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Die Erfindung betrifft eine Pipettiervorrichtung mit einer Mikrodosiereinheit mit den Merkmalen des Oberbegriffs von Anspruch 1 bzw. von Anspruch 9.
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Eine Pipettiervorrichtung der in Rede stehenden Art kann im Grundsatz lediglich eine einzige Pipettenspitze an einer Koppelstelle aufweisen. Meist handelt es sich bei einer solchen Pipettiervorrichtung jedoch um eine Mehrkanal-Pipettiervorrichtung, bei der also die Pipettiereinheit mehrere Koppelstellen und eine entsprechende Anzahl von an diesen Koppelstellen anbringbaren Pipettenspitzen aufweist. Häufig wird eine solche Mehrkanal-Pipettiervorrichtung an einem Pipettierautomaten oder Pipettierroboter verwendet.
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Durch entsprechende Aktivierung einer Verdrängereinheit in der Pipettiereinheit, die meist in Form einer Zylinder-Kolben-Anordnung ausgeführt ist, kann Flüssigkeit durch die Mündungsöffnungen der Pipettenspitzen in dieselben eingesaugt bzw. aus diesen ausgestoßen werden.
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Bei einer typischen Pipettiervorrichtung der in Rede stehenden Art wird die Pipettiereinheit mittels einer Positioniereinrichtung in unterschiedliche Betriebspositionen gebracht. Die Positioniereinrichtung kann eine X/Y/Z-Verfahreinrichtung sein. Es kann sich auch um den Arm eines Roboters handeln, der weitgehend frei im Raum hin und her bewegt werden kann. Hierzu gibt der Stand der Technik diverse Anregungen.
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Bei einer Pipettiervorrichtung der in Rede stehenden Art werden die Pipettenspitzen an einer Aufnahmeposition aus einem Spitzenvorrat aufgenommen, also an den Koppelstellen angekoppelt. Dann wird die Pipettiereinheit mittels der Positioniereinrichtung in eine Flüssigkeits-Aufnahmeposition verfahren. Zum Aufnehmen der Flüssigkeit in die Pipettenspitzen, also zum Aspirieren, werden die Mündungsöffnungen der Pipettenspitzen in die Flüssigkeit in entsprechenden Gefäßen, beispielsweise die Näpfchen einer Mikrotiterplatte, eingetaucht. Die Flüssigkeitsaufnahme erfolgt durch Wirkung der Verdrängereinheit bzw. der Verdrängereinheiten in der Pipettiereinheit.
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Ist die Flüssigkeitsaufnahme erfolgt, so wird die Pipettiereinheit mittels der Positioniereinrichtung in eine Flüssigkeits-Abgabeposition bewegt. Dort wird, wieder mittels Wirkung der Verdrängereinheit oder Verdrängereinheiten, das gewünschte Flüssigkeitsvolumen aus der jeweiligen Pipettenspitze in ein Zielgefäß abgegeben. Auch dabei kann es sich wieder um Näpfchen einer Mikrotiterplatte handeln.
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Die Flüssigkeitsabgabe kann bei größeren Volumina als freifliegender Strahl erfolgen. Bei kleinen Volumina muss eventuell zwischen dem Zielgefäß und der Pipettenspitzen sogar ein Kontakt hergestellt werden, damit die Adhäsionskraft des Flüssigkeitstropfens an der Pipettenspitze überwunden werden kann. Die zuvor genannten Randbedingungen begrenzen das abgebbare Flüssigkeitsvolumen nach unten auf Volumina im Bereich einiger Mikroliter. Abgabedosierungen im Nanoliterbereich sind so nicht zu realisieren. Außerdem ist bei dem klassischen Pipettierautomaten das Risiko einer Verschleppung von bereits im Zielgefäß befindlichen Substanzen gegeben.
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Nach dem Abgeben der Flüssigkeit in der Abgabeposition wird gelegentlich ein Restvolumen in den Pipettenspitzen verworfen. Dazu wird die Pipettiereinheit mittels der Positioniereinrichtung in eine Ausstoßposition gebracht, in der dann wiederum mittels der Verdrängereinheit die restliche Flüssigkeit in den Pipettenspitzen ausgestoßen wird.
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Im Anschluss an das Abgeben der Restflüssigkeit wird die Pipettiereinheit in eine Pipettenspitzen-Abwurfposition gebracht. Dort werden die Pipettenspitzen mittels einer Spitzenabwurfeinrichtung von den Koppelstellen an der Pipettiereinheit gelöst und in einen Auffangbehälter abgeworfen.
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Im Stand der Technik, von dem die Erfindung ausgeht (
WO 2006/076957 A1 ), ist umfangreicher Stand der Technik beschrieben worden, der sich mit der Frage geringerer minimal abzugebender Volumina bei einer Pipettiervorrichtung der in Rede stehenden Art befasst. Darüber hinaus wird in der Literaturstelle eine Pipettiervorrichtung gemäß dem Obergriff des Anspruchs 1 beschrieben, die die Abgabe von Volumina bis hinunter in den Nanoliterbereich ermöglicht.
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Im hier diskutierten Stand der Technik wird das durch Verbindung einer Pipettenspitze mit einem elastisch verformbaren Röhrchen als Ausstoßende an der Pipettenspitze realisiert. Dieses Röhrchen bildet am unteren Ende die Mündungsöffnung der Pipettenspitze. Dieses elastisch verformbare Röhrchen kann durch eine bewegliche Betätigungseinrichtung einer Mikrodosiereinheit so verformt werden, dass gezielt ein definiertes Flüssigkeitsvolumen durch Deformation des Röhrchens knapp oberhalb der Mündungsöffnung der Pipettenspitze ausgestoßen werden kann. Durch die damit verursachte Volumenänderung im Inneren des Röhrchens wird Flüssigkeit als freifliegende Tröpfchen oder als freifliegender Strahl aus der Mündungsöffnung der Pipettenspitze ausgestoßen. Damit ist es möglich, kleinste Volumina im Nanoliterbereich auszustoßen. Auch hierzu darf auf die Ausführungen im zuvor angesprochenen Stand der Technik verwiesen werden.
