WO2002081088A2 - Vorrichtung zum automatischen dispensieren mikroskopischer volumina von fluiden - Google Patents

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    • G01N35/1074—Multiple transfer devices arranged in a two-dimensional array

Definitions

  • the present invention relates to a device for the automatic dispensing of microscopic volumes of fluids and their uses.
  • Devices for the automatic dispensing of microscopic volumes of fluids are known. In principle, such devices can be used in dispensing processes. Surface contact and contactless dispensing procedures can be divided.
  • the main advantage of the contactless dispensing method is that the lack of contact with the surface means that dispensing can also take place on sensitive materials. Furthermore, a carry over, i.e. Avoid cross-contamination between the liquids to be dispensed.
  • Dispensing accuracy is less than 5% for a single channel and less than 10% for multiple channels.
  • the fluid to be dispensed can be aspirated from storage vessels, as well as 9 ⁇ -well microtiter plates and 384-well microtiter plates; the aspirated fluid can be dispensed into 9 ⁇ -well microtiter plates and 384-well microtiter plates.
  • the dispensing head is moved relative to the carrier receiving the microtiter plates, wherein the individual syringes can additionally be lowered in the direction perpendicular to the plane of the microtiter plates.
  • a disadvantage of these systems is in particular that the fluid must be aspirated into the few available syringes (generally a maximum of 8) and hoses with dosing elements for each dispensing process, so that the syringes together with the associated hoses and dosing elements must be rinsed clean each time the fluid is changed to avoid cross-contamination of the successively aspirated fluids. Flushing, however, takes a long time because the flushing fluid can only be pumped through these elements with limited pressure and flow. In addition, after rinsing, the next fluid has to be aspirated again until it is can be dispensed, so that time is lost not only due to rinsing but also due to aspiration. This hinders quick, random access to different fluids.
  • each new dispensing process is always associated with a dead volume of non-dispensed fluid, which is discarded when the syringes, hoses and dosing elements are rinsed.
  • these losses can cause considerable costs and can even make series of tests with relatively small quantities of fluid ejected impossible due to the relatively high fluid losses that occur.
  • the conventional dispensing systems are not optimal from an economic point of view.
  • a disadvantage of conventional automatic dispensing systems is that only drops with very small volumes in the pL range can usually be dispensed without contact. In order to dispense larger quantities of fluid, in particular in the nL and sub- ⁇ L range, these dispensing systems must therefore dispense very quickly and with a high repetition frequency (up to approx. 10 kHz). Moreover, these dispensing devices clog easily, and they must be used for Every ' fluid must first be calibrated before dispensing, so that fluid-independent dispensing is not possible. ,
  • an automatic dispensing system which overcomes the above-mentioned disadvantages of the automatic dispensing systems known in the prior art.
  • Such an automatic dispensing system should in particular have significantly more than a maximum of 8 mutually independent dispensing units for dispensing fluids, so that an ensemble of commonly used fluids is always available.
  • Each of these dispensing units should be able to be controlled independently of the other dispensing units and be able to dispense volume-precisely regardless of the fluid.
  • each dispensing unit should be able to dispense to any location on the object, so that dispensing to any format-free object is possible.
  • syringes and hoses should be dispensed with in the design of the dispensing units, so that any time-consuming rinsing and aspirating of fluid becomes unnecessary when changing the fluid. Coupled with a large number of independent dispensing units, this enables quick, random access to the desired fluids.
  • Each dispensing unit should be able to dispense a minimum volume of 1 nL, but above all larger volumes in the range of 10 - 1000 nL, in particular 50 - 500 nL ⁇ should be dispensable with one shot. Especially in the case of small quantities of dispensed fluids, there should generally be no dead volumes of non-dispensed fluids.
  • the dispensing units should be cheaper than the conventional systems made of ⁇ syringes, hoses and dosing elements and be easily and quickly exchangeably attached to the dispensing head.
  • the object and the dispensing head should be able to be moved relatively quickly.
  • a device for automatic. Dispensing microscopic volumes of fluids specified wherein the device comprises at least one movable or immovable dispensing head with a plurality of cartridges attached to it, a movable object holder with at least one object located thereon for receiving the dispensed fluid volumes, and a control device for controlling the dispensing process, and the cartridges each have a tank filled with fluid, a microdosing element fluidly connected to the tank, and a fastening element for fastening to the dispensing head.
  • the dispensing device uses a plurality of fluid-filled cartridges instead of the syringes, hoses and dosing elements used in the conventional dispensing devices, each of which is fluidly connected to a microdosing element.
  • Each cartridge comprises a tank, a Mikrodosierelement, as well as a fastening element for fastening ⁇ on the dispensing head. If the microdosing elements are integrated in the cartridges, the cartridges act as a protective shield for the mostly mechanically sensitive microdosing devices, which results in practically manageable dispensing units.
  • the device according to the invention can have one or more dispensing heads, to each of which cartridges can be attached.
  • Each dispensing head can be moved or not moved; the slide is movable in any case.
  • a control device controls each dispensing process in such a way that one or more arbitrary cartridges dispense the fluids in their tank onto at least one object.
  • Possible fluids are, for example, solutions of substances in solvents such as water, methanol, dimethylforamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), dichloromethane, benzene and tetrahydrofuran (THF), and suspensions.
  • Microdosing elements which can be used according to the invention are known. For this purpose, reference is made to the two patents DE 198 02 367 Cl and DE 198 02 368 Cl of the Hahn-Schickard Society for Applied Research eV, Stuttgart, DE.
  • These microdosing elements comprise a fluid-fillable dosing chamber with a deflectable membrane, an actuating device for deflecting the membrane and an outlet nozzle.
  • the dosing chamber is filled with fluid before the start of the ejection of the fluid and then actuated by the actuating device, usually stack-shaped piezoceramics, whereby the membrane is deflected into the interior of the dosing and the fluid is ejected through the outlet nozzle.
  • the dosing chamber at the return of the membrane is filled into their starting position again with fluid and ⁇ is ready for the next discharge operation.
  • the slide can be moved in the horizontal (x, y) plane and optionally also in the vertical z direction.
  • the dispensing head or heads can be movable or immovable. If one or more dispensing heads cannot be moved, a relative movement between the dispensing head and the slide takes place exclusively by a movement of the slide, which then preferably takes place in the (x, y) plane and possibly also in the z direction.
  • a movement of the slide in the z direction can be dispensed with in particular if objects are used which each have the same dimension in the z direction, so that it is not necessary to set the relative distance between the slide and the dispensing head in the z direction ,
  • a dispensing head is movable, it is preferred if the dispensing head is movable in the horizontal (x, y) plane and, if appropriate, additionally along the vertical z direction or only along the vertical z direction.
  • a movement of a dispensing head in the z direction can be dispensed with in particular if objects are used which each have the same dimensions in the z direction, so that it is not necessary to set the relative distance between the specimen slide and the dispensing head in the z direction .
  • the dispensing head can only be moved along the vertical z direction.
  • the slide executes an exclusive movement in the (x, y) plane, so that an approximation or distance between the slide and the dispensing head is caused by a movement of the dispensing head in the vertical ⁇ z direction.
  • a dispensing head is only moved in the (x, y) plane, so that an approach or distance between the object holder and the dispensing head is solely caused by a movement of the Slide is done in the vertical z direction.
  • a movement of a dispensing head in the (x, y) plane also includes a one-dimensional movement of the dispensing head in the x direction or the y direction.
  • At least one dispensing head is attached to at least one dispensing head carrier.
  • one or more dispensing heads can be attached to a dispensing head carrier.
  • one or more dispensing head carriers can be arranged.
  • a dispensing head carrier is arranged to be movable parallel to the x or y direction of the horizontal (x, y) plane.
  • Each dispensing head is movably attached to the dispensing head carrier and can be along the dispensing head carrier, i. H. either in the x direction or the y direction, depending on the arrangement of the dispensing head carrier.
  • a movement in the horizontal (x, y) plane of a dispensing head thus arises from a superimposition of a one-dimensional movement of the dispensing head along the dispensing head carrier and a one-dimensional movement of the dispensing head carrier in the direction perpendicular thereto.
