WO1999052625A2 - Verfahren und vorrichtung zur anfertigung von synthese- oder analysereihen - Google Patents

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Wolfhard Semmler
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    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B60/00—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries
    • C40B60/14—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries for creating libraries

Definitions

  • the invention relates to a method for the production of synthesis or analysis series, in which the smallest variable volumes of different starting materials are combined to form a large number of different accumulation products and, if appropriate, examined with regard to certain physical and / or chemical properties, and to an apparatus for carrying out the method.
  • photometers are used for quantitative and qualitative analysis.
  • Samples of biological origin for example blood
  • a Reagent or several reagents mixed which react with the component to be detected in the sample. This reaction causes a specific change in the optical properties of the mixed product, which is detected with the photometer and recorded quantitatively.
  • the invention is therefore based on the object of specifying a method with which a multiplicity of precisely metered substance accumulations from two or more starting materials in different compositions and / or concentrations can be provided and, if appropriate, investigated in a very short time and with little outlay on equipment.
  • the object in a method for the production of synthesis and analysis series according to the
  • the preamble of claim 1 is solved in such a way that the accumulation products according to the inkjet printer principle are formed in a program-controlled manner at predetermined positions on an essentially planar substrate by the finest droplets or jets of the liquid, which can function as an exchangeable printhead and move linearly back and forth Material discharge head stored starting materials are applied to the surface of the substrate according to a specific computer program with regard to their respective dosage and positioning, and the accumulation products are subsequently analyzed in an analysis by a sensor connected to a linearly movable measuring head at the programmed positions, the substrate line by line a direction perpendicular to the linear movement of the material dispensing head or the measuring head is moved.
  • the basic idea of the invention lies in the use of an inkjet printer connected to a computer for producing a large number of synthetic products or mixtures of substances or reaction products which differ in their material and quantitative composition for a subsequent investigation with regard to certain properties or effects, the presence of active substances, etc .. That is, the known active principles of an inkjet printer trained for color printing are used, which in the program-controlled spraying of different substances and quantities of substance onto a base by controlled opening and closing of the respective nozzles of the material dispensing head connected to storage containers or electrostatic or magnetic deflection of the unwanted material beams exist to synthesize products or accumulation products for a subsequent analysis on a surface to produce formed substrate.
  • the material dispensing head can be made in one piece with several storage containers for different, separately controlled Nozzle channels can be formed, or a plurality of material dispensing heads, each with a storage container, can be provided in a depot, in which case the corresponding material dispensing head is activated in accordance with the material to be dispensed.
  • the material discharge head and the measuring head are arranged separately from each other. However, it is also conceivable to train both as one unit. ⁇ ⁇
  • the invention is used in the production of extensive synthesis series and analysis series, for example ELISA test with microtiter plates, in the creation of tests with combinatorial libraries or DNA chips, in cell differentiation, in the execution of tests in the field of dry chemistry and in vitro diagnostics or used in the photometric analysis of reaction kinetics.
  • both the individual material components and the substrate have a specific, coordinated surface tension in order to prevent the substances or the substance mixture from running on the substrate.
  • the substrate consists of a flexible material, such as paper or plastic film, or of a rigid base, for example made of glass, plastic or the like.
  • the substrate has a large number in a suitable manner, for example, lithographically produced depressions in the starting materials for the produced synthesis product or - that are then injected under investigation analysis product from the various reservoirs of the material dispensing head.
  • the accumulation products are generated in a protective gas atmosphere, in a vacuum or under a certain temperature and / or pressure regime.
  • the starting materials can also be heated themselves, if necessary, to bring them into a flowable state which can be easily discharged from the storage containers (material chambers) of the material dispensing head.
  • the substrate is prepared with certain substances in order to trigger an optical reaction for the analysis, for example.
  • a serum sample is to be examined for the presence of certain components, such as albumin, cholesterol, glucose and others.
  • certain components such as albumin, cholesterol, glucose and others.
  • the albumin present in a serum with bromocresol green should be detected.
