WO1999038857A2 - Verfahren zur herstellung von 5-alkoxy (bzw. 5-aroxy)-2,3-dihydrofuran-2-onen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5-alkoxy (bzw. 5-aroxy)-2,3-dihydrofuran-2-onen Download PDF

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WO1999038857A2
WO1999038857A2 PCT/EP1999/000600 EP9900600W WO9938857A2 WO 1999038857 A2 WO1999038857 A2 WO 1999038857A2 EP 9900600 W EP9900600 W EP 9900600W WO 9938857 A2 WO9938857 A2 WO 9938857A2
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Rüdiger Selke
Michael Dejmek
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MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of 5-alkoxy- or 5-aroxy-2,3-dihydrofuran-2-ones.
  • 5-alkoxy- or 5-aroxy-2,3-dihydrofuran-2-ones are special cases of the important class of compounds of the so-called ⁇ ⁇ -butenoids.
  • Analogous 2,3-dihydrofuran-2-ones without oxygen function in the 5-position are particularly useful as structures. elements of natural substances have been described many times (overview: LJ Haynes, Quaterly Rev. 2 (1 948) 46-72). Both such?, -Unsaturated butenolides as well as corresponding representatives with ⁇ 7,? -Unsaturated structure have very great pharmacological and other biomimetic significance, e.g.
  • R, R 'and R each independently represent a linear or branched aliphatic, alicyclic, unsaturated and / or aromatic C to C 30 hydrocarbon radical, which comprise heteroatoms and / or can be substituted, characterized in that 1, 2 -Bisketenes of the general formula (II)
  • the radicals R and R ' preferably comprise silicon, nitrogen and oxygen, particularly preferably silicon, the radical R "preferably silicon, oxygen, nitrogen, phosphorus and sulfur.
  • the groups R and R' can be via the hetero atom, preferably via silicon Common organic substituents are used as substituents, in particular halogen, amino, CC 4 -alkoxy, nitro, cyano, carbonyl and carboxylic acid ester or amide groups.
  • R and R ' preferably each independently represent one Alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, phenyl or benzyl radical, optionally with halogen, alkoxy, dialkylamino, nitro, carboxy or
  • Cyano groups can be substituted or SiR 4 R 5 R 6 , where the radicals R ⁇ R 5 and R 6 each independently represent a linear or branched aliphatic, alicyclic, unsaturated and / or aromatic C to C 30 hydrocarbon radical (also benzyl) and / or a CC 8 alkoxy radical.
  • R and R 'in formula (I) each particularly preferably each independently represent a phenyl radical or an Si (CH 3 ) 3 group.
  • 1,2-bisketenes of the formula (II), in which R and R 'represents an SiR 4 R 5 R 6 radical, are particularly stable.
  • R preferably represents one Alkyl, C 3 -C 30 cycloalkyl, C 2 -C 30 alkenyl, C 2 -C 30 alkynyl, phenyl or benzyl radical, optionally with halogen, a dialkylamino, C ⁇ C ⁇ alkoxy, nitro -, Carboxy- or cyano group can be substituted.
  • reaction products obtained according to the invention are outstandingly suitable for further reactions.
  • the process according to the invention is distinguished in particular by high conversions of> 50%, in particular> 90%, preferably> 95%, most preferably> 99% under mild conditions. Furthermore, it was found that a surprisingly high chemoselectivity of> 50%, in particular> 90%, preferably> 95%, most preferably> 99% can be obtained with the process according to the invention. It was found that open-chain ketenyl monoesters are often the only detectable by-product of the reaction. It is thus possible with the process according to the invention to selectively produce the desired product in almost quantitative yield. When using 1, 2-bisketenes, in which R and R 'have different meanings, that is to say unsymmetrically substituted bisketenes, an almost completely regioselective reaction was surprisingly observed.
  • the copper complexes used preferably comprise divalent and / or monovalent copper ions, particularly preferably divalent copper ions.
  • radicals R and R ' are particularly preferably C r C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, phenyl and benzyl groups and SiR 4 R 5 R 6 radicals, where R 4 , R 5 and R 6 each independently represent a linear or branched aliphatic and / or aromatic C ⁇ C ⁇ hydrocarbon radical (also benzyl).
  • R and R ' represent an optionally substituted phenyl radical and / or an SiR 4 3 radical, where R 4 is a CC 4 alkyl group, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or Phenyl and most preferably methyl.
  • R "-OH has no significant influence on the reaction. Therefore, in principle all compounds R" -OH can be used which comprise a hydroxy group. These include short-chain alcohols such as methanol, ethanol, but also branched or cyclic as well as primary, secondary or tertiary alcohols such as i-propanol, menthol, adamantanol, benzyl alcohol and also long-chain alcohols such as fatty alcohols or hydroxyl-bearing steroids, as well as partially protected monohydroxy carbohydrate derivatives and hydroxyl groups supporting aromatics such as phenol, p-nitrophenol, p-bromophenol, p-methoxyphenol, biphenol, 1-hydroxyethyl-ferrocene and a- or? -naphthol.
  • short-chain alcohols such as methanol, ethanol, but also branched or cyclic as well as primary, secondary or tertiary alcohols such as i-propanol, menthol, a
  • R represents a CC 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl or benzyl group, which may optionally be substituted and most preferably one C 1 -C 4 alkyl group Since the primary and secondary alcohols can achieve higher conversions than tertiary alcohols, the former are preferred, but it has been found that by increasing the amount of catalyst the sterically hindered alcohols can also be converted almost quantitatively, likewise Selectivities of> 95% can be achieved.
