EP1069941A2 - Verfahren und vorrichtung zur anfertigung von synthese- oder analysereihen - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zur anfertigung von synthese- oder analysereihen

Info

Publication number
EP1069941A2
EP1069941A2 EP99924724A EP99924724A EP1069941A2 EP 1069941 A2 EP1069941 A2 EP 1069941A2 EP 99924724 A EP99924724 A EP 99924724A EP 99924724 A EP99924724 A EP 99924724A EP 1069941 A2 EP1069941 A2 EP 1069941A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
substrate
starting materials
products
accumulation
different
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99924724A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans Koch
Wolfhard Semmler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Br Deutschland Vertrd Bundesministerium F Wi
Original Assignee
Institut fuer Diagnostikforschung GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1998117531 external-priority patent/DE19817531A1/de
Application filed by Institut fuer Diagnostikforschung GmbH filed Critical Institut fuer Diagnostikforschung GmbH
Publication of EP1069941A2 publication Critical patent/EP1069941A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/02—Burettes; Pipettes
    • B01L3/0241—Drop counters; Drop formers
    • B01L3/0268—Drop counters; Drop formers using pulse dispensing or spraying, eg. inkjet type, piezo actuated ejection of droplets from capillaries
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B41—PRINTING; LINING MACHINES; TYPEWRITERS; STAMPS
    • B41J—TYPEWRITERS; SELECTIVE PRINTING MECHANISMS, i.e. MECHANISMS PRINTING OTHERWISE THAN FROM A FORME; CORRECTION OF TYPOGRAPHICAL ERRORS
    • B41J2/00—Typewriters or selective printing mechanisms characterised by the printing or marking process for which they are designed
    • B41J2/005—Typewriters or selective printing mechanisms characterised by the printing or marking process for which they are designed characterised by bringing liquid or particles selectively into contact with a printing material
    • B41J2/01—Ink jet
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B41—PRINTING; LINING MACHINES; TYPEWRITERS; STAMPS
    • B41J—TYPEWRITERS; SELECTIVE PRINTING MECHANISMS, i.e. MECHANISMS PRINTING OTHERWISE THAN FROM A FORME; CORRECTION OF TYPOGRAPHICAL ERRORS
    • B41J3/00—Typewriters or selective printing or marking mechanisms characterised by the purpose for which they are constructed
    • B41J3/407—Typewriters or selective printing or marking mechanisms characterised by the purpose for which they are constructed for marking on special material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00279—Features relating to reactor vessels
    • B01J2219/00306—Reactor vessels in a multiple arrangement
    • B01J2219/00313—Reactor vessels in a multiple arrangement the reactor vessels being formed by arrays of wells in blocks
    • B01J2219/00315—Microtiter plates
    • B01J2219/00317—Microwell devices, i.e. having large numbers of wells
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
    • B01J2219/00378—Piezoelectric or ink jet dispensers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00497—Features relating to the solid phase supports
    • B01J2219/00527—Sheets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00497—Features relating to the solid phase supports
    • B01J2219/00527—Sheets
    • B01J2219/00529—DNA chips
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00608—DNA chips
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/0061—The surface being organic
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00612—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports the surface being inorganic
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00659—Two-dimensional arrays
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B60/00—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries
    • C40B60/14—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries for creating libraries

