palmitate
  • NATTERMANN PHOSPHOLIPID GmbH available from NATTERMANN PHOSPHOLIPID GmbH.
  • compositions according to the present invention can also contain the following optional components: up to 5% by weight of monoglyceride or diglyceride or of a mixture of mono- and diglyceride and / or up to 15% by weight of triglycerides.
  • compositions according to the present invention may also contain one or more preserving agents (such as ethanol), one or more antioxidant agents (such as ascorbyl palmitate) or one or more complexing agents (such as EDTA ( ethylenediamine tetraacetate)).
  • preserving agents such as ethanol
  • antioxidant agents such as ascorbyl palmitate
  • complexing agents such as EDTA ( ethylenediamine tetraacetate)
  • compositions according to the present invention allow the controlled release of at least one active substance.
  • controlled release is meant a release profile of the active substance desirable for the treatment envisaged.
  • the release of the active substance can therefore be more or less retained or slowed down depending on the active substance used and the desired therapeutic effect.
  • control of the release of the active substance can be easily obtained by simple variations in the proportions of the components of the compositions according to the present invention. They therefore lend themselves very well to various therapeutic applications in which the controlled release of an active substance is sought in a very specific biological site.
  • compositions according to the present invention are fluid pharmaceutical compositions in the form of emulsions, suspensions or oily preparations. They have the property of instantly gelling in the presence of an aqueous phase. In fact, when the compositions according to the present invention are placed in the presence of an excess of aqueous phase, they pass from a fluid state to a state of gel immiscible with the surrounding aqueous phase.
  • the present invention relates to methods of preparing the compositions according to the present invention.
  • the compositions according to the present invention are obtained by a process comprising the following successive stages: i) the phospholipid (s) are dissolved in the pharmaceutically acceptable solvent (s); ii) the fatty acid (s) are added to the phospholipid solution with stirring; iii) the active substance or substances are incorporated into the mixture obtained at the end of stage ii), and iv) water is optionally added to the composition obtained in stage iii).
  • the active substance is water-soluble, it is dissolved in a minimum quantity of water before incorporation in step iii).
  • step iii) When the substance active is not soluble in water, it is incorporated in step iii) in the mixture of phospholipid, pharmaceutically acceptable solvent and fatty acid. In the case of a substance which is both water-insoluble and little or no liposoluble, it is also incorporated in step iii), optionally in micronized form.
  • step iiii When the substance active is not soluble in water, it is incorporated in step iii) in the mixture of phospholipid, pharmaceutically acceptable solvent and fatty acid. In the case of a substance which is both water-insoluble and little or no liposoluble, it is also incorporated in step iii), optionally in micronized form.
  • the examples which follow illustrate the present invention without however limiting it. In these examples, all parts are expressed by weight.
  • the following commercial products were obtained from NATTERMANN PHOSPHOLIPID GmbH and have the following compositions (percentages by weight): - Phospholipon 90 TM: phosphatid
  • - Phosal 50 PG TM 55.8% phosphatidylcholine, 1.9% soy fatty acids, 2.9% sunflower monoglycerides, 1.9% ethanol, 37.3% propylene glycol, 0 , 2% ascorbyl palimitate;
  • - Phospholipon G-Na TM sodium salt of soybean 3 (3-sn-phosphatidyl) glycerol
  • - Phospholipon CC TM 1,2-dicaproyl-sn-glycero (3) phosphocholine
  • Phospholipon SG-Na TM sodium salt of 1,2-distearoyl-sn-glycero (3) phospholglycerol;
  • Example 2 The preparations Zj to Z5 prepared in Example 1 were subjected to a release test carried out according to the standards of the 23 rd edition of the US pharmacopoeia (USP 23), using apparatus No. 1 at a temperature of 37 ° C., the blades rotating at 50 rpm.
  • composition O Phospholipon 90 (30 parts by weight) is dissolved hot in polyethylene glycol 400 (45 parts by weight). After cooling, the oleic acid is added with stirring. On contact with an aqueous solution, the preparation instantly gels.
  • compositions P 40.9 parts of NAT 8449 TM are mixed with stirring,
  • compositions according to the present invention can contain different types of phospholipids.
  • the phospholipids used are the sodium salt of soybean 3- (3-sn-phosphatidyl) glycerol (Phospholipon G-Na TM), 1,2-dicaproyl-sn-glycero (3) phosphocholine (Phospholipon CC TM), the salt sodium 1,2-distearoyl-sn-glycero (3) phosphoglycerol (Phospholipon SG-Na TM) and hydrogenated soybean (3-sn-phosphatidyl) choline (Phospholipon 90H TM)
  • compositions S presented in Table 11 are obtained by mixing the various components with stirring. These four compositions instantly gel in the presence of an aqueous phase.
  • Example 7 Measurement of the release rate as a function of the excipients.
  • the release test is carried out as follows. Equal quantities of the preparations T j to T ⁇ and the control solution are placed in a well dug in the center of a layer of constant thickness of trypticase soy agar poured into a Petri dish. The rate of diffusion of the dye is determined by measuring the diameter of the dye stain as a function of time. The results obtained for the control solution and the Ti to T ⁇ solutions are included in the
  • compositions U listed in Table 14 were prepared.
  • Example 7.1 A release test as described in Example 7.1 is carried out on the compositions U1 to U4; for comparison, a release test is simultaneously carried out with the T7 solution and with a 10% solution of Sicomet-FDC blue 1 (control). The results of this test are presented in Table 15.
  • Example 8 In vivo tests. Subcutaneous and intramuscular injection of a calcitonin preparation. Calcitonin causes a decrease in the serum calcium level in direct relation to its activity. During these tests, the evolution over time of the serum calcium level in the rat was monitored after subcutaneous or intramuscular injection of preparations according to the invention containing 20 ⁇ l of salmon calcitonin.
  • compositions comprising salmon calcitonin used in these tests are listed in Table 16.
  • each rat receives subcutaneously in the abdominal region 200 ⁇ l of the preparation X ⁇ , ie 20 ⁇ l of calcitonin;
  • each rat receives subcutaneously in the abdominal region 200 ⁇ l of preparation X2, ie 20 ⁇ l of calcitonin;
  • each rat receives intramuscularly into the thigh muscle 200 ⁇ l of preparation X2, ie 20 ⁇ l of calcitonin; • series 6: each rat receives intramuscularly into the thigh muscle 200 ⁇ l of preparation X2, ie 20 ⁇ l of calcitonin.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

L'invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques fluides permettant la libération contrôlée d'au moins une substance active comprenant: a) une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins une substance active, b) de 3 à 55 % en poids de phospholipide, c) de 16 à 72 % en poids d'un ou plusieurs solvants pharmaceutiquement acceptables, et d) de 4 à 52 % en poids d'au moins un acide gras, ladite composition ayant la propriété de se gélifier instantanément en présence d'une phase acqueuse. Elle concerne égalemt des procédés de préparation de ces compositions et leur utilisation pour le traitement d'une personne ou d'un animal.