  • a complex catalyst is preferably used which has two free cis coordination sites or forms during the reaction.
  • Complex catalysts which have a tetrahedral or distorted tetrahedral structure in solution are particularly preferably used. Such complexes easily provide two free cis-coordination sites under the reaction conditions.
  • suitable complex catalysts are the copper (II) complex of the hydroxymethylene camphor, the copper (I) complex of the (Z, Z) -cycloocta-1, 5-diene, and the copper (I) complex of 1, 2 -Bis (diphenylphosphino) ethane, the copper (II) complex of Schiff bases made from salicylaldehyde and 1, 2-amino alcohols or ⁇ -amino acids.
  • the complexes of Schiff bases are preferred. Most preferred are copper (II) complexes with Schiff bases of amines and salicylaldehyde, such as the copper (II) complex of N-phenylethylsalicylaledimine.
  • the reaction is preferably carried out in apolar solvents such as toluene or n-hexane at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent. Room temperature is preferred.
  • apolar solvents such as toluene or n-hexane at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent. Room temperature is preferred.
  • the invention further relates to a compound of the general formula (I)
  • R, R 'and R each independently represent a linear or branched aliphatic, unsaturated and / or aromatic CC 30 hydrocarbon radical which comprises heteroatoms and / or can be substituted.
  • the radicals R and R' preferably comprise silicon, Nitrogen and oxygen, particularly preferably silicon, the radical R "preferably silicon, oxygen, nitrogen, phosphorus and sulfur.
  • the groups R and R ' can be connected to the ring via the heteroatom, preferably via silicon.
  • Common organic substituents are used as substituents, in particular halogen, amino, ⁇ -C ⁇ alkoxy, nitro, cyano, carbonyl and carboxylic acid ester or amide groups.
  • R and R ' preferably each independently represent a C, -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, phenyl or benzyl radical, which may be substituted with halogen, alkoxy, dialkylamino , Nitro, carboxy or cyano groups can be substituted or SiR 4 R 5 R 6 , the radicals R 4 , R 5 and R 6 each independently of one another being a linear or branched aliphatic, alicyclic, unsaturated and / or aromatic C to C 30 represent hydrocarbon radical (also benzyl) and / or a C 1 -C 8 alkoxy radical.
  • R and R 'in formula (I) each particularly preferably each independently represent a phenyl radical or an Si (CH 3 ) 3 group.
  • FIG. 1 representing the reaction scheme of the process according to the invention.
  • Table 1 also shows that the ring closure reaction of the process according to the invention is catalyzed by copper as the central metal, while when using metals such as Ni, Co, Fe, Rh or Pd as the central atom in connection with the ligand 10 does not produce the desired product.
  • Both the conversion and the selectivity of the reaction are highest for aprotic solvents such as n-hexane and toluene. With increasing polarity and thus increasing coordination ability of the solvent, a decrease in the conversion and the selectivity of the reaction is observed.
  • the bisque 1 a (see FIG. 1) was reacted in toluene in the presence of the catalyst 8 (see Table 1) with the alcohols given in Table 3 below, and the conversion and selectivity were determined by IR spectroscopy.
  • Table 3 Variation of alcohol.
  • the structure of the component bearing the hydroxyl group has no significant influence on the reaction.

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) beschrieben, wobei man 1,2-Bisketene der allgemeinen Formel (II) mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (III) R''-OH in Gegenwart eines Cu-haltigen Komplexkatalysators umsetzt, worin R, R' und R'' jeweils unabhängig voneinander einen linearen oder verzweigten aliphatischen, ungesättigten oder/und aromatischen C1-C30 Kohlenwasserstoffrest darstellen, der Heteroatome umfassen und/oder substituiert sein kann.

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-AIkoxy (bzw. 5-Aroxy)-2,3-dihydro- furan-2-onen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Alkoxy- bzw. 5- Aroxy-2,3-dihydrofuran-2-onen.
5-Alkoxy- bzw. 5-Aroxy-2,3-dihydrofuran-2-one sind Spezialfälle der wichtigen Verbindungsklasse der sogenannten Δ^ -ButenoIide. Analoge 2,3- Dihydrofuran-2-one ohne Sauerstoffunktion in 5-Stellung sind insbesondere als Struk . jrelemente von Naturstoffen vielfach beschrieben worden (Übersicht: L.J. Haynes, Quaterly Rev. 2 (1 948) 46-72) . Dabei haben sowohl solche ?, -ungesättigten Butenolide als auch entsprechende Vertreter mit <7, ?-ungesättigter Struktur sehr große pharmakologische und andere biomimetische Bedeutung z.B. als herzaktive Steroide (Dig:talisglykoside), Antibiotika, Anthe'mintika, Herbizide sowie pheromonwirksame Insektizide. Auch ein 5-aroxy-substituiertes ß,γ- Butenolid zeigte antibiotische Wirkung (Farmaco Ed. Sei. 41 (1 986) 1 31 - 1 50) . Bisher war aber kein allgemein anwendbares Verfahren bekannt, mit dem gewünschte 5-Alkoxy- bzw. 5-Aroxy-2,3-dihydrofuran-2-one selektiv und in hohen Ausbeuten erhalten werden konnten.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, ein Verfahren bereitzustellen, mit dem 5-Alkoxy- bzw. 5-Aroxy-2,3-dihydrofuran-2-one selektiv und mit hoher Ausbeute erhalten werden können.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
worin R, R' und R" jeweils unabhängig voneinander einen linearen oder verzweigten aliphatischen, alicyclischen, ungesättigten oder/und aromatischen C, bis C30 Kohlenwasserstoffrest darstellen, der Heteroatome umfassen und/oder substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 ,2-Bisketene der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000004_0002
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (III) R"-OH in Gegenwart eines kupferhaltigen Komplexkatalysators umsetzt.