  • a particularly advantageous and preferred embodiment of the invention provides that the dispensing head or the dispensing heads. only for taking up a work position in which dispensing is to take place, or for taking; a rest position, in which dispensing is not provided, are moved. This also includes the case that a dispensing head is moved from one working position to another. Once a working position of a dispensing head has been assumed, ie by moving the dispensing head in the horizontal (x, y) plane and in the vertical, vertical z direction, or a movement only in the horizontal (x, y) Level, or a movement only in the vertical z direction, the dispensing head remains static during the dispensing process and there is an exclusive movement of the slide in the horizontal (x, y) plane. The movement of the dispensing head in the vertical z direction can be supplemented or replaced by a movement of the slide in the vertical z direction. In the latter case, the dispensing head is only moved in the (x, y) plane.
  • a dispensing head can be moved again in the horizontal (x, y) plane and in the vertical, vertical z direction, or only in the (x, y) horizontal plane or only in the vertical z-direction, are brought into a working position in which it remains static for the subsequent dispensing process and there is an exclusive movement of the slide in the horizontal (x, y) plane.
  • the movement of the dispensing head in the vertical z-direction can again be supplemented or replaced by a movement of the slide in the vertical z-direction. In the latter case, the dispensing head is only moved in the (x, y) plane.
  • a dispensing head can be moved by moving in the horizontal (x, y) plane and in the vertical, vertical z direction or only in the horizontal (x, y) plane or only in the vertical: direction can be brought from a working position into a rest position, wherein the movement of the dispensing head in the vertical z-direction can be supplemented or replaced by a movement of the slide in the vertical z-direction. In the latter case, the dispensing head is only moved in the (x, y) plane.
  • the working position and rest position are taken from the slide ingested.
  • the fluids can be dispensed in a working position of the specimen slide, whereas such a dispensing of the fluids is not provided in a rest position of the specimen slide.
  • the slide In a rest position of the slide, the slide is preferably removed from the dispensing head, so that free access to the dispensing head and in particular the cartridges is possible.
  • the specimen slide here can preferably be moved at a speed of at least 800 mm / s and an acceleration of at least 10 m / s 2 .
  • This can be done, for example, by driving the slide via coil linear drives or a two-dimensional stepper motor, each with an exact spatial resolution.
  • a bidirectional spatial resolution on the object of less than 50 ⁇ m is preferred.
  • a particularly advantageous embodiment of the invention provides that these cartridges can be attached manually and / or automatically, individually and / or in blocks to a dispensing head via their fastening element.
  • the cartridges can be attached to the dispensing head, for example, by a clamp connection. This enables the dispensing head to be loaded with cartridges quickly without complex fitting and / or maintenance work. It is also easy to replace cartridges if, for example, the fluids of these cartridges are no longer needed or the cartridges are empty.
  • the dispensing heads can be automatically loaded with the cartridges, for example, by the cartridges being attached to the respective dispensing head by means of a robot gripping arm. Likewise, it is possible that a robotic gripper arm or an operator places the cartridges on the slide and the corresponding dispensing head is brought over the cartridges and then lowered onto the cartridges so that the cartridges are attached to the dispensing head.
  • a dispensing head has an automatic cartridge ejection device, so that the cartridges attached to the dispensing head can be automatically ejected individually and / or in blocks.
  • the cartridges it is possible for the cartridges to be removed by a robot arm or an operator, for example.
  • a mounting, removing or replacing the cartridge is preferably carried out, is, that is provided in a rest position of the dispensing head 'in a position in which no dispensing, which is located advantageously away from the object.
  • dispensing heads loading, removing or changing the cartridges or any maintenance work on a dispensing head can always be carried out when at least one other dispensing head is ready for dispensing in the working position, so that there is practically no loss of time when replacing / replacing fluids. If a dispensing head cannot be moved, the cartridges are loaded, removed or replaced on the dispensing head, preferably in the rest position of the slide.
  • the cartridges and the microdosing elements are chemically resistant to aggressive substances.
  • the Cartridges can be made of plastics such as polypropylene (PP), Peek, Teflon and the like.
  • the microdosing elements can e.g. B. made of silicon, plastics such as PP, Peek, Teflon and the like, and Pyrex.
  • the cartridges can also be used for long-term storage of the fluids. It is thus possible to insert fluid-filled cartridges from an external store into the device according to the invention without having to transfer the fluid from a storage vessel into the cartridge with the risk of possible contamination of the fluid and / or contamination of the environment / operating personnel. Thus, the fluid-filled cartridges can also be left permanently in the device according to the invention.
  • the cartridges can be refilled with fluid.
  • Advantageously .. costs can be saved by the multiple use of cartridges.
  • the cartridges each have a volume of 1-5 mL, advantageously 2 mL.
  • Attached cartridges can contain the same or different fluids. ⁇ In particular, all cartridges can be filled with different fluids, so that an ensemble of all commonly used substances is always available. In contrast to conventional automatic dispensing devices, it is therefore not necessary for a dispensing unit or cartridge to be used for different fluids. Each fluid has its "own" cartridge. Rinsing of the cartridge can also be dispensed with, so that practically no dead volume of non-dispensed fluid get lost. In addition, expensive substances can be used in multiple test series.
  • the cartridges are each provided with an electrically readable code.
  • a code can be stored, for example, via an EEPROM, HF tag, barcode and the like.
  • the code can contain fluid- or cartridge-specific data, such as substance identification, solvent identification, fill date, aging, purity and the like. This data can be fed directly to the test planning, so that an optimal use or availability of substances is always guaranteed.
  • the position to be loaded does not have to be communicated by the operator due to the cartridge-specific data, because the system can recognize this automatically.
  • the cartridges are preferably arranged in the form of a matrix on the dispensing head.
  • a lOxlO matrix with a total of 100 cartridges or an 8xl2 matrix with a total of 96 cartridges has proven to be particularly advantageous.
  • the matrix-shaped arrangement is designed such that each cartridge covers a basic element of a grid with the size 9x18 mm, compatibility with 96-, 384-, 1536-well microtiter plates, at least in one dimension, can advantageously be established. Covers a cartridge ⁇ base element of a grid with the size 9x9 mm from, advantageously congruence to 96-well microtiter plates can be achieved.
  • the control unit is preferably designed such that each cartridge can be controlled separately from the other cartridges. Nevertheless, several or all cartridges can be controlled together. In this way, every single cartridge and every freely selectable location of an object can be placed on top of one another and there a selectable amount of fluid are expelled. This advantageously enables dispensing onto a format-free object. In particular, it is not necessary to use microtiter plates as target objects. Rather, it can be dispensed onto any object, for example synthesis platelets, with a high spatial resolution.
  • the cartridges are each suitable for dispensing volumes in the range from 1-1000 nL, preferably 10-1000 nL and particularly preferably 50-500 nL. so that, in contrast to conventional devices, much larger volumes are dispensed per single shot and the evaporation losses on fluid can thereby be minimized.
  • the cartridges are each suitable for dispensing at a volume rate of> 100 nL / s, preferably> 500 nL / s.
  • the cartridges should preferably be dispensed with an error of less than 5% by volume over all fluids, with a cone scatter of at most ⁇ 5 ° occurring during dispensing.
  • the device according to the invention can have a heating / cooling device and also a thermally insulating cover and / or one or more intermediate walls. This makes it possible for the cartridges and / or the target object to be either cooled or heated.
  • the temperature for storing the fluids can be suitably selected, or the consistency of certain fluids can be suitably adjusted for the dispensing process.
  • the temperature of one or more objects can be set so that the course of certain reactions is favored. In particular, different objects can be kept at different temperatures.
  • the device according to the invention is advantageously used for dispensing fluids in chemical synthesis in liquid and solid phase systems, in particular in the field of combinatorial chemistry, where it is essential to be able to dispense small volumes of often expensive substances. In addition, random, quick access to a certain ensemble of substances to be used must be possible. Dispensing heads which are equipped with at least 200 cartridges are used in a particularly advantageous manner for this purpose.
