WO1999051735A2 - Mapkap kinase 2-hemmer und ihre verwendung für die anti-inflammatorische therapie - Google Patents
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Definitions
- MAPKAP Kinase 2 inhibitors and their use for anti-inflammatory therapy
- the invention relates to MAPKAP kinase 2 inhibitors and their use for anti-inflammatory therapy. Areas of application of the invention are medicine and the pharmaceutical industry.
- the majority of all diseases are associated with inflammatory processes, which lead to the cause of the disease being identified and eliminated.
- the early inflammatory response e.g. in response to bacterial lipopolysaccharides (LPS)
- LPS bacterial lipopolysaccharides
- TNF ⁇ tumor necrosis factor ⁇
- 11-1 interleukin-1
- SB203580 can effectively inhibit the inflammatory response in response to LPS administration and at the same time inhibit the biosynthesis of 11-1 and TNF ⁇ .
- the mechanism of stimulation of the cytokine biosynthesis by the p38 MAP kinase has so far only been incompletely understood.
- Substrates of the p38 MAP kinase have been considered different transcription factors and protein kinases were identified. These doinstream components of signaling by p38 MAPK could be involved individually or together in the inflammatory response.
- the invention is therefore based on the object of providing, on the basis of a new active principle, agents which can be used as anti-inflammatory therapeutic agents with as few side effects as possible.
- MAPKAP Kinase 2 is the ideal target for anti-inflammatory therapy to use.
- the invention is characterized in that the action of MAPKAP kinase 2 is specifically inhibited. According to the invention, this can be done in three different ways.
- oligonucleotides which are suitable for specifically inhibiting the expression of MAPKAP kinase 2 in human cells.
- Suitable oligonucleotides include
- the invention enables a targeted therapy of the inflammatory response and can therefore be of fundamental importance for modern medicine.
- a MAPKAP K2 knock out mouse was generated using the gene targeting method. This mouse is viable, shows no pathological changes to tissues and organs, as far as examined so far, but a significantly reduced LPS-induced inflammatory response. This is shown, for example, by a significantly increased survival of the knock-out mice in septic shock ( Figure 1). Furthermore, the serum concentrations of TNF ⁇ 90 min after LPS stimulation in the knock outs are more than 10 times lower than the concentrations in comparable wild animals (see table). These data clearly demonstrate that MAPKAP Kinase 2 plays an essential role in the inflammatory response and is not necessary for normal mouse development. Table: Serum concentration of TNF ⁇ in MAPKAP kinase 2 knock outs and wild type 90 min after injection ip of 1 ⁇ g LPS
- MAPKAP Kinase 2 knock out mice in septic shock caused by injection of 2 ⁇ g LPS / 20 mg galactosamine. While the control animals completely succumb to septic shock after 11 hours, the knock-out animals show a significantly increased survival due to a reduced inflammatory response.
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Abstract
Die Erfindung betrifft MAPKAP Kinase 2-Hemmer und ihre Verwendung für die anti-inflammatorische Therapie. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie. Gemäss der Erfindung werden MAPKAP Kinase 2-Hemmer auf der Genebene, auf der Proteinebene und auf der Basis einer spezifischen Veränderung der intrazellulären Lokalisation der MAPKAP Kinase 2 eingesetzt. Die Erfindung ermöglicht eine gezielte Therapie der Entzündungsantwort und kann somit für die moderne Medizin von grundlegender Bedeutung sein.
Description
MAPKAP Kinase 2-Hemmer und ihre Verwendung für die anti- inflammatorische Therapie
Die Erfindung betrifft MAPKAP Kinase 2-Hemmer und ihre Verwendung für die anti-inflammatorische Therapie. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.
Der Großteil aller Erkrankungen ist mit entzündlichen Prozessen verbunden, welche dazu führen, daß Krankheitsverursacher erkannt und eleminiert werden. Die frühe Entzündungsantwort, z.B. als Reaktion auf bakterielle Lipopolysaccaride (LPS), führt zur Expression und Freisetzung pro-inflammatorischer und inflammatorischer Zytokine und damit zu massiven entzündlichen Prozessen und zu Phänomenen wie z.B. Sepsis. Eine zentrale Rolle unter den pro-inflammatorischen Zytokinen spielen der Tumor-Nekrose-Faktor α (TNFα) und Interleukin-1 (11-1), die ihrerseits die Synthese weiterer inflammatorischer Zytokine stimulieren.
Es wurde bereits versucht, den Verlauf der entzündlichen Prozesse zu beeinflussen, u.a. wurde die Substanz SB203580 ( 4-(4-Fluorophenyl )-2-( 4-methylsulphinylphenyl-5-( 4-pyridyl )- imidazol) als effektiver Inhibitor der Zytokinbiosynthese beschrieben. Ihre Wirkung beruht auf der Hemmung der streßaktivierten Proteinkinase p38 MAP Kinase (auch bezeichnet als p38 Reaktivierende Kinase, P38α, p38ß, CSBP - Cytokine suppressive antiinflammatory drug feinding protein (J.C. Lee et al, Nature 372, 739-46 (1994)). SB203580 kann die Entzündungsantwort als Reaktion auf LPS-Gabe effektiv hemmen und hemmt gleichzeitig die Biosynthese von 11-1 und TNFα. Der Mechanismus der Stimulation der Zytokin-Biosynthese durch die p38 MAP Kinase wird bisher nur unvollständig verstanden. Als Substrate der p38 MAP Kinase wurden verschiedene Transkriptionsfaktoren sowie Proteinkinasen identifiziert.