  • the material chambers assigned to the print head acting as the material output head of a color jet printer ⁇ from each of which separate nozzle channels lead to the material output head, with the serum and with different reagents which, when mixed with the serum, are capable of mixing a specific enzyme into a certain color reaction with the serum to prove the serum, filled.
  • the material delivery head which can be moved back and forth on a rail, is connected to a computer. His movements too predetermined
  • the substrate used here is a transparent plastic film that, like in a printing process with an inkjet printer, is moved perpendicular to the direction of movement of the material dispensing head after a line on the substrate has been filled with the mixtures of sample and reagents.
  • the individual mixtures on the substrate which are now illuminated by a light source, are run over by the measuring head under program control, whereby a attached to this sensor Measures the color and intensity of the light emanating from the illuminated mixture.
  • the measurement results are forwarded to the computer and analyzed by it.
  • the application of the mixtures and their scanning of the sensor is carried out while measuring the air pressure, the air humidity and temperature, or under ⁇ ⁇ predefined external conditions, so that the examination is also reproducible. It is also conceivable that with the sequential supply of several samples to the sample chamber and with the use of intermediate washing processes, different serum samples are applied to the substrate film.
  • the method according to the invention is used to produce synthetic products from different amino acids.
  • a quartz plate with a large number of depressions formed by lithographic etching is used as the substrate.
  • the individual wells are controlled one after the other by the material dispensing head with its material chambers receiving the various starting substances, in order to use them in accordance with the ink jet printing process in the specified sequence and dosage

Abstract

Bei einem Verfahren zur Erzeugung einer Vielzahl kleinstvolumiger unterschiedlicher Akkumulationsprodukte aus unterschiedlichen Ausgangsstoffen und in wechselnder Dosierung der Einzelkomponenten sowohl für die Synthese als auch für die Analyse der Mischprodukte hinsichtlich physikalischer und chemischer Eigenschaften werden die Akkumulationsprodukte an vorgegebenen Positionen eines flächenhaften Substrats programmgesteuert nach dem Tintenstrahldruckerprinzip aufgetragen. Dabei werden winzige Tröpfchen der in verschiedenen, einem Materialausgabekopf zugeordneten Stoffkammern gespeicherten fließfähigen Ausgangsstoffe auf der Grundlage eines Rechnerprogramms in bestimmter Dosierung an vorgegebenen Positionen auf das Substrat bzw. in entsprechende Vertiefungen in diesem gespritzt und gegebenenfalls mit einem Sensor, der einem Meßkopf zugeordnet ist, untersucht. Das Verfahren erlaubt mit geringem apparativem Aufwand sowie in kürzester Zeit und bei geringem Materialbedarf die Anfertigung exakt dosierter Akkumulationsprodukte zur Aufstellung von Synthese- und Analysereihen.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Anfertigung von Syntheseoder Analysereihen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Anfertigung von Synthese- oder Analysereihen, bei dem kleinste veränderliche Volumina verschiedener Ausgangsstoffe zu einer Vielzahl unterschiedlicher Akkumulationsprodukte zusammengefügt und gegebenenfalls hinsichtlich bestimmter physikalischer und/oder chemischer Eigenschaften untersucht werden, sowie eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens .
Bei der Anfertigung von Synthese- und Analysereihen und der Erstellung von Tests mit Mikrotiterplatten, kombinatorischen Bibliotheken oder DNA-Chips sowie bei der Zelldifferenzierung, bei In-vitro-Diagnostika in der Trockenchemie, der Anfertigung von Phasendiagrammen oder bei der photometrischen Untersuchung von Reaktionskinetiken wird eine Vielzahl kleinstvolumiger Stoffanhäufungen (Akkumulationsprodukte) aus einem Stoff mit unterschiedlichem Volumen oder aus Stoffgemischen oder Reaktionsprodukten mit unterschiedlicher Zusammensetzung und darüber hinaus unterschiedlichem Volumen entweder als Syntheseprodukt oder für eine nachfolgende Untersuchung erzeugt. Mit einer großen Variationsbreite durchzuführende Synthese- und Analysereihen sind jedoch sehr arbeits- und zeitaufwendig und zudem mit einem hohen und vor allem kostenintensiven apparativen Aufwand verbunden.
