WO1999045928A1 - INHIBITEURS DE PRODUCTION D'ANTICORPS IgE ET INHIBITEURS DE MALADIES AUTO-IMMUNES - Google Patents

INHIBITEURS DE PRODUCTION D'ANTICORPS IgE ET INHIBITEURS DE MALADIES AUTO-IMMUNES Download PDF

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Shigeki Kuwahara
Naruyasu Komorita
Koji Naito
Teruaki Imada
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Description

また、 全身性紅斑狼瘡、 橋本甲状腺炎、 重症筋無力症、 リウマチ様関節炎、 ギ ラン一バレ症候群、 糸球体腎炎、 全身性エリテマ卜一デス等の自己免疫疾患は、 細胞性免疫及び体液性免疫の異常調節を伴い、 血液中の自己抗原に向けられた T 細胞、 B細胞及びマクロファージのエフヱクタ機能の異常や増強に関与している ことが多い。 これら細胞成分の自己抗原に対する活性化は、 自己耐性に関連する フィードバック機構の破壊に関係するものとも考えられている。
自己免疫疾患は、 身体各部の器官の一又は二以上の特定部位に症状を現すもの であるが、 それらの症状は、 各部位で多くの類似点を有していることが特徴的で ある。 また、 それらの症状は、 常に慢性的であり、 更に、 ときとして不可解な鎮 静をしたり突発的再現をしたりし、 他の器官の症状とも連鎖反応がある等の特徵 的傾向を示すものである。
このような自己免疫疾患においては、 血液中における自己抗体の存在、 クラス I I抗原の不適当な発現、 マクロファージ活性化、 標的器官への T細胞浸潤等が 起こるとされている。 しかしながら、 自己免疫疾患の活性化がどのようにして発 生するかについてその引き金機構は解明されておらず、 自己免疫疾患の進行の機 構も明らかにされてはいない。 従って、 自己免疫疾患の予防法も治療法も極めて 不満足な状況にめる。
これまで自己免疫疾患を抑制するために、 金塩、 メ ト トレキセ一ト、 抗マラリ ァ薬、 糖質コルチコイ ド （メチルプレドニゾロン） 等の薬物の投与；血漿交換治 療法；耐性誘導法等の種々の治療法が行われてきたが、 効力の面において、 また 副作用の面において良好な結果を得るには至っていない。
そこで、 自己免疫疾患を抑制することができ、 かつ副作用の発生するおそれの な L、薬物の開発が急務とされている。 発明の要約
本発明は、 上記のような現状に鑑み、 医薬品として有用な I g E抗体産生抑制 作用を有する物質を有効成分とする I g E抗体産生抑制剤を提供することを目的 とするものである。 更に、 本発明は、 上記のような現状に鑑み、 全く新しい自己 免疫疾患抑制剤を創成することを目的とするものである。 本発明の第一の態様は下記一般式 （1 ) で表される複素環式アミ ド化合物又は その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする I g E 抗体産生抑制剤である。
Figure imgf000004_0001
式中、 Rは、 水素原子、 アルキル、 — CHO、 一 COOH、 -CONH2 、 一 C OR1 、 -COOR1 、 -CONHOR1 、 一 CONHR1 、 CONR1 R1 ' 、 -CONHS O2 R1 、 -COSR' 、 -COCOR2 、 一 COCOOR2 、 -CONHCOOR2 、 -COCONR3 R4 、 一 C SXR' 、 - S 02 WR' 、 - S 02 NR' R' ' 、 又は、 — S02 Eを表す。
R1 、 R' ' は、 同一又は異なって、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキ ルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールァ ルキル、 ヘテロサイクル、 又は、 ヘテロサイクルアルキルを表す。
R2 、 R3 、 R4 は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 又は、 ァリール アルキルを表し、 一 NR3 R4 における R 3 と R4 とは、 一緒になつてへテロサ イクルを表してもよい。
Xは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 一 NH—を表す。
Wは、 単結合、 —NH—、 一 NHCO—、 -NHCOO-. 又は、 — NHCON
H—を表す。
Eは、 水酸基、 又は、 アミノを表す。
R5 、 R6 、 R7 は、 同一又は異なって、 水素原子若しくはアルキルを表すか、 又は、 R5 、 R6 、 R7 のうち 1つは、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリール アルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 又は、 ヘテロァリール アルケニルを表し、 残りの 2つは水素原子を表す。
Mは、 炭素原子、 又は、 窒素原子を表し、 Mが窒素原子を表す場合は、 R6 は存 在しない。
Yは、 シクロアルキル、 ァリール、 又は、 ヘテロァリールを表す。
Zは、 水素原子、 一 CF2 R8 、 一 C F2 CONR9 R'°、 一 C F2 COOR9 、 -COOR9 、 -CONR9 Rl 下記式 （ i ) で表される基、 下記式 （ i i ) で表される基、 又は、 下記式 （ i i i ) で表される基を表す。
R8 は、 水素原子、 ハロゲン、 アルキル、 パ一フルォロアルキル、 アミノアルキ ル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 アルコキシアルキル 、 ヒ ドロキシアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 へ テロアリール、 ヘテロァリールアルキル、 又は、 ヘテロァリールアルケニルを表 す。 R9 、 は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 アルケニル、 シク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロサイクルアルキル、 ァリール、 ァ リールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキ ル、 又は、 ヘテロァリールアルケニルを表し、 一 NRg R '。における R9 と R10 とは、 一緒になつてへテロサイクルを表してもよい。
Figure imgf000005_0001
式中、 a、 b、 c、 dは、 すべて炭素原子を表すか、 又は、 いずれかひとっは窒 素原子を表し、 残りの 3つは炭素原子を表す。
R'\ R12、 R13、 R14は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 ァリール 、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ハロゲン、 ト リフルォロメチル、 シァノ、 ニトロ、 一 NR17R17' 、 一 NHS02 R17、 一 0 R17、 -COOR'\ -CONHSO2 Rl 7、 又は、 — CONRl 7R17， を表す 。 但し、 a、 b、 c、 dのいずれかひとつが窒素原子を表す場合は、 当該窒素原 子を表す a、 b、 c、 dに結合する尺11、 R12、 R13、 R14は存在しない。
R15、 R16は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 ァリール、 ァリールァ ルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ハロゲン、 トリフルォロメ チル、 シァノ、 ニトロ、 一 NR'7R17' 、 -NHSO2 R17、 一 OR17、 一 CO 0R17、 -CONHSO2 R17、 又は、 — CONR17R17' を表す。
R17、 R17' は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シ クロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロ ァリールアルキル、 又は、 トリフルォロメチルを表し、 一 NR17R17' における R17と R17' とは、 一緒になつてへテロサイクルを表してもよい。
Aは、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 _NR18—を表す。 R'8は、 水素原子、 アル キル、 シクロアルキル、 又は、 シクロアルキルアルキルを表す。
nは、 0又は 1を表す。
なお、 前記アルキル、 前記シクロアルキル、 前記シクロアルキルアルキル、 前記 ァリール、 前記ァリールアルキル、 前記ァリールアルケニル、 前記へテロアリー ル、 前記へテロアリールアルキル、 前記へテロアリールアルケニル、 前記へテロ サイクル、 及び、 前記へテロサイクルアルキルは、 1個以上の置換基により置換 されていてもよい。
本発明の第一の態様は、 好ましくは、 I g E抗体産生抑制剤が、 気管支喘息予 防剤、 アレルギー性鼻炎予防剤、 アレルギー性皮膚炎予防剤、 気管支喘息治療剤 、 アレルギー性鼻炎治療剤、 又は、 アレルギー性皮膚炎治療剤である。
本発明の第二の態様は、 上記一般式 （1) で表される複素環式アミ ド化合物又 はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする自己 TJP99/01148
6 免疫疾患抑制剤である。
本発明の第二の態様は、 好ましくは、 自己免疫疾患抑制剤が、 全身性紅斑狼瘡 予防剤、 橋本甲状腺炎予防剤、 重症筋無力症予防剤、 リウマチ様関節炎予防剤、 ギラン一バレ症候群予防剤、 糸球体腎炎予防剤、 全身性エリテマト一デス予防剤 、 全身性紅斑狼瘡治療剤、 橋本甲状腺炎治療剤、 重症筋無力症治療剤、 リウマチ 様関節炎治療剤、 ギラン一バレ症候群治療剤、 糸球体腎炎治療剤、 又は、 全身性 エリテマトーデス治療剤である。 図面の簡単な説明
図 1は、 試験例 2の関節炎 （後肢足蹢容積） の抑制効果の結果を示す図である 図 2は、 試験例 2の関節炎 （重症度スコア） の抑制効果の結果を示す図である o
図 3は、 試験例 2の抗 s s DN A抗体量の測定結果を示す図である。
図 4は、 試験例 2の抗 I I型コラーゲン抗体量の測定結果を示す図である。 発明の詳細な開示
本発明の第一の態様は、 下記一般式 （1) で表される複素環式アミ ド化合物又 はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする I g
E抗体産生抑制剤である。
Figure imgf000007_0001
式中、 Rは、 水素原子、 アルキル、 一 CHO、 — COOH、 -CONH2 、 - COR' 、 一 COOR1 、 -CONHOR1 、 -CONHR' 、 CONR1 R1 99/01148
7
' 、 -CONHS02 R' 、 — COSR1 、 一 COCOR2 、 -COCOOR2 、 -CONHCOOR2 、 -COCONR3 R4 、 一 CSXR1 、 - S 02 WR ' 、 -S02 NR1 R1 ， 、 又は、 —S02 Eを表す。
R1 、 R1 ， は、 同一又は異なって、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアル キルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリール アルキル、 ヘテロサイクル、 又は、 ヘテロサイクルアルキルを表す。
R2 、 R3 、 R4 は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 又は、 ァリ一 ルアルキルを表し、 一 NR3 R4 における R3 と R4 とは、 一緒になつてへテロ サイクルを表してもよい。
Xは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 一 NH—を表す。
Wは、 単結合、 —NH—、 一 NHCO—、 — NHCOO—、 又は、 一 NHCO NH—を表す。
Eは、 水酸基、 又は、 アミノを表す。
R5 、 R6 、 R7 は、 同一又は異なって、 水素原子若しくはアルキルを表すか 、 又は、 R5 、 R6 、 R7 のうち 1つは、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリ一 ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 又は、 ヘテロァリ一 ルァルケニルを表し、 残りの 2つは水素原子を表す。
Mは、 炭素原子、 又は、 窒素原子を表し、 Mが窒素原子を表す場合は、 R6 は 存在しない。
Yは、 シクロアルキル、 ァリール、 又は、 ヘテロァリールを表す。
Zは、 水素原子、 一 CF2 R8 、 -CF2 CONR9 R'°、 —CF2 COOR 9 、 -COOR9 、 -CONR9 R1D、 下記式 （i) で表される基、 下記式 （i i ) で表される基、 又は、 下記式 （i i i) で表される基を表す。
R8 は、 水素原子、 ハロゲン、 アルキル、 パーフルォロアルキル、 アミノアル キル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 アルコキシアルキ ノレ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 又は、 ヘテロァリールアルケニルを 表す。 R9 、 R1Dは、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 アルケニル、 シ クロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロサイクルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアル キル、 又は、 ヘテロァリールアルケニルを表し、 — NR9 尺' 0にぉける1¾9 と R 10とは、 一緒になつてへテロサイクルを表してもよい。
Figure imgf000009_0001
式中、 a、 b、 c、 dは、 すべて炭素原子を表すか、 又は、 いずれかひとつは 窒素原子を表し、 残りの 3つは炭素原子を表す。
尺11、 R12、 R13、 R14は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 ァリ一 ル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ノヽロゲン、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ニトロ、 一 NR17R17' 、 -NH S 02 R17、 一 0R17、 — COOR17、 一 CONHS02 R17、 又は、 一 CONR17R17' を表 す。 但し、 a、 b、 c、 dのいずれかひとつが窒素原子を表す場合は、 当該窒素 原子を表す a、 b、 c、 dに結合する Ru、 R12、 R13、 R14は存在しない。
R15、 R16は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 ァリール、 ァリール アルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ハロゲン、 トリフルォロ メチル、 シァノ、 ニトロ、 一 NR17R'7' 、 -NHS 02 R17、 _OR17、 一 C OOR'7、 一 CONHS02 R'\ 又は、 一 CONR17R17， を表す。
R17、 R17' は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 へテ ロアリールアルキル、 又は、 トリフルォロメチルを表し、 一 NR17R17' におけ る R17と R17' とは、 一緒になつてへテロサイクルを表してもよい。
Aは、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 一 NR 18—を表す。 R18は、 水素原子、 ァ ルキル、 シクロアルキル、 又は、 シクロアルキルアルキルを表す。
nは、 0又は 1を表す。
なお、 上記アルキル、 上記シクロアルキル、 上記シクロアルキルアルキル、 上 記ァリール、 上記ァリールアルキル、 上記ァリ一ルァルケニル、 上記へテロァリ ール、 上記へテロアリールアルキル、 上記へテロアリールアルケニル、 上記へテ 口サイクル、 及び、 上記へテロサイクルアルキルは、 1個以上の置換基により置 換されていてもよい。