  • the device according to the invention can be used for biological and diagnostic screening.
  • Dispensing heads which are equipped with at least 10 cartridges are used in a particularly advantageous manner for this purpose.
  • FIG. 1 shows a perspective view of a cartridge of the dispensing device according to the invention
  • FIG. 2 shows a perspective view of a dispensing head of the dispensing device according to the invention
  • FIG. 3 shows a perspective illustration of the schematic structure of a dispensing device according to the invention with a dispensing head on a dispensing head carrier;
  • a cartridge 3 of the dispensing device according to the invention comprises a tank 2, a microdosing element 4 and a clamp connection 1.
  • the cartridge 3 can be fastened to the clamp mechanism 6 of the mounting head 7 via the clamp connection 1, and in particular without it complex assembly / maintenance work can be quickly assembled, removed or replaced. Due to the compact design of the cartridge 3 with an integrated arrangement of the microdosing element 4, the mechanically usually very sensitive microdosing element 4 is protected by the patron housing.
  • the dispensing head 8 comprises a mounting head 7 with a matrix-shaped arrangement 5 of the cartridges 3 attached to it.
  • the mounting head 7 is provided with a clamping mechanism 6 for clamping the cartridges 3 and with an automatic cartridge ejection device 6 for automatically ejecting the cartridges.
  • FIG. 3 shows the schematic structure of a dispensing device according to the invention with a dispensing head 8 on a dispensing head carrier 11.
  • the dispensing head 8 is fastened to a U-shaped dispensing head carrier 11.
  • the dispensing head carrier 11 is arranged along the x direction of the horizontal (x, y) plane.
  • the dispensing head 8 can only be moved in the vertical z direction.
  • a working or rest position of the dispensing head 8 is thus assumed by exclusively moving the dispensing head 8 along the z direction.
  • the working and rest positions of the dispensing head 8 can be identical.
  • the Dispensing head carrier 11 cannot be moved.
  • the object 10 to be dispensed on is located on the slide 9.
  • the slide 9 can be moved in the horizontal (x, y) plane.
  • the dispensing head 8 assumes its working position along the z-direction, i. H. this lowers or rises to a distance from the object 10 which is suitable for the dispensing process. In its working position, the dispensing head 8 remains static for the dispensing process, i. H. there is no further movement of the dispensing head 8 along the z direction.
  • the setting of the relative positions in the (x, y) plane between cartridges 3 and object 10, which is necessary for the dispensing process, is carried out exclusively by moving the slide in the (x, y) plane.
  • the dispensing head 8 can be brought into a rest position by movement along the z direction. In particular, the slide 8 can be lowered onto the slide for this purpose.
  • FIG. 4 shows the schematic structure of a dispensing device according to the invention with three dispensing heads 8 on two dispensing head supports 11.
  • the basic structure of the dispensing heads 8 and the dispensing head carrier 11 corresponds to that of FIG. 3.
  • the dispensing head carriers .11 are arranged parallel to the x direction of the (x, y) plane and can be moved in the y direction.
  • the dispensing heads 3 can be moved along the dispensing head carrier 11 parallel to the x direction.
  • a movement of the dispensing heads 8 in the (x, y) plane is therefore carried out by superimposing the one-dimensional movement of the dispensing heads 8 in the x direction and the dispensing head carrier 11 in the y direction.
  • the dispensing heads 8 can be moved in the z direction.
  • the slide 9 can be moved in the (x, y) plane.
  • a movement of the dispensing heads 8 or dispensing head carrier 11 takes place exclusively for the purpose of bringing the dispensing heads 8 from a rest position into a working position, from a working position into another working position, or from a working position into a rest position.
  • the setting of the relative positions between cartridges 3 and object 10, which is necessary for dispensing, takes place exclusively by a movement of the slide 9 in the (x, .y) plane.
  • the speeds and accelerations of the dispensing heads 8 and dispensing head carriers 11 are therefore far lower than those of the specimen carrier 10.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum automatischen Dispensieren mikroskopischer Volumina von Fluiden, welche wenigstens einen bewegbaren Dispensierkopf mit einer Mehrzahl daran befestigter Patronen, einen bewegbaren Objektträger mit wenigstens einem darauf befindlichen Objekt zur Aufnahme der dispensierten Fluidvolumina, sowie eine Steuereinrichtung zur Steuerung des Dispensiervorganges umfasst, wobei die Patronen jeweils einen mit Fluid gefüllten Tank, ein mit dem Tank fluidmäßig verbundenes Mikrodosierelement, sowie ein Befestigungselement zur Befestigung am Dispensierkopf aufweisen.

Description

Vorrichtung zum automatischen Dispensieren mikroskopischer
Volumina von Fluiden
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum automatischen Dispensieren mikroskopischer Volumina von Fluiden, sowie deren Verwendungen.
In Labor, Produktion, Forschung und Entwicklung werden immer schnellere und präzisere Vorrichtungen zur Fluiddosierung in mikroskopischen Volumenbereichen (1-1000 nL) benötigt, um mit möglichst geringem Aufwand an Chemikalien aus möglichst vielen Daten Ergebnisse zu gewinnen. Vor allem im Bereich der Kombinatorischen Chemie sollen viele Reaktionen in kleinsten Volumina parallel ablaufen, wobei die entsprechenden - Reaktionslösungen in mikroskopischen Mengen in die Reaktionsgefäße, beispielsweise Mikrotiterplatten, eingebracht werden müssen.
Vorrichtungen zum automatischen Dispensieren mikroskopischer Volumina von Fluiden sind bekannt. Prinzipiell können derartige Vorrichtungen in Dispensierverfahren mit. Kontakt zur Oberfläche und kontaktlose Dispensierverfahren unterteilt werden.
Bei den Dispensierverfahren mit Kontakt zur Oberfläche berühren Nadeln, Hohlkanülen, Kunststoffspitzen und dergleichen die Oberfläche des Zielobjektes, wobei erst bei der Berührung das Fluid abgegeben wird. Dabei spielen die Oberflächenspannung und Viskosität des zu dosierenden Fluids, Adhäsion des Fluids an der Oberfläche sowie Schwerkrafteffekte eine wichtige Rolle. Im Unterschied hierzu erfolgt bei den kontaktlosen Dispensierverfahren keine Berührung der genannten Teile mit der Oberfläche des Zielobjektes. Da die Adhäsion des Fluids an der Oberfläche bei diesen Verfahren fehlt, muß die Oberflächenspannung des Fluids alleinig durch die kinetische Energie des Fluids bei dessen Austreten aus der Austrittsöffnung überwunden werden. Sollen Volumina unterhalb von ca. 2 μL dispensiert werden, kann dies nur mit einer sehr hohen kinetischen Energie des Fluids erfolgen, die häufig piezoelektrisch erzeugt wird. Hierzu kommt oft ein zylindrischer Stapel aus Piezokeramiken mit einer darin befindlichen Glaskapillare zum Einsatz, der mit einem Spannungspuls elektrisch angesteuert wird. Das in der Piezokeramik aufgebaute elektrische Feld führt zur Kontraktion des Piezostapels und damit zu einem Druckpuls auf die Glaskapillare, welcher das Fluid ausstößt. Die so abgegebenen Tropfen haben je nach Kammervolumen der Glaskapillare ein Volumen im pL-Bereich; größere Menge können additiv erzeugt werden. Die zu dispensierenden Fluidmengen werden durch das Dosierelement, welches fluidisch mit einer Spritze und einem Schlauch verbunden ist, aus einem Fluidvorrat aufgezogen , wobei der Schlauch auch zur Speicherung der Fluide dient.
Vorteilhaft bei den kontaktlosen Dispensierverfahren ist vor allem, dass durch den fehlenden Kontakt mit der Oberfläche auch auf empfindliche Materialien dispensiert werden kann. Des weiteren läßt sich eini Übertrag, d.h. eine Kreuzkontamination zwischen den zu dispensierenden Flüssigkeiten vermeiden.