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Im Stand der Technik handelt es sich bei der Mikrodosiereinheit der Pipettiervorrichtung um eine Anordnung mit Klemmbacken als Widerlager für die bewegliche Betätigungseinrichtung, die selbst piezoelektrisch angetrieben wird. Im Einzelnen wird hierzu auch auf die
WO 2005/016534 A1 für eine derartige Mikrodosiereinheit verwiesen, die Details des Aufbaus einer solchen Mikrodosiereinheit offenbart.
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Im Stand der Technik, von dem die Erfindung ausgeht, befindet sich die Mikrodosiereinheit der Pipettiervorrichtung ortsfest an der Flüssigkeits-Abgabeposition. Die Pipettenspitze muss von oben her in die Betätigungseinrichtung der Mikrodosiereinheit eingefädelt werden. Die Flüssigkeit innerhalb der Pipettenspitze wird in das Röhrchen durch Kapillarkräfte nachgeführt. Ein Ausstoßen von Flüssigkeit in kleinen Teilmengen aus einer Pipettenspitze in eine Vielzahl verschiedener Zielgefäße erfordert eine Bewegung der Zielgefäße relativ zu der ortsfest in der Flüssigkeits-Abgabeposition stehenden Pipettierspitze.
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Die zuvor beschriebene Pipettiervorrichtung ist im Ergebnis theoretisch für die Abgabe kleinster Volumina an verschiedenen Orten geeignet, als Pipettiervorrichtung im praktischen Betrieb allerdings noch zu optimieren.
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Der Erfindung liegt das Problem zugrunde, eine praxisgerecht konstruierte Pipettiervorrichtung mit einer Mikrodosiereinheit anzugeben.
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Die zuvor aufgezeigte Problemstellung ist gelöst bei einer Pipettiervorrichtung mit den Merkmalen des Oberbegriffs von Anspruch durch die Merkmale des kennzeichnenden Teils von Anspruch 1.
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Erfindungsgemäß ist relevant, dass die Mikrodosiereinheit als von der Pipettiereinheit getrennte Einheit ausgeführt ist. Das bedeutet, dass die Pipettiereinheit in verschiedenen relevanten Betriebspositionen, insbesondere in der Pipettenspitzen-Aufnahmeposition, der Flüssigkeits-Aufnahmeposition, aber auch vorzugsweise in der Pipettenspitzen-Abwurfposition und gegebenenfalls der Ausstoßposition für Restflüssigkeit, wie eine klassische Pipettiereinheit einer Pipettiervorrichtung ohne Mikrodosiereinheit gehandhabt und eingesetzt werden kann. Demgegenüber ist die Mikrodosiereinheit an der Pipettiereinheit angekoppelt, und zwar in einer genau definierten Relativlage zur Pipettiereinheit, wenn sie gebraucht wird, nämlich in der Flüssigkeits-Abgabeposition.
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Anstatt jedoch wie im Stand der Technik die Pipettiereinheit an die in einer bestimmten Flüssigkeits-Abgabeposition ortsfest stehende Mikrodosiereinheit anzukoppeln, wird erfindungsgemäß die Mikrodosiereinheit an die Pipettiereinheit angekoppelt und kann dann gemeinsam mit der Pipettiereinheit mittels der Positioniereinrichtung in unterschiedliche Betriebspositionen gebracht werden, beispielsweise auch mehrere verschiedene Flüssigkeits-Abgabepositionen.
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Erfindungsgemäß werden optimale Randbedingungen der Pipettiervorrichtung für den Laborbetrieb geschaffen. Die Pipettiervorrichtung hat eine Pipettiereinheit ohne Mikrodosiereinheit dort, wo die Mikrodosiereinheit nicht benötigt wird. Sie wandelt sich zu einer Pipettiereinheit mit Mikrodosiereinheit dort, wo das erforderlich ist, nämlich bei Flüssigkeitsabgabe. Für die Flüssigkeitsabgabe kann die Pipettiereinheit mitsamt ihrer Mikrosdosiereinheit frei bewegt werden, beispielsweise über unterschiedliche, an verschiedenen Stellen sitzende Mikrotiterplatten, die ihrerseits nicht bewegt werden müssen.
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Man kann die erfindungsgemäße Pipettiervorrichtung damit auch für unterschiedliche Volumina einsetzen. Bei größeren Volumina kann man die Pipettiervorrichtung ohne Mikrodosiereinheit betreiben, gegebenenfalls auch mit normalen Pipettenspitzen ohne elastisch verformbare Ausstoßenden. Will man im Bereich sehr kleiner Volumina dosieren, so wird die Mikrodosiereinheit bedarfsweise an die Pipettiereinheit angekoppelt und kann dann mit dieser an die gewünschte Betriebsposition gebracht werden.
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Typische Materialien für ein elastisch verformbares Ausstoßende der Pipettenspitze sind Polyimid, Polyamid oder Silikon. Typische Durchmesser liegen bei 0,1 bis 1 mm. Das elastisch verformbare Ausstoßende kann an der Pipettenspitze im Übrigen einstückig ausgeformt sein. Es kann aber auch durch Kleben, Einspritzen, Einschrumpfen oder Anpressen an der Pipettenspitze im Übrigen angebracht sein. Der Querschnitt des elastisch verformbaren Ausstoßendes kann beliebige Form aufweisen, wird aber im Regelfall rund sein.
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Bevorzugte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Lehre der Erfindung sind Gegenstand der Ansprüche 2 bis 8, die später im Zuge der Erläuterung des bevorzugten Ausführungsbeispiels anhand der Zeichnung mit erläutert werden.
