WO1999031052A1 - Nouveaux inhibiteurs de metalloproteinases - Google Patents

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WO1999031052A1
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Tetsunori Fujisawa
Shinjiro Odake
Kazuya Hongo
Miwa Ohtani
Junko Yasuda
Tadanori Morikawa
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Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound inhibiting meta-oral proteinase, an intermediate for producing the same, and a method for producing them. More preferably, the present invention inhibits vertebrate-derived matrix metaoral proteinases (MMPs) and Z or 3 ⁇ 4 ⁇ E factor-a (TNF-a) converting enzyme, The present invention relates to excellent novel compounds, intermediates for producing the same, and methods for producing them.
  • MMPs vertebrate-derived matrix metaoral proteinases
  • TNF-a 3 ⁇ 4 ⁇ E factor-a
  • MMPs matrix meta-oral proteinases
  • TNF- is produced as a 26K membrane-bound precursor and is considered to be released extracellularly, causing diseases such as sepsis and rheumatoid arthritis.
  • the enzyme that causes the release of TNF- ⁇ is a meta-oral proteinase, and it has been strongly reported that its activity is controlled by sP and a harmful agent [A.J.H. Gearing et al., Journal of Leukocyte Biology, 57, 774 (1995), KM Mohler et al., Nature, 370, 218 (1994), GM NcGeehan et al., Nature, 370, 558 (1994)].
  • the present inventors have focused on hydroxamic acid attractants having high inhibitory activity against MMPs, and have conducted intensive studies in order to enhance their utility. As a result, it has a high meta-oral proteinase inhibitory activity and, in addition to the compounds described above, dramatically improves the drug's bioavailability and biological activity, such as oral absorption, in comparison with the above compounds.
  • the present inventors have found a novel hydroxamic acid derivative and have made the present invention.
  • R 1 is hydrogen, an optionally substituted aralkyl group, a silinole group having three substituents, a tetrahydroviranyl group, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group, Represents an optionally substituted alkyloxycarbonyl group, an optionally substituted alkyl group, or a hydroxyl-protecting group,
  • R 2 is hydrogen, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group, an optionally substituted alkyloxycarbonyl group, a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, or a protecting group for an amino group Represents
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted aralkyl group,
  • IT represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aralkyl group
  • R 5 and may be the same or different and are hydrogen, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkynole group, an optionally substituted heterocyclic Or a protecting group for an amino group, or R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached, are substituted or may represent a heterocyclic group;
  • R 7 represents hydrogen, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted aralkyl group,
  • R 8 represents hydrogen, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted aralkyl group,
  • R 9 represents hydrogen, hydroxyl, amino, or -XY;
  • X represents an optionally substituted (d-CJ alkylene group or an optionally substituted phenylene group
  • Y represents -A-B group or -B group
  • A represents an optionally substituted (Ci_C 6 ) alkylene group, oxygen, sulfur, imino group, or an optionally substituted (C, -C 6 ) alkyleneimino group,
  • B is a 7k element, an amino group, an amidino group, an acylimidyl group, an optionally substituted imidazolyl group, an optionally protected bisphosphonomethyl group, or an optionally protected bisphosphonohydroxymethyl group Represents
  • R 3 is a (d-C 9 ) alkyl group, a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl-substituted (-CJ lower alkynole group, a hydroxyl group, an amino-substituted (CC 6 ) alkyl group, a phenyl (C “) fil alkyl group, guanido-substituted phenyl (C, -) lower alkyl group, Amino substituted phenyl (-) lower alkyl, carboxy-substituted phenyl (- C 4) a lower alkyl group, Karubamo I-substituted phenyl (CC-lower alkyl group, hydroxy-substituted Phenyl (C) lower alkyl group, guanide-substituted () lower alkyl-substituted phenyl (C-C) lower alkyl group, optionally protected amino-substitute
  • R 4 represents a (C 3 -C 9 ) alkyl group, a hydroxy-substituted (C 3 -C 8 ) alkyl group, or a substituted or unsubstituted (C, -C 4 ) quaternary alkyl group
  • R 5 is, (-) ⁇ alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl group, mono- or di (d -C 4) lower alkylamino-substituted (d -cj lower alkyl group, a carboxy-substituted (C ⁇ loweralkyl group, a hydroxy-substituted alkyl group (C 6 to C), bis phosphono hydro Kishimechiru substituted (C alkyl group, tetramethylene base Nji bis phosphono hydroxy methylation substituted (d -CM) alkyl group or a nitrogen-containing heterocycle, A formula group,
  • R 6 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen or a (-) lower alkyl group
  • R 9 is hydrogen, hydroxyl, amino, or -XY,
  • X is (d-C alkylene group or phenylene group
  • Y is -A-B group or -B group
  • B represents hydrogen, amino group amidino group, () lower acylimidoyl group, optionally substituted benzimidoinole group, bisphosphonomethyl group, tetra (C) lower alkylbisphosphonomethyl group, tri () fif and alkyl bisphosphonomethyl, bisphosphonohydroxymethyl, tetrabenzylbisphosphonohydroxymethyl, or (C) -C 4 ) lower alkyl-substituted imidazole 3-yl;
  • A is (d-C lower alkylene group, imino group, or (-) class alkyleneimino group, the compound according to the above [1];
  • R 3 is a hydroxyl group, a methyl group, an isobutyl group, an aminopropyl group, a phenylpropionyl group, a guanidophenylpropyl group, an aminophenylpropyl group, a hydroxyphenylpropyl group, a carboxyphenylpropyl group, a carbamoylphenyl group; Nylpropyl group, aminomethylphenylpropyl group, guanidomethylphenylpropyl group, hydroxymethylphenylpropyl group, aminomethylbenzyl group, toluenesulfonamide methylbenzene group, methanesulfonamide methylbenzene group, Isobutyliminomethylbenzinole group, phthalimidmethylbenzinole group, phenyloxinetinole group, amaminopentyl group, acetimidoyliminopentyl group, isobutyliminopent
  • R 4 is a naphthylmethyl group, a phenylpropyl group, an isobutynole group, a tert-butyl group, an isopropyl group, or a hydroxyoctyl group;
  • R 6 is hydrogen
  • R 8 is hydrogen or a methyl group
  • R 9 is hydrogen, hydroxyl, amino, or -X ⁇
  • X is a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, or a phenylene group;
  • ⁇ is - ⁇ - ⁇ or ⁇
  • A is an imino group, a methyleneimino group or a methylene group
  • the compound represented by the general formula (I) according to the above [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a pharmaceutically acceptable salt with a compound selected from the group consisting of solvates.
  • the meta-mouth proteinase according to the above (5) which is one of members belonging to mW ⁇ -a (TNF-a) converting enzyme and is a TNF- ⁇ converting enzyme inhibitor.
  • the Esuteno position of the compound represented in converted into Ami de-bond-containing site optionally R M, R 1 2, R 1 3 and 4, respectively varying the R 3, RR 5 and 9 is a functional group of the object conversion either, or a compound represented by the general formula (IV), optionally R u, R '2, R ' 3 and 4 R 3 is a functional group of purposes, R ⁇ R 5 and respectively converted to IT And then converting the esteno position to an amide bond-containing site, wherein the compound represented by the general formula (I) according to (1) above, or a pharmaceutically acceptable salt or Method for producing compound selected from the group consisting of solvates
  • R ′ to R 9 have the same meaning as those described in the above [1],
  • R 10 represents an alkyl group which may be substituted, an aralkyl group which may be substituted, or a carboxyl group-protecting group;
  • R " is the same as defined above for R 3 , or a protected hydroxyl group, a protected guanidyl-substituted phenyl (C 4 ) dialkyl group, a protected amino-substituted phenyl (CC class alkyl group, Nitro-substituted phenyl (-C 4 ) lower alkyl, protected amino-substituted (-C alkyl, nitro-substituted (C 6 C) -alkyl, protected power Rupoxy-substituted phenyl (d-C 4 ) lower alkyl Group, protected hydroxy-substituted phenyl (d-lower alkyl, protected guanide-substituted (d-) lower alkyl-substituted phenyl (C to ⁇ ) lower alkyl, protected amino-substituted () phenyl substituted with an alkyl group (to C) lower alkyl group, protected hydroxy
  • R 12 is as defined above for R 4 , or represents a protected hydroxy-substituted ( ⁇ -C 8 ) alkyl group;
  • R 13 has the same meaning as R 5 above, or a protected carboxy-substituted (d-C 4 ) lower alkyl group, a protected hydroxy-substituted (C,-) lower alkyl group, a protected bis Phosphonohydroxymethyl-substituted (d-C n) alkyl groups, or protected
  • R is as defined above for R 9 , protected amino, protected hydroxyl, -X-E or -X-AE (where X and A are as defined above, Is a nitro group, a cyano group, an amino group, a carboxyl group, a hydroxy (-C) alkyl group, a protected amino group, a protected guanide group, a protected amidino group, a protected acylimidoyl group, Represents a protected benzimidyl group, a protected bisphosphonomethyl group, a protected bisphosphonohydroxymethyl group, or a protected (C, -CM) alkyl-substituted imidazole-3-yl group ]
  • R 10 represents a (d-C 6 ) alkyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, a phenacene group, or a 2,2,2-trichloroethyl group;
  • R 12 has the same meaning as R 4 or a protected hydroxyoctyl group
  • R 13 has the same meaning as R 5 , or a protected 2-carboxyethyl group, a protected 2-hydroxyethynole group, a protected 2-hydroxy-1, trimethylethyl group, a protected Represents a 2-hydroxy-methylethyl group or a protected 6,6-bisphosphono-6-hydroxyhexynole group,
  • R 14 has the same meaning as R 9 , a protected amino group, a protected hydroxyl group, a —XF group or a —X-A-F group (where X and A are as defined above, F stands for nitro, cyano, amino, carboxyl, hydroxymethyl, protected amino, protected guanide, protected amidino, protected acetimidoyl, protected propionimid
  • F stands for nitro, cyano, amino, carboxyl, hydroxymethyl, protected amino, protected guanide, protected amidino, protected acetimidoyl, protected propionimid
  • R ′ R 9 has the same meaning as described in the above (1)
  • R ′, RR 6 to R 8 have the same meaning as described in the above (1),
  • R 6 to R 8 have the same meanings as described in [1], R, (l to R M is the
  • R 6 to R 8 have the same meanings as those described in the above [1]
  • R 13 and IT have the same meanings as those described in the above [9].
  • the present invention provides a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an unsubstituted or substituted (- ⁇ alkyl group, an unsubstituted or substituted aryl (d-C 6 ) alkyl group,
  • R 6 are the same or different and represent hydrogen, an unsubstituted or substituted (C Cu) alkyl group, a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group or a heterocyclyl group,
  • R 7 represents hydrogen, a hydroxyl group, an unsubstituted or substituted (d-C 6 ) alkyl group, an unsubstituted or substituted aryl (C 6 ) alkyl group,
  • R 8 represents hydrogen, a hydroxyl group, an unsubstituted or substituted (-C B ) alkyl group, an unsubstituted or substituted aryl (d-C 6 ) alkyl group,
  • R 9 represents hydrogen, a hydroxyl group, an amino group, or an XY group
  • X represents a (C, -C 6 ) alkylene group or a phenylene group
  • Y represents a - ⁇ - ⁇ group or a-(group (where (represents a (d-CJ alkylene group, imino group or (C, -C 6 ) alkyleneimino group
  • B represents hydrogen, amino Group, an amidino group, an acylimidyl group, an unsubstituted or substituted imidazolyl group, an optionally protected bisphosphonomethyl group or an optionally protected bisphosphonohydroxymethyl group.
  • R ′ and R 2 are hydrogen
  • R 3 is a hydroxyl group, a methyl group, an isobutyl group, an aminopropyl group, a 3-phenylpropyl group, a P-guanidophenylpropyl group, a P-aminophenylpropyl group, a p-hydroxyphenylpropyl group, a -hydroxypropyl group Pill group, m-hydroxypropyl group, p-aminomethylphenylpropyl group, p-guanidomethylphenylpropyl group, p-hydroxymethylphenylpropynole group, p-aminomethylbenzyl group, m -Aminomethylbenzinole group, 0-Aminomethylbenzyl group, p-Toluenesulfonamidomethylbenzyl group, p-Methanesulfonamidomethylbenzyl group, p-Isobutyliminomethylbenzyl group, P-phthalimid Me
  • R 5 is a methyl group, a cyclopropyl group, a 2- (N, N-dimethylamino) ethyl group, a 2-potoxyloxyethyl group, a 2-hydroxyethynole group, a 2-hydroxy-1, trimethylethynole group, a 2-hydroxy-1 -Methylethyl, 6,6-bisphosphono-6-hydroxyhexyl, tetrabenzyl 6,6-bisphosphono-6-hydroxyhexyl, piberdinole or morpholinyl; R 6 is hydrogen,
  • R 8 is hydrogen or a methyl group
  • R 9 is hydrogen, hydroxyl, amino, or -XY,
  • X is a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group or a phenylene group;
  • A is an imino group, a methyleneimino group, or a methylene group
  • MMPs Matrix meta-oral proteinases containing a compound represented by the general formula (I) and Z or km i-a
  • TNF- Using a meta-oral proteinase inhibitor characterized by inhibiting the activity of the enzyme
  • a process for producing a compound of the general formula (I)
  • R ⁇ R 5 and 1 R 9 is a functional group of interest To convert the ester moiety to an amide compound, or
  • R ′ to R 9 are as defined above, R '° represents a carboxyl-protecting group ((C, -C 6 ) alkyl, benzyl, substituted benzylinole, phenacinole, or 2,2,2-trichloroethyl);
  • R 12 is the same as R 4 or represents a protected hydroxyoctyl group
  • R '3 were ,, or protected as defined force and R 5 2 Karubokishechiru groups, protected 2 - hydroxy E butyl group, protected 2-hydroxy-1, Bok Jimechiruechiru groups were protected Represents a 2-hydroxy-methylethyl group or a protected 6,6-bisphosphono-6-hydroquinhexyl group;
  • R is the same as R fl or represents -XG or -XA-G (where X and A have the same meanings as above, and G is nitro, cyano, amino, carboxyl, hydroxymethyl Group, protected amino group, protected guanido group, protected amidino group, protected acetimidoyl group, protected propionimidoyl group, protected benzimidoyl group, protected bisphosphono A methyl group, representing a protected bisphosphonohydroxymethyl group); and
  • R '1, R' 2, R 1 3 and R 1 4 R 3 is a functional group of purposes, R ⁇ R 5 and R 9 Niso Re formula to Toku ⁇ the conversion, respectively by Nozomu Tokoro (
  • the compound represented by (I) or a stereoisomer thereof, and a chemically acceptable salt thereof are produced by a method for producing a solvate.
  • the carbons of (1) and (4) have an R configuration or an S configuration; Carbon has S configuration, and (3) carbon has S configuration.
  • the present invention provides
  • R ′ to R 3 , R ⁇ R 6 and Y have the same meanings as described in the above (1), wherein R 3 is preferably hydrogen, a 7k acid group, or substituted May be Ariru (d-C 6) alkyl group, Y is - A- where a B group - A- particularly preferable ones among the group, (-) alkyleneimino group or Imino group,, -B group Among them, particularly preferred are hydrogen, acetateimidinole group, propionimidoyl group, benzimidinole group, amidino group, or bisphosphonomethyl group.
  • acetate imido group particularly preferred are an acetate imido group, a propion imido group, a benzimidoyl group, or an amidino group, and Ra is hydrogen or substituted in the substituent X described in the above [1].
  • the compound represented by the general formula (1-1) according to the above [22], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is a compound selected from the group consisting of solvates as an active ingredient.
  • meta-oral proteinase is one of members belonging to ® »E factor-a (TNF-a) converting enzyme, and is a TNF-a converting enzyme inhibitor.
  • the invention provides a method comprising:
  • R ′ to R 3 , R 5 , R 6 and Y have the same meanings as described in the above (1), and the substituent of the (unsubstituted or substituted alkylene) group is [1] has the same meaning as the alkylene group which may be substituted in the substituent X described in [1]], or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. ;
  • a pharmaceutical and / or veterinary composition comprising an acceptable carrier
  • the compound represented by the general formula (1-2) according to the above (28) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound selected from the group consisting of solvates as an active ingredient.
  • the inhibitor of the above-mentioned [30] which is one of members belonging to the class of meta-oral proteinases or 'meta-oral proteinases' and is a matrix meta-oral proteinase inhibitor;
  • the invention provides a method comprising:
  • R 6 , R 7 and R 8 have the same meanings as described in the above (1), and R 13 is hydrogen, an alkyl group which may be substituted, Substituted with an alkyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or a protecting group for an amino group, or with R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached. Represents a good heterocyclic group,
  • R M represents a hydroxyl group, an amino group, the -X- G group or -XAG group represented (where the X, have the same meaning as above SL [1], wherein, A is optionally substituted (d-CJ represents an alkylene group, an oxygen, an imino group, or an optionally substituted (-C 6 ) alkylene amino group, and G represents an optionally protected bisphosphonomethynole group or a bisphospho group. Represents a nonhydroxymethyl group)]
  • the compound represented by the general formula (III) described in the above [34], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is a compound that is pharmaceutically acceptable with a compound selected from the group consisting of solvates.
  • the compound represented by the general formula (III) described in the above [34], or a pharmaceutically acceptable salt thereof ⁇ , contains as an active ingredient a compound selected from the group consisting of solvates.
  • An bone breaking agent characterized by the following;
  • the term “and / or” means that both (1) a merged connection and (2) a selective connection exist, such as “prevention and / or treatment” In the sense that it includes both (1) prevention and treatment and (2) prevention or treatment. In other cases, the term “and / or” is similarly used to encompass both (1) merged connection relationships and (2) selective connection relationships.
  • the "optionally substituted alkyl group” may be optionally substituted with one or more substituents (the substituents may be selected from those described below). Or a branched chain, and the number of carbon atoms is preferably 1 to 20, more preferably 1 to 12, and particularly preferably 1 to 9.
  • the carbon number of the alkylene moiety is preferably 1 to 8, more preferably from 1 to 4, wherein the alkylene moiety may be ⁇ or a branched chain; and a typical aralkyl group is an optionally substituted phenyl-substituted ( C-CJ lower alkyl groups (or also “phenyl (also referred to as -M-grade alkylene groups)” include, for example, benzyl, 2- or 4-nitrobenzyl, optionally substituted such as 4-methoxybenzyl and the like.
  • Ben may be Optionally substituted phenyl, optionally substituted phenylpropyl (also referred to as “phenyltrimethylene”), naphthylpropyl (also referred to as “naphthyltrimethylene”), and the like.
  • the “optionally substituted alkyl moiety” in the “optionally substituted alkyloxycarbonyl group” is the same as R 1 , R 3 , R ⁇ R 5 , R 6 , R 7 , R 8 or those selected from the same as the “optionally substituted alkyl group” in R ′ °;
  • Examples of the "alkyloxycarbonyl group” include (C, -Ce) alkyloxycarbonyl group such as a tert-butyloxycarbonyl group.
  • the ⁇ optionally substituted aralkyloxy I ⁇ minute '' in the ⁇ optionally substituted aralkyloxycarbonyl group '' is
  • the "optionally substituted aralkylkine carbonyl group” is, for example, benzyloxycarbonyl, 2- or 4-nitrobenzyloxycarbonyl And optionally substituted benzyloxycarbonyl, such as 4-methoxybenzyloxycarbonyl and 4-methoxybenzyloxycarbonyl, and optionally substituted phenyloxycarbonyl.
  • a silyl group having three substituents is an alkyl group which may be substituted and z or a substituent which may be substituted. Those having an aryl group and z or an aralkyl group which may be substituted are strongly mentioned, and the ⁇ aralkyl group which may be substituted '' for these substituents is selected from the same as those described above. It is what is done. Further, the “optionally substituted alkyl group” of the substituted moiety is also an “optionally substituted alkyl group” in the above R 1 , R 3 , R ⁇ RR 6 , R ⁇ R 8 or R ′ °. Are selected from the same ones.
  • the “optionally substituted aryl group” of the substituted group is the “aryl group of the optionally substituted aralkyl group” of RR 3 , R 7 , R 8 or R 1 Q. And the like, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Representative examples of the “silyl group having three substituents” include, for example, a trialkylsilinole group such as a trimethylsilinole group, a tert-butyldimethylsilyl group, and a tert-butyldiphenylsilyl group. And the like.
  • “optionally substituted cycloalkyl group” means one or more substituents (substituents as described below) May be arbitrarily substituted by a force that is of the Kagyu formula, or :! ⁇ It may be a condensed form of a plurality of rings such as the formula, and the number of carbon atoms is preferably 3 to 10, more preferably 3 to 7, particularly preferably 3 to 6, for example. , Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, [2.2.1] bicycloheptyl and the like.
  • the “optionally substituted heterocyclic group” may be saturated or unsaturated, and may be the same or different, It may contain an elementary atom, an oxygen atom, a sulfur atom, etc., and may be of the art form, or a condensed form of a plurality of rings such as a bicyclic ring.
  • the substituent can be selected from those described below). It may be replaced.
  • Examples of the "optionally substituted heterocyclic group” include, for example, those having a 5-, 6- or 7-membered ring, typically, imidazole, pyrazonole, imidazoline, imidazolidin, pyridine, Pyrimidine, benzimidazole, quinazoline, pteridine, purine, 1,3-dazepine, aziridine, azetidine, pyrrol, pyrrolidine, tetrahydropyridine, piperidine, azepine, indole, quinoline, isoquinoline, morpholine, pyridine And so on.
  • R 5 and R 6 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form an “optionally substituted heterocyclic group”, the group is a monocyclic ring containing a nitrogen atom. It may be of the formula or a fused form of a plurality of rings of the formula or the like; saturated or unsaturated may be, for example, aziridine, azetidine, pyrrole, Pyrrolidine, pyridine, tetrahydropyridine, piperidine, azepine, indole, quinoline, isoquinoline, morpholine, piperazine and the like.
