WO1999043324A1 - Agents prophylactiques ou remedes contre les troubles renaux d'origine medicamenteuse - Google Patents

Agents prophylactiques ou remedes contre les troubles renaux d'origine medicamenteuse Download PDF

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WO1999043324A1
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renal
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therapeutic agent
formula
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PCT/JP1999/000916
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Mikio Okamura
Yoshiharu Kanayama
Junichi Yoshikawa
Haruo Shintaku
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Suntory Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention provides a compound of the formula
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom or together form a single bond; and when R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, R 3 represents one CH (OH ) CH (OH) CH 3 , — CH (OCOCHs) CH (OCOCHs) CH 3 , — CH 3 , represents one CH 2 OH or phenyl group, and R 1 and R 2 are linked together to form a single bond.
  • R 3 represents —COCH (OH) CH 3 ]
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient relates to a drug for preventing and / or treating pharmacological renal disorder.
  • Drug-induced renal impairment clinically manifests primarily as nephrotic syndrome (proteinuria in mild cases) and impaired renal function.
  • glomerular disorders such as membrane nephropathy caused by gold preparations lead to nephrotic syndrome
  • tubular disorders caused by nephrotoxic substances such as cisplatin lead to acute renal failure.
  • tubule transport function When tubule transport function is specifically impaired, it presents with clinical symptoms such as Fanconi syndrome, tubular acidosis, and renal diabetes insipidus.
  • acute interstitial nephritis caused by methicillin etc. it appears as renal dysfunction.
  • drug-induced renal impairment presents various clinical symptoms depending on the type of the drug or the site of the disorder (MedicalPractic evol. 14no. 8, 1997,. 1273).
  • cyclosporin A is an immunosuppressant commonly used at the time of transplantation, It is highly nephrotoxic and its frequency of occurrence is more than 50%, although it depends on the blood concentration.
  • the phenotypes of renal injury caused by cyclosporin A include acute renal failure, chronic renal failure, hemolytic uremic syndrome (hemolytic uricics yn drome), thrombus ft microangiopathy (thromb oticmicro an angiopat hy). ), Hypertension, electrolyte abnormalities (eg, hyperkemia, metabolic acidosis, hypomagnesemia, etc.). Acute renal failure is difficult to differentiate from acute rejection and must be confirmed by renal biopsy.
  • GFR glomerular filtration rate
  • renin-Angi O tensin system the renin-Angi O tensin system
  • sympathetic nervous system stimulation thromboxane A 2 production promoting, endothelin involvement
  • endothelin involvement is considered.
  • renal transplant patients often show chronic renal failure due to long-term administration of cyclosporine, but it is difficult to differentiate from chronic rejection, and in some cases, renal biopsy cannot be performed.
  • the tissue changes caused by cyclosporine are mainly endothelial cell damage from the interlobar arteries to the imported arterioles, and mainly consist of renal sclerosis, interstitial cell infiltration and fibrosis.
  • cyclosporine administration is often accompanied by hypomagnesemia, and extreme hypomagnesemia is also considered to be a cause of systemic convulsions caused by cyclosporine (Kurokawa Kiyoshi, Nephrology Pathophysiological Approach, Minamido Pp. 419-428, 1995).
  • NO nitric oxide
  • NO such as heme enzyme or SH enzyme groups throat reaction to not only control the metabolism, Super O dimethylsulfoxide (0 2 -) the first and active oxygen species, biological thiols, with such crosstalk Asukorubin acid physiological Demonstrates function and pathological activity.
  • heme enzyme or SH enzyme groups throat reaction to not only control the metabolism, Super O dimethylsulfoxide (0 2 -) the first and active oxygen species, biological thiols, with such crosstalk Asukorubin acid physiological Demonstrates function and pathological activity.
  • SH enzyme groups throat reaction to not only control the metabolism
  • Super O dimethylsulfoxide (0 2 -) the first and active oxygen species
  • biological thiols with such crosstalk Asukorubin acid physiological Demonstrates function and pathological activity.
  • the molecular entity in vivo remains unknown.
  • NO which has various actions, is produced when L-arginine is oxidized and Nc -hydroxyl-L-arginine is converted to L-citrulline.
  • NOS NO synthase
  • the NOS gene contains, as a coenzyme, in addition to the binding site of calmodulin (CaM), flavin, and NADPH, the compound of the formula (I) which is the active ingredient of the present invention contains It was found that there was a binding site for _L-erythro 5,6,7,8-tetrahydropiopterin (hereinafter referred to as "BH4"). Furthermore, it has been suggested that BH4 is actually involved in the control of NOS function.
  • BH4 _L-erythro 5,6,7,8-tetrahydropiopterin
  • the purpose of preventing or treating drug-induced renal injury is not only to prevent or treat renal injury, but to enable the use of drugs that cause renal injury, prolong the life of patients, and enhance It's about making life.
  • drug-induced renal failure the administration of drugs must be discontinued in the case of acute renal failure to restore renal function, and dialysis or kidney transplantation must be relied on for chronic renal failure. No improvement of the disease or condition is expected.
  • treatment for drug-induced renal injury has not yet been established, and there is no therapeutic drug as well as its preventive drug. Therefore, there is a need for a drug that fully satisfies all of the requirements for side effects, long-term safety, and improvement in quality of life (QAL).
  • the compound of formula (I), which is an active ingredient of the therapeutic agent of the present invention, is a known compound, and is known for use as a therapeutic agent for malignant hyperphenylalaninemia, depression, Parkinson's disease, and other therapeutic agents. .
  • the present invention improves the circulation dynamics and organ function by controlling endothelial cell function, suppresses the progress of various complications, and enhances the quality of daily life of patients with drug-induced renal injury. It is intended to provide a therapeutic agent.