R、 R1 、 R1 ' 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R 10 、 RM、 R12、 R13、 R'4、 R'5、 R16、 R17、 R'" 及び R18におけるアルキ ルとしては特に限定されないが、 炭素数 1〜 6の直鎖状又は分枝鎖状のものが好 ましい。 具体的には、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 n—へキシル等を挙げることができる。
R1 、 R1 ' 、 R9 、 R'°、 R17、 R17' 、 R 18及び Yにおけるシクロアルキ ルとしては特に限定されないが、 炭素数 3〜7のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シ ク口へブチル等を挙げることができる。
R1 、 R' ' 、 R9 、 R10、 R17、 R17' 及び R 18におけるシクロアルキルァ ルキルとしては特に限定されないが、 シクロアルキル部が上述したもの等であり 、 アルキル部が炭素数 1〜3のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 シクロプ 口ピルメチル、 2—シクロブチルェチル、 3—シクロペンチルプロピル、 シクロ へキシルメチル、 2—シクロへキシルェチル、 シクロへプチルメチル等を挙げる ことができる。
R1 、 R1 ' 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R'。、 RM、 R12、 R13、 R 14、 R15、 R16、 R'\ R17， 及び Yにおけるァリールとしては特に限定されず JP /01148
1 0
、 例えば、 フヱニル、 ナフチル； インデニル等のオルト融合した二環式の基であ つて、 8〜1 0個の環原子を有し、 少なくとも 1つの環が芳香環であるもの等を 挙げることができる。
R' 、 R1 ' 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R10、 R u、 R12、 R1 3s R14、 R15、 R16、 R17及び R'7' におけるァリールアルキル としては特に限定されないが、 ァリール部が上述したもの等であり、 アルキル部 が炭素数 1〜3の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 ベンジル、 フヱネチル、 3—フヱニルプロピル、 1—ナフチルメチル、 2—ナフ チルメチル、 2— （ 1 —ナフチル） ェチル、 2— ( 2—ナフチル） ェチル、 3— ( 1一ナフチル） プロピル、 3— （2—ナフチル） プロピル等を挙げることがで 。
R5 、 R6 、 R7 におけるァリールアルケニルとしては特に限定されないが、 ァリ一ル部が上述したもの等であり、 アルケニル部が炭素数 2〜 6の直鎖状又は 分枝鎖状のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 3—フヱニルー 2—プロべ二 ル、 4—フヱニルー 3—ブテニル、 5—フヱニル一 4一ペンテニル、 6—フエ二 ルー 5 _へキセニル、 3 _ ( 1—ナフチル） — 2—プロぺニル、 4 _ (2—ナフ チル） 一 3—ブテニル等を挙げることができる。
R8 、 R9 、 R1 Qにおけるァリールアルケニルとしては特に限定されないが、 ァリ一ル部が上述したもの等であり、 アルケニル部が炭素数 3〜 6の直鎖状又は 分枝鎖状のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 3—フヱニルー 2—プロべ二 ル、 4—フヱ二ルー 3—ブテニル等を挙げることができる。
R R1 ' 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R'。、 R''、 R12、 R13、 R 14、 R15、 R16、 R17、 R17， 及び Yにおけるヘテロァリールとしては特に限定 されないが、 例えば、 炭素原子及び 1〜4個のへテロ原子 （酸素原子、 硫黄原子 又は窒素原子） を有する 5〜6員環基； これから誘導される 8〜1 0個の環原子 を有するオル卜融合した二環式へテロァリール；ベンズ誘導体；ベンズ誘導体に プロべ二レン基、 トリメチレン基、 又は、 テトラメチレン基を融合して導かれる もの；ベンズ誘導体の N_ォキシド等が好ましい。 具体的には、 例えば、 ピロリ ル、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 イミダゾリル、 チアゾ リル、 イソチアゾリル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 1 , 3， 5 一ォキサジァゾリル、 1， 2， 4—ォキサジァゾリル、 1， 2， 4—チアジアゾ リル、 ピリジル、 ビラニル、 ピラジニル、 ピリ ミジニル、 ピリダジニル、 1， 2 ， 4—トリアジニル、 1， 2， 3—トリアジニル、 1， 3， 5— トリアジニル、 ベンゾキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 チアナフテニル、 イソチアナフテニル、 ベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 クロメニル、 イソ インドリル、 インドリル、 ィンダゾリル、 イソキノ リル、 キノ リル、 フタラジニ ル、 キノキサリニル、 キナゾリニル、 シンノ リニル、 ベンゾキサジニル等を挙げ ることができる。
R1 、 R1 ' 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R'。、 Ru、 R'2、 R'3、 R 14、 R15、 R16、 R17及び R17' におけるヘテロァリールアルキルとしては特に 限定されないが、 ヘテロァリール部が上述したもの等であり、 アルキル部が炭素 数 1〜3の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 2—ピ 口リルメチル、 2—ピリジルメチル、 3—ピリジルメチル、 4一ピリジルメチル 、 2—チェニルメチル、 2— (2—ピリジル） ェチル、 2— (3—ピリジル） ェ チル、 2— (4 _ピリジル） ェチル、 3 _ (2—ピロリル） プロピル等を挙げる ことができる。
R5 、 R6 、 R7 におけるヘテロァリールアルケニルとしては特に限定されな いが、 ヘテロァリール部が上述したもの等であり、 アルケニル部が炭素数 2〜6 の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 3— （2—ピリ ジル） 一 2—プロぺニル、 4— (3—ピリジル） 一 3—ブテニル、 5— (2—ピ 口リル） 一 4一ペンテニル、 6— (2—チェニル） — 5 _へキセニル等を挙げる ことができる。
R8 、 R9 、 R1 Qにおけるヘテロァリールアルケニルとしては特に限定されな いが、 ヘテロァリール部が上述したもの等であり、 アルケニル部が炭素数 3〜6 の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 3— （2—ピリ ジル） 一 2—プロぺニル、 4— (2—ピリジル） 一 3—ブテニル等を挙げること ができる。
R1 、 R1 ' におけるヘテロサイクルとは、 炭素原子及び 1〜4個のへテロ原 子 （酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子） を有する 4〜6員環基である。 上記へテ 口サイクルとしては特に限定されず、 例えば、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピ ペリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリニル、 モルホリノ、 チオモル ホリニル、 ォキソチオモルホリニル、 ジォキソチオモルホリニル、 テトラヒ ドロ ビラニル、 ジォキサシクロへキシル等を挙げることができる。
一 NR3 R4 、 -NR9 及び一 NR17R'7' で表されるヘテロサイクルと は、 炭素原子及び少なくとも 1個の窒素原子を有し、 更に他のへテロ原子 （酸素 原子又は硫黄原子） を有していてもよい 4〜6員環基である。 上記— NR3 R4 、 一 NR9 R10及び _NR17R17' で表されるヘテロサイクルとしては特に限定 されず、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリノ 、 チオモルホリノ、 ォキソチオモルホリノ、 ジォキソチオモルホリノ等を挙げる ことができる。
R' 、 R1 ' 、 R9 及び R'。におけるヘテロサイクルアルキルとしては特に限 定されないが、 ヘテロサイクル部が上述した R1 、 R1 ' におけるヘテロサイク ルとして例示したもの等であり、 アルキル部が炭素数 1〜 3の直鎖状又は分枝鎖 状のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 ァゼチジニルェチル、 ピロリジニル プロピル、 ピベリジニルメチル、 ピベリジノエチル、 ピペラジニルェチル、 モル ホリニルプロピル、 モルホリノメチル、 チオモルホリニルェチル、 ォキソチォモ ルホリニルェチル、 ジォキソチオモルホリニルェチル、 テトラヒ ドロビラニルプ 口ピル、 ジォキサシクロへキルシメチル等を挙げることができる。
R8 、 R". R12、 R'3、 R'\ R15及び R16におけるハロゲンとしては特に 限定されず、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等を挙げることができる。
R8 におけるパーフルォロアルキルとしては特に限定されないが、 炭素数 1〜 6の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 トリフルォロ メチル、 ペンタフルォロェチル、 ヘプタフルォロプロピル等を挙げることができ ο
R8 におけるアミノアルキルとしては特に限定されないが、 アルキル部が炭素 数 1〜6の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 ァミノ メチル、 アミノエチル、 ァミノプロピル、 アミノブチル、 ァミノペンチル、 アミ ノへキシル等を挙げることができる。
R 8 におけるアルキルアミノアルキルとしては特に限定されないが、 アルキル 部がそれぞれ炭素数 1〜6の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。 具体的には 、 たとえは、 メチルアミノメチル、 メチルアミノエチル、 ェチルァミノプロピル 、 ェチルアミノブチル、 メチルァミノペンチル、 メチルァミノへキシル等を挙げ ることができる。
R 8 におけるジアルキルアミノアルキルとしては特に限定されないが、 アルキ ル部がそれぞれ炭素数 1〜 6の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。 具体的に は、 例えば、 ジメチルアミノメチル、 ジメチルアミノエチル、 ジェチルアミノブ 口ピル、 ジェチルアミノブチル、 ジメチルァミノペンチル、 ジメチルァミノへキ シル等を挙げることができる。
R 8 におけるアルコキシアルキルとしては特に限定されないが、 アルコキシ部 が炭素数 1〜 6の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましく、 上記アルコキシ部のァ ルキル部が炭素数 1〜6の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 メ トキシメチル、 メ トキシェチル、 エトキシプロピル、 エトキシブチル 、 メ トキシペンチル、 メ トキシへキシル等を挙げることができる。
R 8 におけるヒ ドロキシアルキルとしては特に限定されないが、 アルキル部が 炭素数 1〜6の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 ヒ ドロキシメチル、 ヒ ドロキシェチル、 ヒ ドロキシプロピル、 ヒ ドロキシブチル、 ヒ ドロキシペンチル、 ヒ ドロキシへキシル等を挙げることができる。
R 9 及び R 1 Qにおけるアルケニルとしては特に限定されないが、 炭素数 3〜6 の直鎖状又は分枝鎖状のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 2—プロぺニル 、 3—ブテニル、 4—ペンテニル、 5—へキセニル等を挙げることができる。 なお、 上記アルキル、 上記シクロアルキル、 上記シクロアルキルアルキル、 上 記ァリール、 上記ァリールアルキル、 上記ァリ一ルァルケニル、 上記へテロァリ ール、 上記へテロアリールアルキル、 上記へテロアリールアルケニル、 上記へテ 口サイクル、 及び、 上記へテロサイクルアルキルは、 以下に示す置換基のうち 1 個以上の置換基により置換されていてもよい。
上記置換基としては、 例えば、 ハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 トリフル ォロメチル、 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ホルミル、 ァシルォキシ、 ォキソ、 フエニル、 ァリールアルキル、 — COORa 、 - CH2 COORa 、 - OCH2 COORa 、 _CONRb Rc 、 - CH2 CONRb Rc 、 一 OCH2 CONRb Rc 、 一 COO (CH2 ) 2 NRe Rf 、 — S02 T' 、 -CONR d S 02 T1 、 -NRe Rf 、 -NRg CHO、 -NRg COT2 、 -NRg C 00T2 、 一 NRh CQNR1 RJ 、 — NRk S 02 T3 、 一 S02 NR' Rra 、 一 S02 NR" COT4 等を挙げることができる。
上記ハロゲンとしては特に限定されず、 例えば、 上記一般式 （1) の説明にお いて例示したもの等を挙げることができる。
上記アルキルとしては特に限定されず、 例えば、 上記一般式 （1) の説明にお いて例示したもの等を挙げることができる。
上記ァリールアルキルとしては特に限定されず、 例えば、 上記一般式 （1) の 説明において例示したもの等を挙げることができる。
上記アルコキシとしては特に限定されないが、 炭素数 1〜 6の直鎖状又は分枝 鎖状のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ 、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等を挙げることができる。
上記アルキルチオとしては特に限定されないが、 炭素数 1〜6の直鎖状又は分 枝鎖状のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロ ピルチオ、 プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等を挙げることができる。 上記ァシルォキシとしては特に限定されないが、 炭素数 1〜6の直鎖状又は分 枝鎖状のものが好ましい。 具体的には、 例えば、 ホルミルォキシ、 ァセチルォキ シ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 バレリルォキシ、 ビバロイルォキシ 、 へキサノィルォキシ等を挙げることができる。
Ra 、 Rb 、 Re 、 Rd 、 Re 、 Rf 、 Rg 、 Rh 、 R' 、 R' 、 Rk 、 R' 、 Rm 及び Rn は、 水素原子、 アルキル、 又は、 ァリールアルキルを表す。 上記 アルキルとしては特に限定されず、 例えば、 上記一般式 （1) の説明において例 示したもの等を挙げることができる。 上記ァリ一ルアルキルとしては特に限定さ れず、 例えば、 上記一般式 （1) の説明において例示したもの等を挙げることが できる。
なお、 — NRb Rc 、 -NRe Rf 、 -NR' R' 及び一 NR1 Rm は、 当該 隣接した窒素原子と一緒になつて、 ヘテロサイクルを表してもよい。 上記へテロ サイクルとしては特に限定されず、 例えば、 上述の一 NR3 R4 、 -NR9 R10 及び一 NR17R17' で表されるヘテロサイクルとして例示したもの等を挙げるこ とができる。
更に、 一 NRe Rf は、 =0を有するヘテロァリールを表してもよい。 上記へ テロアリールとしては特に限定されず、 例えば、 2—ピロリジノン一 1一ィル、 スクシンイミ ド、 ォキサゾリジン一 2—オン一 3—ィル、 2—ベンゾキサゾリノ ン一 3—ィル、 フタルイミ ド、 シス一へキサヒ ドロフタルイミ ド等を挙げること ができる。
T1 、 T2 、 T3 及び T4 は、 上述した R1 と同様の基を表す。 T1 、 T2 、 T3 及び T4 は、 更に上記置換基により置換されていてもよい。
