WO1999041277A1 - Nouveau derive d'acetamide et son utilisation - Google Patents

Nouveau derive d'acetamide et son utilisation Download PDF

Info

Publication number
WO1999041277A1
WO1999041277A1 PCT/JP1999/000657 JP9900657W WO9941277A1 WO 1999041277 A1 WO1999041277 A1 WO 1999041277A1 JP 9900657 W JP9900657 W JP 9900657W WO 9941277 A1 WO9941277 A1 WO 9941277A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
compound
oxo
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/000657
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Koichi Ishida
Yoshikazu Suzuki
Original Assignee
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha filed Critical Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority to AU24407/99A priority Critical patent/AU744739B2/en
Priority to CA002321146A priority patent/CA2321146A1/en
Priority to EP99903924A priority patent/EP1055683A4/en
Priority to US09/601,808 priority patent/US6300337B1/en
Publication of WO1999041277A1 publication Critical patent/WO1999041277A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a complex ring compound having a substituent having a continuous dicarbonyl structure as a substituent, in particular, a 1-pyrimidinyl acetoamide compound, a 1-viradinylacetamide compound and a 4-triazinyl acetate compound. It is an inhibitor of chymotrypsin-type protease.
  • the compound is generally useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases associated with chymotrypsin-type protease.
  • chymotrypsin-type proteases are directly and indirectly associated with diseases such as asthma, allergies, inflammation, rheumatism, hypertension, heart failure, myocardial infarction, cardiac hypertrophy and vascular injury, nephritis, renal insufficiency, etc. Involvement is considered.
  • the present invention also provides an intermediate useful for synthesizing a heterocyclic amide compound having a continuous dicarbonyl structure, a process for producing the heterocyclic amide compound, and a pharmaceutical composition containing such a heterocyclic amide compound as an active ingredient.
  • the present invention relates to a medicament and a pharmaceutical use of the heterocyclic amide compound for treating a human disease, in particular, a use for treating the various diseases described above. Background art
  • Chimase belongs to the chymotrypsin-type protease of serine proteases, and is known to be a cytotoxic protein that is accumulated in secretory granules in mast cells and released by stimulation. More recently, chimaze has a function to convert angiotensin II involved in the regulation of blood pressure in vivo from angiotensin I, Circ. Res., 66, 883 (1994). Has been reported. In addition, the inhibitor of chimase is capable of releasing histomin in mast cells (J. Cell. Biochem., 38, 291, (1988)) and the release of eosinophil cytotoxic proteins ( ⁇ rch It is also known to suppress Biochem. Biophys 3, 12, 67, (1 994)). In other words, chymase is not only a cytotoxic It is now generally known that it is involved in the release of various media within the plant.
  • the only compounds that inhibit chymase are inhibitors of chymotrypsin, a digestive enzyme.Inhibition activity, selectivity of inhibition against other proteases, stability of compounds in vivo, toxicity, etc.
  • it has not been satisfactory in terms of drug development and has not been developed as a drug. Therefore, a highly safe chimase inhibitor that selectively inhibits chimase at a low concentration is desired. Disclosure of the invention
  • the present inventors have made intensive studies to find a chymase inhibitor that solves the above problems, and as a result, completed the present invention. That is, the present invention relates to the following inventions 1 to 13.
  • R. Is a phenyl group, which may have, on its ring, one or more substituents selected from a halogen, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group and a halogenomethyl group defined as group A.
  • R 1 is a (1) aryl, (2) heteroaryl or (3) C1-6 linear, branched or cyclic alkyl group, each independently defined for group A.
  • R 1 represents ORa, COORa, CONRbRc, NRbRc, NRbCH0, NRbC0Ra, S02OR, S on the group of (1) to (3) above.
  • CONRb S may have one or more substituents selected from the group B consisting of 02 Ra and P (0) (OR a) 2 (in which Ra to Rc are independent Or Ra-R c is independently aryl (1-7C) alkyl, heteroaryl (1-7C) alkyl, aryl and heteroaryl, among which aryl or On the heteroaryl ring may have one or more, usually one to three, substituents selected from group A as defined above); or R 1 is as defined in (1) Having one or more cyclic groups G as defined below on the groups (3) to (3) If there is (cyclic group G; cyclic group G represents a heterocyclic group consisting of 5 or 6 membered ring containing in the range of from 1 oxygen atom or a nitrogen atom 3, it may have a substituent.).
  • R 2 is (1 to 8 C) alkyl, Ariru (1 to 7 C) alkyl, Heteroari one Le (1 to 7 C) alkyl, Ariru; or R 2 group B as defined above if Kuwamoto B And (1-8C) alkyl having a cyclic group G as defined above as a substituent.
  • X and Y each independently represent a nitrogen atom or a carbon atom, and may be substituted with the groups represented by Ra to Rc.
  • Z represents a methylene group or a polymethylene group, and may have a substituent.
  • J represents a sulfonyl group or a methylene group.
  • two hydrogen atoms may be independently substituted by the above-mentioned Ra and Rb.
  • L represents an amino group represented by R 3 RaN or an R 30 group.
  • R 3 is hydrogen; or R 3 is (1) D (CH 2) 0-3 ⁇ C0, (2) D ⁇ CO ⁇ E ⁇ CO or (3) D'S02 ⁇ ⁇ ⁇ CO
  • R 3 is a sulfonyl group which is D (CH 2) 0-3 • S 02 or D. C 0 ⁇ E.
  • the group D represents hydrogen and a straight chain of C 1-6
  • Branched or branched alkyl groups trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethoxy, amino, methoxyamino, 2,2,2-trifluoroethylamino, RbRcN, RbRcN * 0 , RaO, Ra, Ra0 CO, RbRcNC ⁇ , RaS02NRb, RaS, and the group G as defined above.
  • the group E represents a C 1-6 divalent bridging group, and may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • R 3 is a thiorea represented by RbR cN ⁇ CS; or R 3 is a rearea represented by RbR cN ⁇ CO; or R 3 is Ra.
  • Ra ⁇ R c has the same meaning as defined in section R 1.
  • R. I is a phenyl group, and the ring A may have one to three substituents selected from a halogen, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, and a halogenomethyl group as the group A.
  • R 1 is a phenyl group, which may have one group A as defined above on the ring.
  • R 1 is a phenyl group, selected from the group B consisting of 0Ra, COORa, CONRbRc, NRbRc, NRbCHO, NRbC0Ra, S02ORa, S02Ra, CONRbSO2Ra and P (0) (ORa) 2
  • Ra-Rc is independently hydrogen, lower alkyl or substituted lower alkyl; or Ra-Rc is independently aryl (1-3C) alkyl, heteroaryl (1-3C) alkyl, alkyl, aryl and heteroaryl, among which it is possible for the aryl or heteroaryl ring to have one substituent selected from the group A as defined above. is there).
  • R 2 is (1-4C) alkyl, aryl (1-3C) alkyl, heteroaryl (1-3C) alkyl, aryl, or R 2 is a group B or a group B as defined above (1-3C) alkyl having a substituent as a substituent; or (1-3C) alkyl having a defined cyclic group G as a substituent.
  • the group G has a lower alkyl group or an arylmethyl group at the 4-position, and may be a pyrazine-11-yl, or a pyrrolidine-11-yl, a pyridyl-11-yl, — Represents a cyclic group selected from the group consisting of —morpholine-11-yl, 2-oxo-11-, 2-dihydropyridine-11-yl, pyridyloxy, virazyloxy, pyridazyloxy, and pyrrole-11-yl.
  • X and Y each independently represent a nitrogen atom or an unsubstituted carbon atom.
  • Z represents a methylene group.
  • J represents a carbonyl group or a methylene group.
  • L represents an amino group represented by R 3 RaN or an R 30 group.
  • R 3 is hydrogen; or R 3 is (1) D '(CH2) 0-3-CO, (2) D'CO'E'CO or (3) DS02.E.C0 Or a sulfonyl group of D ⁇ (CH 2) 0 -3 • S 02 and D ⁇ C 0 ⁇ E ⁇ S 02 (where the group D is hydrogen, C 1-3 straight chain, branched chain Or a cyclic alkyl group, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethylamino, COORa, CONRbRc, NRbRc or a defined group
  • the group E represents phenylene, heteroaryl, 1,4-piperazinediyl, cyclohexylene or 1,4-cyclohexenylene); or
  • R 3 is RbR cN Or R 3 represents RbRcN′CO; or R
  • R. I a phenyl group, and may have 1 to 4 substituents defined as group A on the ring, and R 1 is phenyl, furyl, phenyl, phenyl or pyridyl; And R 2 may be methyl, butyl, phenylpropyl, 4-morpholine-1-yl-propyl, 1- (ethoxycarbonyl) propyl, 4-methylbipera Zin-1-yl-1-propyl, 2-oxo-1--1,2-dihydropyridine-1-yl-propyl or (2-pyridyloxy) propyl, X and Y are unsubstituted carbon or nitrogen, Z is a methylene group, J is methylene 2.
  • the group A represents one group selected from a halogen, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, and a halogenomethyl group.
  • R. And R 1 is unsubstituted phenyl
  • R 2 is (2-pyridyl) oxypropyl
  • X is a carbon atom
  • Y is a nitrogen atom
  • Z and J are a methylene group
  • L is a lower alkyl or lower alkylcarbonyloxy.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof
  • step of synthesizing the novel acetoamide derivative represented by the chemical formula 1 described in the above 1 includes the following steps (A) and / or (B).
  • R °, R ⁇ R 2 , X, Y, ⁇ , J and L represent the groups defined in the above 1.
  • Rd has the same meaning as described above.
  • R. , R 1 , R 2 , X, Y, Z, J and L represent the groups defined in the above 1, and Rd represents a hydrogen or hydroxyl protecting group.
  • a medicament comprising the compound according to any one of the above 1 to 6 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An anti-asthmatic drug, an anti-allergic drug, an anti-inflammatory drug, an anti-rheumatic drug, an anti-hypertensive drug, comprising the compound according to any of the above 1 to 6 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a novel protease inhibitor comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of the above 1 to 6 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a novel chimase inhibitor comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of the above 1 to 6 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a heterocyclic compound having a substituent having a continuous dicarbonyl structure represented by the above formula 1 as a substituent, particularly a 3-pyrimidinyl acetoamide compound, a 4-pyrazinyl acetoamide compound and a 4-tria compound.
  • the present invention relates to a dinylacetamide compound or a salt thereof (hereinafter, referred to as the present compound) and a medicinal use thereof for treating a disease of a warm-blooded animal including a human, and a protease inhibitor comprising the present compound as an active ingredient.
  • the agent has an inhibitory effect on leukocyte activation of mast cells and eosinophils, angiotensin II production, etc., for example, asthma, allergy, inflammation, rheumatism, hypertension, heart failure, myocardial infarction, cardiac hypertrophy and blood vessels It is expected to be a drug for treating or preventing vascular injury, nephritis, and renal failure associated with plaque formation.
  • the following definitions are used unless otherwise specified.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Alkyl, alkoxy and the like represent both straight-chain and branched-chains (in the present specification, only propyl; for convenience, when described in principle as "propyl", it represents a straight-chain group; the branched-chain isomer is isopropyl However, if both are acceptable, propyl shall include both.)
  • Lower alkyl and lower alkoxy represent a branched or straight-chain group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Lower acyloxy represents a group having from 1 to about 6 carbon atoms.
  • Aryl is a phenyl group or a carbocyclic or heterocarbocyclic group (excluding complex aromatic rings) formed from 9 to 10 ring-constituting atoms, wherein at least one ring is a benzene ring and condensed at the ortho position. ).
  • Heteroaryl is a monocyclic heteroaromatic consisting of 5 to 6 ring atoms, consisting of carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, or 8 And represents a heterocyclic group condensed at the ortho position of the aromatic ring.
  • the compound represented by Formula 1 exists as a single optically active substance or a racemic form due to the carbon atom asymmetrically substituted at the position of the chiral center indicated by “*” in Chemical Formula 1.
  • the compound of Formula 1 further has one chiral element, the compound of Formula 1 exists as a single diastereomer or a mixture of diastereomers. All of these may be able to be isolated.
  • the compound of the formula 1 includes individual diastereomers to a mixture of diastereomers, and the compound of the formula 1 includes all individual enantiomers to a mixture of enantiomers.
  • the continuous dicarbonyl structure of Formula 1 may exist as a solvate, especially as a hydrate.
  • solvates for compounds of Formula 1 are encompassed by the present invention.
  • the compound of the formula 1 may show various polymorphisms such as tautomers in addition to the above solvates. Therefore, in the present invention, what kind of polymorphism, racemate, Compounds that have an inhibitory effect on chymotrypsin-like enzymes, whether optically active or solvates, include all of them.
  • Examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n- or i-propyl group, an n-, i- or t-butyl group, a linear or branched pentyl, and a linear or branched hexyl group. Those having 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • the lower alkoxy group includes methoxy, ethoxy, n- or i-propoxy, n-, i- or t-butoxy, linear and branched pentyloxy, linear and branched hexyloxy, and the like. 1-5 are preferred.