Beispielsweise werden bei einem bekannten Verfahren in der klinischen Laboratioriumschemie zur quantitativen und qualitativen Analyse Photometer eingesetzt. Dabei werden Proben biologischen Ursprungs, zum Beispiel Blut, mit einer Reagenz oder auch mehreren Reagenzien vermischt, die mit der in der Probe nachzuweisenden Komponente eine Reaktion eingehen. Diese Reaktion bewirkt eine spezifische Änderung der optischen Eigenschaften des Mischprodukts, die mit dem Photometer nachgewiesen und quantitativ erfaßt wird. Die
Herstellung der für eine Untersuchungsreihe erforderlichen, unterschiedlich zusammengesetzten Analyseprodukte erfolgt ~~ mit Hilfe aufwendiger Pipettierautomaten, während die optische Untersuchung der einzelnen - beleuchteten - Mischprodukte mit einem Photodetektor durchgeführt wird. Zwar kann die beschriebee photometrische Untersuchung vollautomatisch vorgenommen werden, und es ist die Anfertigung und Analyse einer Vielzahl unterschiedlichster Mischprodukte möglich, jedoch sind die entsprechenden Automaten apparativ sehr aufwendig und teuer.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren anzugeben, mit dem in kürzester Zeit und mit geringem apparativem Aufwand eine Vielzahl exakt dosierter Stoffakkumulationen aus zwei oder mehreren Ausgangsstoffen in unterschiedlicher Zusammensetzung und/oder Konzentration bereitgestellt und gegebenenfalls untersucht werden kann.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe bei einem Verfahren zur Anfertigung von Synthese- und Analysereihen gemäß dem
Oberbegriff des Patentanspruchs 1 in der Weise gelöst, daß die Akkumulationsprodukte nach dem Tintenstrahldruckerprinzip programmgesteuert an vorgegebenen Positionen auf einem im wesentlichen flächenhaften Substrat gebildet werden, indem feinste Tröpfchen oder Strahlen der in flüssiger Form in einem üblicherweise als austauschbarer Druckkopf fungierenden, linear hin- und herbewegbaren Materialausgabekopf gespeicherten Ausgangsstoffe nach einem hinsichtich ihrer jeweiligen Dosierung und Positionierung spezifischen Rechnerprogramm auf die Oberfläche des Substrats aufgetragen werden und die Akkumulationsprodukte bei einer Analyse anschließend von einem mit einem linear hin- und herbewegbaren Meßkopf verbundenen Sensor an den programmierten Positionen untersucht werden, wobei das Substrat zeilenweise in einer zur Linearbewegung des Materialausgabekopfes bzw. des Meßkopfes senkrechten Richtung bewegt wird.
Der Grundgedanke der Erfindung liegt mit anderen Worten in der Anwendung eines an einen Rechner angeschlossenen Tintenstrahldruckers zur Erzeugung einer Vielzahl sich in ihrer stofflichen und mengenmäßigen Zusammensetzung unterscheidenden Synthesprodukten oder Stoffmischungen bzw. Reaktionsprodukten für eine anschließende Untersuchung hinsichtlich bestimmter Eigenschaften oder Wirkungen, des Vorhandenseins von Wirkstoffen usw.. Das heißt, es werden die bekannten Wirkprinzipien eines für den Farbdruck ausgebildeten Tintenstrahldruckers genutzt, die in dem programmgesteuerten Aufspritzen unterschiedlicher Stoffe und Stoffmengen auf eine Unterlage durch gesteuertes Öffnen und Schließen der jeweiligen Düsen des mit Vorratsbehältern verbundenen Materialausgabekopfes bzw. elektrostatisches oder magnetisches Ablenken der nicht gewünschten Stoffstrahlen bestehen, um Syntheseprodukte oder Akkumulationsprodukte für eine anschließend durchzuführende Analyse auf einem flächenhaft ausgebildeten Substrat zu erzeugen.