  • the general formula (I) and "protecting group" of the "protected hydroxyl group” or R 1 1 and 1 in 4 "hydroxyl protecting group” in R 'in (IV) are, in the field of organic synthesis Those known to those skilled in the art, for example, those that have been used in the fields of peptide synthesis, penicillin synthesis, cephalosporin synthesis, sugar synthesis, etc .;
  • the "hydroxyl coercive Mamorumoto" and the "protecting group” it shall removable by treatment with water, those removable by solution hydrogenation component, for example, removed by a Lewis acid 3 ⁇ 4 such A1C1 3 And acetic acid, thiourea, acid or weak base, benzyl, 2,2,2-trichloromouth ethoxyquincarbonyl, aryloxy Examples include carbonyl, 2-methoxyethoxymethyl, formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, and trityl.
  • the group may be a group capable of forming a hydroxyl group biologically, that is, under biological conditions (for example, oxidation or reduction by an in vivo enzyme, or an in vivo reaction such as hydrolysis, or the like) or Any group that can be changed to that may be used, and the group may be shifted.
  • the “protecting group for hydroxyl group” and the “protecting group” include the above “silyl group having three substituents”, “optionally substituted aralkyl group”, tetrahydrobiranyl group, “substituted And an optionally substituted alkyloxycarbonyl group and an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group.
  • the “protecting group for an amino group” is known to those skilled in the art of organic synthesis. , For example, selected from protecting groups that have been used in fields such as peptide synthesis, penicillin synthesis, cephalosporin synthesis, and sugar synthesis.
  • protecting groups that have been used in fields such as peptide synthesis, penicillin synthesis, cephalosporin synthesis, and sugar synthesis.
  • Examples of the “protecting group for an amino group” include those which can be removed by hydrogenolysis, those which can be removed with fluoride, those which can be removed with acid, and benzyloxycarbonyl, p-nitro.
  • Benzyloxycarbonyl, trityl, tert-butoxycarbonyl, for example, formyl, chloroacetinol, dichloroacetyl, etc., may be optionally substituted with a nitrogen atom (CC 6 ).
  • alkoxycarbonyl such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, and 2-methoxyethoxymethyl.
  • a group may be a biologically active group, such as a live cow (for example, an in vivo reaction such as acid reduction or hydrolysis by an in vivo enzyme) or a chemically free amino group. Or any group capable of forming a protonated form thereof or a group capable of being converted thereto.
  • Examples of the "protecting group for an amino group” include the above-mentioned “optionally substituted alkyloxycarbonyl group”, “optionally substituted aralkyloxycarbonyl group”, and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl Examples include those selected from groups.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted cycloalkyl group” and the “optionally substituted heterocyclic group” include the above-mentioned alkyl group, the above-mentioned aryl group, hydroxyl group, and the like.
  • amino groups for example, amino, for example, N-lower () alkylamino such as methylamino, ethylamino, isopropylamino, N-arylamino such as phenylamino, for example, Aralkylamino, such as lysylmethylamino and benzylamino, for example, morpholino, piperidino, piperazino, alicyclic amino, such as N-phenylbiperazino, guanidino, etc., amidino group, acylimidinole group (eg, acetimidinoline group)
  • acylisimidoyl group includes, as described above, for example, an acetoimidoinole group, a propionimidoyl group, etc. ( ⁇ -((: derived from 2 -alkanoic acid, a benzimidoinole group, etc. C 7 _Cn) those derived from aromatic carboxylic acids.
  • the term “protecting group for carboxyl group” is known to those skilled in the art of organic synthesis, and has been used in fields such as peptide synthesis, penicillin synthesis, cephalosporin synthesis, and sugar synthesis. Selected from protecting groups.
  • the “protecting group for carboxyl group” can be selected from the same groups as those described above for “protecting group for hydroxyl group”, and can be used by hydrogenation, treatment with acid or weak base, or the like. And the like.
  • Each of the protecting groups in the -3-yl group is selected from the corresponding ones of the above-mentioned "hydroxyl protecting group", “amino group protecting group” and “carboxyl group protecting group”. Can be used.
  • Some of the compounds of the formula (I) of the present invention exist as two tautomers.
  • the compounds of the present invention have an asymmetric carbon in the compound of the formula (I) and exist as a stereoisomer with respect to the carbon.
  • the present invention includes the mixture of the isomers as well as the respective standing forms.
  • the compounds of the present invention may be enantiomers, racemates, and diastereomers.
  • the compound of the present invention may be a solvate or an acid addition salt thereof, a compound having a carboxyl group in the substituent and / or a compound having a hydroxyl group, and Z or an amino group which may be substituted.
  • any prodrug derived therefrom includes those which can be converted into a compound of the formula (I) in vivo by metabolism, for example, by hydrolysis, oxidation, reduction, transesterification, or the like. This includes, for example, esters, ethers, amides, alcohols, amine derivatives.
  • R IU , R ′′ and R 12 have the same meanings as described above, and R 1 , R 16 and 7 may be the same or different, respectively, a protecting group for a carboxy group, For example, an optionally substituted (CC 6 ) alkyl group, benzyl group, substituted benzyl group, phenacyl group or 2,2,2-trichloroethyl group, and D represents a substitutable group such as halogen )
  • the route for synthesizing the compound of the general formula (II) which is useful as a production intermediate, is suitable for all cases except for R "which is strongly hydrogen and hydroxyl groups. It is.
  • the compound of the general formula (X) is obtained by reacting a compound of the general formula (VI 11) obtained by anilating a ⁇ -halogenocarboxylic acid ester (IX), which is a logen, with a malonic diester of the general formula (VI 1).
  • halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine, with bromine being preferred.
  • Examples of the base used for anionization of the malonic acid diester (VII) include those used in usual reactions, such as alkali metal hydrides (for example, sodium hydrogen hydride), lithium disopropyla Alcohols such as amide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide, alkali metal alcoholates (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium propoxide, potassium tert-butoxide, potassium ethoxide, etc.) And preferably hydrogen hydride or lithium-tert-butoxide.
  • alkali metal hydrides for example, sodium hydrogen hydride
  • lithium disopropyla Alcohols such as amide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide
  • alkali metal alcoholates eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium propoxide, potassium tert-butoxide, potassium ethoxide, etc.
  • alkali metal alcoholates eg, sodium methoxide, sodium eth
  • the reaction solvent can use an inert organic solvent, for example, saturated hydrocarbons (eg, n-hexane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), etc.), aromatic hydrocarbons (eg, , Benzene, toluene, etc.), amides (for example, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), etc.), and halogenated hydrocarbons (for example, dichloromethane, chloroform, etc.)
  • the force that can be used is preferably DMF.
  • the reaction S3 ⁇ 4 is usually at 78 to 50 ° C, preferably at 0 to 20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc., and a reaction time of 30 minutes to 4 hours is sufficient, and usually 1 hour to 2 hours.
  • an inert organic solvent can be used as a reaction solvent.
  • saturated hydrocarbons for example, n Hexane, etc.
  • ethers eg, THF, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, etc.
  • amides eg, DMF, DMAc, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, Dichloromethane, chloroform, etc.
  • the reaction is usually at -10 to 50 ° C, preferably at -5 to 0 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction and the like used, and is usually 2 to 24 hours, preferably 10 to 20 hours.
  • the compound of the general formula (XI I) is obtained by converting the compound of the general formula (X) into an anion compound (XI), and halogenated (Ci-C 6 ) alkyl (preferably iodide (-C c ) such as methyl iodide).
  • Alkyl substituted (-C 6 ) alkyl halide (preferably benzyloxycarbonylamino-3-odopropane, 1-benzyloxycarbonylamino-5-iodopentane, 1-tetrahydrovilla) Nyloxy-8-iodooctane, triethoxyethoxy-2-iodoethane, 1-n-butyloxy-2-iodoethane, 1-iso-butynoleoxy-2-iodoethane, triphenoxy-2-odoethane
  • Examples of the base used in the synthesis of the compound of formula (XI) include those generally used in this type of reaction, such as LDA, lithium bis (trimethylsilinole) amide, and alkali metal.
  • alkali metal eg, sodium hydride
  • alkali metal alcoholates eg, sodium methoxide, sodium methoxide, sodium propoxide, potassium tert-butoxide, potassium ethoxide, etc.
  • alcohols are used, and preferably sodium hydride is used.
  • An inert organic solvent can be used as the reaction solvent.
  • saturated hydrocarbons eg, n-hexane etc.
  • ethers eg, THF, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, Benzes toluene, etc.
  • Amides eg, DMF, DMAc, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the reaction is usually at -10 to 50 ° C, preferably at 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like used, but is usually 30 minutes to 4 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
  • an inert organic solvent can be used as the reaction solvent, and for example, saturated hydrocarbons (eg, n-hexane and the like), ethers (eg, THF) ), Powers of aromatic hydrogens (eg, benzene, toluene), amides (eg, DMF, DMAc, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.) Preferably, it is DMF.
  • the reaction temperature is usually -10 to 100 ° C, preferably -5 to 70 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction, etc., and is usually 2 hours to 48 hours, preferably 10 hours to 20 hours.
  • hydrogenation is carried out to obtain a compound of the general formula (XI I) by using a palladium horn butterfly such as palladium carbon or a horn butterfly such as platinum as a hydrogenated hornworm medium. Palladium on carbon.
  • a palladium horn butterfly such as palladium carbon or a horn butterfly such as platinum as a hydrogenated hornworm medium. Palladium on carbon.
  • an inert organic solvent that does not become horn butterfly venom can be used.
  • alcohols methanol, ethanol, etc.
  • amides eg, DMF, DMAc, etc.
  • acetic acid Alternatively, water can be used, and a mixture thereof is also used, and methanol or ethanol is preferable.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 50 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours, depending on the starting material, solvent, reaction & g used and the like.
  • the compound of the general formula (XI II) is produced by deesterification of the general formula (II).
  • R ′ °, R ′ 5 , R ′ 6 are as defined above, and give a compound of the general formula (XI II)
  • Butyl group, R 1 5 and R 1 6 Gabe Njiru groups are preferred - R 1 0 is tert in.
  • R 15 and 6 can be deesterified by hydrogenation of the benzyl group.
  • a catalyst such as palladium carbon and platinum can be used, and palladium carbon is preferable.
  • a reaction solvent an inert organic solvent which does not become a corner butterfly poison can be used.
  • alcohols methanol, ethanol, etc.
  • amides eg, DMF, DMAc, etc.
  • acetic acid or water And mixtures thereof are also used, preferably methanol or ethanol.
  • Reaction i3 ⁇ 43 ⁇ 4 is usually 0 to 50 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, the solvent, the reaction, and the like, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • a route for synthesizing a compound of the general formula (II) useful as a production intermediate from a compound of the general formula (XIV) as a starting material is suitable for a compound in which R 3 is hydrogen or a hydroxyl group.
  • the compound represented by the general formula (XV) can be obtained by converting the succinic acid derivative represented by the general formula (XIV) into (a) ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarpoimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethyla).
  • a compound of the formula (XIV) with a thionyl chloride-alcohol complex ⁇ (c) there is no particular limitation on the alcohol used, for example, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, iso-propyl alcohol Tert-butyl alcohol, phenol, benzyl alcohol, phenacyl alcohol, 2,2,2-trichloroethanol, and the like (preferably, methanol, ethanol, is0-propyl alcohol, tert-butyl alcohol). And more preferably is 0-propyl alcohol.) Also used as a reaction solvent.
  • the alcohol used for example, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, iso-propyl alcohol Tert-butyl alcohol, phenol, benzyl alcohol, phenacyl alcohol, 2,2,2-trichloroethanol, and the like (preferably, methanol, ethanol, is0-propyl alcohol, tert-butyl alcohol). And more preferably is 0-propyl alcohol.) Also used as
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 to 10 ° C., preferably ⁇ 10 to 0 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction and the like used, and is usually 5 to 24 hours, preferably 10 to 15 hours.
  • the compound of the general formula (XVI) can be produced by anionizing the succinic diester of the general formula (XV), reacting with methallyl monozide, and then hydrogenating.
  • Examples of the base used for anionization of the succinic diester (XV) include those used in ordinary reactions, such as alkali metal hydrides (eg, sodium hydrogen hydride), LDA, lithium bis Use of alcohols such as (trimethylsilinole) amides, alkali metal alcoholates (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium propoxide, potassium-tert-butoxide, potassium ethoxide, etc.) Force, preferably LDA.
  • alkali metal hydrides eg, sodium hydrogen hydride
  • LDA lithium bis Use of alcohols such as (trimethylsilinole) amides, alkali metal alcoholates (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium propoxide, potassium-tert-butoxide, potassium ethoxide, etc.) Force, preferably LDA.
  • the reaction solvent may be an inert organic solvent such as saturated hydrocarbons (eg, n-hexane, etc.), ethers (eg, THF, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), and amines. (Eg, DMF, DMAc, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), etc., preferably THF.
  • the reaction temperature is usually -78 to 0 ° C, preferably -70 to -10 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc. used, and is 0 minute to 24 hours, and usually 4 hours to 12 hours.
  • an inert organic solvent can be used as a reaction solvent, for example, saturated hydrocarbons (for example, n-hexane and the like), ethers (for example, THF, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), amides (eg, DMF, DMAc, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), etc. are used.
  • saturated hydrocarbons for example, n-hexane and the like
  • ethers for example, THF, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, etc.
  • amides eg, DMF, DMAc, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the reaction temperature is usually -78 to 0 ° C, preferably -70 to -10 ° C.
  • the reaction time is usually 2 hours to 48 hours, preferably 10 hours to 20 hours, which varies depending on the starting material, the solvent, the reaction i, etc., to be used.
  • a corner butterfly such as palladium carbon or platinum as a hydrogenation catalyst, and preferably palladium carbon.
  • reaction solvent an inert organic solvent that does not cause keratotoxicity can be used.
  • alcohols methanol, ethanol, etc.
  • amides eg, DMF, DMAc, etc.
  • acetic acid or water are used.
  • it is methanol.
  • the reaction temperature is It is usually 0 to 50 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours, depending on the starting material, solvent, reaction and the like used.
  • the compound of the general formula (XVI I) can be produced by deesterifying the compound of the general formula (XVI). For example, when 17 is an iso-propyl group, it can be deesterified by alkaline hydrolysis.
  • the base used for the hydrolysis is not particularly limited as long as it is used as a base in the usual reaction. Examples thereof include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and hydrogen carbonate. Sodium, lithium hydrogen hydride, sodium hydride and the like, and preferably sodium hydroxide sodium, lithium hydroxide and the like.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and can dissolve the raw materials, but amides (eg, DMF, DMAc, etc.), alcohols, ethers (eg, Jethyl ether) , Tetrahydrofuran, dioxane, etc.), water, ketones (eg, acetone) and the like, and preferably alcohols, water, dioxane, acetone or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is usually at -20 to 150 ° C, preferably at -10 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 5 minutes to 36 hours, preferably from 10 minutes to 24 hours.
  • Compounds of general formula ( ⁇ ) useful as synthetic intermediates can be prepared by (a) decarboxylation of compounds of general formula (XI 11) or (b) " ⁇ from dicarboxylic acids of formula (XVI I) xvm) can be produced by reacting with alcohols via water.
  • the reaction & g is usually from 70 to 150 ° C, preferably from 100 to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction, etc., and is usually 1 hour to 5 hours, preferably 2 hours to 3 hours.
  • the reaction for producing the production intermediate (II) from the dicarboxylic acid of the general formula (XVI I) via the hydrate of the general formula (XVI ⁇ ) is described, for example, in [J. Org. Cea, 47, 4928 (1982)].
  • the alcohol to be reacted with the acid anhydride (XVI II) is not particularly limited.
  • methanol, ethanol, ⁇ -propyl alcohol, iso-propyl alcohol, tert-butyl alcohol, phenol, benzyl alcohol, phenacyl alcohol Nole, 2,2,2-trichloroethanol, etc. preferably methanol, ethanol, benzyl alcohol, 2,2,2-trichloroethanol
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 13 and 4 are as defined above, and R 18 is, for example, a tert-butyloxycarbonyl (Boc) group, a benzyloxy O) a protecting group for an amino group such as a bonyl (Z) group or a substituted benzyloxycarbonyl group; o)
  • R M is a -XE group or an X-A-E group
  • Compounds that are powerful are powerful (a) protected bisphosphonomethyl groups, (b) protected bisphosphonohydroxymethyl groups, and (c) substituted imidazolylmethyl groups are those that have E-amino groups, carboxy groups.
  • a hydroxymethyl group can be produced from the conjugate of the general formula (XXI I).
  • E of the strongly protected bisphosphonomethyl group ⁇ , protected 4'-aminophenylalanine is converted to a formate such as ethyl ethyl formate and a phosphite such as diethyl phosphite. [See Phosphorous and Sul fur 11, 311 (1981)].
  • (C) B is a substituted imizolylmethyl group
  • ⁇ is a protected immobilized 4'-hydroxymethylphenylalanine, which is treated with methyl sulfonyl or p-toluenesulfonyl, followed by imidazole binding.
  • the reaction can be produced [see J. Med. Chem, 31, 2193 (1988)].
  • the reaction is usually carried out at 100 to 180 ° C, preferably 140 to 160 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material used, the reaction temperature, etc., and is generally 1 hour to 8 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the reaction to convert the protected 4 '_carboxylphenylalanine to an acid halide can be carried out, for example, by reacting a thionylc or oxalylc mouth with DMF. It is obtained by reacting with a salt prepared using the above method.
  • a reaction solvent an inert solvent can be strongly used.
  • amides eg, DMF, etc.
  • ethers eg, dimethyl ether, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • Holm etc.
  • the reaction ⁇ is usually from -20 to 100 ° C, preferably from -5 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually from 5 minutes to 24 hours, preferably from 10 minutes to 8 hours.
  • trialkylphos in the presence of one equivalent of a proton donor (preferably alcohol, acetic acid, etc.), which is converted to a protected bisphosphonohydroxymethyl group. React with sulfurite.
  • a proton donor preferably alcohol, acetic acid, etc.
  • an inert solvent can be used as the reaction solvent.
  • amides eg, DMF etc.
  • ethers eg, Jethyl ether etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the intermediate sulfonylated compound is obtained by adding protected 4'-hydroxymethylphenylalanine and a sulfonating agent in the presence of a base.
  • Sulfonylation! ⁇ Is strongly exemplified by alkylsulfonyl halides such as methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, arylsulfonyl halide, and the like.
  • the base is preferably an alkylamine such as trialkylamine, or a nitrogen-containing heterocyclic compound such as pyridine; ⁇ is preferably triethylamine.
  • an inert solvent can be used as a reaction solvent.
  • amides eg, DMF, DMAc, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, etc.
  • ethers eg, Jethyl ether, etc.
  • Halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the reaction temperature is usually -20 to 50 ° C, preferably -5 to 20 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 4 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • a compound of the general formula (XXII), which is a strongly substituted imidazolylmethyl group can be obtained.
  • anionization include those used in ordinary reactions, such as alkali metal hydrides (eg, sodium hydride), LDA, lithium bis (trimethylsilyl) amide, and alkali metal alcoholates. (For example, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium propoxide, potassium tert-butoxide, potassium ethoxide, etc.). It is.
  • the compound of the general formula (XX) is produced by introducing a protecting group such as a Boc group, a Z group, or a substituted benzyloxycarbonyl group to the amino group of the compound of the general formula (XIX) by a conventional method. I can do it.
  • a protecting group such as a Boc group, a Z group, or a substituted benzyloxycarbonyl group
  • i ⁇ of the Z group can be obtained by reacting a benzyl benzoate in the presence of a commonly used base (e.g., sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, hydroxylated lime). Can be introduced.
  • a commonly used base e.g., sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, hydroxylated lime.
  • reaction solvent examples include ethers (eg, dioxane, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), water, and mixed solvents thereof.
  • the reaction is usually at -20 to 30 ° C, preferably at -5 to 5 ° C.
  • the reaction time is generally 2 hours to 24 hours, preferably 6 hours to 15 hours.
  • R 13 is preferably a hydrogen having the same meaning as described above, and is preferably an alkyl group (more preferably a methyl group), a (C 3- ) alkyl group (or preferably a cyclopropyl group), optionally substituted (- C 4) alkyl groups (more preferably 2-N, N-Jimechiruechiru group, protected 2-carbonitrile Kishechiru groups, protected 2-hydroxy-E A tyl group, a protected 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group, a protected 2-hydroxy-1-methylethyl group, a protected 6,6-bisphosphono-6-hydroquin hexinole group) or a heterocyclinole Group (even better
  • the preferred condensing agents are DCC, BDC
  • the reaction temperature is usually -20 to 50 ° C, preferably -15 to 30 ° C.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 15 hours.
  • Compounds of general formula (m) useful as intermediates are prepared by removing the amino protecting group of a compound of formula ⁇ ).
  • a method for removing the protecting group a conventional method widely known to those skilled in the art is applied to each method according to the method. For example, 3 ⁇ 4 ⁇ in which the protecting group is a z group is a hydrogenation power ⁇ a preferable removal method.
  • As the hydrogenation furnace it is preferable to use palladium carbon, platinum or the like.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is an inert organic solvent that does not cause venom, but alcohols (methanol, ethanol, etc.), amides (eg, DMF, DMAc, etc.), acetic acid or water are used. And preferably methanol.
  • the reaction ⁇ is usually at 0 to 50 ° C, preferably at 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the compound of the general formula (XXI11) is produced by deesterifying the compound of the general formula (XII).
  • R '. , R 15 and R 16 are the same as defined above.
  • R 10 and R 'Is preferably a benzyl group.
  • R 10 and R ′ 5 can be deesterified by hydrogenation of a benzyl group.
  • An angle ffi such as palladium carbon or platinum can be used as the hydrogenated angle butterfly, but palladium carbon is preferred.
  • the reaction solvent an inert organic solvent that does not cause corner horn venom can be used, and examples thereof include alcohols (methanol, ethanol, etc.), THF, DMF, DMAc, acetic acid, and water, and a mixture thereof. Strong, preferably THF.
  • Reaction i3 ⁇ 43 ⁇ 4 is usually 0 to 50 ° C., preferably 10 to 50 ° C. ⁇ 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like used, and is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the compound of the general formula (XXIV) can be obtained by converting succinic acid derivative ( ⁇ ) to N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), trethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride It can be produced by reacting with an alcohol in the presence of a condensing agent such as (EDO HC1) and a base such as N-dimethylaminopyridine.