  • aryl include phenyl, naphthyl, benzopiperazinyl, chromanil and the like, with phenyl being preferred.
  • heteroaryl examples include imidazole, oxazole, furyl, chenyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazinyl and the like, with pyridyl or pyrimidinyl being preferred.
  • Examples of the group A include fluorine, chlorine, bromine, a hydroxyl group, the aforementioned lower alkyl, the aforementioned lower alkoxy, mono, di or trichloromethyl, mono, di or trifluoromethyl, mono, di or tribromomethyl, and the like.
  • Examples of A include fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, methyl, ethyl, and methoxy.
  • R a, R b, or R c examples include lower alkyl such as hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, and isopropyl; aryl (1-7C) alkyl such as benzyl, phenethyl, and phenylpropyl; pyridylmethyl; And heteroaryl (1-7C) alkyl, phenyl, halogeno-substituted phenyl and the like, and heteroaryl such as pyridyl, pyrimidinyl, furyl and phenyl.
  • ORa in the group B or the group D examples include hydroxy, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butoxy, benzyloxy, pyridylmethyloxy, phenoxy, pyridyloxy and the like.
  • COORa in group B or group D examples include methoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pyridylmethyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl and the like.
  • CONRb R c in the group B or the group D examples include dimethylaminocarbonyl, methylethylaminocarbonyl, getylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl and the like.
  • NRbRc in the group B or D examples include, for example, monomethylamino, dimethylamino, methylethylamino, getylamino, dibutylamino and the like.
  • NRbCHO in group B and the like for example, formylamino, N-formyl-N-methylamino and the like are preferable.
  • NRbCORa in the group B and the like examples include acetylamino, benzoylamino, butyrylamino, N-acetyl-1N-methylamino and the like.
  • S 02 OR a in group B and the like examples include a sulfonic acid group.
  • Examples of S 02 Ra in the group B or the like include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, benzylsulfonyl, toluenesulfonyl, benzenesulfonyl, formaminobenzenesulfonyl, nitrobenzenesulfonyl, methoxybenzenesulfonyl, pyridylsulfonyl, Pyridyl methylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl and the like.
  • CONRb S 02 Ra in the group B and the like examples include methylsulfonylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminocarbonyl, phenylmethylsulfonylaminocarbonyl and the like.
  • Examples of P (0) (OR a) 2 in the group B and the like include getylphosphono, diphenylphosphono, dibenzylphosphono and the like.
  • Preferred groups as group B are methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, phenylmethyloxy, phenethyloxy, phenylpropyloxy, pyridylmethyloxy, pyridylethyloxy, pyridylpropyloxy, furylmethyloxy, furyl Cyloxy, furylpropyloxy, pyridyloxyethyloxy and pyridyloxypropyloxy.
  • Group E represents a divalent bridging group having 1 to 6 carbon atoms, and is selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. 1 to 3 heteroatoms such as phenylene, a divalent benzene nucleus, heteroarylene, a divalent heteroaryl nucleus, 1,4-pyrazine-diyl, and divalent C 1-6 linear or branched aliphatic cross-linking group such as methylene, dimethylene, trimethylene, 2-methyltrimethylene or cyclic aliphatic cross-linking group such as cyclohexylene, 1,4-cyclohexenenylene, etc.
  • phenylene a divalent benzene nucleus, heteroarylene, a divalent heteroaryl nucleus, 1,4-pyrazine-diyl
  • divalent C 1-6 linear or branched aliphatic cross-linking group such as methylene, dimethylene, trimethylene, 2-methyltrimethylene or cyclic aliphatic cross-linking group
  • Examples of the group G include a 5- or 6-membered heteroaryl or an aliphatic cyclic group containing a 5- or 6-membered heteroatom.
  • Preferred groups are 4-morpholine-1_yl, 4- Methylbiperazine_1-yl, pyrrolidine-1-yl, piberidine-11-yl, pyrrole-11-yl, 2-oxo-1,1,2-dihydropyridine-11-yl, pyridyloxy, virazyloxy And pyridazyloxy.
  • Preferred groups for group D are hydrogen, methyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyloxy, methyloxyamino, 2,2,2-trifluoroethylyl Mino, phenylmethylamino and the like.
  • R 0 is phenyl, on the ring of which one to four substituents selected from the group A are selected from halogen, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl and trifluoromethyl. May have.
  • R 1 Preferred groups for R 1 are phenyl, furyl, phenyl and phenyl, with phenyl groups being more preferred. These rings may have one or two substituents defined for group A.
  • R 2 is G (1 to 3 C) alkyl having as a substituent (1 to 4 C) alkyl, Ariru (1 to 3 C) Al kill and previously defined group G. More desirable are methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, phenylmethyl, phenyl, phenylpropyl, pyridylmethyl, pyridylethyl, pyridylpropyl, furylmethyl, furylethyl, furylpropyl, pyridyloxymethyl, pyridyloxethyl, pyridyloxyl.
  • Xypropyl, or biradin which may have a substituent at position 4 selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, benzyl or pyridylmethyl 1-yl (1-3C) alkyl, piperidine 1-yl- (1-3C) alkyl, 4-mo 1-yl-1 (1-3C) alkyl ruforin, 1-yl-1 (1-3C) alkyl pyrrolidine, 1-yl-1 (1-3C) alkyl, 2-oxo-1,2,2-dihydropyridine-1-1-yl (1-3C) alkyl, Methoxycarbonyl (0-3C) alkyl, ethoxycarbonyl (0-3C) alkyl, propyloxycarbonyl (0-3C) alkyl, butyloxycarbonyl (0-3C) alkyl, benzyloxycarbonyl (0 -3C) alkyl, t-butoxycarbonyl (0-3C) alkyl, phenyl
  • Particularly useful elements for X and Y are carbon or nitrogen.
  • a particularly useful structure for Z is a methylene group.
  • Particularly useful structures for J are carbonyl or methylene.
  • L is R 3 R aN
  • D (CH 2) 0-3CO in R 3 dimethyl, acetyl, propionyl, cyclopropanecarbonyl, valeryl, butyryl, cyclobutyrylmethylcarbonyl, piperyl, triflur O-acetyl, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, pyridylcarbonyl, benzoyl, tetrahydro-1-furoyl, tetrahydro-3-furoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, butylo Xyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, hydroxyoxalyl and the like can be mentioned.
  • the acyl group D ⁇ CO ⁇ E 'CO or D ⁇ SO 2 ⁇ E ⁇ CO in R 3 is 4— ⁇ 1-(4-morpholine-11-yl) Benzenecarbonyl, ⁇ 4 -— (1-pyrrolidine-11-yl) carbonyl ⁇ benzenecarbonyl, ⁇ 4 -— (1-pyridin-1-11-yl) benzene ⁇ benzenecarbonyl And the like.
  • D (CH 2) 0 -3S02 in R 3 includes, for example, toluenesulfonyl, benzenesulfonyl, formaminobenzenesulfonyl, nitrobenzenesulfonyl, methoxybenzenesulfonyl, pyridylsulfonyl, Pyridylmethylsulfonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, butylpyrusulfonyl, butylsulfonyl, benzylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, phenacylsulfonyl, aminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl, getylaminosulfonyl, phenylaminosulfonyl, benzylamino Sulfonyl, pyridylaminosulfonyl, pyridyl
  • the thiorea that is RbR c NCS in R 3 is methylaminothiocarbonyl, ethylaminothiocarbonyl, propylaminothiocarbonyl, butylaminothiocarbonyl, or isopropylaminothio.
  • R 3 R aN, R b R′c NCO in R 3 is methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, butylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, Valerylaminocarbonyl, benzylaminocarbonyl and the like.
  • R 3 is the same as described above when L is R 3 RaN.
  • R 3 preferred groups for R 3 are, for example, lower alkyl such as hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, and isopropyl; and aryl (such as benzyl, phenyl, and phenylpropyl).
  • Heteroaryl such as alkyl, pyridylmethyl, pyridylethyl, pyridylpropyl, furylmethyl, furylethyl, furylpropyl, etc.
  • heteroaryl such as phenyl, acetyl, benzoyl, methoxycarbonyl, methoxythiocarbonyl, It is an acyl group such as methylaminocarbonyl.
  • Particularly useful groups as straight and branched chain alkyl of (1-8C) are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl and octyl.
  • Particularly useful groups for cyclic alkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • Useful groups for alkylene in aryl (117C) alkyl, heteroaryl (117C) alkyl are methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and heptamethylene.
  • a particularly useful group as aryl is phenyl.
  • heteroaryl particularly useful groups as heteroaryl are pyridyl, pyrimidinyl, furyl and phenyl.
  • Particularly useful groups for lower alkyl are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and t-butyl.
  • Particularly useful groups as lower alkoxy groups are methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy and butoxy.
  • Particularly useful groups as halogen are fluorine, chlorine and bromine.
  • preferred compounds are those in which R °, R 2 , X, Y, Z, J and are any of those described above and R 1 is phenyl.
  • R is a more specific compound. Is a phenyl group (a phenyl group may independently have one or two halogens, hydroxyl groups or methyl groups), R 1 is phenyl, and R 2 is methyl, butyl, phenylpropyl, 4- Morpholine 1-ylupole pill, 1- (ethoxycarbonyl) propyl, 4-methylpyperazine-11-yl-propyl, 2-oxo-1,2, -dihydropyridine- 1-yl-propyl, (2- Pyridyloxy) propyl, X and Y are unsubstituted carbon or nitrogen, Z is a methylene group, J is a methylene group, and L is methoxy, hydroxy or acetyloxy.
  • R is a more specified and preferred compound. Is selected from the group consisting of phenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, and 3-fluoro-4-hydroxyphenyl; Compounds in the same case as above can be mentioned.
  • R d for example, a hydroxyl-protecting group such as described in TW Greene et al.'S Book of Proto- tive Gross Orinic Syntesis (second edition) can be used.
  • a hydroxyl-protecting group such as described in TW Greene et al.'S Book of Proto- tive Gross Orinic Syntesis (second edition) can be used.
  • lower alkylcarbonyl, other acyl-protecting groups, or tri (lower-alkyl) silyl, other silyl-protecting groups and the like can be mentioned.
  • Preferred groups include an acetyl group and a t-butyldimethylsilyl group.
  • the compound of the formula 1 can be produced by a method including a known process in a chemical technique for producing a structurally similar heterocyclic compound or peptide compound. For example, as shown in Scheme 1, by condensing the compounds of Formula 3 and Formula 4 and, when Rd is a protecting group, removing the protecting group leads to Formula 2 in which Rd is hydrogen, It can be oxidized, and if necessary, the other amino group or hydroxyl protecting group in the molecule can be eliminated to obtain the desired compound of formula 1 as a target.
  • Scheme 1 shows that by condensing the compounds of Formula 3 and Formula 4 and, when Rd is a protecting group, removing the protecting group leads to Formula 2 in which Rd is hydrogen, It can be oxidized, and if necessary, the other amino group or hydroxyl protecting group in the molecule can be eliminated to obtain the desired compound of formula 1 as a target.
  • the reactive derivative examples include an acid chloride and a carboximidide derivative of a carboxyl group.
  • the reactive derivative may be formed in a reaction system.
  • a preferred method is to use a carboxylic acid of the formula 3 together with a base such as 1-hydroxybenzotriazole and 1- (3-dimethylamino acid).
  • Bupyl pill A method in which a carboxyl group is converted into a derivative such as an active ester using an enantiomer such as 1-3-ethyl carpoimide to undergo a condensation reaction with an amine of formula 4 is used.
  • the compound of the formula 3 and the amine compound of the formula 4 may be used in an equimolar ratio.However, in some cases, for example, the amine of the formula 4 is added to the carboxylic acid of the formula 3 in an amount of 0.2 to 4 moles. The amount used may be varied in the range of mol, preferably about 0.5 to 2 mol.
  • the inert solvent used is not particularly limited, but usually a polar solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran is preferred. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • Preferred compounds among the compounds of Formula 4 include the following: You.
  • the compound of Formula 4 or a salt thereof can be easily obtained by subjecting a corresponding ketone derivative of oxazolidine to a deprotection reaction of an amino group and a ring-opening reaction of oxazolidine in a conventional manner. Further, the ketone derivative of oxazolidine can be synthesized as shown in the following steps (1) to (4).
  • a commercially available product for example, a substituted or unsubstituted phenylalanine can be used. If it is not available as a commercial product, an existing amino acid synthesis reaction, for example, a condensation reaction with a commercially available acetamidomalonate ester and a substituted benzyl halide, followed by ester hydrolysis and subsequent decarboxylation reaction By performing the deprotection reaction of the amino group and the amino group, it is possible to obtain a desired amino acid, for example, a substituted phenylalanine having a substituent introduced on an aromatic ring.
  • the obtained amide is treated with a conventional method, for example, a treatment of 2,3-dimethoxypropane with a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid to give 3-N-protected 1- (N- (Methoxy mono-N-methyl) dirubamoyl-2,2-dimethyl-14-substituted or unsubstituted phenylmethyloxazolidine is easily obtained.
  • a conventional method for example, a treatment of 2,3-dimethoxypropane with a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid to give 3-N-protected 1- (N- (Methoxy mono-N-methyl) dirubamoyl-2,2-dimethyl-14-substituted or unsubstituted phenylmethyloxazolidine is easily obtained.