  • the present inventors have prepared a cyclosporin-induced nephropathy rat as a model of drug-induced nephropathy, and found an abnormality in the function of NS in the model rat. In addition, it was confirmed that the Ns activity level was enhanced and the BH4 level was also enhanced in the cyclosporine nephropathy rat. As a result of various studies, surprisingly, administration of BH4 restores endothelial cell function and normalizes N ⁇ S function, resulting in an extremely physiologically excellent renal protective effect. This led to the completion of the present invention. That is, the present invention relates to the effective prevention or treatment of drug-induced nephropathy using a BH4 preparation.
  • the present invention provides a compound of formula (I):
  • R 1 and R 2 represent- ⁇ to represent a single bond
  • R 3 — represents COCH (OH) CH 3 ]
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for preventing or treating drug-induced renal damage.
  • drug-induced nephropathy broadly includes conditions in which a lesion has occurred in the kidney, and means those caused by drugs.
  • Drug-induced kidney damage is clinically Nephrotic syndrome (proteinuria in mild cases) and impaired renal function.
  • Drug-induced nephropathy in this specification broadly includes diseases caused by impaired renal function, diseases in which impaired renal function worsens symptoms, and diseases in which impaired renal function delays healing.
  • Clinical symptoms of drug-induced renal failure include acute renal failure such as prerenal acute renal failure, renal acute renal failure, and postrenal acute renal failure, and chronic renal dysfunction that leads to end-stage renal failure It is roughly classified into renal failure.
  • Renal acute renal failure includes vasculitis, glomerular lesions, acute glomerulonephritis, rapidly progressive nephritis, hemolytic uremic syndrome, malignant hyperemia, renal cortical necrosis, disseminated intravascular coagulation, scleroderma, It can cause symptoms such as acute interstitial nephritis, nephrotic syndrome or acute pyelonephritis.
  • the drug that can cause drug-induced renal disorder is not particularly limited. Any drug can cause kidney damage. Examples include, but are not limited to, antibiotics (penicillin, mitomycin, cyclosporine, amphotericin B, methicillin, cephalosporin, aminoglycoside, etc.), non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), antitumor agents (cisbratin, ifosfamide, Methotrexate, etc.), gold preparations, heavy metals (mercury), contrast agents, pesticides, etc.).
  • antibiotics penicillin, mitomycin, cyclosporine, amphotericin B, methicillin, cephalosporin, aminoglycoside, etc.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • antitumor agents cisbratin, ifosfamide, Methotrexate, etc.
  • gold preparations heavy metals (mercury), contrast agents, pesticides, etc.
  • BH4 when administered to patients with drug-induced nephropathy, can normalize NOS function by restoring reduced endothelial cell function and prevent or treat these diseases.
  • the compounds of formula (I) which are the active ingredients of the present invention include the following and their pharmaceutically acceptable salts: (6 R) —L—Eris 1-5, 6, 7, 8—tetrahydropiopterin (BH)
  • a preferred compound is 5,6,7,8-tetrahydrobopterin or a salt thereof, and the most preferred compound is ⁇ 4 or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) used as an active ingredient in the present invention is a known compound.
  • Japanese Unexamined Patent Publication Nos. Sho 59-25332, Sho 59-76086, Sho 61-276 718, Sho 63 _266778 See No. 1 gazette.
  • These may be used as appropriate salts, and such salts include pharmacologically non-toxic acids, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, boric acid, and acetic acid, formic acid, maleic acid, and the like. Examples thereof include salts with organic acids such as fumaric acid and mesylic acid.
  • the drug of the present invention is effective for the above-mentioned diseases. In other words, it covers a wide range of conditions in which kidney lesions are caused by drugs.
  • the therapeutic agent of the present invention comprises a compound represented by the formula (I) and a carrier used in general pharmaceutical preparations, and is orally, rectally or parenterally (including intravenous and cerebrospinal fluid administration) by a conventional method. It is manufactured by preparing a formulation suitable for administration.
  • the carrier used in these pharmaceutical preparations depends on the dosage form used, but generally includes excipients, binders, disintegrants and the like.
  • excipients include starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol
  • binder include polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, hydroxypropylcellulose, and gum arabic.
  • disintegrant include starch, agar, gelatin powder, cellulose, CMC, etc., but any other commonly used excipients, binders and disintegrants may be used.
  • the therapeutic agent of the present invention preferably contains an antioxidant for stabilizing the active ingredient, in addition to the above carrier.
  • the antioxidant is appropriately selected from those commonly used in pharmaceutical preparations, and examples thereof include ascorbic acid, N-acetylcystine, L-cysteine, d1-hytotocopherol, and natural tocopherol.
  • the amount used may be any amount that stabilizes the active ingredient (one or more), but is generally preferably from 0.2 to 2.0 by weight based on 1 active ingredient.
  • Formulations of the present invention suitable for oral administration include tablets, sublingual tablets, capsules, powders, powders, granules or granules, each containing a predetermined amount of the active ingredient (s), or a syrup, It can be provided as a suspension in a non-aqueous liquid such as an emulsion or one-off preparation.
  • granules are prepared by uniformly mixing the active ingredient (one or more) with one or more of the above-mentioned carriers, auxiliary ingredients such as antioxidants, granulating, and preparing a mesh using a sieve.
  • a tablet may be made by compression or moulding, the active ingredient (one or more), optionally with one or more accessory ingredients.
  • Capsules are made by filling a powder or granules of the active ingredient (one or more), optionally with one or more accessory ingredients, in a suitable capsule using a filler. .
  • Formulations for rectal administration can be presented as suppositories using conventional carriers such as cocoa butter.
  • Formulations for parenteral administration may be provided by sealing the active ingredient (one or more) as a dry solid in a sterile nitrogen-purified container.
  • This dry solid preparation can be administered to a patient after parenteral administration by dispersing or dissolving in a predetermined amount of sterile water.
  • antioxidants in addition to the active ingredient and the usual carrier, and if necessary, a buffer, a flavor imparting agent, a surfactant, a thickener, It may further contain one or more auxiliary components selected from lubricants, lubricants and the like.