  • a condensing agent such as (EDO HC1)
  • a base such as N-dimethylaminopyridine.
  • the alcohol used is not particularly limited, and includes, for example, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, iso-propyl alcohol, tert-butyl alcohol, phenol, benzyl alcohol, phenacyl alcohol, 2,2,2-trichloroethanol, and the like. (Preferably, 2,2,2-trichloromouth ethanol).
  • an inert organic solvent can be used as the reaction solvent.
  • saturated hydrocarbons eg, n-hexane, etc.
  • ethers eg, THF, etc.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, Toluene, etc.
  • amides eg, DMF, DMAc, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the reaction temperature is usually -30 to 30 ° C, preferably -10 to 20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 15 hours.
  • the compound of the general formula (XXV) can be obtained by (a) decarboxylation of the compound of the general formula (XXI ⁇ ) or (b) partial deesterification of the compound of the general formula (XXIV). Can be
  • reaction temperature is usually 70 to 150 ° C, preferably 100 to 120 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like to be used, but is usually 1 hour to 5 hours, preferably 2 hours to 3 hours.
  • a corner butterfly such as palladium carbon or platinum can be used as the hydrogenated corner butterfly, but palladium carbon is preferred.
  • a reaction solvent an inert organic solvent that does not cause horn butterfly venom can be used.
  • alcohols methanol, ethanol, etc.
  • ethers eg, THF, etc.
  • amides eg, DMF, DMAc, etc.
  • acetic acid or water is used, preferably THF.
  • the reaction is usually performed at 0 to 50 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours, depending on the starting material, solvent, reaction key and the like used.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • organic solvent ethyl acetate, dioxane, etc.
  • TFA is used as the solvent.
  • the reaction is usually at -10 to 50 ° C, preferably at 0 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the diester (XXIV) used, the acid, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 15 hours.
  • ⁇ compound of formula (XXVI I) are varying half ester of (XXV) into an acid halide ⁇ , protected protecting group of the force ⁇ RR 2 which can be prepared by reacting a hydroxy ⁇ Min (XXVI) and R R ′ 6 is preferably a 2,2,2-trichloroethyl group for the purpose of selectively removing 16 protecting groups.
  • the reaction for converting the compound to an acid or a ride can be obtained by reacting thionyl chloride or oxalyl chloride with a salt-forming dimethyl chloroform-formimidium prepared using DMF.
  • a reaction solvent an inert solvent can be used.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, etc.
  • amides eg, DMF, DMAc, etc.
  • ethers eg, getyl) Ethers
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the reaction is usually at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably at ⁇ 5 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually from 5 minutes to 24 hours, preferably from 10 minutes to 8 hours.
  • the resulting intermediate is an inert solvent that can be used by reacting with protected hydroxyamine (XXVI) in the presence of a base.
  • a base for example, aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), amides (eg, DMF, DAc, etc.), ethers (eg, getyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, Etc.), but dichloromethane is preferred.
  • tertiary amines such as trialkylamine, pyridine and the like can be mentioned, and triethylamine is preferable.
  • the reaction is usually at -20 to 50 ° C, preferably at -5 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually from 5 minutes to 24 hours, preferably from 10 minutes to 5 hours.
  • the compound of the general formula (V) can be obtained by deesterifying the compound of the general formula (XXVI I). For example, in the case of R 16 and 2,2,2-trichloroethyl group, it can be removed by using acetic acid as a reaction solvent and treating with zinc.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 50 ° C, preferably 5 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 15 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • each group of R ′ to R 14 is as defined above.
  • the compound of the general formula (IV) is produced by reacting the intermediate (II) with the intermediate (in) by a conventional coupling technique.
  • R ′ is a powerful compound having the same meaning as described above, and protection of the carboxyl group.
  • Groups for example, an alkyl group which may be substituted, an aralkyl group which may be substituted, and the like, preferably a tert-butyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, a phenacinole group, a 2,2,2- A trichloromethyl group, and particularly preferably a tert-butyl group or a benzyl group.
  • condensing agent for this reaction examples include, for example, DCC, EDC ⁇ HC1, EEDQ, HOB :, H0NB-derived :, HOSu-derived
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and dissolves the raw materials.
  • examples thereof include amides (eg, DMF, DMAc, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), ethers (Eg, getyl ether, dioxane, etc.) and halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.).
  • the reaction i ⁇ is usually ⁇ 20 to 50 ° C., preferably ⁇ to 30 ° C.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 15 hours.
  • the compound of the general formula (XXVI11) is produced by subjecting the compound of the formula (IV) to deesterification and, if desired, converting R 2 into a desired functional group.
  • the deesterification of tert-butyl ester can be achieved by treating with trifluoroacetic acid (TFA) or hydrogen chloride dissolved in ethyl acetate or dioxane overnight.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the reaction temperature is usually -10 to 20 ° C, preferably -5 to 5 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material used, the acid, the reaction temperature and the like, but is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 15 hours.
  • lf for converting the R 1 4 double or R 1 'to R 3 ⁇ for example when R 9 is a group containing at IT force protected
  • Amino group is a group containing a Asetoimi Doiruimino groups, amino It can be converted by deprotecting the group and reacting with ethylacetimidate. If the protecting group for the amino group is a Boc group, it is removed simultaneously with tert-butylester by treatment with TFA.
  • the Z group can be deprotected by a hydrogenation method.
  • the ability to use an angle such as palladium carbon or platinum as the hydrogenation angle is preferably palladium carbon.
  • an inert organic solvent that does not cause keratotoxicity can be used.
  • alcohols methanol, ethanol, etc.
  • ethers eg, THF, etc.
  • amides eg, DMF, DMAc, etc.
  • Acetic acid or water is used, preferably methanol.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 50 ° C, preferably at 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, the solvent, etc., and is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 15 hours.
  • a commonly used base eg, an inorganic base such as sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydroxide, or hydroxylated lime, or a trialkylamine, N -Methylmorpholine, pyridine, organic bases such as N, N-dimethylaminopyridine).
  • an inorganic base such as sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydroxide, or hydroxylated lime, or a trialkylamine, N -Methylmorpholine, pyridine
  • organic bases such as N, N-dimethylaminopyridine
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and dissolves the raw materials, but amides (eg, DMF, DMAc, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), ethers (eg, , Methyl ether, dioxane, etc.), and halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.) and the like, and preferably DMF.
  • the reaction ⁇ Jt is usually ⁇ 20 to 50 ° C., preferably ⁇ 5 to 30 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 15 hours.
  • the compound of the general formula (XX IX) can be produced by reacting a carboxylic acid of the general formula (XXV III) with a hydroxyl-protected hydroxylamine by a conventional coupling technique.
  • a carboxylic acid of the general formula (XXV III) with a hydroxyl-protected hydroxylamine by a conventional coupling technique.
  • Examples of the condensing agent to be used include DCC, EDC ⁇ HC1, EEDQ, H0BT ⁇ j, H0NB induction :, HOSu induction, isobutyloxycarbonyl chloride, and monoalkyl ester carbonate induced by reaction with ethyloxycarbonyl chloride.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and dissolves the raw materials.
  • Amides eg, DMF, DMAc, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • ethers E.g., diethyl ether, dioxane, etc.
  • hydrogen and hydrogenated hydrocarbons (e.g., dichloromethane, chloroform, etc.), and preferably DMF power.
  • the reaction is usually at -20 to 20 ° C, and preferably at -15 to 0 ° C.
  • the reaction time is generally 1 hour to 72 hours, preferably 2 hours to 48 hours.
  • R 1 and R 2 are the same as defined above.
  • R 1 is a tert-butyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, or a Boc group, particularly preferably a benzyl group, and R 2 is a Boc group or a Z group.
  • condensing agent used in this reaction examples include, for example, DCC, EDCHC1, EEDQ, H0BT, H0NB invitation, HOSu invitation, dimethyl isobutyloxycarbonyl, and carbonic acid formed by reaction with ethyl carbonyl chloride.
  • Monoalkyl ester derivatives, DPPA and the like are enumerated, preferably EDC ⁇ HC1.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and dissolves the raw materials.
  • Amides eg, DMF, DMAc, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • ethers For example, dimethyl ether, dioxane, etc.
  • hydrogenated carbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the reaction temperature is usually -20 to 20 ° C, preferably -15 to 0 ° C.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 15 hours.
  • the compound of the general formula (I) can be prepared by removing the protecting group for the hydroxyl group or the amino group of the compound of the formula (VI) or the compound of the general formula (XXIX), or, if desired, by converting R "to R 3 , R 12 to R 4 , R 13 to R 5 , or RM to R 9 .
  • the protecting group for the hydroxyl group is a benzyl group and the protecting group for the amino group is a Z group or (C to Z)
  • deprotection can be performed simultaneously by the hydrogenation method.
  • an angle such as palladium carbon or platinum can be used as the hydrogenation angle, but palladium carbon is preferred.
  • an inert organic solvent that does not become horn butterfly venom and can be used such as alcohols (methanol, ethanol, etc.), amides (eg, DMF, DMAc, etc.), acetic acid or Water is used, preferably methanol or acetic acid.
  • the reaction is usually from 0 to 100. C, preferably 10 to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction and the like used, and is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 15 hours.
  • R 9 is a group containing an amino group protected by R M and R 9 is a group containing an acetimidoyl imino group, deprotect the amino group; It can be converted by reacting with ethyl acetimidate.
  • a commonly used base group an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or trialkylamine, N -Methylmorpholine, pyridine, organic bases such as N, N-dimethylaminopyridine) in the presence of acetylacetimidate.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and dissolves the raw materials, but amides (eg, DMF, DMAc, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), ethers (eg, , Methyl ether, dioxane, etc.), and halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.) and the like, and preferably DMF.
  • the reaction is usually at -20 to 50 ° C, preferably at -5 to 30 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 15 hours.
  • the reaction product obtained as described above can be easily isolated and purified by ordinary isolation and purification methods, such as extraction with water or an organic solvent, fiber, neutralization, distillation, column chromatography, and recrystallization. Can be isolated.
  • the resulting compound is in the form of its solvate or salt (including acid salt) Often, they may be derived from pharmaceutically or pharmaceutically or physiologically acceptable acids or bases.
  • These salts include, but are not limited to, the following: salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, iodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid; ⁇ Depending on r, salts with organic acids such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, ascorbic acid, lactic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, tartaric acid and maleic acid; sodium Salts with alkali metals such as potassium, calcium, magnesium, etc., or salts with metals, and salts with inorganic bases such as ammonium, and organic bases (eg, dialkylamines such as dimethylamine and getylamine
  • these compounds (I) may be used in a conventional manner in the form of a salt with a pharmaceutically or physiologically acceptable acid or base, for example, a salt with an inorganic acid such as a hydrochloride, a sulfate or a salt thereof.
  • a salt with an inorganic acid such as a hydrochloride, a sulfate or a salt thereof.
  • organic acids such as acetate, oxalate, succinate, and maleate
  • salts with alkali metals such as sodium and potassium salts
  • salts with alkali metals such as calcium salts ⁇ 1 straight metal Can guide you.
  • Diseases relating to paper degradation that apply the compounds obtained according to the present invention include Alhaimai, Parkinson's disease, ulcer, ulcer:: ulitis, aphthous ulcer, autoimmune ⁇ ⁇ ashamed (rheumatoid arthritis, clone Disease, autoimmunity, anemia in illness), osteoarthritis, periodontal disease, corneal ulcer, uveitis, ⁇ 7 bullosis (congenital epidermolysis bullosa, acquired epidermolysis bullosa, emergent cutaneous porphyria) , Pemphigus, pemphigus vulgaris), refractory skin ulcers (pressure ulcers, skin ulcers in radiation-treated patients, skin ulcers in diabetic patients, skin ulcers in patients with obstructive arteriosclerosis), osteoporosis, courtt's disease, blood vessels Newborn (associated with cancer growth, lymphoma, ovarian cancer, metastasis and invasion), cachexia, various infections (malaria, he
  • the compound (I) and its salts produced by this method are low-toxic and have excellent oral absorption, and strongly inhibit the activity of vertebrate-derived matrix meta-oral proteinase ( ⁇ ) And strongly inhibits the activity of Z or factor-a (1W-a) converting enzyme, and is useful for animals, especially mammals (eg, humans, dogs, puppies, rats, etc.).
  • Compound (I) of the present invention and salts thereof are diseases related to vertebrate-derived MMPs and Z or TNF- ⁇ converting enzyme, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, armitis, ulcerative inflammation, aphthous ulcer, autoimmune diseases (rheumatoid arthritis, Crohn's disease) , Anemia in autoimmune diseases), osteoarthritis, periodontal disease, corneal ulcers, uveitis, @ 7] bullosis (congenital raw epidermolysis bullosa, acquired epidermolysis bullosa acquisita, Cutaneous vorfilinosis, pemphigus, diarrhea Pemphigus), intractable skin ulcers (pressure ulcers, skin ulcers in radiation-treated patients, skin ulcers in diabetic patients, skin ulcers in patients with obstructive arteriosclerosis), osteoporosis, Behcet's disease, angiogenesis (cancer) Lymphoma, ovarian cancer, metastasis and invasion associated with
  • N [4- (3,4,4-trimethyl-2,5 dioxo-imidazolidine-tolyl) -KS) -methylcarbamoylbutyl] -N is hydroxy 2 (R or S)-[3- (p -Guanidomethylphenyl) propyl] -3 (R) -Isopropyl succinamide. 1 Acetate
  • those containing a phosphono group which may be protected as a functional group thereof are expected to exhibit an activity of inhibiting bone destruction, and are useful for preventing osteoporosis and the like. It is considered promising as Z or Juji U, and is expected to be used in the prevention and / or treatment of diseases related to bone paper disassembly.
  • the inhibitory activity of the compound represented by the general formula (1) according to the present invention on human fibroblast-derived collagenase was determined by the method of Y. Murawaki et al. [Journal of Hepatology] , 18, p328-334 (1993)], and stromelysin inhibitory activity derived from human saccharomyces cells is tested by the method of SS Twining [Anal. Biochem, 143, 30 (1984)]. The result of this test will be described later as a test example along with its specific measurement method.
  • compound (I) or a salt thereof When used as a medicament, compound (I) or a salt thereof may be administered in any dosage form (including by the injection method or rectal administration) depending on the purpose, such as oral administration, topical administration, or parenteral administration.
  • dosage form including by the injection method or rectal administration
  • pharmaceutical compositions or formulations eg, powders
  • inventive compound alone or in admixture with pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, excipients, excipients and Z or diluents Can be.
  • compositions can be formulated according to the usual methods.
  • solid dosage forms for oral administration include those described above such as powders, granules, tablets, pills, and capsules.
  • the active compound comprises at least one additive such as sucrose, lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitin, Chitosans, pectins, tragacanth gums, gum arabic, gelatins, collagens, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic polymers can be mixed with glycerides.
  • Such dosage forms may also comprise, as usual, further additives, such as inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, preservatives such as parabens, sorbic acid and the like. And anti-oxidants such as ascorbic acid, a-tocopherol and cysteine, disintegrants, binders, thickeners, buffering agents, sweetening agents, flavoring agents, perfume agents and the like. Tablets and pills can also be prepared by enteric coating. Typically, tablets and capsules for oral administration use the labeling format for each dose, and can contain the following conventional additives using ordinary means. Tablets can be coated according to methods well known in normal pharmaceutical practice
  • fillers such as lactose, sugar, corn starch, canolecium phosphate, sorbitol or glycine;
  • tableted lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica,
  • a degrading agent such as potato starch or an acceptable moist chemical such as sodium laurinole sulfate.
  • Oral liquid preparations can include, for example, inert diluents commonly used in the art, such as water, and typically include suspensions, solutions, It can be formed in the form of an emulsion, syrup, or elixir, or can be provided as a dry product for reconstitution with water or other suitable MJ ⁇ agent before use.
  • inert diluents commonly used in the art, such as water
  • suspensions, solutions It can be formed in the form of an emulsion, syrup, or elixir, or can be provided as a dry product for reconstitution with water or other suitable MJ ⁇ agent before use.
  • Such liquid preparations include suspensions, for example sorbitol, syrup, methylcellulose, gnorecose syrup, gelatin, hydrogenated fats; emulsifiers, for example lecithin, sorbitan monooleate or acacia; (including edible oils).
  • Non-aqueous vehicles for example, flat oil, fractionated coconut oil, oily esters such as glycerin, propylene glycol or ethyl alcohol; preservatives, such as methyl or propyl P-hydroxybenzoate or sorbic acid
  • other conventional additives such as, and if necessary, conventional seasonings or coloring agents.
  • a single dose for oral administration is about 1 mg to 10 g, preferably containing about 10 mg to 1 of the compound of general formula (I).
  • the dosage varies depending on the target disease, symptoms, administration target, administration method, etc., and the appropriate daily dose varies greatly depending on the patient's condition. When administered to mammals, for example, adults, it is 0 per kg of body weight. An appropriate amount of 01-500 mg, especially 0.1-300 mg / kg of body weight, for inner month ⁇ of the compound of formula (I) is appropriate.
  • the dosage for a particular patient may depend on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, blood flow rate, drug combination, and the condition of the patient being treated at that time. Depending on these and other factors.
  • Chemicals for topical application to the skin can be formulated into nightly or suspension of suitably sterilized water or non-aqueous KB agents.
  • Additives include preservatives, including bactericidal and antifungal agents such as, for example, buffers such as sodium bisulfite or sodium sodium edetate; mercuric acetate or mercuric nitrate; Thickeners such as hypromelrose are mentioned.
  • the dose to be used for topical administration is determined by the size of the area to be treated, and the amount of one dose (one eye) used for eyes is the compound of formula (I), in the range of 0.01 to 100 mg. is there.
  • the active ingredient can be administered parenterally using a sterile medium.
  • mouth means subcutaneous 3 ⁇ 4 dimension, intravenous i3 ⁇ 4 dimension, intramuscular 3 ⁇ 4! Dimensions, injection within ⁇ ⁇ Or a drip method.
  • Formulations for example, sterile aqueous or oily suspensions may be prepared in a manner known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile; sterile; overnight solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example, as an aqueous solution.
  • Permissible vehicles or solvents that can be used include water, Ringer's solution, isotonic starvation solution, and the like.
  • sterile fixed oils may conventionally be employed as a solvent or suspending medium.
  • any bland fixed oil and fatty acid can be used, including natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural or synthetic or semi-synthetic mono-, di- or triglycerides.
  • Suppositories for the administration of drugs are composed of the drug and a suitable nonirritating excipient, such as cocoa butter and polyethylene glycols, and a liquid which is solid at room temperature. It can be manufactured by mixing with a substance that melts in the process and releases a drug.
  • a suitable nonirritating excipient such as cocoa butter and polyethylene glycols
  • the drug can be suspended or dissolved in the excipient.
  • Adjuvants such as local anaesthetics, preservatives and buffering agents can be dissolved in the adjuvant.
  • the compounds of the invention can be administered orally or by intra-articular measurement of the affected joint.
  • the daily dose for a 70 kg mammal is in the range from 0.001 mg to 6 g of the compound of general formula (I).
  • the present invention further provides pharmaceutical-acceptable packs (and / or containers or bodies), including one or more containers, filled with one or more of the aforementioned composition components of the present invention, and kits.
  • pharmaceutical-acceptable packs and / or containers or bodies
  • containers including one or more containers, filled with one or more of the aforementioned composition components of the present invention, and kits.
  • Such is a document (document), together with the container (s), in the form indicated by a government agency regulating the manufacture, use or sale of pharmaceuticals or biological products, It may be accompanied by a notice (package) indicating the agency's approval of the manufacture, use or sale of the product for human administration. Difficult case
  • Boc tert-butyloxycarbonyl, Bn; benzyl, Me; methyl, C1-Z; 2-chlorobenzyloxycarbonyl, Z: benzyloxycarbonyl,
  • Benzyl tert-butylmalonone (24.9 g, 99.6 ol) was dissolved in DMF (60 ml), and iff-potassium tert-butoxide (13.4 g, 120 ml) was added at 0 ° C under iff. Was added little by little.
  • the mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour, and again to 0X, and DMF (60 ml) of the compound 16-a (28.4 g, 99.6 mmol) was added dropwise over 1 hour.
  • Dissolve 16-b (9.49 g, 20.9 mmol) in DMF (100 ml) and stir at room temperature under stirring at 60% sodium hydride (1.0 g, 25.1 t ol). Was added little by little.
  • the wheat was cooled to 0 ° C for 2 hours at room temperature, and cinnamyl bromide (5.35 g, 27.2 mmol) was added little by little, followed by 15 hours at 5 ° C. After distilling off the solvent, Ac0Et (500 ml) was added, and the mixture was washed twice with mu ⁇ IN hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate aqueous solution twice, and saturated saline in this order.
  • Trifluoroacetic anhydride (4 ml) was added to 300-carboxy-2 (S) -hydroxy-5-methylhexanoic acid (440 mg 2.31 amino acid 1), and the mixture was stirred at 0 ° C for 4 hours.
  • the solvent was distilled off, methanol (4 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours.
  • the compound 1 (8.20 g, 20.8 mmol) was dissolved in 4N HC1 (AcOEt solution, 100 ml) under ice-cooling, followed by the same procedure for 45 minutes.
  • the reaction solution was concentrated by ffi, Et 2 0 (100 ml) was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under ffi to obtain the title compound as white crystals.
  • Dissolve 22-c (2.0 g, 4.31 country ol) in methanol (40 ml), add 5% palladium carbon (50% wet, 1.0 g), and add 3.5% at room temperature with flowing hydrogen. Time was intense. After the angular medium was filtered off, the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in DMF (40 ml), and the mixture was heated to 0 ° C, and TEA (1.93 ml, 13.8 ol) and ethyl ethyl imideto hydrochloride (577 mg, 4.53 ol) were added.
  • the obtained solid was dissolved in DMF (300 ml) and dissolved at ⁇ 15 ° C. after 1
  • the reaction mixture was added dropwise to water (2 L) at room temperature for 15 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration.
  • the obtained crystals were washed with 1N hydrochloric acid, 103 ⁇ 4Na 2 CO 3 water, water and Et 20 in that order, and dried under reduced pressure to obtain white crystals (39.2 g, 95%).