Es gibt zurzeit eine Reihe von Firmen, die kontaktlose automatische Dispensiervorrichtungen anbieten. Beispielsweise vertreibt die Firma TECAN AG mit dem Firmensitz in Hombrechtikon, Schweiz seit jüngster Zeit ein automatisches Dispensiersystem •unter dem Handelsnamen GENESIS NPS, welches auf einem kontaktlosen Dispensierverfahren basiert. Dieses Dispensiersystem ist mit 1 bis 8 Pipettiervorrichtungen ausgerüstet, bei denen über eine Piezokeramik die Volumina ausgestoßen werden. Mit speziellen Nanopipettiervorrichtungen sind Volumina im Bereich von 10 - 700 nL, jedoch nur ca. 0,1-2 nL pro Schuss, dispensierbar; werden gewöhnliche Hohlnadeln aufgesetzt, können bis zu 5 mL dispensiert werden. Jede der bis zu 8 Pipettiervorrichtungen kann durch einen eigenen Kanal angesteuert werden. Die
Dispensiergenauigkeit ist kleiner als 5% für einen einzelnen Kanal und kleiner als 10% für mehrere Kanäle. Das zu dispensierende Fluid kann aus Vorratsgefäßen, sowie 9β-Well-Mikrotiterplatten und 384- ell-Mikrotiterplatten aspiriert werden; das aspirierte Fluid kann in 9β-Well-Mikrotiterplatten und 384- ell-Mikrotiterplatten dispensiert werden. Der Dispensierkopf wird relativ zu dem die Mikrotiterplatten aufnehmenden Träger bewegt, wobei die einzelnen Spritzen zusätzlich in der zu der Ebene der Mikrotiterplatten senkrechten Richtung abgesenkt werden können.
Das beispielhaft dargestellte Pipettiersystem der Firma TECAN AG, wie auch alle anderen im Stand der Technik bekannten Dispensiersysteme weiterer Firmen, lassen zahlreiche Wünsche für die praktische Anwendung offen.
Nachteilig bei diesen Systemen ist insbesondere, dass das Fluid für jeden Dispensiervorgang in die wenigen vorhandenen Spritzen (i.a. maximal, 8) und Schläuche mit Dosierelementen aspiriert werden muß, so dass bei jedem Fluidwechsel die Spritzen samt zugehöriger Schläuche und Dosierelemente sauber gespült werden müssen, um eine Kreuzkontamination der aufeinanderfolgend aspirierten Fluide zu vermeiden. Das Spülen benötigt jedoch viel Zeit, da die Spülflüssigkeit nur mit begrenztem Druck und Fluß durch diese Elemente gepumpt werden kann. Zudem muß nach dem Spülen das nächste Fluid erst wieder aspiriert werden, bis es dispensiert werden kann, .so dass nicht nur durch das Spülen, sondern auch durch das Aspirieren Zeit verloren geht. Ein schneller, wahlfreier Zugriff auf verschiedene Fluide wird dadurch behindert.
Ferner ist jeder neue Dispensiervorgang stets mit einem Totvolumen an nicht-dispensierte Fluid verbunden, welches beim Spülen der Spritzen, Schläuche und Dosierelemente verworfen wird. Bei teuren Fluiden können diese Verluste beträchtliche Kosten verursachen und Versuchsreihen mit relativ kleinen ausgestoßenen Fluidmengen wegen der dabei auftretenden relativ hohen Fluidverluste sogar unmöglich machen. Jedenfalls sind die herkömmlichen Dispensiersysteme in ökonomischer Hinsicht nicht optimal.
Bei den herkömmlichen automatischen Dispensiersystemen ist nachteilig, dass meist nur Tropfen mit sehr geringen Volumina im pL-Bereich kontaktlos dispensiert werden können. Um größere Mengen an Fluid, insbesondere im nL- und sub-μL-Bereich zu dispensieren, müssen diese Dispensiersysteme deshalb sehr schnell und mit hoher Wiederholfrequenz (bis zu ca. 10 kHz) dispensieren.. Überdies verstopfen diese Dispensiervorrichtungen leicht, und es müssen für jedes 'Fluid vor dem Dispensieren erst Kalibrierdaten erstellt werden, so dass ein fluidunabhängiges Dispensieren nicht möglich ist..
Ein weiterer Nachteil bei den meisten im Stand der Technik bekannten Systemen ergibt sich daraus, dass nur auf Objekte eines definierten Formates dispensiert werden kann. Beispielsweise kann mit dem automatischen Dispensiersystem der Fa. TECAN AG nur auf 9β-Well-Mikrotiterplatten oder 384-Well-Mikrotiterplatten dispensiert werden. Ein Dispensiervorgang auf 1536-Well- Mikrotiterplatten. erscheint bei diesem System aufgrund der dabei auftretenden mechanischen Probleme bereits fraglich. Es ist nicht möglich auf beliebige Stellen eines Objektes zu dispensieren.
Es ist deshalb wünschenswert über ein automatisches Dispensiersystem zu verfügen, das die oben genannten Nachteile der im Stand der Technik bekannten automatischen Dispensiersysteme überwindet. Ein solches automatisches Dispensiersystem sollte insbesondere wesentlich mehr als maximal 8 voneinander unabhängige Dispensiereinheiten zum Dispensieren von Fluiden aufweisen, so dass ein Ensemble üblicherweise verwendeter Fluide ständig verfügbar ist. Jede dieser Dispensiereinheiten sollte unabhängig von den anderen Dispensiereinheiten ansteuerbar sein und fluidunabhängig volumengenau dispensieren können. Vor allem sollte jede Dispensiereinheit in der Lage sein, auf jeden Ort des Objektes zu dispensieren, so dass ein Dispensieren auf jedes formatfreie Objekt möglich wird. Ferner sollte bei der Gestaltung der Dispensiereinheiten auf Spritzen und Schläuche verzichtet werden, so dass bei einem Fluidwechsel jedes neuerliche zeitaufwändige Spülen und Aspirieren von Fluid verzichtbar wird. Verbunden mit einer großen Zahl voneinander unabhängiger Dispensiereinheiten kann so ein schneller, wahlfreier Zugriff auf die gewünschten Fluide erfolgen. Jede Dispensiereinheit sollte ein minimales Volumen von 1 nL dispensieren können, jedoch sollten vor allem größere Volumina im Bereich von 10 - 1000 nL, insbesondere 50 - 500 nL^mit einem Schuss dispensierbar sein. Vor allem bei kleinen Mengen dispensierten Fluids sollten i.w. keine Totvolumina an nicht-dispensierte Fluid auftreten. Weiterhin sollten die Dispensiereinheiten billiger als die herkömmlichen Systeme aus ■ Spritzen, Schläuchen und Dosierelementen sein und leicht und schnell auswechselbar am Dispensierkopf befestigt werden können. Schließlich sollten Objekt und Dispensierkopf relativ zueinander schnell bewegt werden können. Diese Aufgaben werden durch eine Vorrichtung zum automatischen Dispensieren mikroskopischer Volumina von Fluiden gemäß Anspruch 1 der vorliegenden Erfindung erfüllt. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind durch die Merkmale der abhängigen Ansprüche angegeben.
Erfindungsgemäß wird eine Vorrichtung zum automatischen . Dispensieren mikroskopischer Volumina von Fluiden angegeben, wobei die Vorrichtung wenigstens einen bewegbaren oder nichtbewegbaren Dispensierkopf mit einer Mehrzahl daran befestigter Patronen, einen bewegbaren Objektträger mit wenigstens einem darauf befindlichen Objekt zur Aufnahme der dispensierten Fluidvolumina, sowie eine Steuereinrichtung zur Steuerung des Dispensiervorganges umfasst, und die Patronen jeweils einen mit Fluid gefüllten Tank, ein mit dem Tank fluidmaßig verbundenes Mikrodosierelement, sowie ein Befestigungselement zur Befestigung am Dispensierkopf aufweisen.