  • the dosage of the active ingredient, ie, the compound of formula (I) will, of course, vary with the route of administration, the condition being treated and the patient being treated, but will ultimately be at the discretion of the physician. You can leave it.
  • the appropriate dose for treating drug-induced nephropathy depends on the purpose of administration, the age, weight, and condition of the subject, but for oral administration, 0.1 to 50 mgZkg (body weight)
  • a typical preferred dose is 0.5 to 10 mgZkg (body weight) Z days.
  • the desired dosage may be such that the active ingredient is administered once a day, but may be administered in 2 to 4 divided doses at appropriate intervals throughout the day.
  • the active ingredient can be administered alone or as it is without being mixed with other ingredients.However, other active ingredients are administered as a pharmaceutical formulation according to the indication for reasons such as to facilitate adjustment of the dosage. You can also.
  • the preparation of the present invention comprises a compound represented by the formula (I) as an active ingredient,
  • At least one selected from the group consisting of an OS substrate or a coenzyme or cofactor, for example, L-arginine, flavins (eg, FAD, FMN, etc.) and calcium may be contained as an auxiliary active ingredient. By mixing these active ingredients, a more excellent therapeutic effect can be expected as compared to the case where the compound represented by the formula (I) is used alone.
  • the ratio of each of the above components in the preparation of the present invention is not particularly limited. For example, the ratio is selected from the group consisting of L_arginine, flavins and calcium with respect to 1 of the compound represented by the formula (I) by weight. At least one species may be in the range of 0.1 to 10, preferably in the range of 0.5 to 2.
  • the appropriate dose of this mixed preparation depends on the purpose of the administration, the age, weight, and condition of the subject, but for oral administration, the total amount of the active ingredient It is in the range of 0.1 to 50 mgZkg (body weight) days, preferably 0.5 to 1 OmgZkg (body weight) days.
  • the selection of a preparation containing the compound represented by the formula (I) alone as an active ingredient and a preparation containing the active ingredient together with other active ingredients is appropriately selected by a physician according to age, symptoms, and the like.
  • the active ingredient used in the present invention is (6R) —L—Eris mouth—5, 6, 7, 8- W 9 tetrahydropiopterin (BH4) and its salts are most preferred, but (6 R, S) — 5, 6, 7, 8—tetrahydropiopterin, ⁇ , 2′—diacetyl — 5, 6, 7, 8— Tetrahydropiopterin, sepiapterin, 6-methyl-1,5,6,7,8-tetrahydropterin, 6-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydropterin or 6-phenyl-1,5,6,7 Similar compounds such as 8-tetrahydropterin and salts thereof may be used.
  • BH4 which is a natural substance existing in the living body, is preferable.
  • Example 1 (granules, fine granules)
  • Example 3 (capsule)
  • Example 4 (Injection)
  • the above-mentioned components were dissolved in sterilized purified water, and sterilized to 10 OmI.
  • the resulting solution was placed in vials or ampoules in lmi or 2 ml portions, and freeze-dried and sealed.
  • Example 7 (granules)
  • a uniform solution was prepared using the above components.
  • Blood pressure was measured by the tan-cuff method at the beginning of the experiment, 2 weeks, 4 weeks, and 6 weeks later.
  • 3 H-citrulline produced by renal tissue N ⁇ S was measured and determined as NOS activity.
  • a thin section was prepared from the frozen kidney tissue, and NADP H-diaphorase (diaphrose) staining was performed to examine NOS activity on the tissue.
  • tissue staining was performed using a monoclonal antibody against macrophage cell membrane antigen ED-1 to examine the NOS isoform.
  • kidney tissue specimens After completion of urine collection and blood pressure measurement after 6 weeks, the abdomen was opened under anesthesia, blood was removed from the abdominal aorta, and physiological saline was injected and perfused therefrom.
  • the extirpated kidney was fixed in 10% formaldehyde, embedded in paraffin, and sliced to 4 m with a microtome to prepare a kidney tissue specimen.
  • Hematoxylin and eosin (HE) staining and periodicacacid—Shiff staining were performed.
  • the pathological findings observed in rat kidney tissue specimens that is, the appearance frequency of arteriole vascular disorders (arteriopati) were compared and examined.
  • Renal cortical NO S activity significantly increased in the CyA group compared to the control group by 260.814 mmo 1 / day (mean).
  • the BH4 group increased by 140.60 Ommo 1 / day (average) compared to the control group.
  • Table 1 shows the frequency of appearance of histopathological findings in renal tissue specimens.
  • the arteriolar vascular damage that significantly (p ⁇ 0.001) appeared in the CyA group was significantly (p ⁇ 0.001) suppressed.
  • Table 1 Frequency of pathological findings in renal tissue Percentage (%) Arteriole vascular disorder
  • BH4 group 36.814 Sat 2.093 SE
  • the histopathological findings of arteriovascular disorders were observed in the CyA group. Furthermore, it was revealed that the level of inducible NOS activity derived from macrophages was increased.
  • the present invention provides a therapeutic agent that effectively prevents and / or ameliorates drug-induced nephropathy. Further, since the active ingredient of the therapeutic agent of the present invention is a substance which is originally present in the living body, there is no concern about side effects even if it is used for a long time.