  • the resulting amide is known as an active amide, as will be apparent to those skilled in the art. Therefore, it can be easily led to a ketone body by performing the following operation.
  • oxazolidine is converted to a group R 2 in a solvent such as tetrahydrofuran under an inert gas atmosphere such as argon by applying an existing reaction, for example, a method disclosed in JP-A-8-143517.
  • N 0-dimethylhydroxylamino group substituted with group R 2
  • the intermediate compound of formula 3 can be synthesized as follows according to one of the possible synthetic routes.
  • a reagent such as oxalyl chloride according to a conventional method.
  • the acid chloride of Formula 5 shown in (1) above may be converted to R in the presence of a base such as 4-dimethylaminopyridine, if necessary, in an inert solvent such as methylene chloride-tetrahydrofuran.
  • a base such as 4-dimethylaminopyridine
  • an inert solvent such as methylene chloride-tetrahydrofuran.
  • R 3 can be synthesized by the method described in (1) above, wherein R 3 is methylsulfonyl or the like.
  • an inert solvent such as methylene chloride or an inert gas atmosphere such as argon.
  • an intermediate in which X is nitrogen and Y is carbon in Formula 3 is a compound represented by Formula 5 in which X is nitrogen and Y is carbon in the route shown in Scheme 3 according to one of the available synthetic routes.
  • Boc represents a t-butyloxycarbonyl group
  • CBZ represents benzyloxycarbonyl. Represents a group.
  • the aldehyde represented by the formula 10 can be easily synthesized by using the synthesis method reported by D. H. Rich et al. In J. Org. Chem. 43 (18), 3624-3626 (1978). Can do things. By treating this aldehyde with an appropriate alcohol (in this case, methanol) under an acid catalyst, the compound represented by the chemical formula 11 can be obtained. Hydrogenolysis of the benzyloxycarbonyl group of Chemical Formula 11 by an existing method enables conversion to the compound represented by Chemical Formula 12.
  • the compound of formula 13 can be easily obtained by condensing the amine of formula 12 with t-butyloxycarbonylaminomalonic acid monoester in a conventional manner.
  • an intermediate in which both X and Y are nitrogen in Formula 3 can be used to synthesize a compound of Formula 5 in which X and Y are both nitrogen, according to one of the available synthetic routes, according to the route shown in Scheme 4. After that, it is synthesized by treating according to the method described in (1) above according to Scheme 2. The method for producing the compound of the formula 5 in which X and Y are both nitrogen is described below. 83
  • the hydrogen atom of the amino group ⁇ hydroxyl group is replaced by a suitable R 3 (excluding hydrogen) or R a (with hydrogen) before oxidation. It is desirable or necessary to protect the amino or hydroxyl group by substituting with, and to remove the protecting group after the oxidation.
  • a simple method of the oxidation reaction is to use an excess of dimethyl sulfoxide and water-soluble carbodiimide in the presence of pyridinium trifluoroacetate as a catalyst.For example, as shown in Example 2 (7) below, an inert solvent such as methylene chloride is used. The reaction is carried out at a temperature around room temperature. Other useful methods include oxidation using oxalyl chloride, dimethyl sulfoxide and a tertiary amine or oxidation with pyridinum chromate in methylene chloride.
  • Any conventional method for removing an amino-protecting group can be used, provided that it does not cleave the amide bond in Formula 1. Removal of amino protecting groups by treatment with a strong acid such as hydrogen chloride in an inert solvent such as 1,4-dioxane, or removal of amino protecting groups by heating in methanol in the presence of p-toluenesulfonic acid And the like.
  • acylating an amino group or a hydroxyl group of the compound of formula 1 wherein R 3 is hydrogen by a conventional method.
  • a simple method is acylation with an acid halide corresponding to the acyl group in an inert solvent such as tetrahydrofuran.
  • Other useful methods include condensation reactions using the corresponding carboxylic acid and a coupling reagent.
  • the coupling reagent include carbodimids such as 11- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarbodimid and the like.
  • 1-hydroxybenzotriazole or the like may be added as an auxiliary agent for the condensation reaction.
  • the compound of formula 1 wherein R 3 is Ra excluding hydrogen is a compound represented by Ra-M having a usual leaving group M such as halogen, methylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy, etc. And a compound of formula 1 having an amino group or a hydroxyl group wherein R 3 is hydrogen (substitution reaction).
  • (G) R ⁇ R 2 and at least one of L is a compound of Formula 1 having a hydroxyl group as a substituent on the ring of Teroari one Le to or Ariru is lower alkoxy substituted on Te Roariru group to ⁇ Li Ichiru or
  • the compound can be obtained by cleaving an alkyl ether or an acyloxy ester in the compound from a compound of the formula 1 having a group or a lower acyloxy substituent by a conventional method (encapsulation reaction).
  • encapsulation reaction As a simple method, hydrolysis reaction of an acyloxy group under acid or alkaline conditions can be mentioned.
  • a compound of formula 1 wherein R 1 or R 2 has a carbonyl group or R 2 is a carboxyl group (Ra of group CO ORa is hydrogen) is a protected form of the corresponding carboxyl group It can be obtained by a removal reaction of the ester group of the ester compound. This reaction includes hydrolysis with sodium hydroxide and the like, hydrogenolysis in the case of benzyl ester, and decomposition of t-butyl ester under acidic conditions.
  • the compound of the formula 1 is a corresponding isocyanate or thioisocyanate represented by the formula R b NC ⁇ or R b NCS.
  • the compound can be obtained by a reaction (acylation reaction) of a compound with a compound of the formula 1 having an amino group or a hydroxyl group.
  • the alcohol compound of the formula 2 used as a raw material in the above (A) can be obtained by condensing the compound of the formula 3 and the compound of the formula 4 as described above.
  • This protecting group can be removed at the stage when the final product or the target product is synthesized.
  • the pharmacologically acceptable salt is an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an aluminum salt, an ammonium salt or a pharmacologically acceptable salt when the compound of the formula 1 is an acid compound.
  • Organic base eg,
  • N-methylbiperazine, morpholine, etc. N-methylbiperazine, morpholine, etc.
  • an acid addition salt formed by using an acid (sulfuric acid, formic acid, acetic acid, or the like) that produces a pharmacologically acceptable anion is exemplified.
  • this compound when used as a chimase inhibitor, it may be used alone or in combination with excipients or carriers, for injections, inhalants, tablets, granules, fine granules, powders, capsules, suppositories, Formulated as eye drops, patches, ointments, sprays, etc., and administered orally or parenterally.
  • excipients such as excipients or carriers are selected, and their type and composition are determined by the administration route and administration method.
  • sugars such as salt, glucose, and mannitol are generally desirable.
  • starch, lactose, crystalline cellulose, magnesium stearate and the like are preferred.
  • the content of the present compound in the preparation varies depending on the preparation, it is usually 0.1 to 100% by weight, preferably 1 to 98% by weight.
  • the active ingredient is usually contained in an amount of 0.1 to 30% by weight, preferably 1 to 10% by weight.
  • oral preparations they are used in the form of tablets, capsules, powders, granules, solutions, dry capsules, etc. together with additives.
  • Capsules, tablets, granules and powders generally contain from 5 to 100% by weight, preferably from 25 to 98% by weight, of active ingredient.
  • the dosage depends on the age, body weight, symptoms, treatment purpose, etc. of the patient.Therapeutic dose is generally l to 100 mg / kg'day for parenteral administration and 5 to 500 mg / kgday for oral administration. It is.
  • This compound has low toxicity, and all compounds are characterized by little accumulation of toxicity upon continuous administration. For example, oral administration of this compound to hamsters at a dose of 10 Omg / kg twice a day for 3 weeks did not show any signs of toxicity.
  • the solvent was concentrated on a hot water bath at a temperature of 50 ° C or less under reduced pressure of 5-2 OmmHg using a tally evaporator.
  • Mass (Mass) spectrum was measured by EI method or FAB method using VG Auto Spec manufactured by VG.
  • the infrared absorption (IR) spectrum was measured using an infrared spectrophotometer (A-202) manufactured by JASCO Corporation, and a polystyrene film was used as a standard substance.
  • reaction time is only an example and does not necessarily indicate the optimal time.
  • the target compound (14.49 g, yield 100%) was obtained by concentrating the organic layer under reduced pressure.
  • Lithium tri-t-butoxy aluminum A diglyme solution of dimethyl hydride (29.75 117 mmo 1) was added, stirred for 3 hours, and then heated to room temperature. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and washed successively with a mixed solution of concentrated hydrochloric acid and saturated saline and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml) and cooled with ice under an argon atmosphere.
  • lithium tree t-butoxyaluminum hydride (9.91 g, 39 mmo 1), stirred for 30 minutes, diluted with ethyl acetate, and washed successively with 2N aqueous hydrochloric acid and saturated saline. did. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate / methanol / hexane to obtain the desired compound (5.03 g, yield 63%). .
  • reaction solution was diluted with a mixed solution of black-mouth form / 2-propanol (3/1), and washed with a 20% aqueous solution of citric acid.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the desired compound (720 mg, quantitative).
  • 3-Aryl-5-hydroxymethyl-2-phenyl-3,4-dihydropyrimidine-4-one (100 mg, 0.413 mmo1) was dissolved in tetrahydrofuran (1 ml), and the mixture was dissolved in an argon atmosphere. While cooling with ice, methyl iodide (0.3 ml, 2.07 mmo 1) and sodium hydride (65% oily, 18 mg, 0.496 mmo 1) were added, and the mixture was stirred for 1.5 hours. . The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with saturated saline.
  • Example 2 As in Example 2 (4) using 5-methoxymethyl-2-phenyl-1- (2,3-dihydroxy) propyl —3,4-dihydropyrimidin-1-one (70 lmg, 2.42 mmol) as the raw material By performing the above operation, the target compound (644 mg, quantitative) was obtained.
  • the target compound (10.2 mg, 20% yield) was obtained by performing the same operation as in Example 2 (7) using 76 mmo 1) as a raw material.
  • Example 2 using 5-ethoxycarbonyl 2-fluoro-3,4-dihydropyrimidine-141-one-3-ethylacetaldehyde (2.26 g, 7.89 mmo 1) as a raw material. By performing the same operation as in (5), the target compound (2.28 g, yield 96%) was obtained.
  • Purified water was added to 30 parts by weight of this compound and 18 parts by weight of sodium chloride (100 parts by weight of glucose) to make the total amount 2000 parts by weight, which was dissolved.
  • Chimase is known to be present in various animal tissues, and its isolation and purification methods are described in Anal. Biochem., 137, 449 (1984) and FEBSLetters, 323, 119 (1984). 1 993).
  • the chimase is purified according to the method described in the literature to inhibit human or dog chimase. The harmful activity was examined. The specific method is described below.
  • 60 g of human tonsils were cut into small pieces with scissors and a scalpel, suspended in 0.1 M phosphate buffer ( ⁇ 80), and crushed with a polytron homogenizer for 5 minutes to prepare a chimase crude enzyme solution.
  • the mixture was centrifuged at 22000 xg for 30 minutes, and the precipitate was used as a chymase enzyme fraction.
  • the precipitate is washed by repeating the above procedure twice, then suspended in 0.1 M phosphate buffer (pH 8.0) containing 2 M sodium chloride and 5% ammonium sulfate, and centrifuged at 27,000 xg for 20 minutes. Qing was used as the Kimiaze fraction.
  • the supernatant was concentrated by an ultrafiltration membrane, added to a G2000 SW-XL column (6.0 x 300 mm), and eluted with a 0.1 M phosphate buffer (pH 8.0). Collect the active fraction that degrades succinyl, leucyl, leucyl, noryl, tyrosyl, and methylcoumalamide (manufactured by Peptide Laboratories, hereinafter referred to as synthetic chimase substrate), and concentrate it to obtain purified human ⁇ It was used for subsequent activity measurement.
  • 60 g of a dog heart was minced with scissors and a scalpel, suspended in 0.1 M phosphate buffer (pH 8.0), and crushed with a polytron homogenizer for 5 minutes to prepare a chimase crude enzyme solution.
  • the mixture was centrifuged at 22000 X g for 15 minutes, and the precipitate was used as a chymase enzyme fraction.
  • the fraction was added to a Superdex 200 HR 10/30 column (10 x 300 mm), and then added to a 0.1 M phosphate buffer (pH 8. 0).
  • the active fraction that decomposes the synthetic chymase substrate was collected and concentrated to obtain purified canine chymase, which was used for the subsequent activity measurement.