Description

Compositions pharmaceutiques géliflables.
La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques permettant la libération prolongée d'au moins une substance active, à des procédés de préparation de ces compositions, ainsi qu'à leur utilisation pour l'administration de médicaments par voie sous-cutanée et/ ou intramusculaire.
Les deux voies extra-vasculaires principales d'administration parentérale sont les voies sous-cutanée et intramusculaire. Par rapport à l'injection intraveineuse, ces deux voies d'administration pour une même solution aqueuse de principe actif produisent généralement un effet légèrement différé et légèrement prolongé. La biodisponibilité du médicament est aussi généralement inférieure en raison d'une absorption plus lente, une fixation ou une dégradation du médicament au site d'injection ou dans les tissus traversés. Ainsi la TRH (thyrotropin releasing hormoner un tripeptide) a une biodisponibilité chez la souris de 67,5 % après administration sous-cutanée et de 31,4 % après administration intramusculaire (Redding T.W. and Schally A.V., Life Sci., 12, 23 (1970)).
Pour améliorer la biodisponibilité et obtenir de véritables préparations à libération prolongée, différentes formes expérimentales ont été développées. Ainsi l'encapsulation par des liposomes de P-18, un peptide de poids moléculaire inférieur à 5000 Daltons, montre qu'après injection intramusculaire, le peptide demeure 7 jours au niveau du site d'injection (Crommelin D.J.A. and Storm G., Int. Pharm J., 1, 179 (1987)).
Un autre moyen de prolonger la libération d'un principe actif consiste en son incorporation dans un implant. Ces implants peuvent être préparés à partir de polymères biodégradables ou non. L'inconvénient de cette forme est lié à son mode d'introduction sous cutanée par incision ou à l'aide d'un trocart. De plus, si un polymère non biodégradable est utilisé, l'implant doit être retiré par incision après diffusion de la totalité du principe actif hors de la matrice polymérique. Ces systèmes ont été largement développés pour l'administrations d'hormones telle la LHRH (luteinizing hormone releasing hormone) et ses analogues synthétiques. Ainsi la goséréline administrée chez l'homme sous forme d'implants de PLA-GA (copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique) permet une diminution très importante et durable du taux de testostérone dans le sang (Vogelzang N.J., Chodak G.W., Soloway M.S., Block N.L., Schellhammer P.F., Smith J.A., Caplan R.J. and Kennealey G.T., Urolog , 46, 220 (1995)).
D'autres supports polymériques peuvent encore être utilisés: les micro ou nanoparticules. Dans ce cas, seuls les polymères biodégradables sont utilisés. Par rapport aux implants, ces particules peuvent être injectées à l'aide d'une seringue classique mais présentent l'inconvénient de ne pouvoir être retirées de l'organisme en cas de problème. Une diminution très importante et durable du taux de testostérone a également été observée chez l'homme après administration de microparticules de PLA-GA contenant de la nafaréline.
Ces différents systèmes d'administration présentent l'inconvénient d'une préparation sophistiquée et complexe qui demande des installations particulières.
La demanderesse vient maintenant de découvrir de nouvelles compositions pharmaceutiques, obtenues par un procédé de préparation extrêmement simple et qui permettent une libération prolongée d'un principe actif. Ces compositions ont la propriété de gélifier instantanément en présence d'une phase aqueuse. Elles peuvent donc être judicieusement utilisées pour obtenir, par les voies sous-cutanée et intramusculaire, une libération soutenue et programmée de médicaments. Au contact des muqueuses, un gel va se former sous la peau ou dans le muscle et le médicament pourra diffuser et être libéré à partir du gel. Des compositions lipidiques qui subissent une transformation de phase au contact de l'eau ont déjà été présentées dans la littérature.
La demande de brevet européen 550960 décrit des compositions pour application topique, destinées à éviter la transpiration, comprenant un agent évitant la transpiration, qui comprend au moins une substance amphiphile, cet agent évitant la transpiration étant capable de former une phase cristalline liquide insoluble dans l'eau, ayant une périodicité supérieure à 1. En particulier, l'exemple 14 illustre une composition capable de former une phase cristalline hexagonale inverse au contact de la transpiration, composée de 34 à 50 % d'acide oléique et de 50 à 66% de lécithine (phosphatidylcholine). La demande de brevet internationale WO 94/ 10978 décrit des compositions émulsifiantes destinées à remplacer les émulsifiants synthétiques couramment utilisés dans l'industrie alimentaire, cosmétique, de toilettage ou pharmaceutique. Ces compositions comprennent au moins un lipide membranaire (phospholipide), au moins un amphiphile naturel qui ne soit pas un émulsifïant primaire (acide gras ou alcool gras en C12 à C22, ou combinaison d'un acide gras et d'un alcool gras), et, optionnellement, un milieu hydrophile (alcool aliphatique tel que le propylène glycol). Ces compositions possèdent la propriété de former des crèmes (émulsion huile dans l'eau) avec des huiles ou des substances huileuses et sont capables de former des émulsions stables ou des crèmes lorsqu'elles sont mélangées avec des liposomes.
Plus particulièrement, l'exemple 4 décrit une composition constituée de 15-% en poids de lécithine de soja hydrogénée (phospholipide), 15 % en poids d'acide gras, 45% en poids d'alcool gras et 25% en poids d'alcool (10% d'éthanol et 15% de glycérol). Cette composition se présente sous la forme d'une cire (soft waxy mass). La littérature mentionne également des compositions pharmaceutiques fluides destinées au traitement des paradontites, se présentant sous la forme de suspensions ou émulsions plus ou moins visqueuses qui sont administrées dans la poche parodontale, généralement à l'aide de seringues. La demande de brevet internationale WO 95/34287 décrit des compositions lipidiques biodégradables sous la forme de phases cristallines L2, permettant la libération contrôlée de substances actives et comprenant, outre la substance active, au moins un diacyl glycérol d'acide gras insaturé ayant de 16 à 22 atomes de carbones ou d'acide gras saturé ayant de 14 à 22 atomes de carbone, et au moins un phospholipide choisi parmi les glycérophosphatides et sphingophosphatides, et, éventuellement, au moins un liquide polaire choisi parmi l'eau, le glycérol, l'éthylène glycol et le propylène glycol. Ces compositions possèdent la particularité de se transformer au contact de l'eau en phases cristallines liquides cubiques, ce qui permet de "mouler" la substance active dans le site où l'on désire que l'action ait lieu. Ce -document mentionne, parmi d'autres applications, la possibilité d'utiliser de telles compositions pour le traitement de la parodontite. Toutefois, l'efficacité de telles compositions dans le traitement de la parodontite n'est pas illustrée dans ce document.
Le brevet européen 429224 décrit des compositions se présentant sous la forme de gels contenant de 1 à 99% en poids de monooléine et de 1 à 90% en poids de substance active, que l'on place dans la cavité parodontale. En présence de l'eau environnante, ces compositions deviennent plus visqueuses et maintiennent la substance active près de son site d'action. La substance active est libérée lentement de manière contrôlée. Le brevet US 5230895 décrit l'utilisation de compositions se présentant sous la forme de solutions ou de pâtes capables de se transformer en gel lorsqu'elles ont été placées dans la poche parodontale. Ces compositions sont biodégradables et permettent la libération contrôlée de la substance active, dans le site d'action. Elles contiennent un mélange de glycérides et d'une substance active choisi de manière telle qu'il soit capable de former un gel dans l'environnement de la poche parodontale. Les compositions illustrées dans ce document contiennent au moins 70% de Myverol™ 18-92 qui est une composition de monoglycérides de tournesol ayant une teneur en monoglycéride d'au moins 90%.
Le brevet US 5143934 décrit des compositions permettant l'administration par libération contrôlée d'une substance active dans une poche parodontale, comprenant au moins un monoglycéride et au moins une huile végétale dans des proportions suffisantes pour former une phase cristalline liquide au contact de l'eau présente dans la poche parodontale. Ces compositions sont solides à température ambiante, mais elles ont un point de fusion inférieur à la température corporelle. La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques fluides permettant la libération contrôlée d'au moins une substance active comprenant a) une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins une substance active, b) de 3 à 55% en poids de phospholipide, c) de 16 à 72% en poids de solvant pharmaceutiquement acceptable, et d) de 4 à 52% en poids d'acide gras, ces compositions ayant la propriété de se gélifier instantanément en présence d'une phase aqueuse. Selon un autre aspect, l'invention se rapporte à des procédés pour la préparation de ces compositions.
Selon un troisième aspect, l'invention se rapporte à l'utilisation de ces compositions pour la libération contrôlée d'une ou plusieurs substances actives par injection sous-cutanée et/ou intramusculaire. Les compositions selon la présente invention comprennent une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins une substance active. Cette dernière peut être liposoluble ou hydrosoluble. On citera à titre d'exemple des antibiotiques, en particulier les antibiotiques actifs contre les bactéries anaérobies tels que la doxycycline ou la minocycline et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, des agents anti-infectieux, tels que le métronidazole, la chlorhexidine, le chlorure de benzalkonium, le p-chloro-m-crésol, l'alcool 1,2-dichlorobenzylique, l'hexamidine ou le chlorofène et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, des anesthésiques locaux tels que la lidocaïne, la procaïne, la tétracaïne, l'articaïne, la bupivacaïne, la mépivacaïne ou la prilocaïne et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, des anti-inflammatoires stéroïdiens ou autres, tels que l'hydrocortisone, la cortisone, la prednisone, la prednisolone, la méthylprednisolone, la triamcinolone, la bétaméthasone ou la dexaméthasone et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que l'acéclofénac, le diclofénac, l'ibuprofène et le piroxicam et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, des antimycosiques tels que la griséofulvine, l'amphotéricine B, la natamycine, la nystatine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou encore des substances actives peptidiques telles que la calcitonine, la somatostatine, l'insuline, la bone growth hormone et autres facteurs de croissance ou de réparation.
Les compositions selon Ta présente invention contiennent de 3 à 55% de phospholipide. Les phospholipides utilisables selon la présente invention sont des esters phosphoriques de polyols et d'acides gras. Ils peuvent provenir de sources très variées, tant naturelles que par voie de synthèse. Les phospholipides peuvent être hydrogénés ou non hydrogénés. On citera à titre d'exemples, la phosphatidylcholine, la phosphatidylcholine hydrogénée, les sels du phosphatidylglycérol, la dicaproylphosphatidylcholine ou les sels du distéaroylphosphatidylglycérol. On peut également utiliser ces phospholipides en mélange. De préférence, le phospholipide présent dans les compositions selon la présente invention est la phosphatidylcholine.
Lorsque le phospholipide est choisi parmi la phosphatidylcholine, les sels du phosphatidylglycérol, la dicaproylphosphatidylcholine ou les sels du distéaroylphosphatidylglycérol, les compositions préférées selon la présente invention contiennent de 15 à 55% en poids de phospholipide. Lorsque le phospholipide est une phosphatidylcholine hydrogénée, les compositions selon la présente invention contiennent de 3 à 11%, de préférence de 3 à 10% en poids de phospholipide.
Les compositions selon la présente invention contiennent un ou plusieurs solvants pharmaceutiquement acceptables. Par solvant pharmaceutiquement acceptable, on entend un solvant tel que le propylène glycol, les polyéthylène glycols, les huiles minérales telles que l'huile de paraffine ou les huiles de silicone ou tout autre solvant dans lequel le phospholide utilisé est soluble. On peut également utiliser des mélanges de plusieurs solvants pharmaceutiquement acceptables. On utilise de préférence le propylène glycol. Le solvant utilisé est pharmaceutiquement acceptable, ce qui signifie que le solvant ne produira pas de réaction biologique se traduisant par des infections, inflammations ou autres phénomènes de rejet.
Les compositions selon la présente invention contiennent également de 4 à 52% d'au moins un acide gras. Les acides gras utilisables selon la présente invention sont des acides organiques carboxyliques saturés ou insaturés contenant de 4 à 22 atomes de carbone, de préférence de 8 à 18 atomes de carbone. A titre d'exemple, on citera l'acide oléique, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide caproïque, l'acide myristique, l'acide butyrique... On peut également utiliser des mélanges d'acides gras. L'acide gras préféré selon la présente invention est l'acide oléique.
Eventuellement, les compositions selon la présente invention peuvent aussi contenir jusqu'à 15% en poids d'eau. On notera que la quantité d'eau présente dans les compositions selon l'invention est choisie de manière à ce que la composition ait la consistance désirée pour l'application envisagée.
La demanderesse a également découvert que des phospholipides se présentant sous la forme de mélanges commerciaux conviennent pour les compositions selon la présente invention. Comme exemple de telles compositions commerciales, on citera Phosal 50 PG™ (55,8% de phosphatidylcholine, 1,9% d'acides gras de soja, 2,9% de monoglycérides de tournesol, 1,9% d'éthanol, 37,3% de propylène glycol, 0,2% de palmitate d'ascorbyle), Phosal 53 MCT™ (60,8% de phosphatidylcholine, 2% acide oléique, 3% de monoglycérides de tournesol, 5% d'éthanol, 29% de triglycérides, 0,2% de palmitate d'ascorbyle), disponibles chez NATTERMANN PHOSPHOLIPID GmbH.
Les compositions selon la présente invention peuvent également contenir les composants optionnels suivants: jusqu'à 5% en poids de monoglycéride ou de diglycéride ou d'un mélange de mono- et de diglycéride et/ou jusqu'à 15% en poids de triglycérides.
Les compositions selon la présente invention peuvent en outre contenir un ou plusieurs agents conservateurs (tel que l'éthanol), un ou plusieurs agents antioxydants (tel que le palmitate d'ascorbyle) ou un ou plusieurs agents complexants (tel que l'EDTA (éthylènediamine tétraacétate)).
Les compositions selon la présente invention permettent la libération contrôlée d'au moins une substance active. Par libération contrôlée, on entend un profil de libération de la substance active souhaitable pour le traitement envisagé. La libération de la substance active peut donc être plus ou moins retenue ou ralentie en fonction de la substance active utilisée et de l'effet thérapeutique recherché. On notera que le contrôle de la libération de la substance active peut être aisément obtenu par de simples variations des proportions des composants des compositions selon la présente invention. Elles se prêtent donc très bien à diverses applications thérapeutiques dans lesquelles on recherche la libération contrôlée d'une substance active dans un site biologique bien précis.
Les compositions selon la présente invention sont des compositions pharmaceutiques fluides se présentant sous la forme d'émulsions, de suspensions ou de préparations huileuses. Elles possèdent la propriété de se gélifier instantanément en présence d'une phase aqueuse. En effet, lorsque les compositions selon la présente invention sont placées en présence d'un excès de phase aqueuse, elles passent d'un état fluide à un état de gel non miscible avec la phase aqueuse environnante.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne des procédés de préparation des compositions selon la présente invention. Les compositions selon la présente invention sont obtenues par un procédé comportant les étapes successives suivantes: i) le ou les phospholipides sont dissous dans le ou les solvants pharmaceutiquement acceptables; ii) le ou les acides gras sont ajoutés à la solution de phospholipide sous agitation; iii) la ou les substances actives sont incorporées au mélange obtenu à la fin de l'étape ii), et iv) de l'eau est éventuellement ajoutée à la composition obtenue à l'étape iii). Lorsque la substance active est hydrosoluble, elle est dissoute dans une quantité minimale d'eau avant l'incorporation à l'étape iii). Lorsque la substance active n'est pas soluble dans l'eau, elle est incorporée à l'étape iii) dans le mélange de phospholipide, de solvant pharmaceutiquement acceptable et d'acide gras. Dans le cas d'une substance à la fois non hydrosoluble et peu ou pas liposoluble, elle est également incorporée à l'étape iii), éventuellement sous forme micronisée. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, toutes les parties sont exprimées en poids. Les produits commerciaux suivants ont été obtenus chez NATTERMANN PHOSPHOLIPID GmbH et possèdent les compositions suivantes (pourcentages en poids): - Phospholipon 90™ : phosphatidylcholine;
- Phosal 50 PG™ : 55,8% de phosphatidylcholine, 1,9% d'acides gras de soja, 2,9% de monoglycérides de tournesol, 1,9% d'éthanol, 37,3% de propylène glycol, 0,2% de palimitate d'ascorbyle;
- NAT 8449™ : 60% de phosphatidylcholine, 40% de propylène glycol ;
- Phosal 53 MCT™ : 60,8% de phosphatidylcholine, 2% d'acide oléique,