Definitions

  • the invention relates to a method for the production of synthesis or analysis series, in which the smallest variable volumes of different starting materials are combined to form a large number of different accumulation products and, if appropriate, examined with regard to certain physical and / or chemical properties, and to an apparatus for carrying out the method.
  • photometers are used for quantitative and qualitative analysis.
  • Samples of biological origin for example blood
  • a Reagent or several reagents mixed which react with the component to be detected in the sample. This reaction causes a specific change in the optical properties of the mixed product, which is detected with the photometer and recorded quantitatively.
  • the invention is therefore based on the object of specifying a method with which a multiplicity of precisely metered substance accumulations from two or more starting materials in different compositions and / or concentrations can be provided and, if appropriate, investigated in a very short time and with little outlay on equipment.
  • the object in a method for the production of synthesis and analysis series according to the
  • the preamble of claim 1 is solved in such a way that the accumulation products according to the inkjet printer principle are formed in a program-controlled manner at predetermined positions on an essentially planar substrate by the finest droplets or jets of the liquid, which can function as an exchangeable printhead and move linearly back and forth Material discharge head stored starting materials are applied to the surface of the substrate according to a specific computer program with regard to their respective dosage and positioning, and the accumulation products are subsequently analyzed in an analysis by a sensor connected to a linearly movable measuring head at the programmed positions, the substrate line by line a direction perpendicular to the linear movement of the material dispensing head or the measuring head is moved.
  • the basic idea of the invention lies in the use of an inkjet printer connected to a computer for producing a large number of synthetic products or mixtures of substances or reaction products which differ in their material and quantitative composition for a subsequent investigation with regard to certain properties or effects, the presence of active substances, etc .. That is, the known active principles of an inkjet printer trained for color printing are used, which in the program-controlled spraying of different substances and quantities of substance onto a base by controlled opening and closing of the respective nozzles of the material dispensing head connected to storage containers or electrostatic or magnetic deflection of the unwanted material beams exist to synthesize products or accumulation products for a subsequent analysis on a surface to produce formed substrate.
  • the material dispensing head can be made in one piece with several storage containers for different, separately controlled Nozzle channels can be formed, or a plurality of material dispensing heads, each with a storage container, can be provided in a depot, in which case the corresponding material dispensing head is activated in accordance with the material to be dispensed.
  • the material discharge head and the measuring head are arranged separately from each other. However, it is also conceivable to train both as one unit. ⁇ ⁇
  • the invention is used in the production of extensive synthesis series and analysis series, for example ELISA test with microtiter plates, in the creation of tests with combinatorial libraries or DNA chips, in cell differentiation, in the execution of tests in the field of dry chemistry and in vitro diagnostics or used in the photometric analysis of reaction kinetics.
  • both the individual material components and the substrate have a specific, coordinated surface tension in order to prevent the substances or the substance mixture from running on the substrate.
  • the substrate consists of a flexible material, such as paper or plastic film, or of a rigid base, for example made of glass, plastic or the like.
  • the substrate has a large number in a suitable manner, for example, lithographically produced depressions in the starting materials for the produced synthesis product or - that are then injected under investigation analysis product from the various reservoirs of the material dispensing head.
  • the accumulation products are generated in a protective gas atmosphere, in a vacuum or under a certain temperature and / or pressure regime.
  • the starting materials can also be heated themselves, if necessary, to bring them into a flowable state which can be easily discharged from the storage containers (material chambers) of the material dispensing head.
  • the substrate is prepared with certain substances in order to trigger an optical reaction for the analysis, for example.
  • a serum sample is to be examined for the presence of certain components, such as albumin, cholesterol, glucose and others.
  • certain components such as albumin, cholesterol, glucose and others.
  • the albumin present in a serum with bromocresol green should be detected.
  • the material chambers assigned to the print head acting as the material output head of a color jet printer ⁇ from each of which separate nozzle channels lead to the material output head, with the serum and with different reagents which, when mixed with the serum, are capable of mixing a specific enzyme into a certain color reaction with the serum to prove the serum, filled.
  • the material delivery head which can be moved back and forth on a rail, is connected to a computer. His movements too predetermined
  • the substrate used here is a transparent plastic film that, like in a printing process with an inkjet printer, is moved perpendicular to the direction of movement of the material dispensing head after a line on the substrate has been filled with the mixtures of sample and reagents.
  • the individual mixtures on the substrate which are now illuminated by a light source, are run over by the measuring head under program control, whereby a attached to this sensor Measures the color and intensity of the light emanating from the illuminated mixture.
  • the measurement results are forwarded to the computer and analyzed by it.
  • the application of the mixtures and their scanning of the sensor is carried out while measuring the air pressure, the air humidity and temperature, or under ⁇ ⁇ predefined external conditions, so that the examination is also reproducible. It is also conceivable that with the sequential supply of several samples to the sample chamber and with the use of intermediate washing processes, different serum samples are applied to the substrate film.
  • the method according to the invention is used to produce synthetic products from different amino acids.
  • a quartz plate with a large number of depressions formed by lithographic etching is used as the substrate.
  • the individual wells are controlled one after the other by the material dispensing head with its material chambers receiving the various starting substances, in order to use them in accordance with the ink jet printing process in the specified sequence and dosage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Automatic Analysis And Handling Materials Therefor (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)