  • ⁇ -NR (CDC1 3 + CD 3 0D) (5 pin; 0.5-1.0 ( Keio ⁇ m, CH (CH 3) 2 + CO- CH- CH 3), 1.2-1.5 (2H, m, CH2-CH ( CH 3 ) 2 ), 2.0 and 2.34 (1H each, m, CH-C0 x 2), 2.73 (3H, m, NH-CHs), 2.98 and 3.19 (1H each, m, 0 6 0 4 3 ⁇ 4), 3 59 (1H, m, NH-CH-C0), 4.63 (1H, m, NH), 4.86 (2H, m, 0-CH ⁇ -Ph), 7.13 (1H, m, NH), 7.3-7.6 ( 9H, m, aromatic-H) c) N a- [4- (Hydroxyamino) -2 (R) -isobutyl-3 (RS) -methylzasuccinyl] -4'-aminomethyl-refene Lulan
  • the solvent was distilled off at -15 ° C for 1 hour and at room temperature for 15 hours.
  • AcOEt was (200 ml) was added, saturated ⁇ *, 1N hydrochloric acid, saturated NaHCO 3 water reservoir night, was separated washed twice each in the order of saturated A3 ⁇ 47.
  • the obtained residue was dissolved in acetic acid (100 ml), and after adding 5% palladium on carbon (50% wet, 3.0 g), the mixture was violently lightned at room temperature for 1.5 hours while flowing hydrogen. After filtering off the butterflies, the acetic acid was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in water and dried by drying to obtain the title compound (2.55 g, 32%) as a white solid.
  • the obtained purified product was dissolved in acetic acid (20 ml), added with 5% palladium on carbon (50% wet, 300 mg), and vigorously stirred at room temperature for 2 hours while flowing hydrogen. After filtering off the corner butterfly, AcOEt (20 ml) was added to the residue obtained by evaporating acetic acid, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the title compound (250 mg, 64%) as a white solid.
  • the compound 96 was hydrolyzed to obtain the title compound as a white solid.
  • the compound 102 was hydrolyzed to give the title compound as a white solid.

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Description

明 細 書 新規なメタ口プロティナ一ゼ阻害剤
技術分野
本発明は、 メタ口プロティナ一ゼを阻害する新規な化合物、 その製造中間体及 びそれらの製造方法に関する。 より好ましくは、 本発明は、 脊椎動物由来のマト リックスメタ口プロティナ一ゼ類 (MMPs) 及び Z又は ¾^E因子一 a (TNF- a ) 変換酵素を阻害する、 経口吸収性など生物活性に優れている新規な化合物、 そ の製造中間体およびそれらの製造方法に関する。 背景技術
メタ口プロティナ一ゼの中でマトリックスメタ口プロティナ一ゼ類 (MMPs)は亜 鉛を含有するェンドプロティナ一ゼに属し、 結合糸&織中の細胞外マトリックスの 分解に関与している。 現在までに、 MMPsには十数觀の國 P力く存在することが知 られており健常人ではこれら酵素の発現は厳密に制御されて 、る力く、 ァルツハイ マ一、 パーキンソン病、 滕炎、 潰瘍性^!昜炎、 ァフタ性潰瘍、 自己免疫 f嫉患 ( 慢性関節リウマチ、 クローン病、 自己免疫性疾患における貧血） 、 変形 'ί生関節症 、 歯周病疾患、 角膜潰瘍、 ぶどう膜炎、 各 S K疱症 （先天性表皮水疱症、 後天性 表皮水疱症、 晚発 '敝膚ボルフィリン症、 类妖疱瘡、 尋常 '性天疱瘡） 、 難治性皮 膚潰瘍 （褥瘡、 ¾寸線治療患者における皮膚潰瘍、 糖尿病患者における皮膚潰瘍 、 閉塞性動脈硬化症患者における皮膚潰瘍） 、 骨粗鬆症、 ベ—チヱット病、 血管 新生 （癌増殖に随伴する、 リンパ種、 卵巣癌、 転移および浸潤） 、 悪液質、 各種 感染症 （マラリア、 C型肝炎、 HIV感染症、 結核、 敗血症） 、 多発性硬化症、 乾 癬、 糖尿病、 分裂病、 うつ病などの場合、 MMPsの異常亢進が見られ、 これら力く細 胞外マトリックスの破壊に関与していると考えられている； 文献 CD. Brown et a l.， Current Eye Research, 12, 571 (1993) / Y. Okada et al. , Virchow Archi v B Cel l Pathol. , 59, 305(1990) I W. G. Stetler-Stevenson, Cancer and Meta stasis Reviews, 9, 289(1990) / H. Birkedal -Hansen et al. , Cri t ical Reviews in Oral Biology and Medicine, 4(2), 197(1993) 〕 。
一方、 TNF- は 量 26Kの膜結合型前駆体として産生され、 細胞外への放出 が過度の^、 敗血症、 慢性関節リウマチ等の疾病を引き起こすと考えられてい る。 近年、 TNF-αの放出を引き起こす酵素 （TNF-ひ変換酵素） がメタ口プロティ ナーゼであり、 置 sP且害剤によりその活性が制御されること力く報告された 〔A. J • H. Gearing et al. , Journal of Leukocyte Biology, 57, 774(1995), K. M. Mohler et al. , Nature, 370, 218(1994), G. M. NcGeehan et al. , Nature, 37 0， 558(1994)] 。 した力つて、 上記の如き疾患の には、 これら酵素の作用を阻害することが 有効な治療手段となる。 従来、 MMPsP且割乍用を有する化合物としては、 リン酸誘 ：、 ヒドロキサム酸誘 ；、 メルカプト基を有する誘^;およびカルボキシル 基を有する誘稱の 4系統に分類される化合物力知られている。 特にヒドロキサ ム酸誘 に関しては様々な骨格を有する化合物が提案されており （米国特許第
4599361 号明細書、 欧州特許出願公開第 575844 A2号明細書、 米国特許第 541214 5号明細書、 国際公開第 92/13831号、 米国特許第 5183900号明細書、 国際公開第 94/02447号、 欧州特許出願公開第 606046 A1 号明細書および英国特許出願公開第 2268933A号明細書参照） 、 これら多くの化合物は、 各 SMMPsに対し阻害活性を有 している。 これに対し、 国際公開第 96/33968号には、 P題であった水に対する溶 解性を飛躍的に向上せしめた化合物力開示されている。 医薬を投与する場合、 例えば、 注射剤などでは患者に対する負担カ汰きいばか りでなく、 患者自らによる薬物の摂取の上からはその簡易性等の面で大きな問題 を有している。 さらに糸職分解に関する疾病は、 慢性化している カ哆く長期 に渡って薬物を適用しなければならない。 そうした場合経口投与が最も適した投 与ルートと考えられる。 しカヽし、 従来化合物ではこの様な経口的に薬物を適用す ることは困難であり、 治歸 ijとして有効に禾佣されていない現状にある。 発明の開示
本発明者らは MMPsに対して高い阻害活性を有するヒドロキサム酸誘 本に着目 し、 その利用性を高めるため、 鋭意研究を行った。 その結果、 高いメタ口プロテ ィナーゼ阻害活性を有してし、るばかりでなく、 上記の化合物群と比較して飛躍的 に経口吸収性などの生体での薬物の利用性や生物活性を向上せしめた新規なヒド ロキサム酸誘¾ ^を見出し、 本発明を した。
すなわち、 本発明は、
〔 1〕 下記"^式 ( I ) ：
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R1は、 水素、 置換されていてもよいァラルキル基、 3個の置換分を有す るシリノレ基、 テトラヒドロビラニル基、 置換されていてもよいァラルキロキシカ ルポ二ル基、 置換されていてもよいアルキルォキシカルボニル基、 置換されてい てもよいアルキル基、 または水酸基の保護基を表し、
R2は、 水素、 置換されていてもよいァラルキロキシカルボニル基、 置換されて いてもよいアルキルォキシ力ルボニノレ基、 9-フルォレニルメチルォキシ力ルボニ ノレ基、 またはァミノ基の保護基を表し、
R3は、 水素、 水酸基、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されてい てもよぃァラルキル基を表し、
ITは、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていてもよいァラル キル基を表し、
R5及び は、 同一又は異なっていてよく、 水素、 置換されていてもよいアルキ ル基、 置換されていてもよいシクロアルキノレ基、 置換されていてもよい複素環式 基、 またはァミノ基の保護基を表すか、 あるいは R5及び R6はそれらの結合する窒 素原子と一緒になつて、 置換されて 、てもよ 、複素環式基を表し、
R7は、 水素、 水酸基、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されてい てもよぃァラルキル基を表し、
R8は、 水素、 水酸基、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されてい てもよぃァラルキル基を表し、
R9は、 水素、 水酸基、 アミノ基、 または - X-Y基を表し、
X は、 置換されていてもよい (d -CJ アルキレン基、 または置換されていても よいフエ二レン基を表し、
Y は、 - A - B基または -B基を表し、
A は、 置換されていてもよい (Ci _C6) アルキレン基、 酸素、 硫黄、 イミノ基、 または置換されていてもよい (C, -C6) アルキレンィミノ基を表し、
B は、 7k素、 アミノ基、 アミジノ基、 ァシルイミ ドイル基、 置換されていても よいイミダゾリル基、 保護されていてもよいビスホスホノメチル基、 または保護 されていてもよいビスホスホノヒドロキシメチル基を表す〕
で表される化^ ¾、 またはその製薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物；
〔2〕 上記 〔1〕 記載の一般式 ( I ) において、
及び は、 水素であり、
R3は、 （d - C9) アルキル基、 (C3-C7) シクロアルキル置換 (に- C J 低級アルキ ノレ基、 水酸基、 ァミノ置換 （C C6)アルキル基、 フヱニル (C「 ） fil及アルキル 基、 グアニド置換フエニル (C, - ） 低級アルキル基、 ァミノ置換フエニル ( - ) 低級アルキル基、 カルボキシ置換フエニル ( - C4) 低級アルキル基、 カルバモ ィル置換フエニル (C C 低級アルキル基、 ヒドロキシ置換フエニル (C ） 低 級アルキル基、 グアニド置換 ( ） 低級アルキル基で置換されているフヱニル (C -C) 低級アルキル基、 保護されていてもよいアミノ置換 ( CJ 低級アルキ ノレ基で置換されているフエニル ( - ） 低級アルキル基、 ヒドロキシ置換 ( -^ ) 低級アルキル基で置換されているフヱニル (C C4) 低級アルキル基、 (C -C) 低級アルコキシカルボニル置換フエニル ( - ） 低級アルキル基、 （Cに ） 低級 アルキルィミノ置換 (d - C6) アルキル基、 （Ci C4) ィ£級ァシルイミ ドイルィミノ 置換 (d - C6) アルキル基、 ァリ一ルメチルイミノ置換 (C C6) アルキル基、 窒素 含有複素環式基で置換されている (d -C4) 低級アルキルイミノ置換 (C, - C6) アル キル基、 窒素含有複素環式基で置換されている (d -C4) 低級アルキル基、 酸素含 有直鎖又は分枝鎖 (C, - C8) アルキル基、 ァリ一ルスルホンアミ ド置換 ( 低 級アルキル基で置換されているフエニル (C , - ） 低級アルキノレ基、 アルキルスル ホンアミ ド置換 (d - ） ί腿アルキル基で置換されているフエニル (cに ） im アルキル基、 ァリ一ルォキシ置換 ( -c4) 低級アルキル基、 またはヒドロキシ置 換 (c, -c8) アルキル基であり、
R4は、 （C3- C9) アルキル基、 ヒドロキシ置換 (C3-C8) アルキル基、 または置換 されて 、てもよぃァリ一ル (C , -C4) ί 級アルキル基であり、
R5は、 （ - ） ί氐級アルキル基、 (C3-C7) シクロアルキル基、 モノあるいはジ (d -C4) 低級アルキルアミノ置換 (d -CJ 低級アルキル基、 カルボキシ置換 (Cに ί 級アルキル基、 ヒドロキシ置換 (Cに C6) アルキル基、 ビスホスホノヒドロ キシメチル置換 (C アルキル基、 テトラべンジルビスホスホノヒドロキシメ チル置換 (d -C M ) アルキル基、 または窒素含有複素環式基であり、
R6は、 水素であり、
は、 水素、 または (Cに ） 低級アルキル基であり、
R8は、 水素、 または ( - ） 低級アルキル基であり、
R9は、 水素、 水酸基、 アミノ基、 または - X-Y基であり、
X は、 （d -C アルキレン基、 またはフヱニレン基であり、
Yは、 - A- B基または - B基であり、
B は、 水素、 アミノ基ヽ アミジノ基、 （ ） 低級ァシルイミ ドイル基、 置換 されていてもよいべンズイミ ドィノレ基、 ビスホスホノメチル基、 テトラ（C ） 低級アルキルビスホスホノメチル基、 トリ（ ） fif及アルキルビスホスホノメ チル基、 ビスホスホノヒドロキシメチル基、 テトラべンジルビスホスホノヒドロ キシメチル基、 または (C】- C4) 低級アルキル置換イミダゾ一ル 3- ィル基で、
A は、 （d - C 低級アルキレン基、 イミノ基、 または ( - ） 級アルキレン ィミノ基である、 上記 〔 1〕 記載の化合物；
〔 3〕 上記 〔1〕 記載の一般式 ( I ) において、 !^及ぴ 2は、 水素であり、
R3は、 水酸基、 メチル基、 イソブチル基、 ァミノプロピル基、 フヱニルプロピ ノレ基、 グァニドフヱニルプロピル基、 アミノフェニルプロピル基、 ヒドロキシフ ェニルプロピル基、 カルボキシフヱニルプロピル基、 力ルバモイルフヱニルプロ ピル基、 アミノメチルフヱニルプロピル基、 グアニドメチルフヱニルプロピル基 、 ヒドロキシメチルフエニルプロピル基、 アミノメチルベンジル基、 トルエンス ルホンァミ ドメチルべンジノレ基、 メタンスルホンァミ ドメチルべンジノレ基、 ィソ ブチルイミノメチルべンジノレ基、 フタルイミ ドメチルべンジノレ基、 フヱノキシェ チノレ基、 ァミノペンチル基、 ァセトイミ ドイルィミノペンチノレ基、 イソブチルイ ミノペンチル基、 ピリジルメチルイミノペンチル基、 メ トキシカルボニルフエ二 ルプロピル基、 エトキンエトキシェチル基、 ヒ ドロキシォクチル基、 ブトキシェ チル基、 i so -ブチロキシェチル基、 モルホリノプロピル基、 （3, 4, 4-トリメチル - 2， 5-ジォキソ- イミダゾリジン- 卜ィル） プロピル基、 シクロへキシルプロピ ル基、 またはピぺリジノプロピル基であり、
R4は、 ナフチルメチル基、 フエニルプロピル基、 イソブチノレ基、 tert- ブチル 基、 イソプロピル基、 またはヒドロキシォクチル基であり、
は、 メチル基、 シクロプロピル基、 2 - (Ν, Ν- ジメチルァミノ） ェチル基、 2- カルボキシェチル基、 2-ヒ ドロキシェチノレ基、 2-ヒ ドロキシ -1，1 ジメチルェチ ノレ基、 2-ヒドロキシ- 1- メチルェチル基、 6， 6-ビスホスホノ- 6 ヒドロキシへキ シル基、 テトラべンジル 6， 6- ビスホスホノ- 6- ヒドロキシへキシノレ基、 ピペリ ジル基、 またはモルホリニル基であり、
R6は、 水素であり、
は、 水素、 またはメチル基であり、
R8は、 水素、 またはメチル基であり、
R9は、 水素、 水酸基、 アミノ基、 または - X Υ基であり、
X は、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタ メチレン基、 へキサメチレン基、 またはフヱニレン基であり、
Υは、 - Α-Β基または Β基であり、
Β は、 アミノ基、 アミジノ基、 ァセトイミ ドィノレ基、 プロピオンィミ ドィノレ基 、 ベンズイミ ドィノレ基、 ビスホスホノメチル基 （又はビスホスホノメチリジン基 ) 、 テトラエチルビスホスホノメチル基 （又はテトラェチルビスホスホノメチリ ジン基） 、 トリェチルビスホスホノメチノレ基 （又はトリェチルビスホスホノメチ リジン基） 、 テトラメチルビスホスホノメチル基 （又はテトラメチルビスホスホ ノメチリジン基） 、 トリメチルビスホスホノメチル基 （又はトリメチルビスホス ホノメチリジン基） 、 ビスホスホノヒドロキシメチノレ基 （又はビスホスホノヒド 口キシメチリジン基） 、 テトラべンジルビスホスホノヒドロキシメチル基 （又は テトラべンジルビスホスホノヒドロキシメチリジン基） 、 または 2-メチルイミダ ゾール- 3 - ィル基で、
A は、 イミノ基、 メチレンイミノ基またはメチレン基である
上記 〔 1〕 記載の化合物；
〔4〕 上記 〔1〕 記載の一般式 ( I ) で表される化合物、 またはその製薬 学的に許容される塩ある 、は溶媒和物からなる群から選ばれた化合物と醒学的 に許容される担体とを含有することを糊敫とする医薬及び Z又は獣医糸!^物；
〔5〕 上記 〔1〕 記載の一般式 ( I ) で表される化合物、 またはその β 学的に許容される塩あるいは溶媒和物からなる群から選ばれた化合物を含有する ことを特徴とするメタ口プロティナーゼ阻害剤；
〔6〕 メタ口プロティナ一ゼカ、 マトリックスメタ口プロティナーゼ類に 属するものの一つであり、 マトリックスメタ口プロティナ一ゼ阻害剤であること を榭敫とする上記 〔5〕 記載の阻害剤；
〔 7〕 メタ口プロティナ一ゼが、 m W ^- a (TNF- a ) 変換酵素に 属するものの一つであり、 TNF- α変換酵素阻害剤であることを特徴とする上記 〔 5〕 記載の阻害剤；
〔8〕 紙織分解に関する病気の予防及び Z又は治療に、 上記 〔1〕 記載の 一般式 ( I ) の化合物を使用すること； 〔9〕 下記 HIS式 （IV)
Figure imgf000010_0001
で表される化合物のエステノ 位をアミ ド結合含有部位に変換し、 所望により R M、 R1 2 、 R1 3 及び 4 を目的の官能基である R3 、 R R5及び 9にそれぞれ変 換するか、 あるいは上記一般式 (IV)で表される化合物を、 所望により Ru、 R' 2 、 R' 3 及び 4 を目的の官能基である R3、 R\ R5及び ITにそれぞれ変換し、 つい でそのエステノ 位をアミ ド結合含有部位に変換することを特徴とする、 上記 〔 1〕 記載の一般式 ( I ) で表される化合物、 またはその製薬学的に許容される塩 あるいは溶媒和物からなる群から選ばれた化合物の製造方法
〔式中、 R'〜R9は、 上記 〔1〕 記載のものと同意義を有し、
R1 0 は、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいァラルキル 基、 またはカルボキシル基の保護基を表し、
R" は、 上記 R3と同意義のもの、 あるいは保護された水酸基、 保護されたグァ ニド置換フエニル (Cに C4) ィ 极アルキル基、 保護されたァミノ置換フヱニル (C C ί 級アルキル基、 ニトロ置換フエニル (に- C4) 低級アルキル基、 保護された ァミノ置換 ( - C アルキル基、 ニトロ置換 (Cに C6) アルキル基、 保護された力 ルポキシ置換フエニル (d - C4) 低級アルキル基、 保護されたヒドロキシ置換フエ ニル (d - 低級アルキル基、 保護されたグアニド置換 (d - ） 低級アルキル基 で置換されているフヱニル (Cに^ ) 低級アルキル基、 保護されたァミノ置換 ( ） ί職アルキル基で置換されているフヱニル (Cに ） 低級アルキル基、 保護さ れたヒドロキシ置換 (C「 ） 低級アルキル基で置換されているフエニル (Cに ） 級アルキル基、 保護されたカルボキシ置換 ( - ） 低級アルキル基で置換され ているフエニル (C C4) ί 級アルキル基、 保護された水酸基を含有する直鎖又は 分枝鎖 (c「 c8) アルキル基、 またはシァノ置換フエニル (に- ） 低級アルキル基 を表し、
R 1 2 は、 上記 R4と同意義のもの、 あるいは保護されたヒドロキシ置換 (に- C8) アルキル基を表し、
R1 3 は、 上記 R5と同意義のもの、 あるいは保護されたカルボキシ置換 (d -C4 ) ィ 級アルキル基、 保護されたヒドロキシ置換 (C, - ） 低級アルキル基、 保護さ れたビスホスホノヒドロキシメチル置換 (d -C n )アルキル基、 または保護された
R は、 上記 R9と同意義のもの、 保護されたァミノ基、 保護された水酸基、 - X - E基 あるいは - X- A-E基 （ここで X及び A は、 前記と同意義であり、 E は、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 カルボキシノレ基、 ヒドロキシ（ -C ) アルキ ル基、 保護されたァミノ基、 保護されたグアニド基、 保護されたアミジノ基、 保 護されたァシルイミ ドイル基、 保護されたべンズイミ ドイル基、 保護されたビス ホスホノメチル基、 保護されたビスホスホノヒドロキシメチル基、 または保護さ れた (C , -C M )アルキル置換ィミダゾ一ル- 3 ィル基を表す） を表す〕 ；