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Description

明細書 薬剤性腎障害の予防または治療剤 発明の分野
本発明は、 式 （ I)
Figure imgf000003_0001
[式中、 R1および R2は、 それぞれ水素原子を表すか、 または一緒になつて単結 合を表し、 R1および R2が水素原子を表す場合には、 R3は一 CH (OH) CH (OH) CH3、 — CH (OCOCHs) CH (OCOCHs) CH3、 — CH3、 一 CH2OH又はフエ二ル基を表し、 R1および R2がー緒になつて単結合を表す場合 には、 R3は— COCH (OH) CH3を表す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、 薬剤性腎障 害を予防および Zまたは治療するための薬剤に関する。
発明の背景
薬剤による腎障害は臨床的には主としてネフローゼ症候群 （軽度の場合は蛋白 尿） と腎機能の障害として現れる。 例えば、 金製剤による膜性腎症に代表される 糸球体障害の場合にはネフローゼ症候群となり、 シスブラチンに代表される腎毒 性物質による尿細管障害の場合には急性腎不全となる。 尿細管での輸送機能の障 害が特異的に見られる場合は F a n c o n i症候群、 尿細管性アシドーシス、 腎 性尿崩症などの臨床症状を呈する。 メチシリンなどによる急性間質性腎炎の場合 には腎機能障害として現れる。 このように、 薬剤による腎障害は、 薬剤の種類に より、 またはその障害部位により種々の臨床症状を呈する （Me d i c a l P r a c t i c e v o l . 14 n o. 8、 1 997， . 1273) 。
例えば、 シクロスポリン Aは、 移植時に汎用されている免疫抑制剤であるが、 腎毒性が強く、 発症頻度は、 血中濃度依存性ではあるが、 50%以上である。 シ クロスポリン Aによる腎障害の発現型としては、 急性腎不全、 慢性腎不全、 溶血 性尿毒症性症候群 （h emo l y t i c u r em i c s yn d r ome) 、 血栓 ft細小血管症 ( t h r omb o t i c m i c r o an g i o p a t hy) 、 高血圧、 電解質異常 （例えば、 高 K血症、 代謝性アシドーシス、 低 Mg血症等） など様々である。 急性腎不全型をとる場合には、 急性拒絶反応との鑑別が難しく、 腎生検にて確認しなければならない。 投与初期の糸球体濾過値 （GFR) の低下 にはレニン · アンジォテンシン系の亢進、 交感神経系の刺激、 トロンボキサン A 2産生亢進、 エンドセリンの関与が考えられている。 一方、 腎移植患者ではシクロ スポリンの長期投与により慢性腎不全型を呈することが多いが、 慢性拒絶反応と の鑑別が困難で、 腎生検でも鑑別できない場合もある。 シクロスポリンによる組 織変化は、 主に葉間動脈から輸入細動脈にかけての内皮細胞障害で、 腎硬化像、 間質の細胞浸潤と繊維化が主体である。 さらに、 シクロスポリン投与では、 低 M g血症を伴うことが多く、 極度の低 Mg血症はシクロスポリンによる全身痙攣の 原因とも考えられている （黒川清編集、 腎臓学病態生理からのアプローチ、 南江 堂、 p. 41 9 -428, 1995) 。
一方、 血管内皮は血管トーヌスゃ血栓の形成に重要な役割を果たす場であるこ とは知られていたが、 1980年に初めて内皮由来弛緩因子 （e n d 0 t h e 1 i um— d e r i v e d r e l a x i n g f a c t o r : EDRF) の存在 が報告された。 その後、 1987年に EDRFの本体が一酸化窒素 （NO) であ ることが証明された。 NOはガス状ラジカルであり、 細胞膜を簡単に通り抜け、 循環制御、 神経伝達、 血小板凝集阻止、 殺菌あるいは抗ガン作用など極めて多彩 な作用を示すことが明らかにされつつある。 NOは、 ヘム酵素や SH酵素群など ど反応して代謝を制御するのみならず、 スーパーォキシド （02— ) を初めとする 活性酸素種、 生体チオール、 ァスコルビン酸などとクロストークしながら生理機 能と病理活性を発揮している。 しかしながら、 これらの分子種はいずれも不安定 なため、 生体内でのその分子論的実体はなお不明な点が多い。
上述したように多彩な作用を有する NOは、 L—アルギニンが酸化され、 Nc— ヒドロキシル一L—アルギニンから Lーシトルリンになる際に産生され、 その反
2 W 応は NO合成酵素 （NO s yn t h a s e : N〇S) という酵素によって触媒さ れる。 NOSには、 血管内皮型、 神経型および誘導型のアイソフォームがあり、 血管内皮型は主に血管内皮、 腎臓などに、 神経型は神経系に存在する。 また、 誘 導型は炎症や組織障害時などに誘導されるマクロファージなどに存在し、 既にい ずれもそれらの遺伝子がクローニングされ、 構造解析が行われている。 その結果、 NO S遺伝子には補酵素として、 カルモジュリン （C aM) 、 フラビン、 NAD PHの結合部位に加えて、 本発明の有効成分である式 （ I) の化合物に含まれる、 (6 R)_L—エリスロー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロピオプテリン （以下、 「BH4」 という） の結合部位が存在することが判明した。 さらに、 BH4が実 際に NO Sの機能制御に関与することも示唆されている。
このように、 従来、 NOの血管弛緩作用、 ならびに BH 4による NO S機能制 御についてはある程度知見が得られていた。 しかしながら、 NOの作用および N OSの活性と薬剤性腎障害との関連は明らかにされておらず、 薬剤性腎障害と生 体内の BH 4との関係は当然全く知られていなかった。