Als Heteroatome umfassen die Reste R und R' bevorzugt Silicium, Stickstoff und Sauerstoff, besonders bevorzugt Silicium, der Rest R" bevorzugt Silicium, Sauerstoff, Stickstoff, Phosphor und Schwefel. Die Gruppierungen R und R' können dabei über das Heteroatom, bevorzugt über Silicium mit dem Ring verbunden sein. Als Substituenten finden übliche organische Substituenten Verwendung, insbesondere Halogen, Amino-, C C4-Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Carbonyl- und Carbonsäureester- bzw. -amid- gruppen.
Bevorzugt stellen R und R' jeweils unabhängig voneinander einen
Figure imgf000004_0003
Alkyl-, C2-C8 Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, Phenyl- oder Benzylrest, der gegebenenfalls mit Halogen, Alkoxy-, Dialkylamino-, Nitro-, Carboxy- oder
Cyanogruppen substituiert sein kann oder SiR4R5R6 dar, wobei die Reste R\ R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander einen linearen oder verzweigten aliphatischen, alicyclischen, ungesättigten und/oder aromatischen C, bis C30 Kohlenwasserstoffrest (auch Benzyl) darstellen und/oder einen C C8 Alkoxyrest bedeuten. Besonders bevorzugt stellen R und R' in Formel (I) jeweils unabhängig voneinander einen Phenylrest oder eine Si(CH3)3-Gruppe dar.
Es ist bekannt, daß 1 ,2-Bisketene der Formel (II), bei welchen R und R' einen SiR4R5R6-Rest darstellt, besonders stabil sind. 1 ,2-Bisketene mit anderen Resten R und R' werden beim erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt in situ gebildet.
R" stellt bevorzugt einen
Figure imgf000005_0001
Alkyl-, C3-C30 Cycloalkyl-, C2-C30 Alkenyl-, C2-C30 Alkinyl-, Phenyl- oder Benzylrest dar, der gegebenenfalls mit Halogen, einer Dialkylamino-, C^C^AIkoxy-, Nitro-, Carboxy- oder Cyanogruppe substituiert sein kann.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Reaktionsprodukte sind aufgrund ihrer halbcyclischen Ketenacetal-Struktur für weitere Umsetzungen hervorragend geeignet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich insbesondere durch hohe Umsätze von > 50 %, insbesondere > 90 %, bevorzugt > 95 %, am meisten bevorzugt > 99 % unter milden Bedingungen aus. Weiterhin wurde festgestellt, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren eine überraschend hohe Chemoselektivität von > 50 %, insbesondere > 90 %, bevorzugt > 95 %, am meisten bevorzugt > 99 % erhalten werden kann. Dabei wurde festgestellt, daß offenkettige Ketenylmonoester häufig das einzig nachweisbare Nebenprodukt der Reaktion darstellen. Es ist mit dem erfindungsgemäßen Verfahren somit möglich, das gewünschte Produkt selektiv in nahezu quantitativer Ausbeute herzustellen. Bei der Verwendung von 1 ,2-Bisketenen, bei denen R und R' unterschiedliche Bedeutung haben, also von unsymmetrisch substituierten Bisketenen, konnte überraschenderweise eine nahezu vollständig regioselektive Reaktionsführung beobachtet werden. Ein weiterer wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß keine Komplexkatalysatoren verwendet werden müssen, die die teuren Edelmetalle der fünften oder sechsten Periode als katalytisch aktive Zentren enthalten, sondern daß bereits bei der Verwendung von leicht erhältlichen, preiswerten und in großen Mengen verfügbaren Kupfer-Verbindungen das erfindungsgemäße Verfahren mit hohen Ausbeuten und hoher Regio- und Chemoselektivität durchgeführt werden kann. Die verwendeten Kupferkomplexe umfassen bevorzugt zwei- oder/und einwertige Kupferionen, besonders bevorzugt zweiwertige Kupferionen.
Die Reste R und R' stehen besonders bevorzugt für CrC4 Alkyl-, C2-C4 Alkenyl-, C2-C4 Alkinyl-, Phenyl- und Benzylgruppen sowie für SiR4R5R6- Reste, wobei R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander einen linearen oder verzweigten aliphatischen und/oder aromatischen C^C^ Kohlenwasserstoffrest (auch Benzyl) darstellen. Am meisten bevorzugt stellen R und R' einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und/oder einen SiR4 3-Rest dar, wobei R4 eine C C4 Alkylgruppe, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl oder Phenyl und am meisten bevorzugt Methyl darstellt.