Die erfindungsgemäße Dispensiervorrichtung verwendet anstelle der bei den herkömmlichen Dispensiervorrichtungen eingesetzten Spritzen, Schläuche und Dosierelemente eine Mehrzahl von luidbefüllten Patronen, die jeweils mit einem Mikrodosierelement fluidmaßig verbunden sind. Dabei umfasst jede Patrone einen Tank, ein Mikrodosierelement, sowie ein Befestigungselement zur Befestigung^ am Dispensierkopf. Sind die Mikrodosierelemente in den Patronen integriert, wirken die Patronen als eine schützende Abschirmung für die zumeist mechanisch empfindlichen Mikrodosiervorrichtungen, wodurch praktisch handhabbare Dispensiereinheiten entstehen. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann einen oder mehrere Dispensierköpfe aufweisen, an denen jeweils Patronen befestigbar sind. Jeder Dispensierkopf ist bewegbar oder nichtbewegbar; der Objektträger ist jedenfalls bewegbar. Auf dem Objektträger befindet sich wenigstens ein Objekt, auf welches die Fluide dispensiert werden sollen. Eine Steuereinrichtung steuert jeden Dispensiervorgang so, dass eine oder mehrere beliebige Patronen die in ihrem Tank befindlichen Fluide auf wenigstens ein Objekt dispensieren. Als Fluide kommen beispielsweise Lösungen von Substanzen in Lösungsmitteln wie z.B. Wasser, Methanol, Dimethylforamid (DMF) , Dimethylsulfoxid (DMSO) , Dichlormethan, Benzol und Tetrahydrofuran (THF) , sowie Suspensionen in Frage.
Erfindungsgemäß verwendbare Mikrodosierelemente sind bekannt. Hierzu wird auf die beiden Patentschriften DE 198 02 367 Cl und DE 198 02 368 Cl der Hahn-Schickard-Gesellschaft für angewandte Forschung e.V., Stuttart, DE verwiesen. Diese Mikrodosierelemente umfassen eine mit Fluid befüllbare Dosierkammer mit auslenkbarer Membran, eine Betätigungseinrichtung zum Auslenkeri der Membran und eine Austrittsdüse. Die Dosierkammer wird vor Beginn des Ausstoßens des Fluids mit Fluid befüllt und dann durch die Betätigungseinrichtung, zumeist stapeiförmige Piezokeramiken, betätigt, wodurch die Membran in das Innere der Dosierkam er ausgelenkt und das Fluid durch die Austrittsdüse ausgestoßen wird. Nach Ende des Ausstoßvorgangs wird die Dosierkammer beim Rückkehren der Membran in ihre Ausgangslage wieder mit Fluid befüllt und^ist für den nächsten Ausstoßvorgang bereit.
Bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist es bevorzugt, wenn der Objektträger in der horizontalen (x, y) -Ebene und gegebenenfalls auch in der vertikalen z-Richtung bewegbar ist. Der oder die Dispensierköpfe können in diesem Fall bewegbar oder nichtbewegbar sein. Falls ein oder mehrere Dispensierköpfe nichtbewegbar sind, erfolgt eine Relativbewegung zwischen Dispensierkopf und Objektträger ausschließlich durch eine Bewegung des Objektträgers, die dann vorzugsweise in der (x, y) -Ebene und gegebenfalls auch in z-Richtung erfolgt. Auf eine Bewegung des Objektträgers in der z- Richtung kann insbesondere verzichtet werden, wenn Objekte verwendet werden, die jeweils gleiche Abmessung in z-Richtung aufweisen, so dass ein jeweiliges Einstellen des relativen Abstandes zwischen Objektträger und Dispensierkopf in der z- Richtung nicht notwendig ist.
Falls ein Dispensierköpf bewegbar ist, ist es bevorzugt, wenn der Dispensierkopf in der horizontalen (x, y) -Ebene und gegebenenfalls zusätzlich entlang der vertikalen z-Richtung oder nur entlang der vertikalen z-Richtung bewegbar ist. Auf eine Bewegung eines Dispensierkopfes in der z-Richtung kann insbesondere verzichtet werden, wenn Objekte verwendet werden, die jeweils gleiche Abmessung in z-Richtung aufweisen, so dass ein jeweiliges Einstellen des relativen Abstandes zwischen Objektträger und Dispensierkopf in der z-Richtung nicht notwendig ist.-
Wenn nur ein bewegbarer Dispensierkopf vorliegt ist es von Vorteil, wenn der Dispensierkopf ausschließlich entlang der vertikalen z-Richtung bewegbar ist. In diesem Fall vollführt der Objektträger eine ausschließliche Bewegung in der (x,y) -Ebene, so dass eine Annäherung oder Entfernung zwischen Objektträger und Dispensierkopf durch eine Bewegung des Dispensierkopfes in der vertikalen ^z-Richtung erfolgt.
Gleichermaßen ist es von Vorteil, dass bei einer Bewegung des O jekträgers in der vertikalen z-Richtung, ein Dispensierkopf nur in der (x,y) -Ebene bewegt wird, so dass eine Annäherung oder Entfernung zwischen Objektträger und Dispensierkopf ausschließlich durch eine Bewegung des Objektträgers in der vertikalen z-Richtung erfolgt. Eine Bewegung eines Dispensierkopfes in der (x, y) -Ebene umfasst auch eine eindimensionale Bewegung des Dispensierkopfes in x- Richtung oder y-Richtung.
Bei einer speziellen Ausführungsform der Erfindung ist wenigstens ein Dispensierkopf an wenigstens einem Dispensierkopfträger befestigt. Dies impliziert, dass an einem Dispensierkopfträger ein oder mehrere Dispensierköpfe befestigt sein können. Gleichermaßen können ein oder mehrere Dispensierköpfträger angeordnet werden. Ein Dispensierkopfträger ist dabei zur x- oder y-Richtung der horizontalen (x, y) -Ebene parallel bewegbar angeordnet. -Jeder Dispensierkopf ist an dem Dispensierkopfträger bewegbar befestigt und kann längs des Dispensierköpfträgers, d. h. entweder in der x- Richtung oder y-Richtung, je nach Anordnung des Dispensierkopfträgers, bewegt werden. Eine Bewegung in der horizontalen (x, y) -Ebene eines Dispensierkopfes entsteht somit durch eine Überlagerung einer eindimensionalen Bewegung des Dispensierkopfes entlang des Dispensierkopfträgers und einer eindimensionalen Bewegung des Dispensierkopfträgers in der hierzu senkrechten Richtung.
Eine besonders vorteilhafte und bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sieht vor, dass der Dispensierkopf bzw. die Disp.ensierköpfe. ausschließlich zum Einnehmen einer Arbeitsstellung, bei welcher ein Dispensieren erfolgen soll, oder zum Einnehmen; einer Ruhestellung, bei welcher ein Dispensieren nicht vorgesehen ist, bewegt werden. Dies beinhaltet auch den Fall, dass ein Dispensierkopf von einer Arbeitsstellung in eine andere Arbeitsstellung bewegt wird. Ist eine Arbeitsstellung eines Dispensierkopfes erst einmal eingenommen worden, d. h. durch eine Bewegung des Dispensierkopfes in der horizontalen (x, y) -Ebene und in der hierzu senkrechten, vertikalen z-Richtung, bzw. eine Bewegung nur in der horizontalen (x, y) -Ebene, bzw. eine Bewegung nur in der vertikalen z-Richtung, bleibt der Dispensierkopf während des Dispensiervorganges statisch und es erfolgt eine ausschließliche Bewegung des Objektträgers in der horizontalen (x, y) -Ebene. Die Bewegung des Dispensierkopfes in der vertikalen z- Richtung kann durch eine Bewegung des Objekträgers in der vertikalen z-Richtung ergänzt oder ersetzt werden. Im letzten Fall wird der Dispensierkopf nur in der (x,y) -Ebene bewegt..
Ist der Dispensiervorgang abgeschlossen, kann ein Dispensierkopf durch einer erneute Bewegung in der horizontalen (x, y) -Ebene und in der hierzu senkrechten, vertikalen z-Richtung bzw. nur in der (x, y) -horizontalen Ebene bzw. nur in der vertikalen z-Richtung, in eine Arbeitsstellung gebracht werden, in der er für den sich anschließenden Dispensiervorgang statisch bleibt und eine ausschließliche Bewegung des Objektträgers in der horizontalen (x, y) -Ebene erfolgt. Die Bewegung des Dispensierkopfes in der vertikalen z-Richtung kann wieder durch eine Bewegung "des Objekträgers in der vertikalen z-Richturig ergänzt oder ersetzt werden. Im letzten Fall wird der Dispensierkopf nur in der (x,y)- Ebene bewegt .