3% de monoglycérides de tournesol, 5% d'éthanol, 29% de triglycérides, 0,2% de palmitate d'ascorbyle;
- Phospholipon G-Na™ : sel sodique de 3(3-sn-phosphatidyl)glycérol de soja; - Phospholipon CC™ : l,2-dicaproyl-sn-glycéro(3)phosphocholine;
- Phospholipon SG-Na™ : sel sodique de 1,2-distéaroyl-sn- glycéro(3)phospholglycérol;
- Phospholipon 90 H™ : (3-sn-phosphatidyl)choline de soja hydrogénée.
Exemple 1.
Cet exemple illustre la préparation de diverses compositions selon l'invention. Les compositions décrites ci-après se présentent sous la forme d'émulsions, suspensions ou solutions plus ou moins visqueuses qui gélifient instantanément en présence d'une phase aqueuse.
Mode opératoire général a:
Le Phosal 50 PG™ ou le NAT 8449™ et l'acide oléique sont mélangés sous agitation. La substance active est introduite dans le mélange sous agitation. Après homogénéisation, on ajoute éventuellement de l'eau pour rendre la préparation plus visqueuse.
Mode opératoire général b:
Le Phosal 50 PG ou le NAT 8449 et l'acide oléique sont mélangés sous agitation. La substance active est dissoute dans l'eau, et la solution ainsi obtenue est introduite dans le mélange Phosal 50 PG ou NAT 8449™ - acide oléique sous agitation.
1.1. Préparation au benzoate de métronidazole. Les préparations ayant les compositions présentées dans le Tableau 1 sont obtenues suivant le mode opératoire général a.
Tableau 1 - Compositions A et B - Métronidazole (parties) Composition Aγ A2 A3 Bj B2
Phosal 50 PG™ 54,6 77,4 81,9 NAT 8449™ - - 72,8 45,5 acide oléique 36,4 13,6 9, 1 18,2 45,5 benzoate de metrodinazole 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 eau 4,0
Figure imgf000010_0001
4,0 4,0 4,0 4,0
1.2 Préparation au diacétate de chlorhexidine.
Les préparations ayant les compositions présentées dans le Tableau 2 sont obtenues suivant le mode opératoire général a.
Tableau 2 - Compositions C et D - chlorhexidine (parties)
Composition Cl c2 Di D2
Phosal 50 PG™ 51,0 63,8 - -
NAT 8449™ - - 59,5 51,0 acide oléique 34,0 21,2 25,5 34,0
Figure imgf000010_0002
diacétate de chlorhexidine 15,0 15,0 15,0 15,0
1.3. Préparation à l'hyclate de doxycycline.
Les préparations ayant les compositions présentées dans le Tableau 3 sont obtenues suivant le mode opératoire général b.
Tableau 3 - Compositions E et F - Doxycycline (parties)
Composition El E2 Fl F2
Phosal 50 PG™ 43,0 64,5 - -
NAT 8449™ - - 51,6 34,4 acide oléique 43,0 21,5 34,4 51,6 hyclate de doxyxycline 5,0 5,0 5,0 5,0
Figure imgf000010_0003
eau 9,0 9,0 9,0 9,0
1.4. Préparation au chlorhydrate de minocycline.
Les préparations ayant les compositions présentées dans le Tableau 4 sont obtenues suivant le mode opératoire général a. Tableau 4 - Compositions G et H - Minocycline (parties) Composition G^ G2 Hj H2
Phosal 50 PG™ 45,5 77,4
NAT 8449™ - - 68,3 45,5 acide oléique 45,5 13,6 22,7 45,5 chlorhydrate de minocycline 5,0 5,0 5,0 5,0 eau
Figure imgf000011_0001
4,0 4,0 4,0 4,0
1.5. Préparation à l'alcool 1,2-dichlorobenzylique Les préparations ayant les compositions présentées dans le Tableau 5 sont obtenues suivant le mode opératoire général a.
Tableau 5 - Compositions I et J - Alcool 1,2-dichlorobenzylique (parties) Composition I J
Phosal 50 PG™ 80 -
NAT 8449™ - 80 acide oléique 19 19
Figure imgf000011_0002
alcool 1,2-dichlorobenzylique 1 1
1.6. Préparation au succinate d'hydrocortisone. Les préparations ayant les compositions présentées dans le Tableau 6 sont obtenues suivant le mode opératoire général b.
Tableau 6 - Compositions K et L - Hydrocortisone (parties)
Composition K L
Phosal 50 PG™ 80 -
NAT 8449™ - 67,0 acide oléique 15 28,0 succinate d'hydrocortisone 1 1
Figure imgf000011_0003
eau 4 4
1.7. Préparation au chlorhydrate de lidocaïne.
Les préparations ayant les compositions présentées dans le Tableau 7 sont obtenues suivant le mode opératoire général b. Tableau 7 - Compositions M et N - Lidocaïne (parties)
Composition M N
Phosal 50 PG™ 80 -
NAT 8449™ - 66 acide oléique 14 28 chlorhydrate de lidocaïne 2 2
Figure imgf000012_0001
eau 4 4
1.8. Préparation à la somatostatine. Les préparations ayant les compositions présentées dans le tableau 8 sont obtenues suivant les modes opératoires suivants: préparation Zγ : mode opératoire a; préparations Z à Z5: mode opératoire b.
Tableau 8 - Compositions Zj à Z5 - Somatostatine (parties)
Composition Zl Z2 Z3 Z4 Z5
Phosal 50 PG™ 85 62,25 74,70 62,25 74,70
PEG 400 - - 8,30 - 8,30
Propylène glycol - 20,75 - 20,75 - acide oléique 14,95 13 13 13 13
Somatostatine 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 tampon acétique - 3,95 3,95 - - tampon acétique + - - - 3,95 3,95
Figure imgf000012_0002
lauryl sulfate de Na 7,5%
Exemple 2. Tests de libération.
2.1. Les préparations A2 et Bj préparées à l'exemple 1 ont été soumises à un test de libération effectué selon les normes de la 23 ème édition de la pharmacopée U.S. (USP 23), utilisant l'appareil n°l à une température de 37°C, les pales tournant à 50 tpm. Ce test a montré que la préparation A2 libère environ 60% du principe actif en 6 heures, la libération se poursuivant ensuite lentement pour atteindre environ 65% en 24 heures. Quant à la préparation Bi , elle libère environ 45% du principe actif en 6 heures, puis la libération continue lentement pour atteindre environ 55% en 24 heures.
2.2. Les préparations Zj à Z5 préparées à l'exemple 1 ont été soumises à un test de libération effectué selon les normes de la 23 ème édition de la pharmacopée U.S. (USP 23), utilisant l'appareil n°l à une température de 37°C, les pales tournant à 50 tpm.
Ce test a montré que la préparation Z5 libère environ 23% du principe actif en 24 heures, la libération se poursuivant pour atteindre environ 31% en 48 heures; la préparation Z3 libère environ 18% du principe actif en 24 heures ; la préparation Zγ libère environ 14% du principe actif en 24 heures ; les préparations
Z2 et Z4 libèrent environ 7% du principe actif en 24 heures. Ces résultats montrent qu'il est possible d'influencer la libération du principe actif en modifiant la composition des préparations.
Exemple 3.
Cet exemple montre que différents solvants pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés dans les compositions selon la présente invention.
3.1. Composition O : du Phospholipon 90 (30 parties en poids) est dissous à chaud dans le polyéthylène glycol 400 (45 parties en poids). Après refroidissement, l'acide oléique est ajouté sous agitation. Au contact d'une solution aqueuse, la préparation gélifie instantanément.
Cet exemple montre que le propylène glycol peut être remplacé par du PEG
400. 3.2. Compositions P : on mélange sous agitation 40,9 parties de NAT 8449™,
27,3 parties de PEG 400, 22,8 parties en poids d'acide oléique. De l'eau (9 parties en poids) est ajoutée sous agitation pour rendre la préparation plus visqueuse.
Les préparations ayant les compositions présentées dans le Tableau 9 sont obtenues suivant ce mode opératoire. Tableau 9 - Compositions P (parties)
Composition Pi P2 P3
NAT 8449™ 34, 1 40,9 61,4
PEG 400 34, 1 27,3 6,8 acide oléique 22,8 22,8 22,8
Figure imgf000013_0001
eau 9,0 9,0 9,0
Exemple 4.
Cet exemple montre que les compositions selon la présente invention peuvent également contenir des triglycérides. Composition Q: On mélange sous agitation 61,2 parties de Phosal 50 PG™,
20,4 parties de Phosal 53 MCT™ et 14,4 parties d'acide oléique. On ajoute ensuite 4 parties d'eau à ce mélange sous agitation.
Cette préparation gélifie instantanément au contact d'une phase aqueuse. Exemple 5.
Cet exemple montre que les compositions selon la présente invention peuvent contenir différents types de phospholipides. Les phospholipides utilisés sont le sel sodique du 3-(3-sn-phosphatidyl)glycérol de soja (Phospholipon G-Na™), la l,2-dicaproyl-sn-glycéro(3)phosphocholine (Phospholipon CC™), le sel sodique du 1,2-distéaroyl-sn-glycéro (3) phosphoglycérol (Phospholipon SG-Na™) et la (3-sn- phosphatidyl)choline de soja hydrogénée (Phospholipon 90H™)
Les compositions P présentées dans le Tableau 10 sont obtenues en mélangeant les divers composants sous agitation. Ces quatre compositions gélifient instantanément en présence d'une phase aqueuse.
Tableau 10 - Compositions R (parties) Composition Rj R2 R3 R4
Phospholipon G-Na 30 Phospholipon CC™ 30
Phospholipon SG-Na - - 15 -
Phospholipon 90H™ - - - 3
PEG 400 45 45 60 72
Figure imgf000014_0001
acide oléique 25 25 25 25
Exemple 6.
Cet exemple montre que l'acide oléique peut être remplacé par d'autres acides gras ou par un alcool gras dans les compositions selon la présente invention.
Les compositions S présentées dans le Tableau 11 sont obtenues en mélangeant les divers composants sous agitation. Ces quatre compositions gélifient instantanément en présence d'une phase aqueuse.
Tableau 11 - Compositions S (parties) Composition Sj S2 S3 S4
Phosal 50PG 80 80 80 80 acide caprylique 20 acide caprique 20 acide oléique 20 alcool oléique 20
Exemple 7. Mesure de la vitesse de libération en fonction des excipients.
7.1. Les compositions T présentées dans le Tableau 12 sont obtenues en ajoutant la quantité voulue d'une solution aqueuse à 10% de colorant Sicomet-FDC bleu 1 au mélange des autres composants sous agitation. Les compositions T à Tg gélifient instantanément en présence d'une phase aqueuse; le gel est plus fluide pour la composition Tγ.
Tableau 12 - Compositions T (parties) Composition contrôle T T2 T3 T4 T5 T6 T7 Phosal 50PG™ 81,6 68,3 68,3 68,3 68,3 68,3 4Q.8 acide oléique 14,4 22,7 18,2 13,7 18,2 9,0 14,4
Miglyol 8 ION™ - - 4,5 9,0 - 13,7 -
Phosal 53 MCT' - - - - 4,5 - 40,8 solution de colorant 100
Figure imgf000015_0001
4,0 9,0 9,0 9,0 9,0 9,0 4,0
Le test de libération est effectué comme suit. Des quantités égales des préparations Tj à Tγ et de la solution de contrôle sont déposées dans un puits creusé au centre d'une couche d'épaisseur constante de trypticase soy agar coulée dans une boîte de Pétri. La vitesse de diffusion du colorant est déterminée en mesurant le diamètre de la tache de colorant en fonction du temps. Les résultats obtenus pour la solution de contrôle et les solutions Ti à Tγ sont repris dans le
Tableau 13.
Tableau 13 - Vitesse de libération des préparations T^ à Tγ.
Temps Diamètre de la tache en mm. (heures) contrôle TX T2 T T4 T5 T6, Tγ
0 16,97 18,74 18,61 17,66 18,36 18,49 *
3 49,55 - - - - - *
6 62, 18 29,56 29, 14 28,58 23, 12 33,33 *
24 90, 10 51 ,00 30,38 30,57 24,59 52,96 *
36 96,29 57,45 34,02 33,67 31,23 54,55 *
Figure imgf000015_0002
72 108,52 60,45 39,29 34,58 31 ,82 68,67 *
* Aucune diffusion n'est observée. Cet exemple montre que l'on peut contrôler la vitesse de libération d'une substance active par le choix des composants de la préparation.
7.2. De manière analogue, on a préparé les compositions U reprises dans le Tableau 14. Tableau 14 - Compositions U (parties) Composition \ U2 U3 U4
Phosal 50PG™ 72,0 81,6 86,4 91,2 acide oléique 24,0 14,4 9,6 4,8 solution de colorant 4,0
Figure imgf000016_0001
4,0 4,0 4,0
Un test de libération tel que décrit à l'exemple 7.1 est effectué sur les compositions Ul à U4; pour comparaison, un test de libération est simultanément réalisé avec la solution T7 et avec une solution à 10% de Sicomet-FDC blue 1 (contrôle). Les résultats de ce test sont présentés au Tableau 15.
Tableau 15 - Vitesse de libération des préparations Uj à U4 et Tγ.
Temps Diamètre de la tache en mm.
(heures) contrôle U^ U2 U3 U4 Tγ
2 46 18 24 27 24 18
4 55 18 28 34 26 18
6 62 18 33 40 28 18
Figure imgf000016_0002
24 82 23 48 47 37 18
Ces résultats montrent que l'on peut contrôler la vitesse de libération d'une substance active par le choix des composants de la préparation.
Exemple 8. Essais in vivo. Injection sous-cutanée et intramusculaire d'une préparation à la calcitonine. La calcitonine provoque une diminution du taux de calcium sérique en relation directe avec son activité. Au cours de ces essais, l'évolution au cours du temps du taux de calcium sérique chez le rat a été suivie après injection sous- cutanée ou intramusculaire de préparations selon l'invention contenant 20 Ul de calcitonine de saumon.
8.1. Formulations.
Les compositions comprenant de la calcitonine de saumon utilisées dans ces essais sont reprises dans le Tableau 16. Tableau 16 - Compositions X (parties)
Composition Xl *2 *3
Phosal 50PG™ - 40,8 81,6
Phosal 53 MCT™ - 40,8 - acide oléique - 14,4 14,4 calcitonine 10000 Ul 10000 Ul 10000 Ul
Figure imgf000017_0001
tampon acétique pH 4,3 100 4,0 4,0
La calcitonine utilisée contient 5660 Ul/mg. Les 10000 Ul présentes dans les préparations X à X3 correspondent à 1,767 mg.
8.2. Expérimentation animale.
L'expérimentation a porté sur deux groupes de 18 rats Wistar mâles conscients et non mis à jeun (provenance IFFA CREDO) d'un poids de 169, 1 g à 193,6 g (moyenne : 183,0 g ; écart-type : 5,9 g), pour le premier groupe, et d'un poids de 170,2 g à 189, 1 g (moyenne : 180,0 g ; écart-type : 5,2 g), pour le second groupe. Chaque groupe de 18 animaux est réparti en 3 séries de 6 : Premier groupe:
• série 1 : chaque rat reçoit par voie sous-cutanée dans la région abdominale 200 ul de la préparation Xγ, soit 20 Ul de calcitonine;
• série 2 : chaque rat reçoit par voie sous-cutanée dans la région abdominale 200 ul de la préparation X2, soit 20 Ul de calcitonine;
• série 3 : chaque rat reçoit par voie sous-cutanée dans la région abdominale 200 ul de la préparation X2, soit 20 Ul de calcitonine. Second groupe:
• série 4 : chaque rat reçoit par voie intramusculaire dans le muscle de la cuisse 200 ul de la préparation Xi , soit 20 Ul de calcitonine;
• série 5 : chaque rat reçoit par voie intramusculaire dans le muscle de la cuisse 200 ul de la préparation X2, soit 20 Ul de calcitonine; • série 6 : chaque rat reçoit par voie intramusculaire dans le muscle de la cuisse 200 ul de la préparation X2, soit 20 Ul de calcitonine.
Après administration des préparations, les rats reçoivent une nourriture pauvre- en calcium et de l'eau désionisée.
Des échantillons sanguins de 300 μL sont prélevés au niveau d'une veine caudale avant administration (t = 0) et aux temps suivants après administration: 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, 32 h et 48 h. Les échantillons reposent 1 h à température ambiante avant de subir 2 centrifugations successives à 6.000 tpm durant 10 minutes. Les sera recueillis sont congelés à -20°C jusqu'au moment du dosage du calcium sérique.
8.3. Dosage du calcium sérique. Un échantillon sérique de 90 μL est ajouté à 2 mL une solution de chlorure de lanthane (15 mmol/L) dans l'acide chlorhydrique (50 mmol/L). Le taux calcique de l'échantillon ainsi dilué est mesuré à l'aide d'un spectrophotomètre d'absorption atomique (Varian Spectra A-40) (Extinction à 422,7 nm). La courbe d'étalonnage est réalisée au départ de 5 solutions standard : - un blanc contenant du chlorure de sodium (140 mmol/L), du chlorure de potassium (5 mmol/L), de l'acide chlorhydrique (30 mmol/L) et de l'acétate de magnésium (1 mmol/L)
- les solutions standard contenant en plus du blanc du carbonate de calcium aux concentrations de 1,25/2,5/5 et 7,5 mmol/L. Llappareil est étalonné avant chaque série de rats. Le taux calcique des échantillons est calculé à partir de la courbe d'étalonnage (Data Station Varian). Les concentrations calculées sont ensuite exprimées en pourcentage de la valeur initiale c'est-à-dire la valeur obtenue avant tout traitement (t=0). Ces valeurs initiales varient selon l'animal de 3,34 à 2,26 mmol/L. Les résultats obtenus avec les séries 1, 2 et 3 (administration sous-cutanée) sont présentés au Tableau 17 qui reprend les moyennes des taux sériques de calcium exprimés en pourcentage de la concentration initiale (t=0) et les erreurs type sur ces moyennes obtenus pour les préparations Xj, X2 et X3.
Tableau 17 - Taux sériques de calcium ± erreur type en fonction du temps après injection sous-cutanée des formulations Xj, X2 et X3- Temps (h) Xλ X2 X3
Ô ÏÔÔ ÎÔÔ ÎÔÔ"
0,5 86,52 ± 2,90 91, 11 ± 1,59 90,72 ± 2, 17 1 80,33 ± 4,29 84,00 ± 2,05 86,59 ± 2,39
2 69, 13 ± 1,79 74,43 ± 2,38 75,69 ± 1,62
4 59,26 ± 0,86 73,62 ± 4,41 69, 19 ± 2,39
8 55,04 ± 1, 12 82,30 ± 7,26 66,52 ± 1, 13
24 97, 14 ± 2,38 95,65 ± 3,93 73,38 ± 3,59 32 101,03 ± 2,99 93,85 ± 3,90 75,98 ± 2,40
48 97,32 ± 3,44 100,09 ± 1,75 87, 13 ± 1,51 Les résultats obtenus avec les séries 4, 5 et 6 (administration intramusculaire) sont présentés au Tableau 18 qui reprend les moyennes des taux sériques de calcium exprimés en pourcentage de la concentration initiale (t=0) et les erreurs type sur ces moyennes obtenus pour les préparations Xj, X2 et X3.
Tableau 18 - Taux sériques de calcium ± erreur type en fonction du temps après injection intramusculaire des formulations Xj, X2 et X3- Temps (h) Xj X2 X3
0 100 100 100
0,5 86,51 ± 2,09 89,06 ± 1,39 88,27 ± 1,64
2 78,77 ± 1,80 79,31 ± 1,55 81,81 ± 1,86
2 73,89 ± 1,82 75,82 ± 2,52 75,95 ± 1,31
4 65,63 ± 1,32 68,58 ± 2, 14 72,74 ± 1,57
- 8 62,93 ± 1,55 63,91 ± 1,45 66,01 ± 1,55
24 83,70 ± 3,25 78,66 ± 4,07 74, 12 ± 2,38
32 94,50 ± 1,70 85,83 ± 4,41 78, 12 ± 2,24
Figure imgf000019_0001
48 98,53 ± 2,76 105,33 ± 4, 15 100,62 ± 1,34
Ces résultats montrent une prolongation de l'effet de la calcitonine, après administration sous-cutanée ou intramusculaire, de plusieurs heures pour les préparations X2 et X3 par rapport à l'effet de la solution de référence X , cet effet étant plus important pour la préparation X3 que pour la préparation X2.
Ces essais montrent aussi qu'il est possible de moduler in vivo l'activité biologique du principe actif en modifiant la composition des préparations. Ceci apparaît clairement dans le tableau 19 qui reprend les biodisponibilités relatives (par rapport à la solution Xj) des préparations X2 et X3 après injections sous- cutanée (s.c.) et intramusculaire (i.m.)
Tableau 19 - Biodisponibilité relative (%) des préparations X2 et X3.
Injection X2 X3 sous-cutanée 63,89 172,56 intramusculaire 110,41 128,72