Abstract

Bei einem Verfahren zur Erzeugung einer Vielzahl kleinstvolumiger unterschiedlicher Akkumulationsprodukte aus unterschiedlichen Ausgangsstoffen und in wechselnder Dosierung der Einzelkomponenten sowohl für die Synthese als auch für die Analyse der Mischprodukte hinsichtlich physikalischer und chemischer Eigenschaften werden die Akkumulationsprodukte an vorgegebenen Positionen eines flächenhaften Substrats programmgesteuert nach dem Tintenstrahldruckerprinzip aufgetragen. Dabei werden winzige Tröpfchen der in verschiedenen, einem Materialausgabekopf zugeordneten Stoffkammern gespeicherten fliessfähigen Ausgangsstoffe auf der Grundlage eines Rechnerprogramms in bestimmter Dosierung an vorgegebenen Positionen auf das Substrat bzw. in entsprechende Vertiefungen in diesem gespritzt und gegebenenfalls mit einem Sensor, der einem Messkopf zugeordnet ist, untersucht. Das Verfahren erlaubt mit geringem apparativem Aufwand sowie in kürzester Zeit und bei geringem Materialbedarf die Anfertigung exakt dosierter Akkumulationsprodukte zur Aufstellung von Synthese- und Analysereihen.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Anfertigung von Syntheseoder Analysereihen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Anfertigung von Synthese- oder Analysereihen, bei dem kleinste veränderliche Volumina verschiedener Ausgangsstoffe zu einer Vielzahl unterschiedlicher Akkumulationsprodukte zusammengefügt und gegebenenfalls hinsichtlich bestimmter physikalischer und/oder chemischer Eigenschaften untersucht werden, sowie eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens .
Bei der Anfertigung von Synthese- und Analysereihen und der Erstellung von Tests mit Mikrotiterplatten, kombinatorischen Bibliotheken oder DNA-Chips sowie bei der Zelldifferenzierung, bei In-vitro-Diagnostika in der Trockenchemie, der Anfertigung von Phasendiagrammen oder bei der photometrischen Untersuchung von Reaktionskinetiken wird eine Vielzahl kleinstvolumiger Stoffanhäufungen (Akkumulationsprodukte) aus einem Stoff mit unterschiedlichem Volumen oder aus Stoffgemischen oder Reaktionsprodukten mit unterschiedlicher Zusammensetzung und darüber hinaus unterschiedlichem Volumen entweder als Syntheseprodukt oder für eine nachfolgende Untersuchung erzeugt. Mit einer großen Variationsbreite durchzuführende Synthese- und Analysereihen sind jedoch sehr arbeits- und zeitaufwendig und zudem mit einem hohen und vor allem kostenintensiven apparativen Aufwand verbunden.
Beispielsweise werden bei einem bekannten Verfahren in der klinischen Laboratioriumschemie zur quantitativen und qualitativen Analyse Photometer eingesetzt. Dabei werden Proben biologischen Ursprungs, zum Beispiel Blut, mit einer Reagenz oder auch mehreren Reagenzien vermischt, die mit der in der Probe nachzuweisenden Komponente eine Reaktion eingehen. Diese Reaktion bewirkt eine spezifische Änderung der optischen Eigenschaften des Mischprodukts, die mit dem Photometer nachgewiesen und quantitativ erfaßt wird. Die