Der Materialausgabekopf kann einteilig mit mehreren Vorratsbehältern für unterschiedliche, getrennt gesteuerte Düsenkanäle ausgebildet sein, oder es können in einem Depot mehrere Materialausgabeköpfe mit jeweils einem Vorratsbehälter vorgesehen sein, wobei in diesem Fall entsprechend dem auszugebenden Material der entsprechende Materialausgabekopf aktiviert wird. Der Materialausgabekopf und der Meßkopf sind voneinander getrennt angeordnet. Es ist aber auch denkbar, beide als eine Einheit auszubilden. ~~
Durch die Anwendung des bekannten programmgesteuerten Druckverfahrens ist es möglich, Synthese- und Analysereihen in höchster Variationsbreite bei exakter Dosierung und mit geringem apparativen Aufwand und in kürzester Zeit anzufertigen. Die Anordnung der Synthese- und Analyseprodukte erfolgt zudem auf engstem Raum und bei geringem Materialverbrauch, was insbesondere bei teuren Ausgangsstoffen mit einer erheblichen Kostensenkung verbunden ist. Die Erfindung wird bei der Anfertigung umfangreicher Synthesereihen und Analysereihen, beispielsweise ELISA-Test mit Mikrotiterplatten, bei der Erstellung von Tests mit kombinatorischen Bibiotheken oder DNA-Chips, bei der Zelldifferenzierung, bei der Durchführung von Tests im Bereich der Trockenchemie und In- vitro-Diagnostik oder bei der photometrischen Untersuchung von Reaktionskinetiken eingesetzt.
Nach einem weiteren Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens weisen sowohl die einzelnen Stoffkomponenten als auch das Substrat eine bestimmte, aufeinander abgestimmte Oberflächenspannung auf, um ein Verlaufen der Stoffe bzw. der Stoffmischung auf dem Substrat zu verhindern.
Das Substrat besteht aus einem flexiblen Material, wie beispielsweise Papier oder Plastikfolie, oder auch aus einer starren Unterlage, beispielsweise aus Glas, Kunststoff oder dgl .
In weiterer Ausbildung der Erfindung verfügt das Substrat über eine Vielzahl in geeigneter Weise, beispielsweise lithographisch, erzeugter Vertiefungen, in die die Ausgangsstoffe für das herzustellende Syntheseprodukt oder — das anschließend zu untersuchende Analyseprodukt aus den verschiedenen Vorratsbehältern des Materialausgabekopfes eingespritzt werden.
Gemäß einem weiteren Erfindungsmerkmal erfolgt die Erzeugung der Akkumulationsprodukte in einer Schutzgasatmosphäre, im Vakuum oder auch unter einem bestimmten Temperatur- und/oder Druckregime. Darüber hinaus können die Ausgangsstoffe auch selbst erwärmt werden, um sie gegebenenfalls in einen fließfähigen, leicht aus den Vorratsbehältern (Stoffkammern) des Materialausgabekopfes austragbaren Zustand zu bringen.
In Ausgestaltung der Erfindung wird das Substrat mit bestimmten Stoffen präpariert, um dadurch beispielsweise eine optische Reaktion für die Analyse auszulösen.
Weitere Merkmale, zweckmäßige Weiterbildungen und Vorteile der Erfindung sind in den nachfolgend beschriebenen Ausführungsbeispielen sowie in den Unteransprüchen angegeben .