Die Struktur des Alkohols R"-OH ist ohne wesentlichen Einfluß auf die Reaktion. Deshalb können grundsätzlich alle Verbindungen R"-OH verwendet werden, die eine Hydroxygruppe umfassen. Dazu gehören kurzkettige Alkohole wie Methanol, Ethanol aber auch verzweigte oder cyclische sowie primäre, sekundäre oder tertiäre Alkohole wie i-Propanol, Menthol, Adamantanol, Benzylalkohol und auch langkettige Alkohole wie Fettalkohole oder Hydroxygruppen tragende Steroide, außerdem teilgeschützte Monohydroxy-Kohlenhydratderivate sowie Hydroxygruppen tragende Aromaten wie Phenol, p-Nitrophenol, p-Bromphenol, p- Methoxyphenol, Biphenol, 1 -Hydroxyethyl-Ferrocen und a- bzw. ?-Naphthol.
Bevorzugt stellt R" eine C C8 Alkyl-, C2-C8 Alkenyl-, C2-C8 Alkinyl-, C3-C8 Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe dar, die gegebenenfalls substituiert sein kann und am meisten bevorzugt eine C,-C4 Alkylgruppe. Da mit primären und sekundären Alkoholen höhere Umsätze als mit tertiären Alkoholen erzielt werden können, sind erstere bevorzugt. Es wurde jedoch festgestellt, daß durch Erhöhung der Katalysatormenge auch die sterisch gehinderten Alkohole nahezu quantitativ umgesetzt werden können, wobei ebenfalls Selektivitäten von > 95 % erzielt werden.
Bevorzugt wird ein Komplexkatalysator verwendet, der zwei freie cis- ständige Koordinationsstellen aufweist bzw. während der Umsetzung bildet. Besonders bevorzugt werden Komplexkatalysatoren verwendet, die in Lösung einen tetraedrischen bzw. verzerrttetraedrischen Aufbau aufweisen. Solche Komplexe stellen unter den Reaktionsbedingungen leicht zwei freie cis-ständige Koordinationsstellen zur Verfügung. Beispiele für geeignete Komplexkatalysatoren sind der Kupfer(ll)-Komplex des Hydroxymethylen- camphers, der Kupfer(l)-Komplex des (Z,Z)-Cycloocta-1 ,5-diens, der Kupfer(l)-Komplex des 1 ,2-Bis(diphenylphosphino)-ethans, der Kupfer(II)- Komplex von Schiff'schen Basen aus Salicγlaldehyd und 1 ,2-Amino- alkoholen bzw. σ-Aminosäuren. Die Komplexe von Schiff'schen Basen werden bevorzugt. Am meisten bevorzugt sind Kupfer(ll)-Komplexe mit Schiff'schen Basen aus Aminen und Salicylaldehyd wie der Kupfer(ll)- Komplex des N-Phenylethylsalicylaledimins.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in apolaren Lösungsmitteln wie Toluol oder n-Hexan durchgeführt bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsgmittels. Zimmertemperatur wird bevorzugt. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000008_0001
worin R, R' und R" jeweils unabhängig voneinander einen linearen oder verzweigten aliphatischen, ungesättigten oder/und aromatischen C C30- Kohlenwasserstoffrest darstellt, der Heteroatome umfaßt und/oder substituiert sein kann. Als Heteroatome umfassen die Reste R und R' bevorzugt Silicium, Stickstoff und Sauerstoff, besonders bevorzugt Silicium, der Rest R" bevorzugt Silicium, Sauerstoff, Stickstoff, Phosphor und Schwefel. Die Gruppierungen R und R' können dabei über das Heteroatom, bevorzugt über Silicium mit dem Ring verbunden sein. Als Substituenten finden übliche organische Substituenten Verwendung, insbesondere Halogen, Amino-, ^-C^AIkoxy-, Nitro-, Cyano-, Carbonyl- und Carbonsäureester- bzw. -amidgruppen.
Bevorzugt stellen R und R' jeweils unabhängig voneinander einen C,-C8 Alkyl-, C2-C8 Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, Phenyl- oder Benzylrest, der gegebenenfalls mit Halogen, Alkoxy-, Dialkylamino-, Nitro-, Carboxy- oder Cyanogruppen substituiert sein kann oder SiR4R5R6 dar, wobei die Reste R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander einen linearen oder verzweigten aliphatischen, alicyclischen, ungesättigten und/oder aromatischen C bis C30 Kohlenwasserstoffrest (auch Benzyl) darstellen und/oder einen C1-C8 Alkoxyrest bedeuten. Besonders bevorzugt stellen R und R' in Formel (I) jeweils unabhängig voneinander einen Phenylrest oder eine Si(CH3)3-Gruppe dar. Die Erfindung wird durch die beigefügte Figur und die nachfolgenden Beispiele weiter erläutert, wobei Figur 1 das Reaktionsschema des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellt.
Beispiel 1
Herstellung von 5-Ethoxy-3,4-bis(trimethylsilyl)-2,3-dihydrofuran-2-on (Verbindung 3a)
Zu 70 ml Toluol werden 5,0 g (22 mmol) der Verbindung 1 a (vgl. Figur 1 ), 1 , 1 g (23 mmol) Ethanol und 0,3 g (3 Mol-%) des Katalysators 8 (vgl. Tabelle 1 unten) gegeben und bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand im Vakuum fraktionierend destilliert. Erhalten wird eine farblose Fraktion der Verbindung 3a mit R" = Et (vgl. Figur 1 ) mit einem Siedepunkt von 63 °C bei 0, 1 mbar. Die Ausbeute betrug 5,8 g (95 % der Theorie).