Herstellung der für eine Untersuchungsreihe erforderlichen, unterschiedlich zusammengesetzten Analyseprodukte erfolgt ~~ mit Hilfe aufwendiger Pipettierautomaten, während die optische Untersuchung der einzelnen - beleuchteten - Mischprodukte mit einem Photodetektor durchgeführt wird. Zwar kann die beschriebee photometrische Untersuchung vollautomatisch vorgenommen werden, und es ist die Anfertigung und Analyse einer Vielzahl unterschiedlichster Mischprodukte möglich, jedoch sind die entsprechenden Automaten apparativ sehr aufwendig und teuer.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren anzugeben, mit dem in kürzester Zeit und mit geringem apparativem Aufwand eine Vielzahl exakt dosierter Stoffakkumulationen aus zwei oder mehreren Ausgangsstoffen in unterschiedlicher Zusammensetzung und/oder Konzentration bereitgestellt und gegebenenfalls untersucht werden kann.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe bei einem Verfahren zur Anfertigung von Synthese- und Analysereihen gemäß dem
Oberbegriff des Patentanspruchs 1 in der Weise gelöst, daß die Akkumulationsprodukte nach dem Tintenstrahldruckerprinzip programmgesteuert an vorgegebenen Positionen auf einem im wesentlichen flächenhaften Substrat gebildet werden, indem feinste Tröpfchen oder Strahlen der in flüssiger Form in einem üblicherweise als austauschbarer Druckkopf fungierenden, linear hin- und herbewegbaren Materialausgabekopf gespeicherten Ausgangsstoffe nach einem hinsichtich ihrer jeweiligen Dosierung und Positionierung spezifischen Rechnerprogramm auf die Oberfläche des Substrats aufgetragen werden und die Akkumulationsprodukte bei einer Analyse anschließend von einem mit einem linear hin- und herbewegbaren Meßkopf verbundenen Sensor an den programmierten Positionen untersucht werden, wobei das Substrat zeilenweise in einer zur Linearbewegung des Materialausgabekopfes bzw. des Meßkopfes senkrechten Richtung bewegt wird.
Der Grundgedanke der Erfindung liegt mit anderen Worten in der Anwendung eines an einen Rechner angeschlossenen Tintenstrahldruckers zur Erzeugung einer Vielzahl sich in ihrer stofflichen und mengenmäßigen Zusammensetzung unterscheidenden Synthesprodukten oder Stoffmischungen bzw. Reaktionsprodukten für eine anschließende Untersuchung hinsichtlich bestimmter Eigenschaften oder Wirkungen, des Vorhandenseins von Wirkstoffen usw.. Das heißt, es werden die bekannten Wirkprinzipien eines für den Farbdruck ausgebildeten Tintenstrahldruckers genutzt, die in dem programmgesteuerten Aufspritzen unterschiedlicher Stoffe und Stoffmengen auf eine Unterlage durch gesteuertes Öffnen und Schließen der jeweiligen Düsen des mit Vorratsbehältern verbundenen Materialausgabekopfes bzw. elektrostatisches oder magnetisches Ablenken der nicht gewünschten Stoffstrahlen bestehen, um Syntheseprodukte oder Akkumulationsprodukte für eine anschließend durchzuführende Analyse auf einem flächenhaft ausgebildeten Substrat zu erzeugen.
Der Materialausgabekopf kann einteilig mit mehreren Vorratsbehältern für unterschiedliche, getrennt gesteuerte Düsenkanäle ausgebildet sein, oder es können in einem Depot mehrere Materialausgabeköpfe mit jeweils einem Vorratsbehälter vorgesehen sein, wobei in diesem Fall entsprechend dem auszugebenden Material der entsprechende Materialausgabekopf aktiviert wird. Der Materialausgabekopf und der Meßkopf sind voneinander getrennt angeordnet. Es ist aber auch denkbar, beide als eine Einheit auszubilden. ~~