Nachfolgend werden zur näheren Erläuterung zwei Ausführungsbeispiele der Erfindung beschrieben. In einem ersten Ausführungsbeispiel soll eine Serumprobe auf das Vorhandensein bestimmter Bestandteile, wie Albumin, Cholesterin, Glucose u.a., untersucht werden. Beispielsweise soll das in einem Serum gegebenenfalls vorhandene Albumin mit Bromkresolgrün nachgewiesen werden. Zunächst werden die dem als Materialausgabekopf fungierenden Druckkopf eines Farbstrahldruckers ~ zugeordneten Stoffkammern, von denen jeweils getrennte Düsenkanäle zum Materialausgabekopf führen, mit dem Serum sowie mit unterschiedlichen Reagenzien, die in der Lage sind, bei Vermischung mit dem Serum durch eine charakteristische Farbreaktion ein bestimmtes Enzym in dem Serum nachzuweisen, gefüllt. Der auf einer Schiene hin- und herbewegbare Materialausgabekopf ist an einen Rechner angeschlossen. Seine Bewegungen zu zu vorgegebenen
Analysepositionen auf einem Substrat und die Art und Menge der in den Haltephasen des Materialausgabekopfes auszugebenden Flüssigkeit, das heißt, die Freigabe der Düsenkanäle der Stoffkammern, wird durch ein im Rechner gespeichertes spezifisches Programm für das betreffende
Untersuchungsverfahren gesteuert. Als Substrat dient hier eine transparente Kunststofffolie, die, wie bei einem Druckvorgang mit einem Tintenstrahldrucker - nachdem eine Zeile auf dem Substrat mit den Mischungen aus Probe und Reagenzien belegt ist - senkrecht zur Bewegungsrichtung des Materialausgabekopfes bewegt wird.
Nachdem auf diese Weise auf dem Substrat eine Vielzahl unterschiedlicher Mischungen aus Probenmaterial und einer (oder mehreren) Reagenz (ien) erzeugt wurde, werden die einzelnen Mischungen auf dem Substrat, die jetzt von einer Lichtquelle beleuchtet werden, programmgesteuert von dem Meßkopf überfahren, wobei ein an diesem angebrachter Sensor Farbe und Intensität des von der beleuchteten Mischung ausgehenden Lichts mißt. Die Meßergebnisse werden an den Rechner weitergeleitet und von diesem analysiert.
Das Aufbringen der Mischungen und deren Abtasten mit dem Sensor erfolgt bei gleichzeitiger Messung des Luftdrucks, der Luftfeuchte und der Temperatur oder auch unter ~~ vorgegebenen äußeren Bedingungen, so daß die Untersuchung auch reproduzierbar ist. Es ist weiterhin denkbar, daß mit sequentieller Zufuhr mehrerer Proben zur Probekammer und unter Anwendung zwischengeschalteter Waschvorgänge verschiedene Serumproben auf die Substratfolie aufgetragen werden .
Gemäß dem zweiten Ausführungsbeispiel wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Synthesprodukten aus verschiedenen Aminosäuren eingesetzt. Als Substrat wird eine Quarzplatte mit einer Vielzahl durch lithographisches Ätzen ausgebildeter Vertiefungen verwendet. Auf der Grundlage einer spezifischen Software für das betreffende Syntheseexperiment werden von dem Materialausgabekopf mit seinen die verschiedenen Ausgangssubstanzen aufnehmenden Stoffkammern nacheinander die einzelnen Vertiefungen angesteuert, um in diese nach dem Tintenstrahldruckverfahren in der vorgegebenen Reihenfolge und Dosierung die gewünschten
Ausgangssubstenzen einzutragen. Aus den Ausgangsstoffen A, B, C, D und E werden in den einzelnen Vertiefungen beispielsweise die Syntheseprodukte ABAACAE, EDECEE oder CCCCDE oder andere Mischungen in den verschiedensten
Stoffseitigen und mengenmäßigen Zusammensetzungen erzeugt. Auch nach diesem Ausführungsbeispiel kann in kürzester Zeit eine extreme Vielfalt an kleinstvolumigen und damit materialsparend gebildeten Syntheseprodukten bereitgestellt werden. Die Syntheseprodukte können anschließend, gegebenenfalls unter vorheriger rechnergesteuerter Zugabe von bestimmten Reagenzien mit dem Materialausgabekopf, mit dem am Meßkopf angebrachten Sensor, beispielsweise auf der Grundlage einer charakteristischen Farbreaktion, untersucht werden.