〔10〕 上記 〔9〕 記載の一般式 （IV) において、
R 1 0 は、 （d - C6) アルキル基、 ベンジル基、 置換されたべンジル基、 フエナシ ノレ基、 または 2， 2， 2-トリクロ口ェチル基を表し、
R" は、 R3と同意義のもの、 あるいは保護されたグアニドフヱニルプロピル基 、 保護されたアミノフェニルプロピル基、 ニトロフェニルプロピレン基、 保護さ れたァミノプロピル基、 ニトロプロピル基、 保護されたヒドロキシフヱニルプ口 ピル基、 保護されたカルボキシフエニルプロピル基、 保護されたァミノメチルフ ヱニルプ口ピル基、 保護されたグァ二ドメチルフヱニルプ口ピル基、 保護された ヒドロキシメチルフヱニルプロピル基、 保護されたァミノメチノレべンジル基、 シ ァノフエニルプロピル基、 保護されたァミノペンチル基、 シァノベンジル基、 保 護されたヒドロキシォクチル基、 またはニトロペンチル基を表し、
R1 2 は、 R4と同意義のもの、 あるいは保護されたヒドロキシォクチル基を表し R1 3 は、 R5と同意義のもの、 あるいは保護された 2-カルボキシェチル基、 保護 された 2-ヒドロキシェチノレ基、 保護された 2-ヒドロキシ- 1，卜 ジメチルェチル基 、 保護された 2-ヒドロキシ-卜 メチルェチル基、 または保護された 6， 6 ビスホス ホノ- 6- ヒドロキシへキシノレ基を表し、
R1 4 は、 R9と同意義のもの、 保護されたァミノ基、 保護された水酸基、 -X-F 基あるいは - X- A- F基（ここで X及び A は、 前記と同意義であり、 Fは、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ヒドロキシメチル基、 保護されたァ ミノ基、 保護されたグアニド基、 保護されたアミジノ基、 保護されたァセトイミ ドイル基、 保護されたプロピオンイミ ドィノレ基、 保護されたべンズイミ ドィノレ基 、 保護されたビスホスホノメチルイミノ基、 または保護されたビスホスホノヒド 口キシメチル基を表す） である、 上記 〔9〕 記載の製造方法；
〔11〕 下記 式 (V) ：
Figure imgf000012_0001
で表されるヒドロキサム酸骨格含有のコハク酸誘導体と、 下記一般式 (I I I)
Figure imgf000013_0001
で表されるアミン誘 ¾l本とを反応させ、 得られた下記一般式 (VI)
Figure imgf000013_0002
で表される化合物を得、 必要に応じて^1 、 R'2 、 R13 及び RM を目的とする官 能基である R3、 R\ R5及び 9にそれぞれ変換することを特徴とする、 上記 〔1〕 記載の一般式 (I) で表される化合物、 またはその製薬学的に許容される塩ある 、は溶媒和物からなる群力、ら選ばれた化合物の製造方法
〔式中、 R' R9は、 上記 〔1〕 記載のものと同意義を有し、
R" 〜R14 は、 上記 〔9〕 記載のものと同意義を有する〕 ； 〔12〕 下記 ~«式 (VI)
Figure imgf000014_0001
〔式中、 R'、 R R6〜R8は、 上記 〔1〕 記載のものと同意義を有し、
R" 〜R14 は、 上記 〔9〕 記載のものと同意義を有する〕
で表される化合物、 またはその塩；
〔13〕 下記"^式 （IV) ：
Figure imgf000014_0002
〔式中、 R6〜！ Πま、 上記 1 記載のものと同意義を有し、 R1 4 は、 上記 〔9〕 記載のものと同意義を有する〕
で表される化合物、 またはその塩； 〔14〕 下記^ δ式 (II)
Figure imgf000015_0001
で表されるコハク酸誘 と、 下記"^式 (III)：
Figure imgf000015_0002
で表されるアミン誘稱とを反応させることを特徴とする、 上記 〔9〕 記載の一 般式 (IV)で表される化合物、 またはその塩の製造方法
〔式中、 R6〜R8は、 上記 〔1〕 記載のものと同意義を有し、 R,(l 〜RM は、 上記
〔9〕 記載のものと同意義を有する〕 ；及び
〔15〕 下記一般式 (I I I)
Figure imgf000016_0001
〔式中、 R6〜R8は、 上記 〔1〕 記載のものと同意義を有し、 R1 3 及び IT は、 上 記 〔9〕 記載のものと同意義を有する〕
で表される化合物、 またはその製薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物 を樹共する。 別の態様では、 本発明は、
〔16〕 一般式 ( I ) 〔式中、 R 'は水素または水酸基の保護基を表し、 R2は水素またはァミノ基の保護基を表し、
R3は水素、 水酸基、 未置換又は置換の （ - ωアルキル基、 未置換又は置換の ァリール (d - C6) アルキル基を表し、
は、 未置換又は置換の （C C6)アルキル基、 未置換又は置換のァリール ( - C6) アルキル基を表し、
及び R6は、 同一又は異なって、 水素、 未置換又は置換の （C Cu ) アルキル 基、 (C3-C6) シクロアルキル基又はへテロサイクリル基を表し、
R7は、 水素、 水酸基、 未置換又は置換の （d - C6)アルキル基、 未置換又は置換 のァリール ( C6) アルキル基を表し、
R8は、 水素、 水酸基、 未置換又は置換の （ - CB)アルキル基、 未置換又は置換 のァリール (d - C6) アルキル基を表し、
R9は、 水素、 水酸基、 アミノ基、 または X Y基を表し、
Xは (C , - C6) アルキレン基またはフヱニレン基を表し、 Yは - Α-Β基または - Β基を表し （ここで Α は、 （d -CJ アルキレン基、 ィミ ノ基または (C, - C6) アルキレンイミノ基を表し、 B は、 水素、 アミノ基、 アミジ ノ基、 ァシルイミ ドイル基、 未置換又は置換のイミダゾリル基、 保護されてもよ いビスホスホノメチル基または保護されてもよいビスホスホノヒドロキシメチル 基を表す〕 で表される化合物、 またはその立体異性体、 並びに製薬学的に許容さ れるその塩或いは溶媒和物；
[17] 前記一般式 ( I ) において、 R'及び R2が水素であり、
R3が水酸基、 メチル基、 イソブチル基、 ァミノプロピル基、 3-フヱニルプロピ ル基、 P-グァニドフェニルプロピル基、 P-アミノフェニルプロピル基、 p-ヒドロ キシフヱニルプ口ピル基、 -力ルボキシフヱニルプ口ピル基、 m-力ルボキシフエ ニルプロピル基、 p -アミノメチルフヱニルプロピル基、 p-グァニドメチルフェニ ルプロピル基、 p -ヒドロキシメチルフエニルプロピノレ基、 p-アミノメチルベンジ ル基、 m -ァミノメチルベンジノレ基、 0 -ァミノメチルベンジル基、 p-トルエンスル ホンアミ ドメチルベンジル基、 p-メタンスルホンアミ ドメチルベンジル基、 p-ィ ソブチルイミノメチルベンジル基、 P-フタルイミ ドメチルベンジル基、 フヱノキ シェチル基、 0-アミノメチルフヱニルプロピル基、 ァミノペンチル基、 ァセトイ ミ ドィルイミノペンチル基、 ィソプチルイミノペンチル基、 (ピリジン- 4-ィル ) メチルイミノペンチル基、 P-メ トキシカルボニルフヱニルプロピノレ基、 ェトキ シエトキシェチル基、 8-ヒドロキシォクチル基、 n -ブトキシェチル基、 iso-ブチ ロキシェチル基、 m-メ トキシカルボニルフヱニルプロピノレ基、 P-力ルバモイルフ ヱニルプロピル基、 モルホリノプロピル基、 またはピぺリジノプロピル基であり がイソブチル基、 tert- ブチル基、 イソプロピル基、 または 8-ヒ ドロキシォ クチル基であり、
R5がメチル基、 シクロプロピル基、 2- (N，N-ジメチルァミノ） ェチル基、 2 力 ルポキシェチル基、 2 -ヒドロキシェチノレ基、 2-ヒドロキシ -1，卜 ジメチルェチノレ 基、 2-ヒドロキシ- 1- メチルェチル基、 6， 6-ビスホスホノ- 6- ヒドロキシへキシ ル基、 テトラべンジル 6， 6- ビスホスホノ -6- ヒドロキシへキシル基、 ピベリジ ノレ基またはモルホリニル基であり、 R 6が水素であり、
は、 水素、 またはメチル基であり、
R8は、 水素、 またはメチル基であり、
R9は、 水素、 水酸基、 アミノ基、 または -X-Y基であり、
Xがメチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テ卜ラメチレン基、 ペンタメ チレン基、 へキサメチレン基またはフヱニレン基であり、
Y における B力く、 ァミノ基、 ァミジノ基、 ァセトイミ ドィノレ基、 プロピオンィ ミ ドィノレ基、 ベンズイミ ドィノレ基、 ビスホスホノメチル基、 テトラェチルビスホ スホノメチル基、 トリェチルビスホスホノメチノレ基、 テトラメチルビスホスホノ メチノレ基、 トリメチルビスホスホノメチノレ基、 ビスホスホノヒドロキシメチノレ基 、 テトラべンジルビスホスホノヒドロキシメチル基、 2-メチルイミダゾール- 3 - ィル基であり、
Y - A - Bである 、 A はィミノ基、 メチレンイミノ基、 メチレン基である上記 〔16〕 記載の化合物；
〔18〕 前記一般式 ( I ) で表される化合物、 またはその立体異性体、 並び に！^学的に許容されるその塩或いは溶媒和物から選択された一種または:！ ¾以 上の化合物を有効成分として含有しマトリックスメタ口プロティナ一ゼ類 (MMPs ) 及び、 又は腫瘍概因子— a (TNF- « ) 変換酵素の活性を阻害することを特徴 とするメタ口プロティナ一ゼ阻害剤；
〔19〕 組織分解に関する病気の予防及び Z又は治療に、 前記一般式 （ I ) で表される化合物を含むマトリックスメタ口プロティナ一ゼ類 (MMPs) 及び Z又 k m i-- a (TNF - 変換酵素の活性を阻害することを特徴とするメタ 口プロティナ一ゼ阻害剤を使用すること； 〔20〕 前記一般式 (I) の化合物の製造法であって、
Figure imgf000019_0001
IV
Figure imgf000019_0002
I
(i) 式 (ωのコハク酸誘¾ ^と一般式 (ΠΙ) のアミン誘 本とを反応させ
、 一般式 (IV)で表されるエステル化合物とした後、 所望により ΙΤ、 R12 、 R'3 及び RM を目的の官能基である R3、 R\ R 5及び1 R 9にそれぞれ変換し、 エステル部 位をアミ ド化合物に変換するか、 あるいは
(ίί)一般式 (II)のコハク酸誘 本と一般式 (III) のアミン誘稱とを反応させ 、 一般式 (IV)で表されるエステル化合物とした後、 エステル部位をアミ ド化合物 に変換し、 所望により、 IT' 、 R12 、 R'3 及び1 R'1 を目的の官能基である R3、 R4 、 R5及び 9にそれぞれ変換することを特徴とする一般式 (I) で表される化合物ま たはその立体異性体、 並びに製薬学的に許容されるその塩あるいは溶媒和物の製 造法
(式中、 R'〜R9は前記と同意義であり、 R' ° は、 カルボキシル基の保護基 ((C , -C6) アルキル基、 ベンジル基、 置換べ ンジノレ基、 フエナシノレ基または 2， 2， 2-トリクロロェチル基） を表し、
R " は R3と同意義か、 または保護された P-グアニドフヱニルプロピル基、 保護 された P-グァニドメチルフヱニルプロピル基、 保護された p-ァミノメチルフエ二 ルプロピル基、 保護された p -ァミノメチルベンジル基、 保護された 0-ァミノメチ ルベンジル基、 保護された m-アミノメチルベンジル基、 保護されたァミノペンチ ノレ基、 ニトロペンチル基、 保護されたヒドロキシォクチル基、 保護された p-ヒド 口キシフェニルプロピル基、 保護された p-ァミノフヱニルプロピル基、 ニトロフ ェニルプロピレン基、 保護されたァミノプロピル基、 ニトロプロピル基を表し、
R1 2 は R4と同意義か、 または保護されたヒドロキシォクチル基を表し、
R' 3 は R5と同意義力、、 または保護された 2-カルボキシェチル基、 保護された 2 - ヒドロキシェチル基、 保護された 2-ヒドロキシ -1，卜 ジメチルェチル基、 保護さ れた 2-ヒドロキシ-卜 メチルェチル基、 保護された 6， 6-ビスホスホノ- 6- ヒドロ キンへキシル基を表し、
R は Rflと同意義か、 - X-G基または- X-A- G基を表す （ここで X及び A は前記と 同意義であり、 G はニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ヒドロキ シメチル基、 保護されたアミノ基、 保護されたグァ二ド基、 保護されたアミジノ 基、 保護されたァセトイミ ドイル基、 保護されたプロピオンイミ ドイル基、 保護 されたベンズイミ ドイル基、 保護されたビスホスホノメチル基、 保護されたビス ホスホノヒドロキシメチル基を表す） ；及び
〔21〕 前記一般式 （I ) の化合物の製造法であって、
Figure imgf000021_0001
VI
Figure imgf000021_0002
I 保護されたヒドロキサム酸骨格を有するコハク酸誘^ (V) と一般式 (111) のァ ミン誘 本とを反応させ、 一般式 (VI)で表される保護された前駆体とした後、 所 望により R' 1 、 R' 2 、 R1 3 及び R1 4 を目的の官能基である R3、 R\ R5及び R9にそ れぞれ変換することを特徵とする一般式 (I) で表される化合物またはその立体異 性体、 並びに,学的に許容されるその塩あるレ、は溶媒和物の製造法
(式中、 R'〜R9及び Rn〜R' 4 は前記と同意義である） を ¾gj共する。 上記"^式 ( I ) の化合物のうちには、 下記の式で示されるように、 *で示さ れた^ S性炭素カ^ ¾することは明ら力、である。 カヽくして、 本発明の化^)の の範囲には、 上記 〔1〕 記載の化合物の幾何異性体、 立体異†生体、 各光学活 性体、 ラセミ体、 互変異性体の他、 その代謝誘 本力く含まれることは理解されね ばならない c
Figure imgf000022_0001
本発明の好ましい態様の一つにおいては、 上記化合物（Γ )において *で示され た光学活性炭素のうち、 （1)及び (4) の炭素では R配置又は S配置のもの、 （2) の炭素では S配置のもの、 そして （3)の炭素では S配置のもの力く挙げられる。 別の態様では、 本発明は、
〔22〕 下記 式 ( 1 - 1 ) ：
Figure imgf000022_0002
〔式中、 R'〜R3、 R\ R6及び Y は、 上記 〔1〕 記載のものと同意義を有するもの であり、 そのうち R3は、 好ましくは水素、 7k酸基、 または置換されていてもよい ァリール (d— C6) アルキル基であり、 Yが- A- B基である場合の- A-基のうち特に 好ましいものとしては、 （ — ） アルキレンイミノ基、 またはィミノ基で、 -B基 のうち特に好ましいものとしては、 水素、 ァセトイミ ドィノレ基、 プロピオンイミ ドイル基、 ベンズイミ ドィノレ基、 アミジノ基、 またはビスホスホノメチル基であ り、 Y力く- B基である ¾ ^の- B基のうち特に好ましいものとしては、 ァセトイミ ド イノレ基、 プロピオンイミ ドィノレ基、 ベンズイミ ドイル基、 またはアミジノ基であ り、 Ra は、 水素又は上記 〔1〕 言己載の置換基 X における置換されていてもよい フヱニレン基の当該置換基と同意義を有するものである〕 で表される化合物、 ま たはその製薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物；
〔23〕 上記 〔22〕 記載の一般式 ( 1 - 1 ) で表される化合物、 またはその 製薬学的に許容される塩あるし、は溶媒和物からなる群から選ばれた化合物と製薬 学的に許容される担体とを含有することを特徴とする医薬及び Z又は獣医組成物
〔24〕 上記 〔22〕 記載の一般式 ( 1 - 1 ) で表される化合物、 またはその 製薬学的に許容される塩ある 、は溶媒和物からなる群から選ばれた化合物を有効 成分として含有することを特徴とするメ夕口プロティナ一ゼ阻害剤；
〔25〕 メタ口プロティナーゼ力く、 マトリックスメタ口プロティナ一ゼ類に 属するものの一つであり、 マトリックスメタ口プロティナ一ゼ阻害剤であること を特徴とする上記 〔24〕 記載の阻害剤；
〔26〕 メタ口プロティナ一ゼが、 ®»^E因子一 a (TNF- a ) 変換酵素に 属するものの一つであり、 TNF- a変換酵素阻害剤であることを特徴とする上記 〔
2 4 ) 記載の阻害剤；及び
〔27〕 組織分解に関する病気の予防及び/又は治療に、 上記 〔24〕 記載の 式 ( 1 - 1 ) の化合物を使用すること
を搬する。 さらに別の態様では、 本発明は、
〔28〕 下記一般式 （1— 2 )
Figure imgf000024_0001
〔式中、 R'〜R3、 R5、 R6及ひ Y は、 上記 〔1〕 記載のものと同意義を有するもの であり、 〔未置換又は置換アルキレン〕 基の置換基は、 上記 〔1〕 記載の置換基 X における置換されていてもよいアルキレン基の当該置換基と同意義を有するも のである〕 で表される化合物、 またはその製薬学的に許容される塩あるいは溶媒 和物；
〔29〕 上記 〔28〕 記載の一般式 ( 1 - 2 ) で表される化合物、 またはその «学的に許容される塩あるいは溶媒和物からなる群カヽら選ばれた化合物と製薬 学的に許容される担体とを含有することを特徴とする医薬及び/又は獣医組成物
〔30〕 上記 〔28〕 記載の一般式 ( 1 - 2 ) で表される化合物、 またはその 製薬学的に許容される塩ある 、は溶媒和物からなる群から選ばれた化合物を有効 成分として含有することを特徴とするメタロプロティナ一ゼ阻害剤；
〔31〕 メタ口プロティナ一ゼか'、 マトリックスメタ口プロティナ一ゼ類に 属するものの一つであり、 マトリックスメタ口プロティナ一ゼ阻害剤であること を特徵とする上記 [30] 記載の阻害剤；
〔32〕 メタ口プロティナ一ゼが、 腫瘍^ Ε因子一 a (TNF- a ) 変換酵素に 属するものの一つであり、 TNF- 変換酵素阻害剤であることを特徴とする上記 〔 30〕 記載の阻害剤；及び 〔33〕 紙織分解に関する病気の予防及び Z又は治療に、 上記 〔28〕 記載の 一般式 ( 1 - 2 ) の化合物を使用すること
を提供する。 また別の態様では、 本発明は、
〔34〕 上記 〔15〕 記載の一般式 （I I I)で表される化^;
〔但し、 式中、 R6、 R7及び R8は、 上記 〔1〕 記載のものと同意義を有し、 R1 3 は、 水素、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいシク 口アルキル基、 置換されていてもよい複素環式基、 またはァミノ基の保護基を表 す力、、 あるいは R6と共にそれらの結合する窒素原子と一緒になつて、 置換されて いてもよい複素環式基を表し、
RM は、 水酸基、 アミノ基、 -X- G基または -X-A-G基を表す （ここで X は、 上 記 〔1〕 記載のものと同意義を有し、 A は、 置換されていてもよい (d -CJ アル キレン基、 酸素、 イミノ基、 または置換されていてもよい ( - C6) アルキレンィ ミノ基を表し、 G は、 保護されていてもよいビスホスホノメチノレ基、 またはビス ホスホノヒドロキシメチル基を表す） 〕
またはその製薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物；
〔35〕 上記 〔34〕 記載の"^式 （Π Ι)で表される化合物、 またはその製薬 学的に許容される塩あるいは溶媒和物の製造方法；
〔36〕 上記 〔34〕 記載の一般式 （I I I)で表される化合物、 またはその製薬 学的に許容される塩ある 、は溶媒和物からなる群から選ばれた化合物と醒学的 に許容される担体とを含有することを糊数とする医薬及び Z又は獣医糸賊物；
〔37〕 上記 〔34〕 記載の一般式 （I I I)で表される化合物、 またはその製薬 学的に許容される塩ある ^は溶媒和物からなる群から選ばれた化合物を有効成分 として含有することを特徴とする骨破谢卬制剤；
〔38〕 上記 〔34〕 記載の一般式 （Ι Π)で表される化合物、 またはその製薬 学的に許容される塩あるし、は溶媒和物からなる群から選ばれた化合物を有効成分 として含有することを特徴とする骨粗鬆症予防及び/又は治^^；及び
〔39〕 骨紙熾分解に関する病気の予防及び Z又は治療に、 上記 [34] 記載 の一般式（I I I)の化合物を使用すること
を難する。 本発明のその他の目的、 特徴、 優秀'隨びその有する観点は、 以下の記載より 当業者にとっては明白であろう。 しかしながら、 以下の記 ¾び具体的な 例 等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、 説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。 本明細書に開示 した本発明の意図及び範囲内で、 種々の変ィ1¾び Z又は改変 （あるいは修飾） を なすことは、 以下の記 i¾¾び本明細書のその他の部分からの知識により、 当業者 には額に明らかであろう。本明細書で弓 I用されてし、る全ての特許文 i¾び参考 文献は、 説明の目的で引用されているもので、 それらは本明細書の一部としてそ の内容はここに含めて解釈されるべきものである。
本明細書において、 用語 「及び/又は」 とは、 （1)併合的接続関係と （2)選択 的接続関係の両方か存在することを意味しており、 例えば 「予防及び/又は治療 」 の では（1)予防及び治療並びに （2)予防又は治療の両方を包含する意味で ィ細されている。 その他においても用語 「及び/又は」 は同様に （1)併合的接続 関係と （2)選択的接続関係の両方を包含する意味で使用されている。 発明を実施するための最良の形態
上記一般式の化合物、 特には一般式 （I ) 、 (IV) 及び（VI) の化合物の R'、 R3、 R\ R5、 R6、 R7、 R8及び R' ° 中、 「置換されていてもよいアルキル基」 は、 1個以上の置換基（置換基としては下記で説明するようなものから選ばれること 力くできる） で任意に置換されていてもよく、 直鎖であるか、 あるいは分岐鎖であ つてよく、 その炭素数が、 好ましくは 1乃至 2 0で、 更に好ましくは 1乃至 12で 、 特に好ましくは 1乃至 9であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチノレ基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基等;^挙げられる。