Qは、 =0又は =Sを表す。
例えば、 上記一般式 （1) の Rがアルギルである場合、 Rがー COR1 (R1 は、 アルキル） である場合、 当該アルキルが一 COORa により置換されている 化合物を挙げることができる。
また、 上記一般式 （1) の Zにおいて、 一 CF2 CONR9 R '。は、 一 CF2 CON (R9 ' ) -D 1 — CONR'9R2°で表される基であってもよい。 この場 合、 R9 ' は、 水素原子、 アルキル、 又は、 ァリールアルキルを表す。 R19、 R 2。は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロサイクルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキ ル、 ァリ一ルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 又は、 へ テロアリールアルケニルを表し、 — NR19R2。における R'9と R2°とは、 一緒に なってヘテロサイクルを表してもよい。
D1 は、 下記式 （ i V) で表される基、 下記式 （V) で表される基、 又は、 下 記式 （V i ) で表される基を表す。
Figure imgf000017_0001
式中、 R2 R22は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 ァリールアル キル、 又は、 ヘテロァリールアルキルを表す。 また、 R2'と R22とは、 一緒にな つて、 炭素数 2〜6のメチレン鎖を表してもよい。
mは、 1、 2、 3、 4、 5、 又は、 6を表す。
Gは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 一 NR 23—を表す。 R23は、 水素 原子、 アルキル、 又は、 ァリールアルキルを表す。
p、 rは、 同一又は異なって、 0、 1、 2、 又は、 3を表す。
s、 tは、 これらの和が 1〜6となるような整数を表す。
上記アルキル、 上記ァリールアルキル、 上記アルケニル、 上記シクロアルキル 、 上記シクロアルキルアルキル、 上記へテロサイクルアルキル、 上記ァリール、 上記ァリールアルキル、 上記ァリ—ルァルケニル、 上記へテロアリール、 上記へ テロアリールアルキル、 上記へテロァリ一ルァルケニル、 上記へテロサイクルと しては特に限定されず、 例えば、 上記一般式 （1 ) の説明において例示したもの 等を挙げることができる。 これらは、 更に、 上記置換基により置換されていても よい。
更に、 上記一般式 （1 ) の Zにおいて、 — CF2 CONR9 R1 Qは、 _CF2 CON (R9 ' ' ) — (CH2 ) u 一 COOR24で表される基、 又は、 一 CF2 CON (R9 ， ， ） — D2 で表される基であってもよい。 この場合、 R9 ' ' は 、 水素原子、 アルキル、 又は、 ァリールアルキルを表す。 R24は、 水素原子、 ァ ルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキ ル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロサイクル、 又は、 ヘテロ サイクルアルキルを表す。 uは、 1、 2、 又は、 3を表す。 D2 は、 下記式 （V i i ) で表される基を表す。
Figure imgf000018_0001
式中、 R25は、 水素原子、 アルキル、 アルコキシ、 又は、 ハロゲンを表す。 上記アルキル、 上記シクロアルキル、 上記シクロアルキルアルキル、 上記ァリ ール、 上記ァリールアルキル、 上記へテロアリール、 上記へテロアリールアルキ ル、 上記へテロサイクル、 上記へテロサイクルアルキル、 上記アルコキシ、 上記 ハロゲンとしては特に限定されず、 例えば、 上記一般式 （1) の説明において例 示したもの等を挙げることができる。 これらは、 更に、 上記置換基により置換さ れていてもよい。
上記一般式 （1) で表される化合物は、 一 （CH2 ) „ 一 Y基が結合している 不斉炭素により、 光学活性体及びラセミ体として存在することができるが、 当該 ラセミ体は、 公知の手法により各光学活性体に分離することができる。 また、 上 記一般式 （1) で表される化合物が更に付加的な不斉炭素を有している場合には 、 ジァステレオマ一混合物として、 又は、 単一のジァステレオマ一として存在す ることができる。 これらもまた、 公知の手法により各々分離することができる。 上記一般式 （1 ) で表される化合物は、 多形 （p o 1 ymo r p h i s m) を 示すことができ、 また、 一より多くの互変異性体として存在することができる。 更に、 上記一般式 （1) で表される化合物は、 例えば、 ケトン溶媒和物、 水和物 等の溶媒和物として存在することができる。 従って、 上記一般式 （1) で表され る化合物は、 上述のようないかなる立体異性体、 光学異性体、 多形体、 互変異性 体、 溶媒和物、 及び、 これらの任意の混合物等を包含するものである。
本明細書において、 薬理学的に許容される塩としては特に限定されず、 この分 野で慣用されているものを用いることができ、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン 酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ酸、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 クェ ン酸、 フマール酸、 マレイン酸、 コハク酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン 酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 ナフタレンスルホン酸、 カンフ アースルホン酸等の有機酸の塩； ナトリウム、 カリウム、 カルシウム等のアル力 リ金属又はアル力リ土類金属の塩等を挙げることができる。
上記一般式 （1 ) で表される化合物は、 キマ一ゼ阻害作用を有する化合物とし て、 例えば、 国際公開公報 （WO 9 6 / 3 9 3 7 3号） 、 特開平 1 0— 7 6 6 1 号公報、 P C TZ J P 9 7 / 0 3 8 3 9号国際出願明細書、 特願平 9— 3 5 3 5 7 2号特許明細書に記載されている。 これらの化合物の製造方法も、 上記公報及 び上記明細書に記載されている。
キマ一ゼについては、 肥満細胞に局在するキマ一ゼの活性を阻害すると、 I g E受容体を介する当該肥満細胞からのヒスタミンの遊離が抑制されることが知ら れており （K i d o H. ら。 B i o c h e m. I n t . , 1 0卷、 8 6 3〜 8 7 1頁。 1 9 8 5年） 、 また、 特開平 8 - 2 0 8 6 5 4号公報には、 ヒスタミ ン 遊離抑制作用を示すキマ一ゼ阻害作用を有する化合物が開示されている。
しかしながら、 本発明における複素環式アミ ド化合物は優れたキマ一ゼ阻害作 用を示すものの、 そのヒスタミン遊離抑制作用は極めて弱い （ I mMでも抑制作 用が認められない化合物もある） ことが本発明者らの研究過程で明らかにされて おり、 本発明の複素環式ァミ ド化合物がヒスタミン遊離抑制作用とは全く異なつ た極めて良好な I g E抗体産生抑制作用を有すること、 当該作用に基づいて、 I g E抗体産生抑制剤の有効成分として極めて有効であることは、 上記のようなヒ スタミン遊離抑制作用についての知見からは全く導くことのできない予想外の発 見であるということができる。
本発明の I g E抗体産生抑制剤は、 上記一般式 （ 1 ) で表される複素環式ァミ ド化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし、 これを製剤化するに あたって通常用いられる適当な希釈剤や他の添加剤とともに適当な製剤形態に調 製した後、 その製剤形態に応じた適当な投与方法によってヒト又は動物に対して 投与することができる。
本発明の上記一般式 （ 1) で表される複素環式アミ ド化合物又はその薬理学的 に許容される塩を医薬又は動物薬として投与する場合、 そのまま又は医薬的に許 容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0. 1〜9 9. 5 %、 好ましくは 、 0. 5〜9 0 %含有する医薬組成物として、 ヒ トを含む動物に投与される。 上記担体としては、 固形、 半固形又は液状の希釈剤、 充塡剤、 及び、 その他の 処方用の助剤一種以上が用いられる。 本発明の化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩は、 投与単位形態で投与することが望ましい。 本発明の化合物又はその薬 理学的に許容される塩は、 経口的又は非経口的に安全に投与することができる。 非経口の投与形態として、 組織内投与等の局所投与、 皮下投与、 筋肉内投与、 動 •静脈内投与等が挙げられる。
経口投与は、 通常の方法に従って調製した固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤、 糖衣剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シロップ剤、 ドロップ剤、 舌下錠その他の剤型によって行うことができる。
必要に応じて、 経口投与のための用量単位処方はマイクロカプセル化してもよ い。 この処方はまた被覆をしたり、 高分子 · ワックス等中に埋めこんだりするこ とにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
非経口投与は、 通常の方法によって調製された液状用量単位形態、 例えば溶液 や懸濁液の形態の注射剤を用いることによって行うことができる。
これらの投与方法のうち、 経口投与、 注射による静脈内投与が好ましい。 投与 に際してはこれらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。 本発明の化合物の投与量は年齢、 体重等の患者の状態、 病気の性質と程度等を 考慮した上で設定することが望ましいが、 自己免疫疾患抑制剤としてヒ 卜へ経口 的に投与する場合は、 成人に対して 0. 1〜1 0 OmgZk gZ日、 好ましくは 、 0. 5〜 1 Omg/k g/日を 1回〜数回に分けて投与すればよく、 非経口的 に投与する場合は、 投与方法により大きく異なる力 通常 0. 0 0 1〜1 Omg /k g/日を 1回〜数回に分けて投与すればよい。 本発明の第一の態様である I gE抗体産生抑制剤は、 好ましくは、 気管支喘息 予防剤、 アレルギー性鼻炎予防剤、 アレルギー性皮膚炎予防剤、 気管支喘息治療 剤、 アレルギー性鼻炎治療剤、 又は、 アレルギー性皮膚炎治療剤である。
気管支喘息予防剤、 アレルギー性鼻炎予防剤、 アレルギー性皮膚炎予防剤、 気 管支喘息治療剤、 アレルギー性鼻炎治療剤、 又は、 アレルギー性皮膚炎治療剤と して経口的に投与する場合は、 0. 1〜 1 00 mgZk gZ日、 好ましくは、 0 . 1〜 1 mg/k gZ日を 1回〜数回に分けて投与すればよく、 非経口的に投与 する場合は、 通常 00 1〜 1 mg/k gZ日を 1回〜数回に分けて投与すれ ばよい。
本発明の I gE抗体産生抑制剤は、 ヒト以外の動物、 例えば、 ニヮトリ、 豚、 牛等の家禽及び家畜動物並びに魚類に対しても、 経口的又は非経口的に投与する ことができる。 経口投与する場合、 一般的には通常使用されている担体 （例えば 、 脱脂米糠、 脱脂大豆粉、 ふすま、 乳糖、 水等） を混合した物を投与するか、 又 は、 この様にして混合物したもの、 若しくは、 本発明化合物単独を動物飼料若し くは水と混合して投与する方法が好ましい。 該動物飼料としては、 動物の飼料と して一般に使用されるものであればいずれでもよく、 例えば、 とうもろこし、 ふ すま、 米、 麦、 綿実粕、 マイ口、 大豆粕、 魚粉、 脱脂米糠、 油脂、 炭酸カルシゥ ム、 リン酸カルシウム、 塩化ナトリウム、 ビタミン剤、 硫酸マグネシウム、 硫酸 鉄等が挙げられ、 これらの一部又は全部が混合して使用される。
本発明化合物の飼料中の含有量は、 1日あたり 50〜2000 p pmの範囲が i¾L当であ 。
非経口投与する場合は、 上記医薬として非経口投与する場合と同様の方法で用 いることができる。
本発明化合物の投与量は、 通常、 経口投与の場合、 1 0〜40 Omg/kg/ 日であり、 非経口投与の場合、 5〜20 OmgZk gZ日であり、 これを数日間 連続投与することが好ましい。
本発明の第二の態様は、 上記一般式 （1) で表される複素環式アミ ド化合物又 はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする自己 免疫疾患抑制剤である。 T JP99/01148
2 1 本明細書において、 「自己免疫疾患抑制剤」 とは、 一般的に受け入れられてい る意味を含むように定義され、 これには自己免疫疾患の進行を予防するための薬 剤と治療するための薬剤との両方を包含する。
本発明において、 自己免疫疾患としては、 全身性紅斑狼瘡、 橋本甲状腺炎、 重 症筋無力症、 リウマチ様関節炎、 ギラン一バレ症候群、 糸球体腎炎、 全身性エリ テマト—デス、 全身性紅斑狼瘡、 橋本甲状腺炎、 重症筋無力症、 リウマチ様関節 炎、 ギラン一バレ症候群、 糸球体腎炎、 又は、 全身性エリテマトーデス等が挙げ られる。
本発明の上記一般式 （1 ) で表される複素環式アミ ド化合物又はその薬理学的 に許容される塩は、 後に試験例において詳述するように、 極めて良好な関節炎抑 制作用、 自己抗体産生抑制作用等を有する。 従って、 本発明に係る上記一般式 （
1 ) で表される複素環式アミ ド化合物又はその薬理学的に許容される塩は、 自己 免疫疾患抑制剤の有効成分として極めて有用である。
本発明の自己免疫疾患抑制剤は、 上記一般式 （ 1 ) で表される複素環式アミ ド 化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし、 これを製剤化するにあ たって通常用いられる適当な希釈剤や他の添加剤とともに適当な製剤形態に調製 した後、 その製剤形態に応じた適当な投与方法によってヒト又は動物に対して投 与することができる。
本発明の第二の態様の自己免疫疾患抑制剤の製剤法、 製剤形態、 投与形態、 投 与量等は本発明の第一の態様に準ずる。
本発明の第二の態様である自己免疫疾患抑制剤は、 好ましくは、 全身性紅斑狼 瘡予防剤、 橋本甲状腺炎予防剤、 重症筋無力症予防剤、 リウマチ様関節炎予防剤 、 ギラン一バレ症候群予防剤、 糸球体腎炎予防剤、 全身性エリテマトーデス予防 剤、 全身性紅斑狼瘡治療剤、 橋本甲状腺炎治療剤、 重症筋無力症治療剤、 リウマ チ様関節炎治療剤、 ギラン一バレ症候群治療剤、 糸球体腎炎治療剤、 又は、 全身 性エリテマトーデス治療剤である。
本発明の I g E抗体産生抑制剤、 及び、 自己免疫疾患抑制剤を、 上記経口的又 は非経口的に、 治療及び/又は予防の目的のためにヒトを含む動物に適用し、 処 理 （T r e a t i n g ) する方法もまた、 本発明の一つである。 上記本発明の I gE抗体産生抑制剤、 及び、 自己免疫疾患抑制剤を工業的生産
(Manu f a c t u r i ng) するために本発明に係る上記一般式 （ 1 ) で表 される複素環式ァミ ド化合物又はその薬理学的に許容される塩を使用することも また、 本発明の一つである。
本発明の I gE抗体産生抑制剤、 及び、 自己免疫疾患抑制剤は、 上記一般式 （ 1) で表される複素環式アミ ド化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有している限り、 その他の成分を含有するとしないとにかかわらず、 本発明の範囲に入るものである。
本発明の I gE抗体産生抑制剤、 及び、 自己免疫疾患抑制剤は、 医薬組成物と してヒトを含む動物に投与することができるものであるので、 それぞれ、 I gE 抗体産生抑制医薬組成物、 及び、 自己免疫疾患抑制医薬組成物ということができ るものである。 発明の実施するための最良の形態
以下に本発明の試験例、 製造実施例等を掲げて本発明を更に詳しく説明するが 、 本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
なお、 参考例及び実施例中、 'Η— NMRは、 500 MHzで測定した。 'H
— NMRのケミカルシフ トは、 内部標準として TMSを用い、 相対的なデルタ （
5) 値をパーツパ一ミ リオン （ppm) で表した。 カップリング定数は、 自明な 多重度をへルツ （Hz) で示し、 s (シングレッ ト） 、 d (ダブレツ ト） 、 t ( トリプレッ ト） 、 q (カルテッ ト） 、 m (マルチプレツ ト） 、 d d (ダブレツ ト