  • the inhibitory activity of human chimase and canine chimase was angiotensin I (peptide In a 1.5 ml test tube, 0.15 M Tris-HCl buffer (pH 8.0) containing 0.1 mM angiotensin. 'Add chymase solution or canine chymase solution to 0.000002 and 21 dimethyl sulfoxide solution of this compound and incubate at 37 for 15 minutes. Immediately after the reaction is completed, high-performance liquid chromatography was used. Angiotensin-II was quantified and the chymase activity was measured to calculate the 50% inhibitory concentration (IC 50: nM).
  • the test was performed several times.
  • the chymase used in each test was prepared for each test by the method described above. Further, as the test compound, the compound produced in the above example was used.
  • the 50% inhibitory concentration (IC 50: nM) of each compound against chimase was calculated, and the results are shown in Tables 1 and 2, and the list of compounds is shown in Table 3.
  • the compounds according to the present invention show low concentrations of human chymase and canine at low concentrations when angiotensin I, one of the in vivo substrates of chimase, is used as a substrate. Inhibited chimase.
  • Compound 1, Compound 2, and Compound 3 are considered to be the most preferable compounds because of their strong inhibitory activity against chymase.
  • the compound according to the present invention having chymase inhibitory activity suppressed not only human chymase but also human chymase at a low concentration.
  • the compound of the present invention suppressed the conversion of angiotensin I to angiotensin II by chymase at a low concentration. It is expected to be used as a drug to treat or prevent vascular injury, nephritis, and renal failure associated with paterum.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明 細 書 新規ァセトアミ ド誘導体及びその用途 技術分野
本発明は、 連続したジカルボニル構造を含む置換基を、 置換基として有する複 素環化合物、 特に 1—ピリミジニルァセトアミ ド化合物、 1一ビラジニルァセト アミ ド化合物および 4—トリアジニルァセトアミ ド化合物に関するものであり、 キモトリブシンタイプ · プロテアーゼの阻害剤である。 本化合物は一般的にキモ トリプシンタイプ · プロテア一ゼの関与していると考えられる疾病の予防薬また は治療薬として有用である。例えばキモトリプシンタイプのプロテアーゼは喘息、 アレルギー、 炎症、 リュウマチ、 高血圧、 心不全、 心筋梗塞、 心肥大及び血管形 成ゃァテロ一ムを合併する血管損傷、 腎炎、 腎不全などの疾患への直接的および 間接的関与が考えられている。 本発明はまた連続したジカルポニル構造を有する 複素環式アミ ド化合物の合成に有用な中間体、複素環式アミ ド化合物の製造工程、 このような複素環式アミ ド化合物を有効成分として含む医薬品組成物、 および該 複素環式アミ ド化合物の、 人の疾病を治療するための医薬用途、 特に、 前記した 各種の疾病の治療のための用途に関するものである。 背景技術
キマ一ゼはセリンプロテアーゼの中のキモトリプシンタイプのプロテア一ゼに 属し、 肥満細胞中の分泌顆粒に蓄積され、 刺激によって放出される細胞障害性の 蛋白質であることが知られている。 さらに最近ではキマ一ゼには生体内での血圧 調節に関与するアンジォテンシン · I Iをアンジォテンシン · Iから変換する作 用のあることが C i r c . Re s ., 66, 883 ( 1994) に報告されてい る。 またキマ一ゼの阻害剤が肥満細胞のヒス夕ミン遊離 （J. Ce l l. B i o c hem., 38 , 29 1 , (1988 ))及び好酸球の細胞障害蛋白質の遊離 （Α r c h. B i o c hem. B i o p h y s 3 12, 67， （1 994)) を抑 制することも知られている。 すなわち、 キマーゼが細胞障害作用のみならず生体 内の種々のメデイエ一夕一の遊離に関与していることが現在では一般的に知られ ている。
また上記のキマ一ゼの作用は動物の種類によって異なり、 特にヒトおよびィヌ と齧歯類ではその作用に大きな違いのあることが （P r 0 c. Nat l. Ac a d. S c i . USA, 84， 364, ( 1 987 )) に報告されている。
現在、 キマーゼを阻害する化合物は消化酵素であるキモトリプシンの阻害剤が 知られているのみであり、 阻害活性、 他のプロテア一ゼに対する阻害の選択性、 生体内での化合物の安定性、 毒性等の面で満足すべきものではなく医薬品として の開発もなされていない。 従って、 キマ一ゼを低濃度で選択的に阻害し、 安全性 の高いキマ一ゼ阻害剤が望まれている。 発明の開示
そこで本発明者らは上記問題点を解決するキマーゼ阻害剤を見出すベく鋭意検 討した結果、 本発明を完成した。 すなわち本発明は次の 1~ 13に記載の発明に 闋する。
1. 下記の化学式 1で表わされる新規ァセトアミ ド誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
化学式 1
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R。はフヱニル基であり、 その環上には基 Aとして定義されるハロゲン、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基およびハロゲノメチル基から選択さ れる 1つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある。
R1は （ 1) ァリール、 （2) ヘテロァリールまたは （3 ) C l〜6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基であり、 それそれ独立に、 基 Aについて定義さ れた置換基を 1つまたはそれ以上有することがある ； または R1は前記 （ 1 ) 〜 (3) の基上に ORa、 COORa、 CONRbR c, NRbRc、 NRbCH 0、 NRbC0Ra、 S 02 OR , S 02 Ra、 CONRb S 02 Raおよ び P (0) (OR a) 2 よりなる基 Bから選択される 1つまたはそれ以上の置換 基を有する場合がある （この中で、 Ra〜Rcは独立に水素、 低級アルキルまた は置換低級アルキル； または Ra〜R cは独立にァリール（ 1〜7 C)アルキル、 ヘテロァリール （1〜7 C) アルキル、 ァリールおよびへテロアリールであり、 これらの内、 ァリールまたはへテロアリールの環上には前記に定義された基 Aか ら選択される 1つまたはそれ以上の、 通常 1ないし 3個の置換基を有する事があ る）；あるいは R1は前記 （ 1 ) 〜 （3) の基上に下記に定義される環状基 Gを、 置換基として 1つまたはそれ以上有する場合がある （環状基 G；環状基 Gは酸素 原子または窒素原子を 1ないし 3の範囲で含む 5または 6員環からなる複素環基 を示し、 置換基を有していても良い。）。
R2は （1〜8 C) アルキル、 ァリール （ 1〜7 C) アルキル、 ヘテロァリ一 ル （ 1〜7 C) アルキル、 ァリール、 ； または R 2は前記に定義された基 Bもし くは基 Bを置換基として有する （ 1〜8 C) アルキル；あるいは前記に定義され た環状基 Gを置換基として有する （ 1〜8 C) アルキルを示す。
Xおよび Yは、 それそれ独立に窒素原子または炭素原子を示し、 前記 Ra〜R cで表される基で置換されていてもよい。
Zはメチレン基またはポリメチレン基を示し、 置換基を有してもよい。
Jは力ルポニル基またはメチレン基を示し、 メチレン基の場合には 2つの水素 原子は独立に前記 R a、 Rbで置換されていもてよい。
Lは R3R aNで示されるアミノ基あるいは R30基を示す。 ここで R 3は水素 ； または R 3は （ 1) D ( C H 2 ) 0-3 · C0、 ( 2 ) D · CO · E · COあるい は （3) D ' S0 2 · Ε . COであるァシル基、 ； または R3は D ( C H 2) 0-3 • S 02 あるいは D . C 0 · E . S 02 であるスルホニル基 （ここで基 Dは水 素、 C 1〜 6の直鎖、 分岐鎖あるいは璟状のアルキル基、 トリフルォロメチル、 2 , 2， 2—トリフルォロエトキシ、 ァミノ、 メ トキシァミノ、 2, 2, 2—ト リフルォロェチルァミノ、 RbRcN、 RbRcN * 0、 RaO、 Ra、 R a 0 CO、 RbR cNC〇、 R a S 0 2 NRb、 RaS、 および先に定義された基 Gを示す。 また基 Eは C 1〜6の 2価の架橋基を示し、 酸素、 窒素及び硫黄から 選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個含んでいてもよい。）； または R3は RbR cN · CSで示されるチォゥレア； または R3は RbR cN · COで示されるゥレア； または R3は Raである。 Ra〜R cは R 1の項で定義したと同じ意味を示す。〕 2. 上記 1記載の化学式 1において、 各記号が下記のものを示す上記 1に記載の 化合物またはその薬理学的に許容される塩。
R。がフエニル基であり、 その環上には基 Aとしてハロゲン、 水酸基、 低級アル コキシ基、 低級アルキル基、 ハロゲノメチル基から選択される 1つから 3つまで の置換基を有する場合がある。
R1がフヱニル基であり、 その環上には前記に定義された基 Aを 1つ有する事 がある。； または R 1はフエニル基であり、 0Ra、 COORa、 CONRbR c、 NRbRc、 NRbCHO、 NRbC0Ra、 S 02 OR a, S02 Ra、 CONRb SO 2 Raおよび P (0) (ORa) 2よりなる基 Bから選択される 1つの置換基を有する場合がある （この中で、 Ra〜Rcは独立に水素、 低級ァ ルキルまたは置換低級アルキル； または Ra〜R cは独立にァリール（1〜3 C) アルキル、 ヘテロァリール （ 1〜3 C) アルキル、 アルキル、 ァリールおよびへ テロアリールであり、 これらの内、 ァリールまたはへテロアリールの環上には前 記に定義された基 Aから選択される 1つの置換基を有する事がある）。
R2は （ 1〜4 C) アルキル、 ァリール （ 1〜3 C) アルキル、 ヘテロァリ一 ル （ 1〜3 C) アルキル、 ァリール、 ； または R2は前記に定義された基 Bもし くは基 Bを置換基として有する （ 1〜3 C) アルキル；あるいは定義された環状 基 Gを置換基として有する （ 1〜3 C) アルキルを示す。 ここで基 Gは 4位に低 級アルキル基またはァリ一ルメチル基を有する事があるピぺラジン一 1—ィル、 またはピロリジン一 1—ィル、 ピぺリジン一 1一ィル、 4—モルホリン一 1ーィ ル、 2—ォキソ一 1、 2—ジヒドロピリジン一 1 _ィル、 ピリジルォキシ、 ビラ ジルォキシ、 ピリダジルォキシ、 ピロール一 1—ィルよりなるグループから選択 される環状基を示す。
Xおよび Yは、 それそれ独立に窒素原子または無置換炭素原子を示す。 Zはメチレン基を示す。
Jはカルボニル基またはメチレン基を示す。
Lは R3R aNで示されるアミノ基あるいは R30基を示す。 ここで R 3は水素 ； または R3は （ 1) D ' (CH2 ) 0-3 - CO, (2) D ' CO ' E ' COある いは （ 3 ) D · S 02 . E . C 0であるァシル基、 あるいは D · ( C H 2 ) 0 -3 • S 02および D · C 0 · E■ S 02であるスルホニル基 （ここで基 Dは水素、 C 1〜3の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基、 トリフルォロメチル、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、 2 , 2, 2—トリフルォロェチルァミノ、 CO OR a, CONRbRc、 N R b R cまたは定義された基 Gを示す；基 Eはフエ 二レン、 ヘテロァリ一レン、 1， 4—ピぺラジン一ジ一ィル、 シクロへキシレン または 1 , 4ーシクロへキサジェニレンを示す。）； または R3は、 RbR cN ' CSで示されるチォゥレア； または R 3は、 RbRcN ' COで示されるゥレア ；または R3は Raを示し、 Raは前記と同じ意味を示す。
3. 上記 1記載の化学式 1において、 R。がフヱニル基であり、 その環上には基 Aとして定義される置換基を 1〜4個有しても良く、 R1がフヱニル、 フリル、 チェニルまたはピリジルであり、 その環上には基 Aで定義される置換基を 1〜2 個有しても良く、 R2がメチル、 ブチル、 フエニルプロピル、 4—モルホリン一 1—ィル一プロピル、 1一 （エトキシカルボニル） プロピル、 4—メチルビペラ ジン一 1—ィル一プロピル、 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 1ーィル —プロピルまたは （2—ピリジルォキシ） プロピル、 Xおよび Yは無置換の炭素 または窒素、 Zがメチレン基、 Jがメチレン基、 Lがメトキシ、 ヒドロキシまた はァセチルォキシである上記 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩。 ただし、 基 Aはハロゲン、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ハ ロゲノメチル基から選択される 1つの基を示す。
4. 上記 1記載の化学式 1において、 R。および R1が無置換フエニル、 R2が （2 一ピリジル） ォキシプロピル、 Xが炭素原子、 Yが窒素原子、 Zおよび Jはメチ レン基及び Lは低級アルキルまたは低級アルキルカルボニルォキシである上記 1 記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
5. (A) 2 - ( 5—ァセチルォキシメチルー 4—ォキソ一 2—フエニル一 3 , 4ージヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソ一 1一フエニル メチル一 6— ( 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （B) 2— ( 5 ーヒドロキシメチルー 4—ォキソ一 2—フエ二ルー 3， 4—ジヒドロピリミジン 一 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソ一 1—フエ二ルメチルー 6— (2—ピリ ジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （C) 2 - ( 5—メ トキシメチル一 4 - ォキソ一 2—フエニル一 3 , 4—ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2， 3—ジォキソ一 1一フエ二ルメチルー 6— ( 2—ピリジルォキシ） } へキシルァ セトアミ ド、 （D) 2— （ 5—エトキシカルボ二ルー 4—ォキソ一 2—フエニル 一 3 , 4—ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソ一 1—フ ェニルメチルー 6— （2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （E) 2 一 （ 5—ァセチルアミノメチルー 4—ォキソ一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒドロ ピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソ一 1—フエ二ルメチルー 6—
( 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （F) 2 - (5—メチルスル ホニルアミノメチル一 4一ォキソ一 2—フエ二ルー 3, 4—ジヒドロピリミジン 一 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソ一 1—フエ二ルメチルー 6— (2—ピリ ジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （G) 2— （ 5—ホルミルアミノメチル 一 4—ォキソ一 2—フエニル一 3， 4ージヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N—
{2 , 3—ジォキソー 1一フエ二ルメチルー 6— ( 2—ピリジルォキシ） } へキ シルァセトアミ ド、 （H) 2 - ( 4—ォキソ一 2—フエニル一 5—フエ二ルメチ ルアミノスルホニルアミノメチルー 3， 4—ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2， 3—ジォキソー 1—フエ二ルメチルー 6— （2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （ I ) 2— （4—ォキソ _ 2—フエ二ルー 5—フエニル メチルスルホニルァミノメチル一 3， 4—ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N - {2 , 3ージォキソー 1一フエニルメチル一 6— （2—ピリジルォキシ） } へ キシルァセトアミ ド、 （ J) 2 - (4一才キソ一 2—フエ二ルー 5— （2—ピリ ジル） メチルアミノスルホニルアミノメチルー 3， 4—ジヒドロピリミジン一 3 ーィル } 一 N— {2 , 3—ジォキソ一 1—フエ二ルメチルー 6— (2—ピリジル ォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （K) 2— {5— (2—ピリジン） 力ルポ二 ルアミノメチル一 4—ォキソ一 2—フエニル一 3 , 4—ジヒドロピリミジン一 3 —ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソ一 1—フエ二ルメチルー 6— (2—ピリジル ォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （L) 2— (4—ォキソ一 2—フエニル— 5 一フエニルメチルアミノスルホニルアミノメチルー 3, 4—ジヒドロピリミジン —3—ィル） 一N— {2 , 3—ジォキソ一 1一フエ二ルメチルー 6— （2—ォキ ソ一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 1一ィル） } へキシルァセトアミ ドから選択さ れる上記 1記載の化合物あるいはその薬理学的に許容される塩。
6. (A) 化学式 1の酸性化合物に関しては、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金 属塩、 アルミニウム塩、 アンモニゥム塩または薬理学的に許容されるカチオンを 生じる有機塩基から得られる塩；（B) 化学式 1の塩基性化合物に関しては、 薬 理学的に許容されるァニオンを生じる酸を用いる事により生成する酸付加塩、 か ら選択される上記 1記載の化合物の塩。
7. 上記 1に記載の化学式 1で示される新規ァセトアミ ド誘導体の合成に際し、 下記の （A) 及び/又は （B) にあげる工程を有することを特徴とする、 上記 1 〜 6のいずれかに記載の新規ァセトアミ ド誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の製法。
(A) 化学式 2
化学式 2
Figure imgf000009_0001
で示されるアルコール体の化合物を、 アルコール保護基がある場合にはそれを除 去した後、 酸化し、 前記化学式 1の新規ァセトアミ ド誘導体とする工程 （式中 R dは水素またはヒドロキシ基の保護基を示す。）、 及び/又は、
(B) 化学式 3 化学式 3
Figure imgf000010_0001
の化合物と、 化学式 4
化学式 4
Figure imgf000010_0002
の化合物あるいはその塩とを縮合する工程。
(上記式中における R°、 R\ R2、 X、 Y、 Ζ、 J及び Lは上記 1で定義され た基を示す。 また Rdは前記と同じ意味を示す。）
8. 下記の化学式 2
化学式 2
Figure imgf000010_0003
〔式中、 R。、 R1 、 R2、 X、 Y、 Z、 J及び Lは上記 1で定義された基を示し、 Rdは水素または水酸基の保護基を示す。〕
で表わされる化合物またはその塩。
9. 下記化学式 3 化学式 3
Figure imgf000011_0001
〔式中、 R X、 Y、 J及び Lは上記 1で定義された基を示す。〕
で表わされる化合物またはその力ルポキシル基の反応性誘導体。
1 0 . 上記 1〜6のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分とする医薬。
1 1 . 上記 1〜6のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分とする抗喘息薬、 抗アレルギー薬、 抗炎症薬、 抗リュウマチ薬、 抗高 血圧薬、 抗心不全薬、 抗心筋梗塞薬、 心肥大または血管形成もしくはァテローム を合併する血管損傷治療薬、抗腎炎薬または抗腎不全薬あるいはそれらの予防薬。
1 2 . 上記 1〜6のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分とする新規プロテアーゼ阻害剤。
1 3 . 上記 1〜6のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分とする新規キマ一ゼ阻害剤。 発明を実施するための最良の形態
本発明は前記化学式 1で示される、連続したジカルボニル構造を含む置換基を、 置換基として有する複素環化合物、 特に 3—ピリミジニルァセトアミ ド化合物、 4—ピラジ二ルァセトアミ ド化合物および 4—トリアジニルァセトアミド化合物 又はその塩 （以下本化合物という） 及び、 人を含む温血動物の疾病を治療するた めの、 それらの医薬用途に関するものであり、 本化合物を有効成分とするプロテ ァーゼ阻害剤は肥満細胞や好酸球等の白血球活性化抑制作用、 アンジォテンシン • I I産生抑制作用等を有し、 例えば喘息、 アレルギー、 炎症、 リュウマチ、 高 血圧、心不全、心筋梗塞、心肥大及び血管形成ゃァテロ一ムを合併する血管損傷、 腎炎、 腎不全を治療又は予防する薬剤として期待される。 本明細書においては、 特に断りのある場合を除いて、 以下のような定義が用い られている。
ハロゲンはフヅ素、 塩素、 臭素およびヨウ素である。
アルキルおよびアルコキシなどは直鎖ならびに分岐鎖の両方を示す （本明細書 ではプロピルの場合のみ、 便宜上原則として 「プロピル」 と記載した場合、 直鎖 の基を示し、分岐鎖の異性体はィソプロピルとして、 区別しいる。 しかしながら、 いずれでも差し支えないときはプロピルにおいても両者を含むものとする。）。 低級アルキルおよび低級アルコキシは炭素数が 1から 6までの分枝または直鎖の 基を示す。 低級ァシロキシは炭素数が 1から約 6までの基を示す。 ァリールは フエニル基、 または 9から 1 0個の環構成原子から形成され、 少なくとも 1環が ベンゼン環であり、 そのオルト位で縮環した、 炭素環もしくは複素炭素環基 （複 素芳香環は除く） を示す。
ヘテロァリールは炭素原子と、 酸素、 窒素および硫黄からなるグループから選 択される 1から 4個の複素原子からなる、 5から 6個の環構成原子から形成され る単環の複素芳香璟、 あるいは 8から 1 0個程度の環構成原子から形成され、 該 芳香環のオルト位で縮環した複璟複素環基を示す。
化学式 1中 「*」 で示したキラル中心の位置で非対称に置換された炭素原子に より、 化学式 1で表される化合物は単一の光学活性体、 あるいはラセミ体として 存在する。 化学式 1の化合物がさらに 1つのキラル元素を有する場合は、 化学式 1で表される化合物は単一のジァステレオマ一、 あるいはジァステレオマ一の混 合物として存在する。 これらは、 いずれも単離し得る可能性がある。 本発明にお いては化学式 1の化合物として個々のジァステレオマーからジァステレオマ一混 合物まで含み、 さらに化学式 1の化合物として個々のェナンチォマーからェナン チォマーの混合物までを全て包含するものである。
当業者には理解されるように、 化学式 1の連続したジカルポニル構造は溶媒和 物、 特に水和物として存在する場合がある。 従って化学式 1の化合物に関する溶 媒和物は本発明に包含される。
化学式 1の化合物は上記溶媒和物の他にも、 例えば互変異性体等のように様々 な多型を示す場合がある。従って本発明に於いては、 どのような多型、 ラセミ体、 光学活性体または溶媒和物であれ、 キモトリブシン様酵素に対して阻害作用を有 する化合物は、 その全てを包含する。
次に本発明における官能基の具体的な例示を行うが、 それらは単なる例示であ り、 それらに限定されるものではない。
低級アルキル基としては、 メチル基、ェチル基、 n—もしくは i—プロピル基、 n— , i—もしくは t—ブチル基、 直鎖および分岐のペンチル、 直鎖および分岐 のへキシル基等が挙げられ、 炭素数 1〜4のものが好ましい。
低級アルコキシ基としては、 メ トキシ、 エトキシ、 n—もしくは i一プロポキ シ、 n— , i—もしくは t—ブトキシ、 直鎖および分岐のペンチルォキシ、 直鎖 および分岐のへキシルォキシ等が挙げられ、 炭素数 1〜 5のものが好ましい。 ァリ一ルとしては、 フエニル、 ナフチル、 ベンゾピペラジニル、 クロマニル等 があげられ、 フエニルが好ましい。
ヘテロァリールとしてはイミダゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 フリル、 チェニル、 ピ リジル、 ピリミジニル、 トリアジニル等があげられ、 ピリジルまたはピリミジニ ル等が好ましい。
基 Aとしてはフッ素、 塩素、 臭素、 水酸基、 前記の低級アルキル、 前記の低級 アルコキシ、 モノ、 ジもしくはトリクロロメチル、 モノ、 ジもしくはトリフルォ ロメチル、 モノ、 ジもしくはトリブロモメチル等があげられ、 好ましい基 Aとし てはフッ素、 塩素、 臭素、 水酸基、 メチル、 ェチル、 メ トキシがあげられる。
R a、 R bまたは R cとしては、 例えば水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブ チル、 イソプロピル等の低級アルキル、 ベンジル、 フエネチル、 フエニルブロピ ル等のァリール （ 1〜 7 C ) アルキル、 ピリジルメチル、 ピリジルェチル、 ピリ ジルプロピル、 フリルメチル、 フリルェチル、 フリルプロピル、 等のへテロァリ —ル （ 1〜 7 C ) アルキル、 フエニル、 ハロゲノ置換フエニル等のァリール、 ピ リジル、 ピリミジニル、 フリルおよびチェニル等のへテロアリールである。 基 Bまたは基 D等における O R aとしては例えばヒドロキシ、 メ トキシ、 エト キシ、 プロピルォキシ、 イソプロピルォキシ、 ブトキシ、 ベンジルォキシ、 ピリ ジルメチルォキシ、 フエノキシ、 ピリジルォキシ等である。
基 Bまたは基 D等における C O O R aとしては例えばメ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル、プロピルォキシカルボニル、ィソプロピルォキシカルボニル、 ブトキシカルポニル、 ベンジルォキシカルボニル、 ピリジルメチルォキシカルボ ニル、 フエノキシカルボニル等である。
基 Bまたは基 D等における CONRb R cとしては例えばジメチルァミノカル ボニル、 メチルェチルァミノカルボニル、 ジェチルァミノカルボニル、 ジプロピ ルァミノカルポニル等である。
基 Bまたは基 D等における NRbRcとしては例えばモノメチルァミノ、 ジメ チルァミノ、 メチルェチルァミノ、 ジェチルァミノ、ジブ口ピルアミノ等である。 基 B等における NRb CHOとしては例えばホルミルァミノ、 N—ホルミル一 N—メチルァミノ等が好ましい。
基 B等における NRb C OR aとしては例えばァセチルァミノ、 ベンゾィルァ ミノ、 プチリルァミノ、 N—ァセチル一 N—メチルァミノ等が挙げられる。 基 B等における S 02 OR aとしては例えばスルホン酸基等が挙げられる。 基 B等における S 02 R aとしては例えばメチルスルホニル、 ェチルスルホニ ル、 プロピルスルホニル、 プチルスルホニル、 ベンジルスルホニル、 トルエンス ルホニル、 ベンゼンスルホニル、 ホルムァミノベンゼンスルホニル、 ニトロベン ゼンスルホニル、 メ トキシベンゼンスルホニル、 ピリジルスルホニル、 ピリジル メチルスルホニル、 トリフルォロメチルスルホニル等が挙げられる。
基 B等における CONRb S 02 R aとしては例えばメチルスルホニルァミノ カルボニル、 フエニルスルホニルァミノカルボニル、 フエ二ルメチルスルホニル ァミノカルボニル等が挙げられる。