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique fluide permettant la libération contrôlée d'au moins une substance active comprenant a) une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins une substance active, b) de 3 à 55% en poids de phospholipide, c) de 16 à 72% en poids de solvant pharmaceutiquement acceptable, et d) de 4 à 52% en poids d'acide gras, ladite composition ayant la propriété de se gélifier instantanément en présence d'une phase aqueuse.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance active est choisie parmi les antibiotiques, les agents anti-infectieux, les anesthésiques locaux, les anti-inflammatoires, les antimycosiques ou des substances actives peptidiques.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le phospholipide est choisi parmi la phosphatidylcholine, les sels du phosphatidylglycérol, la dicaproylphosphatidylcholine et les sels du distéaroylphosphatidylglycérol, seuls ou en mélange.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient de 15 à 55% en poids de phospholipide, de préférence, de 15 à
51% en poids de phospholipide.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le phospholipide est une phosphatidylcholine hydrogénée.
6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient de 3 à 11%, de préférence de 3 à 10% en poids de phospholipide.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le solvant pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi le propylène glycol, les polyéthylène glycols ou les huiles minérales telles que l'huile de paraffine ou les huiles de silicone, seuls ou en mélange.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que les acides gras utilisés sont des acides carboxyliques organiques saturés ou insaturés contenant de 4 à 22 atomes de carbone, de préférence de 8 à 18 atomes de carbone.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que les acides gras sont choisis parmi l'acide oléique, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide caproïque, l'acide myristique ou l'acide butyrique, seuls ou en mélange.
10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre jusqu'à 5% en poids de monoglycéride ou de diglycéride ou d'un mélange de mono- et de diglycéride et/ou jusqu'à 15% en poids de triglycérides.
11. Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes: i) le ou les phospholipides sont dissous dans le solvant pharmaceutiquement acceptable; ii) le ou les acides gras sont ajoutés à la solution de phospholipide sous agitation; iii) la ou les substances actives sont incorporées au mélange obtenu à la fin de l'étape ii), et iv) de l'eau est éventuellement ajoutée à la composition obtenue à l'étape iii).
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la ou les substances actives sont dissoutes dans une quantité minimale d'eau avant l'incorporation à l'étape iii).
13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la ou les substances actives sont incorporées à l'étape iii), éventuellement sous forme micronisée.
14. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 pour la libération contrôlée d'une ou plusieurs substances actives par injection sous-cutanée et/ou intramusculaire de substances actives.
PCT/EP1999/002551 1998-04-30 1999-04-16 Compositions pharmaceutiques gelifiables WO1999056725A1 (fr)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU40308/99A AU738455B2 (en) 1998-04-30 1999-04-16 Gellable pharmaceutical compositions
BR9910066-5A BR9910066A (pt) 1998-04-30 1999-04-16 Composição farmacêutica fluida que permite a liberação controlada de pelo menos uma substância ativa, processo de fabricação de uma composição farmacêutica, e, utilização de uma composição
EP99923418A EP1073415B1 (fr) 1998-04-30 1999-04-16 Compositions pharmaceutiques gelifiables
CA002330500A CA2330500C (fr) 1998-04-30 1999-04-16 Compositions pharmaceutiques gelifiables
NZ507707A NZ507707A (en) 1998-04-30 1999-04-16 Gellable pharmaceutical compositions comprising active substance, phospholipid, solvent and fatty acid and their use for the controlled release of one or more active substances by subcutaneous and/or intramuscular injection
DE69927963T DE69927963T2 (de) 1998-04-30 1999-04-16 Gelierbare pharmazeutische zusammensetzungen
HU0101580A HU226556B1 (en) 1998-04-30 1999-04-16 Pharmaceutical compositions capable of being gelled
SI9930866T SI1073415T1 (sl) 1998-04-30 1999-04-16 Farmacevtske zmesi, ki zelirajo
EA200001125A EA002530B1 (ru) 1998-04-30 1999-04-16 Гелеобразная фармацевтическая композиция, способ ее получения и применение
US09/674,159 US6464987B1 (en) 1998-04-30 1999-04-16 Pharmaceutical compositions capable of being gelled
JP2000546752A JP2002513748A (ja) 1998-04-30 1999-04-16 ゲル化性薬剤組成物
AT99923418T ATE307569T1 (de) 1998-04-30 1999-04-16 Gelierbare pharmazeutische zusammensetzungen
IL13911399A IL139113A0 (en) 1998-04-30 1999-04-16 Pharmaceutical compositions capable of being gelled
IS5669A IS2354B (is) 1998-04-30 2000-10-17 Lyfjasamsetning sem mögulegt er að hleypa
NO20005431A NO20005431L (no) 1998-04-30 2000-10-27 Gelerbare farmasoytiske preparater
HK01103389A HK1033263A1 (en) 1998-04-30 2001-05-16 Pharmaceutical compositions capable of being gelled