•ォブ · ダブレッツ） 、 b r s (ブロードシングレッ ト） 、 A B q ( A Bカルテ ッ ト） 等と表した。 薄層クロマトグラフィー （TL C) 及びカラムクロマトグラ フィ一は、 メルク社製のシリカゲルを用いて行った。 濃縮は、 東京理化器械社製 の口—タリ一エバポレーターを用いて行った。
参考例 1 [ 5—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2— (4—フルオロフェニ ル） 一 6—ォキソ一 1 , 6—ジ^: ロ一 1一ピリ ミジニル] 酢酸の合成
工程 （1) ： 4—フルォ口べンゾニトリノレ （ 50. 9 g、 0. 420モル） の エタノール （5 0 Om l ) 溶液中に、 氷冷下、 塩化水素を吹き込み飽和させた後 、 室温で 2 1時間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた結晶をエーテルで 洗浄し、 真空下で乾燥し、 目的化合物であるェチル 4一フルォロベンズイミデー トヒ ドロクロリ ドを白色結晶として 7 8. 8 g (収率 9 2 %) 得た。
工程 （2) ：工程 （1) の目的化合物 （7 8. 8 g、 0. 3 8 7モル） のエタ ノ一ル （3 5 0 m l ) 溶液に、 氷冷下、 アミノアセ卜アルデヒ ドジェチルァセタ —ル （6 2 m l、 0. 4 3モル） を滴下した後、 5 °Cで 1 6時間攪拌した。 エタ ノールを減圧下に留去し、 得られた濃縮物を 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （7 5 0m l ) に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し 、 減圧下に溶媒を留去し、 目的化合物である N— (2， 2—ジエトキシェチル） 一 4一フルォ口べンズァミジンを含む無色油状物質を得た。
工程 （3) ：工程 （2) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） のエタ ノ一ル （1 5 0m l ) 溶液に、 室温でジェチルェトキシメチレンマロネート （8 6m l、 0. 4 3モル） を滴下した。 滴下後、 1 0 0°Cに加温し 3時間攪拌した 。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1 ： 1酢酸ェチルーへキサン） により分離精製し、 目的化合物であるェチル 1 一 （2， 2—ジエトキシェチル） 一 2— （4一フルオロフェニル） ピリ ミ ジン一 6 ( 1 H) 一オン一 5—カルボキンレートを淡黄色油状物質として 1 3 5 g 〔ェ 程 （1 ) の目的化合物からの収率 9 2 %) 得た。
工程 （ 4 ) ：工程 （ 3 ) の目的化合物 （ 1 3 5 g、 0. 3 5 8モル） のピリジ ン （ 4 8 0 m 1 ) 溶液にヨウ化リチウム （ 1 2 0 g、 0. 8 9 5モル） を加え、 1 0 0°Cに加温し、 1 6時間攪拌した。 減圧下で有機溶媒を留去した後、 トルェ ン （ 1 0 0m l ) を加え、 残った痕跡のピリジンを減圧下で留去した。 残渣を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 5 0 0 m l ) に加え、 酢酸ェチルでカルボン酸以 外の有機物を抽出した。 不溶物をろ過により取り除いた後、 水層を分離した。 そ の水層と不溶物とを合わせ、 2 N塩酸 （約 1 L) を加えて pHを 3にし、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後 、 減圧下で溶媒を留去し、 目的化合物である 1一 （2， 2—ジエトキシェチル） 一 2— （4—フルオロフェニル） ピリ ミジン一 6 ( 1 H) 一オン一 5—力ルポン 酸を含む茶褐色油状物質を得た。
工程 （5) ：工程 （4) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） 及びト リエチルァミ ン （8 7. 5m l、 0. 6 3モル） の 1， 4—ジォキサン （9 0 0 m 1 ) 溶液に、 室温でジフヱニルホスホリルアジド （8 4m 1、 0. 3 7モル） を滴下した。 滴下後、 1 1 0°Cに加温し 2時間攪拌した。 室温まで冷却し、 ベン ジルアルコール （4 4m l、 0. 4 3モル） を加えた。 反応液を再び 1 1 0°Cに 加温し、 4時間攪拌した後、 室温まで冷却し、 1， 4一ジォキサンを減圧下に留 去した。 残渣を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （1 L) に加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を 1 N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ 1 ： 2酢酸ェチル—へキサン） により分離し、 目的化合物である [ 5—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2— （4一フルオロフェニル） 一 1， 6—ジヒ ドロー 6—ォキソ一 1—ピリ ミジニル] ァセトアルデヒドジェチルァセ タールとベンジルアルコールとの混合物を淡黄色油状物質として 1 2 6 g (目的 化合物としての収率 6 9 ) 得た。
工程 （6) ：工程 （5) の目的化合物 〔ベンジルアルコールとの混合物 1 2 6 g、 工程 （5) の目的化合物として 2 4 7モル〕 の THF (6 5 0m l ) 溶 液に、 1 N塩酸 （ 5 0 0 m l ) を加え、 7 0 °Cで 1 4時間攪拌した。 反応液を室 温まで冷却し、 減圧下に THFを留去した。 得られた濃縮液に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加えて pH 7とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去し、 目的化合物である [5—ベン ジルォキシカルボニルァミノ一 2— (4—フルオロフヱニル） 一 1， 6—ジヒ ド ロー 6—ォキソ— 1一ピリミジニル] ァセトアルデヒドを含む白色固体を得た。 工程 （7) ：工程 （6) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物） 、 2— メチルー 2—プロパノ一ル （9 0 0 m 1 ) 及び 2—メチル一 2—ブテン （ 1 0 6 m 1、 1. 0 0モル） の混合物に、 リン酸ニ水素ナトリウムニ水和物 （ 1 8 0 g 、 1. 1 5モル） 及び亜塩素酸ナトリウム （8 0 %含有、 1 3 6 g、 1. 2 0モ ル） の水 （4 0 0 m l ) 溶液を加え、 室温で 2時間攪拌した。 不溶物をろ過によ 148
2 5 り取り除き、 減圧下に有機溶媒を留去し、 得られた濃縮液を 2 N塩酸 （ 6 5 0 m 1 ) に加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧下に濃縮した。 残渣に酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 1 ) を加えて結晶化させ、 表題化合物である [5—べンジルォキシカルボニル アミノー 2— （4—フルオロフェニル） 一 6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロー 1— ピリ ミジニル] 酢酸を白色固体として 1 0. 6 g得た。 先に得られた不溶物を 1 N塩酸 （ 5 0 0 m l ) に加え酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し 、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去し、 更に、 表題化合物で ある [ 5—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2— (4—フルオロフヱニル） 一 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロー 1一ピリミジニル] 酢酸を白色固体として 6 7 . 7 g (合計収率 8 0 %) 得た。
得られた化合物の 'Η— NMR、 I R測定値を以下に示した。
'H-NMR (5 0 OMH z, DMSO - d6 ) 51 3. 3 (b r s, 1 H) ， 8. 9 9 (s, 1 H) , 8. 4 6 (s， 1 H) ， 7. 5 6 (d d, J = 5. 4 ， 8. 9 H z， 2 H) ， 7. 4 4 (d， J = 7. 2 H z, 2 H) , 7. 3 0 - 7 4 2 (m， 5 H) ， 5. 1 9 (s, 2 H) , 4. 5 3 (s， 2 H)
I R (KB r ) 3 6 5 0 - 2 3 0 0, 1 7 2 0, 1 6 6 0， 1 6 0 0 cm "1 参考例 2 2—ァミノ一 1—ヒ ドロキシー 1一 [ 5 - (メ トキシカルボニル） ベ ンズォキサゾ一ル _ 2—ィル] - 3ーフヱニルプロパンの合成
工程 （1 ) ： 4ーヒ ドロキシ— 3—二トロ安息香酸 （1 5. 8 g、 8 6. 3 ミ リモル） の 1， 2—ジクロロェタン （1 5 0m l ) 溶液にメタノ一ル （1 4m l ) 及び濃硫酸 （0. 5m l ) を加え、 8 0°Cに加温し、 攪拌した。 途中でメタノ ール （9m l ) を追加し、 2 1時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （ 4 0 0 m l ) に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し、 目的化合物である 4 —ヒドロキシ— 3—二トロ安息香酸メチルを黄色固体として 1 1. 5 g (収率 6 8 %) 得た。
工程 （2) ：工程 U ) の目的化合物 （1 1. 4 g、 5 7. 8 ミ リモル） の酢 P T/JP99/01148
2 6 酸ェチル （3 0 Om 1 ) 溶液に窒素雰囲気下、 1 0 %パラジウム炭素 （1. 8 0 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1 8時間攪拌した。 触媒をろ過で除き、 酢酸 ェチルで洗浄した後、 ろ液を減圧下で濃縮した。 得られた固形物をエーテル—へ キサン （ 1 : 1 ) で洗浄し、 真空下で乾燥し、 3—ァミノ一 4—ヒドロキシ安息 香酸メチルを淡褐色固定として 9. 3 4 g (収率 9 7 %) 得た。
工程 （3) ： クロ口ホルム （1 0m l ) とエタノール （9. 5m l、 0. 1 6 モル） との混合液に氷冷下、 塩化ァセチル （ 1 0m l、 0. 1 4モル） を 1 0分 間で滴下した。 0°Cで 3 0分間攪拌した後、 工程 （2) の目的化合物 （1. 5 0 g 4. 8 3 ミ リモル） のクロ口ホルム （1 0m l ) 溶液を加えた。 0 °Cで 3時 間攪拌した後、 溶媒を減圧下で留去し、 淡黄色固体を得た。 得られた固体にエタ ノール （3 5 m l ) と 3—ァミノ一 4ーヒ ドロキシ安息香酸メチル （1. 9 4 g 、 1 1. 6 ミリモル） を加え、 9 0°Cに加温し、 1 8時間攪拌した。 溶媒を減圧 下で留去した後、 得られた濃縮物を 0. 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （5 0m l ) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 0. 5 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ 1 0 0 ： 1クロ口 ホルム一メタノール） により分離精製し、 2—べンジルォキシカルボニルァミノ 一 1ーヒドロキシー 1一 [5— (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ルー 2 —ィル] 一 3—フヱニルプロパンを淡褐色固体として 1. 8 0 g (収率 8 1 %) 得た。
工程 （4) ：工程 （3) の目的化合物 （1. 6 5 g、 3. 5 8 ミ リモル） のメ タノ一ル （2 5m l ) 溶液に窒素雰囲気下、 1 0 %パラジウム炭素 （3 7 8 mg ) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 2 4時間攪拌した。 触媒をろ過で除き、 メタノ —ルで洗浄した後、 ろ液を減圧下で濃縮し、 2—アミノー 1—ヒ ドロキシ— 1一
[5— （メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾール— 2—ィル] 一 3—フヱニル プロパンを淡褐色固体として 1. 1 4 g (収率 9 8%) 得た。
得られた化合物の 'H— NMR、 I R測定値を以下に示した。
Ή-NMR (5 0 0 MHz, DMSO- d e ) δ 8. 2 7 (d, J = 1. 3 H z, 0. 4H) ， 8. 2 5 (d， J = 1. 3 H z, 0. 6 H) , 8. 0 3 (d d， J = 8. 6， 1. 3 Hz， 0. 4 H) , 8. 0 2 (d d, J = 8. 6 , 1. 3 H z, 0. 6 H) ， 7. 8 4 (d， J = 8. 6 H z, 0. 4 H) ， 7. 8 1 ( d， J = 8. 6 H z, 0. 6 H) , 7. 2 8 - 7. 2 3 (m， 4 H) , 7. 1 8 一 7. 1 3 (m, 1 H) ， 4, 7 7 - 4. 7 3 (m, 1 H) ， 3. 8 9 (s， 3 H) , 3. 5 8 (m， 0. 6 H) , 3. 5 0 (m， 0. 4 H) , 3. 0 6 ( d d ， J = 1 3. 6， 4. 8 H z, 0. 4 H) , 2. 8 8 (d d, J = 1 3. 6， 7 . 3 H z, 0. 6 H) , 2. 8 1 (d d， J = 1 3. 6， 6. 8 H z, 0. 6 H ) , 2. 6 5 (d d, J = 1 3. 6， 8. 2 H z, 0. 4 H)
I R (KB r) 3 3 0 0, 1 7 1 0, 1 6 1 5 cm 一1 参考例 3 2—ァミノ一 1ーヒ ドロキシー 1— [5— (メ トキシカルボニル） ベ ンズォキサゾ一ルー 2—ィル] 一 3—フヱニルプロパンの合成
工程 （ 1) ： 4—ヒドロキシ _ 3—二トロ安息香酸 （1 5. 8 g、 8 6. 3 ミ リモル） の 1， 2—ジクロロエタン （ 1 5 0 m 1 ) 溶液にメタノ一ル （1 4m l ) 及び濃硫酸 （0. 5m l ) を加え、 8 0°Cに加温し、 攪拌した。 途中でメタノ —ル （9m l ) を追加し、 2 1時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （ 4 0 0 m l ) に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し、 目的化合物である 4 ーヒドロキシー 3—二トロ安息香酸メチルを黄色固体として 1 1. 5 g (収率 6 8 %) 得た。
工程 （2) ：工程 （1 ) の目的化合物 （1 1. 4 g、 5 7. 8 ミリモル） の酢 酸ェチル （3 0 0 m 1 ) 溶液に窒素雰囲気下、 1 0 %パラジウム炭素 （ 1. 8 0 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1 8時間攪拌した。 触媒をろ過で除き、 酢酸 ェチルで洗浄した後、 ろ液を減圧下で濃縮した。 得られた固形物をエーテル—へ キサン （1 : 1) で洗浄し、 真空下で乾燥し、 3—アミノー 4ーヒ ドロキシ安息 香酸メチルを淡褐色固定として 9. 3 4 g (収率 9 7 得た。
工程 （3) ： L—フエ二ルァラニノ一ル （2 0. 2 g、 0. 1 3 4モル） 、 炭 酸ナトリウム （2 1. 2 g、 0. 2 0 0モル） 及び 1， 4一ジォキサン （1 5 0 m 1 ) の混合物に、 塩化べンジルォキシカルボニル （ 1 9. l m l、 0. 1 3 4 モル） の 1， 4一ジォキサン （50ml) 溶液を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水 （ 300 ml) を加え、 得られた混合物を氷冷した 0. 5N塩酸 （5 00ml) に加えた。 析出した結晶をろ取し、 へキサンで洗浄した後、 乾燥し、 目的化合物である N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—フヱニルァラニノ一ルを 白色結晶として 28. 8 g (収率 76%) 得た。