上記一般式の化合物、 特には一般式（I ) 、 (IV)及び（VI) の化合物の中の R'、 R3、 R\ R7、 R8及び 。 の中、 「置換されていてもよいァラルキル基」 は、 ァリ一ノ^分及び Z又はアルキレン部分が任意に 1個以上の置換基 （置換基とし ては下記で説明するようなものから選ばれることができる） で置換されて ヽても よく、 ァリ一ノ 分の炭素数は、 好ましくは 6乃至 10で、 更に好ましくは 6であ り、 アルキレン部分の炭素数は、 好ましくは 1乃至 8で、 更に好ましくは 1乃至 4であり、 該アルキレン部分は麵である力、、 あるいは分岐鎖であってよく、 代 表的なァラルキル基としては、 任意に置換されていてもよいフエニル置換 (C -C J低級アルキル基 （又は 「フヱニル一 （ - M 級アルキレン基」 とも言う） が 挙げられ、 例えば、 ベンジル、 2-又は 4-ニトロベンジル、 4—メ トキシベンジル 等のような任意に置換されていてもよいベンジル、 任意に置換されてし、てもよい フエネチル、 任意に置換されていてもよいフヱニルプロピル （又は 「フヱニルト リメチレン」 とも言う） 、 ナフチルプロピル （又は 「ナフチルトリメチレン」 と も言う） などが挙げられる。 また、 上記一般式 （I ) の化合物の R '及び R2中、 「置換されていてもよいアル キルォキシカルボニル基」 における 「置換されていてもよいアルキル部分」 は、 上記 R 1 、 R3、 R\ R5、 R6、 R7、 R8あるいは R ' ° 中の 「置換されていてもよいァ ルキル基」 と同様のものから選ばれるものであり、 該 「置換されていてもよいァ ルキルォキシカルボニル基」 としては、 例えば、 tert—ブチルォキシカルボニル 基などの (C , -Ce) アルキルォキシ力ルボニル基カ挙げられる。
上記一般式 ( I ) の化合物の R1及び R2中、 「置換されていてもよいァラルキロ キシカルボニル基」 における 「置換されていてもよいァラルキノ I ^分」 は、 上記 の 「置換されていてもよいァラルキル基」 と同様のものから選ばれるものであり 、 該 「置換されていてもよいァラルキロキンカルボニル基」 としては、 例えば、 ベンジロキシカルボニル、 2-又は 4-ニトロべンジロキシカルボニル、 4-メ トキシ ベンジロキシカルポニル等のような任意に置換されていてもよいべンジロキシカ ルポニル及び任意に置換されていてもよいフヱネチロキシカルポニルなどが挙げ られる。 上記"^式 ( I ) の化合物の R1中、 「3個の置換分を有するシリル基」 は、 該 置換分として、 置換されていてもよいアルキル基及び z又は置換されていてもよ ぃァリ一ル基及び z又は置換されていてもよいァラルキル基を有するもの力く挙げ られ、 これらの置換分の 「置換されていてもよいァラルキル基」 は、 上記のもの と同様のものから選ばれるものである。 また該置換分の 「置換されていてもよい アルキル基」 も、 上記 R1 、 R3、 R\ R R6、 R\ R8あるいは R' ° 中の 「置換さ れていてもよいアルキル基」 と同様のものから選ばれるものである。
さらに、 該置換分の 「置換されていてもよいァリール基」 は、 上言己 R R3、 、 R7、 R8あるいは R1 Q の 「置換されていてもよいァラルキル基」 の 「ァリール部 分」 と同様のものから選ばれるものであり、 例えば、 フヱニル基、 ナフチル基等 力挙げられる。 該 「3個の置換分を有するシリル基」 の代表的なものとしては、 例えば、 トリメチルシリノレ基、 tert—ブチルジメチルシリル基等のような卜リア ルキルシリノレ基、 tert-ブチルジフエニルシリル基等のようなァルキルジァリ一 ルシリル基等が挙げられる。 上記 式 ( I ) の化合物の中の R5 及び R6の中、 「置換されていてもよいシ クロアルキル基」 は、 1個以上の置換基 （置換基としては下記で説明するような ものから選ばれることができる） で任意に置換されていてもよく、 舉累式のもの である力、、 あるいは:！^式などの複数の環の縮合した形態のものであってよく、 その炭素数が、 好ましくは 3乃至 1 0で、 更に好ましくは 3乃至 7で、 特に好ま しくは 3乃至 6であり、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロべ ンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 [2. 2. 1]ビシクロへプチル基 等が挙げられる。 上記 H¾式 ( I ) の化合物の中の R5 及び R6の中、 「置換されていてもよい複 素環式基」 は、 飽和あるいは不飽和のものであってよく、 同一または異なる、 窒 素原子、 酸素原子、 硫黄原子などを含有し、 職式のものである力、、 あるいは二 環式などの複数の環の縮合した形態のものであってよく、 1個以上の置換基 （置 換基としては下記で説明するようなものから選ばれることができる） で任意に置 換されていてもよい。 該 「置換されていてもよい複素環式基」 としては、 例えば 、 5-、 6-または 7-員環のもの力く挙げられ、 代表的にはイミダゾール、 ピラゾーノレ 、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ベンズィミダゾ一ル 、 キナゾリン、 プテリジン、 プリン、 1, 3-ジァゼピン、 アジリジン、 ァゼチジン 、 ピロ一ル、 ピロリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ァゼピン、 イン ドール、 キノリン、 イソキノリン、 モルホリン、 ピぺラジンなど力く挙げられる。 また、 R5及び R6がそれらの結合する窒素原子と一緒になつて 「置換されていても よい複素環式基」 を形成している には、 それらの基は窒素原子を含有する単 環式のものであるか、 あるいは 式などの複数の環の縮合した形態のものであ つてよく、 飽和ある 、は不飽和のものであつてよく、 例えば、 ァジリジン、 ァゼ チジン、 ピロ一ノレ、 ピロリジン、 ピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン 、 ァゼピン、 インドール、 キノリン、 イソキノリン、 モルホリン、 ピぺラジンな どが挙げられる。 上記一般式 （I ) 及び （IV) の化合物の R'中の 「水酸基の保護基」 又は R1 1 及び 1 4 中の 「保護された水酸基」 の 「保護基」 は、 有機合成の分野で当業者に 公知のもの、 例えば、 ペプチド合成、 ペニシリン合成、 セファロスポリン合成、 糖の合成などの分野で使用されたことがあるものから; Sばれる。 該 「水酸基の保 護基」 および該 「保護基」 は、 それを水で処理して除去可能なもの、 水素添加分 解して除去可能なもの、 例えば、 A1C13 などのルイス酸 ¾で除去可能なもの、 酢酸で除去可能なもの、 チォ尿素で除去可能なもの、 酸又は弱塩基で除去 可能なものなどが挙げられ、 ベンジル、 2， 2, 2—トリクロ口エトキンカルボニル 、 ァリロキシカルボニル、 2—メ トキシェトキシメチル、 ホルミル、 ァセチル、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 卜リチルなどが挙げられる。 該基としては 、 生物学的すなわち生 ¾件下 （例えば、 生体内酵素等による酸化'還元あるい は加水分解などの生体内反応など） で、 または化学的にヒドロキシル基を形成し うる基またはそれに変じうる基であればし、ずれでもよい。 該 「水酸基の保護基」 および該 「保護基」 としては、 上記 「3個の置換分を有するシリル基」 、 「置換 されていてもよいァラルキル基」、テトラヒ ドロビラニル基、 「置換されていて もよいアルキルォキシカルボニル基」 、 「置換されていてもよいァラルキロキシ 力ルポ二ル基」 などから選ばれたものも挙げられる。 上記一般式 ( I ) 及び (IV)の化合物の R2、 R5、 R6、 R1 1 、 IT 4 あるいは F中 、 「ァミノ基の保護基」 は、 有機合成の分野で当業者に公知のもの、 例えば、 ぺ プチド合成、 ペニシリン合成、 セファロスポリン合成、 糖の合成などの分野で使 用されたことがある保護基から選ばれる。 該 「ァミノ基の保護基」 は、 それを水 素添加分解して除去可能なもの、 フッ化物で除去可能なもの、 酸で除去可能なも のなどが挙げられ、 ベンジルォキシ力ルボニル、 p 二トロべンジルォキシカル ボニル、 トリチル、 tert ブトキシカルボニル、 例えば、 ホルミル、 クロロアセ チノレ、 ジクロロアセチルなどの任意にノヽ口ゲンで置換されて 、てもよい (C C6) 脂 ァシル、 ァリルォキシ力ルポニル、 2—トリメチルシリルエトキシカルポ ニル、 2, 2， 2—トリクロロェトキシカルボニルなどのアルコキシカルボ二ノレ、 ァ リロキシカルポニル、 2—メ トキシェトキシメチルなどが挙げられる。 該基とし ては、 生物学的すなわち生 牛下（例えば、 生体内酵素等による酸ィヒ '還元あ る'いは加水分解などの生体内反応など） で、 または化学的に遊離のアミノ基、 あ るいはそのプロトン付加された形態のものを形成しうる基またはそれに変じうる 基であればいずれでもよい。 該 「ァミノ基の保護基」 としては、 上記 「置換され ていてもよいアルキルォキシカルボ二ノレ基」 、 「置換されていてもよいァラルキ ロキシカルボニル基」 、 9 フルォレニルメチルォキシカルボニル基などから選 ばれたものも挙げられる。 上記 「置換されていてもよいアルキル基」 、 「置換されていてもよいァラルキ ル基」 、 「置換されていてもよいァリ一ノレ基」 、 「置換されていてもよいァラル キル基」 「置換されていてもよいシクロアルキル基」 、 及び 「置換されていても よい複素環式基」 における置換基としては、 上記したようなアルキル基、 上記し たようなァリ一ル基、 水酸基， 置換されて 、てもよぃァミノ基 （例えば、 ァミノ 、 例えばメチルァミノ、 ェチルァミノ、 イソプロピルァミノなどの N—低級 ( ） アルキルァミノ、 例えばフヱニルァミノなどの N ァリ一ルァミノ、 例えばピ リジルメチルァミノ、 ベンジルァミノなどのァラルキルァミノ、 例えばモルホリ ノ， ピペリジノ， ピペラジノ， N -フエ二ルビペラジノなどの脂環式ァミノ、 グァ ニジノなど） 、 アミジノ基、 ァシルイミ ドィノレ基 （例えば、 ァセトイミ ドィノレ基
、 プロピオンイミ ドイル基などの低級 (C2- C5) アルカン酸から誘導されたもの、 ベンズィミ ドイル基などの (C7-Cu )芳香族カルボン酸から誘導されたものなど） 、 ハロゲン（例、 F， Cl， Br など） 、 ニトロ、 C アルコキシ基（例、 メ トキシ， エトキンなど） 、 «(C, -C0 アルキルチオ基（例、 メチルチオ， ェ チルチオなど） 、 カルボキシル基、 低級 (C2- C6) アルカノィルォキシ基、 低級 (C , -Ce) アルコキシカルボニルォキシ基、 水酸基が保護されていてもよいホスホノ 基 （該保護基としては、 上記したような 「水酸基の保護基」 、 「置換されていて もよいアルキル基」 、 「置換されていてもよいァラルキル基」 、 「置換されてい てもよいァリ一ノレ基」 、 「置換されていてもよいアルキルォキシカルボニル基」 及び 「置換されていてもよいァラルキロキシカルボニル基」 力く挙げられる） など 力 <挙げられる。 上記一般式の化合物、 特には一般式 （I ) 及び （IV) の化合物の中の X、 A及 び Bの中、 「置換されていてもよい (Ci -C6) アルキレン基」 及び 「置換されてい てもよいフエ二レン基」 、 そして 「置換されていてもよい（ - ,） アルキレンィ ミノ基」 及び 「置換されていてもよいイミダゾリル基」 における置換基としては 、 上記 「置換されていてもよいアルキル基」 等における置換基として挙げられた もののうちから選ばれること力できる。
上記一般式の化合物、 特には一般式 （ I ) 及び （IV) の化合物の中の Bの中、 「保護されていてもよいビスホスホノメチル基」 及び 「保護されていてもよいビ スホスホノヒドロキシメチル基」 の保護基としては、 上記したような 「水酸基の 保護基」 、 「置換されていてもよいアルキル基」 、 「置換されていてもよいァラ ルキル基」 、 「置換されていてもよいァリーノレ基」 、 「置換されていてもよいァ ルキルォキシカルボニル基」 及び 「置換されていてもよいァラルキロキシカルボ ニル基」 力挙げられる。
上記一般式の化合物、 特には一般式 （ I ) 及び （IV) のィヒ合物の中の B及び E の中、 「ァシルイミ ドイル基」 としては、 上記したような例えば、 ァセトイミ ド イノレ基、 プロピオンイミ ドイル基などの {氐級((：2 - アルカン酸から誘導された もの、 ベンズイミ ドィノレ基などの (C7_Cn )芳香族カルボン酸から誘導されたもの など力挙げられる。
上記一般式の化合物、 特には一般式 (IV) の化合物の中の R'。 中、 「カルボキ シル基の保護基」 は、 有機合成の分野で当業者に公知のもの、 例えば、 ペプチド 合成、 ペニシリン合成、 セファロスポリン合成、 糖の合成などの分野で使用され たことがある保護基から選ばれる。 該 「カルボキシル基の保護基」 は、 上記 「水 酸基の保護基」 と同様なものの中から選んで使用すること力くでき、 それを水素添 加、 ある ま酸又は弱塩基などで処理して除去可能なものなどが挙げられ、 上記 した 「置換されていてもよいアルキル基」 、 「置換されていてもよいァラルキル 基」 、 「置換されていてもよいァリ一ノレ基」 、 「置換されていてもよいアルキル ォキシカルボニル基」 及び 「置換されていてもよいァラルキロキシカルボニル基 」 などの中から選んで使用すること力できる。 上記一般式の化合物、 特には一般式 （IV) の化合物の中の R' 1 、 R' 2 、 R i 、 R1 ' 、 E及び F 中、 「保護された水酸基」 、 「保護されたグアニド置換フエニル (C -C) ί 級アルキル基」 、 「保護されたァミノ置換フエニル (Ci - ） 低級アル キル基」 、 「保護されたァミノ置換 (d-Cs) アルキル基」 、 「保護されたカルボ キシ置換フエニル (C ^) 低級アルキル基」 、 「保護されたヒドロキシ置換フエ ニル (C ） 低級アルキル基」 、 「保護されたグアニド置換 (d - C4) 低級アルキ ノレ基で置換されているフエニル ( - C,,) 低級アルキル基」 、 「保護されたァミノ 置換 (C, - ） 低級アルキル基で置換されているフエニル (Cに C4) 低級アルキル基 」 、 「保護されたヒ ドロキン置換 (d - ） 低級アルキル基で置換されているフヱ ニル (d- c4) 低級アルキル基」 、 「保護されたカルボキシ置換 ( - ） 低級アル キル基で置換されているフヱニル (C, -CJ 低級アルキル基」 、 「保護された水酸 基を含有する直鎖又は分枝鎖 ( - c8) アルキル基」 、 「保護されたヒドロキシ置 換 (C C8) アルキル基」 、 「保護されたカルボキシ置換 ( - ) 低級アルキル 基」 、 「保護されたヒドロキシ置換 (d ） 低級アルキル基」 、 「保護されたビ スホスホノヒドロキシメチル置換 (Cに C, , )アルキル基」 、 「保護された窒素含有 複素環式基」 、 「保護されたァミノ基」 、 「保護されたグアニド基」 、 「保護さ れたアミジノ基」 、 「保護されたァシルイミ ドィノレ基」 、 「保護されたべンズィ ミ ドイル基、 「保護されたビスホスホノメチル基」 、 「保護されたビスホスホノ ヒドロキシメチル基」 、 または 「保護された ( - c, i )アルキル置換イミダゾール
-3- ィル基」 におけるそれぞれの保護基は、 上記した 「水酸基の保護基」 、 「ァ ミノ基の保護基」 及び 「カルボキシル基の保護基」 の中からそれぞれ対応するも のを選んで使用することができる。 本発明の式 (I) の化合物は 2つの互変異性体として存在する^もある。 さら に本発明の化合物は、 式 （I ) の化合物に不斉炭素が存在し、 その炭素に関して 立体異性体として存在する。 本発明はそれら異性体の混合物も、 それぞれ個々の 立^性体も含む。 本発明の化合物は、 各ェナンチォマ一、 ラセミ体、 ジァステ レオマ一であってもよい。 また、 本発明の化合物は、 その溶媒和物、 酸付加塩で あってよく、 また置換基中にカルボキシル基を有するもの及び/又は水酸基を有 するもの及び Z又は置換されていてもよいアミノ基を有するもの、 あるいはそれ 力、ら誘導されたもののいかなるプロドラッグ体であってもよい。 本発明の化合物 のプロドラッグ体は、 生体内で、 代謝により、 例えば、 加水分解、 酸化、 還元、 トランスエステル化などにより、 一般式 ( I ) のィ匕合物などに変換しうるものが 含まれ、 例えば、 エステル、 エーテル、 アミ ド、 アルコール、 アミン誘 が包 含される。 次に本発明に係る前記一般式 (I) で表される化合物並びにその製造中間体の合 成ルート図を示して詳細に説明する。 以下の記述においては、 多くの化学文献に おいて慣用されている方法にならい、 ィ匕合物名に対し、 順次番号を付し、 その化 合物をその番号を持って表示するものとする。 まず、 製造中間体として有用な一 般式 (Π)の化合物の製造法につき説明する。
Figure imgf000034_0001
XVII XVI XV
R 11
H02C C02H
XIV (上記合成ルートにおいて、 RI U 、 R" および R 1 2 は、 前記と同意義であり、 R1 、 R1 6 および 7 は、 それぞれ同じかあるいは異なっていてよく、 カルボキシ ル基の保護基、 例えば置換されていてもよい (C C6) アルキル基、 ベンジル基、 置換べンジル基、 フヱナシル基または 2， 2， 2-トリクロ口ェチル基を表し、 D はハ ロゲンなどの置換しうる基を表す。 ) 一般式 (VI I) のマロン酸ジエステルを出発原料として、 製造中間体として有用 な一般式 (I I)の化合物を合成するルートは、 R" 力く水素および水酸基を除く全て の場合に好適である。
一般式 (X) の化合物は、 D力 、ロゲンである α -ハロゲノカルボン酸エステル (IX)と一般式 (VI 1) のマロン酸ジエステルをァニォン化した一般式 (VI 11)の化合 物を反応させることにより得られる （ハロゲンとしてはフッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素が挙げられるが、 臭素が好ましい） 。
該マロン酸ジエステル (VI I) のァニオン化に使用する塩基としては、 通常の反 応に使用されるものが挙げられ、 例えばアルカリ金属水素化物 （例えば、 水素化 ナトリゥムなど） 、 リチウムジィソプロピルァミ ド (LDA) 、 リチウムビス （トリ メチルシリル） アミ ド、 アルカリ金属アルコラート （例えば、 ナトリウムメ トキ シド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウムプロポキシド、 カリウム- tert-ブトキ シド、 カリウムェトキシドなど） などのアルコラ一ト類等を用いることができる 力 \ 好ましくは水素化ナトリゥムまたは力リウム -tert-ブトキシドである。
反応溶媒は不活性な有機溶媒を使用することができる力、 例えば飽和炭化水素 類 （例えば、 n -へキサン等） 、 エーテル類 （例えば、 テトラヒドロフラン (THF) など）、 芳香族炭化水素類 （例えば、 ベンゼン、 トルエンなど） 、 アミ ド類 （例 えば、 ジメチルホルムアミ ド （DMF ) 、 ジメチルァセトアミ ド （DMAc) 等） 、 ハ 口ゲン化炭化水素類 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等を用いるこ と力《できる力 好ましくは DMFである。
反応 S¾は通常 78〜50°Cであり、 好ましくは 0〜20°Cである。 反応時間は使 用する原料、 溶媒、 反応温度などにより異なる力、 30分〜 4時間で充分であり、 通常は 1 時間〜 2 時間である。 続いて化合物 (VI 11)を一般式（IX)の -ハロゲノカルボン酸エステルと反応さ せるには、 反応溶媒として不活性な有機溶媒を用いることカでき、 例えば、 飽和 炭化水素類 （例えば、 n-へキサン等） 、 エーテル類 （例えば、 THF等） 、 芳香族 炭化水素類 （例えば、 ベンゼン、 トルエンなど） 、 アミ ド類 （例えば、 DMF、 DM Ac等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等 力細され、 好ましくは DMF力挙げられる。 反応 は通常 - 10〜50°Cであり、 好ましくは- 5〜0 °Cである。 反応時間は使用する原料、 溶媒、 反応 などによ り異なる力通常 2 時間〜 24時間であり、 好ましくは 10時間〜 20時間である。 一般式 (XI I) の化合物は、 一般式 (X) の化合物をァニオン化体 (XI)としハロゲ ン化 (Ci - C6) アルキル (好ましくはヨウ化メチルなどのヨウ化 ( -Cc) アルキル である） 、 置換されたハロゲン化 ( - C6) アルキル （好ましくは卜べンジルォキ シカルボニルァミノ- 3- ョードプロパン、 1-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 5 - ョ一ドペンタン、 1-テトラヒドロビラニルォキシ -8- ョ一ドオクタン、 卜エト キシエトキシ- 2- ョ一ドエタン、 1- n-ブチルォキシ 2- ョ一ドエタン、 1- iso -ブ チノレオキシ- 2- ョ一ドエタン、 卜フエノキシ -2- ョードエタン、 卜テトラヒドロ ビラニルォキシ- 3- ョ一ドプロパンなどである） 、 ハロゲン化アルケニル （好ま しくはシンナミルブロミ ド (C6H5-CH=CH-CH2- Br)、 メタリルョージド [CH=C(CH3) _CH2- 1] などである） または置換されたハロゲン化アルケニル 〔好ましくはニト 口シンナミルブロミ ド （02N- H5- CH^CH- CH2- Br ) 、 メ トキシカルボニルシンナ ミルブロミ ド、 卜メ トキシカルボニルフヱニル -3- ョ一ドプロパン、 シァノシン ナミルブロミ ド、 卜シァノフヱニル -3- ョ一ドプロパン、 シァノベンジルブロミ ド、 卜ベンジルォキシフ ニル -3- ョードプロパンなどである〕 と反応させた後 、 所望により水素添加することにより製造できる。 一般式 (XI)のィ匕合物の合成に使用する塩基としては、 通常この種の反応に使用 されるもの力く挙げられ、 例えば LDA、 リチウムビス （トリメチルシリノレ） 了ミ ド 、 アルカリ金属水素化物 （例えば、 水素化ナトリウムなど） 、 アルカリ金属アル コラート （例えば、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 ナトリウム プロポキシド、 カリウム tert-ブトキシド、 カリウムエトキシドなど） などのァ ルコラ一ト類等が用いられ、 好ましくは水素化ナトリウム力く用いられる。