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Eine nebengeordnete, eigenständige Problemlösung beschreibt Anspruch 9. Danach ist vorgesehen, dass mittels der Steuereinrichtung die Verdrängereinheit der Pipettiereinheit in Abstimmung auf die Abgabe der Flüssigkeit mittels der Mikrodosiereinheit so angesteuert wird, dass das abgegebene minimale Flüssigkeitsvolumen unmittelbar in das Ausstoßende der Pipettenspitze hinein nachgespeist wird. Damit besteht in der Pipettenspitze im Ausstoßende annäherend immer derselbe Druck. Das erlaubt eine hohe Präzision bei der Flüssigkeitsabgabe mit Hilfe der Mikrodosiereinheit in mehreren Stufen oder Schritten.
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Nachfolgend wird bei der Erläuterung der Erfindung häufig nur von der Pipettenspitze in der Einzahl gesprochen. Das schließt immer auch die Realisierung bei einer Mehrzahl von Pipettenspitzen bei einer Mehrkanal-Pipettiervorrichtung ein. Ebenso gilt umgekehrt bei der Verwendung des Begriffes der Mehrzahl auch die Geltung für die Einzahl, es sei denn, dass dies technisch unsinnig wäre.
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Die Besonderheit der erfindungsgemäßen Pipettiervorrichtung schlägt sich auch in einem Verfahren zum Betreiben einer Pipettiervorrichtung nieder. Insoweit gilt folgendes:
Verfahren zum Transferieren von Flüssigkeit mit einer Pipettiervorrichtung, die eine Pipettiereinheit, eine Positioniereinrichtung, eine Mikrodosiereinheit und eine Steuereinrichtung aufweist, mit folgenden Verfahrensschritten:
- a) Die Pipettiereinheit wird mittels der Positioniereinrichtung an eine Pipettenspitzen-Aufnahmeposition verfahren und dort mit ihrem Pipettenschaft voran vertikal zu einer in einem Tragestell bevorrateten Pipettenspitze hin abgesenkt, wobei die Pipettenspitze an einer Koppelstelle am Pipettenschaft aufgesteckt wird.
- b) Die Pipettiereinheit wird mittels der Positioniereinrichtung an eine Flüssigkeits-Aufnahmeposition verfahren und dort wird die Pipettenspitze mit ihrer Mündungsöffnung in ein mit Flüssigkeit gefülltes Vorratsgefäß eingetaucht und hier durch die Wirkung einer Verdrängereinrichtung in der Pipettiereinheit, die strömungsverbunden mit der Pipettenspitze ist und einen Unter- und Überdruck erzeugen kann, Flüssigkeit in die Pipettenspitze aufgenommen.
- c) Die Pipettiereinheit wird mittels der Positioniereinrichtung an eine Ankoppelposition verfahren.
- d) In der Ankoppelposition wird die Pipettiereinheit an die Mikrodosiereinheit angekoppelt.
- e) Die Pipettiereinheit wird mitsamt der Mikrodosiereinheit mittels der Positioniereinrichtung an eine oder mehrere Flüssigkeits-Abgabepositionen verfahren, so dass die Mündungsöffnung über einem Zielgefäß angeordnet ist, und dort wird die Mikrodosiereinheit zur tröpfchenweisen Flüssigkeitsabgabe in Betrieb genommen, vorzugsweise werden mehrere Flüssigkeits-Abgabeposition angefahren und die Flüssigkeitsabgabe wiederholt.
- f) Die Pipettiereinheit wird mittels der Positioniereinrichtung wieder an die Ankoppelposition verfahren und dort wird die Mikrodosiereinheit von der Pipettiereinheit wieder abgekoppelt.
- g) Die Pipettiereinheit wird mittels der Positioniereinrichtung an eine Pipettenspitzen-Abwurfposition verfahren und dort die Pipettenspitze mittels einer Spitzenabwurfeinrichtung in einen Auffangbehälter abgeworfen.
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In einem bevorzugten Verfahrensschritt wird im Merkmal d) die Pipettenspitze gegenüber einer Betätigungseinrichtung der Mikrodosiereinheit so positioniert, dass ein unterer Abschnitt der Pipettenspitze unmittelbar oberhalb der Mündungsöffnung stets unterhalb der Betätigungsvorrichtung verbleibt und diese nicht berührt.
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Zwischen den Verfahrensschritten c) und e) kann die Verdrängereinrichtung Flüssigkeit aus der Pipettenspitze so ausstoßen, dass der Meniskus der Flüssigkeit sich an der Mündungsöffnung der Pipettenspitze ausbildet.
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In einer bevorzugten Verfahrensvariante wird zwischen den Verfahrensschritten d) und e) die Mikrodosiereinheit in Betrieb genommen, wobei deren Betätigungsvorrichtung in einer hin- und hergehenden Bewegung auf ein am unteren Ende der Pipettenspitze befindliches Röhrchen, das vor der Mündungsöffnung angeordnet ist, so einwirkt, dass dieses radial elastisch und volumenverringernd derart deformiert wird, dass die Flüssigkeit im Röhrchen in Form freifliegender Tröpfchen oder in Form eines freifliegenden Strahls abgegeben wird.
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Die Ankopplung und Abkopplung der Mikrodosiereinheit an die Pipettiereinheit im Rahmen des bevorzugten Verfahrens kann bevorzugt durch geschaltete Koppeleinrichtungen erfolgen, wobei vorzugsweise eine Koppeleinrichtung eine Magnetkupplung ist, weiter vorzugsweise eine Koppeleinrichtung mit einem bestrombaren Permanent-Magneten/Elektromagneten.
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Nach bevorzugter Variante des beschriebenen Verfahrens kann zwischen den Verfahrensschritten e) und f) eine Restflüssigkeit in der Pipettenspitze durch die Verdrängereinheit ausgestoßen werden, wobei das bevorzugt in einer gesonderten Flüssigkeits-Abgabeposition erfolgt.