基 B等における P (0) (OR a) 2としては例えば、 ジェチルホスホノ、 ジ フエニルホスホノ、 ジベンジルホスホノ等が挙げられる。
基 Bとして好ましい基はメトキシ、 エトキシ、 プロピルォキシ、 イソプロピル ォキシ、 フエニルメチルォキシ、 フエネチルォキシ、 フエニルプロピルォキシ、 ピリジルメチルォキシ、 ピリジルェチルォキシ、 ピリジルプロピルォキシ、 フリ ルメチルォキシ、 フリルェチルォキシ、 フリルプロピルォキシ、 ピリジルォキシ ェチルォキシ、 ピリジルォキシプロピルォキシである。
基 Eは炭素数 1ないし 6の 2価の架橋基を示し、 酸素、 窒素、 硫黄から選ば れるヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよく、 例えば 2価のベンゼン核であ るフエ二レン、 2価のへテロアリール核であるへテロァリ一レン、 1，4—ピぺ ラジンージーィルおよび 2価の C 1〜 6の直鎖または分岐鎖の脂肪族架橋基例え ばメチレン、 ジメチレン、 トリメチレン、 2—メチルトリメチレンあるいは環状 の脂肪族架橋基例えばシクロへキシレン、 1， 4ーシクロへキサジェニレンなど が挙げられる。
基 Gとしては例えば、 5ないし 6員環のへテロアリールまたは 5ないし 6員環 のへテロ原子を含む脂肪族環式基が挙げられ、 好ましい基は、 4—モルホリン— 1 _ィル、 4ーメチルビペラジン _ 1—ィル、 ピロリジン一 1—ィル、 ピベリジ ン一 1一ィル、 ピロール一 1—ィル、 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 1一ィル、 ピリジルォキシ、 ビラジルォキシおよびピリダジルォキシである。 基 Dとして好ましい基は水素、 メチル、 シクロへキシル、 フエニル、 ピリジル、 トリフルォロメチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチルォキシ、 メチルォキシァ ミノ、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチルァミノ、 フエニルメチルァミノ等である。
R 0として特に有用な基はフエニル基であり、 その環上には基 Aとしてハロゲ ン、 水酸基、 低級アルコキシ、 低級アルキル、 トリフルォロメチルから選択され る 1つから 4つまでの置換基を有する場合がある。
R 1として好ましい基はフエニル、 フリル、 チェニルまたはピリジルであり、 フエニル基がより好ましい。 これらの環上には基 Aで定義される置換基を一つま たは二つ有する事がある。
R 2として好ましいものは （ 1〜4 C ) アルキル、 ァリール （ 1〜3 C ) アル キルおよび既に定義された基 Gを置換基として有する G ( 1〜3 C ) アルキルで ある。 より望ましいものはメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 イソプロピル、 フエニルメチル、 フエネチル、 フエニルプロピル、 ピリジルメチル、 ピリジルェ チル、 ピリジルプロピル、 フリルメチル、 フリルェチル、 フリルプロピル、 ピリ ジルォキシメチル、 ピリジルォキシェチル、 ピリジルォキシプロピル、 あるいは 4位にメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 イソプロピル、 ベンジルまたはピリ ジルメチルから選択される置換基を有することがあるビぺラジン一 1ーィルー ( 1〜3 C ) アルキル、 ピぺリジン一 1一ィル一 （ 1〜3 C ) アルキル、 4—モ ルホリン一 1—ィル一 （ 1〜3 C) アルキル、 ピロリジンー 1一ィル一 （1〜3 C)アルキル、 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 1—ィルー （ 1〜3 C) アルキル、 メ トキシカルボニル （0〜3 C) アルキル、 エトキシカルポニル （0 〜3 C) アルキル、 プロピルォキシカルボニル （0〜3 C) アルキル、 プチルォ キシカルポニル （0〜3 C) アルキル、 ベンジルォキシカルボニル （0〜3 C) アルキル、 t一ブトキシカルポニル （0〜3 C) アルキル、 フエニルォキシカル ボニル （0〜3 C) アルキル、 ニトロフエニルォキシカルボニル （0〜3 C) ァ ルキル、 ブロモフエニルォキシカルボニル （0〜3 C) アルキル、 2—ピリジル ォキシ（ 1〜 3 C)アルキル、 4—メチルビペラジン一 1—ィル一カルボニル（ 1 〜3 C) アルキルである。 さらに好ましいものは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 フエニルプロピル、 4一モルホリン— 1—ィル一 （ 1~3 C)アルキル、 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 1一ィル一 （ 1〜3 C) アルキル、 2 —ピリジルォキシ （ 1〜3 C) アルキル、 エトキシカルボニル （0〜3 C) アル キル、 4ーメチルビペラジン一 1—ィル—カルボニル （ 1〜3 C) アルキルであ る。
Xおよび Yとして特に有用な元素は炭素または窒素である。
Zとして特に有用な構造はメチレン基である。
Jとして特に有用な構造はカルボニル基またはメチレン基である。
Lが R3R aNである場合、 R3における D (CH 2 ) 0- 3 · COとしてはホ ルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 シクロプロパンカルボニル、 バレリル、 ブチ リル、 シクロブ口ピルメチルカルボニル、 ピパロィル、 トリフルォロアセチル、 フエ二ルァセチル、 3—フエニルプロピオニル、 ピリジルカルボニル、 ベンゾィ ル、 テトラヒドロ一 2—フロイル、 テトラヒドロー 3—フロイル、 メ トキシカル ボニル、 エトキシカルポニル、 プロピルォキシカルボニル、 イソプロピルォキシ カルボニル、 ブチルォキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 9一フルォ レニルォキシカルボニル、 2, 2， 2—トリクロ口エトキシカルボニル、 ァリル ォキシカルボニル、 ヒドロキシォキサリル等があげられる。
Lが R3R aNである場合、 R3における D · CO · E ' COあるいは D · SO 2 · E · COであるァシル基としては 4— { 1 - (4—モルホリンー 1一ィル） 力ルポ二ル} ベンゼンカルボニル、 {4— ( 1一ピロリジン一 1一ィル） カルボ 二ル} ベンゼンカルボニル、 {4— ( 1—ピぺリジン一 1一ィル） 力ルポ二ル} ベンゼンカルポニル等があげられる。
Lが R3R aNである場合、 R3における D (CH 2 ) 0 -3 · S02としては 例えばトルエンスルホニル、 ベンゼンスルホニル、 ホルムァミノベンゼンスルホ ニル、 ニトロベンゼンスルホニル、 メ トキシベンゼンスルホニル、 ピリジルスル ホニル、 ピリジルメチルスルホニル、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 ブ 口ピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 ベンジルスルホニル、 トリフルォロメチ ルスルホニル、 フエナシルスルホニル、 アミノスルホニル、 ジメチルアミノスル ホニル、 ジェチルアミノスルホニル、 フエニルアミノスルホニル、 ベンジルアミ ノスルホニル、 ピリジルアミノスルホニル、 ピリジルメチルアミノスルホニル等 があげられる。
Lが R3R aNである場合、 R3における RbR c N · C Sであるチォゥレアと してはメチルアミノチォカルボニル、 ェチルアミノチォカルボニル、 プロピルァ ミノチォカルボニル、 ブチルアミノチォカルボニル、 イソプロピルアミノチォ力 ルポニル、 バレリルアミノチォカルボニル、 ベンジルアミノチォカルボニル等が あげられる。
Lが R3R aNである場合、 R3における RbR'c N · COであるゥレアとして はメチルァミノカルボニル、 ェチルァミノカルボニル、 プロピルアミノカルボ二 ル、 ブチルァミノカルボニル、 イソプロピルアミノカルボニル、 バレリルアミノ カルボニル、 ベンジルァミノカルボニル等があげられる。
Lが R30である場合の R3は前記の Lが R3RaNの場合と同様である。
特に、 Lが R30である場合に R3として好ましい基は、 例えば水素、 メチル、 ェ チル、 プロピル、 ブチル、 イソプロピル等の低級アルキル、 ベンジル、 フエネチ ル、 フエ二ルブロピル等のァリール （1〜7 C) アルキル、 ピリジルメチル、 ピ リジルェチル、 ピリジルプロピル、 フリルメチル、 フリルェチル、 フリルプロピ ル、 等のへテロアリール （ 1〜7 C) アルキル、 フエニル、 ハロゲノ置換フエ二 ル等のァリール、 ピリジル、 ピリミジニル、 フリルおよびチェニル等のへテロア リール、 ァセチル、 ベンゾィル、 メトキシカルボニル、 メ トキシチォカルボニル、 メチルアミノカルボニルなどのァシル基である。
( 1 - 8 C ) の直鎖および分岐鎖アルキルとして特に有用な基はメチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 ァミル、 イソァミル、 へキ シル、ヘプチルおよびォクチルである。また環状アルキルとして特に有用な基は、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルである。 ァリール （ 1一 7 C ) アルキル、 ヘテロァリール （ 1一 7 C ) アルキルにおけ るアルキレンに関して有用な基はメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメ チレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンおよびヘプタメチレンである。
ァリールとして特に有用な基はフエニルである。
ヘテロァリールとして特に有用な基はピリジル、 ピリミジニル、 フリルおよび チェニルである。
低級アルキルとして特に有用な基はメチル、ェチル、 プロピル、イソプロピル、 プチル、 イソブチルおよび t—ブチルである。
低級アルコキシ基として特に有用な基はメトキシ、エトキシ、プロピルォキシ、 ィソプロピルォキシおよびブトキシである。
ハロゲンとして特に有用な基はフヅ素、 塩素および臭素である。
化学式 1において、 好ましい化合物は、 R °、 R 2、 X、 Y、 Z、 Jおよび が 上記したもののいずれかで、 R 1がフエニルである化合物である。
化学式 1において、 より特定した化合物としては、 R。がフエニル基 （フエ二 ル基は独立に 1つまたは 2つのハロゲン、 水酸基またはメチル基を有する事があ る）、 R 1がフエニルであり、 R 2がメチル、 プチル、 フエニルプロピル、 4ーモ ルホリン一 1 —ィループ口ピル、 1 一 （エトキシカルボニル） プロピル、 4—メ チルピペラジン一 1 一ィル一プロピル、 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン — 1—ィル一プロピル、 （2—ピリジルォキシ） プロピル、 Xおよび Yは無置換 の炭素または窒素、 Zがメチレン基、 Jがメチレン基、 Lがメトキシ、 ヒドロキ シ、 ァセチルォキシの場合の化合物があげられる。 さらに特定した好ましい化合 物としては、 R。はフエニル、 3—フルオロフェニル、 4—フルオロフェニル、 3， 4—ジフルオロフェニル、 3， 5—ジフルオロフェニル、 3—フルオロー 4 —ヒドロキシフエニルからなる群から選ばれるものであり、 その他のものは前記 と同じ場合の化合物があげられる。
化学式 1の化合物のうち、 具体的な好ましい化合物としては、 以下のものなど が挙げられる。
(A) 2 - ( 5—ァセチルォキシメチル— 4—ォキソ一 2—フエニル— 3， 4 ージヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソー 1一フエニルメ チル— 6—（2—ピリジルォキシ） }へキシルァセトアミ ド（化合物番号 1 )、 (B) 2 - (5—ヒドロキシメチル一 4一ォキソ一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒドロピ リミジン一 3—ィル）一 N— {2， 3—ジォキソ一 1—フエ二ルメチルー 6— (2 一ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド （化合物番号 2 )、 (C) 2— (5— メ トキシメチルー 4一ォキソ一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒドロピリミジン一 3 —ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソ一 1—フエニルメチル一 6— （2—ピリジル ォキシ） } へキシルァセトアミ ド （化合物番号 3 )、 (D) 2 - (5—エトキシカ ルポ二ルー 4一ォキソ一 2—フエ二ルー 3，4ージヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソー 1—フエニルメチル一 6— (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセ トアミ ド （化合物番号 4 )、 (E ) 2 - (5—ァセチルアミノメチ ルー 4一ォキソ一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N — {2 , 3—ジォキソ一 1—フエ二ルメチルー 6— （ 2—ピリジルォキシ） } へ キシルァセトアミ ド、 （F) 2 - ( 5—メチルスルホニルアミノメチルー 4一才 キソ一 2—フエ二ルー 3， 4ージヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2, 3 ージォキソー 1—フエ二ルメチルー 6— ( 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセ トアミ ド、 （G) 2— （ 5—ホルミルアミノメチルー 4一ォキソ一 2—フエニル — 3 , 4—ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソ一 1—フ ェニルメチル一 6— （ 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （H) 2 - (4一ォキソ一 2—フエ二ルー 5—フエニルメチルァミノスルホニルァミノメ チル一 3 , 4—ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— { 2 , 3ージォキソ一 1 —フエニルメチル一 6— (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （I ) 2— (4—ォキソ一 2—フエ二ルー 5—フエ二ルメチルスルホニルァミノメチル - 3 , 4ージヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソー 1—フ ェニルメチル一 6— （ 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （J) 2 一 （4一ォキソ一 2—フエ二ルー 5— （2—ピリジル） メチルアミノスルホニル アミノメチル一3 , 4—ジヒドロピリミジン一 3—ィル } — N— {2， 3—ジォ キソ一 1—フエニルメチル一 6— ( 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （K) 2— {5— （2—ピリジン） カルボニルアミノメチルー 4—ォキソ一 2—フエ二ルー 3, 4—ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一N— {2， 3—ジォ キソ一 1—フエ二ルメチルー 6— （ 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （L) 2 - ( 4—ォキソ一 2—フエ二ルー 5—フエニルメチルアミノスルホ ニルァミノメチル一 3， 4—ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2, 3 - ジォキソ一 1—フエ二ルメチルー 6— (2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリジン - 1—ィル） } へキシルァセトアミド。
R dとしては例えば、 T. W. Gr e eneらの著書である P r o t e c t i v e Gr ou s i n O r ani c Synt he s i s (第 2版) 中 に記載されているような水酸基の保護基を使用する事ができる。 例えば、 低級ァ ルキルカルボニル、 その他のァシル保護基、 またはトリ （低級アルキル）シリル、 その他のシリル保護基等が挙げられる。 好ましい基としてはァセチル基、 t—ブ チルジメチルシリル基等を挙げる事ができる。
化学式 1の化合物は、 構造的に類似した複素環式化合物やべプチド化合物の製 造のための化学的技術のなかで、 既知の工程を含む方法によって製造する事がで きる。例えば、スキーム 1に示すように、化学式 3と化学式 4の化合物を縮合し、 Rdが保護基である場合には、 保護基の除去を行うことにより Rdが水素である ような化学式 2を導き、 それを酸化し、 必要に応じて分子内の他のアミノ基ある いは水酸基の保護基を脱離し、 目的物である化学式 1の化合物を得る事が可能で ある。 スキーム 1
Figure imgf000021_0001
化学式 3
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
化学式 3の化合物と化学式 4の化合物の縮合は、 一般的なカルポン酸とアミン 化合物からアミ ド化合物を合成する際に使用される種々の方法が適用できる。 例えば、 化学式 3の化合物および化学式 4の化合物の反応に関与しない官能基を 必要に応じて保護した後、 不活性溶媒中で、 化合物 3で示されるカルボン酸もし くはその反応性誘導体を、化学式 4で示されるァミンと、― 2 0 °C〜溶媒の沸点、 好ましくは _ 1 0〜6 0 °C、より好ましくは 0 °C〜4 0 °C、通常は室温において、 縮合させることにより得ることができる。 反応性誘導体としては例えば、 酸クロ ライ ド、 カルボキシル基のカルポジイミ ド誘導体などをあげることができる。 ま た、 反応性誘導体は反応系中において生成させても良く、 例えば、 好ましい方法 としては化学式 3のカルボン酸と共に、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルなど の塩基と、 1— ( 3 —ジメチルアミノブ口ピル） 一 3 —ェチルカルポジイミ ド等 のカルポジィミ ドを用いて、 カルボキシル基を活性エステル等の誘導体として、 化学式 4のァミンと縮合反応させる方法が挙げられる。 通常、 化学式 3の化合物 と化学式 4のアミン化合物の使用割合は、等モル使用すれば良いが、場合により、 例えば化学式 3のカルボン酸 1モルに対して、 化学式 4のァミンを 0 . 2〜4モ ル、 好ましくは 0 . 5〜2モル程度の範囲で使用量を変えてもよい。 使用する不 活性溶媒は特に限定されないが、 通常、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフ ラン等の極性溶媒が好ましい。 これらの溶媒は、 単独でも、 また 2種以上併用し ても差し支えない。
化学式 3の化合物のうち、 好ましい化合物としては、
5—ヒドロキシメチルー 4—ォキソ一 2 —フエニル一 3 , 4—ジヒドロ一 3 —ピ リミジニル酢酸 （化学式 5において Xが炭素、 Yが窒素、 Jがメチレン基、 が ヒドロキシメチル、 R 1がフエ二ル）、 5—ァセチルォキシメチルー 4 一ォキソ — 2 —フエ二ルー 3 , 4 —ジヒドロー 3 —ピリミジニル酢酸 （化学式 5において Xが炭素、 Yが窒素、 Jがメチレン基、 Lがァセチルォキシメチル、 R 1がフエ 二ル）、 5 —メ トキシメチルー 4 —ォキソ一 2 —フエ二ルー 3 , 4—ジヒドロー 3—ピリミジニル酢酸（化学式 5において Xが炭素、 Yが窒素、 Jがメチレン基、 Lがメトキシメチル、 R 1がフエニル） 等があげられる。
また、 化学式 4の化合物のうち好ましい化合物としては、 次のものがあげられ る。
2—アミノー 7— （ 1 , 2—ジヒドロー 2—ォキソピリジン一 1一ィル） 一 3 ーヒドロキシ一 4—ォキソ一 1—フエニルヘプタン
2—アミノー 3—ヒドロキシー 4一ォキソ一 1—フエ二ルー 7— (2—ピリジ ルォキシ） へブタン 当業者にとっては明らかなように、 出発物質の合成には様々な合成経路をとる ことが可能である。
例えば、 化学式 4の化合物またはその塩は、 対応するォキサゾリジンのケトン 誘導体に対して、 常法によりアミノ基の脱保護反応およびォキサゾリジンの開環 反応を行うことにより、 容易に得られる。 また、 該ォキサゾリジンのケトン誘導 体は、 次の （ 1 ) 〜 （4) の工程に示すように合成することが出来る。
( 1) R. N i s hi z awaらにより J. Med. Ch em.3 20 (4)， 510— 51 5. に報告された方法に従い、 アミノ酸を原料として 3—アミノー 2—ヒドロキシ— 4一置換又は無置換フヱニル酪酸を容易に合成することができ る。
原料として使用するアミノ酸は市販品、 例えば置換又は無置換フエ二ルァラ二 ンなどを用いることができる。 また市販品として入手できない場合には既存のァ ミノ酸合成反応、 例えば市販のァセトアミ ドマロン酸エステルおよび置換べンジ ルハライ ドとの縮合反応を行った後、 エステルの加水分解とそれに引き続く脱炭 酸反応、 およびァミノ基の脱保護反応を行うことにより望みのアミノ酸、 例えば 芳香環上に置換基の導入された置換フヱニルァラニンなどを得ることが可能であ る。
(2) 得られた 3—アミノー 2—ヒドロキシ— 4—置換又は無置換フエニル酪 酸の 3—アミノ基を適当な保護基、 例えば t一ブチルォキシカルボニル基などで 保護した後、 N， 0—ジメチルヒドロキシルァミンあるいはその塩と通常の縮合 反応を用いて縮合することにより、 3— N—保護ァミノ— 2—ヒドロキシ— 4— 置換又は無置換フヱニル酪酸一 N， 0—ジメチルヒドロキシルアミ ドへ導くこと ができる。 ( 3) 得られたアミ ドを常法、 例えば 2, 2—ジメ トキシプロパン中、 触媒量 の p—トルエンスルホン酸処理などの方法を用いることにより、 3— N—保護一 5 - (N—メ トキシ一 N—メチル） 力ルバモイルー 2, 2—ジメチル一 4一置換 又は無置換フエニルメチルォキサゾリジンが容易に得られる。
(4) 得られたアミ ドは、 当業者にとっては明らかなように活性アミ ドとして 知られている。 従って、 以下の操作を行うことにより容易にケトン体へ導くこと が出来る。 具体的には、 ォキサゾリジンを既存の反応、 例えば特開平 8— 143 5 17号公報に開示されている方法を応用し、 アルゴンなどの不活性ガス雰囲気 下、 テトラヒドロフランのような溶媒中における基 R2に対応するグリニャール 試薬での処理などを行うことにより N, 0—ジメチルヒドロキシルアミノ基を基 R 2に置換し、 基 R 2を導入したォキサゾリジンのケトン誘導体を合成することが できる。 中間物質である化学式 3の化合物は、 可能な合成経路の一つに従えば以下のよ うに合成する事ができる。
X=炭素、 Y =窒素である化学式 3の化合物の合成は以下のようにして行うこ とができる。
I MPER I AL CHEMI CAL I NDUSTR I E S PLCが出願 した特開平 5— 286946に記載された方法に従えば、 化学式 5 (X=炭素、 Y =窒素、 J =カルボニル基、 L=エトキシ基または水酸基） の化合物を得る事 ができる。 この化学式 5を鍵中間体としてスキーム 2における経路 1〜 4の誘導 を行う事により、 Jおよび Lの組み合わせが異なる化学式 3の化合物を、 以下に 記載する （ 1) 〜 （4) の方法により容易に合成する事が可能である。 スキーム 2
化学式 6
Figure imgf000025_0001
化学式 3(J-C0， NR3Ra)
Figure imgf000025_0002
化学式 7 化学式 9
Figure imgf000025_0003
H 化学式 3(J=CH2, L=OR3) 化学式 3(J-CH2, L=NR3Ra) ( 1 ) 化学式 3において J =メチレン基、 L = OR3の化合物。
化学式 5の J =カルボニル基、 L=水酸基の化合物は、 常法に従いォキサリル クロリ ド等の反応剤と処理する事により酸塩化物に導く事ができる。 得られた酸 塩化物を適当な還元剤、 例えばリチウムトリー t—ブトキシアルミニウムヒドリ ドを用いてテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、 アルゴンのような不活性 ガス雰囲気下で還元反応を行う事により化学式 6 (化学式 5において J =メチレ ン基、 L=水酸基） の化合物へ誘導できる。 必要に応じて化学式 6の水酸基を保 護して化学式 7 (化学式 5において、 J メチレン基、 L = OR3) の化合物へ と導いた後、 常法に従って四酸化ルテニウムなどを用いて直接的に、 あるいは四 酸化ォスミゥ厶などを用いて 1 , 2—ジオールを経由する間接的な方法等により ォレフィンの酸化開裂反応を行う事により、 J-メチレン基、 L = OR3である 化学式 3の化合物を合成する事が可能である。
(2) 化学式 3において J =カルボニル基、 L = OR3の化合物。
経路 2に従い、 上記 （1) に示した化学式 5の酸塩化物を、 例えば塩化メチレ ンゃテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、 必要に応じて 4—ジメチルアミ ノピリジンのような塩基の存在化に R3OHで示されるアルコールと処理する事 により、 J =カルボニル基、 L = OR3である化学式 5の化合物へ導びくことが できる。 この化合物のォレフィン部分を酸化開裂する事により、 J =カルボニル 基、 L = OR3である化学式 3の化合物を合成する事が可能である。
(3) 化学式 3において J =カルポニル基、 L = NR3Raの化合物。
経路 3に従い、 上記 （2) と同様に、 上記 （ 1) に示した化学式 5の酸塩化物 を R3RaNHで示されるァミンと処理する事により、 J=カルボニル基、 L = NR3Raである化学式 8 (化学式 5において、 J二カルボニル基、 L = OR3) の化合物を得た後、 該化合物のォレフィン部分の酸化開裂反応を行う事により、 J =カルボニル基、 L = NR3R aである化学式 3の化合物を合成する事ができ る。
(4) 化学式 3において J =メチレン基、 L二 NR3Raの化合物。
上記 （ 1) 記載の方法で合成することができる、 R3がメチルスルホニル等の 脱離基である化学式 7 (化学式 5において、 J-メチレン基、 L = OR3) の化 合物を、 経路 4に従って塩化メチレンのような不活性溶媒中、 アルゴンのような 不活性ガス雰囲気下で直接、 あるいは常法に従ってヨウ化ナトリゥムなどの添加 により反応系内で L = OR3から L=ハロゲンへと変換した後、 必要に応じてト リェチルアミンなどの塩基の存在下に、 R3RaNHで示されるァミンなどと処 理する事により化学式 9 (化学式 5において、 =メチレン基、 L二 NR3Ra) の化合物へ導く事ができる。 化学式 9のォレフィン部分を酸化開裂反応に供する 事により、 <1 =メチレン基、 L = NR3R aである化学式 3の化合物を合成する 事ができる。 また、 化学式 3において Xが窒素、 Yが炭素で示される中間物質は、 利用可能 な合成経路の一つに従えば、 スキーム 3に示した経路で Xが窒素、 Yが炭素であ る化学式 5の化合物を合成した後、 スキーム 2に従って上記 （1 ) に記載した方 法に準じて処理することにより、 得ることができる。 以下に Xが窒素、 Yが炭素 である化学式 5の化合物の製造法を記載するが、 スキーム 3において、 Bo cは t—プチルォキシカルボニル基を、 また CB Zはべンジルォキシカルボ二ル基を 示す。
スキーム 3
Figure imgf000028_0001
化学式 5 (X=N,Y=C,J=CO,L=OEt) 化学式 14
D . H. R i c hらにより J. O r g. Chem. 43 ( 18), 3624 - 3626 ( 1978 ) 誌上で報告された合成法を用いる事により、 化学式 10で 示されるアルデヒドを容易に合成する事ができる。 このアルデヒドを、 酸触媒下 に適当なアルコール （この場合はメタノール） と処理する事により、 化学式 1 1 で示される化合物へ導く事ができる。 化学式 1 1のべンジルォキシカルボニル基 を既存の方法で加水素分解することにより、 化学式 12で示される化合物への変 換が可能である。 化学式 12のァミンと t一ブチルォキシカルボニルァミノマロ ン酸モノエステルとを常法により縮合する事により、 容易に化学式 13の化合物 を得る事ができる。
H. Tagu chiらによって、 P ept i de Chemi s t ry, 16 0 - 172 ( 1 995 ) 誌上で報告された合成法を用いる事により、 化学式 13 の閉環反応を行い、 化学式 14で示される化合物へ変換する事が出来る。 化学式 14の化合物をアルキル化剤の存在下に適当な塩基と処理する事により、 X =窒 素、 Y =炭素、 J =カルボニル基および L=エトキシ基である化学式 5の化合物 を合成する事が可能である。 得られた化合物のカルボキシル保護基を常法に従つ て除去する事により、 鍵中間体である化学式 5の X=窒素、 Y =炭素、 J=カル ボニル基、 L=水酸基である化合物に容易に導くことができる。
さらに化学式 3において Xおよび Yが共に窒素である中間物質は、 利用可能な 合成経路の一つに従えば、 スキーム 4に示した経路で、 Xおよび Yが共に窒素で ある化学式 5の化合物を合成した後、 スキーム 2に従って、 上記 （1) に記載し た方法に準じて処理する事により、 合成される。 以下に Xおよび Yが共に窒素で 示される化学式 5の化合物の製造法を記載する。 83
(Η0=1'00=Γ'Ν=人 'Ν-Χ> 3
Figure imgf000030_0001