また、 薬剤性腎障害の予防または治療の目的は、 単に腎障害を予防または治療 するにとどまらず、 腎障害の原因となる薬剤の使用を可能にし、 患者の生命を延 長し、 かつ充実した生活を送らせることにある。 しかしながら、 現在、 薬剤性腎 障害に対しては、 急性腎不全の場合には腎機能の回復のために薬剤の投与を中断 せざるをえず、 また慢性腎不全では透析または腎移植に頼らなければならず、 疾 患または症状の改善は望めない。 このように、 薬剤性腎障害の治療は未だ確立し ておらず、 その予防薬はもとより治療薬も存在しないのが現状である。 従って、 副作用や長期連用の安全性、 また QOL (q u a l i t y o f l i f e) の 改善という点で、 全てを十分に満たした薬剤が求められている。
以上のように、 真に望ましい条件を備えた治療薬が要望され、 また、 腎保護作 用を持つ予防薬剤の開発も切望されている。
なお、 本発明の治療剤の有効成分である式 （ I) の化合物は公知化合物であり、 悪性高フエ二ルァラニン血症、 うつ病、 パーキンソン病、 その他の治療薬として の用途が知られている。 例えば、 特開昭 59 - 25323号公報、 同 59— 76 086号公報、 同 6 1— 2776 18号公報、 同 63— 26778 1号公報を参 照。
発明の概要
本発明は、 薬剤性腎障害に対し、 内皮細胞機能調節作用により循環動態、 臓器 機能を改善させ、 諸合併症の進展を抑制し、 患者の日常生活の質を高めるべく、 副作用がなく安全な治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、 薬剤性腎障害のモデルとしてシクロスポリン性腎障害ラットを 作成し、 当該モデルラットにおいて N〇Sの機能の異常を見出した。 そして、 当 該シクロスポリン性腎障害ラットでは N 0 S活性レベルが亢進し、 さらに B H 4 レベルも亢進していることを認めた。 そして種々の検討の結果、 驚くべきことに BH4を投与すると、 内皮細胞機能を回復して N〇 Sの機能を正常化することに よって、 生理的に極めて自然な優れた腎保護効果が得られることを見いだし、 本 発明を完成させるに至った。 すなわち、 本発明は、 BH4類製剤による、 薬剤性 腎障害の効果的な予防または治療に関するものである。
発明の詳細な説明
本発明は、 式 （ I) ：
Figure imgf000006_0001
[式中、 1^ぉょび1 2は、 それぞれ水素原子を表すか、 または一緒になつて単結 合を表し、 R1および R2が水素原子を表す場合には、 R3は一 CH (OH) CH
(OH) CH3、 一 CH (OCOCHa) CH (OCOCHs) CH3、 一 CH3、 - CH2OH又はフエ二ル基を表し、 R1および R2がー緖になって単結合を表す場合 には、 R3は— COCH (OH) CH3を表す]
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、 薬剤性腎 障害を予防または治療するための薬剤である。
本明細書において薬剤性腎障害とは、 腎臓に病変の起こった状態を広く含み、 そのうち薬剤に起因するものを意味する。 薬剤による腎障害は臨床的には主とし てネフローゼ症候群 （軽度の場合は蛋白尿） と腎機能の障害として現れる。 本明 細書における薬剤性腎障害は、 腎機能低下が原因となって発症する疾患、 腎機能 低下が症状を悪化させる疾患、 腎機能低下が治癒を遅らせる疾患等を広く含む。 薬剤性腎障害の臨床症状としては、 腎前性急性腎不全、 腎性急性腎不全、 腎後性 急性腎不全等の急性腎不全、 および腎機能障害がさらに進んで末期腎不全となつ た慢性腎不全に大別される。 腎性急性腎不全は、 血管炎、 糸球体病変、 急性糸球 体腎炎、 急速進行性腎炎、 溶血性尿毒症症候群、 悪性高血症、 腎皮質壊死、 播種 性血管内凝固、 強皮症、 急性間質性腎炎、 ネフローゼ症候群または急性腎盂腎炎 等の症状を引き起こしうる。 さらに、 障害部位により、 例えば、 細動脈の場合に は細動脈収縮、 内皮障害、 細動脈血栓、 糸球体の場合は膜性腎症、 尿細管 ·間質 の場合は尿細管壊死、 尿細管機能異常、 急性間質性腎炎、 尿細管閉塞等の組織病 変が観察される。
また、 本明細書において薬剤性腎障害の起因となりうる薬剤は、 特に限定され ない。 あらゆる薬剤が腎障害を来しうる。 例えば、 限定されるわけではないが、 抗生物質 （ペニシリン、 マイトマイシン、 シクロスポリン、 アムホテリシン B、 メチシリン、 セファロスポリン、 アミノグリコシド等） 、 非ステロイド系抗炎症 薬 （N S A I D ) 、 抗腫瘍剤 （シスブラチン、 ィホスフアミド、 メトトレキサー ト等） 、 金製剤、 重金属 （水銀） 、 造影剤、 農薬 ひ°ラコート等） などが挙げら れる。
B H 4は、 薬剤性腎障害を有する患者に投与されたとき、 低下した内皮細胞の 機能を回復させることにより N O Sの機能を正常化して、 これらの疾患を予防ま たは治療することができる。
本発明の有効成分である式 （ I ) で表される化合物には次のものおよびそれら の薬学的に許容される塩が含まれる ： (6 R) —L—エリス口一 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロピオプテリン （BH)
Figure imgf000008_0001
(6 R， S) — 5, 6, 7， 8—テトラヒドロピオプテリン
Γ, 2'—ジァセチルー 5， 6， 7, 8—テトラヒドロピオプテリン
Figure imgf000008_0002
セピアプテリン
Figure imgf000008_0003
6—メチルー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロプテリン
Figure imgf000008_0004
6—ヒドロキシメチル一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロプテリン Η 20Ή
Figure imgf000009_0001
6—フエニル一 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロプテリン
Figure imgf000009_0002