Claims

Patentansprüche :
1. Verfahren zur Anfertigung von Synthese- oder
Analysereihen, bei dem kleinste veränderliche Volumina verschiedener Ausgangsstoffe zu einer Vielzahl unterschiedlicher Akkumulationsprodukte zusammengefügt und gegebenenfalls hinsichtlich bestimmter physikalischer und/oder chemischer Eigenschaften untersucht werden, dadurch gekennzeichnet, daß die Akkumulationsprodukte nach dem
Tintenstrahlduckerprinzip programmgesteuert an vorgegebenen Positionen auf einem im wesentlichen flächenhaften Substrat gebildet werden, indem feinste Tröpfchen oder Flüssigkeitsstrahlen der in flüssiger Form in einem üblicherweise als austauschbarer Druckkopf fungierenden, linear hin- und herbewegbaren Materialausgabekopf gespeicherten Ausgangsstoffe nach einem hinsichtlich ihrer jeweiligen Dosierung und
Positionierung spezifischen Rechnerprogramm auf die Oberfläche des Substrats aufgetragen werden und die Akkumulationsprodukte bei einer Analyse anschließend von einem mit einem linear hin- und herbewegbaren Meßkopf verbundenen Sensor an den programmierten Positionen untersucht werden, wobei das Substrat zeilenweise in einer zur Linearbewegung des Materialausgabekopfes bzw. des Meßkopfes senkrechten Richtung bewegt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat und das Akkumulationsprodukt zueinander in einem bestimmten Verhältnis ihrer Oberflächenspannungen stehen, um ein Verlaufen des Akkumulationsprodukts zu verhindern .
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in das Substrat Vertiefungen zur Aufnahme der
Akkumulationsprodukte eingeformt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat aus flexiblem Material, wie Papier oder Kunststoff, oder aus starrem Material, wie zum Beispiel einer Plastikplatte oder einer Quarzplatte, besteht.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Aufbringen der Ausgangsstoffe auf das Substrat in einer Schutzgasatmosphäre oder im Vakuum und/oder unter einem bestimmten zeitlichen und/oder örtlichen Temperaturverlauf durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß vor dem Auftragen der Ausgangsstoffe auf das Substrat bei mindestens einem der Ausgangsstoffe der Akkumulationsprodukte eine chromatographische oder elektrophoretische Trennung erfolgt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat zur Auslösung eines Farbumschlags des Akkumulationsproduktes zu dessen Charakterisierung und/oder qualitativer oder quantitativer Analyse entsprechend präpariert ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsstoffe auf ein Substrat aufgebracht werden, das ein Verlaufen (eine Diffusion) der Stoffe gestattet, wobei die an den Diffusionsfronten ausgelösten Reaktionen analysiert werden .
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Duchführung von Analysen Ausgangsstoffe verwendet werden, von denen mindestens einer bei mindestens einem der anderen Ausgangsstoffe beim Vermischen eine Änderung der optischen Eigenschaften und/oder eine Farbreaktion auslöst, die mit dem Sensor detektiert wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß einer Probenkammer des Materialausgabekopfes sequentiell abwechselnd Waschflüssigkeit und kleine Untersuchungsproben mit unterschiedlichen Eigenschaften und/oder unterschiedicher Herkunft und/oder Charge zugeführt werden, um in ein- und derselben Meßreihe eine Vielzahl unterschiedicher Proben untersuchen zu können.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsstoffe biologische Proben, wie Blut, Serum, Zellsuspensionen und dgl . , sind, die auf dem Substrat mit Farbsubstanzen als weiteren Ausgangsstoffen zu Akkumulationsprodukten vermischt werden, wobei eine Farbreaktion sensorisch erfaßt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß unter Verwendung mehrerer Materialausgabeköpfe und Meßköpfe mit jeweils zugeordneten Vorratsbehältern bzw. Sensoren an unterschiedlichen Positionen des Substrats gleichzeitig Syntheseprodukte erzeugt oder Untersuchungen durchgeführt werden. ~~
13. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen