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Nach einer weiteren bevorzugten Variante wird während des Verfahrensschritts e) oder sobald die Mikrodosiereinheit zur Flüssigkeitsabgabe in Betrieb genommen wird und ein Flüssigkeitsvolumen aus der Mündungsöffnung der Pipettenspitze abgegeben wird, die Verdrängereinheit dieses Flüssigkeitsvolumen als Überdruck unmittelbar oder diskontinuierlich nachspeisen.
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Aufgrund seiner Ausgestaltung kann mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Flüssigkeit von kleinsten Volumina, Volumina bis zu 0,1 nl, aus von einer Pipettiereinheit gehaltenen Pipettenspitze von einem Vorratsgefäß zu einem oder mehreren Zielgefäßen transferiert werden. Die Pipettenspitze weist dazu ein vor deren Mündungsöffnung angeordnetes Röhrchen auf. Das Ankoppeln der Pipettenspitze an eine Pipettiereinheit der Pipettiervorrichtung, das Aufnehmen der Flüssigkeit, ggf. das Abgeben von Restflüssigkeit und Abwerfen der Pipettenspitze erfolgt wie bei herkömmlichen Pipettiervorrichtungen. Das Abgeben der Flüssigkeit in kleinsten Volumina erfolgt erfindungsgemäß durch eine Mikrodosiereinheit, die nach dem Aufnehmen der Flüssigkeit an die Pipettiereinheit schaltbar an- und später wieder abgekoppelt wird.
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Die Pipettiereinheit wird dazu mittels der Positioniereinrichtung an eine Ankoppelposition verfahren und dort wird die Pipettenspitze mit ihrem Röhrchen zwischen ein Widerlager und eine Betätigungsvorrichtung der Mikrodosiereinheit verfahren. Das Widerlager wird an das Röhrchen angestellt. In der Ankoppelposition wird auch die Pipettiereinheit mit ihrer Ankopplungseinrichtung an die Gegenankopplungseinrichtung der Mikrodosiereinheit angekoppelt und, vorzugsweise, wird in der Ankoppelposition über die Pipettiereinheit die Mikrodosiereinheit steuerungstechnisch mit der Steuereinrichtung verbunden. Die Pipettiereinheit wird dann mit der Mikrodosiereinheit mittels der Positioniereinrichtung an eine oder mehrere Flüssigkeits-Abgabepositionen verfahren, so dass die Mündungsöffnung der entsprechenden Pipettierspitze über einem Zielgefäß angeordnet ist, und dort wird die Mikrodosiereinheit zur tröpfchenweisen Flüssigkeitsabgabe in Betrieb genommen. Die Pipettiereinheit wird danach mittels der Positioniereinrichtung wieder an die Ankoppelposition verfahren und dort wird die Ankopplungseinrichtung von der Gegenankopplungseinrichtung abgekuppelt, das Widerlager vom Röhrchen weg in eine Ausgangsposition verfahren und die Mikrodosiereinheit wieder abgestellt.
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Im Folgenden wird nun die Erfindung anhand einer lediglich ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel darstellenden Zeichnung näher erläutert. In der Zeichnung zeigt
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1 in schematischer Darstellung das Prinzip einer Pipettiervorrichtung der in Rede stehenden Art,
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2 in schematischer Darstellung die Pipettiervorrichtung in einer Pipettenspitzen-Aufnahmeposition,
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3 in schematischer Darstellung die Pipettiervorrichtung in einer Flüssigkeits-Aufnahmeposition,
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4 in schematischer Darstellung die Pipettiervorrichtung in einer Ankoppelposition während der Justierung der Mikrodosiereinheit,
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5 in schematischer Darstellung die Pipettiervorrichtung bei der Flüssigkeits-Abgabe,
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6 in schematischer Darstellung die Pipettiervorrichtung in einer Pipettenspitzen-Abwurfposition und
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7 eine Pipettiervorrichtung gemäß der Erfindung mit vier parallel angeordneten Pipettenspitzen und einer Vierfach-Mikrodosiereinheit in schematischer Darstellung.
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1 zeigt eine Pipettiervorrichtung mit einer Pipettiereinheit 1. An der Pipettiereinheit 1 ist mindestens eine Pipettenspitze 2 auswechselbar anbringbar. In 2 oder 7 kann man erkennen, dass nach bevorzugter Ausführung der Erfindung die Pipettiervorrichtung eine Mehrkanal-Pipettiervorrichtung ist. Dann befinden sich an der Pipettiereinheit 1 mehrere Pipettenspitzen 2.
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Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Pipettiervorrichtung eine solche mit einer Pipettenspitze 2, die ein elastisch verformbares Ausstoßende 3 aufweist. Das elastisch verformbare Ausstoßende 3 hat im dargestellten Ausführungsbeispiel die Gestalt eines elastisch verformbaren Röhrchens. Ein solches Röhrchen kann einen beliebigen Querschnitt aufweisen, beispielsweise auch einen ellipsenförmigen Querschnitt. Hier sind alle Varianten möglich.
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Ferner weist die Pipettiervorrichtung eine Positioniereinrichtung 4 und eine Mikrodosiereinheit 5 auf. Komplettiert wird die gesamte Pipettiervorrichtung durch eine elektrische, elektronische, heutzutage oft softwaregesteuerte Steuereinrichtung 6, durch die alle Abläufe der Pipettiervorrichtung wunschgemäß gesteuert werden können. In 1 ist mit gestrichelten Linien angedeutet, wo zwischen den einzelnen Komponenten der Pipettiervorrichtung Übertragungsmittel für Steuerbefehle, Stromversorgung und/oder Daten vorgesehen sind.
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Wie 1 und 2 im Zusammenhang zeigen, hat die Pipettiereinheit 1 für jede anbringbare Pipettenspitze 2 eine Koppelstelle 7. Diese ist typischerweise in Form eines Pipettenschafts ausgebildet. Typischerweise wird also die Pipettenspitze 2 auf die vom Pipettenschaft gebildete Koppelstelle 7 aufgesteckt bzw. die Koppelstelle 7 in das offene obere Ende der Pipettenspitze 2 eingesteckt, um die in einem Halter bzw. Traggestell 16 bevorratete Pipettenspitze 2 anzukoppeln.