反応溶媒は不活性な有機溶媒を用いること力くでき、 例えば、 飽和炭化水素類 ( 例えば、 n-へキサン等） 、 エーテル類 （例えば、 THF等） 、 芳香族炭化水素類 ( 例えば、 ベンゼス トルエンなど） 、 アミ ド類 （例えば、 DMF、 DMAc等） 、 ハロ ゲン化炭化水素類 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等が用いられ、 好ましくは DMF力挙げられる。 反応 は通常 _10〜50°Cであり、 好ましくは 10 〜30°Cである。
反応時間は使用する原料、 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分〜 4 時間であり、 好ましくは 1時間〜 2時間である。
これに続 、てハロゲン化アルキルと反応させるには、 反応溶媒は不活性な有機 溶媒を使用すること力でき、 例えば飽和炭化水素類 （例えば、 n-へキサン等） 、 エーテル類（例えば、 THF等） 、 芳香臉化水素類 （例えば、 ベンゼン、 トルェ ンなど）、 アミ ド類 （例えば、 DMF、 DMAc等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例えば 、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等が用いられる力 好ましくは DMFである 。 反応温度は通常 - 10〜100 °Cであり、 好ましくは- 5〜70°Cである。 反応時間は する原料、 溶媒、 反応 などにより異なる力 常 2時間〜 48時間であり、 好ましくは 10時間〜 20時間である。
さらに所望により水素添加し、 一般式 (XI I) の化合物とするには、 水素化角虫媒 としてパラジゥム炭素などのパラジゥム角蝶、 白金等の角蝶を使用すること力《で きる力 好ましくはパラジウム炭素である。 反応溶媒としては、 角蝶毒とならな い不活性な有機溶媒などを使用すること力でき、 例えばアルコール類 （メタノ一 ル、 エタノール等） 、 アミ ド類 （例えば、 DMF、 DMAc等） 、 酢酸又は水を挙げる こと力でき、 それらの混合物も用いられ、 好ましくはメタノールまたはェタノ一 ルである。 反応 は通常 0〜50°Cであり、 好ましくは 10〜30°Cである。
反応時間は使用する原料、 溶媒、 反応 &gなどにより異なる力 ¾i常 1時間〜 24 時間であり、 好ましくは 1時間〜 10時間である。 一般式 (XI I I)の化合物は、 一般式 0Π Ι) を脱エステル化することにより製造さ れる。 R' ° 、 R' 5 、 R' 6 は前記と同意義である力く、 一般式 (XI I I)の化合物を得る には R1 0 が tert -ブチル基、 R1 5 及び R1 6 がべンジル基が好ましい。 例えば R1 5 及び 6 力くベンジル基の 、 水素添加によって脱エステル化出来る。
水素化角媒としては、 パラジウム炭素、 白金等の触媒を使用することが出来る 、 好ましくはパラジウム炭素である。 反応溶媒としては、 角蝶毒とならない不 活性な有機溶媒などを使用すること力くでき、 例えばアルコール類 （メタノール、 エタノール等） 、 アミ ド類 （例えば、 DMF、 DMAc等） 、 酢酸又は水を挙げること ができ、 それらの混合物も用いられ、 好ましくはメタノールまたはエタノールで ある。 反応 i¾¾は通常 0〜50°Cであり、 好ましくは 10〜30°Cである。
反応時間は棚する原料、 溶媒、 反応 などにより異なるが、 通常 1時間〜 24時間であり、 好ましくは 1時間〜 10時間である。
一般式 (XIV) の化合物を出発原料として、 製造中間体として有用な一般式 (Π) の化合物を合成するルートは、 R3が水素または水酸基の に好適である。 一般式 (XV)の化合物は、 一般式 (XIV) のコハク酸誘 本を （a) Ν, Ν' -ジシクロ へキシルカルポジイミ ド (DCC) 、 1-ェチル - 3-(3-ジメチルァミノプロピル)-カル ボジィミ ド塩酸塩 (EDO HC1)等の縮合剤および N-ジメチルァミノピリジンなど の塩基 下、 アルコール類と反応する力、、 （b) 式 (XVI) をナトリウム、 力リウ ム、 セシウム等の塩に変換後、 ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルと 反応するか或いは、 （c) 塩ィ匕チォニルとアルコール類の複合体とを反応すること により製造できる。
例えば、 式 (XIV) の化合物と塩化チォニル- アルコール類複合体とを反応 させる^ (c)では、 使用するアルコール類は特に制限がなく、 例えばメタノー ル、 エタノール、 n プロピルアルコール、 iso-プロピルアルコール、 tert-ブチ ルアルコール、 フヱノール、 ベンジルアルコール、 フヱナシルアルコール、 2， 2 ，2，-トリクロロェタノ一ノレ等であり （好ましくは、 メタノール、 エタノール、 i s 0 -プロピルアルコール、 tert-ブチルアルコールであり、 さらに好ましくは、 i s 0 -プロピルアルコ一ノレである。 ） 、 反応溶媒を兼ねて使用する。
反応温度は通常 - 30〜10°Cであり、 好ましくは - 10〜0 °Cである。 反応時間は 使用する原料、 溶媒、 反応 などにより異なる力通常 5時間〜 24時間であり、 好ましくは 10時間〜 15時間である。 一般式 (XVI) の化合物は、 一般式 (XV)のコハク酸ジエステルをァニオン化しメ タリルョ一ジドと反応させた後、 水素添加することにより製造できる。
該コハク酸ジエステル (XV)のァニオン化に使用する塩基としては、 通常の反応 に使用されるもの力く挙げられ、 例えば、 アルカリ金属水素化物 （例えば、 水素ィ匕 ナトリウムなど） 、 LDA 、 リチウムビス （トリメチルシリノレ） アミ ド、 アルカリ 金属アルコラ一ト （例えば、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキンド、 ナ トリウムプロポキシド、 カリウム- tert ブトキシド、 カリウムエトキシドなど） などのアルコラ一ト類等を用いること力できる力、 好ましくは LDAである。 反応 溶媒は不活性な有機溶媒として、 飽和炭化水素類 （例えば、 n-へキサン等） 、 ェ —テル類 （例えば、 THF等） 、 芳香族炭化水素類 （例えば、 ベンゼン、 トルエン など） 、 アミ ド類 （例えば、 DMF、 DMAc等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等を用いること力くできる力く、 好ましくは THF である。 反応 ¾は通常 -78〜0 °Cであり、 好ましくは -70〜- 10 °Cである。 反 応時間は使用する原料、 溶媒、 反応温度などにより異なる力 0分〜 24時間であり 、 通常は 4時間〜 12時間である。
この反応に続いてメタリルョ一ジドと反応させるには、 反応溶媒として不活性 な有機溶媒を使用すること力くでき、 例えば飽和炭化水素類 （例えば、 n -へキサン 等） 、 エーテル類 （例えば、 THF等） 、 芳香族炭化水素類 （例えば、 ベンゼン、 トルエンなど） 、 アミ ド類 （例えば、 DMF、 DMAc等） 、 ハロゲン化炭化水素類 ( 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等が使用され、 好ましくは THFであ る。 反応 ί¾は通常 - 78〜0 °Cであり、 好ましくは -70〜- 10 °Cである。
反応時間は^ fflする原料、 溶媒、 反応 i¾などにより異なる力 ¾1常 2時間〜 48 時間であり、 好ましくは 10時間〜 20時間である。
さらに所望により水素添加し、 一般式 (XVI) の化合物とするには、 水素化触媒 としてパラジゥム炭素、 白金等の角蝶を使用することが出来る力 好ましくはパ ラジウム炭素である。
反応溶媒としては、 角 毒とならない不活性な有機溶媒を使用することができ 、 例えばアルコール類 （メタノール、 エタノール等） 、 アミ ド類 （例えば、 DMF 、 DMAc等） 、 酢酸又は水が用いられ、 好ましくはメタノールである。 反応温度は 通常 0〜50°Cであり、 好ましくは 10〜30°Cである。
反応時間は使用する原料、 溶媒、 反応 などにより異なる力 ¾1常 1 時間〜 24 時間であり、 好ましくは 1時間〜 6時間である。 一般式 (XVI I)の化^ lは、 一般式 (XVI) の化合物を脱エステル化することによ り製造できる。 例えば 1 7 が i so-プロピル基の場合、 アルカリ加水分解によって 脱エステル化できる。 加水分解に使用する塩基としては、 通常の反応において塩 基として使用されるものであれば特に制限はないが、 例えば炭酸ナトリウム、 炭 酸力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水素ィ匕 リチウム、 水素化ナトリウム等であり、 好ましくは水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化力 リウムなどである。
反応溶媒としては、 反応の進行を妨げず、 原料を溶解せしめる溶媒であれば特 に制限はないが、 アミ ド類 （例えば、 DMF、 DMAc等） 、 アルコーノレ類、 エーテル 類 （例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 水、 ケ トン類 （例えばァセトン等） 等であり、 好ましくはアルコール類、 水、 ジォキサ ン、 アセトン又はこれらの混合溶媒である。 反応 は通常 - 20〜150 °Cであり 、 好ましくは - 10〜100 °Cである。 反応時間は通常 5分〜 36時間であり、 好まし くは、 10分〜 24時間である。
合成中間体として有用な一般式 (Π)の化合物は、 （a)—般式 (XI 11)の化合物を 脱炭酸するか、 (b) "^式 (XVI I) のジカルボン酸から一般式 （xvm)の 水 物を経由しアルコール類と反応させることにより製造できる。
(a) "^式 (XI I I)の化合物を脱炭酸するには、 トリェチルァミン、 N-メチル モルホリン、 N-ェチルモルホリン等の三級ァミンの存在下反応させる。 反応溶媒 としては、 不活性な有機溶媒を删すること力《でき、 例えば飽和炭化水素類 （例 えば、 n-へキサン等） 、 芳香族炭化水素類 （例えば、 ベンゼン、 トルエンなど） 等が挙げられ、 好ましくはトルエンである。
反応 &gは通常 70〜150 °Cであり、 好ましくは 100〜120 °Cである。 反応時間 は i^fflする原料、 溶媒、 反応 などにより異なる力く、 通常 1時間〜 5時間であ り、 好ましくは 2時間〜 3時間である。 (b) 一般式 (XVI I)のジカルボン酸から一般式 (XVI Π) の^ 水物を経由して製 造中間体（ I I )を製造する反応は、 例えば、 [J. Org. C ea , 47, 4928(1982)] を 参考に実施できる。 該酸無水物 (XVI I I) と反応させるアルコール類は、 特に制限 はないが、 例えばメタノール、 エタノール、 η -プロピルアルコール、 iso-プロピ ルアルコール、 tert-ブチルアルコール、 フエノール、 ベンジルアルコール、 フ ェナシルアルコ一ノレ、 2， 2，2，-トリクロロェタノ一ノレ等であり、 好ましくはメタ ノール、 エタノール、 ベンジルアルコール、 2， 2， 2-トリクロ口エタノールである
次に、 製造中間体 (Π I) の製造法につき説明する c
Figure imgf000042_0001
R14
H2N 丫 N、R13
0
III
(上記合成ルートにおいて、 R6、 R7、 R8、 R1 3 及び 4 は、 前記と同意義であり 、 R1 8 は、 例えば tert-ブチルォキシカルボニル (Boc) 基、 ベンジルォキシカル ボニル (Z) 基又は置換べンジルォキシカルボニル基等のアミノ基の保護基である o ) 製造中間体（I I I) において、 RM が -X-E基あるいは X- A - E基である場合、 E力く (a) 保護されたビスホスホノメチル基、 (b) 保護されたビスホスホノヒドロ キシメチル基および （c)置換ィミダゾリルメチル基である化合物は、 E力くァミノ 基、 カルボキシノレ基およびヒドロキシメチル基である一般式 (XXI I)のィ匕合物より それぞれ製造できる。 例えば、 （a) E力く保護されたビスホスホノメチル基の^、 保護された 4 ' -ァ ミノフェニルァラニンをオルトギ酸ェチルなどのギ酸エステルおよび亜リン酸ジ ェチルなどの亜リン酸エステルと反応することにより製造できる [Phosphorous a nd Sul fur 11, 311 (1981) 参照 ] 。
(b) E力く保護されたビスホスホノヒドロキシメチル基の i ^は、 保護された 4 ，-カルボキシルフェニルァラニンを酸ハライドに変換後、 トリベンジルホスファ ィトなどのホスフアイト化合物と反応することにより製造できる [Phosphorous, Sulfur, and Si l icon, 113, 295(1996) 参照コ。
さらに、 （c) B が 置換イミ ゾリルメチル基である^には、 保護された 4 ' -ヒドロキシメチルフエ二ルァラニンをメ夕ンスルホニル^ ί匕あるいは p-トルエン スルホニル化した後ィミダゾ一ル誘 本を反応させることにより製造できる [J. Med. Chem , 31, 2193(1988) 参照 ]。
(a) 保護されたビスホスホノメチル基に変換する 、 例えば、 4' -アミノフ ェニルァラ二ンをオルトキ¾ェチルおよび亜リン酸ジェチルと混合加熱すること により得られる力、 一般には無溶媒で行う。
反応 は通常 100〜180 °Cであり、 好ましくは 140〜160 °Cである。 反応時 間は使用する原料、 反応温度などにより異なる力く通常 1時間〜 8時間であり、 好 ましくは 1時間〜 6時間である。
(b) 保護されたビスホスホノヒドロキシメチル基の場合、 保護された 4' _カル ボキシルフェニルァラニンを酸ノヽライドに変換する反応は、 例えば、 チォニルク 口リ ドまたはォキザリルク口リ ドと DMF を用いて調製される塩ィヒジメチルク口口 ホルムイミ二ゥムと反応させることにより得られる。 反応溶媒としては不活性な ものを用いること力くでき、 例えばアミ ド類 （例えば、 DMF等） 、 エーテル類 （例 えば、 ジェチルェ一テル等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例えば、 ジクロロメタン 、 クロ口ホルム等） 等が挙げられる。 反応 ^^は通常 - 20〜100 °Cであり、 好ま しくは- 5〜80°Cである。 反応時間は通常 5分〜 24時間であり、 好ましくは 10分〜 8時 I曰，である。
続いて、 保護されたビスホスホノヒドロキシメチル基に変換する 、 1 等量 のプロトンドナー （好ましくは、 アルコール、 酢酸など） 存在下トリアルキルホ スフアイ卜と反応させる。 反応溶媒としては不活性なものを用いることができ、 例えばァミ ド類 （例えば、 DMF等） 、 エーテル類 （例えば、 ジェチルェ一テル等 ) 、 ハロゲン化炭化水素類 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等力く挙 げられる。 反応 は通常 - 20〜100 °Cであり、 好ましくは- 5〜50°Cである。 反 応時間は通常 10分〜 24時間であり、 好ましくは 30分〜 8時間である。
(c)中間体であるスルホ二ル化体は、 保護された 4 ' -ヒドロキシメチルフエニル ァラニンとスルホ二ル化剤を塩基存在下に加えることにより得られる。 スルホ二 ノレ化! ^としては、 例えば塩化メタンスルホニル、 塩化 p-トルエンスルホニルな どのハロゲン化アルキルスルホニル、 ハロゲン化ァリ一ルスルホニルなど力く挙げ られ、 例えば塩化メタンスルホニル、 塩化 P-トルエンスルホニルなどが好ましく 、 塩基としてはトリアルキルァミンなどのアルキルァミン類、 ピリジンなどの窒 素含有複素環化合物；^挙げられるが、 好ましくはトリェチルァミンである。 反応 溶媒としては不活性なものを用いること力でき、 例えばアミ ド類 （例えば、 DMF 、 DMAc等） 、 芳香族炭化水素類 （例えば、 ベンゼンなど） 、 エーテル類 （例えば 、 ジェチルェ一テル等）、 ハロゲン化炭化水素類 （例えば、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム等） 等を用いること力くできる力く、 好ましくはジクロロメタンである。 反応温度は通常 - 20〜50°Cであり、 好ましくは- 5〜20°Cである。 反応時間は通常 10分〜 4時間であり、 好ましくは 30分〜 2時間である。 得られたスルホ二ルイ匕中間体とァニオン化したィミダゾ一ル誘 本を反応する ことにより、 E力く置換ィミダゾリルメチル基である一般式 (XXI I)の化合物が得ら れる。 ァニオン化には、 通常の反応に使用されるもの力く挙げられ、 例えばアル力 リ金属水素化物 （例えば、 水素化ナトリウムなど） 、 LDA、 リチウムビス （トリ メチルシリル） アミ ド、 アルカリ金属アルコラ一ト （例えば、 ナトリウムメ トキ シド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウムプロポキシド、 カリウム- tert-ブトキ シド、 カリウムエトキシドなど） などのアルコラ一ト類等を用いること力くできる 力く、 好ましくは水素ィ匕ナトリウムである。
一般式 (XX)の化合物は、 一般式 (XIX) の化合物のァミノ基に、 Boc基、 Z基、 置換べンジルォキシカルボニル基等の保護基を従来の方法により導人し製造する こと力出来る。
例えば、 Z基の i ^は、 通常使用される塩基 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムなど） の存 在下、 クロ口べンジルホルメートを反応させることにより導入できる。
反応溶媒としては、 エーテル類 （例えば、 ジォキサン等） 、 ケトン類 （例えば 、 アセトン等） 、 水、 或いはこれらの混合溶媒力く挙げられる。 反応 は通常 - 2 0〜30°Cであり、 好ましくは- 5〜 5 °Cである。 反応時間は通常 2時間〜 24時間 であり、 好ましくは 6時間〜 15時間である。
一般式 (ΠΙ Ι)の化^ 5は、 一般式 (XX)の化合物と一般式 (XXI) のァミン化合物 を従来のカツプリング技術により反応させることにより製造される （R6は前記と 同意義である力 \ 好ましくは水素である。 R1 3 は前記と同意義である力く、 好まし くは、 （ アルキル基 （さらに好ましくはメチル基である） 、 （C3- ) アル キル基 （さらに好ましくはシクロプロピル基である） 、 置換されてもよい ( - C4 ) アルキル基 （さらに好ましくは 2- N， N-ジメチルェチル基、 保護された 2-カルボ キシェチル基、 保護された 2-ヒドロキシェチル基、 保護された 2 ヒドロキシ -1，1 - ジメチルェチル基、 保護された 2-ヒドロキシ -1 メチルェチル基、 保護された 6，6-ビスホスホノ- 6- ヒドロキンへキシノレ基である） またはへテロサイクリノレ基 (さらに好ましくはピぺリジル基、 モルホリニル基である） 。 使用する縮合剤 としては、 DCC、 BDC · HC1 、 N-エトキシカルボニル -2- エトキシ 1, 2- ジヒド 口キノリン (EEDQ), 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル (H0BT)誘 本、 N-ヒドロキ シ- 5- ノルボネン -2， 3- ジカルボキシイミ ド (H0NB)誘 本、 N-ヒドロキシスクシ ンイミ ド (HOSu)誘 |本、 塩化イソブチルォキシカルボニル、 塩化工チルォキシカ ルポニルとの反応で生成する炭酸モノアルキルエステノレ誘 本、 ジフヱニルホス ホリルアジド (DPPA)等を用いること力くできる力 \ 好ましくは EDC · HC1 である。 反応溶媒は反応の進行を妨げず、 原料を溶解させる溶媒であれば特に制限はない が、 DMF、 DMAc、 酢酸ェチル、 ジェチルエーテル、 ジクロロメタン、 クロ口ホル ム、 ジォキサン等が挙げられ、 好ましくは DMFである。
反応温度は通常 - 20〜50°Cであり、 好ましくは - 15〜30°Cである。 反応時間は 通常 1時間〜 24時間であり、 好ましくは 2時間〜 15時間である。 中間体として有用な一般式 (m) の化合物は、 式 αχιι)の化合物のァミノ 保護基を除去することにより製造される。 保護基の除去方法としては、 その « に応じてそれぞれに従来の当業者に広く知られた方法が適用される。 例えば保護 基が z基である ¾ ^は、 水素添加法力 <好ましい除去方法である。 水素化爐とし てはパラジウム炭素、 白金等の角鹏を使用することカ诎来る力 好ましくはパラ ジゥム炭素である。 反応溶媒としては、 角 毒とならない不活性な有機溶媒であ るなら特に制限はないが、 アルコール類 （メタノール、 エタノール等） 、 アミ ド 類 （例えば、 DMF、 DMAcなど） 、 酢酸又は水が用いられ、 好ましくはメタノール である。 反応 ^^は通常、 0 ~50°Cであり、 好ましくは 10〜30°Cである。 反応時 間は使用する原料、 溶媒、 反応温度などにより異なるが通常 1時間〜 24時間であ り、 好ましくは 1時間〜 6時間である。
次に製造中間体 (V) の製造法につき説明する c
Figure imgf000047_0001
一般式 (XXI 11) の化合物は一般式 (XI I) の化合物を脱エステル化することによ り製造される。 R'。 、 R1 5 、 R1 6 は前記と同意義である力 \ 一般式 (XXI Π) の化 合物を得るには、 R 力 ¾， 2， 2-トリクロ口ェチル基、 R1 0 及び R ' がベンジル基 力く好ましい。 例えば R 1 0 及び R' 5 がべンジル基の 、 水素添加によって脱エス テル化出来る。
水素化角蝶としてパラジゥム炭素、 白金等の角 ffiを使用することが出来るが、 好ましくはパラジウム炭素である。 反応溶媒としては、 角蝶毒とならない不活性 な有機溶媒を用いることができ、 例えばアルコール類 （メタノール、 エタノール 等） 、 THF 、 DMF 、 DMAc、 酢酸又は水が挙げられ、 それらの混合物を用いること 力くでき、 好ましくは THFである。 反応 i¾¾は通常 0〜50°Cであり、 好ましくは 10 〜30°Cである。 反応時間は使用する原料、 溶媒、 反応温度などにより異なる力《通 常 1時間〜 24時間であり、 好ましくは 1時間〜 6時間である。