以上の化合物で、 好ましい化合物は 5 , 6， 7， 8—テトラヒドロビォプテリ ン類又はその塩であり、 更にそのうちでも最も好ましい化合物は Β Η 4又はその 塩である。
本発明で有効成分として使用する式 （ I ) で表される化合物は公知化合物であ る。 例えば、 特開昭 5 9 - 2 5 3 2 3号公報、 同 5 9— 7 6 0 8 6号公報、 同 6 1一 2 7 7 6 1 8号公報、 同 6 3 _ 2 6 7 7 8 1号公報参照。 これらは適当な塩 として用いてもよく、 そのような塩としては薬理的に無毒性の酸、 例えば、 塩酸、 リン酸、 硫酸、 ホウ酸等の鉱酸、 及び、 酢酸、 ギ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メ シル酸等の有機酸との塩が例示される。
本発明の薬剤は前記した疾患に有効である。 即ち、 薬剤に起因する腎臓に病変 の起こった状態を広く対象とする。
本発明の治療剤は、 式 （ I ) で表される化合物を一般の医薬製剤に用いられる 担体と、 常法によって経口、 直腸又は非経腸 （静脈内、 髄液中への投与を含む） 投与に適する製剤形態にすることにより製造される。
これら医薬製剤に用いられる担体としては、 用いられる剤形によるが、 一般的 に賦形剤、 結合剤、 崩壊剤などが挙げられる。
賦形剤の代表的な例としては澱粉、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニトール、 セ ルロース等があり、 結合剤としてはポリビニルピロリ ドン、 澱粉、 白糖、 ヒドロ キシプロピルセルロース、 アラビアゴムなどがある。 又、 崩壊剤の例としてはデ ンプン、 寒天、 ゼラチン末、 セルロース、 C M Cなどがあるが、 一般に用いられ ている賦形剤、 結合剤、 崩壊剤であればこれら以外でもよい。
本発明の治療剤は、 好ましくは上記担体以外に、 有効成分を安定化するための 酸化防止剤を含有する。 酸化防止剤は医薬製剤に一般に使用されているものから 適宜選択され、 例えば、 ァスコルビン酸、 N—ァセチルシスティン、 L一システ イン、 d 1 — ひ一トコフエロール、 天然トコフエロール等があげられる。 使用す る量は、 活性成分 （1種またはそれ以上） を安定化させる量であればよいが、 一 般的には活性成分 1に対し重量で 0 . 2ないし 2 . 0が好ましい。
経口投与に適する本発明の製剤は各々所定量の活性成分 （1種またはそれ以 上） を含有する錠剤、 舌下錠、 カプセル剤、 粉末、 散剤、 顆粒剤もしくは細粒剤 として、 またはシロップ、 ェマルジヨン若しくは頓服剤のような非水性液中の懸 濁液として提供できる。
例えば、 顆粒剤は、 活性成分 （1種またはそれ以上） と 1種またはそれ以上の 前記担体、 酸化防止剤等の補助成分を均一に混合して造粒し、 ふるいを用いてメ ッシュをそろえることにより提供される。 錠剤は、 活性成分 （1種またはそれ以 上） を、 場合により 1種またはそれ以上の補助成分と共に、 圧縮または成形によ り製造できる。 カプセル剤は、 活性成分 （1種またはそれ以上） を、 場合により 1種またはそれ以上の補助成分と均一に混合した粉末または顆粒を適当なカプセ ルに充填機等を用いて充填して製造する。 直腸投与用の製剤は、 カカオ脂などの 慣用の担体を使用し、 座薬として提供できる。 非経腸投与用製剤は、 殺菌窒素浄 化容器中に活性成分 （1種またはそれ以上） を乾燥固体として密封して提供でき る。 この乾燥固体製剤は非経腸投与時に、 所定量の無菌水に分散もしくは溶解し て患者に投与することができる。
これらの製剤の製造においては、 有効成分及び通常の担体の他に前述の酸化防 止剤を加えて製剤することが好ましく、 又所望により緩衝剤、 風味付与剤、 表面 活性剤、 増粘剤、 潤滑剤、 滑沢剤等から選ばれる 1種またはそれ以上の補助成分 をさらに含有してもよい。 活性成分、 すなわち、 式 （I) で表される化合物の投与量は投与経路、 処置さ れる症状、 および処置を受ける患者によって変わることは勿論のことであるが、 最終的には医師の判断にまかせられる。
例えば、 薬剤性腎障害を処置するのに適当な投与量は、 投与の目的、 対象者の 年齢、 体重、 状態等により異なるが、 経口投与の場合、 0. l〜50mgZk g (体重） ノ日の範囲にあり、 代表的な好適投与量は 0. 5〜10mgZk g (体 重） Z日である。
所望の投与量は上記の活性成分を 1日 1回投与してもよいが、 1日中の適当な 間隔で 2〜4回分割投与してもよい。
活性成分は単独で、 そのまま他の成分と混合せずに投与することもできるが、 投与量の調節を容易にするため等の理由から適用疾患に応じた他の活性成分を医 薬製剤として投与することもできる。
また、 本発明の製剤は、 有効成分として式 （ I) で表される化合物と共に、 N
OSの基質または補酵素もしくは補因子の、 例えば L—アルギニン、 フラビン類 (例えば、 FAD、 FMN等） およびカルシウムよりなる群から選ばれる少なく とも 1種を補助的有効成分として含有してもよい。 これら、 有効成分の混合によ り、 式 （I) で表される化合物の単独使用に比べて、 一層優れた治療効果を期待 できる。 本発明製剤中における上記各成分の比率は特に限定されないが、 例えば、 重量で式 （ I ) で表される化合物の 1に対して、 L_アルギニン、 フラビン類お よびカルシウムよりなる群から選ばれる少なくとも 1種を 0. 1〜10の範囲、 好 ましくは 0. 5〜 2の範囲とすることができる。
この混合製剤により、 例えば薬剤性腎障害を治療する際の適当な投与量は、 投 与の目的、 対象者の年齢、 体重、 状態等により異なるが、 経口投与の場合、 有効 成分の合計量として 0. l〜50mgZk g (体重） ノ日の範囲にあり、 好まし くは 0. 5〜 1 OmgZk g (体重） 日である。
治療に当たり、 式 （ I) で表される化合物を単独で有効成分として含む製剤お よび他の有効成分とともに含む製剤の選択は、 年齢、 症状等に応じて医師により 適宜選択される。