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Die Pipettiereinheit 1 weist eine mit der Koppelstelle 7 und der daran angebrachten Pipettenspitze 2 strömungstechnisch verbundene Verdrängereinheit 8 auf. Bei einer Luftpolsterpipette handelt es sich bei der Verdrängereinheit 8 typischerweise um eine Zylinder-Kolben-Anordnung. Wesentlich ist, dass die Verdrängereinheit 8 in der angekoppelten Pipettenspitze 2 einen Unterdruck zum Aufnehmen von Flüssigkeit in die Pipettenspitze 2 und einen Überdruck zum Ausstoßen von Flüssigkeit aus der Pipettenspitze 2 erzeugen kann. Auch dazu darf auf den gesamten eingangs erläuterten Stand der Technik verwiesen werden.
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Mittels der Positioniereinrichtung 4 ist die Pipettiereinheit 1 in unterschiedliche Betriebspositionen bringbar. Typische Betriebspositionen sind eine Pipettenspitzen-Aufnahmeposition (2), eine Flüssigkeits-Aufnahmeposition (3), eine Ankoppelposition (4), eine Flüssigkeits-Abgabeposition (5) oder eine Mehrzahl solcher Flüssigkeits-Abgabepositionen, sowie eine Pipettenspitzen-Abwurfposition (6).
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Dazwischen kann auch noch eine Restflüssigkeits-Ausstoßposition liegen, die in der Zeichnung nicht weiter dargestellt ist. In der Restflüssigkeits-Ausstoßposition der Pipettiereinheit 1 kann Restflüssigkeit aus den Pipettenspitzen 2 verworfen werden, bevor diese dann in der Pipettenspitzen-Abwurfposition in einen Behälter abgeworfen werden.
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Vorliegend geht es insbesondere um die Flüssigkeits-Abgabeposition(en).
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Die in 4 dargestellte Mikrodosiereinheit 5 wird von ihrer eigenen Steuereinheit 15 angesteuert. Um mit dem elastisch verformbaren Ausstoßende 3, dem hier verwirklichten elastisch verformbaren Röhrchen unmittelbar oberhalb der Mündungsöffnung der Pipettenspitze 2, in Wechselwirkung zu treten, weist die Mikrodosiereinheit 5 eine bewegliche Betätigungseinrichtung 9 auf. Die Mikrodosiereinheit 5 ist, wie bereits 1 erkennen lässt, in der Abgabeposition der Pipettiereinheit 1 relativ zu der Pipettenspitze 2 so angeordnet, dass die Betätigungseinrichtung 9 am elastisch verformbaren Ausstoßende 3 der Pipettenspitze 2 positioniert ist.
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In der in 1 und 5 gezeigten Abgabeposition der Pipettiereinheit 1 ist durch Ansteuern der Mikrodosiereinheit 5 das Ausstoßende 3 der Pipettenspitze 2 mittels der Betätigungseinrichtung 9 radial elastisch volumenverdrängend verformbar. Dadurch ist einfach oder mehrfach Flüssigkeit als kleinste Tröpfchen oder als freifliegender Strahl aus dem Ausstoßende 3 der Pipettenspitze 2 ausstoßbar. Auf diese Weise wirkt also zum Ausstoßen der Flüssigkeit in kleinsten Volumina nicht die Verdrängereinheit 8, sondern die Mikrodosiereinheit 5, deren Betätigungseinrichtung 9 unmittelbar auf das Ausstoßende 3 der Pipettenspitze 2 so Einfluss nimmt, dass sich das Volumen in dem Ausstoßende 3 verringert. Das Ausstoßende 3 wird also mittels der Betätigungseinrichtung 9 deformiert, und zwar schlagartig mit einem hohen Impuls, so dass die Flüssigkeit in Form kleinster Tröpfchen oder als kurzer freifliegender Strahl ausgestoßen wird. Geringste Flüssigkeitsmengen bis hinunter zu 0,1 nl können so ausgestoßen werden.
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In 2 bis 7 wird die Konstruktion der Mikrodosiereinheit 5 bezogen auf die Pipettiereinheit 1 dargestellt. Es ist vorgesehen, dass die Mikrodosiereinheit 5 von der Pipettiereinheit 1 getrennt ausgeführt, aber wahlweise mit der Pipettiereinheit 1 in einer genau definierten Relativlage koppelbar ist, dass die Pipettiereinheit 1 dazu eine Ankopplungseinrichtung 10 und die Mikrodosiereinheit 5 eine entsprechende Gegenkopplungseinrichtung 11 aufweist, dass die Ankopplungseinrichtung 10 und/oder die Gegenkopplungseinrichtung 11 schaltbar ist und dass durch Schalten der Ankopplungseinrichtung 10 und/oder der Gegenkopplungseinrichtung 11 die Mikrodosiereinheit 5 wahlweise an der Pipettiereinheit 1 ankoppelbar oder von der Pipettiereinheit 1 abkoppelbar ist. Die Mikrodosiereinheit 5 muss also nicht immer mit der Pipettiereinheit 1 gekoppelt sein. Sie ist nur dann notwendigerweise mit der Pipettiereinheit 1 zu koppeln, wenn in der Flüssigkeits-Abgabeposition mit der Mikrodosiereinheit 5 kleinste Flüssigkeitsmengen in Zielgefäße abgegeben werden sollen.
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Die Vorteile der erfindungsgemäßen Konstruktion der Pipettiervorrichtung mit getrennten Pipettier- und Mikrodosiereinheiten 1; 5 sind im allgemeinen Teil der Beschreibung erläutert worden. Die Besonderheit der erfindungsgemäßen Konstruktion liegt in erster Linie darin, dass die Mikrodosiereinheit 5 bedarfsweise an die Pipettiereinheit 1 angekoppelt werden und dann von dieser Pipettiereinheit 1, die mittels der Positioniereinrichtung 4 in unterschiedliche Betriebspositionen gebracht wird, in die gewünschten Betriebspositionen mitgeführt wird. Das können insbesondere verschiedene Flüssigkeits-Abgabepositionen sein.