Diese doinstream-Komponenten der Signalübertragung durch p38 MAPK könnten einzeln oder gemeinsam an der inflammatorischen Antwort beteiligt sein.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß trotz zweifellos vorhandener Erkenntnisfortschritte noch keine Möglichkeit gefunden wurde, den Entzündungsprozeß zielgerichtet zu beeinflussen.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, auf der Basis eines neuen Wirkprinzips Mittel zur Verfügung zu stellen, die als anti-inflammatorische Therapeutika mit möglichst geringen Nebenwirkungen eingesetzt werden können.
Die Erfindung wird gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 realisiert.
Es wurde gefunden, daß überraschenderweise nur ein Enzym aus dem Spektrum der zahlreichen beteiligten Enzyme die zentrale Rolle bei der Entzündungsantwort spielt, das Enzym MAPKAP Kinase 2. Daraus leitet sich die Möglicheit ab, die MAPKAP Kinase 2 als idealen Target für die anti-inflammatorische Therapie zu nutzen.
Danach ist die Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkung der MAPKAP Kinase 2 spezifisch gehemmt wird. Das kann erfindungsgemäß auf 3 verschiedenen Wegen erfolgen.
a) durch Antisense-Oligonukleotide, die geeignet sind, die Expression der MAPKAP Kinase 2 in menschlichen Zellen spezifisch zu inhibieren. Geeignete Oligonukleotide sind u.a.
5 '-GGAGTTGGACAGCATGGTGCCCGGGGACGCCGGGG-3 ' 5'-CACAGGCGGGGGTGCCCGCGGCCGCCCCCTCCTCC-3 ' 5'-GGGGCGGGGAACGGCACCGGCGGGCTCTGGCCCTG-3 '
b) durch chemische Substanzen, die geeignet sind, die enzymatische Aktivität der MAPKAP Kinase 2 spezifisch zu hemmen.
Es wurde ferner gefunden, daß für die Wirkung der MAPKAP Kinase 2 ein aktivierungsabhängiger Zellkernexport erforderlich ist. Daraus leitet sich eine weitere Variante der Erfindung ab:
c) durch chemische Substanzen, die geeignet sind, die intrazelluläre Lokalisation der MAPKAP Kinase 2 spezifisch zu verändern (Translokation) .
Die Erfindung ermöglicht eine gezielte Therapie der Entzündungsantwort und kann somit für die moderne Medizin von grundlegender Bedeutung sein.
Die Erfindung soll nachfolgend durch ein Ausführungsbeispiel näher erläutert werden.
Ausführungsbeispie1
Mittels der Methode des gene-targeting wurde eine MAPKAP K2 knock out-Maus erzeugt. Diese Maus ist lebensfähig, zeigt, soweit bisher untersucht, keine pathologischen Veränderungen an Geweben und Organen, aber eine deutlich verringerte LPS- induzierte Entzündungsantwort. Diese zeigt sich z.B. an einem signifikant erhöhten Überleben der knock out-Mäuse bei septischem Schock (Abbildung 1). Weiterhin sind die Serumkonzentrationen von TNFα 90 min nach LPS-Stimulation in den knock outs mehr als 10-fach geringer als die Konzentrationen in vergleichbaren Wildtyptieren (s. Tabelle). Diese Daten belegen eindeutig, daß MAPKAP Kinase 2 eine essentielle Rolle bei der Entzündungsantwort spielt und gleichzeitig für die normale Entwicklung der Maus nicht notwendig ist.
Tabelle: Serumkonzentration von TNFα in MAPKAP Kinase 2 knock outs und Wildtyptieren 90 min nach Injektion i.p. von 1 μg LPS
Legende zur Abbildung 1
Überleben bei septischem Schock
Überleben von MAPKAP Kinase 2 knock out Mäusen bei septischem Schock, hervorgerufen durch Injektion von 2 μg LPS/20 mg Galactosamin. Während die Kontrolltiere nach 11 h vollständig dem septischen Schock erliegen, zeigen die knock out Tiere ein signifikant erhöhtes Überleben bedingt durch eine verringerte Entzündungsantwort.
Claims
1. Verwendung von MAPKAP Kinase 2-Hemmern als anti- inflammatorische Therapeutika.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß MAPKAP Kinase 2-Hemmer auf der Genebene eingesetzt werden.
3. Verwendung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als MAPKAP Kinase 2-Hemmer folgende Oligonukleotide eingesetzt werden
5 -GGAGTTGGACAGCATGGTGCCCGGGGACGCCGGGG-3 ' 5'-CACAGGCGGGGGTGCCCGCGGCCGCCCCCTCCTCC-3 ' 5'-GGGGCGGGGAACGGCACCGGCGGGCTCTGGCCCTG-3 '
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß MAPKAP Kinase 2-Hemmer auf der Proteinebene eingesetzt werden.
5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Stoffe eingesetzt werden, die die intrazelluläre Lokalisation der MAPKAP Kinase 2 spezifisch verändern.
6. MAPKAP Kinase 2-Hemmer
7. MAPKAP Kinase 2-Hemmer nach Anspruch 6 auf der Genebene
8. Antisense-Oligonukleotide nach Anspruch 6 und 7, die die Expression der MAPKAP Kinase 2 in Zellen spezifisch hemmen.
9. Antisense-Oligonukleotide nach Anspruch 8, gekennnzeichnet durch folgende Sequenzen
5 '-GGAGTTGGACAGCATGGTGCCCGGGGACGCCGGGG-3 ' 5'-CACAGGCGGGGGTGCCCGCGGCCGCCCCCTCCTCC-3 ' 5'-GGGGCGGGGAACGGCACCGGCGGGCTCTGGCCCTG-3 '
10. MAPKAP Kinase 2-Hemmer nach Anspruch 6 auf der Proteinebene.
11. Chemische Substanzen, die die intrazelluläre Lokalisation der MAPKAP Kinase 2 gemäß Anspruch 5 spezifisch verändern.
Priority Applications (3)
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