Durch die Anwendung des bekannten programmgesteuerten Druckverfahrens ist es möglich, Synthese- und Analysereihen in höchster Variationsbreite bei exakter Dosierung und mit geringem apparativen Aufwand und in kürzester Zeit anzufertigen. Die Anordnung der Synthese- und Analyseprodukte erfolgt zudem auf engstem Raum und bei geringem Materialverbrauch, was insbesondere bei teuren Ausgangsstoffen mit einer erheblichen Kostensenkung verbunden ist. Die Erfindung wird bei der Anfertigung umfangreicher Synthesereihen und Analysereihen, beispielsweise ELISA-Test mit Mikrotiterplatten, bei der Erstellung von Tests mit kombinatorischen Bibiotheken oder DNA-Chips, bei der Zelldifferenzierung, bei der Durchführung von Tests im Bereich der Trockenchemie und In- vitro-Diagnostik oder bei der photometrischen Untersuchung von Reaktionskinetiken eingesetzt.
Nach einem weiteren Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens weisen sowohl die einzelnen Stoffkomponenten als auch das Substrat eine bestimmte, aufeinander abgestimmte Oberflächenspannung auf, um ein Verlaufen der Stoffe bzw. der Stoffmischung auf dem Substrat zu verhindern.
Das Substrat besteht aus einem flexiblen Material, wie beispielsweise Papier oder Plastikfolie, oder auch aus einer starren Unterlage, beispielsweise aus Glas, Kunststoff oder dgl .
In weiterer Ausbildung der Erfindung verfügt das Substrat über eine Vielzahl in geeigneter Weise, beispielsweise lithographisch, erzeugter Vertiefungen, in die die Ausgangsstoffe für das herzustellende Syntheseprodukt oder — das anschließend zu untersuchende Analyseprodukt aus den verschiedenen Vorratsbehältern des Materialausgabekopfes eingespritzt werden.
Gemäß einem weiteren Erfindungsmerkmal erfolgt die Erzeugung der Akkumulationsprodukte in einer Schutzgasatmosphäre, im Vakuum oder auch unter einem bestimmten Temperatur- und/oder Druckregime. Darüber hinaus können die Ausgangsstoffe auch selbst erwärmt werden, um sie gegebenenfalls in einen fließfähigen, leicht aus den Vorratsbehältern (Stoffkammern) des Materialausgabekopfes austragbaren Zustand zu bringen.
In Ausgestaltung der Erfindung wird das Substrat mit bestimmten Stoffen präpariert, um dadurch beispielsweise eine optische Reaktion für die Analyse auszulösen.
Weitere Merkmale, zweckmäßige Weiterbildungen und Vorteile der Erfindung sind in den nachfolgend beschriebenen Ausführungsbeispielen sowie in den Unteransprüchen angegeben .
Nachfolgend werden zur näheren Erläuterung zwei Ausführungsbeispiele der Erfindung beschrieben. In einem ersten Ausführungsbeispiel soll eine Serumprobe auf das Vorhandensein bestimmter Bestandteile, wie Albumin, Cholesterin, Glucose u.a., untersucht werden. Beispielsweise soll das in einem Serum gegebenenfalls vorhandene Albumin mit Bromkresolgrün nachgewiesen werden. Zunächst werden die dem als Materialausgabekopf fungierenden Druckkopf eines Farbstrahldruckers ~ zugeordneten Stoffkammern, von denen jeweils getrennte Düsenkanäle zum Materialausgabekopf führen, mit dem Serum sowie mit unterschiedlichen Reagenzien, die in der Lage sind, bei Vermischung mit dem Serum durch eine charakteristische Farbreaktion ein bestimmtes Enzym in dem Serum nachzuweisen, gefüllt. Der auf einer Schiene hin- und herbewegbare Materialausgabekopf ist an einen Rechner angeschlossen. Seine Bewegungen zu zu vorgegebenen