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE9800329A BE1011899A6 (fr) 1998-04-30 1998-04-30 Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables.
BE98000329 1998-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999056725A1 true WO1999056725A1 (fr) 1999-11-11

Family

ID=3891230

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1999/002552 WO1999056726A1 (fr) 1998-04-30 1999-04-16 Utilisation de compositions pharmaceutiques gelifiables en paradontologie
PCT/EP1999/002551 WO1999056725A1 (fr) 1998-04-30 1999-04-16 Compositions pharmaceutiques gelifiables

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1999/002552 WO1999056726A1 (fr) 1998-04-30 1999-04-16 Utilisation de compositions pharmaceutiques gelifiables en paradontologie

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6464987B1 (fr)
EP (2) EP1073415B1 (fr)
JP (2) JP2002513749A (fr)
KR (1) KR100567975B1 (fr)
CN (1) CN1183901C (fr)
AT (2) ATE307569T1 (fr)
AU (2) AU738455B2 (fr)
BE (1) BE1011899A6 (fr)
BG (1) BG64723B1 (fr)
BR (1) BR9910066A (fr)
CA (1) CA2330500C (fr)
DE (2) DE69927963T2 (fr)
DK (1) DK1073415T3 (fr)
EA (1) EA002530B1 (fr)
ES (2) ES2178430T3 (fr)
HK (1) HK1033263A1 (fr)
HU (1) HU226556B1 (fr)
ID (1) ID26221A (fr)
IL (1) IL139113A0 (fr)
IS (1) IS2354B (fr)
NO (1) NO20005431L (fr)
NZ (1) NZ507707A (fr)
RS (1) RS50025B (fr)
TR (1) TR200003158T2 (fr)
WO (2) WO1999056726A1 (fr)
ZA (1) ZA200005915B (fr)