Tintenstrahldrucker mit einem Materialausgabekopf mit Vorratsbehältern zur Aufnahme von Ausgangsstoffen für die Analyse und Synthese sowie einen Meßkopf mit Sensoren, bei dem die mit den verschiedenen Ausgangsmaterialien in Berührung kommenden Bauteile aus gegenüber diesen Stoffen beständigen Werkstoffen bestehen.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000035940A2 (de) * 1998-12-14 2000-06-22 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Verfahren und vorrichtungen zum aufbringen von substanzen auf einen träger, insbesondere von monomeren für die kombinatorische synthese von molekülbibliotheken
WO2002057015A2 (de) * 2001-01-18 2002-07-25 Roland Zengerle Vorrichtung und verfahren zum dosieren kleiner flüssigkeitsmengen
WO2002081088A2 (de) * 2001-04-05 2002-10-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Vorrichtung zum automatischen dispensieren mikroskopischer volumina von fluiden

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5508200A (en) * 1992-10-19 1996-04-16 Tiffany; Thomas Method and apparatus for conducting multiple chemical assays
US5643798A (en) * 1990-04-04 1997-07-01 The Rockefeller University Instrument and method for the sequencing of genome
WO1997032212A1 (en) * 1996-03-01 1997-09-04 Beckman Instruments, Inc. System for simultaneously conducting multiple ligand binding assays
WO1997043611A1 (en) * 1996-05-16 1997-11-20 Affymetrix, Inc. Systems and methods for detection of labeled materials
WO1997044134A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Jet droplet device and method
WO1997045730A1 (en) * 1996-05-30 1997-12-04 Biodx Miniaturized cell array methods and apparatus for cell-based screening

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5643798A (en) * 1990-04-04 1997-07-01 The Rockefeller University Instrument and method for the sequencing of genome
US5508200A (en) * 1992-10-19 1996-04-16 Tiffany; Thomas Method and apparatus for conducting multiple chemical assays
WO1997032212A1 (en) * 1996-03-01 1997-09-04 Beckman Instruments, Inc. System for simultaneously conducting multiple ligand binding assays
WO1997043611A1 (en) * 1996-05-16 1997-11-20 Affymetrix, Inc. Systems and methods for detection of labeled materials
WO1997044134A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Jet droplet device and method
WO1997045730A1 (en) * 1996-05-30 1997-12-04 Biodx Miniaturized cell array methods and apparatus for cell-based screening

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.SCHOBERT ET AL.: "Accurate High-Speed Liquid Handling of Very Small Biological Samples" BIOTECHNIQUES., Bd. 15, Nr. 2, 1993, Seiten 324-329, XP002121713 EATON PUBLISHING, NATICK., US ISSN: 0736-6205 *
LEMMO A V ET AL: "CHARACTERIZATION OF AN INKJET CHEMICAL MICRODISPENSER FOR COMBINATORIAL LIBRARY SYNTHESIS" ANALYTICAL CHEMISTRY, Bd. 69, Nr. 4, 15. Februar 1997 (1997-02-15), Seiten 543-551, XP000681609 ISSN: 0003-2700 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000035940A2 (de) * 1998-12-14 2000-06-22 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Verfahren und vorrichtungen zum aufbringen von substanzen auf einen träger, insbesondere von monomeren für die kombinatorische synthese von molekülbibliotheken
WO2000035940A3 (de) * 1998-12-14 2000-10-12 Deutsches Krebsforsch Verfahren und vorrichtungen zum aufbringen von substanzen auf einen träger, insbesondere von monomeren für die kombinatorische synthese von molekülbibliotheken
US9752985B2 (en) 1998-12-14 2017-09-05 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Method and devices for applying substances to a support, especially monomers for the combinatorial synthesis of molecule libraries
WO2002057015A2 (de) * 2001-01-18 2002-07-25 Roland Zengerle Vorrichtung und verfahren zum dosieren kleiner flüssigkeitsmengen
WO2002057015A3 (de) * 2001-01-18 2002-12-05 Roland Zengerle Vorrichtung und verfahren zum dosieren kleiner flüssigkeitsmengen
WO2002081088A2 (de) * 2001-04-05 2002-10-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Vorrichtung zum automatischen dispensieren mikroskopischer volumina von fluiden
WO2002081088A3 (de) * 2001-04-05 2003-03-13 Morphochem Ag Komb Chemie Vorrichtung zum automatischen dispensieren mikroskopischer volumina von fluiden

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