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In 4 erkennt man, dass nach besonders bevorzugter Gestaltung die Pipettiervorrichtung eine Ablageplattform 12 zur Ablage der Mikrodosiereinheit 5 bei Nichtgebrauch hat. Die Ablageplattform 12 bietet den bewusst vorgesehenen, definierten Platz zur Ablage der Mikrodosiereinheit 5 bei Nichtgebrauch. Sie ist zweckmäßigerweise in der gesamten Pipettiervorrichtung ortsfest positioniert. Nicht in 4 dargestellt ist eine Positionierhilfe zwischen der Pipettiervorrichtung bzw. der Ablageplattform 12 einerseits und der Mikrodosiereinheit 5 andererseits zur exakten und lagestabilen Positionierung der Mikrodosiereinheit 5.
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Für die Ausgestaltung der Ankopplungseinrichtung 10 und der Gegenkopplungseinrichtung 11 gibt es im Prinzip eine Vielzahl von Möglichkeiten. Grundsätzlich wäre es möglich, die Ankopplungseinrichtung 10 und die Gegenkopplungseinrichtung 11 mechanisch auszuführen, also als Nut/Feder-Verbindung oder als Riegelverbindung, etc. Grundsätzlich wäre es auch möglich, eine lediglich manuelle Betätigung vorzusehen. Das wird im Rahmen einer weitgehend automatisiert arbeitenden Pipettiervorrichtung aber im Normalfall nicht gemacht werden.
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Zweckmäßig ist es allerdings, wenn nur eine der beiden Einrichtungen aktiv, die andere hingegen passiv ausgeführt ist. Nach bevorzugter Lehre ist vorgesehen, dass die Gegenkopplungseinrichtung 11 aktiv und von der Steuereinrichtung 6 oder der Steuereinheit 15 aus schaltbar und die Ankopplungseinrichtung 10 passiv ausgeführt ist.
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Für die nach dem bevorzugten Ausführungsbeispiel konkret konstruierte Gegenkopplungseinrichtung 11 empfiehlt sich die Ausgestaltung als geschaltete Magnetkupplung. Eine geschaltete Magnetkupplung kann eine Kupplungswirkung bei Bestromung eines Elektromagneten generieren.
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Dann, wenn man die geschaltete Magnetkupplung so realisierte, müsste der Elektromagnet während des gesamten Verfahrens mit der Mikrodosiereinheit 5 an der Pipettiereinheit 1 bestromt werden. Der damit verbundene Stromverbrauch wäre vergleichweise hoch.
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Vorzugsweise wird daher konstruktiv bei der Erfindung in der Gegenkopplungseinrichtung 11 (bzw. der Ankopplungseinrichtung 10 für den zuvor erwähnten Alternativfall) mit mindestens einem Permanentmagneten 13 und einem dem Permanentmagneten 13 zugeordneten Elektromagneten 14 gearbeitet. Bei nicht bestromtem Elektromagneten 14 bewirkt die Haltekraft des Permanentmagneten 13 die Ankopplung der Mikrodosiereinheit 5 an der Pipettiereinheit 6. Die Ankopplungseinrichtung 10 hat in diesem Fall ein einfaches Gegenstück 10' aus ferromagnetischem Material ausgeführt.
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Wird der Elektromagnet 14 mit Strom in einer Richtung bestromt, die zu einem dem Magnetfeld des Permanentmagneten 13 entgegengerichteten, aber etwa gleich großen Magnetfeld führt, so wird die Magnetkraft des Permanentmagneten 13 neutralisiert. Bei bestromtem Elektromagneten 14 wird also eine Abkopplung der Gegenkopplungseinrichtung 11 von der Ankopplungseinrichtung 10 und damit der Mikrodosiereinheit 5 von der Pipettiereinheit 1 bewirkt.
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Man kann die Steuerung des Elektromagneten 14 weiter so optimieren, dass er auch in entgegengesetzter Richtung bestromt werden kann. Dann verstärkt die Magnetkraft des bestromten Elektromagneten 14 diejenige des Permanentmagneten 13, so dass die Mikrodosiereinheit 5 ganz besonders fest an der Pipettiereinheit 1 angekoppelt ist. Diese selektive Bestromung des Elektromagneten 14 kann man beispielsweise dann verwirklichen, wenn abschnittsweise hohe Beschleunigungen auf die Mikrodosiereinheit 5 wirken oder anderweitig die Mikrodosiereinheit 5 besonderen Kräften ausgesetzt ist.
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Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Konstruktion des bevorzugten Ausführungsbeispiels besteht darin, dass bei neutralisierter Magnetkraft des Permanentmagneten 13 die Pipettiereinheit 1 mittels der Positioniereinrichtung 4 frei und leicht relativ zur Mikrodosiereinheit 5 positioniert werden kann. Erst wenn die definierte Relativlage erreicht ist, was beispielsweise durch entsprechende Positionierhilfen erreichbar ist, werden die Permanentmagnete 13 hinsichtlich ihrer Magnetwirkung freigeschaltet.
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Das dargestellte und bevorzugte Ausführungsbeispiel zeigt ein modernes, kombiniertes Element aus Permanentmagnet 13 und Elektromagnet 14. Solche integrierten Elemente bauen besonders kompakt und haben eine besonders hohe Leistung. Grundsätzlich ist auch eine andere Verteilung der Komponenten möglich. Beispielsweise kann man die Gegenkopplungseinrichtung mit bestrombaren Elektromagneten ausführen, die Ankopplungseinrichtung hingegen mit den Permanentmagneten, die mit den gegenüber angeordneten Elektromagneten zusammenwirken. Diese Alternative ist in der Zeichnung aber nicht dargestellt.