ftョ 0-Ί'00=Γ'Ν-人 'Ν-Χ) S
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0003
マ一^.S900/66df/13d LLZI /66 OM H. — J. Me t zぉょびH. Neunho e f f e rにより Chem. Be r - 1 15, 2807- 28 18 ( 1982 ) 誌上で報告された合成法を用いる 事により、 化学式 1 5で示されるアミ ドラゾンを合成する事が可能である。 この アミ ドラゾンを単離 .精製する事無く、 適当な塩基の存在下にジェチルケトマ口 ネートとの環化反応を行う事により、 化学式 5の X = Y =窒素、 J =カルボニル 基、 Lニエトキシ基の化合物へ導く事ができる。 得られた化合物のカルボキシル 保護基を既存の方法で加水分解することにより、 X=Y=窒素、 J二カルポニル 基、 L=水酸基である化学式 3の化合物への変換が可能である。 なお、 化学式 1 の化合物の製造のために用いられる上記中間体合成工程や中間体自体も本発明に 包含されるものである。 化学式 1の化合物の合成は以下の （A；) 〜 （I) に記載する方法によって行う ことができ、 また後記するように同様な基を有する中間体等もそれに準じた方法 で製造することが出来る。 なお、 ここで用いられる各記号および基の意味は、 先 に記載した通りである。
(A) 化学式 2で示されるアルコールの酸化反応による合成。
もし酸化を行う反応条件において基 Lが無保護のままで安定でない場合には、 酸化を行う前にアミノ基ゃヒドロキシル基の水素原子を適当な R3 (水素を除く） あるいは R a (水素を除く） で置換して、 アミノ基あるいは水酸基を保護し、 酸 化後に保護基を除去することが望ましいか、 あるいは必要となる。 酸化反応の簡 便な方法としては過剰のジメチルスルホキシドおよび水溶性カルボジィミ ドをト リフルォロ酢酸ピリジニゥムを触媒とし、 例えば後述の実施例 2 (7) に示した ように、 塩化メチレンのような不活性溶媒中、 室温程度の温度で反応させるもの である。 他の有用な方法としてはォキサリルクロリ ド、 ジメチルスルホキシドぉ よび三級アミンを使用する酸化あるいは塩化メチレン中でのクロ口クロム酸ピリ ジニゥムでの酸化などが挙げられる。
(B) ァミノ保護基を有する化学式 1の化合物からの、 ァミノ保護基除去によ る遊離のアミノ基を含む化学式 1の化合物の合成 （一例を挙げれば R3および R aのいずれかが水素であり、 他方がアルキル等の基である化学式 1の化合物の場 合には、 R 3および R aのいずれかが、 例えば t—ブトキシカルボニル基のよう な、 置換のための一級アミノ基の保護および活性化を目的として導入されたアミ ノ保護基の除去による合成を含む。）
化学式 1におけるアミ ド結合を開裂するものでなければ、 ァミノ保護基の慣用 的な除去法はいずれも使用できる。 例えば 1， 4—ジォキサンのような不活性溶 媒中における塩化水素のような強酸処理によるアミノ保護基の除去、 或いはメタ ノール中、 p—トルエンスルホン酸共存下による加熱処理によるアミノ保護基の 除去などが挙げられる。
(C) R3がァシル基である化学式 1の化合物の合成。
R 3が水素である、 化学式 1の化合物のアミノ基あるいは水酸基を常法により ァシル化することにより得ることができる。 簡便な方法としては、 テトラヒドロ フランのような不活性溶媒中、 ァシル基に対応する酸ハロゲン化物によるァシル 化である。 他の有用な方法としては対応するカルボン酸とカツプリング試薬の使 用による縮合反応などが挙げられる。 カヅプリング試薬としては例えば 1一 （3 —ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド等のカルボジィミ ドな どが挙げられる。 また、 縮合反応の補助剤として例えば、 1ーヒドロキシベンゾ トリァゾールなどを添加しても良い。
(D) R1または R2上に基 COORa、 C 0 N R b R cを有するか、 または R 2が基 COORa、 CONRbR cである化学式 1の化合物を得るには、 対応す る基 R aを有する H OR aで表される化合物、 対応する基 R b R cを有する H N Rb R cで表される化合物と、 R1または R2上に基 COOH (あるいは、 その反 応性誘導体） を有する化学式 1の化合物もしくは R2が基 CO 0H (あるいは、 その反応性誘導体） である化学式 1の化合物との反応 （ァシル化反応） によって 得ることができる。
(E) R 3がスルホニル基である化学式 1の化合物は、 R 3が水素である一級ァ ミノ基を有する化学式 1の化合物を、 対応するスルホニルクロリ ドなどでスルホ ニル化する （スルホニル化反応） ことにより得ることができる。 この場合、 室温 または氷冷下において三級アミンの存在下にテトラヒドロフランのような不活性 溶媒中で反応を行う事ができる。 スルホニルクロリ ドが市販品として入手できな い場合にも、 従来法により望みのスルホニルクロリ ドを合成する事ができる。
(F) R3が水素を除く R aである化学式 1の化合物はハロゲン、 メチルスル ホニルォキシ、 トリフルォロメチルスルホニルォキシ等の通常の脱離基 Mを有す る R a— Mで示される化合物と、 R 3が水素であるアミノ基または水酸基を有す る化学式 1の化合物との反応 （置換反応） によって得ることができる。
(G) R\ R2および Lのうち少なくとも 1つがァリールまたはへテロァリ一 ルの環上に置換基として水酸基を持つ化学式 1の化合物は、 ァリ一ルまたはへテ ロアリール基上に低級アルコキシ置換基または低級ァシルォキシ置換基などを有 する化学式 1の化合物から、 該化合物におけるアルキルエーテルまたはァシルォ キシエステルを常法により開裂すること （閧裂反応） により得ることができる。 簡便な方法としては、 ァシルォキシ基の酸またはアル力リ条件下での加水分解反 応などが挙げられる。
(H) R1または R 2が力ルポキシル置換を有するかまたは R 2がカルボキシル 基 （基 CO OR aの R aが水素） である化学式 1の化合物は、 対応するカルボキ シル基の保護体であるエステル化合物のエステル基の除去反応によって得ること ができる。 この反応は、 水酸化ナトリウムなどによる加水分解や、 ベンジルエス テルの場合における加水素分解および t一ブチルエステルの酸性条件における分 解などがある。
( I) 基 Lにおいて、 R3が RbR cNCOまたは RbRcNCSであり、 R cが水素の場合の化学式 1の化合物は、 化学式 R b N C◦または R b N C Sで示 される対応するイソシアナ一トまたはチオイソシアナ一卜と、 アミノ基あるいは ヒドロキシル基を有する化学式 1の化合物との反応 （ァシル化反応） によって得 ることができる。 なお、 上記 （A) において原料として使用する化学式 2のアルコール化合物は 前記したように化学式 3の化合物と化学式 4の化合物とを縮合させることにより 得ることができる。 また、 上記 （A) (B) (C) (D) (E) (F) (G) (H) お よび（ I )は、化学式 1の化合物を得るための反応であるが、 この方法に準じて、 中間物質である化学式 2および化学式 3において同様な基を有する化合物を得る ことができる。
これまでに述べた合成工程の全ての部分に関して、 保護基を用いる事が望まし い場合がある。 この保護基は最終生成物あるいは目的物が合成された段階で除去 する事ができる。
当業者には明らかなように、 本発明の出発物質、 中間体および最終生成物を導 く一連の工程は、縮合の方法、保護基の除去法などに関して適切な配慮をすれば、 変更する事が可能である。
本発明において薬理学的に許容される塩としては、 化学式 1の化合物が酸性化 合物である場合には、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 アンモニゥム塩または薬理学的に許容されるカチオンを生じる有機塩基 （例えば
N—メチルビペラジン、 モルホリン等） から得られる塩等が挙げられる。 また、 化学式 1の化合物が塩基性化合物である場合には、 薬理学的に許容されるァニォ ンを生じる酸 （硫酸、 蟻酸、 酢酸など） を用いる事により生成する酸付加塩等が 挙げられる。 本化合物がキマ一ゼ阻害剤として用いられる場合は、 単独または賦形剤あるい は担体と混合して注射剤、 吸入剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤、 坐剤、 点眼剤、 貼付剤、 軟膏剤、 スプレー剤等の製剤とし、 経口的に、 又は非経 口的に投与される。 賦形剤又は担体等の添加剤としては薬理学的に許容されるも のが選ばれ、 その種類及び組成は投与経路や投与方法によって決まる。 例えば注 射剤の場合、 一般に食塩、 グルコース、 マンニトール等の糖類が望ましい。 経口 剤の場合、 でんぷん、 乳糖、 結晶セルロース、 ステアリン酸マグネシウム等が望 ましい。
製剤中における本化合物の含量は製剤により種々異なるが通常 0 . 1〜 1 0 0 重量％好ましくは 1〜9 8重量％である。 例えば注射剤の場合には、 通常 0 . 1 〜 3 0重量％、 好ましくは 1〜 1 0重量％の有効成分を含むようにすることがよ レ、。経口剤の場合には、 添加剤とともに錠剤、 カブセル剤、散剤、 顆粒剤、 液剤、 ドライシ口ヅプ剤等の形態で用いられる。 カプセル剤、 錠剤、 顆粒、 散剤は一般 に 5〜 1 0 0重量％、 好ましくは 2 5〜 9 8重量％の有効成分を含む。 投与量は、 患者の年令、 体重、 症状、 治療目的等により決定されるが、 治療量 は一般に、 非経口投与で l〜100mg/kg ' 日、 経口投与で 5〜 500 m g /k g · 日である。
本化合物は低毒性であり、 また、 いずれの化合物も連続投与による毒性の蓄積 性が小さいことが特徴的である。 例えば、 本化合物をハムスターに 10 Omg/ k gの投与量で 1日 2回、 3週間経口投与しても何ら毒性の徴候はみられなかつ た。 実施例
以下に実施例を挙げて、 本発明を具体的に説明するが、 何ら本発明を限定する ものではない。
また、 実施例において特に断りの無い場合、 次の操作法を用いた。
( 1) 溶媒の濃縮は口一タリーエバポレー夕一を用い、 50°C以下の温度の湯 浴上で 5〜2 OmmHgの減圧下に行った。
(2)シリカゲルクロマ卜グラフィ一は、 富士シリシァ製（BW— 820MH) を用いて行った；分取薄層クロマトグラフィ一は Me r c k社製 TL Cプレ一ト
(シリカゲル 60 F 254、 20x 2 O cm) を用い、 0. 25mm厚あるいは 0.5mm厚のものを必要に応じて使用した；溶出溶媒および展開溶媒の比率は、 容量/容量で表した。
(3) 融点は未補正で、 （de c) は分解を示す；融点を記載した物質に関し ては、 実施例の方法で合成した物であり、 同一の方法で合成した場合でも結晶多 型を有する場合には、 記載値と異なる融点を示す可能性がある。
(4) 最終生成物は満足すべき核磁気共鳴 （NMR) スぺク トルを与えた； NMRは Va r i an社製 Gemi n i— 200 ( 200MHz) を用い、 内部 標準物質としてテトラメチルシラン （TMS) を基準とした p pmで記載した； 検出されたシグナルの形に関しては慣用的な略称を用いた。
(5 )質量（Ma s s )スぺクトルは VG社製 VG Aut o Sp e cを用い， E I法あるいは F A B法で測定した。 (6) 赤外吸収 （I R) スペクトルは日本分光株式会社製赤外分光光度計 （A - 202 ) を用い、 標準物質としてはポリスチレンフィルムを用いた。
(7) 一般に反応の追跡には T L Cを用いた；反応時間に関しては単なる例示 であり、 必ずしも最適な時間を記載したものではない。
(8) 収量は説明上記載した物であり、 必ずしも最適な方法で合成された物と 一致する訳ではない； より大量の物質が必要な場合には、 その物質の必要量を得 るため、 合成を繰り返し行った。 実施例 1
中間体として用いた 2—アミノー 3—ヒドロキシー 4一ォキソ一 1—フエニル — 7— ( 2—ピリジルォキシ） ヘプタン · 2 p—トルエンスルホン酸塩の合成は 以下の通りに行った。
( 1 ) ( 4 S } 5 R) — 3— t—ブチルォキシカルボ二ルー 2 , 2—ジメチル 一 5— {3— ( 1—ォキソ） ブテニル} — 4—フエニルメチルォキサゾリジン。
(4 S; 5 R) — 3— t—ブチルォキシカルボニル一 5— （N—メ トキシー N ーメチル） 力ルバモイルー 2, 2—ジメチルー 4一フエニルメチルォキサゾリジ ン （37. 85 g、 1 00 mmo 1 ) を窒素雰囲気下にジェチルェ一テル （ 10 0ml) およびテトラヒドロフラン （20ml) に溶解し、 一 1 5 °Cでァリルマ グネシゥムブロミ ド （ 1モル、 ジェチルエーテル溶液、 1 20ml、 120 mm o 1) を滴下した後、 室温へ昇温した。 30分後に反応溶液に飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一 （シリカゲル 200 g、 へキサン/酢酸ェチル = 14/ 1 ) で精製する事により、 目的化合物 （ 14. 44 g、 収率 40 %) を得た。
1 H-NMR (CD C 1 s)； 1. 53 ( 15 H, s)ヽ 2. 75 - 3. 35 (4 H, c omp l ex), 4. 25 ( 1 H, b r . s )ヽ 4. 43 ( 1 H, b r . s)ヽ 5. 00 ( 1 H, b r . d, J = 18. 1 Hz)ヽ 5. 12 ( 1 H， dd, J = 1. 3 , 1 0. 2 Hz)ヽ 5. 80 ( l H， m)、 7. 16— 7. 36 (5 H, c omp l ex)。
( 2 ) ( 4 S , 5 R) 一 3— t—ブチルォキシカルボニル— 2， 2—ジメチル —5— {3— ( 1—ヒドロキシ） ブテニル} 一 4一フエニルメチルォキサゾリジ ン。
ジェチルエーテル （ 100ml) を— 10 °Cに冷却し、 窒素雰囲気下に水素化 リチウムアルミニウム （61 0mg、 16. lmmo l) を加えた後、 一 72 °C に冷却した。 この溶液に （4 S , 5 R)— 3— t一ブチルォキシ力ルポ二ルー 2， 2—ジメチルー 5— { 3 - ( 1—ォキソ） ブテニル} —4—フエ二ルメチルォキ サゾリジン （ 14. 44 g、 40. 2 mmo 1 ) のジェチルェ一テル （ 100m 1) 溶液を 30分間で滴下した。 20分後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （50 ml) を滴下し、 室温へ昇温した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを 加えて抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。有機層を減圧濃縮する事により、 目的化合物（ 14. 49 g、 収率 100%) を得た。
MS ； m/z = 362 (M+ 1 )。
( 3 ) (4 S , 5 R) — 3— t—ブチルォキシカルボ二ルー 2 , 2—ジメチル — 4—フエ二ルメチルー 5— {3— （ 1—フエニルメチルォキシ） ブテニル} ォ キサゾリジン。
(4 S 3 5 R) — 3— t—ブチルォキシカルボ二ルー 2 , 2—ジメチルー 5— {3 - ( 1ーヒドロキシ） プテニル} —4—フエニルメチルォキサゾリジン （ 1 4. 49 g、 40. 1 mm o l) をテトラヒドロフラン （200ml)に溶解し、 窒素雰囲気下に臭化べンジル （ 5. 8 ml, 48. 1 mm o 1 ) および水素化ナ トリウム （1. 92 g、 48. l mmo l) を加えて加熱還流した。 7時間後、 加熱を止めて放冷した後、 酢酸ェチルで希釈し蒸留水および飽和食塩水で順次洗 浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （シリ力ゲル 200 g、 へキサン/酢酸ェチ ル= 14/1) で精製する事により、 目的化合物 （ 17. 1 1 g、 収率 95%) を得た。
MS ; m/z = 45 2 (M+ 1 )。
(4) (4 S, 5 R) — 3— t—ブチルォキシカルボニル _ 2， 2—ジメチル 一 4一フエニルメチル一 5— （4ーヒドロキシー 1—フエニルメチルォキシ） ブ チルォキサゾリジン。
(4 S， 5 R) — 3— t一ブチルォキシカルボ二ルー 2， 2—ジメチルー 4一 フエニルメチル一 5— { 3 - ( 1一フエニルメチルォキシ） ブテニル} ォキサゾ リジン （ 1 7, l l g、 3 7. 9 mm o l) をテトラヒドロフラン （76ml) に溶解して窒素雰囲気下に氷冷した。 9— BBN (0. 5モル、 テトラヒドロフ ラン溶液、 1 64ml、 82mmo 1) を適下した後、 室温で一晩撹拌した。 反 応溶液を氷冷した後、 メタノール （5ml)、 6規定水酸化ナトリウム水溶液 （3 0 ml) および 30 %過酸化水素水溶液 （60ml) を順次滴下した。 反応溶液 から析出した固体を濾別した後、 酢酸ェチルで希釈し、 水層を分離した。 有機層 を 1 0 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （シリカゲル 300 g、 へキサン/酢酸ェチル = 5/1か ら 1/1 )で精製する事により、 目的化合物（ 1 5. 2 g、 収率 85%) を得た。
1 H-NMR (CD C 13)； 1. 3 5 - 1. 6 7 ( 1 9 H， c om l ex), 2. 65 - 2. 9 5 ( 1 H, b r . m)ヽ 3. 1 3 - 3. 54 (4H, c omp l ex)、 3. 9 7 - 4. 1 4 ( 2 H， c omp l ex )、 4. 54 ( 2 H, b r . s)、 7. 1 0— 7. 34 ( 10 H, ove r l app e d wi t h s o l vent p e a k) : MS ; m/z = 470 (M+ 1 )。
( 5) (4 S, 5 R) — 3— t—ブチルォキシカルボニル一 2， 2—ジメチル 一 4一フエニルメチル一 5— { 1一フエニルメチルォキシ一 4一 （2—ピリジル ォキシ） } ブチルォキサゾリジン。
(4 S， 5 R) 一 3— t一ブチルォキシカルボ二ルー 2 , 2—ジメチル— 4— フエニルメチル _ 5— (4—ヒドロキシ一 1一フエニルメチルォキシ） プチルォ キサゾリジン （36. 84 g、 78. 4mmo l) をテトラヒドロフラン （39 Oml)に溶解し、 アルゴン雰囲気下に 2—ブロモピリジン （7. 9ml, 82. 4mmo 1) および t一ブトキシカリウム （1 1. 1 g、 94. lmmo 1) を 加えて加熱還流した。 1. 5時間後、 加熱を止めて放冷した後、 反応溶液を酢酸 ェチルで希釈し、 蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ トリゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （シリカゲル 350 g、 へキサン/酢酸ェチル = 9/ 1 ) で精製する事に より、 目的化合物 （42. 13 g、 収率 98%) を得た。
1 H-NMR (CD C 13)； 1. 34 - 1. 80 ( 19H, c omp l ex )ヽ 2. 65 - 2. 98 ( 1 H3 b r. m)、 3. 1 0- 3. 41 ( 2 H, c omp l ex)ヽ 3. 9 3 - 4. 23 ( 4 H, c omp l e x)ヽ 4. 5 1 (2H, b r. s)ヽ 6. 68 ( 1 H， d, J = 8. 4 H z )ヽ 6. 80 - 6. 89 ( 1 H， m)、 7. 07— 7. 33 ( 10H, ove r l app e d wi t h s o l e nt p e ak), 7. 50 - 7. 60 ( 1 H， m)ヽ 8. 1 1 - 8. 16 ( 1 H, m) : MS ; m/z = 547 (M+ 1 )0
(6) (4 S, 5 R) — 3— t—プチルォキシカルボニル一 2 , 2—ジメチル 一 4一フエニルメチル一 5— { 1—ヒドロキシー 4一 （ 2—ピリジルォキシ） } ブチルォキサゾリジン。
(4 S, 5 R) — 3— t—ブチルォキシカルボ二ルー 2 , 2—ジメチル— 4— フエニルメチル一 5— { 1—フエニルメチルォキシ一 4— (2—ピリジルォキ シ） } ブチルォキサゾリジン （42. 13 g、 77. 1 mmo 1) をエタノール /シクロへキセン （2/1、 770 ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下に 20 % 水酸化パラジウム炭素 （4. 2 g、 10重量％) を加えて加熱還流した。 2. 5 時間後、 加熱を止めて放冷した後、 触媒を濾別して濾液を減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 280 g、 へキサン /酢酸ェチル /メタノール = 50/10/1) で精製する事により、 目的化合物 ( 30. 46 g、 収率 87 %) を得た。
1 H-NMR (CDC la) ; 1. 0 1 - 1. 81 ( 17 H, c omp l ex), 2. 40 (1 H， d， J = 4. 4Hz) 2. 67 - 2. 85 ( 1 H， b r. m) 3. 13 -3. 34 (2H， c omp l ex), 3. 75 ( 1 H, dd， J=3. 8 , 6. 6 Hz), 3. 81 -4. 32 (4 H, c omp l ex), 6. 69 ( 1 H， d, J = 8. 4 Hz) 6. 80 - 6. 89 ( l H， m)、 7. 09- 7. 33 (5 H， c om l ex), 7. 5 1 - 7. 6 1 ( l H, m) 8. 1 1— 8. 1 6 ( 1H， b r . d d, J= l . 7， 5. 0Hz)。
( 7 ) ( 4 S) — 3— t一ブチルォキシカルボ二ルー 2 , 2—ジメチル— 4一 フエ二ルメチルー 5— {1—ォキソ一4一 （2—ピリジルォキシ） } プチルォキ サゾリジン。
(4 S) — 3— t—ブチルォキシカルボ二ルー 2， 2—ジメチルー 4—フエ二 ルメチル一 5— {1—ヒドロキシ一 4— (2—ピリジルォキシ） } ブチルォキサ ゾリジン （ 16. 20 g、 35. 5mmo 1) を塩化メチレン （ 180ml) に 溶解し、 窒素雰囲気下にピリジン （ 1 · 4ml、 17. 7mmo l) およびジメ チルスルホキシド （ 12. 6ml, 177mmo 1) を加えて氷冷した。 トリフ ルォロ酢酸 （4. 1ml、 53. 2 mmo 1 ) を滴下した後、 1— ( 3—ジメチ ルァミノブ口ピル） — 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 20. 8 g、 106m mo 1) を加えて室温へ昇温した。 1時間後、 反応溶液を蒸留水および飽和重曹 水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （シリカゲル 160 g、 へキサン /酢酸ェチル /メタノール = 50/10/1) で精製する事により、 目的化合物 ( 15. 58 g、 収率 97%) を得た。 この化合物は放置する事により、 結晶化 した。
1 H-NMR (CDC la) ; 1. 09 - 1. 80 ( 1 5H, c omp l ex )ヽ 1. 88 - 2. 09 (2H, m)、 2. 38— 3. 34 (4H, c omp l ex) 4. 14-4. 34 (3H, c omp l ex )ヽ 4. 34— 4. 57 ( l H, m)ヽ 6. 53 - 6. 72 ( l H， m)、 6. 77 - 6. 9 3 ( l H, m)、 7. 1 1 一 7. 38 ( 5 H, c om l ex), 7. 54 - 7. 62 ( l H， m)、 8.
Figure imgf000041_0001
(8) 2—ァミノ一 3—ヒドロキシ一 4一ォキソ一 1—フエニル一 7— ( 2 - ピリジルォキシ） ヘプタン ' 2 p—トルエンスルホン酸塩。
(4 S) 一 3— t—ブチルォキシカルボニル一 2， 2—ジメチルー 4一フエ二 ルメチル一 5— {1—ォキソ一 4— (2—ピリジルォキシ） } プチルォキサゾリ ジン （ 13. 63 g、 30. 0 mmo 1 ) をエタノール （60ml) に溶解し、 P—トルエンスルホン酸 1水和物 （ 1 1. 4 g、 60. 0 mmo 1 ) を加えて 2 時間加熱還流した後、 反応溶液を減圧濃縮する事により、 目的化合物 （21. 7 g、 定量的） を得た。 本実施例中の工程においては、 本化合物は単離 '精製する 事無く、 濃縮残渣を直接に次工程へと使用した。
MS ； m/z = 3 1 5 (M+ 1 )。 実施例 2
2 - ( 5—ァセチルォキシメチル一 4一ォキソ一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒ ドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2， 3—ジォキソ一 1—フエ二ルメチルー 6— （2—ピリジルォキシ） }へキシルァセトアミ ド （化合物番号 1 ) の合成は、 以下の逋りに行った。
( 1) 3—ァリル一 5—ヒドロキシメチル一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒドロ ピリ ミジン一 4—オン。
3—ァリルー 2—フエニル一 3 , 4—ジヒドロピリミジン一 4—オン一 5—力 ルボン酸 （ 10. 0 ：、 39 mmo 1) を塩化メチレン （78ml) に溶解し、 ジメチルホルムアミ ド （0. 03ml、 0. 39 mmo 1) およびォキサリルク ロリ ド （7. 48ml, 78 mmo 1) を加えて室温で 2. 5時間撹拌した。 反 応溶液を減圧濃縮して得られた結晶性残渣を乾燥した後、 ジグライムに懸濁して アルゴン雰囲気下に一 78°Cに冷却した。 リチウムトリ— t—ブトキシアルミ二 ゥムヒドリ ド （ 2 9. 75 1 1 7mmo 1) のジグライム溶液を加えて 3時 間撹拌した後、 室温へ昇温した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈した後、 濃塩酸と 飽和食塩水の混合溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン（200ml) に溶解し、 アルゴン雰囲気下に氷冷した。 この溶液にリチウムトリー t—ブトキ シアルミニウムヒヒドリ ド （ 9. 9 1 g、 39 mmo 1 ) を加えて 30分間撹拌 した後、 酢酸ェチルで希釈し、 2規定塩酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣を酢酸ェ チル /メタノール/へキサンから結晶化する事により、 目的化合物（ 5. 03 g、 収率 63%) を得た。
1 H-NMR (CD C 13)； 4. 56 (2H， m)、 4. 6 2 ( 2 H, s)ヽ 4. 5 5 ( 1 H, b r . d, J= 1 7. 2 H z)ヽ 5. 2 2 ( 1 H， b r . d， J = 1 0. 5 Hz)ヽ 5. 7 8 - 5. 98 ( 1 H, m)ヽ 7. 4 9 ( 5 H, c omp l ex)、 7. 9 9 ( 1 H， s ) : MS ; m/z = 243 (M+ 1 )0
(2) 5—ァセチルォキシメチルー 3—ァリル一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒ ドロピリミジン一 4一オン。
3—ァリル一 5—ヒドロキシメチル一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒ ドロピリミ ジン一 4—オン （ 1. 0 g、 4. 1 3 mmo 1) をピリジン （4. 1 ml) に溶 解し、 無水酢酸 （0. 78ml、 8. 1 2mmo 01) および触媒量の 4ージメ チルァミノピリジンを加えて 3時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈した 後、 蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリ 力ゲル 40 g、 へキサン/酢酸ェチル = 1/1 ) で精製する事により、 目的化合 物 （79 lmg、 収率 67%) を得た。
1 H-NMR (CD C 13)； 2. 1 4 ( 3 H, s)、 4. 56 (2 H, b r . d t， J= 1. 5 , 5. 4Hz)、 4. 95 ( 1 H, b r. d, J = 1 7. 2Hz)ヽ 5. 0 9 ( 2 H, s )、 5. 2 0 ( 1 H， b r . d, J = 1 0. 3 H z ) 5. 7 8 - 5. 9 8 ( l H, m) 7. 4 9 ( 5 H, c omp l e x )、 8. 0 5 ( 1
H, s ) : MS ; m/z = 2 8 5 (M+ l )。
( 3) 5—ァセチルォキシメチル一 2—フエ二ルー 3— （2 , 3—ジヒドロキ シ） プロピル一 3， 4ージヒ ドロピリ ミジン一 4 _オン。
5—ァセチルォキシメチル一 3—ァリル一 2—フエニル一 3 , 4—ジヒ ドロピ リ ミジン一 4—オン （ 7 9 1mg、 2. 7 6 mm o l ) をテトラヒ ドロフラン （ 1 0 m l) に溶解し、 4—メチルモルホリン— N—才キシド （ 5 0重量％水溶液、
I . 3 m l, 5. 5 2 mmo 1 ) および四酸化オスミウム （ 4 %水溶液、 1. 2 8 m l、 0. 2 0 mmo 1) を加えて、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液を酢酸ェ チルで希釈し、 1 0 %チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （シリカゲル 3 2 g、 酢酸ェチル /メタノール = 2 0/1 )で精製する事により、 目的化合物（5 8 0 m g、 収率 6 6 %) を得た。