Cited By (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002041850A1 (fr) 2000-11-22 2002-05-30 Beiersdorf Ag Produits pour soins capillaires a teneur en cristaux liquides presentant des phases cubiques
WO2003075885A1 (fr) 2002-03-12 2003-09-18 Ethypharm Composition a proprietes gelifiantes destinee a la delivrance prolongee de substances bio-actives
FR2837099A1 (fr) * 2002-03-12 2003-09-19 Ethypharm Sa Composition a proprietes gelifiantes destinee a la delivrance prolongee de substances bio-actives
JP2005506992A (ja) * 2001-10-19 2005-03-10 アイデックス ラボラトリーズ インコーポレイテッド 薬理学的に活性な化合物の制御送達のための注射用組成物
WO2005046642A1 (fr) * 2003-11-07 2005-05-26 Camurus Ab Compositions de lipides et de peptides cationiques
JP2006523723A (ja) * 2003-04-18 2006-10-19 アイデックス ラボラトリーズ，インコーポレイティド 医薬的に活性な化合物を調節して導入する方法
US20060275353A1 (en) * 2002-05-31 2006-12-07 Nicholas V. Perricone Stable topical drug delivery compositions
US8435942B2 (en) * 2002-05-31 2013-05-07 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods for formulating stabilized insulin compositions
US8668937B2 (en) 2011-03-17 2014-03-11 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical nitric oxide systems and methods of use thereof
US8815944B2 (en) 2008-01-31 2014-08-26 Ethypharm Pharmaceutical composition with gelling properties containing a tyrosine derivative
US8871257B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery
US8871255B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide
US8871256B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide
US8871254B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system
US8871262B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications
US8871258B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment and prevention of learning and memory disorders
US8871261B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Cancer treatments and compositions for use thereof
US8871259B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications
US8871260B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases
US9241899B2 (en) 2013-03-13 2016-01-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical systems and methods for treating sexual dysfunction
US9295636B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9295647B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9295637B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for affecting mood states
US9314423B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions
US9314433B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9314417B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9314422B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9320706B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9320758B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9339457B2 (en) 2013-03-13 2016-05-17 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9387159B2 (en) 2013-03-13 2016-07-12 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9393264B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9393265B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9585931B2 (en) 2013-03-13 2017-03-07 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9597400B2 (en) 2013-03-13 2017-03-21 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9597401B2 (en) 2013-03-13 2017-03-21 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9687520B2 (en) 2013-03-13 2017-06-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9849160B2 (en) 2013-03-13 2017-12-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US10034914B2 (en) 2013-03-13 2018-07-31 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US10226511B2 (en) 2013-03-13 2019-03-12 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1011899A6 (fr) * 1998-04-30 2000-02-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables.
US11026768B2 (en) 1998-10-08 2021-06-08 Align Technology, Inc. Dental appliance reinforcement
DE10024413A1 (de) * 2000-05-19 2001-12-06 Mika Pharma Gmbh Pharmazeutische und/oder kosmetische Zubereitung
US20050031650A1 (en) * 2002-08-26 2005-02-10 Ethypharm Composition with gelling properties for the sustained delivery of bioactive substances
DE10255195A1 (de) * 2002-11-27 2004-06-09 Lipoid Gmbh Micellare wasserlösliche Konzentrate
US20070232695A1 (en) * 2004-01-28 2007-10-04 Collegium Pharmaceutical, Inc. Gelled Periodontal Anesthetic Preparation
US9492245B2 (en) 2004-02-27 2016-11-15 Align Technology, Inc. Method and system for providing dynamic orthodontic assessment and treatment profiles
EP1768650B1 (fr) 2004-06-04 2008-07-16 Camurus Ab Formulations de depot liquide
GB0412530D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Camurus Ab Formulation
US7858115B2 (en) * 2004-06-24 2010-12-28 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
WO2006050002A2 (fr) * 2004-10-28 2006-05-11 Idexx Laboratories, Inc. Compositions destinees a l'administration controlee de composes pharmaceutiquement actifs
US20060115782A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-01 Chunhua Li Systems and methods for coating a dental appliance
US20060115785A1 (en) 2004-11-30 2006-06-01 Chunhua Li Systems and methods for intra-oral drug delivery
US20060127437A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-15 Misty Anderson Kennedy Semisolid system and combination semisolid, multiparticulate system for sealing tissues and/or controlling biological fluids
US20070059350A1 (en) * 2004-12-13 2007-03-15 Kennedy John P Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof
DK1845942T3 (da) * 2005-01-14 2014-04-28 Camurus Ab GNRH-analogformuleringer
US8871712B2 (en) * 2005-01-14 2014-10-28 Camurus Ab Somatostatin analogue formulations
EP1843746B1 (fr) * 2005-01-14 2011-03-16 Camurus Ab Formulations à base d'analogues de somatostatine
CA2594718C (fr) * 2005-01-14 2012-01-24 Camurus Ab Formulations d'analogues de gnrh
US9649382B2 (en) * 2005-01-14 2017-05-16 Camurus Ab Topical bioadhesive formulations
JP5127466B2 (ja) 2005-01-21 2013-01-23 カムルス エービー 医薬脂質組成物
CN101217940B (zh) * 2005-06-06 2013-03-27 卡穆鲁斯公司 Glp-1类似物制剂
SE531318C2 (sv) * 2007-02-22 2009-02-24 Tigran Technologies Ab Publ Injicerbar suspension innefattande titan-,titanlegerings- eller titanoxidpartiklar av mikrostruktur
US7878805B2 (en) 2007-05-25 2011-02-01 Align Technology, Inc. Tabbed dental appliance
GB0711656D0 (en) 2007-06-15 2007-07-25 Camurus Ab Formulations
GB0716385D0 (en) 2007-08-22 2007-10-03 Camurus Ab Formulations
ES2411983T3 (es) * 2007-09-12 2013-07-09 Galderma Research & Development Utilización de excipientes como conservantes y composiciones farmacéuticas que los contienen
US8738394B2 (en) 2007-11-08 2014-05-27 Eric E. Kuo Clinical data file
US8108189B2 (en) 2008-03-25 2012-01-31 Align Technologies, Inc. Reconstruction of non-visible part of tooth
US8092215B2 (en) 2008-05-23 2012-01-10 Align Technology, Inc. Smile designer
US9492243B2 (en) 2008-05-23 2016-11-15 Align Technology, Inc. Dental implant positioning
US8172569B2 (en) 2008-06-12 2012-05-08 Align Technology, Inc. Dental appliance
GB0815435D0 (en) 2008-08-22 2008-10-01 Camurus Ab Formulations
WO2010033726A2 (fr) 2008-09-17 2010-03-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Composition pour la délivrance de médicament(s) comprenant un gélateur s'auto-assemblant
US8152518B2 (en) 2008-10-08 2012-04-10 Align Technology, Inc. Dental positioning appliance having metallic portion
US8292617B2 (en) 2009-03-19 2012-10-23 Align Technology, Inc. Dental wire attachment
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
US20100297194A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter
US8362013B2 (en) * 2009-04-30 2013-01-29 Abbvie Inc. Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof
US20100280031A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Paul David Lipid formulation of apoptosis promoter
US20100278921A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Fischer Cristina M Solid oral formulation of abt-263
TWI540132B (zh) * 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
PL2387391T3 (pl) * 2009-07-24 2017-09-29 Mika Pharma Gesellschaft Für Die Entwicklung Und Vermarktung Pharmazeutischer Produkte Mbh Sposób otrzymywania ciekłej kompozycji stosowalnej w postaci piany na skórę oraz kompozycja do aplikowania miejscowego
US8765031B2 (en) 2009-08-13 2014-07-01 Align Technology, Inc. Method of forming a dental appliance
JP5779591B2 (ja) * 2009-12-22 2015-09-16 アッヴィ・インコーポレイテッド Ａｂｔ−２６３カプセル剤
WO2011109472A1 (fr) * 2010-03-02 2011-09-09 Imagenetix, Inc. Compositions comportant de l'acide myristique et leurs utilisations
US9211166B2 (en) 2010-04-30 2015-12-15 Align Technology, Inc. Individualized orthodontic treatment index
US9241774B2 (en) 2010-04-30 2016-01-26 Align Technology, Inc. Patterned dental positioning appliance
EP2618821A4 (fr) 2010-09-24 2014-08-13 Brigham & Womens Hospital Gels nanostructurés capables de libération contrôlée d'agents encapsulés
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
WO2012144943A1 (fr) * 2011-04-18 2012-10-26 Lipidor Ab Véhicule liquide pour administration orale d'un agent pharmacologiquement actif
US9403238B2 (en) 2011-09-21 2016-08-02 Align Technology, Inc. Laser cutting
US8716363B2 (en) * 2011-09-28 2014-05-06 Globus Medical, Inc. Biodegradable putty compositions and implant devices, methods, and kits relating to the same
SG11201402673YA (en) * 2011-12-05 2014-06-27 Camurus Ab Robust controlled-release formulations
US20140348897A1 (en) * 2011-12-21 2014-11-27 Hill's Pet Nutrition, Inc. Treatment or reduction of dental conditions with ascorbyl esters
US9375300B2 (en) 2012-02-02 2016-06-28 Align Technology, Inc. Identifying forces on a tooth
US9220580B2 (en) 2012-03-01 2015-12-29 Align Technology, Inc. Determining a dental treatment difficulty
CA2871821C (fr) * 2012-05-10 2021-01-12 Painreform Ltd. Preparations de depot d'un anesthesiant local et procedes de preparation associes
US9414897B2 (en) 2012-05-22 2016-08-16 Align Technology, Inc. Adjustment of tooth position in a virtual dental model
MX350964B (es) 2012-05-25 2017-09-27 Camurus Ab Formulaciones de agonistas del receptor de somatostatina.
KR102098980B1 (ko) 2012-07-26 2020-04-08 카무러스 에이비 오피오이드 제형
US9610141B2 (en) 2014-09-19 2017-04-04 Align Technology, Inc. Arch expanding appliance
US10449016B2 (en) 2014-09-19 2019-10-22 Align Technology, Inc. Arch adjustment appliance
US9744001B2 (en) 2014-11-13 2017-08-29 Align Technology, Inc. Dental appliance with cavity for an unerupted or erupting tooth
US10504386B2 (en) 2015-01-27 2019-12-10 Align Technology, Inc. Training method and system for oral-cavity-imaging-and-modeling equipment
US9610242B2 (en) * 2015-08-18 2017-04-04 Concept Labs, Inc. Water-gel emulsion compositions and methods
AU2016335846B2 (en) * 2015-10-08 2019-04-04 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Stabilized assembled nanostructures for delivery of encapsulated agents
US11554000B2 (en) 2015-11-12 2023-01-17 Align Technology, Inc. Dental attachment formation structure
US11931222B2 (en) 2015-11-12 2024-03-19 Align Technology, Inc. Dental attachment formation structures
US11596502B2 (en) 2015-12-09 2023-03-07 Align Technology, Inc. Dental attachment placement structure
US11103330B2 (en) 2015-12-09 2021-08-31 Align Technology, Inc. Dental attachment placement structure
CN109310775B (zh) 2016-05-06 2022-11-18 布里格姆及妇女医院股份有限公司 用于向软骨中受控递送被囊封的药剂的二元自组装凝胶
WO2017218951A1 (fr) 2016-06-17 2017-12-21 Align Technology, Inc. Dispositif de surveillance de performances d'un appareil orthodontique
US10470847B2 (en) 2016-06-17 2019-11-12 Align Technology, Inc. Intraoral appliances with sensing
PL3578131T3 (pl) 2016-07-27 2021-06-28 Align Technology, Inc. Skaner wewnątrzustny z możliwościami diagnostyki stomatologicznej
US10595966B2 (en) 2016-11-04 2020-03-24 Align Technology, Inc. Methods and apparatuses for dental images
WO2018102770A1 (fr) 2016-12-02 2018-06-07 Align Technology, Inc. Commande de force, mécanisme d'arrêt, structure de régulation d'appareil de réglage d'arcade amovible
CA3043049A1 (fr) 2016-12-02 2018-06-07 Align Technology, Inc. Procedes et appareils pour personnaliser des dispositifs d'expansion palatine rapides a l'aide de modeles numeriques
CN110035708B (zh) 2016-12-02 2021-11-05 阿莱恩技术有限公司 腭扩张器和扩张腭的方法
US11026831B2 (en) 2016-12-02 2021-06-08 Align Technology, Inc. Dental appliance features for speech enhancement
US10548700B2 (en) 2016-12-16 2020-02-04 Align Technology, Inc. Dental appliance etch template
WO2018144991A1 (fr) 2017-02-03 2018-08-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Gels auto-assemblés formés avec des médicaments anti-rétroviraux, leurs promédicaments et leurs utilisations pharmaceutiques
US10779718B2 (en) 2017-02-13 2020-09-22 Align Technology, Inc. Cheek retractor and mobile device holder
US10613515B2 (en) 2017-03-31 2020-04-07 Align Technology, Inc. Orthodontic appliances including at least partially un-erupted teeth and method of forming them
AU2018266131B2 (en) 2017-05-08 2021-07-29 Alivio Therapeutics, Inc. Formulation of nanostructured gels for increased agent loading and adhesion
US11045283B2 (en) 2017-06-09 2021-06-29 Align Technology, Inc. Palatal expander with skeletal anchorage devices
US10639134B2 (en) 2017-06-26 2020-05-05 Align Technology, Inc. Biosensor performance indicator for intraoral appliances
US10885521B2 (en) 2017-07-17 2021-01-05 Align Technology, Inc. Method and apparatuses for interactive ordering of dental aligners
WO2019018784A1 (fr) 2017-07-21 2019-01-24 Align Technology, Inc. Ancrage de contour palatin
EP3658067B1 (fr) 2017-07-27 2023-10-25 Align Technology, Inc. Système et procédés de traitement d'un aligneur orthodontique au moyen d'une tomographie par cohérence optique
EP3658070A1 (fr) 2017-07-27 2020-06-03 Align Technology, Inc. Teinte, transparence et émaillage dentaire
WO2019035979A1 (fr) 2017-08-15 2019-02-21 Align Technology, Inc. Évaluation et calcul de couloir buccal
US11123156B2 (en) 2017-08-17 2021-09-21 Align Technology, Inc. Dental appliance compliance monitoring
US10813720B2 (en) 2017-10-05 2020-10-27 Align Technology, Inc. Interproximal reduction templates
CN114939001A (zh) 2017-10-27 2022-08-26 阿莱恩技术有限公司 替代咬合调整结构
WO2019089773A1 (fr) 2017-10-31 2019-05-09 Align Technology, Inc. Appareil dentaire à chargement occlusif sélectif et intercuspidation contrôlée
US11096763B2 (en) 2017-11-01 2021-08-24 Align Technology, Inc. Automatic treatment planning
US11534974B2 (en) 2017-11-17 2022-12-27 Align Technology, Inc. Customized fabrication of orthodontic retainers based on patient anatomy
EP3716885B1 (fr) 2017-11-30 2023-08-30 Align Technology, Inc. Appareils buccaux orthodontiques comprenant des capteurs
US11432908B2 (en) 2017-12-15 2022-09-06 Align Technology, Inc. Closed loop adaptive orthodontic treatment methods and apparatuses
US10980613B2 (en) 2017-12-29 2021-04-20 Align Technology, Inc. Augmented reality enhancements for dental practitioners
EP3743010B1 (fr) 2018-01-26 2022-01-12 Align Technology, Inc. Numérisation intra-orale et suivi aux fins de diagnostic
US11937991B2 (en) 2018-03-27 2024-03-26 Align Technology, Inc. Dental attachment placement structure
CN108498376B (zh) * 2018-04-02 2020-11-13 榛硕（武汉）智能科技有限公司 一种甲基硅油乳液及其制备方法
EP3773320B1 (fr) 2018-04-11 2024-05-15 Align Technology, Inc. Appareils d'expansion palatine libérables
WO2020076453A1 (fr) 2018-10-11 2020-04-16 Alivio Therapeutics, Inc. Formulations d'hydrogel non injectables permettant une libération intelligente
CN113164402A (zh) 2018-10-15 2021-07-23 希普拉有限公司 药物制剂
EP3848016A1 (fr) * 2020-01-08 2021-07-14 3M Innovative Properties Company Composition de soins buccaux contenant des composants d'acides gras pour le traitement des caries
JP7092922B1 (ja) * 2021-06-11 2022-06-28 キユーピー株式会社 製剤