1H-NMR (400 MHz, C6D6, 25 °C): δ = 4,06 (q, J = 7, 1 Hz, 1 H; CH2), 3,96 (q, J = 7, 1 Hz, 1 H; CH2), 2,94 (s, 1 H), 1 ,25 (t, J = 7, 13 Hz, 3H; CH3), 0, 1 1 (s, 9H; SiMe3), 0,09 (s, 9H; SiMe3).
13C-NMR (100 MHz, C6D6, 25 °C): δ = 176,9 (C2), 1 59,0 (C5), 84,3 (C4), 66,9 (CH2), 43,7 (C3), 14,7 (CH3), -0,3 (C4-Si(CH3)3), -2,7 (C3-Si(CH3)3) .
IR (Toluol, CaF2, 0, 1 mm): v = 1796 cm 1 (C = O), 1638 cm"1 (C = C).
Beispiel 2 5-(2-Propyloxy)-3,4-bis(trimethylsilyl)-2,3-dihydrofuran-2-on
Zu 70 ml Toluol werden 5.0 g (22 mmol) der Verbindung 1 a (vgl. Figur 1 ), 1 .4 g (24 mmol) /-Propanol und 0.3 g (3 Mol-%) des Katalysators 8 (vgl.
Tabelle 1 unten) gegeben und bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt.
Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand im Vakuum fraktionierend destilliert. Erhalten wird eine farblose Fraktion der Verbindung 3a mit R" = /Pr (vgl. Figur 1 ) mit einem Siedepunkt von 68 °C bei 1 mbar. Die Ausbeute betrug 5.8 g (92 % der Theorie, IR- spektroskopisch hatte sich ein Umsatz von 97 % und eine Selektivität von 98 % ergeben).
1H-NMR (400 MHz, C6D6, 25 °C): δ = 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1 H; CH), 3.09 (s, 1 H; OH), 2.94 (s, 1 H; CH-Furan), 1 .32 (d, J = 7.1 Hz, 6H; 2 x CH3), 0.1 1 (s, 9H; SiMe3), 0.09 (s, 9H; SiMe3).
13C-NMR (100 MHz, C6D6, 25 °C): δ = 176.9 (C2-Furan), 1 59.0 (C5- Furan), 84.3 (C4-Furan), 64.4 (C2), 43.7 (C3-Furan ), 25.5 (C1 , C3), -0.3 (C4-Si(CH3)3), -2.7 (C3-Si(CH3)3).
IR (Toluol, CaF2, 0.1 mm): v = 1794 cm 1 (C = O), 1639 cm"1 (C = C).
Beispiel 3 5-(1 -Adamantanoxy)-3,4-bis(trimethylsilyl)-2,3-dihydrofuran-2-on
Zu 40 ml Toluol werden 2.0 g (9 mmol) der Verbindung 1 a (vgl. Figur 1 ), 1 .5 g (10 mmol) 1 -Adamantanol und 0.2 g (5 Mol-%) des Katalysators 8 (vgl. Tabelle 1 unten) gegeben und bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung auf eine mit Aluminiumoxid (30 g, Aktivitätsstufe I) gefüllte Säule gegeben und mit n- Hexan/EtOAc 13: 1 heruntergewaschen. Das Lösungsmittel wird anschließend entfernt und der feste Rückstand mit Ethanol gewaschen. Erhalten wird ein farbloser Feststoff der Verbindung 3a mit R" = Adamantanyl (vgl. Figur 1 ) mit einem Zersetzungspunkt von 87 °C. Die Ausbeute betrug 2.8 g (84 % der Theorie, IR-spektroskopisch hatte sich ein Umsatz von 89 % und eine Selektivität von 96 % ergeben). 1H-NMR (400 MHz, C6D6, 25 °C): δ = 2.94 (s, 1 H; CH-Furan), 2.40-1 .70 (m, 15H), 0.1 1 (s, 9H; SiMe3), 0.09 (s, 9H; SiMe3).
13C-NMR (100 MHz, C6D6, 25 °C) : δ = 176.9 (C2-Furan), 159.0 (C5- Furan), 84.3 (C4-Furan), 68.8 (C1 ), 45.7 (C2, C8, C9), 43.7 (C3-Furan), 36.5 (C4, C6, C10), 31 .1 (C3, C5, C7), -0.3 (C4-Si(CH3)3), -2.7 (C3- Si(CH3)3).
IR (Toluol, CaF2, 0.1 mm): v = 1767 cm'1 (C = O), 1629 cm"1 (C = C).