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Es empfiehlt sich, mehrere, möglichst gleichmäßig über die Fläche der Pipettiereinheit 1 und der Mikrodosiereinheit 5 verteilt angeordnete Gegenstücke 10', Permanentmagnete 13 und Elektromagnete 14 vorzusehen, so dass sich eine gleichmäßige Aufhängung der Mikrodosiereinheit 5 an der Pipettiereinheit 1 ergibt.
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Zur steuerungstechnischen Organisation der erfindungsgemäßen Pipettiervorrichtung kann man vorsehen, dass die Mikrodosiereinheit 5 durch das Ankoppeln an der Pipettiereinheit 1 mit der Steuereinrichtung 6 der Pipettiervorrichtung steuerungstechnisch verbunden wird. Alternativ kann die Mikrodosiereinheit 5 steuerungstechnisch autark sein, wobei sie kontaktgebunden oder drahtlos mit der Steuereinrichtung 6 der Pipettiervorrichtung kommuniziert.
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Bevorzugt ist eine elektrische Kontaktverbindung zwischen der Pipettiervorrichtung und Mikrodosiereinheit 5 eingerichtet. Über diese Kontaktverbindung können neben der Kommunikation auch Steuersignale oder die Spannungsversorgung oder Ladeströme für Akkus oder Kondensatoren der Mikrodosiereinheit 5 geleitet werden. Die elektrische Kontaktverbindung kann auch zwischen der Pipettiereinheit 1 und Mikrodosiereinheit 5 angeordnet sein und mit dem Ankoppeln verbunden werden. Vorliegend hat die Mikrodosiereinheit 5 eine eigene Steuereinheit 15, die oben schon erwähnt worden ist. Vorschläge dafür werden auch im weiteren Verlauf der Diskussion des Ausführungsbeispiels beschrieben.
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Im Folgenden wird anhand von 2 bis 6 die Arbeitsweise mit einer erfindungsgemäßen Pipettiervorrichtung nochmals kurz dargestellt.
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In 3 sieht man die Situation in der Pipettenspitzen-Aufnahmeposition. Die Pipettenspitze 2 befindet sich eingehängt im Traggestell 16 eines Vorratsbehälters. Die Verdrängereinheit 8 in Form einer Zylinder-Kolben-Anordnung befindet sich mitsamt dem dazugehörenden Antrieb 17 an einer Halterung 18. Rein schematisch ist am Antrieb 17 die Steuereinrichtung 6 der Pipettiervorrichtung angedeutet. Diese kann natürlich auch an jeder anderen Stelle angeordnet sein.
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Durch Pfeile ist angedeutet, wie die hier dargestellte Pipettiereinheit 1 mittels der Positioniereinrichtung 4 bewegt werden kann.
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An der Pipettiereinheit 1 befindet sich eine Koppelstelle 7 in Form eines Pipettenschafts, dessen Konizität der Konizität des oberen Endes der Pipettenspitze 2 entspricht.
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In 3 ist die Pipettenspitze 2 auf die Koppelstelle 7 aufgesteckt worden. Die Pipettiereinheit 1 ist mittels der Positioniereinrichtung 4 in die Flüssigkeits-Aufnahmeposition gebracht worden. Man sieht unten ein Vorratsgefäß 19, in dem sich Flüssigkeit befindet. Diese wird soeben mittels Wirkung der Verdrängereinheit 8 nach dem Luftpolsterprinzip in die Pipettenspitze 2 eingesogen. Nach dem Aufsaugen und Anheben der Pipettenspitze 2 aus der Flüssigkeit im Vorratsgefäß 19 kann der Kolben der Verdrängereinheit 8 noch ein wenig weiter verschoben werden und etwas Luft ansaugen, damit keinesfalls Flüssigkeit von der Mündungsöffnung der Pipettenspitze 2 abtropft, wenn die Pipettiereinheit 1 zu einer anderen Betriebsposition verfahren wird.
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4 zeigt dann eine Darstellung der Ankoppelposition. Hier ist die Pipettiereinheit 1 mit der Mikrodosiereinheit 5 zusammengebracht worden. Die Ankopplungseinrichtung 10 an der Pipettiereinheit 1 steht mit der Gegenkopplungseinrichtung 11 so in Wechselwirkung, dass die Mikrodosiereinheit 5 fest an der Pipettiereinheit 1 angekoppelt ist. Dies geschieht in einer definierten Relativlage. Diese ist erforderlich, weil die in 4 dargestellte Betätigungseinrichtung 9 der Mikrodosiereinheit 5 natürlich genau dort sitzen muss, wo sich das Ausstoßende 3 der zugeordneten Pipettenspitze 2 befindet. Links in 4 in Höhe des Ausstoßendes 3 der Pipettenspitze 2 sieht man eine Klemmbacke 20. Der Pfeil deutet an, dass die Klemmbacke 20 an das Ausstoßende 3 der Pipettenspitze 2 angestellt wird, so dass sich dort ein Widerlager für die Bewegung der Betätigungseinrichtung 9 ergibt.
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In der Ankoppelposition gemäß 4 erfolgt auch das Konditionieren der Pipettiereinheit 1. Der Kolben der Verdrängereinheit 8 wird dazu so weit nach unten bewegt (Pfeil), bis sich an der Mündungsöffnung des Ausstoßendes 3 soeben der Meniskus der darin befindlichen Flüssigkeit ausbildet. Unter der Mündungsöffnung der Pipettenspitze 2 ist in 4 ein Gefäß 21 angeordnet, in dem sich normalerweise noch keine Flüssigkeit befindet. Diese soll nun in das Gefäß 21 abgegeben werden. Dazu wird die Mikrodosiereinheit 5 in Betrieb genommen. Mit einer hin- und hergehenden Bewegung der Betätigungseinrichtung 9 wird auf das als elastisch verformbares Röhrchen ausgebildete Ausstoßende 3 der Pipettenspitze radial Kraft ausgeübt, so dass dieses verformt wird. Dadurch wird Flüssigkeit in Tröpfchenform aus der Mündungsöffnung der Pipettenspitze 2 in das Gefäß 21 abgegeben. Die Bewegung der Betätigungseinrichtung 9 ist in 5 mit einem Doppelpfeil angedeutet. Sie erfolgt hin- und hergehend gegen die das Widerlager bildende Klemmbacke 20. Das ist zunächst die Konditionierung der Pipettiervorrichtung in Vorbereitung der eigentlichen Flüssigkeitsabgabe.