工程 （4) ：工程 （3) の目的化合物 （1 0. 7 g、 37. 5ミ リモル） 及び トリェチルァミン （2 1. 3ml、 1 53ミ リモル） のジクロロメタン （1 00 ml) 溶液に、 三酸化ィォゥピリジン錯体 （23· 9 g、 1 50ミリモル） のジ メチルスルホキシド （DMS 0) (1 00ml) 溶液を— 1 0 °Cで加えた。 得ら れた溶液を 1 0〜20°Cで 45分間攪拌した後、 飽和食塩水 （ 400 ml) に加 え、 エーテルで抽出した。 抽出液を 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及 び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し、 目的化合物である N—ベンジルォキシカルボニル一 L一フヱニルァラニナ一ルを 白色固体として 1 0. 6 g (定量的） 得た。
工程 （5) ：工程 （4) の目的化合物 （5. 00 g、 1 7. 6ミ リモル） 及び アセトンシァノヒ ドリ ン （4. 8 m K 53ミ リモル） のジクロロメタン （50 m 1 ) 溶液に、 トリェチルァミン （ 1. 5 m 1、 1 1 ミ リモル） を加え、 室温で 4時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 得られた濃縮物を水 （1 00ml) に 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (2 ： 1へキサン一酢酸ェチル） により分離精製し、 目的化合物である N—ベン ジルォキシカルボ二ルー L—フエ二ルァラニナ一ルシアノヒ ドリンを淡黄色固体 として 5. 1 5 g (収率 94 %) 得た。
工程 （6) ： クロ口ホルム （1 0ml) とエタノール （9. 5m 1、 0. 1 6 モル） との混合液に氷冷下、 塩化ァセチル （1 0ml、 0. 1 4モル） を 1 0分 間で滴下した。 0°Cで 30分間攪拌した後、 工程 （5) の目的化合物 （1. 50 g、 4. 83ミ リモル） のクロ口ホルム （1 0ml) 溶液を加えた。 0 °Cで 3時 間攪拌した後、 溶媒を減圧下で留去し、 淡黄色固体を得た。 得られた固体にエタ ノール （35ml) と工程 （2) の目的化合物 （ 1. 94 g、 1 1. 6ミ リモル 2 g
) とを加え、 9 0°Cに加温し、 1 8時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去した後、 得られた濃縮物を 0. 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （5 0m l ) に加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を 0. 5 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽 和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1 0 0 ： 1 クロ口ホルム一メタノー ル） により分離精製し、 目的化合物である 2—ベンジルォキンカルボニルァミノ — 1ーヒ ドロキシー 1— [5— (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ルー 2 —ィル] 一 3—フヱニルプロパンを淡褐色固体として 1. 8 0 g (収率 8 1 %) 得た。
工程 （7) ：工程 （6) の目的化合物 （1. 6 5 g、 3. 5 8 ミ リモル） のメ タノ一ル （2 5 m l ) 溶液に窒素雰囲気下、 1 0 %パラジウム炭素 （3 7 8 mg ) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 2 4時間攪拌した。 触媒をろ過で除き、 メタノ —ルで洗浄した後、 ろ液を減圧下で濃縮し、 表題化合物である 2—アミノー 1一 ヒ ドロキシー 1一 [5— （メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾールー 2—ィル ] - 3ーフヱニルプロパンを淡褐色固体として 1. 1 4 g (収率 9 8 %) 得た。 得られた化合物の 1H— NMR、 I R測定値を以下に示した。
Ή-NMR (5 0 0 MH z, DMSO— d6 ) δ 8. 2 7 (d， J = 1. 3 H z, 0. 4 H) , 8. 2 5 (d， J = l . 3 H z, 0. 6 H) ， 8. 0 3 (d d, J = 8. 6， 1. 3 H z, 0. 4 H) , 8. 0 2 (d d, J - 8. 6， 1. 3 H z, 0. 6 H) ， 7. 8 4 (d， J = 8. 6 H z, 0. 4 H) , 7. 8 1 ( d, J = 8. 6 H z， 0. 6 H) , 7. 2 8 - 7. 2 3 (m, 4 H) ， 7. 1 8 - 7. 1 3 (m, 1 H) , 4. 7 7 - 4. 7 3 (m, 1 H) , 3. 8 9 (s, 3 H) , 3. 5 8 (m， 0. 6 H) ， 3. 5 0 (m， 0. 4 H) , 3. 0 6 (d d ， J = 1 3. 6， 4. 8 H z， 0. 4 H) , 2. 8 8 (d d, J = 1 3. 6, 7 . 3 H z, 0. 6 H) , 2. 8 1 (d d， J = 1 3. 6, 6. 8 H z, 0. 6 H ) , 2. 6 5 (d d, J = 1 3. 6， 8. 2 Hz， 0. 4 H)
I R (KB r ) 3 3 0 0, 1 7 1 0, 1 6 1 5 cm /JP99/01148
3 0 実施例 1 2— 「 5—ァミノ一 2 _ (4—フルオロフェニル） 一 6—ォキソ一 1 ， 6—ジヒ ドロ一 1—ピリ ミジニル] 一 N— [1一 [ [5— (メ トキシカルボ二 ル） ベンズォキサゾ一ルー 2—ィル Ί カルボニル] 一 2—フヱニルェチル] ァセ タミ ド （化合物 1 ) の合成
工程 （ 1 ) ：参考例 1で得られた [5 _ベンジルォキシカルボニルアミノー 2 一 （ 4—フルォ口フェニル） 一 6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロ一 1一ピリ ミジニ ル] 酢酸 （ 1. 3 0 g、 3. 2 7 ミリモル） 及び参考例 2で得られた 2—ァミノ 一 1ーヒ ドロキシー 1一 [5— (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾールー 2 —ィル] — 3—フヱニルプロパン （ 1. 0 8 g、 3. 3 1 ミ リモル） の DMF ( 1 0m l ) 溶液に HOB T (8 8 4mg、 6. 5 4 ミ リモル） 及び WS C Iの塩 酸塩 （ 7 5 2 mg、 3. 9 2 ミ リモル） を加え、 室温で 4. 5時間攪拌した。 反 応液を 0. 5 N塩酸 （8 0m l ) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 このとき析出 してきた固体をろ取し、 真空下で乾燥し、 2— [5—べンジルォキシカルボニル アミノー 2— （4—フルォ口フエニル） 6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロー 1ーピ リ ミジニル] 一 N— [ 1 - [ [5— （メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ル 一 2—ィル] ヒ ドロキシメチル] 一 2—フヱニルェチル] ァセタミ ドを白色固体 として 1. 2 6 g得た。 ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で 順次洗浄し、 減圧下で濃縮した。 得られた固体をエーテルで洗浄した後、 真空下 で乾燥し、 更に、 2— [5—べンジルォキシカルボニルァミノ一 2 _ (4—フル オロフェニル） 一 6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロ一 1 _ピリ ミジニル] — N— [ 1一 [ [5— (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ルー 2—ィル] ヒ ドロキ シメチル] 一 2—フヱニルェチル] ァセタミ ドを淡褐色固体として 4 0 8 mg ( 合計し 6 6 g、 合計収率 7 2 %) 得た。
工程 （ 2 ) ：工程 （ 1 ) の目的化合物 （ 1. 5 6 g、 2. 2 1 ミ リモル） の D MS 0 (2 0m l ) 及びトルエン （2 0m l ) 混合溶液に、 W S C Iの塩酸塩 （ 5. 0 9 g、 2 6. 6 ミリモル） 及びジクロ口酢酸 （0. 8 7 m l、 1 1 ミ リモ ル） を加え、 室温で 7時間攪拌した。 反応液を 1 N塩酸 （1 0 0 m l ) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水 で洗浄した。 このとき析出してきた固体をろ取し、 真空下で乾燥し、 2— [5— ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2— (4—フルオロフェニル） 一 6—ォキソ
1， 6—ジヒ ドロ一 1一ピリ ミジニル] 一 N— [1— [ [5— （メ トキシカルボ ニル） ベンズォキサゾールー 2—ィル] カルボニル] — 2—フヱニルェチル] ァ セ夕ミ ドを白色固体として 1. 0 6 g得た。 ろ液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （5 ： 1ジクロロメタン一酢酸ェチル） により 分離精製し、 更に、 2— [ 5—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2— （4ーフ ルオロフェニル） 一 6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロー 1一ピリ ミジニル] 一 N—
[ 1 - [ [5— (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ルー 2—ィル] カルボ ニル] — 2—フヱニルェチル] ァセタミ ドを淡黄色固体として 2 2 2 mg (合計
1. 2 8 g、 収率 8 2 得た。
工程 （3) ：工程 （2) の目的化合物 （4 6 2 mg、 0. 6 5 7 ミ リモル） 及 びァニソール （0. 2 1 mし 1. 9 ミ リモル） のジクロロメタン （ 1 3 m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 トリフルォロメタンスルホン酸 （0. 3 5m l、 4. 0 ミ リモ ル） を加えた後、 0 °C〜室温で 1時間攪拌した。 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリゥ ム水溶液 （ 1 3m l ) を加え、 3 0分間攪拌した後、 反応液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 （5 0m l ) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （3 0 ： 1クロ口ホルム一メタノール） により分離 精製し、 2— [5—アミノー 2— （4—フルオロフェニル） 一 6—ォキソ一 1，
6—ジヒ ドロ一 1—ピリ ミジニル] — N— [ 1— [ [5— (メ トキシカルボニル ) ベンズォキサゾ一ルー 2—ィル] カルボニル] — 2—フヱニルェチル] ァセタ ミ ド （化合物 1) を淡黄色結晶として 3 6 8 mg (収率 9 8 %) 得た。
得られた化合物 1の融点、 'Η— NMR、 I R、 MS測定値を以下に示した。 mp : 2 0 8 - 2 1 3 °C
Ή-NMR ( 5 0 0 MH z, DMSO- d e ) δ 8. 9 7 (d， J = 6. 7 H z, 1 H) ， 8. 5 1 (d， J = l . 6 H z, 1 H) , 8. 2 4 (d d， J = 8. 7， 1. 6 H z, 1 H) ， 8. 0 5 (d, J = 8. 7 H z, 1 H) ， 7. 3 5 (d d, J = 8. 8， 5. 6 H z, 2 H) ， 7. 2 8 - 7. 1 7 (m, 6 H) ， 7. 08 (t， J = 8. 8 H z, 2 H) , 5. 50 (m， 1 H) ， 5. 1 2 ( s， 2H) ， 4. 48 (d， J = 1 6. 8 H z, 1 H) , 4. 4 1 (d, J = 1 6. 8 H z, 1 H) , 3. 93 (s， 3 H) ， 3. 3 1 (m， 1 H) , 2. 97 (d d, J = 1 4. 1 , 8. 9 H z, 1 H)
I R (KB r) 3370, 1 705, 1 655, 1 600 cm —'
MS (S IMS, p o s i t i v e) m/z 570 (MIT )
得られた化合物 1のヒト心臓キマーゼに対する阻害活性を、 ヒ ト心臓キマーゼ のァミダ一ゼ活性に対する阻害活性で測定し、 その有効性を以下のように評価し た。
終濃度 2. 5 mMの合成基質スクシニル—ァラニルーァラニループ口リルーフ ェニルァラニン— p—二トロア二リ ド存在下での、 5 nMのキマーゼに対する規 定濃度系列 （く X I、 く X 1 0、 <x 1 0 0倍当量） の化合物 1による活性残存 分率の変化で阻害活性を定量した。 阻害効力の解析は、 二分子平衡反応線形化式 を利用した E a s s on— S t e dmanプロッ ト （P r o c. Roy. So c . B. 、 1 2 1卷、 1 41頁、 1 936年） の最小二乗回帰により行った。 この 解析で得られた見かけの阻害定数 （K i app) と、 反応液基質終濃度及び別途 求めた Km値から算出される阻害定数 （K i) により阻害活性を評価した。 酵素 反応初速度の定量は、 基質が加水分解されて生じる P—二トロアニリンの生成量 を、 650 nm波長光における吸光度を差し引いた、 405 nmにおける吸光度 の増加で分光光学的に検出した。 化合物 1のキマーゼ阻害活性は、 阻害剤非存在 下の酵素活性に対する阻害剤存在下の活性残存分率として算出し、 酵素に対して 用いた基質濃度での初速度保証吸光度未満で測定値の取り込みを終え、 解析を行 つナ乙。
反応液組成は、 組成が T r i s— HC 1 (1 00 mM) -KC 1 ( 2 M) であ る緩衝液 （pH7. 5 ) 1 40〃 1に、 20〃 1の 1 0 %ジメチルスルホキシド (DMSO) に溶解した化合物 1、 20 1の DMSOに溶解した基質、 及び、 2 0 1のキマーゼを加え、 総量 2 0 0 1とした。
酵素の添加直後の吸光度から、 正確に等時間間隔で吸光度の増加をプログレッ シブカーブとして記録した。 以上のデータから、 必要に応じて、 反応終了時点の吸光度から添加直後の吸光 度の差で、 阻害剤非添加の対照に対する阻害剤添加検体の残存活性を定量し、 解 析を行うか、 又は、 一定時間きざみ幅 （≥ 2 0分） で対照及び阻害剤添加検体の 反応速度を算出し、 1 0〜3 0分毎に速度算出をシフトして、 それぞれ全反応時 間にわたって平均化した各々の反応速度から、 同様に残存活性分率を定量する方 法で阻害活性を解析した。
化合物 1のヒ ト心臓キマーゼ阻害活性試験の結果は、 キマーゼ阻害活性 （K i ) 0. 0 2 3 Mであった。 実施例 2 2 - [ 5—ァミノ一 2— （3—クロ口フエニル） 一 1， 6—ジヒドロ 一 6—ォキソ一 1一ピリ ミジニ—ル 1— N二 「J_—ベンジルー 3— [N— (ベンジ ル） 力ルバモイル， 一 3， 3—ジフルオロー 2—ォキソプロピル] ァセタミ ド （ 化合物 2) の合成
工程 （ 1 ) : 3—クロ口べンゾニトリル （2 5. 5 g、 0. 1 8 5mo l ) の エタノール （2 5 0 mL) 溶液に氷冷下、 塩化水素を吹き込み飽和させた後、 室 温で 1 7時間攪拌した。 反応液を減圧下で溶媒留去し、 得られた固形物をェ一テ ル （2 0 0 mL) に懸濁させた後、 濾取し、 エーテル （2 0 0 mL) で洗い、 真 空下 6 0 °Cで乾燥し、 ェチル 3—クロロべンズィミデ一トヒ ドロクロリ ドを白色 結晶として 3 8. 3 g (9 4 %) 得た。
工程 （2) ：工程 （1 ) の目的化合物 （3 8. 0 g、 0. 1 7 3mo 1 ) のェ タノ一ル （ 1 3 0 mL) 溶液に氷冷下、 アミノアセトアルデヒ ドジェチルァセタ ール （2 9mL、 0. 2 0 mo 1 ) を滴下した後、 5 °Cで 1 7時間攪拌した。 ェ タノ一ルを減圧下で留去し、 得られた濃縮物を 1 M水酸化ナトリウム水溶液 （3 0 0 mL) に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下で溶媒留去し、 3—クロロー N— (2， 2—ジエトキシェチル） ベンズアミジンを含む無色透明オイルを 6 2. 6 g得た。