Beispiel 4 5-(4-Biphenyloxy)-3,4-bis(trimethylsilyl)-2,3-dihydrofuran-2-on
Zu 40 ml Toluol werden 2.0 g (9 mmol) der Verbindung 1 a (vgl. Figur 1 ), 1 .7 g (10 mmol) 4-Biphenol und 0.2 g (5 Mol-%) des Katalysators 8 (vgl. Tabelle 1 unten) gegeben und bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung auf eine mit Aluminiumoxid (30 g, Aktivitätsstufe I) gefüllte Säule gegeben und der Rückstand mit n-Hexan/EtOAc 13: 1 heruntergewaschen. Das Lösungsmittel wird anschließend entfernt und der feste Rückstand mit Ethanol gewaschen. Erhalten wird ein farbloser Feststoff der Verbindung 3a mit R" = Biphenyl (vgl. Figur 1 ) mit einem Zersetzungspunkt von 93 °C. Die Ausbeute betrug 3.1 g (89% der Theorie, IR-spektroskopisch hatte sich ein Umsatz von 96% und eine Selektivität von 97% ergeben).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25 °C): δ = 7.40-6.60 (m, 9H), 2.94 (s, 1 H; CH-Furan), 0.1 1 (s, 9H; SiMe3), 0.09 (s, 9H; SiMe3).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6, 25 °C): δ = 176.9 (C2-Furan), 159.0 (C5- Furan), 1 58.0 (C1 ), 141 .1 (C7), 131 .8 (C4), 129.6 (C9, C1 1 ), 128.6 (C3, C5), 1 27.2 (C10), 126.8 (C8, C12), 1 16.6 (C2, C6), 84.3 (C4-Furan), 43.7 (C3-Furan), -0.3 (C4-Si(CH3)3), -2.7 (C3-Si(CH3)3) . IR (Toluol, CaF2, 0.1 mm): v = 1792 cm"1 (C = O), 1641 cm"1 (C = C).
Beispiel 5 5-Ethoxy-4-phenyl-3-trimethγlsilyl-2,3-dihydrofuran-2-on
Zu 10 ml Toluol werden 0.35 g (1 .5 mmol) 2-Phenyl-3-trimethylsilyl- cyclobutendion, Verbindung 1 b (Figur 1 ) gegeben und bei 0°C 2 Stunden mit UV-Licht (350 nm) unter Rühren belichtet. Anschließend werden 0.07 g (1 .6 mmol) Ethanol und 0.04 g (6 Mol-%) des Katalysators 8 (vgl. Tabelle 1 unten) in 5 ml Toluol bei 25 °C unter Rühren zugegeben und 8 Stunden rühren gelassen. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung auf eine mit Aluminiumoxid (5 g, Aktivitätsstufe I) gefüllte Säule gegeben und der Rückstand mit n-Hexan/EtOAc 13: 1 heruntergewaschen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird ein farbloses Öl der Verbindung 3b mit R" = Et (vgl. Figur 1 ) mit einem Zersetzungspunkt von 67 °C erhalten. Die Ausbeute betrug 0.32 g (78 % der Theorie, IR-spektroskopisch hatte sich ein Umsatz von 99 % und eine Selektivität von 91 % ergeben).
Die vollständige Regioselektivität wird aus den NMR-Spektren ersichtlich.
1H-NMR (400 MHz, Benzol-d6, 25 °C): δ = 8.02-7.65 (m, 5H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 1 H; CH2), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 1 H; CH2), 2.71 (s, 1 H; CH- Furan), 1 .24 (t, J = 7.1 Hz, 3H; CH3), 0.05 (s, 9H; SiMe3).
13C-NMR (100 MHz, Benzol-d6, 25 °C): δ = 174.4 (C2-Furan), 152.5 (C5- Furan), 134.5 (C4), 130.6 (C3, C5), 129.5 (C2, C6), 123.9 (C1 ), 74.8 (C4- Furan), 66.3 (CH2), 39.2 (C3-Furan), 14.5 (CH3), -3.1 (C3-Si(CH3)3).
IR (Toluol, CaF2, 0.1 mm): v = 1798 cm"1 (C = O), 1676 cm"1 (C = C). Beispiel 6 5-Ethoxy-3,4-diphenyl-2,3-dihydrofuran-2-on
Zu 15 ml Toluol werden 0.35 g (1 .5 mmol) 2,3-Diphenylcyclobutendion, Verbindung 1 c (Figur 1 ), 0.07 g (1 .6 mmol) Ethanol und 0.04 g (6 Mol-%) des Katalysators 8 (vgl. Tabelle 1 unten) gegeben und bei 0 °C 4 Stunden mit UV-Licht (350 nm) unter Rühren belichtet. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung auf eine mit Aluminiumoxid (5 g, Aktivitätsstufe I) gefüllte Säule gegeben und der Rückstand mit n-Hexan/EtOAc 13: 1 heruntergewaschen. Das Lösungsmittel wird anschließend entfernt und der feste Rückstand mit Ethanol gewaschen. Erhalten wird ein farbloser Feststoff der Verbindung 3c mit R" = Et (vgl. Figur 1 ) und einem Zersetzungspunkt von 107°C. Die Ausbeute betrug 0.23 g (54% der Theorie, IR-spektroskopisch hatte sich ein Umsatz von 92% und eine Sel ektivität von 65% ergeben).
1 H-NMR (400 MHz, Benzol-d6, 25 °C): δ = 8.15-7.47 (m, 10H), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 1 H; CH2), 3.88 (q, J = 7.1 Hz, 1 H; CH2), 2.69 (s, 1 H; CH- Furan), 1 .22 (t, J = 7.1 Hz, 3H; CH3).
13C-NMR (100 MHz, Benzol-d6, 25 °C): δ = 172.9 (C2-Furan), 149.1 (C5- Furan), 135.4 (C4-3Ph), 133.9 (C4-4Ph), 131 .2 (C3-3Ph, C5-3Ph), 130.9 (C2-3Ph, C6-3Ph), 129.8 (C3-4Ph, C5-4Ph), 128.7 (C1 -3Ph), 128.6 (C2- 4Ph,C6-4Ph), 123.3 (C1 -4Ph), 72.6 (C4-Furan), 66.1 (CH2), 37.9 (C3- Furan), 14.4 (CH3) .