Analysepositionen auf einem Substrat und die Art und Menge der in den Haltephasen des Materialausgabekopfes auszugebenden Flüssigkeit, das heißt, die Freigabe der Düsenkanäle der Stoffkammern, wird durch ein im Rechner gespeichertes spezifisches Programm für das betreffende
Untersuchungsverfahren gesteuert. Als Substrat dient hier eine transparente Kunststofffolie, die, wie bei einem Druckvorgang mit einem Tintenstrahldrucker - nachdem eine Zeile auf dem Substrat mit den Mischungen aus Probe und Reagenzien belegt ist - senkrecht zur Bewegungsrichtung des Materialausgabekopfes bewegt wird.
Nachdem auf diese Weise auf dem Substrat eine Vielzahl unterschiedlicher Mischungen aus Probenmaterial und einer (oder mehreren) Reagenz (ien) erzeugt wurde, werden die einzelnen Mischungen auf dem Substrat, die jetzt von einer Lichtquelle beleuchtet werden, programmgesteuert von dem Meßkopf überfahren, wobei ein an diesem angebrachter Sensor Farbe und Intensität des von der beleuchteten Mischung ausgehenden Lichts mißt. Die Meßergebnisse werden an den Rechner weitergeleitet und von diesem analysiert.
Das Aufbringen der Mischungen und deren Abtasten mit dem Sensor erfolgt bei gleichzeitiger Messung des Luftdrucks, der Luftfeuchte und der Temperatur oder auch unter ~~ vorgegebenen äußeren Bedingungen, so daß die Untersuchung auch reproduzierbar ist. Es ist weiterhin denkbar, daß mit sequentieller Zufuhr mehrerer Proben zur Probekammer und unter Anwendung zwischengeschalteter Waschvorgänge verschiedene Serumproben auf die Substratfolie aufgetragen werden .
Gemäß dem zweiten Ausführungsbeispiel wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Synthesprodukten aus verschiedenen Aminosäuren eingesetzt. Als Substrat wird eine Quarzplatte mit einer Vielzahl durch lithographisches Ätzen ausgebildeter Vertiefungen verwendet. Auf der Grundlage einer spezifischen Software für das betreffende Syntheseexperiment werden von dem Materialausgabekopf mit seinen die verschiedenen Ausgangssubstanzen aufnehmenden Stoffkammern nacheinander die einzelnen Vertiefungen angesteuert, um in diese nach dem Tintenstrahldruckverfahren in der vorgegebenen Reihenfolge und Dosierung die gewünschten
Ausgangssubstenzen einzutragen. Aus den Ausgangsstoffen A, B, C, D und E werden in den einzelnen Vertiefungen beispielsweise die Syntheseprodukte ABAACAE, EDECEE oder CCCCDE oder andere Mischungen in den verschiedensten
Stoffseitigen und mengenmäßigen Zusammensetzungen erzeugt. Auch nach diesem Ausführungsbeispiel kann in kürzester Zeit eine extreme Vielfalt an kleinstvolumigen und damit materialsparend gebildeten Syntheseprodukten bereitgestellt werden. Die Syntheseprodukte können anschließend, gegebenenfalls unter vorheriger rechnergesteuerter Zugabe von bestimmten Reagenzien mit dem Materialausgabekopf, mit dem am Meßkopf angebrachten Sensor, beispielsweise auf der Grundlage einer charakteristischen Farbreaktion, untersucht werden.