工程 （3) ：工程 （2) の目的化合物 （上記反応で得た粗生成物、 6 2. 6 g ) のェタノール （7 5 mL) 溶液にジェチルェトキシメチレンマロネ一ト （ 4 0 mL、 0. 2 0 mo 1 ) を加え、 3時間加熱還流した。 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1 ： 1へキサン一酢酸ェチル） に より分離精製し、 ェチル 2— (3—クロロフヱニル） 一 1一 （2， 2—ジェトキ シェチル） ピリ ミジン一 6 ( 1 H) 一オン一 5—カルボキシレートを淡黄色オイ ルとして 6 6. 4 g (ェチル 3—クロロべンズィミデートヒ ドロクロリ ドカヽらの 収率 9 7 %) 得た。
工程 （4) ：工程 （3) の目的化合物 （6 6. 1 g、 0. 1 6 7 mo l ) のピ リジン （2 0 OmL) 溶液にヨウ化リチウム （5 6. 0 g、 0. 4 1 8 m o 1 ) を加え、 1 8時間加熱還流した。 減圧下でピリジンを留去した後、 トルエン （ 1 0 OmL) を加え、 残った痕跡のピリジンを減圧下留去した。 残渣に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 （2 0 OmL) と酢酸ェチル （1 0 O mL) を加え、 室温下 で 3 0分間攪拌した。 析出物を濾過にて除き、 水層を分けた。 有機層中のカルボ ン酸を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 0 OmL) で抽出した。 全ての水層と 先に除いた析出物を合わせ、 2M塩酸 （約 5 0 OmL) を加えて pH 4とし、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 減圧下で濃縮し、 2— （3—クロロフヱニル） 一 1一 （2， 2—ジェ トキシェチル） ピリ ミ ジン _ 6 ( 1 H) —オン一 5—カルボン酸を含む濃茶褐色 オイルを 5 3. 7 g (8 8 %) 得た。
工程 （5) ：工程 （4) の目的化合物 （5 3. 4 g、 0. 1 4 6 mo l ) 及び 卜リエチルァミン （4 l mL、 0. 2 9 mo 1 ) のジォキサン （4 0 0mL) 溶 液に、 室温でジフエ二ルホスホリルアジド （ 3 6 mL、 0. 1 6 mo 1 ) を滴下 した。 滴下後、 1 1 0°Cに加温し 2時間攪拌した。 室温まで冷却し、 ベンジルァ ルコ一ル （2 0mL、 0. 1 9 mo 1 ) を加えた。 反応液を再び 1 1 0 °Cに加温 し、 5時間攪拌した後、 室温まで冷却し、 減圧下で濃縮した。 残渣を飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液 （5 0 O mL) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 （4 5 OmL) と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （2 ： 1へキサン一酢酸ェチル） により分離精製し、 [5—べンジルォキ シカルボニルァミノ一 2— (3—クロ口フエニル） 一 1， 6—ジヒ ドロ _ 6—ォ キソー 1一ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドジェチルァセタールとベンジルアル コールの 1 : 0. 3 6の混合物を淡黄色固体として 5 8. 8 g (7 9 %) 得た。 工程 （6) ：工程 （5) の目的化合物 （ベンジルアルコールとの混合物、 5 8 . 6 g， 0. 1 1 5 mo 1 ) の THF (3 0 O mL) 及び 1 M塩酸 （2 5 O mL ) の混合溶液を 7 0°Cに加温し、 2 0時間攪拌した。 減圧下で THFを留去し、 その濃縮液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒留去し、 [5—ベン ジルォキシカルボニルァミノー 2— （3—クロロフェニル） 一 1， 6—ジヒ ドロ 一 6一才キソ— 1一ピリ ミジニル] ァセトアルデヒ ドを含む淡黄色オイルを 5 2 . 0 g得た。
工程 （7) ：工程 （6) の目的化合物 （上記反応で得られた粗生成物、 5 2. 0 g) 、 2—メチルー 2—プロパノール （7 5 O mL) 及び 2ーメチルー 2—ブ テン （ 1 2 2 mL、 1. 1 5 mo 1 ) の混合物に、 リン酸二水素ナトリウム二水 和物 （ 1 3 1 g、 0. 8 4 0 mo 1 ) と亜塩素酸ナトリウム （8 0 %含有、 9 1 . 0 g、 0. 8 0 5 m 0 1 ) の水 （ 3 0 0 m L ) 溶液を加え、 室温で 3時間攪拌 した。 減圧下で有機溶媒を留去し、 残渣を 2 M塩酸 （4 5 O mL) に加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下で溶媒留去すると淡黄色オイルが得られた。 そのものを酢酸ェチルー へキサン （ 1 : 2、 1 5 O mL) に溶かし、 室温で攪拌した。 析出した結晶を濾 取し、 真空下 6 0 °Cで乾燥し、 [5 _ベンジルォキシカルボニルアミノー 2— (
3—クロロフェニル） 一 1， 6—ジヒ ドロー 6—ォキソ一 1—ピリ ミジニル] 酢酸を白色結晶として 4 0. 3 g [ [5—べンジルォキシカルボニルアミノー 2 一 （3—クロ口フエニル） 一 1， 6—ジヒ ドロー 6—ォキソ一 1一ピリ ミジニル ] ァセトアルデヒ ドジェチルァセタールからの収率 8 5 %] 得た。
工程 （ 8 ) ： N—べンジルォキシカルボ二ルー D L—フェニルァラニン （ 1 5 5 g、 0. 5 1 8 mo 1 ) の DMF ( 8 0 0 mL) 溶液に乳鉢粉砕した炭酸水素 カリウム （ 1 0 4 g、 1. 0 4 mo 1 ) 及びヨウ化メチル （ 5 3 mL、 0. 8 6 mo 1 ) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を水 （ 1 8 0 O mL) に加え、 酢酸ェチルーへキサン （4 ： 1 ) で抽出した。 抽出液を水 （5 0 O mL) で 2回 、 5 %亜硫酸ナトリウム水溶液 （ 5 0 0 mL) 及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾操し、 減圧下で溶媒留去し、 N—べンジルォキシカルボニル —D L—フヱニルァラニンメチルエステルを無色透明のオイルとして 1 6 4 g ( 1 0 0 %) 得た。
工程 （9) ：工程 （8) の目的化合物 （ 1 0 9 g、 0. 3 4 5 mo l ) の TH F ( 5 0 0 mL) 溶液に乳鉢粉砕した塩化リチウム （2 9. 2 g、 0. 6 8 9 m o l ) 、 テトラヒ ドロほう酸ナトリウム （2 6. l g、 0. 6 9 0mo l ) を加 えた後、 その懸濁液にエタノール （ 1 0 0 0 mL) を 4 0分かけて滴下し、 室 温で 1 4時間攪拌した。 反応液に 1 0 %クェン酸水溶液 （7 0 O mL) を加え、 室温で 3 0分間攪拌し、 減圧下で有機溶媒を留去した。 その残渣を水 （ 7 0 0 m L) に加え、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾操し、 減圧下で溶媒留去すると白色結晶を得た。 そのものを 酢酸ェチル一へキサン （1 : 2. 7、 3 7 OmL) から再結晶し、 N—べンジル ォキシカルボ二ルー D L—フヱニルァラニノ一ルを白色結晶として 8 7. 8 g ( 8 9 %) 得た。
工程 （ 1 0 ) ：工程 （ 9 ) の目的化合物 （8 7. 8 g、 0. 3 0 8mo l ) 、 2, 2， 6， 6—テトラメチルー 1ーピペリジニルォキシ、 フリーラジカル （4 8 0 mg、 3. 0 7 mmo l ) 、 及び、 臭化ナトリウム （3 1. 7 g、 0. 3 0 8 mo 1 ) の酢酸ェチル （9 0 0mL) と トルエン （9 0 0 mL) 混合溶液に 、 6 %次亜塩素酸ナトリウム水溶液 （PURE L OX、 4 1 OmL, 0. 3 4 m o 1 ) と炭酸水素ナトリウム （7 5 g、 0. 8 9 mo 1 ) の水 （5 4 0 mL) 溶 液を氷冷下、 1. 5時間かけて滴下し、 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで 抽出し、 抽出液をヨウ化カリウム （2. 5 g、 1 5 mmo 1 ) を含有した 1 0 % 硫酸水素力リウム水溶液 （4 0 0 mL) 、 1 0 %チォ硫酸ナトリウム水溶液 （2 x 2 0 0mL) 、 0. 2Mリン酸緩衝液 （ p H 7、 5 0 0 m L ) 、 及び、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾操した後、 減圧下で溶媒留去した。 残 渣に酢酸ェチル （1 5 OmL) とへキサン （5 0 OmL) を加え、 室温〜 0 °Cで 5時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 へキサン一酢酸ェチル （3 : 1、 3 0 OmL) で洗い、 真空下で乾燥し、 N—ベンジルォキシカルボニル— D L—フヱ 二ルァラニナ一ルを白色結晶として 6 3. 2 8 g (7 3 %) 得た。
工程 （1 1 ) ：工程 （1 0) の目的化合物 （4 2. 8 g、 0. 1 5 1 mo 1 ) 、 亜鉛末 （ 1 5. 9 g、 0. 2 4 3 mo 1 ) 及び THF ( 1 0 5 mL) の混合物 に 2 6〜4 9°Cで、 2時間かけてプロモジフルォロ酢酸ェチル （3 1. 6mL、 0. 2 4 6 mo 1 ) を滴下した。 得られた混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応 液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （1 1 OmL) を加え、 数分間攪拌した後、 得 られた混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （6 5 OmL) に加え、 酢酸ェチル (5 0 OmL. 2 X 3 0 OmL) で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 （4 0 OmL ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （2 ： 1へキサン一酢酸ェチル） で分離精製し、 4一べンジルォキシカルボニルァミノ一 2， 2 -ジフルオロー 3—ヒ ドロキシー 5—フエ二ルペンタン酸ェチルを淡黄色オイルとして 5 6. 1 5 g (ジァステレ ォマ一混合物、 7 5 ) 得た。
工程 （ 1 2) ：工程 （ 1 1 ) の目的化合物 （ 1 2 g、 3 0mmo l ) の THF ( 8 5 mL) 溶液に、 室温で、 ベンジルァミン （ 1 6. 5mL、 0. 1 5 1 m o 1 ) を 3分間で滴下した。 得られた溶液を室温で 2 1時間攪拌した。 析出した 白色固体を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した （3 X 1 5mL) ( 2. 4 5 5 g) 。 濾液を酢酸ェチル （4 5 5 mL) で希釈し、 1 M塩酸 （3 x 1 2 0 mL) 及び飽 和食塩水 （2 X 1 2 0 mL) で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で濃 縮し淡黄色固体の残渣 （ 1 7 0 g) を得た。 先に得られた白色固体とこの残 渣を合わせ （ジァステレオマ一混合物、 1 3. 1 5 5 g) 、 次の反応に用いた。 工程 （1 3) ：工程 （1 2) の生成物 （1 3. 1 5 5 g) のメタノール （3 5 OmL) 及びジォキサン （3 5 OmL) 溶液に窒素雰囲気下で 1 M塩酸 （4 2m L) 及び 1 0%パラジウム炭素 （4. 0 3 9 g、 3 1 w t %) を加え、 水素雰囲 気下、 室温で 1 8時間攪拌した。 触媒を濾過で除き、 メタノール （1 0 X 4 0m L) で洗浄した。 濾液と洗液を合わせ減圧下で濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチ ル （5 0 OmL) に溶かし、 飽和炭酸水素ナトリウ厶水溶液 （2 0 OmL) で洗 浄した。 水層を酢酸ェチル （2 X 3 0 OmL) で抽出した。 得られた有機層を合 わせ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2 0 O mL) 及び飽和食塩水 （ 3 0 0 m L) で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （9 4 ： 6クロ口ホルム一メタノール） で分離精 製し、 4ーァミノ一 2， 2—ジフルオロー 3—ヒ ドロキシ一 5—フエ二ルペンタ ノィルベンジルァミンを白色固体として 5. 9 2 8 g (ジァスレテオマー混合物 、 6 0 %、 2工程通算収率） 得た。
工程 （ 1 4) ：工程 （7) の目的化合物 （ 3 9. 8 3 g、 9 6. 2 5 mmo 1 ) 、 工程 （ 1 3) の目的化合物 （3 2. 1 3 g、 9 6. 0 9 mmo l ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル （HOBT) —水和物 （2 9. 6 2 g、 0. 1 9 3 4 mo 1 ) 及び DMF (5 9 OmL) の混合物に 1— [3— (ジメチルァミノ） プロピル ] _ 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （WS C I HC 1 ) (2 0. 5 7 g、 0. 1 0 7 3 mo 1 ) を加え、 室温で 2 4時間攪拌した。 反応液を 0. 5M 塩酸 （ 1 8 0 O mL) に加え、 酢酸ェチル （ 1 8 0 O mL) で抽出した。 有機層 の析出物を濾取し、 酢酸ェチル （5 O mL, 2 X 2 O mL) で洗浄、 室温で減圧 下で乾燥し、 2— [5—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2— （3—クロロフ ェニル） _ 1， 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一 1一ピリ ミジニル] — N— [ 1—ベ ンジルー 3— [N- (ベンジル） 力ルバモイル] — 3, 3—ジフルオロー 2—ヒ ドロキシプロピル] ァセタミ ドを白色固体として 1 8. 3 4 g ( 5. l w t %の DMFを含有） 得た。 水層を酢酸ェチル （2 X 8 0 O mL) で抽出した。 得られ た有機層を合わせ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （8 0 O mL) 及び飽和食塩 水 （7 0 O mL) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （9 8 ： 2クロ口ホルム一メタノ ール） で分離精製し 2— [5—ベンジルォキシカルボニルアミノー 2— （3—ク ロロフェニル） _ 1 , 6—ジヒ ドロ _ 6—ォキソ一 1—ピリ ミジニル] 一 N— [ 1—ベンジル一 3 _ [N- (ベンジル） 力ルバモイル] 一 3， 3—ジフルオロー 2—ヒ ドロキシプロピル] ァセタミ ドを淡黄色固体として 5 9. 2 4 g ( 1 3 w t %の DMFを含有） 得た。 合計 6 9 g (ジァステレオマ一混合物、 9 8 %) の 目的化合物を得た。
工程 （1 5) ：工程 （1 4) の目的化合物 （6 9 g、 9 5 mmo l ) 、 WS C I HC 1 ( 9 9. 8 7 g、 0. 5 2 0 9 mo l ) の DMSO (5 9 0mL) 及び トルエン （5 9 0 mL) 溶液に、 氷冷下、 ジクロロ酢酸 （ 1 5. 6 mL) を 2 0 分間で滴下した。 得られた混合物を氷冷下で 2. 5時間攪拌した後、 0. 5M塩 酸 （ 1 8 0 0 mL) に加え、 酢酸ェチル （ 1 8 0 0 mL、 2 x 8 0 0 mL) で抽 出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液 （8 0 0 mL) 及び飽和食塩水