IR (Toluol, CaF2, 0.1 mm): v = 1821 cm"1 (C = O), 1681 cm"1 (C = C). Beispiel 7
Hersteilung der Verbindung 3a (R" = Et) mit Hilfe verschiedener
Komplexkatalysatoren.
3 ml einer toluolischen Lösung 0, 1 M an Bisketen der Formel 1 a (vgl. Figur 1 ) und 0, 1 1 M an Ethanol wurden in Gegenwart von 3.3 Mol-% Katalysator (in Substanz präpariert) 12 Stunden bei 25 °C umgesetzt. Die Reaktion wurde IR-spektroskopisch verfolgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
O 99/38857
- 13 -
Tabelle 1 : Variation des Katalysators.
Ligand LH (bzw. LH2) Katalysator Umsatz % Selektivität % 3a (R" = Et)
O OH Λ Cu"L2 < 1
Figure imgf000015_0001
Cu"L, 96 85
o
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
2 L = C8H12 [Cu'(COD)2]BF4 85 83 3 L = Ph2PCH2CH2PPh2 [Cu'(DPPE)2CI]2 36 72
Die in der Tabelle (1 ) angegebenen Umsätze beziehen sich auf die Abreaktion des Bisketens 1 a mit Ethanol und die Selektivitäten auf die Bildung des 5-Ethoxy-3,4-Bis(trimethylsilyl)-2,3-dihydrofuran-2-ons 3a, R" = Et. Die Werte wurden nach der Reaktionszeit von 12 Stunden IR- spektroskopisch ermittelt, wobei eine Standardabweichung von etwas über ± 1 % beobachtet wurde. Die einzigen beobachteten Nebenprodukte waren Ketenylester der Formel 2a (vgl. Figur 1 ). Tabelle 1 ist zu entnehmen, daß die höchste Selektivität von 99 % bei einem Umsatz von 98 % mit dem Komplex der Schiff'schen Base 8 erzielt wurde (Synthese von 8: L. Sacconi et al., J. Chem. Soc. (1964) 276-280). Dieser Komplex zeigt, wie die Kupfer(l)-Komplexe des (Z,Z)-Cycloocta-1 ,5-diens 12 bzw. des 1 ,2- Bis(diphenylphosphino)-ethans 13, mit denen die Ringschlußreaktion ebenfalls erfolgreich durchgeführt werden kann, in Lösung einen verzerrt tetraedrischen Aufbau. In Gegenwart des quadratisch-planaren Bisligand- Komplexes des 1 ,8-Hydroxychinolins 9 sowie mit Liganden vom Sälen- und Porphyrin-Typ wurden dagegen keine Umsetzungen beobachtet. Im Gegen¬ satz dazu wurden auch mit den pseudoquatratisch planaren Monoligand- Chelaten von dreizähnigen Schiff'schen Basen aus Salicylaldehyd und 1 ,2- Aminoalkoholen 10 (R.P. Houghton et al. J. Chem. Soc. (1965), 4214- 4220) bzw. σ-Aminosäuren 1 1 ein hoher Umsatz und eine hohe Selektivität erzielt.
Weiterhin kann Tabelle 1 entnommen werden, daß die Ringschlußreaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens gerade durch Kupfer als Zentralmetall katalysiert wird, während bei der Verwendung von Metallen wie z.B. Ni, Co, Fe, Rh oder Pd als Zentralatom in Verbindung mit dem Liganden 10 das gewünschte Produkt nicht gebildet wird.
Beispiel 8
Variation des Lösungsmittels
Unter den in Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen wurde die Verbindung 1 a (vgl. Figur 1 ) mit Ethanol in Gegenwart des Katalysators 8 (vgl. Tabelle 1 ) umgesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Figure imgf000020_0001
Sowohl der Umsatz als auch die Selektivität der Reaktion sind bei aprotischen Lösungsmitteln wie n-Hexan und Toluol am höchsten. Mit zunehmender Polarität und damit steigender Koordinationsfähgkeit des Lösungsmittels wird eine Verringerung des Umsatzes und der Selektivität der Reaktion beobachtet.
Beispiel 9
Variation des Alkohols
Gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurde das Bisketen 1 a (vgl. Figur 1 ) in Toluol in Gegenwart des Katalysators 8 (vgl. Tabelle 1 ) mit den unten in Tabelle 3 angegebenen Alkoholen umgesetzt und Umsatz sowie Selektivität IR-spektroskopisch bestimmt. Tabelle 3: Variation des Alkohols.
Alkohol Umsatz Selektivität Sdp. /Druck Zers.