本発明に用いられる活性成分は、 （6 R) — L—エリス口— 5, 6， 7, 8 - W 9 テトラヒドロピオプテリン （BH4) およびその塩が最も好ましいが、 （6 R, S) — 5, 6， 7， 8—テトラヒドロピオプテリン、 Γ, 2 '—ジァセチル _ 5， 6, 7， 8—テトラヒドロピオプテリン、 セピアプテリン、 6 _メチル一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロプテリン、 6—ヒドロキシメチル— 5, 6, 7， 8—テト ラヒドロプテリンまたは 6—フエニル一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロプテリン およびそれらの塩等の類似化合物でもよい。 しかし、 生体内に存在する天然体で ある BH4が好ましいことは言うまでもない。 この BH4 · 2塩酸塩のラットに 対する急性毒性は経口投与で 2 gZk g (体重） 以上であり、 ほとんど毒性は見 い出されない。 また、 光学活性体でない （6 R, S) - 5, 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロピオプテリンも、 特開昭 59— 25323号公報におけるパーキンソン病の 治療にも見られるように毒性は弱く、 本発明の治療に用いられることは可能であ る。 これら以外の式 （ I) に属する化合物も、 急性毒性は殆ど見いだされない。 以下の実施例に従ってさらに詳細に説明するが、 本発明は、 これらの実施例に 限定されるものではない。 実施例
実施例 1 (顆粒剤、 細粒剤）
ポリビニルピロリ ドン （コリ ドン 30) 1部 （重量部） を滅菌精製水に溶かし、 これにァスコルビン酸 10部および L—システィン ·塩酸塩 5部を加え均一な溶 液とした後、 BH4 · 2塩酸塩 10部を加え均一とした。
この溶液を賦形剤 （マンニトールまたは乳糖） 59部および崩壊剤 [コーンス ターチまたはヒドロキシプロピルセルロース （LH— 22) ] 1 5部に加え、 練 合、 造粒、 乾燥した後、 篩別した。
実施例 2 (錠剤）
実施例 1で作った活性成分の均一溶液に乳糖 58部、 微結晶セルロース 1 5部 を混合したのち、 さらにステアリン酸マグネシウム 1部を加え混合し打錠した。 実施例 3 (カプセル剤）
実施例 1で作成した剤形のものを力プセルに充填した。 但し滑沢剤としてステ ァリン酸マグネシウムを 0. 2 %添加して製剤したものを用いた。 実施例 4 (注射用剤）
BH4 · 2塩酸塩 1.5g
ァスコルビン酸 1.5g
L―システっ ン ·塩酸塩 0.5 g
マンニトール 6.5g
上記成分を滅菌精製水に溶かし、 10 Om Iとし除菌したものを、 lm i又は 2 m 1ずつバイアル又はアンプルにとり凍結乾燥密封した。
実施例 5 (注射用剤）
BH4 · 2塩酸塩 2. 0 gを無酸素で滅菌精製水に溶かし、 1 0 Om lとした 溶液を、 除菌し、 実施例 4と同様に密封した。
実施例 6 (座薬用剤）
BH4 · 2塩酸塩 150部
ァスコルビン酸 150部
L一システィン ·塩酸塩 50部
上記成分を用い、 均一な粉末にしたものをカカオ脂 9950部に分散させた。 実施例 7 (顆粒剤）
BH4 · 2塩酸塩 5部
ァスコルビン酸 5部
L—システィン ·塩酸塩 2部
上記成分を用いて均一な溶液とした。
一方マンニトール 55部、 ポリビニルピロリ ドン 1部、 ヒドロキシプロピルセ ルロース 14部、 ならびに L一アルギニンもしくはカルシウム 5部を均一に混合 したものに上記の溶液を加え、 練合、 造粒、 乾燥した後、 篩別した。
実施例 8 (顆粒剤）
BH4 - 2塩酸塩 5部
ァスコルビン酸 5部
L_システィン ·塩酸塩 5部
マンニトール 52部
ポリビニルピロリ ドン （コリ ドン 30 ) 1部 ヒドロキシプロピルセルロース（LH— 22)
12部
L_アルギニンまたはカルシウム 10部
上記成分を用い実施例 7と同様に造粒し、 篩別した。
実施例 9 (顆粒剤）
BH4 · 2塩酸塩 5部
ァスコルビン酸 5部
L—システィン ·塩酸塩 2部
上記成分を使用し均一溶液とした。
—方、 L—アルギニンまたはカルシウム 10部、 マンニトール 50部、 ポリビ ニルピロリ ドン （コリ ドン 30) 1部およびヒドロキシプロピルセルロース （L H- 22) 9部を均一に混合したものに上記溶液を練合、 造粒、 乾燥した後、 篩 別した。
実施例 10
8— 10週齢の S p r a g u e— D aw 1 e yラット （Ch a r l e s R i v e rから入手） （300 g) を用い、 以下の 3つの実験群にわけて比較検討し た。 なお、 実験期間 6週間において、 飼育は低塩 （0. 05%) 飼料を用い、 実 験 2週目以降終了までの 5週間下記の投与を行った。
1) 八群：
シクロスポリン 1 5mg/k g (体重） Z日 （皮下投与、 オリ一ブオイルに 配合） 、 n = 8
2) B H 4群：
シクロスポリン 15mgZk g (体重） Z日 （皮下投与、 オリ一ブオイルに 配合） +BH4 · 2塩酸塩 1 OmgZk g (体重） Z日 （経口投与） 、 n = 8 3 ) 対照群：
オリ一ブオイルのみ、 n = 6 各群を実験期間である 6週間観察した。 以下に記載した方法により、 血圧、 腎 皮質 NO S活性、 および血中の B P量を測定した。 6週間後、 フエノバルビ夕一 ル麻酔下で腹部大動脈より採血、 その後腎臓を生理食塩水で灌流後摘出し、 組織 学的検討を行い、 BH 4投与がシクロスポリン性腎障害に与える影響について検 討した。
血圧測定
血圧は tan- cuff法により、 実験開始時、 2週間後、 4週間後、 6週間後におい て測定した。
腎皮質 NO S活性
3H—アルギニンを用い、 腎組織 N〇 Sにより生成される3 H—シトルリンを測 定し、 NOS活性とした。
血中 B P測定