1 H-NMR (CD C 13)； 2. 1 4 ( 3 H, s ) 2. 4 8 ( 1 H， b r . t , J = 6. 6 H z ) 3. 3 1 - 3. 6 0 ( 3 H3 c o mp l e x), 3. 8 1— 3. 9 5 ( l H， m)、 4. 1 0 - 4. 1 8 ( 2 H， c omp l e x), 5. 0 9 ( 2 H , s )、 7. 4 2 - 7. 5 5 ( 5 H, c omp l e x), 8. 1 0 ( 1 H, s ) : Ms ; m/z = 3 1 9 (M+ 1 )。
(4) 5—ァセチルォキシメチル一 2—フエ二ルー 3， 4ージヒ ドロピリ ミジ ン一 4—オン一 3—ィルーァセトアルデヒド。
5—ァセチルォキシメチル一 2—フエニル一 3— ( 2， 3—ジヒ ドロキシ） ブ 口ピル一 3 , 4—ジヒドロピリミジン一 4一オン （ 5 8 0 m g、 1. 8 2 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （ 9 ml ) に溶解し、 過沃素酸ナトリウム （4 6 8 m g、 2. 1 9 mmo 1 ) の水溶液（5. 8ml ) を室温で加え、 2時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈した後、 蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮する事により結晶性残渣として 目的化合物 （47 1 mg、 収率 90 %) を得た。
1 H-NMR (CD C 13)； 2. 14 (3H, s)、 4. 76 (2H， s)ヽ 5. 08 ( 2 H, s)、 7. 39 - 7. 55 ( 5 H, c omp l e ), 8. 1 1 (1 H, s)、 9. 62 ( 1 H， s ) : MS ; m/z = 287 (M+ l)。
(5) 5—ァセチルォキシメチルー 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒドロピリミジ ンー 4—オン— 3—ィルー酢酸。
5—ァセチルォキシメチルー 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒドロピリミジン一 4 一オン一 3—ィル一ァセトアルデヒド （471mg、 1. 64 mmo 1 ) を 2— メチル一 2—ブロパノール（8.2ml)に溶解し、 2—メチルー 2—ブテン（ 0. 76ml、 7. 22mmo l )、 リン酸水素 2ナトリウム （ 233 mg、 1. 6 4 mmo 1) の水溶液 （ 2. 3ml) および亜塩素酸ナトリウム （5 19mg、 5. 74mmo 1 ) の水溶液 （ 5. 2 m 1 ) を室温で加えて一晩撹拌した。 反応 溶液をクロ口ホルム / 2—プロパノール （3/1) の混合溶液で希釈した後、 2 0 %クェン酸水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減 圧濃縮する事により、 目的化合物 （720 mg、 定量的） を得た。
1 H-NMR {CD C 1 (CDs) 2 S 0}； 2. 13 (3 H, s)ヽ 4. 5 7 ( 2 H, s)、 5. 07 (2H, s )ヽ 7. 51 (5H, c omp 1 ex), 8. 80 ( 1 H, s ) : MS ; m/z = 30 1 (M— 1 )。
(6) 2 - ( 5—ァセチルォキシメチル一 4一ォキソ一 2—フエニル一 3， 4 —ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2—ヒドロキシ一 3—ォキソ一 1一 フェニルメチルー 6— （ 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド。
5一ァセチルォキシメチルー 2—フエ二ルー 3， 4—ジヒドロピリミジン一 4 一オン一 3—ィル—酢酸 （72 Omg、 2. 38 mm o 1 ) および 2—アミノー 3—ヒドロキシー 4 _ォキソ一 1—フエ二ルー 7— （2—ピリジルォキシ） ヘプ タン ' 2 p—トルエンスルホン酸塩 （1. 66 g、 2. 38mmo 1 ) をジメチ ルホルムアミ ド （6ml) およびテトラヒドロフラン （6ml) の混合溶液に溶 解し、 氷冷した。 この溶液に 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （30 6mg、 2. 86mmo l)、 1— ( 3—ジメチルアミノブ口ピル） 一3—ェチ ルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 548mg、 2， 86mmo 1) および 4—メチルモ ルホリン （0. lml、 9. 52 mmo 1 ) を加えて室温でー晚撹拌した。 反応 溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （シリカゲル 120 g、 へキサン/酢酸ェチル / メタノール = 10/10/1) で精製する事により、 目的化合物 （488mg、 収率 50%) を得た。
1 H-NMR (CD C 13)； 1. 94- 2. 10 (2 H, c omp l ex)ヽ 2. 1 3 (3 H, s )、 2. 44 - 2. 62 ( l H, m)ヽ 2. 68 - 2. 87 ( 1 H, m)、 2. 94 - 3. 00 (2H, c omp l ex )ヽ 3. 87 ( 1 H, d, J = 3. 9 H z)ヽ 4. 06 - 4. 1 0 ( l H， m)、 4. 1 7 - 4. 30 ( 2 H, c omp l ex), 4. 3 2 - 4. 50 ( 2 H3 c omp l ex ) 4. 6 2 - 4. 77 ( l H, m)、 5. 07 (2H， s)、 6. 40 ( 1 H, d， J = 9. 3 H z)ヽ 6. 64 ( 1 H b r 5 d， J = 8. 3 Hz)ヽ 6. 79 - 6. 8 7 ( l H， m)、 7. 05 - 7. 28 (5 H， ove r l app e d wi t h s o l vent p eak)、 7. 1 -7. 57 (6H， c omp l ex)^ 8. 05-8. 10 ( 2 H, c omp l ex) : MS ; m/z = 599 (M+ l )。
(7) 2— （ 5—ァセチルォキシメチルー 4一ォキソ一 2—フエニル一 3 , 4 —ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一N— {2, 3—ジォキソ一 1一フエニルメ チルー 6— (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド （化合物番号 1)。
2 - ( 5—ァセチルォキシメチルー 4一ォキソ一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒ ドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2—ヒドロキシー 3_ォキソ一 1—フエ二 ルメチル一 6— ( 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド （ 1 54mg、 0. 2 5 6 mmo 1 ) を塩化メチレン （ 0. 3 m l ) に溶解した後氷冷し、 ジメ チルスルホキシド （0. 2 7 m l、 3. 84mmo 1 ), トリフルォロ酢酸ピリ ジン塩 ( 2 4. 7 m g、 0. 1 2 8mmo 1) および 1一 ( 3—ジメチルァミノ プロピル） — 3—ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 （ 1 4 7 mg、 0. 7 6 9mm 0 1 ) を加えて 3時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈した後、 蒸留水およ び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （シリカゲル 1 6 g、 塩化メチレン/酢酸ェチル = 2/ 1から 1/1 ) で精製する事により、 目的化合 物 （ 1 1 1 mg、 収率 7 3%) を得た。
1 H-NMR (CD C 13) ； 2. 0 0 - 2. 1 5 (3 H， c om l e ), 2. 7 5 - 3. 0 7 ( 4 H, c om l e x), . 3 1 ( 2 H, t , J = 6. 2 H z )、 4. 4 7 ( 2 H, s )、 5. 0 6 ( 2 H, s )ヽ 5. 2 8 - 5. 3 8 ( 1 H， m)ヽ 6. 6 3 ( 1 H, b r . d， J = 6. 4 H z )、 6. 7 0 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z)、 6. 8 2 - 6. 8 9 ( l H, m)、 7. 0 3 - 7. 2 4 ( 5 H， o v e r l ap p e d wi t h s o l e n t p e ak)、 7. 4 2— 7. 6 0 ( 6 H, c omp l e x), 8. 0 7 - 8. 1 4 ( 2 H， c omp l ex) : MS ; m/z = 5 9 7 (M+ 1 )。 実施例 3
2 - ( 5—ヒドロキシメチル一 4—ォキソ一 2—フエ二ルー 3， 4—ジヒドロ ピリミジン _ 3—ィル） 一 N_ { 2 , 3—ジォキソ一 1—フエ二ルメチルー 6— ( 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド （化合物番号 2) の合成は以下 のように行った。
2— ( 5—ァセチルォキシメチルー 4一ォキソ _ 2—フエニル一 3 , 4—ジヒ ドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソ一 1一フエニルメチル一 6— （ 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド （化合物番号 1、 3 0. 0 mg、 0. 0 5mmo 1) を 1， 4一ジォキサン （ 1 ml) に溶解し、 3規定塩 酸水溶液 （ 1. 7ml、 5 mmo 1 ) を加えて室温で一晩撹拌した。 反応溶液を 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 減圧濃縮する事により、 目的化合物（2 3 mg、 収率 8 3 %) を得た。
1 H-NMR (CD C 13)； 2. 0 3 ( l H, m) 2. 7 5 - 3. 3 4 (4H, c omp l e x) 4. 2 9 ( 2 H, t , J = 6. 2 H z )、 4. 4 6 ( 2 H, S) . 5 8 (2 H, s)、 5. 1 9 - 5. 3 0 ( l H, m)、 6. 7 0 ( 1 H, b r . d, J = 8. 3 H z)、 6. 7 9 - 6. 8 9 ( 2 H5 c o mp l e x), 7. 0 3 - 7. 2 4 ( 5 H, c omp l ex), 7. 4 3 - 7. 6 0 ( 6 H， c omp l e x)、 8. 0 2 ( 1 H， s )、 8. 0 8 - 8. 1 3 ( 1 H, m) : MS ； m/z = 5 5 5 (M+ 1 )。 実施例 4
2— ( 5—メ トキシメチルー 4—ォキソ一 2—フエ二ルー 3， 4ージヒドロピ リ ミジン一 3—ィル） 一N— {2， 3—ジォキソー 1一フエ二ルメチルー 6—（2 一ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド （化合物番号 3) の合成は以下のよ うに行った。
( 1 ) 3—ァリル一 5—メ トキシメチル一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒ ドロピ リ ミジン一 4—オン。
3—ァリル一 5—ヒ ドロキシメチルー 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒドロピリ ミ ジンー4一オン （ 1 0 0mg、 0. 4 1 3 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （ 1 m l ) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 氷冷しながらヨウ化メチル （0. 3 ml、 2. 0 7 mmo 1 ) および水素化ナトリウム （6 5 %油性、 1 8 mg、 0. 4 9 6mmo 1 ) を加えて 1. 5時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽 和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 5 g、 へキサンノ 酢酸ェチル /メタノール- 1 0/1 0/ 1 )で精製する事により、 目的化合物（7 9 mg、 収率 7 5 %) を得た。
1 H-NMR (CD C 13)； 3. 5 0 ( 3 H, s ) 4. 4 3 ( 2 H, s)、 4. 55 (2H, m)ヽ 4. 94 (l H, m)、 5. 19 (lH， m)、 5. 78- 5. 97 (1 H， m)ヽ 7. 48 (5H， c om l ex), 8. 05 (1 H， b r . s ) : MS ; m/z = 257 (M+ 1 )。
(2) 5—メ トキシメチル一 2—フエニル一 3— (2, 3—ジヒドロキシ） プ 口ピル一 3, 4—ジヒドロピリ ミジン一 4一オン。
3—ァリル一 5—メ トキシメチル一 2—フエ二ルー 3， 4ージヒドロピリ ミジ ン一 4一オン （ 623 mg 2. 44mmo 1) を原料として、 実施例 2 (3) と同様の操作を行う事により、 目的化合物 （ 703 mg、 収率 99%) を得た。 1 H-NMR (CD C 13)； 2. 66 ( 1 H, t， J = 6. 6Hz) 3. 29 一 3. 4 1 ( l H, m) 3. 50 (3H， s , ove r l app e d wi t 1 H)、 3. 76 ( 1 H, d, J = 5. 5 Hz) 4. 1 0- 4. 15 ( 2
H, c omp l ex) 4. 43 (2H, d, J= 1. 1 Hz), 7. 41-7. 5 9 (5 H， c omp l ex )、 8. 1 0 ( 1 H， b r . s) : Ms ; m/z = 29 1 (M+ 1 )。
(3) 5—メ トキシメチルー 2—フエ二ルー 3， 4—ジヒドロピリ ミジン一 4 一オン一 3—ィルーァセ トアルデヒド。
5—メ トキシメチルー 2—フエニル一 3— （2, 3—ジヒドロキシ） プロピル —3, 4—ジヒ ドロピリ ミジン一 4—オン （70 lmg、 2. 42mmo l) を 原料として実施例 2 (4)と同様の操作を行う事により目的化合物（644mg、 定量的） を得た。
1 H-NMR (CD C 13)； 3. 50 ( 3H， s )ヽ 4. 43 (2H, d, J =
I . 1 Ηζ)、 4. 74 (2H， s ) 7. 39 - 7. 54 (5 H, c o m p 1 e x)、 8. 1 0 ( 1 H, b r. s) 9. 6 1 ( 1 H， s ) : MS ； m/z = 2 59 (M+ 1 )。
(4) 5—メ トキシメチルー 2—フエニル一 3 , 4—ジヒドロピリ ミジン一 4 一オン一 3—ィル—酢酸。 5—メ トキシメチルー 2—フエニル一 3， 4—ジヒドロピリミジン一 4—オン 一 3—ィルーァセトアルデヒド （643mg、 2. 48mmo 1 ) を原料として 実施例 2 (5) と同様の操作を行う事により目的化合物 （898mg、 定量的） を得た。
1 H-NMR (CD C 13)； 3. 48 (3H, s)、 4. 42 (2 H， d， J二 1. 1 Ηζ)、 4. 60 ( 2 H, s)ヽ 7. 50 ( 5 H3 b r . s)ヽ 8. 1 1 ( 1 H， b r . s )。
( 5 ) 2 - ( 5—メ トキシメチルー 4—ォキソ一 2—フエニル一 3， 4—ジヒ ドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2—ヒドロキシ一 3—ォキソ一 1一フエ二 ルメチル一 6— （2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド。
5—メトキシメチル一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒドロビリミジン一 4一オン — 3—ィル一酢酸 （ 898 mg、 3. 25 mm o 1 ) および 2—ァミノ一 3—ヒ ドロキシ一 4一ォキソ一 1—フエ二ルー 7— （ 2—ピリジルォキシ） ヘプタン ·
2 p -トルエンスルホン酸塩 （2. 27 g、 3. 25 mmo 1 ) を原料として実 施例 2 (6) と同様の操作を行う事により目的化合物（277 mg、収率 1 5%) を得た。
1 H-NMR (CD C 13)； 1. 80- 2. 1 0 ( 2 H, c omp l ex )、 2.
38 - 2. 8 1 (4H， c omp l ex)ヽ 3. 48 (3 H, s )、 4. 09 ( 1 H， d, J = 4. 9Hz)ヽ 4. 18-4. 28 (2H, c omp l ex)ヽ 4. 3 3 - 4. 4 5 (5 H， c omp l ex )、 4. 6 2 - 4. 7 8 ( l H, m)、
6. 62 - 6. 72 ( 2 H, c omp l ex)ヽ 6. 8 1 - 6. 89 ( l H， m)、
7. 06 - 7. 2 1 ( 5 H, c omp l ex)ヽ 7. 39 - 7. 6 0 ( 6 H, c omp l e x)、 8. 07 - 8. 1 3 ( 2 H , c omp 1 ex) : MS ； m/z = 57 1 (M+ 1 )。
( 6 ) 2 - (5—メ トキシメチルー 4—ォキソ一 2—フエ二ルー 3， 4ージヒ ドロピリミジン一 3—ィル） _N— {2 , 3—ジォキソ一 1一フエニルメチル一 6— （2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド （化合物番号 3)。
2— (5—メ トキシメチルー 4—ォキソ一2—フエニル一 3 , 4—ジヒドロピ リミジン一3—ィル） 一 N— {2—ヒドロキシ一 3—ォキソ一 1一フエ二ルメチ ルー 6— （ 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド （50mg、 0. 08
76mmo 1) を原料として実施例 2 (7) と同様の操作を行う事により、 目的 化合物 （ 10. 2mg、 収率 20%) を得た。
1 H-NMR (CD C 13)； 2. 00— 2. 14 (2H， m)、 2. 85-3.
08 (3H， c omp l ex)、 3. 21 (1 H， d d， J= 5. 6 , 14. 0 Hz)ヽ 3. 48 ( 3 H， s)、 4. 3 1 (2 H， t， J = 6. 2 H z )ヽ 4. 4 1 ( H, d , J = 1. 2 H z)ヽ 4. 46 ( 2 H, s)、 5. 25 - 5. 36 ( l H， m)、 6. 6 1 ( 1 H, b r. d, J = 6. 8Hz)ヽ 6. 67- 6. 73 ( l H， m)、 6. 8 1 - 6. 89 ( l H, m)、 7. 03 - 7. 25 (5 H, c omp l ex), 7. 44 - 7. 60 ( 6 H, c omp l ex)ヽ 8. 0 6 - 8. 08 ( l H, m)、 8. 09 - 8. 14 ( l H, m) : MS ; m/z = 569 (M+ 1 )。 実施例 5
2 - ( 5—エトキシカルボニル一 4一ォキソ一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒド 口ピリミジン一 3—ィル） 一 Ν— {2, 3—ジォキソー 1—フエニルメチル一 6 - (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド （化合物番号 4) の合成は以 下のように行った。
( 1) 5—エトキシカルボ二ルー 2—フエニル一 3, 4—ジヒドロピリミジン —4—オン一 3—ィルーァセトアルデヒド。
3—ァリル一 5—エトキシカルボ二ルー 2—フエ二ルー 3 , 4ージヒドロピリ ミジン一 4一オン（5. 12 g：、 18. 0 mm o l)を原料として、実施例 2 (3 )、 引き続き単離 ·精製する事無く実施例 2 (4) と同様の操作を行う事により、 目 的化合物 （2. 26 g、 収率 44%) を得た。
Ms ； m/z = 287 (M+ 1 )。 (2) 5—エトキシカルボ二ルー 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒドロピリミジン - 4—オン— 3—ィル—酢酸。
5—エトキシカルボ二ルー 2—フエ二ルー 3， 4ージヒドロピリミジン一 4一 オン一 3 _ィル一ァセトアルデヒド （2. 26 g、 7. 89 mmo 1 ) を原料と して実施例 2 (5) と同様の操作を行う事により目的化合物 （2. 28 g、 収率 96%) を得た。
MS ; m/z= 325 (M + Na)ヽ 303 (M+ l)。
(3) 2— （ 5—エトキシカルボ二ルー 4—ォキソ一 2—フエ二ルー 3 , 4 - ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2—ヒドロキシ一 3—ォキソ一 1—フ ェニルメチル一 6— ( 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミド。
5一エトキシカルボ二ルー 2—フエニル一 3 , 4—ジヒドロピリミジン一 4― オン— 3—ィル一酢酸 （ 2. 2 1 g、 7. 32 mmo 1 ) および 2—ァミノ— 3 ーヒドロキシ一 4—ォキソ一 1—フエ二ルー 7— (2—ピリジルォキシ） ヘプ夕 ン · 2 p—トルエンスルホン酸塩 （5. 06 g、 7. 32mmo 1) を原料とし て実施例 2 (6) と同様の操作を行う事により目的化合物 （2. 50 g、 収率 5 7%) を得た。
MS ； m/z = 599 (M+ 1；)。
(4 ) 2 - ( 5—エトキシカルボニル一 4—ォキソ一 2—フエニル一 3， 4— ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2, 3—ジォキソー 1—フエ二ルメチ ルー 6— (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド （化合物番号 4)。
2 - (5—エトキシカルボ二ルー 4一ォキソ一 2—フエ二ルー 3, 4—ジヒド 口ピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2—ヒドロキシ一 3—ォキソ一 1—フエニル メチル一 6— （ 2—ピリジルォキシ） }へキシルァセトアミ ド （41 3m g、 0. 69 Ommo 1) を原料として実施例 2 (7) と同様の操作を行う事により、 目 的化合物 （329m g、 収率 80%) を得た。 1 H-NMR (CD C 13) ; 1. 35 ( 3 H, t , J = 7. 1 Hz)ヽ 2. 04 ( 2 H, qu i nt , J = 6. 7 H z) 2. 82 - 3. 04 ( 3 H, c omp l ex), 3. 1 9 ( I H, dd, J = 5. 6 , 14. 0 H z )ヽ 4. 23 -4.
39 (4H, c om l ex), 4. 58 (2H, s )、 5. 18-5. 30 ( 1
H, m)、 6. 68 ( 1 H， b r . d , J = 8. 3Hz)ヽ 6. 8 1— 6. 88 ( l H, m)、 6. 95 (1 H, d , J= 6. 8Hz)ヽ 7. 04— 7. 10 ( 2
H, c omp l ex), 7. 1 5- 7. 24 (3H, c omp l ex)ヽ 7. 4
2 - 7. 60 (6H, c omp l ex )、 8. 08-8. 13 (l H, m)、 8.
70 ( 1 H, s ) : MS ; m/z = 597 (M+ 1 )。 実施例 6 製剤例 （注射剤）
本化合物 30重量部、 食塩 18重量部 （グルコース 100重量部） に精製水を 加え全量を 2000重量部としてこれを溶解後、 ミリポアフィル夕一 G Sタイプ
(登録商標） を用いて除菌ろ過した。 このろ液 2 gをバイアル瓶に分注、 打栓、 卷締し、 3 Omgの本化合物を含む注射剤を得た。 実施例 7 製剤例 （錠剤）
本化合物を 10重量部、 馬れいしょでんぷん 3 Ό重量部、 結晶乳糖 1 50重量 部、 結晶セルロース 108重量部及びステアリン酸マグネシウム 2重量部を V型 混合機で混合し、 1錠 60mgで打錠し、 1 錠あたり 2mgの本化合物を含有す る锭剤とした。 以下に試験例を挙げて、 本化合物の生理活性について具体的に説明する。 試験例
キマーゼ阻害活性
キマ一ゼは種々の動物の組織に存在することが知られており、 その単離、 精製 法は Ana l . B i o c hem., 137 , 449 ( 1984) 及び FEBSL e t t e r s , 323， 1 1 9 ( 1 993 ) に記載されている。 本発明では、 該 文献の方法に準じてキマ一ゼを精製してヒトあるいはィヌ ·キマ一ゼに対する阻 害活性を調べた。 尚、 具体的方法を以下に述べる。
(A) ヒト 'キマーゼの調製
ヒト扁桃腺 60 gをはさみ及びメスで細切して 0.1Mリン酸緩衝液 （ρΗ8· 0) に懸濁し、 ポリ トロンホモジナイザ一によって 5分間破砕してキマ一ゼ粗酵 素液を調製した。 22000 x gにて 30分間遠心分離を行い沈殿をキマーゼ酵 素画分とした。 上記操作を 2回繰り返すことにより沈殿を洗浄した後、 2M塩化 ナトリウム及び 5 %硫酸アンモニゥムを含む 0.1 Mリン酸緩衝液 （pH8. 0) に懸濁し、 27000 x gにて 20分間遠心分離を行い上清をキマ一ゼ画分とし た。 上清を限外濾過膜にて濃縮した後、 G 2000 SW— XLカラム （6.0 x 300 mm) に添加して 0.1 Mリン酸緩衝液 （pH 8. 0 ) にて溶出した。 サ クシニル · ロイシル · ロイシル ·ノ リル ·チロシル · メチルクマリルアミ ド （ぺ プチド研究所製、 以降合成キマ一ゼ基質と記載する） を分解する活性画分を回収 し、 濃縮したものを精製ヒト ·キマ一ゼとし以降の活性測定に用いた。
(B) ィヌ 'キマ一ゼの調製
ィヌ心臓 60 gをはさみ及びメスで細切して 0.1 Mリン酸緩衝液 （pH8. 0) に懸濁し、 ポリ トロンホモジナイザーによって 5分間破碎してキマ一ゼ粗酵 素液を調製した。 22000 X gにて 15分間遠心分離を行い沈殿をキマ一ゼ酵 素画分とした。 上記操作を 2回繰り返すことにより沈殿を洗浄した後、 2M塩化 ナトリウム及び 5 %硫酸アンモニゥムを含む 0.1 Mリン酸緩衝液 （pH8. 0) に懸濁し、 27000 x gにて 40分間遠心分離を行い上清をキマ一ゼ画分とし た。 キマ一ゼ画分を限外濾過膜にて高分子除去および濃縮した後、 Sup e rd ex 200 HR 10/30 カラム （ 10 x 300 mm) に添加して 0. 1Mリン酸緩衝液 （pH8. 0) にて溶出した。 合成キマ一ゼ基質を分解する活 性画分を回収し、 濃縮したものを精製ィヌ ·キマーゼとし以降の活性測定に用い た。
(C) キマーゼ阻害活性の測定
ヒト ·キマ一ゼ及びィヌ ·キマ一ゼ阻害活性はアンジォテンシン · I (ぺプチ ド研究所製） を基質として用いて測定した. すなわち 1. 5 ml試験管に 0. 1 mMアンジォテンシン . Iを含む 0. 1 5Mトリス塩酸緩衝液 （pH8. 0) を 200 1 , ヒト 'キマーゼ溶液あるいはィヌ ·キマ一ゼ溶液を 0. 0002 1及び本化合物のジメチルスルフォキシド溶液 2 1を加え， 37 で 15分間 インキュベートする. 反応終了後ただちに高速液体クロマトグラフィ一にて産生 されたアンジォテンシン · I Iを定量し、 キマーゼの活性を測定することにより 50%阻害濃度 （I C 50: nM) を算出した.
尚、 試験は複数回行った。 各試験で用いたキマーゼは前述の通りの方法で各試 験ごとに調製したものである。 また、 被検化合物としては前述の実施例で製造さ れた化合物を用いた。 各化合物のキマ一ゼに対する 50 %阻害濃度 （ I C 50： nM) を算出し、 その結果を表 1および表 2に、 また化合物の一覧表を表 3に示 した.
表 1
ヒト ·キマーゼに対する各化合物の 50 %阻害濃度 （ I C 50： nM)
ヒト ·キマーゼ
化合物番号 （ I C 50： nM)
1 26
2 27
3 22
4 490 表 2
ィヌ ·キマ一ゼに対する各化合物の 50 %阻害濃度 （ I C 50： nM)
ィヌ ·キマーゼ
化合物番号 （I C 50 : nM)
1 3. 7
2 2. 7
3 2. 0
4 52 表 3
Figure imgf000055_0001
化合物番号 RO R1 R2
O CO
Ph Ph -CH2- AcO C N -CH2- >
Ph Ph -CH2- HO C N -CH2-
o
Figure imgf000055_0002
表 1および表 2から明らかなように本発明による化合物はキマ一ゼの生体内で の基質のひとつであるアンジォテンシン · Iを基質として用いた場合に低濃度で ヒト .キマーゼおよびィヌ ·キマ一ゼを阻害した。 特に化合物 1、 化合物 2、 ィ b 合物 3はキマーゼに対する阻害活性が強力であることから、 最も好ましい化合物 であると考えられる。 産業上の利用可能性
キマーゼ阻害活性を有する本発明による化合物はィヌ ·キマ一ゼのみならずヒ ト ·キマ一ゼも低濃度で抑制した。 また本発明化合物はキマーゼによるアンジォ テンシン · Iからアンジォテンシン · I Iへの変換を低濃度で抑制したので、 例 えば喘息、 アレルギー、 炎症、 リュウマチ、 高血圧、 心不全、 心筋梗塞、 心肥大 及び血管形成ゃァテロ一ムを合併する血管損傷、 腎炎、 腎不全を治療又は予防す る薬剤として使用することが期待される。