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5 zeigt dann die eigentliche Flüssigkeitsabgabe in der Flüssigkeits-Abgabeposition. Man sieht hier mehrere Zielgefäße 21', beispielsweise die Näpfchen einer Mikrotiterplatte, und oben die Bewegungsrichtung der Pipettiereinheit 1 mitsamt der Mikrodosiereinheit 5, bewegt durch die Positioniereinrichtung 4. Dargestellt ist ein durch die Deformationswirkung der Betätigungseinrichtung 9 der Mikrodosiereinheit 5 aus dem Ausstoßende 3 der Pipettenspitze 2 herausgesprengter kleiner Flüssigkeitstropfen, der beispielsweise 0,5 nl Volumen hat.
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Bei der Konstruktion ist zweckmäßig, wenn man eine weitere Variante der Erfindung verwirklicht. Mittels der Steuereinrichtung 6 kann die Verdrängereinheit 8 der Pipetterieinheit 1 in Abstimmung auf die Abgabe von Flüssigkeit mittels der Mikrodosiereinheit 5 so angesteuert werden, dass das abgegebene minimale Flüssigkeitsvolumen nach einer Anzahl von Flüssigkeitsabgaben diskontinuierlich oder unmittelbar in das Ausstoßende 3 der Pipettenspitze 2 hinein nachgespeist wird. So wird der Druck im Luftpolster in der Pipettenspitze 2 konstant gehalten. Dieser Ablauf an der erfindungsgemäßen Pipettiervorrichtung ist auch in 5 dargestellt. Man kann die relativ geringe Verfahrbewegung des Kolbens der Verdrängereinheit 8 mittels des Pfeils nachvollziehen. Nach dem Pipettiervorgang wird zunächst die Mikrodosiereinheit 5 wieder an der Ankoppelposition auf ihrer Ablageplattform 12 abgestellt, die Klemmbacke 20 vom Ausstoßende 3 weg in die Ausgangsposition verfahren und die Kopplungseinrichtung 10; 11 gelöst. An der Ablageplattform 12 werden beispielsweise die in der Mikrodosiereinheit 5 angedeuteten Akkus 22 automatisch nachgeladen. Zu diesem Zweck befindet sich zwischen der Mikrodosiereinheit 5 und der Ablageplattform 12 eine kontaktgebundene elektrische Verbindung für den Ladestrom und/oder für einen Datenaustausch mit der Steuereinrichtung 6.
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In 6 ist dann die Endposition der Pipettiereinheit 1 nach einem abgeschlosenen Pipettiervorgang dargestellt. Die Pipettiereinheit 1 ist wieder für sich und ist als solche mittels der Positioniereinrichtung 4 in die Pipettenspitzen-Abwurfposition gebracht worden. Mittels der Spitzenabwurfeinrichtung 23 wird die Pipettenspitze 2 in einen Auffangbehälter abgeworfen. Dieser Auffangbehälter ist hier nicht dargestellt. Die vertikalen Pfeile in 6 deuten die Bewegungsabläufe der Spitzenabwurfeinrichtung 23 und in Folge der Pipettenspitze 2 an.
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In der Darstellung von 4 und 5 kann man schließlich nachvollziehen, dass eine besondere konstruktive Gestaltung gewählt worden ist, indem die Pipettenspitze 2 relativ zu der Betätigungseinrichtung 9 der Mikrodosiereinheit 5 jederzeit so angeordnet ist, dass der untere Abschnitt des Ausstoßendes 3 der Pipettenspitze 2 sich stets unterhalb der Betätigungseinrichtung 9 befindet und diese nicht berührt. Um dies auch beim Einführen der Pipettenspitze 2 in die Mikrodosiereinheit 5 bzw. in deren Betätigungseinrichtung 9 zu gewährleisten, erfolgt dieses Einführen erfindungsgemäß nicht von oben (wie im Stand der Technik), sondern durch eine seitliche Einführöffnung der Betätigungseinrichtung 9 bzw. seitlich an der Klemmbacke 20.
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Das Aspirieren von Flüssigkeit in die Pipettenspitze 2 erfolgt stets nur mit einem geringen Eintauchen des unteren Endes der Pipettenspitze 2 in einen Flüssigkeitsvorrat. Nur das untere Ende nahe der Mündungsöfffnung der Pipettenspitze 2 ist benetzt. Erfindungsgemäß ist die Konstruktion so hergerichtet, dass dieses untere Ende, der untere Abschnitt des Ausstoßendes 3 der Pipettenspitze 2, nirgends mit der Mikrodosiereinheit 5 in Berührung kommt. Eine Verschleppung von Flüssigkeiten zwischen unterschiedlichen Zielgefäßen 21' wird daher sicher vermieden.
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Man erkennt in 7 Details einer Pipettiervorrichtung mit einer Mehrzahl von Pipettenspitzen 2, nämlich vier Pipettenspitzen 2, und mit einer Mehrzahl von Verdrängereinheiten 8, nämlich einer Zylinder-Kolben-Anordnung je Koppelstelle 7 mit Pipettenspitze 2. Die Kolbenstangen der Zylinder-Kolben-Anordnungen, die die Verdrängereinheit 8 bilden, sind an einem gemeinsamen Antrieb 17 zusammengeführt. Unten sieht man die Klemmbacken 20 und die Zielgefäße 21.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- WO 2006/076957 A1 [0010]
- WO 2005/016534 A1 [0012]