(8 0 0 mL) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （9 9 ： 1 クロ口ホルムーメタノ一 ル） で分離精製し、 2— [5—ベンジルォキシカルボニルァミ ノ _ 2— (3—ク ロロフエニル） 一 1， 6—ジヒ ドロ一 6—ォキソ一 1一ピリ ミ ジニル] 一 N— [
1—ベンジル一 3— [N— （ベンジル） 力ルバモイル] — 3， 3—ジフルオロー 2一ォキソプロピル] ァセタミ ドを白色固体として 5 2. 9 5 g ( 7 7 %) 得た 工程 （1 6) ：工程 （1 5) の目的化合物 （5 2. 9 3 g、 7 2. 6 9 mmo 1 ) 、 ァニソ一ル （2 4mL、 0. 2 2mo l ) のジクロロメタン （1 0 0 0m L) 溶液に、 氷冷下、 トリフルォロメタンスルホン酸 （ 3 1 mL、 0. 3 5 mo 1 ) を 1 9分間で滴下した。 得られた混合物を、 氷冷下で 3 0分間攪拌した後、 氷浴を除き徐々に室温に上げ、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応液を氷冷し、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （8 0 0 mL) を加えた。 フラスコに付着している物 質がなくなるまで攪拌した後、 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液 （ 1 0 0 OmL) に加え、 クロ口ホルム （1 0 0 OmL) を加えた。 得られた混合物を 2つに分け 、 それぞれを酢酸ェチル （1 8 0 0mL、 2 X 6 0 OmL) で抽出した。 合わせ た抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮 した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 （9 6 ： 4クロロホルム一メ タノ一ル） により分離し、 白色固体を 4 1. 4 7 g ( 1 4w t %のクロ口ホルム を含有） 得た。 この固体をクロ口ホルム一メタノール一へキサン及び酢酸ェチル 一ヘプタンより再結晶し、 表題化合物を淡黄色固体として 3 0. 4 4 g (7 1 % ) 得た。
得られた化合物 2の融点、 1 H— NMR、 I R、 MS、 元素分析測定値を以下 に示した。 mp ： 1 1 5 - 1 1 8. 5 °C
1 HNMR ( 3 0 0 MH z, DMSO - d6 ) δ 9. 7 2 (t， J = 5. 9 H z， 1 H) , 8. 8 3 (d， J = 7. 4 Hz， 1 H) ， 7. 5 8— 7. 0 8 (m ， 1 5 H) , 5. 2 4 (s, 2 H) , 4. 9 7 (m， 1 H) ， 4. 5 2 - 4. 2
5 (m, 4 H) , 3. 1 3 (d d, J = 1 4. 3 3. 7 H z, 1 H) , 2. 7 1 (d d， J = 1 4. 3, 9. 5 H z， 1 H)
I R (KB r ) 3 4 3 3, 3 3 2 3, 3 0 6 4 3 0 3 2, 1 7 5 7, 1 6 5 9， 1 6 1 2, 1 5 4 4 cm"1
MS (E S I ) m/z 5 9 4 (MH+ )
元素分析：理論値 C二 6 0. 6 6 H= 4. 4 1 N: 1 1 7 9
実測値 C二 6 0. 8 7 H= 4. 4 6 1 1 8 3 試験例 1 化合物 1の薬理試験
(D i g E抗体量の測定
l mgZmL/k gの HgC l 2 を BN系雄性ラッ ト （ 1群 8匹） の背部皮下 に投与した （HgC 12 群） 。 別に、 同様に HgC 12 投与をした BN系雄性ラ ッ ト （1群 8匹） に、 HgC 12 投与日より 6日間連続して化合物 1〜4を毎日 3 Omg/k g経口投与した （それぞれ、 化合物 1投与群、 化合物 2投与群、 化 合物 3投与群、 化合物 4投与群） 。 ここで、 化合物 3は 2— [5—アミノー 2—
( 3—メ トキシフエニル） 一 6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロ _ 1一ピリ ミ ジニル ] -N- [ 1— [ (ベンズォキサゾ一ル一 2—ィル） カルボニル] 一 2—フエ二 ルェチル] ァセタミ ドであり、 化合物 4は 2— [5—アミノー 2— （3—メ トキ シフエニル） 一 6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロ一 1—ピリ ミジニル] 一 N— [ 1 — [ [5— (メ トキシカルボニル） ベンズォキサゾ一ル— 2 _ィル] カルボニル ] 一 2—フエニルェチル] ァセタミ ドである。 HgC l 2 投与 7日目に C02 屠 殺後、 開胸して心採血し、 遠心して血清を採取した。 血清検体は、 一 2 0°Cに保 存した後、 以下のようにして I gE抗体の量を測定した。
抗ラッ ト I gEモノクローナル抗体 〔MC ARE— 0 1〕 （生化学工業社製、
0 1 4 0 4 ) を、 0. 0 2%のNaN3 ZPB Sで 5 g/mLに希釈し、 EL JP 9/01148
4 1
I S Aプレートに 50 Lを添加し、 4 °Cで一晚コートした。 各ゥヱルを洗浄後 、 3 %スキムミルク ZTB Sにより、 室温で 1時間以上ブロッキングした。 更に 洗浄後、 1 %BSAZTBSで 200倍希釈した検体を、 各ゥヱルに 50； Lず つ添加して、 室温で 2時間インキュベートした。 各ゥヱルを洗浄して、 1 %BS AZTB Sで 5000倍希釈した A L P標識抗ラッ ト & λ鎖モノクロ一ナル抗 体 （シグマ社製、 1 1 3 Η 4804ロッ ト） を 50 ^ L添加し、 室温で 2時間ィ ンキュベ一卜した。 更に各ゥエルを洗浄して、 ρ—ニトロフヱニルホスフヱ一ト (0. 1 Μジエタノールアミ ン中、 lmg/mL、 p H 9. 8) を基質液として ゥエルに 50； L添加した。 発色後、 等量の 5^IのNaOHで反応を停止し 、 405 nmの波長で ODを測定した。 なお、 標準ラッ ト I g Eとして、 ケミコ ン社製ラッ ト I gEを用いた。
結果を表 1に示した。
表 1
Figure imgf000043_0001
注） * ; P< 0. 0 5 * * ； P < 0. 0 1 以上の結果より、 化合物 1、 化合物 3、 及び、 化合物 4は、 H g C 12 投与群 において有意な増加が認められた I gE抗体量を、 有意に抑制していることが判 つた。 また、 化合物 2も同様に I gE抗体産生抑制効果を示すことが判った。 試験例 1 化合物 1の薬理試験
( 1 ) 関節炎の測定
l mgZmLZk gの HgC l 2 を BN系雄性ラッ ト （ 1群 8匹） に、 1日〜 1 0日の間、 隔日に 5回、 背部皮下投与した （HgC 12 投与群） 。 別に、 同様 に HgC 12 投与をしながら、 化合物 1を毎日 3 OmgZk g経口投与した （化 合物 1投与群） 。 ノーマル群には、 HgC 12 の代わりに PB Sを投与した。 1 日、 1 2日、 1 4日、 1 6日及び 1 8日に左右後肢足躕容積の測定と関節炎の重 症度をスコア化して測定した。
左右後肢足躕容積は、 ラッ 卜の左後肢足摭及び右後肢足踱を水中に浸漬し、 増 加する水の量を計測することにより、 その増加率 （％) を測定した。 結果を図 1に示した。 「LEFT」 は、 左後肢足踱容積を、 「R I GHT」 は 、 右後肢足踱容積を表す。 縦軸は、 容積増加率 （％) を表す。 横軸は、 試験開始 日からの測定日の日数を表す。 口は、 ノーマル群 （PBS投与群） を表し、 〇は 、 HgC 12 投与群を表し、 黒ぬりの〇は、 HgC 12 及び化合物 1投与群を表 す。 * *は危険率 0. 0 1以下で、 *は、 危険率 0. 05以下で HgC 12 投与 群に対して有意差を有していたことを意味する。
化合物 1は、 H g C 12 投与群において有意な増加が認められた左右後肢足踱 容積の増加率を、 有意に抑制していることが判つた。
関節炎の重症度のスコアは、 各肢について、 以下の基準により測定し、 四肢の スコアの合計とし （最大値は 1 6) 、 1群 8匹のスコアの平均値を算出した。
0 症状なし
1 指等の小関節の腫張発赤あり
2 二本以上の指等の小関節又は手首足首等の比較的大きな関節の腫張発赤あ
3 ：手足全体の腫張発赤あり
4 ：手足全体の腫張発赤が最大限に達している
結果を図 2に示した。 縦軸は、 四肢のスコアの合計の平均値を表す。 横軸は、 試験開始日からの測定日の日数を表す。 □は、 ノーマル群 （PBS投与群） を表 し、 〇は、 HgC 12 投与群を表し、 黒ぬりの〇は、 HgC 12 及び化合物 1投 与群を表す。 ##は、 PBS群に対して危険率 0. 0 1 %以下で有意の差を有し ていたことを意味し、 * *は危険率 0. 0 1以下で HgC 12 投与群に対して有 意差を有していたことを意味する。
化合物 1は、 HgC l 2 により増加した関節炎重症度のスコアを有意に低下さ せることが明らかであった。
(2) 自己免疫抗体の測定
lmgZmLZkgの HgC l 2 を BN系雄性ラッ ト （ 1群 8匹） に、 1日〜 1 0日の間、 隔日に 5回、 背部皮下投与した （HgC 12 投与群） 。 別に、 同様 に H g C 12 投与をしながら、 化合物 1を毎日 30 mg/k g経口投与した （化 合物 1投与群） 。 ノーマル群には、 PBSを投与した。 1 2日、 1 4日、 1 6日 に、 尾静脈より採血し、 遠心して血清を採取した。
(2— 1 ) 抗 s s DN A抗体の測定
96ゥエルプレートに分子量 2000〜 4000の ε—ポリ— L—リジン （和 光純薬社製、 ECN6644、 25 fi g/mL. PBS中） を 50 zLで 3時間 、 室温でコ一トした。 PBSで 3回洗浄後、 子牛胸腺一重鎖 DN A (Ca l f t hymu s s i ng l e s t r and e d DN A) (シグマ社製、 43 H 6795 1 ) を、 0. 02 %の N a N3 /P B Sで 50 g/mLに希釈し、 EL I S Aプレー卜に 50〃Lを添加し、 4 °Cで一晚コートした。
洗浄後、 1 %BS A/PBSで 50倍希釈した検体を、 各ゥヱルに 50〃 ず つ添加して、 室温で 2時間インキュベートした。 バックグラウンドとして、 検体 を入れないゥヱルを用意した。 各ゥヱルを洗浄して、 0—フヱ二レンジァミン （ シグマ社製、 POD基質、 lmg/mL) と過酸化水素を用いた基質液を 50〃 LZゥエル添加し、 発色後、 等量の 1 M硫酸で反応を停止し、 490〜650 n mの波長で ODを測定した （コントロールとして、 1日目のものを用いた） 。 抗 s sDN A抗体は、 バックグラウンドとの差 （厶 OD) として算出した。
結果を図 3に示した。 縦軸は、 吸光度差 （AOD) を表す。 横軸は、 試験開始 日からの測定日の日数を表す。 口は、 ノーマル群 （PBS投与群） を表し、 〇は 、 HgC 12 投与群を表し、 黒ぬりの〇は、 HgC 12 及び化合物 1投与群を表 す。 ###は、 ？83群に対して危険率0. 00 1 %以下で有意の差を有してい たことを意味し、 *は、 危険率 0. 05以下で HgC 12 投与群に対して有意差 を有していたことを意味する。
化合物 1は、 HgC l 2 により増加した抗 s s DNA抗体の量を有意に抑制し たことが明らかであった。
(2-2) 抗 I I型コラーゲン抗体の測定
I I型コラーゲン （コラーゲン技術研修会製、 64— 50823) を 0. 02 %の NaN3 /PBSで 50 a gZmLに希釈し、 EL I SAプレートに 50〃 Lを添加して 4 °Cで一晚コートした。 洗浄後、 1 %BSAZPBSで 50倍希釈 した検体を、 各ゥヱルに 50 /Lずつ添加して、 室温で 2時間ィンキュベ一トし た。 バックグラウンドとして、 検体を入れないゥヱルを用意した。 各ゥヱルを洗 浄して、 o—フヱニレンジァミン （シグマ社製、 POD基質、 lmg/mL) と 過酸化水素を用いた基質液を 50 Lノウ ル添加し、 発色後、 等量の 1M硫酸 で反応を停止し、 490〜650 nmの波長で ODを測定した （コントロールと して、 1日目のものを用いた） 。 抗 I I型コラーゲン抗体は、 ノくックグラウンド との差 （AOD) として算出した。
結果を図 4に示した。 縦軸は、 吸光度差 （AOD) を表す。 横軸は、 試験開始 日からの測定日の日数を表す。 □は、 ノーマル群 （PBS投与群） を表し、 〇は 、 HgC 12 投与群を表し、 黒ぬりの〇は、 HgC 12 及び化合物 1投与群を表 す。 ###は、 PBS群に対して危険率 0. 00 1 %以下で有意の差を有してい たことを意味し、 *は、 危険率 0. 05以下で、 * *は、 危険率 0. 0 1以下で 、 HgC 12 投与群に対して有意差を有していたことを意味する。
化合物 1は、 HgC l 2 により増加した抗 I I型コラーゲン抗体の量を有意に 抑制したことが明らかであった。
製剤例 1 筵
( 1 ) 化合物 1 1 0 m g
(2) 直打用微粒 No. 209 (富士化学社製） 46. 6mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20%
トウモロコシデンプン 30 %
乳糖 50 %
( 3 ) 結晶セルロース 24. 0 mg
(4 ) カルボキシメチルセルロース ' カルシウム 4. 0 mg
(5 ) ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg
( 1 ) 、 （3) 及び （4) は、 いずれも予め 1 00メッシュの篩に通した。 こ の （1) 、 （3) 及び （4) と （2) とをそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下 げた後、 上記の重量割合で混合機を用いて混合した。 全質均等にした混合末に （ 5) を添加して短時間 （30秒） 混合し、 混合末を打錠 （杵： 6. 3mm0、 6 . OmmR) して、 1錠 85 mgの錠剤とした。
この錠剤は、 必要に応じて、 通常用いられる胃溶性フィルムコ一ティング剤 （ 例えば、 ポリビニルァセタールジェチルァミノアセテート） や食用性着色剤でコ —ティングされたものであってもよい。
製剤例 2 カプセル剤
( 1 ) 化合物 1 5 0 g
( 2 ) 乳糖 9 3 5 g
( 3 ) ステアリン酸マグネシウム 1 5 g
上記成分をそれぞれ秤量した後、 均一に混合し、 混合粉体をハードゼラチン力 プセルに 2 0 O m gずつ充塡した。
製剤例 3 注射剤
( 1 ) 化合物 1の塩酸塩 5 m g
( 2 ) ショ糖 1 0 0 m g
( 3 ) 生理食塩水 1 0 m l
上記の混合液をメンブランフィルタ一でろ過後、 再び除菌ろ過を行い、 そのろ 過液を無菌的にバイアルに分注し、 窒素ガスを充塡した後、 密封して静脈内注射 剤とした。 産業上の利用可能性
本発明の特定の構造式を有する複素環式ァミ ド化合物又はその薬理学的に許容 される塩を有効成分とする I g E抗体産生抑制剤は、 極めて優れた I g E抗体産 生抑制作用を有しており、 気管支喘息予防剤、 アレルギー性鼻炎予防剤、 アレル ギー性皮膚炎予防剤、 気管支喘息治療剤、 アレルギー性鼻炎治療剤、 アレルギー 性皮膚炎治療剤等に極めて有用である。
また、 本発明の特定の構造式を有する複素環式アミ ド化合物又はその薬理学的 に許容される塩を有効成分とする自己免疫疾患抑制剤は、 極めて優れた関節炎抑 制作用、 自己抗体産生抑制作用等を有しており、 自己免疫疾患抑制剤として、 特 に、 全身性紅斑狼瘡予防剤、 橋本甲状腺炎予防剤、 重症筋無力症予防剤、 リウマ チ様関節炎予防剤、 ギラン一バレ症候群予防剤、 糸球体腎炎予防剤、 全身性エリ テマトーデス予防剤、 全身性紅斑狼瘡治療剤、 橋本甲状腺炎治療剤、 重症筋無力 症治療剤、 リウマチ様関節炎治療剤、 ギラン一バレ症候群治療剤、 糸球体腎炎治 療剤、 全身性エリテマトーデス治療剤等として極めて有用である。 本発明は、 下記一般式 （ 1 ) で表される複素環式ア ミ ド化合物又は その薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有するこ と を特徴と する 1 g E抗体産生抑制剤及び自己免疫疾患抑制剤に関する。
DGGGGGGGHEEGGHFKKKKF
MMWADHNUEDTGSBEENRLSERPPI
エ英ガガハ北韓スガギギギィアイイイフフグアケキグク日ド
ボ国一本朝ライル国イタ
ナ鮮二イナアルンンジァァガスァンシラギビリトドド
力ニスァァチネエァラダンャララスリ .