Ein , Dispensierkopf kann durch eine Bewegung in der horizontalen (x, y) -Ebene und in der hierzu senkrechten, vertikalen z-Richtung bzw.- nur in der horizontalen (x, y) -Ebene bzw. nur in der vertikalen :-Richtung aus einer Arbeitsstellung in eine Ruhestellung gebracht werden, wobei die Bewegung des Dispensierkopfes in der vertikalen z-Richtung durch eine Bewegung des Objekträgers in der vertikalen z-Richtung ergänzt oder ersetzt werden kann. Im letzten Fall wird der Dispensierkopf nur in der (x,y) -Ebene bewegt.
Im Falle des Vorliegens eines nichtbewegbaren Dispensierkopfes werden Arbeitsstellung und Ruhestellung vom Objektträger eingenommen. In einer Arbeitsstellung des Objektträgers kann ein Dispensieren der Fluide erfolgen, wohingegen in einer Ruhestellung des Objektträgers ein solches Dispensieren der Fluide nicht vorgesehen ist. In einer Ruhestellung des Objektträgers wird der Objektträger vorzugsweise von dem Dispensierkopf entfernt, so dass ein freier Zugriff zum Dispensierkopf und insbesondere der Patronen möglich ist.
Die Geschwindigkeiten und Beschleunigungen eines Dispensierkopfes sind bei diesen Bewegungen wesentlich kleiner, als die dem Objektträger beim automatischen Dispensieren auferlegten Geschwindigkeiten und Beschleunigungen.
Im Gegensatz zu den bei herkömmlichen Systemen verwendeten vergleichsweise langsamen Relativbewegungen und -beschleunigungen zwischen Objetktträger und Dispensierkopf ist der Objektträger hier vorzugsweise mit einer Geschwindigkeit von wenigstens 800 mm/s und einer Beschleunigung von wenigstens 10 m/s2 bewegbar. Dies kann beispielsweise erfolgen, indem der Objektträger über Spulenlinearantriebe oder über einen zweidimensionalen Schrittmotor, jeweils mit einer genauen Ortsauflösung, angetrieben ist. Erfindungsgemäß ist eine bidirektionale Ortsauflösung auf dem Objekt von weniger als 50 μm bevorzugt.
Ein besonders vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung sieht vor, dass dies Patronen manuell und/oder automatisch, einzeln und/oder blockweise an einem Dispensierkopf über ihr Befestigungselement befestigbar sind. Die Patronen können beispielsweise durch eine Klemmverbindung am Dispensierkopf befestigt sein. Dies ermöglicht, dass der Dispensierkopf ohne aufwändige Bestück- und/oder Wartungsarbeiten mit Patronen schnell bestückt werden kann. Ebenso ist ein Auswechseln- von Patronen leicht möglich, falls beispielsweise die Fluide dieser Patronen nicht mehr benötigt werden oder die Patronen leer sind. Ein automatisches Bestücken der Dispensierköpfe mit den Patronen kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass die Patronen über einen Robotergreifarm am jeweiligen Dispensierkopf befestigt werden. Gleichermaßen ist es möglich, dass ein Robotergreifarm oder eine Bedienperson die Patronen auf den Objektträger setzen und der entsprechende Dispensierkopf über die Patronen gebracht und anschließend auf die Patronen so abgesenkt wird, dass die Patronen am Dispensierkopf befestigt werden.
Weiterhin ist es bevorzugt, dass ein Dispensierkopf über eine automatische Patronenauswurfvorrichtung verfügt, so dass die am Dispensierkopf befestigten Patronen einzeln und/oder blockweise automatisch ausgeworfen werden können. Alternativ ist es möglich, dass die Patronen beispielsweise von einem Roboterarm oder einer Bedienperson abgenommen werden. Ein Bestücken, Abnehmen oder Auswechseln der Patronen erfolgt dabei vorzugsweise, in einer Ruhestellung des Dispensierkopfes, d. h.' in einer Stellung, in der kein Dispensieren vorgesehen ist, welche vorteilhaft abseits des Objektes befindlich ist. Bei mehreren Dispensierköpfen können ein Bestücken, Abnehmen oder Auswechseln der Patronen bzw. jegliche Wartungsarbeiten an einem Dispensierkopf stets dann erfolgen, wenn wenigstens ein anderer Dispensierkopf in Arbeitsstellung zum Dispensieren bereit ist, so dass beispielsweise bei einem Ersatz/Austausch von Fluiden praktisch kein Zeitverlust entsteht. Falls ein Dispensierkopf nichtbewegbar ist, erfolgt ein Bestücken, Abnehmen oder Auswechseln der Patronen am Dispensierkopf, vorzugsweise in einer Ruhestellung des Objektträgers.
Bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist es besonders vorteilhaft, wenn die Patronen und die Mikrodosierelemente, d.h. alle mit Fluid in Berührung kommenden Elemente, chemisch beständig gegen agressive Substanzen sind. Beispielsweise können die Patronen aus Kunststoffen, wie z.B. Polypropylen (PP) , Peek, Teflon und dergleichen gefertigt sein. Die Mikrodosierelemente können z. B. aus Silizium, Kunststoffen, wie z.B. PP, Peek, Teflon und dergleichen, und Pyrex hergestellt sein.
Ferner können die Patronen auch zur langdauernden Lagerung der Fluide verwendet werden. So ist es möglich fluidbefüllte Patronen aus einem externen Lager in die erfindungsgemäße Vorrichtung einzusetzen, ohne dass dabei ein Umfüllen des Fluids von einem Vorratsgefäß in die Patrone mit der Gefahr einer möglichen Verunreinigung des Fluids und/oder Kontamination der Umgebung/Bedienpersonal notwendig wäre. Somit können die fluidbefüllten Patronen auch dauerhaft in der erfindungsgemäßen Vorrichtung belassen werden.
Erfindungsgemäß ist es weiterhin bevorzugt, dass die Patronen mit Fluid wiederbefüllbar sind. In vorteilhafter Weise ..können durch die mehrfache Verwendung von Patronen Kosten eingespart werden.
In einer bevorzugten Ausführung der Erfindung weisen die Patronen • jeweils ein Volumen von 1 - 5 mL, vorteilhaft 2 mL auf.
Die am Dispensierkopf der erfindungsgemäßen Vorrichtung . befestigten Patronen können gleiche oder unterschiedliche Fluide beinhalten.^ Insbesondere können alle Patronen mit unterschiedlichen Fluiden befüllt werden, so dass ein Ensemble aller üblich verwendeten Substanzen ständig bereit gehalten wird. Es ist also im Unterschied zu herkömmlichen automatischen Dispensiervorrichtungen nicht notwendig, dass eine Dispensiereinheit bzw. Patrone für unterschiedliche Fluide verwendet werden muss. Jedes Fluid verfügt über seine "eigene" Patrone. Ebenso kann auf das Spülen der Patrone verzichtet werden, so dass praktisch kein Totvolumen an nicht-dispensiertem Fluid verloren geht. Ferner können teure Substanzen in mehrfachen Versuchsreihen eingesetzt werden.
Weiterhin ist es vorteilhaft, wenn die Patronen jeweils mit einem elektrisch auslesbaren Code versehen sind. Ein solcher Code kann beispielsweise über ein EEPROM, HF-tag, Barcode und dergleichen gespeichert werden. Der Code kann fluid- bzw. patronenspezifische Daten, wie beispielsweise Substanzidentifizieurng, Lösungsmittelidentifizierung, Fülldatum, Alterung, Reinheit und dergleichen enthalten. Diese Daten können direkt der Versuchsplanung zugeführt werden, so dass stets ein optimaler Einsatz bzw. Verfügbarkeit von Substanzen gewährleistet ist. Bei einem Patronenwechsel muss somit aufgrund der patronenspezifischen Daten die zu bestückende Position nicht vom Bediener mitgeteilt werden, weil das System dies automatisch erkennen kann.