[%] [%] 3a [°C/mbar] [°C]
Ethanol 98 99 60/0.6 - n-Propanol 98 98 61 /0.5 - i-Propano.l 97 98 63/0.4 - n-Butanol 98 98 65/0.3 -
2-Methyl-propanol 98 98 - - t-Butanol 91 98 - 58 n-Pentanol 98 98 68/0.5 - n-Hexanol 98 98 67/0.3 -
Cyclohexanol 94 97 73/0.4 - n-Heptanol 98 98 - - n-Octanol 98 98 - -
Menthol 89 96 - 62
1 -Adamantanol 78 96 - 87
1 -Adamantanmethanol 93 98 - -
Benzylalkohol 96 98 - -
4-Nitrobenzylalkohol 94 97 - 81
4-Methoxybenzylalkohol 96 97 - -
Benzhydrol 97 98 - 72
3-Methylbutin-2-ol 98 98 - -
3-Chlorpropanol 93 92 - -
Phenol 98 91 - 94
4-Biphenol 93 96 - 103
4-Nitrophenol 93 89 - 91
2,4-Dinitrophenol 76 81 - -
4-Methoxyphenol 95 93 - -
4-Hydroxybenzaldehyd 94 96 - -
4-Bromphenol 93 93 - -
4-Brombiphenol 91 95 - -
Salicylaldehyd 89 91 - - 2-Hydroxybenzonitril 67 76
4-Chlorphenol 90 93
Milchsäureethylester 87 92
Geraniol 95 97 Borneol 84 90
Fenchol 81 91
Pulegol 92 97
1 ,2:3,4-Di-0- 96 98 isopropyliden-σ-D- galactopyranosid
1 ,2:3,4-Di-0-benzyliden- 93 97 - 64 σ-D-galactopyranosid 5σ-Androstan-17ß-ol-3-on 85 98 ß-Estradiol-3-benzoat 86 97 -Naphthol 80 91 ß-Naphthol 78 93 2-Hydroxyethylferrocen 8 811 9 944 - 73
Hydroxymethylencampher 76 96 Isonitrosocampher 83 92 Hydroxymethylencarvon 84 95
Hydroxymethylenfenchon 85 94 4-Methylbenzylalkohol 97 98 Methanol 98 98 n-Dodecanol 96 98
Die Struktur der Hydroxygruppe tragenden Komponente ist ohne wesentlichen Einfluß auf die Reaktion.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
W S,
R \ R' (l)
d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et , daß man 1,2-Bisketene der allgemeinen Formel
Figure imgf000023_0001
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (III) R"-OH in Gegenwart eines kupferhaltigen Komplexkatalysators umsetzt worin R, R' und R" jeweils unabhängig voneinander einen linearen oder verzweigten oder cyclischen aliphatischen, ungesättigten oder/und aromatischen C^Cao Kohlenwasserstoffrest darstellen, der Heteroatome umfassen und/oder substituiert sein kann.
2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et , daß R und R' jeweils unabhängig voneinander einen C, bis C8 Kohlenwasserstoffrest oder/und einen SiR4R5R6-Rest darstellen, wobei
R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander einen linearen oder verzweigten aliphatischen, alicyclischen, ungesättigten oder/und aromatischen C^C^ Kohlenwasserstoffrest darstellen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, d a d u rc h g e ke n n z e i c h n et , daß R und R' in Formel (I) jeweils unabhängig voneinander einen Phenylrest oder eine Si(CH3)3-Gruppe darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, d a d u r c h g e ke n n ze i c h n et, daß R und R' in Formel (I) einen SiR4R5R6-Rest darstellen, wobei R4, R5 und R6 wie in Anspruch 2 definiert sind.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, d a d u r c h g e ke n n z e i c h n et, daß der kupferhaltige Komplexkatalysator am Metallzentrum zwei freie cis-ständige Koordinationsstellen aufweist oder bei der Umsetzung bildet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, d a d u r c h g e ke n n ze i c h n et, daß der kupferhaltige Komplexkatalysator zwei- oder/und einwertige Kupferionen umfaßt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et , daß der kupferhaltige Komplexkatalysator in Lösung eine tetraedrische oder eine verzerrt tetraedrische Struktur aufweist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, d ad u rch g eke n n zeich net, daß kupferhaltige Komplexkatalysatoren verwendet werden, die eine mit mindestens einer Hydroxygruppe funktionalisierte Schiff'sche Base, ein Diketon in Enolform oder/und einen Rest umfassend eine
Oximgruppierung als Ligand aufweisen.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e ke n n zei c h n et, daß die Umsetzung in einem apolaren Lösungsmittel, insbesondere in n-Hexan oder Toluol durchgeführt wird.
10. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000025_0001
worin R, R' und R" jeweils unabhängig voneinander einen linearen oder verzweigten oder cyclischen aliphatischen, ungesättigten oder/und aromatischen C C30 Kohlenwasserstoffrest darstellen, der Heteroatome umfassen und/oder substituiert sein kann.
11. Verfahren nach Anspruch 10, d a d u rch g e ken nzeic h n et, daß R und R' jeweils unabhängig voneinander einen C,-^ Kohlenwasserstoffrest oder/und einen SiR R5R6-Rest darstellen, wobei R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander einen linearen oder verzweigten aliphatischen, alicyclischen, ungesättigten oder/und aromatischen C^C^ Kohlenwasserstoffrest darstellen.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11 , d a d u rch g e ken n zeic h n et, daß R und R' in Formel (I) jeweils unabhängig voneinander einen Phenylrest oder eine Si(CH3)3-Gruppe darstellen.
13. Verbindung nach Anspruch 10 oder 11 , d a d u rc h g e ken n zeic h n et, daß R und R' in Formel (I) einen SiR4R5R6-Rest darstellen, wobei R4, R5 und R6 wie in Anspruch 11 definiert sind.
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121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
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