Claims

Patentansprüche :
1. Verfahren zur Anfertigung von Synthese- oder
Analysereihen, bei dem kleinste veränderliche Volumina verschiedener Ausgangsstoffe zu einer Vielzahl unterschiedlicher Akkumulationsprodukte zusammengefügt und gegebenenfalls hinsichtlich bestimmter physikalischer und/oder chemischer Eigenschaften untersucht werden, dadurch gekennzeichnet, daß die Akkumulationsprodukte nach dem
Tintenstrahlduckerprinzip programmgesteuert an vorgegebenen Positionen auf einem im wesentlichen flächenhaften Substrat gebildet werden, indem feinste Tröpfchen oder Flüssigkeitsstrahlen der in flüssiger Form in einem üblicherweise als austauschbarer Druckkopf fungierenden, linear hin- und herbewegbaren Materialausgabekopf gespeicherten Ausgangsstoffe nach einem hinsichtlich ihrer jeweiligen Dosierung und
Positionierung spezifischen Rechnerprogramm auf die Oberfläche des Substrats aufgetragen werden und die Akkumulationsprodukte bei einer Analyse anschließend von einem mit einem linear hin- und herbewegbaren Meßkopf verbundenen Sensor an den programmierten Positionen untersucht werden, wobei das Substrat zeilenweise in einer zur Linearbewegung des Materialausgabekopfes bzw. des Meßkopfes senkrechten Richtung bewegt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat und das Akkumulationsprodukt zueinander in einem bestimmten Verhältnis ihrer Oberflächenspannungen stehen, um ein Verlaufen des Akkumulationsprodukts zu verhindern .
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in das Substrat Vertiefungen zur Aufnahme der
Akkumulationsprodukte eingeformt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat aus flexiblem Material, wie Papier oder Kunststoff, oder aus starrem Material, wie zum Beispiel einer Plastikplatte oder einer Quarzplatte, besteht.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Aufbringen der Ausgangsstoffe auf das Substrat in einer Schutzgasatmosphäre oder im Vakuum und/oder unter einem bestimmten zeitlichen und/oder örtlichen Temperaturverlauf durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß vor dem Auftragen der Ausgangsstoffe auf das Substrat bei mindestens einem der Ausgangsstoffe der Akkumulationsprodukte eine chromatographische oder elektrophoretische Trennung erfolgt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat zur Auslösung eines Farbumschlags des Akkumulationsproduktes zu dessen Charakterisierung und/oder qualitativer oder quantitativer Analyse entsprechend präpariert ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsstoffe auf ein Substrat aufgebracht werden, das ein Verlaufen (eine Diffusion) der Stoffe gestattet, wobei die an den Diffusionsfronten ausgelösten Reaktionen analysiert werden .
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Duchführung von Analysen Ausgangsstoffe verwendet werden, von denen mindestens einer bei mindestens einem der anderen Ausgangsstoffe beim Vermischen eine Änderung der optischen Eigenschaften und/oder eine Farbreaktion auslöst, die mit dem Sensor detektiert wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß einer Probenkammer des Materialausgabekopfes sequentiell abwechselnd Waschflüssigkeit und kleine Untersuchungsproben mit unterschiedlichen Eigenschaften und/oder unterschiedicher Herkunft und/oder Charge zugeführt werden, um in ein- und derselben Meßreihe eine Vielzahl unterschiedicher Proben untersuchen zu können.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsstoffe biologische Proben, wie Blut, Serum, Zellsuspensionen und dgl . , sind, die auf dem Substrat mit Farbsubstanzen als weiteren Ausgangsstoffen zu Akkumulationsprodukten vermischt werden, wobei eine Farbreaktion sensorisch erfaßt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß unter Verwendung mehrerer Materialausgabeköpfe und Meßköpfe mit jeweils zugeordneten Vorratsbehältern bzw. Sensoren an unterschiedlichen Positionen des Substrats gleichzeitig Syntheseprodukte erzeugt oder Untersuchungen durchgeführt werden. ~~
13. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen
Tintenstrahldrucker mit einem Materialausgabekopf mit Vorratsbehältern zur Aufnahme von Ausgangsstoffen für die Analyse und Synthese sowie einen Meßkopf mit Sensoren, bei dem die mit den verschiedenen Ausgangsmaterialien in Berührung kommenden Bauteile aus gegenüber diesen Stoffen beständigen Werkstoffen bestehen.
EP99924724A 1998-04-09 1999-03-25 Verfahren und vorrichtung zur anfertigung von synthese- oder analysereihen Withdrawn EP1069941A2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817531 1998-04-09
DE1998117531 DE19817531A1 (de) 1998-04-09 1998-04-09 Verfahren und Vorrichtung zur Anfertigung von Synthese- oder Analysereihen
US9091998P 1998-06-29 1998-06-29
US90919P 1998-06-29
PCT/DE1999/000957 WO1999052625A2 (de) 1998-04-09 1999-03-25 Verfahren und vorrichtung zur anfertigung von synthese- oder analysereihen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1069941A2 true EP1069941A2 (de) 2001-01-24

Family

ID=26045628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP99924724A Withdrawn EP1069941A2 (de) 1998-04-09 1999-03-25 Verfahren und vorrichtung zur anfertigung von synthese- oder analysereihen