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0429224A1 (fr) * 1989-11-17 1991-05-29 The Procter & Gamble Company Utilisation de la monooléine pour le traitement de la poche périodontale
EP0550960A1 (fr) * 1991-11-12 1993-07-14 Unilever Plc Matériaux et compositions antiperspirants
WO1994010978A1 (fr) * 1992-11-16 1994-05-26 Phares Pharmaceutical Holland B.V. Procede de preparation de cremes
WO1995003787A1 (fr) * 1993-07-28 1995-02-09 University Of Saskatchewan Vesicules lipidiques multilamellaires biphasiques
WO1997015285A1 (fr) * 1995-10-27 1997-05-01 Atrix Laboratories, Inc. Systeme d'administration a liberation prolongee non polymere

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5230899A (en) * 1985-08-07 1993-07-27 Smithkline Beecham Corporation Methods and compositions for making liposomes
US5230895A (en) * 1990-05-01 1993-07-27 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained released delivery system for use in the periodontal pocket
US5567456A (en) * 1991-11-04 1996-10-22 Creative Products Inc. Of Rossville Food release compositions with organic fluidizing agents
JP3190441B2 (ja) * 1992-07-20 2001-07-23 エーザイ株式会社 塩酸アゼラスチンを含有する安定な製剤
PT704206E (pt) * 1994-09-30 2003-01-31 Mika Pharma G Fur Die E Und V Composicao farmaceutica
BE1011899A6 (fr) * 1998-04-30 2000-02-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0429224A1 (fr) * 1989-11-17 1991-05-29 The Procter & Gamble Company Utilisation de la monooléine pour le traitement de la poche périodontale
EP0550960A1 (fr) * 1991-11-12 1993-07-14 Unilever Plc Matériaux et compositions antiperspirants
WO1994010978A1 (fr) * 1992-11-16 1994-05-26 Phares Pharmaceutical Holland B.V. Procede de preparation de cremes
WO1995003787A1 (fr) * 1993-07-28 1995-02-09 University Of Saskatchewan Vesicules lipidiques multilamellaires biphasiques
WO1997015285A1 (fr) * 1995-10-27 1997-05-01 Atrix Laboratories, Inc. Systeme d'administration a liberation prolongee non polymere