In bevorzugter Weise werden die Patronen am Dispensierkopf matrizenförmig angeordnet. Als vorteilhaft hat sich insbesondere eine lOxlO-Matrix mit insgesamt 100 Patronen bzw. eine 8xl2-Matrix mit insgesamt 96 Patronen erwiesen. Wird die matrizenförmige Anordnung so ausgelegt, dass jede Patronen ein Grundelement eines Rasters mit der Größe 9x18 mm abdeckt, kann in vorteilhafter Weise Kompatibilität zu 96-, 384-, 1536-Well-Mikrotiterplatten, zumindest in einer Dimension, hergestellt werden. Deckt eine Patrone ein^ Grundelement eines Rasters mit der Größe 9x9 mm ab, kann in vorteilhafter Weise Deckungsgleichheit zu 96-Well- Mikrotiterplatten erreicht werden.
Vorzugsweise wird die Steuereinheit so ausgelegt, dass jede Patrone unabhängig von den anderen Patronen separat ansteuerbar ist. Gleichwohl können auch mehrere oder alle Patronen gemeinsam angesteuert werden. So können jede einzelne Patronen und jeder frei wählbare Ort eines Objektes übereinander gebracht und dort eine wählbare Menge an Fluid ausgestoßen werden. Dies ermöglicht in vorteilhafter Weise das Dispensieren auf ein formatfreies Objekt. Insbesondere ist es nicht notwendig als Zielobjekte Mikrotiterplatten zu verwenden. Vielmehr- kann auf jedes beliebige Objekt, beispielsweise Syntheseplättchen, mit einer hohen Ortsauflösung dispensiert werden.
In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind die Patronen jeweils zum Dispensieren von Volumina im Bereich von 1-1000 nL, vorzugsweise 10-1000 nL und insbesondere bevorzugt 50-500 nL geeignet,. so dass im Unterschied zu herkömmlichen Vorrichtungen wesentlich größere Volumina pro Einzelschuss dispensiert und die Verdampfungsverluste an Fluid hierduch minimiert werden können.
Ferner sind die Patronen jeweils zum Dispensieren mit einer Volumen-Rate von > 100 nL/s, bevorzugt >500 nL/s geeignet. Außerdem ist mit den Patronen vorzugsweise mit einem Fehler von weniger als 5 Vol.-% über alle Fluide zu dispensieren, wobei beim Dispensieren eine-Kegel-Streuung von höchstens ±5° auftritt-. •• -
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann eine Heiz-/Kühlvorrichtung und zudem eine thermisch isolierende Abdeckung und/oder eine oder mehrere Zwischenwände aufweisen. Damit ist es möglich, dass die Patronen und/oder das Zielobjekt wahlweise gekühlt oder geheizt werden. So kann beispielsweise die Temperatur zur Lagerung der Fluide geeignet gewählt werden oder die Konsistenz bestimmter Fluide kann in geeigneter Weise für den Dispensiervorgang eingestellt werden. Ferner kann die Temperatur eines oder mehrerer Objekte so eingestellt werden, dass der Ablauf bestimmter Reaktionen begünstigt wird. Insbesondere können unterschiedliche Objekte auf verschiedenen Temperaturen gehalten werden. Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird vorteilhaft zum Dispensieren von Fluiden in chemischer Synthese in Flüssig— und Festphasensystemen, insbesondere im Bereich der kombinatorischen Chemie eingesetzt, wo es entscheidend darauf ankommt kleine Volumina oftmals teurer Substanzen dispensieren zu können. Zudem muß ein wahlfreier schneller Zugriff auf ein bestimmtes Ensemble einzusetzender Substanzen möglich sein. In besonders vorteilhafter Weise werden hierzu Dispensierköpfe eingesetzt, die mit wenigstens 200 Patronen bestückt sind.
Ferner kann die erfindungsgemäße Vorrichtung zum biologischen und diagnostischen Screening eingesetzt werden. In besonders vorteilhafter Weise werden hierzu Dispensierköpfe eingesetzt, die mit wenigstens 10 Patronen bestückt sind.
Im weiteren wird eine spezielle Ausführungsform der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen veranschaulicht.
- Fig. 1 zeigt in perspektivischer Darstellung eine Patrone der erfindungsgemäßen Dispensiervorrichtung;
Fig. 2 zeigt in perspektivischer Darstellung einen Dispensierkopf der erfindungsgemäßen Dispensiervorrichtung;
Fig. 3 zeigt in perspektivischer Darstellung den schematischen Aufbau einer erfindungsgemäßen Dispensiervorrichtung mit einem Dispensierkopf auf einem Dispensierkopfträger; und
Fig. 4 zeigt in perspektivischer Darstellung den schematischen Aufbau einer erfindungsgemäßen Dispensiervorrichtung mit drei Dispensierköpfen auf zwei Dispensierkopfträgem. Wie aus Fig. 1 ersichtlich ist, umfasst eine Patrone 3 der erfindungsgemäßen Dispensiervorrichtung einen Tank 2, ein Mikrodosierelement 4 und eine Klemmverbindung 1. Die Patrone 3 kann über die Klemmverbindung 1 an der Klemm- Mechanik 6 des Montagekopfes 7 befestigt werden, und insbesondere ohne aufwändige Bestückungs-/Wartungsarbeiten schnell bestückt, abgenommen bzw. ausgewechselt werden. Durch die kompakte Bauweise der Patrone 3 mit einer integrierten Anordnung des Mikrodosierelementes 4 wird das mechanisch zumeist sehr empfindliche Mikrodosierelement 4 vom Patroηengehäuse geschützt.
Fig. 2 zeigt einen Dispensierkopf 8 der erfindungsgemäßen Dispensiervorrichtung. Der Dispensierkopf 8 umfasst einen Montagekopf 7 mit einer daran befestigten matrizenförmigen Anordnung 5 der Patronen 3. Der Montagekopf 7 ist mit einer Klemmmechanik 6 zum Anklemmen der Patronen 3, sowie mit einer automatischen Patronenauswurfvorrichtung 6 zum automatischen Auswerfen der Patronen versehen. Des weiteren befindet sich dort ein Elektronikelement, mit dem der automatische Auswurf der Patronen 3 gesteuert wird. In 12 befindet sich die Schnittstellenelektronik für die einzelnen Patronen 3.
In Fig. 3 ist der schematische Aufbau einer erfindungsgemäßen Dispensiervorrichtung mit einem Dispensierkopf 8 auf einem Dispensierkopfträger 11 veranschaulicht. Wie aus Fig. 3 ersichtlich ist, ist der Dispensierkopf 8 an einem U-förmigen Dispensierkopfträger 11 befestigt. Der Dispensierkopfträger 11 ist längs der x-Richtung der horizontalen (x, y) -Ebene angeordnet. Der Dispensierkopf 8 kann bei dieser Ausführung nur in der vertikalen z-Richtung bewegt werden. Eine Arbeits- bzw. Ruhestellung des Dispensierkopfes 8 wird somit durch auschließliche Bewegung des Dispensierkopfes 8 entlang der z-Richtung eingenommen. Arbeits- und Ruhestellung des Dispensierkopfes 8 können identisch sein. Der Dispensierkopfträger 11 ist nicht bewegbar. Das Objekt 10, auf das dispensiert werden soll, befindet sich auf dem Objekträger 9. Der Objektträger 9 ist in der horizontalen (x, y) -Ebene bewegbar.
Bei einem Dispensiervorgang nimmt der 'Dispensierkopf 8 seine Arbeitsstellung entlang der z-Richung ein, d. h. dieser senkt oder hebt sich bis zu einer für den Dispensiervorgang geeigneten Entfernung vom Objekt 10. In seiner Arbeitsstellung bleibt der Dispensierkopf 8 für den Dispensiervorgang statisch, d. h. es erfolgt keine weitere Bewegung des Dispensierkopfes 8 entlang der z-Richtung. Das für den Dispensiervorgang notwendige Einstellen der relativen Positionen in der (x, y) -Ebene zwischen Patronen 3 und Objekt 10 erfolgt ausschließlich durch eine Bewegung des Objektträgers in der (x, y) -Ebene. Nach .Beendigung des Dispensiervorgangs kann der Dispensierkopf 8 durch Bewegung entlang der z-Richtung in eine Ruhestellung gebracht werden. Insbesondere kann der Objekttträger 8 hierzu auf den Objektträger abgesenkt werden.