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP1069941A2 (de)
WO (1) WO1999052625A2 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4471329B2 (ja) 1998-12-14 2010-06-02 ドイチェス クレープスフォルシュングスツェントルム シュティフトゥング デス エッフェントリッヒェン レヒツ 分子ライブラリーをコンビナトリアル合成するための物質、とりわけモノマーを担体に付着させる方法と装置
DE10102152C1 (de) * 2001-01-18 2002-06-20 Roland Zengerle Vorrichtung und Verfahren zum Dosieren kleiner Flüssigkeitsmengen
DE10117064A1 (de) * 2001-04-05 2003-02-06 Morphochem Ag Vorrichtung zum automatischen Dispensieren mikroskopischer Volumina von Fluiden

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5288644A (en) * 1990-04-04 1994-02-22 The Rockefeller University Instrument and method for the sequencing of genome
US5508200A (en) * 1992-10-19 1996-04-16 Tiffany; Thomas Method and apparatus for conducting multiple chemical assays
WO1997032212A1 (en) * 1996-03-01 1997-09-04 Beckman Instruments, Inc. System for simultaneously conducting multiple ligand binding assays
JP2000512744A (ja) * 1996-05-16 2000-09-26 アフィメトリックス，インコーポレイテッド 標識材料を検出するシステムおよび方法
US5958342A (en) * 1996-05-17 1999-09-28 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Jet droplet device
WO1997045730A1 (en) * 1996-05-30 1997-12-04 Biodx Miniaturized cell array methods and apparatus for cell-based screening

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9952625A3 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999052625A2 (de) 1999-10-21
WO1999052625A3 (de) 2000-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19712484C2 (de) Microplatte mit transparentem Boden und Verfahren zu deren Herstellung
EP2654955B1 (de) Verfahren zum mischen wenigstens einer probenlösung mit reagenzien
DE10013242A1 (de) Chemisches Analysegerät und chemisches Analysesystem
EP0469444A1 (de) Verfahren und Vorrichtung zum dosierten Zuführen einer biochemischen Analyseflüssigkeit auf ein Target
DE19628928A1 (de) Feste Träger für analytische Meßverfahren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE2641097A1 (de) Vorrichtung zur probenahme, zum mischen der probe mit einem reagens und zum durchfuehren von insbesondere optischen analysen
EP0553770A2 (de) Analyseelement für Immunoassays
DE3403978C2 (de)
DE2650505A1 (de) Verfahren und vorrichtung zum bestimmen der reaktionszeit
EP0905515B1 (de) Analytisches Messverfahren und seine Verwendung
EP1610129A2 (de) Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von bindungsfähigen Reagenzträgern
EP3532599A1 (de) Vorrichtung und verfahren zur behandlung biologische zellen enthaltender proben
EP2427267B1 (de) Wiedererkennbarer träger für optische messverfahren
WO2020010379A1 (de) Verfahren und vorrichtung zur durchführung von heterogenen immunoassays
WO2003056335A2 (de) Mikrovertiefungsarray zur grössenabhängigen sortierung oder separation von in einer strömenden flüssigkeit suspendierten zellen und verfahren zur untersuchung der funktionellen aktivität von einzelzellen
DE2953265A1 (de) Miniatur-reaktions-behaelter und verfahren und vorrichtung zur einfuehrung eines mikrovolumens einer fluessigkeit in diesen behaelter
EP1069941A2 (de) Verfahren und vorrichtung zur anfertigung von synthese- oder analysereihen
DE19817531A1 (de) Verfahren und Vorrichtung zur Anfertigung von Synthese- oder Analysereihen
EP1286771B1 (de) Mikrohybridisierungskammer
DE4120139A1 (de) Enzymimmunoassay-verfahren und testset hierzu
EP1397201B2 (de) Reaktionsgefäss zur herstellung von proben
DE2341158C3 (de)
EP1594613B1 (de) Verfahren zur untersuchung zellulärer proben
AT500427B1 (de) Vorrichtung zur analyse von bestandteilen einer probe
DE10246446B4 (de) Verfahren zum Aufbringen eines Probenfilms auf einen Probenträger

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20000805

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

17Q First examination report despatched

Effective date: 20010131

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: B.R. DEUTSCHLAND, VERTR.D. BUNDESMINISTERIUM F. WI

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Effective date: 20030603