Cited By (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002041850A1 (fr) 2000-11-22 2002-05-30 Beiersdorf Ag Produits pour soins capillaires a teneur en cristaux liquides presentant des phases cubiques
JP2005506992A (ja) * 2001-10-19 2005-03-10 アイデックス ラボラトリーズ インコーポレイテッド 薬理学的に活性な化合物の制御送達のための注射用組成物
JP4850390B2 (ja) * 2001-10-19 2012-01-11 アイデックス ラボラトリーズ インコーポレイテッド 薬理学的に活性な化合物の制御送達のための注射用組成物
JP2005528352A (ja) * 2002-03-12 2005-09-22 エチファルム 生体活性物質の持続的放出に用いるためのゲル化特性を有する組成物
AU2003227827B2 (en) * 2002-03-12 2008-09-25 Ethypharm Composition having gelling properties for the prolonged delivery of bioactive substances
WO2003075885A1 (fr) 2002-03-12 2003-09-18 Ethypharm Composition a proprietes gelifiantes destinee a la delivrance prolongee de substances bio-actives
FR2837099A1 (fr) * 2002-03-12 2003-09-19 Ethypharm Sa Composition a proprietes gelifiantes destinee a la delivrance prolongee de substances bio-actives
NO339426B1 (no) * 2002-03-12 2016-12-12 Ethypharm Sa Sammensetning som har gelerende egenskaper til forsinket levering av bioaktive stoffer
US20060275353A1 (en) * 2002-05-31 2006-12-07 Nicholas V. Perricone Stable topical drug delivery compositions
US20110123577A1 (en) * 2002-05-31 2011-05-26 Perricone Nicholas V Method Of Delivering Stable Topical Drug Compositions
US8435942B2 (en) * 2002-05-31 2013-05-07 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods for formulating stabilized insulin compositions
US9060925B2 (en) 2002-05-31 2015-06-23 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods of delivering stable topical drug compositions
US9050248B2 (en) 2002-05-31 2015-06-09 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods of delivering stable topical drug compositions
JP2006523723A (ja) * 2003-04-18 2006-10-19 アイデックス ラボラトリーズ，インコーポレイティド 医薬的に活性な化合物を調節して導入する方法
WO2005046642A1 (fr) * 2003-11-07 2005-05-26 Camurus Ab Compositions de lipides et de peptides cationiques
US8865021B2 (en) 2003-11-07 2014-10-21 Camurus Ab Compositions of lipids and cationic peptides
US8815944B2 (en) 2008-01-31 2014-08-26 Ethypharm Pharmaceutical composition with gelling properties containing a tyrosine derivative
US8668937B2 (en) 2011-03-17 2014-03-11 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical nitric oxide systems and methods of use thereof
US9517179B2 (en) 2011-03-17 2016-12-13 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical nitric oxide systems and methods of use thereof
US9937202B2 (en) 2011-03-17 2018-04-10 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical nitric oxide systems and methods of use thereof
US9480707B2 (en) 2012-09-19 2016-11-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide
US9480708B2 (en) 2012-09-19 2016-11-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment and prevention of learning and memory disorders
US8871259B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications
US8871260B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases
US8871258B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment and prevention of learning and memory disorders
US8871262B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications
US9198932B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications
US9198930B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide
US9198970B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment and prevention of learning and memory disorders
US9198853B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide
US9198931B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications
US9198854B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases
US9198933B2 (en) 2012-09-19 2015-12-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Cancer treatments and compositions for use thereof
US9205043B2 (en) 2012-09-19 2015-12-08 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system
US10034897B2 (en) 2012-09-19 2018-07-31 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases
US9295638B2 (en) 2012-09-19 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery
US10034896B2 (en) 2012-09-19 2018-07-31 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications
US10034898B2 (en) 2012-09-19 2018-07-31 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide
US9968635B2 (en) 2012-09-19 2018-05-15 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide
US9968634B2 (en) 2012-09-19 2018-05-15 Transdermal Biotechnology, Inc. Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications
US9950004B2 (en) 2012-09-19 2018-04-24 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment and prevention of learning and memory disorders
US8871257B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery
US9844565B2 (en) 2012-09-19 2017-12-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system
US9827266B2 (en) 2012-09-19 2017-11-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery
US9795632B2 (en) 2012-09-19 2017-10-24 Transdermal Biotechnology, Inc. Cancer treatments and compositions for use thereof
US8871261B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Cancer treatments and compositions for use thereof
US8871255B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide
US8871256B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide
US9480709B2 (en) 2012-09-19 2016-11-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases
US9480710B2 (en) 2012-09-19 2016-11-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications
US9480711B2 (en) 2012-09-19 2016-11-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications
US9480705B2 (en) 2012-09-19 2016-11-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide
US8871254B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system
US9480706B2 (en) 2012-09-19 2016-11-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system
US9585931B2 (en) 2013-03-13 2017-03-07 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9314422B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9439926B2 (en) 2013-03-13 2016-09-13 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical systems and methods for treating sexual dysfunction
US9393265B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9498535B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9393264B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9387159B2 (en) 2013-03-13 2016-07-12 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9585829B2 (en) 2013-03-13 2017-03-07 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9585817B2 (en) 2013-03-13 2017-03-07 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9339457B2 (en) 2013-03-13 2016-05-17 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9597400B2 (en) 2013-03-13 2017-03-21 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9597401B2 (en) 2013-03-13 2017-03-21 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9636291B2 (en) 2013-03-13 2017-05-02 Transdermal Biotechnology, Inc. Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions
US9682102B2 (en) 2013-03-13 2017-06-20 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9687504B2 (en) 2013-03-13 2017-06-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9687520B2 (en) 2013-03-13 2017-06-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9694083B2 (en) 2013-03-13 2017-07-04 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9694029B2 (en) 2013-03-13 2017-07-04 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9700626B2 (en) 2013-03-13 2017-07-11 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9717680B2 (en) 2013-03-13 2017-08-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical systems and methods for treating sexual dysfunction
US9724419B2 (en) 2013-03-13 2017-08-08 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9757467B2 (en) 2013-03-13 2017-09-12 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9320758B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9320706B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9827316B2 (en) 2013-03-13 2017-11-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9480642B2 (en) 2013-03-13 2016-11-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for affecting mood states
US9844506B2 (en) 2013-03-13 2017-12-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for affecting mood states
US9849160B2 (en) 2013-03-13 2017-12-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9872818B2 (en) 2013-03-13 2018-01-23 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9913793B2 (en) 2013-03-13 2018-03-13 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9931370B2 (en) 2013-03-13 2018-04-03 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9937221B2 (en) 2013-03-13 2018-04-10 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9314417B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9943562B2 (en) 2013-03-13 2018-04-17 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9314433B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9956290B2 (en) 2013-03-13 2018-05-01 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9314423B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions
US9295637B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for affecting mood states
US10028994B2 (en) 2013-03-13 2018-07-24 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9295647B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US10034914B2 (en) 2013-03-13 2018-07-31 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US10034828B2 (en) 2013-03-13 2018-07-31 Transdermal Biotechnology, Inc. Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions
US9295636B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9241899B2 (en) 2013-03-13 2016-01-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical systems and methods for treating sexual dysfunction
US10034944B2 (en) 2013-03-13 2018-07-31 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US10064955B2 (en) 2013-03-13 2018-09-04 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US10071117B2 (en) 2013-03-13 2018-09-11 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US10080768B2 (en) 2013-03-13 2018-09-25 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US10155048B2 (en) 2013-03-13 2018-12-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US10188603B2 (en) 2013-03-13 2019-01-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical systems and methods for treating sexual dysfunction
US10213457B2 (en) 2013-03-13 2019-02-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US10226511B2 (en) 2013-03-13 2019-03-12 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DE69901951D1 (de) 2002-08-01
KR100567975B1 (ko) 2006-04-07
EP1073414B1 (fr) 2002-06-26
US6818224B2 (en) 2004-11-16
TR200003158T2 (tr) 2001-03-21
RS50025B (sr) 2008-11-28
EA200001125A1 (ru) 2001-04-23
IS2354B (is) 2008-04-15
ES2178430T3 (es) 2002-12-16
AU3708599A (en) 1999-11-23
YU66600A (sh) 2003-04-30
HU226556B1 (en) 2009-03-30
NO20005431D0 (no) 2000-10-27
HK1033263A1 (en) 2001-08-24
CN1301147A (zh) 2001-06-27
DE69927963T2 (de) 2006-06-29
US20030199477A1 (en) 2003-10-23
IS5669A (is) 2000-10-17
KR20010043000A (ko) 2001-05-25
US6464987B1 (en) 2002-10-15
EP1073415A1 (fr) 2001-02-07
JP2002513748A (ja) 2002-05-14
ATE307569T1 (de) 2005-11-15
NO20005431L (no) 2000-12-19
AU738455B2 (en) 2001-09-20
BR9910066A (pt) 2000-12-26
ES2249891T3 (es) 2006-04-01
EP1073414A1 (fr) 2001-02-07
DE69901951T2 (de) 2002-11-28
EA002530B1 (ru) 2002-06-27
CA2330500A1 (fr) 1999-11-11
ATE219659T1 (de) 2002-07-15
BG104872A (bg) 2001-07-31
EP1073415B1 (fr) 2005-10-26
DK1073415T3 (da) 2006-03-06
BG64723B1 (bg) 2006-01-31
HUP0101580A3 (en) 2002-10-28
JP2002513749A (ja) 2002-05-14
ID26221A (id) 2000-12-07
NZ507707A (en) 2002-05-31
HUP0101580A2 (hu) 2002-03-28
DE69927963D1 (de) 2005-12-01
ZA200005915B (en) 2001-10-23
WO1999056726A1 (fr) 1999-11-11
US6471970B1 (en) 2002-10-29
IL139113A0 (en) 2001-11-25
CN1183901C (zh) 2005-01-12
CA2330500C (fr) 2009-06-16
AU4030899A (en) 1999-11-23
BE1011899A6 (fr) 2000-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1073415B1 (fr) Compositions pharmaceutiques gelifiables
CA2231342C (fr) Composition pharmaceutique pour administration par voie orale
FR2814074A1 (fr) Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique
FR2803516A1 (fr) Formulation injectable de fulvestrant
CA2711961A1 (fr) Compositions pharmaceutiques transcutanees contenant une hormone steroidienne
FR2959936A1 (fr) Composition nasales a visee systemique a base de cocoyl proline ou d 'au moins un de ses constituants
EP0679392A1 (fr) Nouvelle forme galénique pour l'administration transdermique
CA2443728C (fr) Composition pharmaceutique a base de macrolides pour application locale en ophtalmologie
FR2753376A1 (fr) Compositions pharmaceutiques comprenant de l'amisulpride et leurs applications therapeutiques
EP0359625B1 (fr) Dispositif auto-adhésif d'administration d'un principe actif par voie percutanée
EP2043605A1 (fr) Formulation injectable à libération prolongée de principes actifs, procédé pour sa préparation
WO2022175434A2 (fr) Composition emulsion et ses utilisations dans la prevention et/ou le traitement des dommages cutanes causes par les rayonnements
FR3119987A1 (fr) Composition hydrogel et ses utilisations dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements
MXPA00010497A (en) Pharmaceutical compositions capable of being gelled
FR2635463A1 (fr) Composition pharmaceutique comportant un principe actif peu soluble dans l'eau et au moins un glyceride gelifie par au moins un polymere cellulosique
CZ20004010A3 (cs) Farmaceutické kompozice schopné vytvářet gel
EP2678024A1 (fr) Compositions pharmaceutiques administrables par voie cutanée et destinées au traitement local de la dermatite atopique canine

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1200000948

Country of ref document: VN

Ref document number: P-666/00

Country of ref document: YU

Ref document number: 99806266.9

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 139113

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 507707

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999923418

Country of ref document: EP

Ref document number: 2000/05915

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200005915

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020007011844

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1999EP 9902551

Country of ref document: KE

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999EP9902551

Country of ref document: KE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2330500

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2000/010497

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV2000-4010

Country of ref document: CZ

Ref document number: 09674159

Country of ref document: US

Ref document number: 40308/99

Country of ref document: AU

Ref document number: 2000/03158

Country of ref document: TR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200001125

Country of ref document: EA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999923418

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2000-4010

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020007011844

Country of ref document: KR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 40308/99

Country of ref document: AU

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1999923418

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1020007011844

Country of ref document: KR