In Fig. 4 ist der schematische Aufbau einer erfindungsgemäßen- Dispensiervorrichtung mit drei Dispensierköpfen 8 auf zwei Dispensierkopfträgem 11 veranschaulicht. Der grundsätzliche Aufbau der Dispensierköpfe 8 und der Dispensierkopfträger 11 stimmt mit dem der Fig. 3 überein. Die Dispensierkopfträger .11 sind parallel zur x-Richtung der (x, y) -Ebene angeordnet und in y- Richtung bewegbar. Die Dispensierköpfe 3 sind längs der Dispensierkopfträger 11 parallel zur x-Richtung bewegbar. Eine Bewegung der Dispensierköpfe 8 in der (x, y) -Ebene erfolgt deshalb durch eine Überlagerung der jeweils eindimensionalen Bewegung der Dispensierköpfe 8 in x-Richtung und der Dispensierkopfträger 11 in y-Richtung. Zudem sind die Dispensierköpfe 8 in z-Richtung bewegbar. Der Objekttträger 9 ist in der (x, y) -Ebene bewegbar. Eine Bewegung der Dispensierköpfe 8 bzw. Dispensierkopfträger 11 erfolgt ausschließlich zu dem Zweck die Dispensierköpfe 8 von einer Ruhestellung in eine Arbeitsstellung, von einer Arbeitsstellung in eine andere Arbeitsstellung, bzw. von einer Arbeitsstellung in eine Ruhestellung zu bringen. Ist ein Dispensierkopf 8 erst einmal in eine Arbeitsstellung gebracht worden, so bleibt er beim automatischen Dispensieren statisch. Das zum Dispensieren notwendige Einstellen der relativen Positionen zwischen Patronen 3 und Objekt 10 erfolgt ausschließlich durch eine Bewegung des Objektträgers 9 in der (x, .y) -Ebene. Die Geschwindigkeiten und Beschleunigungen der Dispensierköpfe 8 und Dispensierkopfträger 11 sind deshalb weitaus geringer, als diejenigen des Objektträgers 10.

Claims

AN S P RÜ C H E
1. Vorrichtung zum automatischen Dispensieren mikroskopischer Volumina von Fluiden, welche wenigstens einen bewegbaren oder nichtbewegbaren Dispensierkopf (8) mit einer Mehrzahl daran befestigter Patronen (3), einen bewegbaren Objektträger (9) mit wenigstens einem darauf befindlichen Objekt (10) zur Aufnahme der dispensierten Fluidvolumina, sowie eine Steuereinrichtung zur Steuerung des Dispensiervorganges umfasst, wobei die Patronen (3) jeweils einen mit Fluid gefüllten Tank (2) , ein mit dem Tank (2) fluidmaßig verbundenes Mikrodosierelement (4), sowie ein Befestigungselement (1) zur Befestigung am Dispensierkopf (8) aufweisen.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Objektträger (9) in der horizontalen Ebene (x, y) und gegebenenfalls entlang der vertikalen Richtung (z) bewegbar ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Dispensierkopf (8) in der horizontalen Ebene (x, y) und gegebenenfalls entlang der vertikalen Richtung (z) oder nur entlang der vertikalen Richtung (z) bewegbar ist.
4. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass entweder ein Dispensierkopf (8). oder der Objektträger in der vertikalen Richtung (z) bewegt werden.
5. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Dispensierkopf (8) an wenigstens einem zur x- oder y-Richtung der horizontalen Ebene (x, y) parallel angeordneten Dispensierkopfträger (11) längs des Dispensier öpfträgers (11) und gegebenenfalls in der z-Richtung bewegbar befestigt ist, wobei der Dispensierkopfträger (11) senkrecht zur Richtung seiner Anordnung in x- oder y-Richtung bewegbar ist und eine Bewegung eines Dispensierkopfes (8) in der horizontalen Ebene durch eine Überlagerung einer Bewegung des Dispensierkopfes (8) längs des Dispensierkopfträgers (11) und einer Bewegung des Dispensierkopfträgers (11) in der hierzu senkrechten Richtung erfolgt.
6. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Dispensierkopf (8) nur zum Einnehmen einer Arbeitsstellung oder einer Ruhestellung des Dispensierkopfes (8) bewegt wird, wobei in einer Arbeitsstellung des Dispensierkopfes (8) nur eine Bewegung des Objekträgers- (9) erfolgt.
7. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Objektträger (9) mit einer Geschwindigkeit von wenigstens 800 mm/s und einer Beschleunigung von wenigstens 10 m/s2 bewegbar ist.
8. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Objektträger (9) in der (x, y) -Ebene über einen Spulenlinearantrieb angetrieben ist.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Objektträger (9) in der (x, y) -Ebene über einen zweidimensionalen Schrittmotor angetrieben ist.
10. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass jeder Ort auf dem Objekt (10) von jeder Patrone (3) mit einer Ortsauflösung von wenigstens 50 μm ansteuerbar ist.
11. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden .Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Patronen (3) an einem Dispensierkopf (8) manuell und/oder automatisch, einzeln und/oder blockweise befestigbar sind.
12. Vorrichtung nach Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, dass das Befestigungselement (1) der Patronen (3) eine Klemmverbindung (1) ist.
13. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Dispensierkopf (8) mit einer PatronenauswurfVorrichtung (6) zum automatischen Auswerfen von Patronen (3) ausgerüstet ist.
14. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ^gekennzeichnet, dass die Patronen (3) und die Mikrodosierelemente (4) chemisch beständig sind.
15. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Patronen (3) wiederbefüllbar sind.
16. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Patronen (3) zur Lagerung der Fluide geeignet sind.
17. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Patronen (3) jeweils ein Volumen von 1 - 5 mL, insbesondere 2 mL aufweisen.,
18. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass .die Patronen (3) jeweils gleiche oder unterschiedliche Fluide beinhalten.
19. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Patronen (3) jeweils mit einem elektrisch auslesbaren Code versehen sind.
20. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der oder, die Dispensierköpfe (8) jeweils eine matrizenförmige Anordnung (5) der Patronen (3), insbesondere in Form einer lOxlO-Matrix oder 8xl2-Matrix, aufweisen.
21. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuereinheit geeignet ist, die Patronen (3) jedes Dispensierköpfes (8) separat anzusteuern.
22. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mit jeder Patrone (3) auf wahlfreie Orte eines Objektes (10) dispensiert werden kann.
23. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Patronen (3) jeweils zum Dispensieren von Volumina im Bereich von 1-1000 nL, vorzugsweise 10-1000 nL und insbesondere bevorzugt 50-500 nL geeignet sind.
24. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Patronen (3) jeweils zum Dispensieren mit einer Volumenrate von größer als 100 nL/s geeignet sind.
25. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche/ dadurch gekennzeichnet, dass die Patronen (3) jeweils zum Dispensieren mit einem Fehler von weniger als 5 Vol.-% geeignet sind.
26. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Patronen (3) beim:
Dispensieren jeweils eine Kegel-Streuung von höchstens ±5° in der Dispensier (Strahl) achse aufweisen.
27. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Heiz-/Kühlvorrichtung aufweist.
28. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine temperaturisolierende Abdeckung und/oder eine oder mehrere Zwischenwände aufweist.
29. Vorrichtung nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass Patronen (3) und/oder Objekt (e) (10)' separat heiz-/kühlbar sind.
30. Verwendung der Vorrichtung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche zum Dispensieren in Flüssig- und Festphasensystemen, insbesondere im Bereich der Kombinatorischen Chemie.
29. Verwendung der Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zum biologischen und diagnostischen Screening.
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