アールアシンンンタビ
サアンドドド
才 (1)
Figure imgf000048_0001
式中、 Rは、 水素原子、 アルキル、 — C H O、 C O O H等を、 R 5 、 R 6 、 R 7 は、 水素、 アルキル又はァ リ ール等を、 Mは炭素 又は窒素原子を、 Yはァ リ ール等を、 Zは水素、 アルキル、 ァ リ ール 等を表す。
PCTに基づレ、て公開される国際出願のパンフレッ ト第一頁に掲載された PCT加盟国を同定するために使用される ド (参考情報） アラブ首長国連邦 KZ カザ タン RU ロシア
アルバニア LC セントルシア SD ス一ダン
アルメニア L I リヒテンシユタイン SE スウェーデン ォ一ストリア し K スリ · ラン力 SG シンガポール オーストラリア L リベリア S I スロヴェニア アゼルバイジャン し S SK スロヴァキア ボズユア ·ヘルツェゴビナ LT リ ァニァ S L シエラ · レオネ
LU クセンブルダ SN セネガル
ベルギ一 し V ラトヴィァ S Z スヮジランド ブルギナ， ファソ A TD チャード
ブルガリァ C モナコ TG
ベナン MD ドヴァ T J タジキスタン ブラジル MG マダガスカル TZ タンザニア
ベラル一シ MK マケドニァ旧ユーゴスラヴィァ TM トルクメニスタン カナダ 共和国 TR トルコ
中央アフリカ ML マリ TT ダッ
コンゴ一 MN モンゴル UA ウクライナ
MR リタニア UG ウガンダ
コートジボア一 MW マラウイ US 米国
カメル一ン MX メキシコ U2 ゥズべキスタン
中国 NE 二ジェ一 VN ヴィエトナム コスタ · リカ Nし オランダ YU ユーゴ一スラビア キューバ NO ノ一ルゥェ一 ZA 南アフリカ共和国
Figure imgf000048_0002
キプロス NZ ニュ一 ·ジ一ランド Z ジンバブエ
CZ チェッコ PL ポ一ランド
D E ドィッ PT ポルトガル
DK デンマーク O ル—マニア 請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （1) で表される複素環式アミ ド化合物又はその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有することを特徴とする I gE抗体産生抑制剤。
Figure imgf000049_0001
式中、 Rは、 水素原子、 アルキル、 一 CHO、 _COOH、 -CONH2 、 一 C OR1 、 一 COOR1 、 -CONHOR1 、 一 CONHR1 、 CONR1 R1 ， 、 -CONHSO2 R1 、 一 COSR1 、 一 COCOR2 、 一 COCOOR2 、 -CONHCOOR2 、 一 COCONR3 R4 、 一 CSXR' 、 — S02 WR1 、 -SO2 NR1 R1 ' 、 又は、 _S02 Eを表す。
R1 、 R1 ， は、 同一又は異なって、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキ ルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールァ ルキル、 ヘテロサイクル、 又は、 ヘテロサイクルアルキルを表す。
R2 、 R3 、 R4 は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 又は、 ァリール アルキルを表し、 一 NR3 R4 における R3 と R4 とは、 一緒になってヘテロサ イクルを表してもよい。
Xは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 一 NH—を表す。
Wは、 単結合、 一 NH—、 一 NHCO—、 一 NHCOO—、 又は、 — NHCON
H—を表す。
Eは、 水酸基、 又は、 アミノを表す。
R5 、 R6 、 R7 は、 同一又は異なって、 水素原子若しくはアルキルを表すか、 又は、 R5 、 R6 、 R7 のうち 1つは、 ァリ一ル、 ァリールアルキル、 ァリール アルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 又は、 ヘテロァリール アルケニルを表し、 残りの 2つは水素原子を表す。
Mは、 炭素原子、 又は、 窒素原子を表し、 Mが窒素原子を表す場合は、 R6 は存 在しない。
Yは、 シクロアルキル、 ァリール、 又は、 ヘテロァリールを表す。
Zは、 水素原子、 —CF2 R8 、 — CF2 CONR9 R'°、 —CF2 COOR9 、 -COOR9 、 -CONR9 R1Q、 下記式 （i) で表される基、 下記式 （i i ) で表される基、 又は、 下記式 （i i i) で表される基を表す。
R8 は、 水素原子、 ハロゲン、 アルキル、 パーフルォロアルキル、 アミノアルキ ル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 アルコキシアルキル 、 ヒ ドロキシアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリ一ルァルケニル、 へ テロアリール、 ヘテロァリールアルキル、 又は、 ヘテロァリールアルケニルを表 す。 R9 、 R1Dは、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 アルケニル、 シク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロサイクルアルキル、 ァリール、 ァ リールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキ ル、 又は、 ヘテロァリールアルケニルを表し、 一 NR9 R10における R9 と R10 とは、 一緒になつてへテロサイクルを表してもよい。
Figure imgf000050_0001
式中、 a、 b、 c、 dは、 すべて炭素原子を表すか、 又は、 いずれかひとっは窒 素原子を表し、 残りの 3つは炭素原子を表す。
R11 R12、 R"、 R'4は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 ァリール 、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ハロゲン、 ト リフルォロメチル、 シァノ、 ニトロ、 一 NR'7R17， 、 -NHS 02 R'\ — O R17、 一 COOR17、 -C ONHS 02 R17、 又は、 — CONR17R17， を表す 。 但し、 a、 b、 c、 dのいずれかひとつが窒素原子を表す場合は、 当該窒素原 子を表す a、 b、 c、 dに結合する R''、 Rl2、 R13、 R'4は存在しない。
R15、 R16は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 ァリール、 ァリールァ ルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ハロゲン、 トリフルォロメ チル、 シァノ、 ニトロ、 一 NR17R17' 、 -NHS 02 R17、 一 0R17、 一CO 0R'7、 -CONHS02 R17、 又は、 一 CONR'7R17' を表す。
R'\ R17' は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シ クロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロ ァリールアルキル、 又は、 トリフルォロメチルを表し、 一 NR17R17， における R17と R17' とは、 一緒になつてへテロサイクルを表してもよい。
Aは、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 一 NR 18—を表す。 R18は、 水素原子、 アル キル、 シクロアルキル、 又は、 シクロアルキルアルキルを表す。
nは、 0又は 1を表す。
なお、 前記アルキル、 前記シクロアルキル、 前記シクロアルキルアルキル、 前記 ァリール、 前記ァリールアルキル、 前記ァリ一ルァルケニル、 前記へテロアリー ル、 前記へテロアリールアルキル、 前記へテロアリールアルケニル、 前記へテロ サイクル、 及び、 前記へテロサイクルアルキルは、 1個以上の置換基により置換 されていてもよい。
2. I gE抗体産生抑制剤が、 気管支喘息予防剤、 アレルギー性鼻炎予防剤、 ァ レルギ一性皮膚炎予防剤、 気管支喘息治療剤、 アレルギー性鼻炎治療剤、 又は、 ァレルギ一性皮膚炎治療剤である請求の範囲 1記載の I g E抗体産生抑制剤。 3. 下記一般式 （1) で表される複素環式アミ ド化合物又はその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有することを特徴とする自己免疫疾患抑制剤。
(1)
Figure imgf000052_0001
式中、 Rは、 水素原子、 アルキル、 — CHO、 — COOH、 — CONH2 、 一 C OR1 、 一 COOR1 、 一 CONHOR1 、 -CONHR1 、 CONR1 R1 ' 、 -CONHS 02 R' 、 -COSR1 、 -COCOR2 、 一 COCOOR2 、 -CONHCOOR2 、 -COCONR3 R4 、 一 CSXR1 、 -S02 WR1 、 一 S02 NR1 R1 ， 、 又は、 一 S02 Eを表す。
R1 、 R1 ， は、 同一又は異なって、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキ ルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールァ ルキル、 ヘテロサイクル、 又は、 ヘテロサイクルアルキルを表す。
R2 、 R3 、 R4 は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 又は、 ァリール アルキルを表し、 一 NR3 R4 における R3 と R4 とは、 一緒になつてへテロサ イクルを表してもよい。
Xは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 _NH—を表す。
Wは、 単結合、 — NH—、 — NHCO—、 — NHCOO—、 又は、 —NHCON
H—を表す。
Eは、 水酸基、 又は、 アミノを表す。
R5 、 R6 、 R7 は、 同一又は異なって、 水素原子若しくはアルキルを表すか、 又は、 R5 、 R6 、 R7 のうち 1つは、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリール アルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 又は、 ヘテロァリール アルケニルを表し、 残りの 2つは水素原子を表す。 Mは、 炭素原子、 又は、 窒素原子を表し、 Mが窒素原子を表す場合は、 R6 は存 在しない。
Yは、 シクロアルキル、 ァリール、 又は、 ヘテロァリールを表す。
Zは、 水素原子、 — CF2 R8 、 — CF2 CONR9 R'°、 -C F2 COOR9 、 -COOR9 、 -CONR9 Rl 下記式 （i) で表される基、 下記式 （i i ) で表される基、 又は、 下記式 （i i i) で表される基を表す。
R8 は、 水素原子、 ハロゲン、 アルキル、 パーフルォロアルキル、 アミノアルキ ル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 アルコキシアルキル 、 ヒ ドロキシアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリールアルケニル、 へ テロアリール、 ヘテロァリールアルキル、 又は、 ヘテロァリールアルケニルを表 す。 R9 、 R1()は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 アルケニル、 シク 口アルキル、 シクロアルキルアルキル、 ヘテロサイクルアルキル、 ァリール、 ァ リールアルキル、 ァリールアルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキ ル、 又は、 ヘテロァリールアルケニルを表し、 — NR9 Rl°における R9 と R'° とは、 一緒になってヘテロサイクルを表してもよい。
Figure imgf000053_0001
式中、 a、 b、 c、 dは、 すべて炭素原子を表すか、 又は、 いずれかひとっは窒 素原子を表し、 残りの 3つは炭素原子を表す。
R". R12、 R13、 R'4は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 ァリール 、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ハロゲン、 ト リフルォロメチル、 シァノ、 ニトロ、 _NR17R17， 、 一 NHS02 R'\ 一 0 R'\ _COORl7、 -CONHSO2 R'7、 又は、 — CONR,7R17' を表す 。 但し、 a、 b、 c、 dのいずれかひとつが窒素原子を表す場合は、 当該窒素原 子を表す a、 b、 c、 dに結合する尺11、 Rl2、 R'3、 R14は存在しない。 R!5、 R'6は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 ァリール、 ァリールァ ルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ハロゲン、 トリフルォロメ チル、 シァノ、 ニトロ、 一 NR17R17' 、 -NHS 02 R17、 一 0R17、 一 CO 0R'7、 -CONHS 02 R17、 又は、 — CONR17R17' を表す。
R17、 R17' は、 同一又は異なって、 水素原子、 アルキル、 シクロアルキル、 シ クロアルキルアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロ ァリールアルキル、 又は、 トリフルォロメチルを表し、 — NR17R17' における R17と R17' とは、 一緒になつてへテロサイクルを表してもよい。
Aは、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 一 NR18—を表す。 R18は、 水素原子、 アル キル、 シクロアルキル、 又は、 シクロアルキルアルキルを表す。
nは、 0又は 1を表す。
なお、 前記アルキル、 前記シクロアルキル、 前記シクロアルキルアルキル、 前記 ァリール、 前記ァリールアルキル、 前記ァリールアルケニル、 前記へテロアリー ル、 前記へテロアリールアルキル、 前記へテロァリ一ルァルケニル、 前記へテロ サイクル、 及び、 前記へテロサイクルアルキルは、 1個以上の置換基により置換 されていてもよい。
4. 自己免疫疾患抑制剤が、 全身性紅斑狼瘡予防剤、 橋本甲状腺炎予防剤、 重症 筋無力症予防剤、 リウマチ様関節炎予防剤、 ギラン一バレ症候群予防剤、 糸球体 腎炎予防剤、 全身性エリテマトーデス予防剤、 全身性紅斑狼瘡治療剤、 橋本甲状 腺炎治療剤、 重症筋無力症治療剤、 リウマチ様関節炎治療剤、 ギラン一バレ症候 群治療剤、 糸球体腎炎治療剤、 又は、 全身性エリテマトーデス治療剤である請求 の範囲 3記載の自己免疫疾患抑制剤。

Claims

明 細 書
I g E抗体産生抑制剤及び自己免疫疾患抑制剤 技術分野
本発明は、 特定の構造式を有する複素環式アミ ド化合物又はその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有することを特徵とする I g E抗体産生抑制剤及 び自己免疫疾患抑制剤に関する。 背景技術
気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性皮膚炎等のアレルギー疾患は、 その患者が急増したことに伴い、 近年、 社会問題にまで発展している。 これらの アレルギー疾患は、 I型アレルギー反応として分類されており、 その発症メカ二 ズムは、 一般に以下のようなものとされている。
即ち、 第一段階において、 体内に抗原が侵入し、 マクロファージ、 T細胞、 B 細胞等の相互作用により I型アレルギー反応に深く関与する I g E抗体が産生さ れ、 この I g E抗体が組織の肥満細胞や血中の好塩基球のもつレセプターに結合 し、 感作が行われる。 次の第二段階において、 抗原が再び侵入してくると、 これ がレセプターに結合している I g E抗体と結合し、 この抗原抗体反応が引き金と なって脱顆粒が生じ、 ヒスタミンゃ S R S— A等の化学伝達物質が細胞外に放出 される。 更に第三段階において、 放出された化学伝達物質が、 その平滑筋収縮作 用、 毛細管透過性促進作用、 分泌促進作用等に基づいて種々のアレルギー反応を 惹起することとなる。
これまで研究開発され上巿されているアレルギー疾患治療剤、 アレルギー疾患 予防剤は、 その多くが上記第二段階又は上記第三段階に作用する薬剤であった。 アレルギー疾患の根本原因は、 生体内に I g E抗体が産生されることにあり、 こ の I g E抗体の産生を阻止又は抑制することができる薬剤があれば、 上記した発 症メカニズムに鑑み、 原因治療的に絶大な効果を有する薬剤が期待できる状況で ある。
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