Claims

1. 下記の化学式 1で表わされる新規ァセトアミ ド誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
化学式 1
Figure imgf000057_0001
〔式中、 RQはフエニル基であり、 その環上には基 Aとして定義されるハロゲン、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基およびハロゲノメチル基から選択さ れる 1つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある。
R1は （ 1) ァリール、 （2) ヘテロァリールまたは （3) C l〜6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基であり、 それそれ独立に、 基 Aについて定義さ れた置換基を 1つまたはそれ以上有することがある ； または R1は前記 （ 1) ~ (3) の基上に ORa、 COORa、 CONRbR c. NR b R c, NRb CH 0、 NRbC0Ra、 S 02 OR a, S 02 Ra、 C ONRb S 02 Raおよ び P (0) (OR a) 2 よりなる基 Bから選択される 1つまたはそれ以上の置換 基を有する場合がある （この中で、 Ra〜Rcは独立に氷素、 低級アルキルまた は置換低級アルキル；または R a〜R cは独立にァリール（ 1〜 7 C)アルキル、 ヘテロァリール （ 1〜7 C) アルキル、 ァリールおよびへテロアリールであり、 これらの内、 ァリールまたはへテロアリールの璟上には前記に定義された基 Aか ら選択される 1つまたはそれ以上の、 通常 1ないし 3個の置換基を有する事があ る）；あるいは R1は前記 （1) 〜 （3) の基上に下記に定義される環状基 Gを、 置換基として 1つまたはそれ以上有する場合がある （環状基 G；環状基 Gは酸素 原子または窒素原子を 1ないし 3の範囲で含む 5または 6員環からなる複素環基 を示し、 置換基を有していても良い。）。
R2は （ 1〜8 C) アルキル、 ァリール （ 1〜7 C) アルキル、 ヘテロァリー ル （ 1〜7 C) アルキル、 ァリール、 ； または R2は前記に定義された基 Bもし くは基 Bを置換基として有する （1〜8 C) アルキル；あるいは前記に定義され た環状基 Gを置換基として有する （ 1〜8 C) アルキルを示す。
Xおよび Yは、 それそれ独立に窒素原子または炭素原子を示し、 前記 Ra〜R cで表される基で置換されていてもよい。
Zはメチレン基またはポリメチレン基を示し、 置換基を有してもよい。
Jは力ルポニル基またはメチレン基を示し、 メチレン基の場合には 2つの水素 原子は独立に前記 Ra、 Rbで置換されていてもよい。
Lは R3R aNで示されるアミノ基あるいは R30基を示す。 ここで R 3は水素 ； または R3は （ 1) D ( C H 2 ) 0-3 - CO, (2) D ' CO ' E ' COあるい は （3) D ' S0 2 · Ε . COであるァシル基、 ； または R3は D (CH 2) 0-3 • S02 あるいは D . C0 . E . S02 であるスルホニル基 （ここで基 Dは水 素、 C 1〜6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基、 トリフルォロメチル、 2， 2, 2—トリフルォロエトキシ、 ァミノ、 メ トキシァミノ、 2, 2， 2—ト リフルォロェチルァミノ、 RbRcN、 RbRcN *〇、 RaO、 Ra、 R a 0 CO、 RbR cNC0、 R a S 0 2 NRb、 RaS、 および先に定義された基 Gを示す。 また基 Eは C 1〜6の 2価の架橋基を示し、 酸素、 窒素、 硫黄から選 ばれるヘテロ原子を 1〜3個含んでいてもよい。）； または R3は RbR cN · C Sで示されるチォゥレア； または R3は RbR c N * COで示されるゥレア； ま たは R3は Raである。 Ra〜R cは R1の項で定義したと同じ意味を示す。〕 2. 請求の範囲第 1項に記載の化学式 1において、 各記号が下記のものを示す 請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
R0がフエニル基であり、 その環上には基 Aとしてハロゲン、 水酸基、 低級アル コキシ基、 低級アルキル基、 ハロゲノメチル基から選択される 1つから 3つまで の置換基を有する場合がある。
R1がフヱニル基であり、 その環上には前記に定義された基 Aを 1つ有する事 がある。； または R1はフエニル基であり、 0Ra、 C00Ra、 CONRbR c、 NRbRc、 NRbCH0、 NRbC0Ra、 S 02 OR a, S02 Ra、 CONRb S 02 Raおよび P (0) (OR a) 2よりなる基 Bから選択される 1つの置換基を有する場合がある （この中で、 Ra〜Rcは独立に水素、 低級ァ ルキルまたは置換低級アルキル； または Ra〜R cは独立にァリール（ 1〜3 C) アルキル、 ヘテロァリール （1〜3 C) アルキル、 アルキル、 ァリールおよびへ テロアリールであり、 これらの内、 ァリールまたはへテロアリールの璟上には前 記に定義された基 Aから選択される 1つの置換基を有する事がある）。
R2は （ 1〜4 C) アルキル、 ァリール （ 1~3 C) アルキル、 ヘテロァリ一 ル （ 1〜3 C) アルキル、 ァリール、 ； または R 2は前記に定義された基 Bもし くは基 Bを置換基として有する （ 1〜3 C) アルキル；あるいは定義された環状 基 Gを置換基として有する （ 1〜3 C) アルキルを示す。 ここで基 Gは 4位に低 級アルキル基またはァリールメチル基を有する事があるピぺラジン一 1一ィル、 またはピロリジン一 1—ィル、 ピぺリジン一 1—ィル、 4—モルホリン一 1—ィ ル、 2—ォキソ一 1、 2—ジヒドロピリジン一 1—ィル、 ピリジルォキシ、 ビラ ジルォキシ、 ピリダジルォキシ、 ピロ一ル一 1ーィルよりなるグループから選択 される環状基を示す。
Xおよび Yは、 それそれ独立に窒素原子または無置換炭素原子を示す。
Zはメチレン基を示す。
Jはカルボニル基またはメチレン基を示す。
Lは R3R aNで示されるアミノ基あるいは R30基を示す。 ここで R 3は水素
； または R3は （ 1) D - (CH2 ) 0-3 - CO, (2) D - CO ' E ' COある いは （ 3 ) D ■ S 02 · E · COであるァシル基、 あるいは D · ( C H 2 ) 0 -3
• S 02および D · CO■ E · S 02であるスルホニル基 （ここで基 Dは水素、 C 1〜 3の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基、 トリフルォロメチル、 2, 2， 2—トリフルォロエトキシ、 2, 2,
2—トリフルォロェチルァミノ、 CO OR , C0NRbRc、 N R b R cまたは定義された基 Gを示す；基 Eはフエ 二レン、 ヘテロァリ一レン、 1 , 4ーピペラジン一ジ一ィル、 シクロへキシレン または 1， 4—シクロへキサジェニレンを示す。）； または R3は、 RbRcN ' CSで示されるチォゥレア； または R3は、 RbRcN ' COで示されるゥレア
； または R3は Raを示し、 Raは前記と同じ意味を示す。
3. 請求の範囲第 1項に記載の化学式 1において、 R。がフヱニル基であり、 そ の環上には基 Aとして定義される置換基を 1〜 4個有しても良く、 R1がフエ二 ル、 フリル、 チェニルまたはピリジルであり、 その環上には基 Aで定義される置 換基を 1〜2個有しても良く、 R2がメチル、 プチル、 フエニルプロピル、 4一 モルホリン一 1一ィル—プロピル、 1一 （エトキシカルボニル） プロピル、 4— メチルビペラジン一 1ーィループ口ピル、 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリジ ン一 1ーィル一プロピルまたは （2—ピリジルォキシ） プロピル、 Xおよび Yは 無置換の炭素または窒素、 Zがメチレン基、 Jがメチレン基、 Lがメトキシ、 ヒ ドロキシまたはァセチルォキシである請求の範囲第 1項に記載の化合物またはそ の薬理学的に許容される塩。 ただし、 基 Aはハロゲン、 水酸基、 低級アルコキシ 基、 低級アルキル基、 ハロゲノメチル基から選択される 1つの基を示す。
4. 請求の範囲第 1項に記載の化学式 1において、 RQおよび R 1が無置換フエ ニル、 R2が （2—ピリジル） ォキシプロピル、 Xが炭素原子、 Yが窒素原子、 Zおよび Jはメチレン基及び Lは低級アルキルまたは低級アルキルカルボニルォ キシである請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される
5. (A) 2 - ( 5—ァセチルォキシメチルー 4—ォキソ— 2—フエニル一 3， 4—ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソー 1一フエニル メチル一6— ( 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （B) 2 - ( 5 一ヒドロキシメチルー 4ーォキソ一 2—フヱニル一 3 , 4—ジヒドロピリミジン 一 3—ィル） 一 N— {2, 3—ジォキソ一 1—フエニルメチル一 6— (2—ピリ ジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （C) 2 - ( 5—メ トキシメチルー 4— ォキソ _ 2—フエニル一 3 , 4—ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2 , 3ージォキソー 1一フエ二ルメチルー 6— （ 2—ピリジルォキシ） } へキシルァ セトアミ ド、 （D) 2 - ( 5—エトキシカルボニル一 4—ォキソ一 2—フエニル 一 3， 4ージヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソ一 1—フ ェニルメチル一6— （ 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （E) 2 一 （ 5—ァセチルアミノメチルー 4—ォキソ一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒドロ ピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソ一 1—フエニルメチル一 6 -
( 2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （F) 2— （ 5—メチルスル ホニルアミノメチル一 4—ォキソ一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒドロピリミジン 一 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソ一 1—フエニルメチル一 6— （2—ピリ ジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （G) 2 - (5—ホルミルアミノメチル 一 4—ォキソ一 2—フエ二ルー 3 , 4—ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N—
{2 , 3—ジォキソ一 1—フエニルメチル一 6— （ 2—ピリジルォキシ） } へキ シルァセトアミ ド、 （H) 2 - (4—ォキソ一 2—フエ二ルー 5—フエ二ルメチ ルアミノスルホニルァミノメチル一 3， 4—ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソー 1—フエ二ルメチルー 6— （2—ピリジルォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （ I ) 2— (4—ォキソ一 2—フエ二ルー 5—フエニル メチルスルホニルァミノメチル一 3， 4—ジヒドロピリミジン一 3—ィル） 一 N — {2, 3—ジォキソ一 1一フエ二ルメチルー 6— （2—ピリジルォキシ） } へ キシルァセトアミ ド、 （ J) 2 - (4一ォキソ一 2—フエ二ルー 5— (2—ビリ ジル） メチルアミノスルホニルァミノメチル一 3， 4—ジヒドロピリミジン一 3 ーィル } 一 N— {2 , 3—ジォキソー 1一フエ二ルメチルー 6— （2—ピリジル ォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （K) 2 - {5— （2—ビリジン） カルボ二 ルアミノメチルー 4一ォキソ _ 2—フエニル一 3， 4ージヒドロピリミジン一 3 一ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソ一 1一フエ二ルメチルー 6— (2—ピリジル ォキシ） } へキシルァセトアミ ド、 （L) 2— (4—ォキソ一 2—フエニル一 5 一フエニルメチルアミノスルホニルアミノメチル一 3， 4ージヒドロピリミジン — 3—ィル） 一 N— {2 , 3—ジォキソー 1—フエ二ルメチルー 6— （2—ォキ ソー 1 , 2—ジヒドロピリジン一 1—ィル） } へキシルァセトアミ ドから選択さ れる請求の範囲第 1項に記載の化合物あるいはその薬理学的に許容される塩。
6. (A) 化学式 1の酸性化合物に関しては、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類 金属塩、 アルミニウム塩、 アンモニゥム塩または薬理学的に許容されるカチオン を生じる有機塩基から得られる塩； （B) 化学式 1の塩基性化合物に関しては、 薬理学的に許容されるァニオンを生じる酸を用いる事により生成する酸付加塩、 から選択される請求の範囲第 1項に記載の化合物の塩。
7. 請求の範囲第 1項に記載の化学式 1で示される新規ァセトアミ ド誘導体の 合成に際し、 下記の （A) 及び/又は （B) にあげる工程を有することを特徴と する、 請求の範囲第 1〜 6項のいずれかに記載の新規ァセトアミ ド誘導体または その薬理学的に許容される塩の製法。
(A) 化学式 2
化学式 2
Figure imgf000062_0001
で示されるアルコール体の化合物を、 アルコール保護基がある場合にはそれを除 去した後、 酸化し、 前記化学式 1の新規ァセトアミ ド誘導体とする工程 （式中 R dは水素またはヒドロキシ基の保護基を示す。）、 及び/又は、
(B) 化学式 3
化学式 3
Figure imgf000062_0002
の化合物と、 化学式 4
化学式 4
Figure imgf000062_0003
の化合物あるいはその塩とを縮合する工程。
(上記式中における R°、 R \ R2、 X、 Y、 Z、 J及び Lは請求の範囲第 1項 で定義された基を示す。 また Rdは前記と同じ意味を示す。）
8 . 下記の化学式 2
化学式 2
Figure imgf000063_0001
〔式中、 R Q、 R 1 、 R 2、 X、 Y、 Z、 J及び Lは請求の範囲第 1項で定義され た基を示し、 R dは水素または水酸基の保護基を示す。〕
で表わされる化合物またはその塩。
9 . 下記化学式 3
化学式 3
Figure imgf000063_0002
〔式中、 ΙΓ、 X、 Y、 J及び Lは請求の範囲第 1項で定義された基を示す。〕 で表わされる化合物またはそのカルボキシル基の反応性誘導体。
1 0 . 請求の範囲第 1〜6項のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする医薬。
1 1 . 請求の範囲第 1〜 6項のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする抗喘息薬、 抗アレルギー薬、 抗炎症薬、 抗リュウマ チ薬、 抗高血圧薬、 抗心不全薬、 抗心筋梗塞薬、 心肥大または血管形成もしくは ァテロ一ムを合併する血管損傷治療薬、 抗腎炎薬または抗腎不全薬あるいはそれ らの予防薬。
1 2 . 請求の範囲第 1〜 6項のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする新規プロテアーゼ阻害剤。
1 3 . 請求の範囲第 1〜 6項のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分とする新規キマ一ゼ阻害剤。
PCT/JP1999/000657 1998-02-17 1999-02-16 Nouveau derive d'acetamide et son utilisation WO1999041277A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU24407/99A AU744739B2 (en) 1998-02-17 1999-02-16 Novel acetamide derivative and use thereof
CA002321146A CA2321146A1 (en) 1998-02-17 1999-02-16 Novel acetamide derivative and use thereof
EP99903924A EP1055683A4 (en) 1998-02-17 1999-02-16 NEW ACETAMIDE DERIVATIVE AND USE THEREOF
US09/601,808 US6300337B1 (en) 1998-02-17 1999-02-16 Acetamide derivative and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5003898 1998-02-17
JP10/50038 1998-02-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999041277A1 true WO1999041277A1 (fr) 1999-08-19

Family

ID=12847840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1999/000657 WO1999041277A1 (fr) 1998-02-17 1999-02-16 Nouveau derive d'acetamide et son utilisation

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6300337B1 (ja)
EP (1) EP1055683A4 (ja)
CN (1) CN1209368C (ja)
AU (1) AU744739B2 (ja)
CA (1) CA2321146A1 (ja)
WO (1) WO1999041277A1 (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001062292A1 (fr) 2000-02-22 2001-08-30 Suntory Limited Medicaments preventifs ou therapeutiques pour traiter la fibrose et contenant des inhibiteurs de chymase comme ingredients actifs
WO2002032881A1 (fr) * 2000-10-19 2002-04-25 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nouveaux agents therapeutiques ou prophylactiques contre l'angiostenose
WO2003007964A1 (fr) * 2001-07-18 2003-01-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Remede ou agent preventif de cardiopathie ou d'anevrysme contenant un compose d'inhibition de la chymase
WO2003055488A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Remedes ou traitements preventifs contre des maladies associees a la fibrose tissulaire
US6677344B2 (en) 2000-02-22 2004-01-13 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Chymase inhibitor for the treatment of eosinophilia
US6921766B1 (en) 1999-11-01 2005-07-26 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Blood vessel lipid deposition-preventive agent comprising chymase-inhibitor
US7618977B2 (en) 2000-02-22 2009-11-17 Asubio Pharma Co., Ltd. Method of treating dermatitis comprising administering a chymase inhibitor
US9908908B2 (en) 2012-08-30 2018-03-06 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Tenofovir prodrug and pharmaceutical uses thereof

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070105908A1 (en) * 2003-06-27 2007-05-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Thiazolimine compound and oxazolimine compound
JP5587914B2 (ja) 2009-01-30 2014-09-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キマーゼ阻害剤として有用なアザキナゾリンジオン
MX2012002973A (es) 2009-09-09 2012-04-19 Du Pont Derivados de pirimidona herbicidas.
WO2012033548A2 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal bis-nitrogen-containing oxo and sulfono heterocycles
CN105873919A (zh) * 2013-11-08 2016-08-17 拜耳医药股份有限公司 作为类糜蛋白酶抑制剂的取代的尿嘧啶
WO2015067650A1 (de) * 2013-11-08 2015-05-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1,2,4-triazin-3,5-dione und ihre verwendung als chymase hemmern
CN112574227A (zh) * 2020-12-15 2021-03-30 井冈山大学 一类具有螺内胺连接吗啉结构的pH探针及其合成方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07507069A (ja) * 1992-06-12 1995-08-03 ファイザー　インク． ヒトの心臓キマーゼを含むアンギオテンシンｉキマーゼに関する阻害剤
JPH1053579A (ja) * 1996-06-24 1998-02-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規アセトアミド化合物
WO1998009949A1 (fr) * 1996-09-06 1998-03-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'acetamide et inhibiteurs de protease
WO1998018794A1 (fr) * 1996-10-25 1998-05-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Nouveaux composes d'amide heterocycliques et leur utilisation a des fins medicinales

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9216272D0 (en) 1991-08-15 1992-09-09 Ici Plc Substituted heterocycles
JPH08143517A (ja) 1994-11-18 1996-06-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性３−アミノ−１，２−ブタンジオール誘導体の製造法
CN1131210C (zh) * 1995-04-27 2003-12-17 三菱制药株式会社 杂环类酰胺化合物及其医药用途
WO1997001338A1 (en) * 1995-06-27 1997-01-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone-thrombin inhibitors
GB9623684D0 (en) 1996-11-14 1997-01-08 Glaxo Wellcome Spa Chemical compounds
JP2001508796A (ja) * 1997-01-22 2001-07-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド トロンビン阻害薬

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07507069A (ja) * 1992-06-12 1995-08-03 ファイザー　インク． ヒトの心臓キマーゼを含むアンギオテンシンｉキマーゼに関する阻害剤
JPH1053579A (ja) * 1996-06-24 1998-02-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規アセトアミド化合物
WO1998009949A1 (fr) * 1996-09-06 1998-03-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'acetamide et inhibiteurs de protease
WO1998018794A1 (fr) * 1996-10-25 1998-05-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Nouveaux composes d'amide heterocycliques et leur utilisation a des fins medicinales

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1055683A4 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6921766B1 (en) 1999-11-01 2005-07-26 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Blood vessel lipid deposition-preventive agent comprising chymase-inhibitor
WO2001062292A1 (fr) 2000-02-22 2001-08-30 Suntory Limited Medicaments preventifs ou therapeutiques pour traiter la fibrose et contenant des inhibiteurs de chymase comme ingredients actifs
US6500835B2 (en) 2000-02-22 2002-12-31 Suntory Limited Preventive or therapeutic drugs for fibrosis containing chymase inhibitors as the active ingredient
US6677344B2 (en) 2000-02-22 2004-01-13 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Chymase inhibitor for the treatment of eosinophilia
US7618977B2 (en) 2000-02-22 2009-11-17 Asubio Pharma Co., Ltd. Method of treating dermatitis comprising administering a chymase inhibitor
WO2002032881A1 (fr) * 2000-10-19 2002-04-25 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nouveaux agents therapeutiques ou prophylactiques contre l'angiostenose
WO2003007964A1 (fr) * 2001-07-18 2003-01-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Remede ou agent preventif de cardiopathie ou d'anevrysme contenant un compose d'inhibition de la chymase
WO2003055488A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Remedes ou traitements preventifs contre des maladies associees a la fibrose tissulaire
US9908908B2 (en) 2012-08-30 2018-03-06 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Tenofovir prodrug and pharmaceutical uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN1291197A (zh) 2001-04-11
AU744739B2 (en) 2002-02-28
US6300337B1 (en) 2001-10-09
EP1055683A4 (en) 2007-07-25
CA2321146A1 (en) 1999-08-19
EP1055683A1 (en) 2000-11-29
AU2440799A (en) 1999-08-30
CN1209368C (zh) 2005-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4199309B2 (ja) 新規アセトアミド誘導体およびプロテアーゼ阻害
US4209623A (en) Pyrimidine-5-N-(1H-tetrazol-5-yl)-carboxamides
CN115960088B (zh) 一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途
EP0389352B1 (fr) Dérivés fluoro-4 benzoiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1999041277A1 (fr) Nouveau derive d&#39;acetamide et son utilisation
HU229551B1 (hu) Mikroszóma triglicerid transzfer protein (MTP) és/vagy apolipoprotein B(APO B) kiválasztás inhibitorokként alkalmazható triamiddal helyettesített indol-, benzofurán- és benzotiofén-származékok
JP2001500864A (ja) トロンビン阻害物質
WO1998018794A1 (fr) Nouveaux composes d&#39;amide heterocycliques et leur utilisation a des fins medicinales
CN114057702A (zh) 一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途
JPH10510536A (ja) ２−置換された１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド及びそれらの組成物
WO2006030847A1 (ja) 新規二環性ピラゾール誘導体
JPH02290841A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPH0826037B2 (ja) 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
TWI437000B (zh) 平衡型核苷運載子ｅｎｔ１抑制劑
CN114667289A (zh) 杂芳基血浆激肽释放酶抑制剂
EP4110781B1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
CA3198096A1 (en) Aryl derivatives for treating trpm3 mediated disorders
US10875848B2 (en) Inhibiting fatty acid synthase (FASN)
JP2004115450A (ja) 医薬組成物
WO2021110076A1 (zh) 草酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP5086433B2 (ja) レニン阻害剤として使用するためのｎ５−（２−エトキシエチル）−ｎ３−（２−ピリジニル）−３，５−ピペリジンジカルボキサミド誘導体
JPH01319453A (ja) 新規ベンゾキノン誘導体
JP2002501064A (ja) 複素芳香環縮合シクロペンテノピリジン誘導体
JP2001520626A (ja) 置換２−（ホスフィニルオキシメチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドならびにそれを含む医薬組成物
RU2776703C2 (ru) Способы разделения производных бензодиазепин-2-она и бензоазепин-2-она

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 99803040.6

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09601808

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 24407/99

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2321146

Country of ref document: CA

Ref document number: 2321146

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999903924

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999903924

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 24407/99

Country of ref document: AU

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1999903924

Country of ref document: EP