観察終了時、 Fu ku s h ima a n d N i x o nの方法（Anal. Biochem. 102:176-188, 1980)に基づき H P L C分析を行い、 B H 4の代謝物であるピオプ テリン （BP) を測定した。 血中 BPの値により BH 4投与の影響を考察する。 腎組織化学
凍結腎組織より薄切切片を作成し、 NOS活性を組織上でみるため、 NADP H—ジァフオラーゼ （d i a ph o r a s e) 染色を行った。 また、 マクロファ ージ細胞膜抗原 ED— 1に対するモノクローナル抗体を用いて組織染色を行い、 NO Sァイソフォームの検討を行った。
病理組織学的所見
6週間後の採尿、 血圧測定を終了した後、 麻酔下で開腹して腹部大動脈から脱 血し、 同部より生理食塩水を注入、 灌流を行った。 摘出した腎臓を 10%ホルム アルデヒド中で固定し、 パラフィン包埋後、 ミクロトームにて 4 mに薄切りし、 腎組織標本を作製した。 へマトキシリン ·ェォジン （HE) 染色および p e r i o d i c a c i d— S h i f f染色を行った。 ラット腎組織標本内に見られる 病理学的所見、 すなわち、 細動脈血管障害 （a r t e r i o p a t hy) の出現 頻度を比較検討した。
統計
群間の統計は t wo— wa y ANOVAにより行った。 以下、 p<0. 05を 有意水準とした。
結果
血圧は、 CyA群、 BH4群のいずれも観察終了時まで対照群と同様に正常血 圧にとどまった。
腎皮質 NO S活性は、 CyA群では対照群に対し、 260. 8 14mmo 1 / 日 （平均） 有意に増加した。 これに対し、 BH4群では対照群に対し、 140. 60 Ommo 1 /日 （平均） 増加した。
血中 BP量は、 CyA群では有意に増加した （対照群に対し、 0. 006 nm o 1 (平均） ） 。 これに対し、 BH4群ではこれを減少させた （CyA群に対し、 0. 002 nmo 1 (平均） ) 。
腎組織化学は、 CyA群では、 NAD PH—ジァフオラーゼ染色性が低下し、 ED— 1陽性細胞の浸潤が多くみられた。 これに対して、 BH4群ではNADP H—ジァフオラーゼ染色性が回復し、 ED— 1陽性細胞の浸潤が少ないことから 血管内皮型の NO Sの機能が正常化した。
腎組織標本内に見られる病理組織学的所見の出現頻度を表 1に示す。 BH4群 では、 CyA群で有意 （pぐ 0. 000 1) に出現した細動脈血管障害を、 有意 (p<0. 000 1 ) に抑制した。 表 1 腎組織の病理所見出現頻度百分率 （％) 細動脈血管障害
対照群 0. 00 土 0. 00
CyA群 74. 300土 1. 767 (SE)
BH4群 36. 814土 2. 093 (SE) 以上、 当該モデルラットにおいては、 CyA群で細動脈血管障害の病理組織学 的所見が見られた。 さらに、 マクロファージ由来の誘導型 NOS活性レベルが上 昇していることが明らかにされた。 一方、 経口投与した BH4により病理組織学 的所見の顕著な改善が見られ、 血管内皮型の NO S活性レベルが上昇したことか ら、 B H 4が内皮細胞の機能を回復させることにより、 N O Sの機能を正常化し て薬剤性腎障害の治療に有用であることが示された。
以上説明したとおり、 本発明は薬剤性腎障害を有効に予防および Zまたは改善 する治療剤を提供するものである。 また、 本発明の治療剤の有効成分は生体内に もともと存在する物質なので長期間使用しても副作用等の心配がない。

Claims

請求の範囲 式 （ I) ：
Figure imgf000018_0001
[式中、 ！^ぉょび1^2は、 それぞれ水素原子を表すか、 または一緒になつて単結 合を表し、 R1および R2が水素原子を表す場合には、 R3は— CH (OH) CH
(OH) CH3、 一 CH (OCOCHs) CH (OCOCHs) CH3、 _CH3、 一 CH2〇H又はフエ二ル基を表し、 R1および R 2が一緒になつて単結合を表す場合 には、 R3は _C〇CH (OH) CH3を表す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、 薬剤性腎障 害の予防または治療剤。
2. 式 （ I) の R3が L—エリス口— CH (OH) CH (OH) CH3である、 請求項 1に記載の予防または治療剤。
3. 急性腎不全の予防または治療剤である、 請求項 1または 2に記載の予防 または治療剤。
4. 慢性腎不全の予防または治療剤である、 請求項 1または 2に記載の予防 または治療剤。
5. 式 （ I) ：
Figure imgf000018_0002
[式中、 R1および R2は、 それぞれ水素原子を表すか、 または一緒になつて単結 合を表し、 R1および R2が水素原子を表す場合には、 R3は— CH (OH) CH (OH) CH3、 一 CH (OCOCHa) CH (OCOCHa) CH3、 一 CH3、 一 CH2OH又はフエ二ル基を表し、 R1および R2がー緖になって単結合を表す場合 には、 R3は—COCH (OH) CH3を表す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の、 薬剤性腎障害の予防または 治療剤の製造のための使用。
6. 式 （ I ) ：
Figure imgf000019_0001
[式中、 1ぉょび1 2は、 それぞれ水素原子を表すか、 または一緒になつて単結 合を表し、 R1および R2が水素原子を表す場合には、 R3は— CH (OH) CH (OH) CH3、 -CH (OCOCHa) CH (OCOCHa) CH3、 一 CH3、 - CH2OH又はフエ二ル基を表し、 R1および R2が一緒になつて単結合を表す場合 には、 R3は一 COCH (OH) CH3を表す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬剤を投与することを含 む、 薬剤性腎障害の予防または治療方法。
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