一般式 (XXIV)の化合物はコハク酸誘 本（ Π)を、 N， N' -ジシクロへキシルカル ポジイミ ド (DCC) 、 卜ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル) -カルポジイミ ド塩 酸塩 (EDO HC1)等の縮合剤および N-ジメチルァミノピリジンなどの塩基存在下 、 アルコール類と反応することにより製造できる。
使用するアルコ一ノレ類は特に制限がなく、 例えばメタノール、 エタノール、 n- プロピルアルコール、 iso-プロピルアルコール、 tert ブチルアルコール、 フエ ノール、 ベンジルアルコール、 フエナシルアルコール、 2，2， 2-トリクロロェタノ ール等である （好ましくは、 2, 2，2-トリクロ口エタノールである。 ） 。
反応溶媒は不活性な有機溶媒を使用すること力くでき、 例えば飽和炭化水素類 ( 例えば、 n-へキサン等）、 エーテル類 （例えば、 THF等） 、 芳香族炭化水素類 ( 例えば、 ベンゼン、 トルエンなど） 、 アミ ド類 （例えば、 DMF、 DMAc等） 、 ハロ ゲン化炭化水素類 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等を用いること 力くできるが、 好ましくはジクロロメタンである。
反応温度は通常 - 30〜30°Cであり、 好ましくは - 10〜20°Cである。 反応時間は 使用する原料、 溶媒、 反応温度などにより異なるが通常 1時間〜 24時間であり、 好ましくは 3時間〜 15時間である。 一般式 (XXV) の化合物は、 (a) 一般式 (XXI Π) の化合物を脱炭酸するか、 (b) 一般式 (XXIV)のィヒ合物を部分的に脱エステル化する事により得られる。
(a) 一般式 (XXI I I) の化合物を脱炭酸するには、 不活性溶媒中加熱する。 不活 性な有機溶媒としては、 例えば飽和炭化水素類 （例えば、 n-へキサン等） 、 芳香 族炭化水素類 （例えば、 トルエン、 ベンゼンなど） 等が挙げられ、 好ましくはト ルェンである。 反応温度は通常 70〜150 °Cであり、 好ましくは 100〜120 °Cであ る。 反応時間は使用する原料、 溶媒、 反応温度などにより異なるが通常 1時間〜 5時間であり、 好ましくは 2時間〜 3時間である。
(b) 一般式 (XXIV)の化合物の部分的脱エステル化は、 例えば R' ° 力くベンジル基 の場合水素添加により、 R1 0 力く tert-ブチル基の： ^酸で処理することにより達 成できる。
水素化角蝶としてパラジウム炭素、 白金等の角蝶を使用することが出来るが、 好ましくはパラジウム炭素である。 反応溶媒としては、 角蝶毒とならない不活性 な有機溶媒を使用すること力くでき、 例えばアルコール類 （メタノール、 ェタノ一 ル等） 、 エーテル類 （例えば、 THF等） 、 アミ ド類 （例えば、 DMF、 DMAc等） 、 酢酸又は水が用いられ、 好ましくは THFである。 反応 は通常 0〜50°Cであり 、 好ましくは 10〜30°Cである。
反応時間は使用する原料、 溶媒、 反応鍵などにより異なる力 ¾1常 1時間〜 24 時間であり、 好ましくは 1時間〜 6時間である。
使用する酸としては、 トリフルォロ酢酸 (TFA) 、 有機溶媒 （酢酸ェチル、 ジォ キサン等） に溶解した塩酸 などが用いられる力 \ 好ましくは TFAであり、 こ れを溶媒として使用する。
反応 は、 通常 - 10〜50°Cであり、 好ましくは 0〜30°Cである。
反応時間は使用するジエステル体 (XXIV)、 酸、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分〜 24時間であり、 好ましくは 1時間〜 15時間である。
^^式 (XXVI I) の化合物は、 ハーフエステル体 (XXV) を酸ハライドに変衡麦、 保護されたヒドロキシァミン (XXVI)と反応することにより製造できる力 \ R R2 の保護基と R1 6 の保護基を選択的に除去する目的で R' 6は 2， 2， 2_トリクロロェチ ル基力く好ましい。
酸ノ、ライドに変換する反応は、 チォニルクロリ ドまたはォキザリルクロリ ドと DMFを用いて調製される塩ィ匕ジメチルクロ口ホルムイミ二ゥムと反応させること により得られる。 反応溶媒としては不活性なものを使用すること力でき、 例えば 芳香族炭化水素類 （例えば、 ベンゼン、 トルエンなど） 、 アミ ド類 （例えば、 DM F、 DMAc等） 、 エーテル類 （例えば、 ジェチルエーテル等） 、 ハロゲン化炭化水 素類 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等が挙げられるが、 好ましく は、 ジクロロメタンである。 反応 は通常 - 20〜100 °Cであり、 好ましくは- 5 〜80°Cである。 反応時間は通常 5分〜 24時間であり、 好ましくは 10分〜 8時間で ある。 得られた中間体は、 塩基存在下に保護されたヒドロキシァミン (XXVI)と反 応することにより得られる力 反応溶媒としては、 不活性なもの力く使用でき、 例 えば芳香族炭化水素類 （例えば、 ベンゼン、 トルエンなど） 、 アミ ド類 （例えば 、 DMF、 D Ac等） 、 エーテル類 （例えば、 ジェチルエーテル等） 、 ハロゲン化炭 化水素類 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等が挙げられるが、 好ま しくは、 ジクロロメタンである。 塩基としては、 トリアルキルァミン、 ピリジン などの第三級ァミン類などが挙げられる力く、 卜リェチルァミン力く好まい、。 反応 は通常 - 20〜50°Cであり、 好ましくは- 5〜30°Cである。 反応時間は通常 5分 〜24時間であり、 好ましくは 10分〜 5時間である。 一般式 (V) の化合物は一般式 (XXVI I) のィ匕合物を脱エステル化することにより 得られる。 例えば、 R 1 6 力く 2， 2, 2-トリクロ口ェチル基の場合、 酢酸を反応溶媒と して使用し亜鉛で処理することにより除去できる。 反応 は、 通常 0〜50°Cで あり、 好ましくは 5〜40°Cである。 反応時間は通常 30分〜 15時間である力 \ 好ま しくは 1時間〜 5時間である。
次に製造中間体 (IV)、 (VI ) 及び目的化合物 (I ) の製造法につき説明する
中間体 (IV) 、 (VI ) 及び目的化合物 (I ) の合成ル一ト
Figure imgf000051_0001
IV VI
Figure imgf000051_0002
XXIX 上記合成ルートにおいて、 各 R'〜R1 4 の各基は、 前記と同意義である c 一般式 (IV)の化合物は製造中間体 (I I)と（i n) を従来のカツプリング技術によ り反応させることにより製造される (R' は前記と同意義である力く、 カルボキシル 基の保護基、 例えば置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいァ ラルキル基などが挙げられ、 好ましくは tert-ブチル基、 ベンジル基、 置換ベン ジル基、 フエナシノレ基、 2, 2， 2-トリクロ口ェチル基であり、 特に好ましくは、 t ert-ブチル基、 またはべンジル基である。 ） 。
この反応に删する縮合剤としては、 例えば DCC、 EDC · HC1 、 EEDQ、 HOB ：、 H0NB誘 ：、 HOSu誘 #|本、 塩ィ匕イソブチルォキシカルボニル、 塩化ェチル ォキシカルボニルとの反応で生成する炭酸モノアルキルエステル誘導体、 DPPA等 力く挙げられ、 好ましくは EDC · HC1 である。
反応溶媒は反応の進行を妨げず、 原料を溶解させる溶媒であれば特に制限はな いが、 例えばアミ ド類 （例えば、 DMF、 DMAc等） 、 エステル類 （例えば、 酢酸ェ チル等） 、 エーテル類 （例えば、 ジェチルエーテル、 ジォキサン等） 、 ハロゲン 化炭化水素類 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等力く挙げられる。 反応 i¾は通常 - 20〜50°Cであり、 好ましくは - 〜 30°Cである。 反応時間は 通常 1時間〜 24時間であり、 好ましくは 2時間〜 15時間である。 一般式 (XXVI 11)の化合物は式（IV)の化合物を脱エステルイ匕し続し、て所望により R を目的の官能基である ΙΠこ変換することにより製造される。 例えば tert-ブ チルエステルの 、 脱エステル化はトリフルォロ酢酸 (TFA) 、 塩化水素を酢酸 ェチル或いはジォキサンに溶解した溜夜で処理することにより達成できる。 反応温度は通常 - 10〜20°Cで、 好ましくは- 5〜5 °Cである。 反応時間は使用す る原料、 酸、 反応温度などにより異なるが通常 1〜24時間で、 好ましくは 1〜15 時間である。
続いて R1 4 を にあるいは R1 ' を R3に変換する lf^、 例えば IT 力保護された ァミノ基を含有する基であり R9がァセトイミ ドイルィミノ基を含有する基である ときは、 アミノ基を脱保護し、 ェチルァセトイミデートと反応することにより変 換でさる。 ァミノ基の保護基が Boc基である は、 TFA での処理により tert -プチルェ ステルと同時に除去される。 また、 Z基の は、 水素添加法により脱保護でき る。
水素化角 «としてパラジゥム炭素、 白金等の角鹏を使用することが出来る力^ 好ましくはパラジウム炭素である。 反応溶媒としては、 角 毒とならない不活性 な有機溶媒などを使用できるが、 例えばアルコール類 （メタノール、 エタノール 等） 、 エーテル類 （例えば、 THF等） 、 アミ ド類 （例えば、 DMF、 DMAc等） 、 酢 酸又は水が用いられ、 好ましくはメタノールである。 反応 は通常 0〜50°Cで あり、 好ましくは 10〜30°Cである。
反応時間は使用する原料、 溶媒、 などにより異なる力通常 1時間〜 24 時間であり、 好ましくは 1時間〜 15時間である。
脱保護したァミノ基にァセトイミ ドイル基を導入するには、 通常使用される塩 基 （炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 水酸ィヒナトリウム、 水酸化力リゥム等の無 機塩基または、 トリアルキルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 N， N-ジメ チルァミノピリジン等の有機塩基） の存在下ェチルァセトイミデートと反応させ る。
反応溶媒は反応の進行を妨げず、 原料を溶解せしめる溶媒であれば特に制限は ないが、 アミ ド類 （例えば、 DMF、 DMAc等） 、 エステル類 （例えば、 酢酸ェチル 等） 、 エーテル類 （例えば、 ジェチルェ一テル、 ジォキサン等） 、 ハロゲン化炭 化水素類 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等が挙げられ、 好ましく は DMFである。 反応 ¾Jtは通常 - 20〜50°Cであり、 好ましくは- 5〜30°Cである。 反応時間は通常 5分〜 24時間であり、 好ましくは 10分〜 15時間である。 一般式 (XX IX)の化合物は、 一般式 (XXV I I I )のカルボン酸と水酸基を保護したヒ ドロキシルアミンを従来のカツプリング技術により反応させることにより製造す ることができる （水酸基の保護基としては、 当該分野で知られたもののうちから 選んで用いることができる力く、 例えば未置換又は置換のベンジル基、 卜リアルキ ルシリノレ基、 tert -ブチルジフェニルシリノレ基、 テトラヒドロビラ二ル基、 ter t -ブチル基等が挙げられる力く、 好ましくはべンジル基である。 ） 。 使用する縮合剤としては、 例えば DCC、 EDC · HC1 、 EEDQ、 H0BT^ j本、 H0NB 誘 ：、 HOSu誘 ：、 塩化イソブチルォキシカルボニル、 塩化ェチルォキシカル ボニルとの反応で する炭酸モノアルキルエステル誘 本、 DPPA等が挙げられ 、 好ましくは EDC · HC1 である。 反応溶媒は反応の進行を妨げず、 原料を溶解せ しめる溶媒であれば特に制限はないが、 アミ ド類 （例えば、 DMF、 DMAc等） 、 ェ ステル類 （例えば、 酢酸ェチル等） 、 エーテル類 （例えば、 ジェチルェ一テル、 ジォキサン等） 、 ノ、ロゲン化炭化水素類 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホル ム等） 等力く挙げられ、 好ましくは DMF力用いられる。 反応 は通常 -20~20°C であり、 好ましくは _15〜0 °Cである。 反応時間は通常 1時間〜 72時間であり、 好ましくは 2時間〜 48時間である。
H¾式 (VI)の化合物は製造中間体 (I I I) と (V) を従来のカップリング技術によ り反応させることにより製造される (R1 、 R2は前記と同意義である力 \ 好ましく は R1が tert-ブチル基、 ベンジル基、 置換べンジル基、 Boc基であり、 特に好ま しくはべンジル基であり、 R2が Boc基、 Z基である。 ） 。
この反応に使用する縮合剤としては、 例えば DCC、 EDC · HC1 、 EEDQ、 H0BT 本、 H0NB誘 本、 HOSu誘 本、 塩ィヒイソブチルォキシカルボニル、 塩化ェチル ォキシカルボニルとの反応で生成する炭酸モノアルキルエステル誘導体、 DPPA等 力く挙げられ、 好ましくは EDC · HC1 である。
反応溶媒は反応の進行を妨げず、 原料を溶解させる溶媒であれば特に制限はな いが、 アミ ド類 （例えば、 DMF、 DMAc等） 、 エステル類 （例えば、 酢酸ェチル等 ) 、 エーテル類 （例えば、 ジェチルエーテル、 ジォキサン等） 、 ハロゲン化炭ィ匕 水素類 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等が挙げられる。
反応温度は通常 - 20〜20°Cであり、 好ましくは - 15〜0 °Cである。 反応時間は 通常 1時間〜 24時間であり、 好ましくは 2時間〜 15時間である。
一般式 ( I ) の化合物は H¾式 (VI) の化合物または一般式 (XXIX) の化合物 の水酸基、 ァミノ基の保護基を除去することにより、 または続レ、て所望により、 R" を R3に、 R1 2 を R4に、 R1 3 を R5に、 若しくは RM を R9に変換する事により得 られる。
水酸基の保護基がベンジル基、 ァミノ基の保護基が Z基或いは (C卜 Z)である場 合は、 水素添加法で同時に脱保護できる。
水素添加法でベンジル基を除去する 、 水素化角鹏としてパラジゥム炭素、 白金等の角鹏を使用すること力できるが、 好ましくはパラジウム炭素である。 反 応溶媒としては、 角蝶毒とならなし、不活性な有機溶媒などを使用することができ 、 例えばアルコール類 （メタノール、 エタノール等） 、 アミ ド類 （例えば、 DMF 、 DMAc等） 、 酢酸又は水が用いられ、 好ましくはメタノールまたは酢酸である。 反応 は通常 0〜100。Cであり、 好ましくは 10〜50°Cである。 反応時間は使用 する原料、 溶媒、 反応 などにより異なる力 ¾1常 1時間〜 24時間であり、 好ま しくは 1時間〜 15時間である。 続いて R M を ΙΠこ変換する i§^、 例えば R M 力保護されたアミノ基を含有する 基であり R9がァセトイミ ドイルイミノ基を含有する基であるときは、 アミノ基を 脱保護し、 ェチルァセトイミデートと反応することにより変換できる。
脱保護したァミノ基にァセトイミ ドイル基を導入するには、 通常使用される塩 基 （炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム等の無 機塩基または、 トリアルキルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 N， N-ジメ チルァミノピリジン等の有機塩基） の存在下ェチルァセトイミデートと反応させ 。
反応溶媒は反応の進行を妨げず、 原料を溶解せしめる溶媒であれば特に制限は ないが、 アミ ド類 （例えば、 DMF、 DMAc等） 、 エステル類 （例えば、 酢酸ェチル 等） 、 エーテル類 （例えば、 ジェチルェ一テル、 ジォキサン等） 、 ハロゲン化炭 化水素類 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等が挙げられ、 好ましく は DMFである。 反応 は通常 - 20〜50°Cであり、 好ましくは- 5〜30°Cである。 反応時間は通常 5分〜 24時間であり、 好ましくは 10分〜 15時間である。 以上のようにして得られた反応生成物は反応終了後、 通常の単離精製方法、 例 えば水又は有機溶媒による抽出、 纖、 中和、 蒸留、 カラムクロマトグラフィー および再結晶などの方法により容易に単離すること力くできる。
得られる化合物は、 その溶媒和物あるいは塩 （酸 口塩を含む） の型であって よく、 それらは医薬としてまたは製薬学的にあるいは生理的に許容される酸又は 塩基類から誘導されたものであってよい。 これら塩としてはそれに限定されるも のではないが、 次のようなものがあげられる：塩酸、 臭素酸、 ヨウ素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 過塩素酸などの無機酸との塩；^ rによっては、 酢酸、 プロピオ ン酸、 シユウ酸、 コハク酸、 クェン酸、 ァスコルビン酸、 乳酸、 p—トルエンス ルホン酸、 メタンスルホン酸、 フマル酸、 酒石酸、 マレイン酸などの有機酸との 塩；ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ金属ある いはアル力リ ±1頁金属との塩、 さらにはアンモニゥムなどの無機塩基類との塩、 有機塩基類 （例えば、 ジメチルァミン、 ジェチルァミンなどのジアルキルァミン 類、 トリアルキルアミン類、 ジベンジルァミン、 エタノールァミン、 トリェタノ ールァミン、 モルホリン、 N—メチルモルホリン、 ピぺリジンなど） との塩。 また、 これら化合物（I) は、 常法により製薬学的にあるいは生理学的に許容し うる酸または塩基との塩、 たとえば塩酸塩、 硫酸塩、 ¾肖酸塩など無機酸との塩、 ィ匕^/によって酢酸塩、 シユウ酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩などの有機酸と の塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩などアルカリ金属との塩、 カルシウム塩などァ ルカリ ±1直金属との塩に導くこと力くできる。 本発明により得られる化合物を適用する紙熾分解に関する疾病とは、 アルッハ イマ一、 パーキンソン病、 脖炎、 潰瘍性:^昜炎、 ァフタ性潰瘍、 自己免疫 'ί嫉患 (慢性関節リウマチ、 クローン病、 自己免疫' «患における貧血） 、 性関節 症、 歯周病疾患、 角膜潰瘍、 ぶどう膜炎、 各 ¾7 疱症 （先天性表皮水疱症、 後天 性表皮水疱症、 晚発性皮膚ボルフィリン症、 类跃疱瘡、 尋常性天疱瘡） 、 難治性 皮膚潰瘍 （褥瘡、 放射線治療患者における皮膚潰瘍、 糖尿病患者における皮膚潰 瘍、 閉塞性動脈硬化症患者における皮膚潰瘍） 、 骨粗鬆症、 ペーチエツト病、 血 管新生 （癌増殖に随伴する、 リンパ種、 卵巣癌、 転移および浸潤） 、 悪液質、 各 種感染症 （マラリア、 C型肝炎、 HIV感染症、 結核、 敗血症） 、 多発性硬化症、 鶴、 糖尿病、 分裂病、 うつ病等を意味する。
力、くして製造される化合物 (I) およびその塩は、 低毒性で且つ経口吸収性に優 れ、 脊椎動物由来のマトリックスメタ口プロティナ一ゼ（ΜΜΡ)活性を強力に抑制 したり、 及び Z又は 概因子一 a (1W- a) 変換酵素活性を強力に抑制し、 動物とりわけ哺乳動物（例えば、 ヒト， ィヌ， ゥサギ， ラットなど） に対してそ れらの 織などのマトリックスメタ口プロティナ一ゼ類 (MMPs) の阻害剤、 及び Z又は鹏舰因子一" （TNF - 変換酵素阻害剤として有用である。 力、くして 、 本発明の化合物（I) およびその塩は、 脊椎動物由来の MMPs及び Z又は TNF- α変 換酵素に関連した疾患、 例えば、 アルツハイマー、 パーキンソン病、 膊炎、 潰瘍 性 炎、 ァフタ性潰瘍、 自己免疫性疾患 （慢性関節リウマチ、 クローン病、 自 己免疫性疾患における貧血） 、 変形性関節症、 歯周病疾患、 角膜潰瘍、 ぶどう膜 炎、 各 @7]疱症 （先天す生表皮水疱症、 後天'性表皮水疱症、 晚発性皮膚ボルフィリ ン症、 类跃疱瘡、 尋常性天疱瘡） 、 難治性皮膚潰瘍 （褥瘡、 放射線治療患者にお ける皮膚潰瘍、 糖尿病患者における皮膚潰瘍、 閉塞性動脈硬化症患者における皮 膚潰瘍） 、 骨粗鬆症、 ベ一チェット病、 血管新生 （癌増殖に随伴する、 リンパ種 、 卵巣癌、 転移および浸潤） 、 悪液質、 各種感染症 （マラリア、 C型肝炎、 HIV 感染症、 敗血症） 、 多発性硬化症、 乾癬、 糖尿病、 分裂病、 うつ病などの 組織分解に関する疾病の予防及び/又は治歸 |Jとして有望である。 特に本発明の ィ匕合物（I) およびその塩は、 MMPs及び Ζ又は TNF- 変換酵素に対して優れた阻害 活性を有するばかりでなく、 経口投与等でのバイオアベイラビリティ （例えば、 経口吸収性など） に優れており、 組織分解に関する疾病の予防及びノ又は治療、 さらには症状のさらなる iヒの防止などのための適用力容易であり、 医薬として 優れている。 例えば、 本発明により得られる：
Na -[4-( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(RS)- メチルザクシニル] - Ne - ァセトイミ ドイル- L- リジン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ） - 2(R)- イソブチル -3(RS)- メチルザクシニル] 4' - アミノメチル- レフヱ二ルァラニン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)，3(R or S)- ジイソプチルザクシニル] -L - アルギニン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4-( ヒドロキシァミノ） - 2(R)_ イソブチル -3(RS) メチルザクシニル] - L-アルギニン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Nし [3-グァニジノ _1 (S)-メチルカルバモイルプロピル] -Nに ヒ ドロキシ -3(R)- ィソブチル- 2_(RS)- (3- フヱニルプロピル） スクシンアミ ド · 1 酢酸塩
N [3-グァニジノ- 1 (S)-メチルカルバモイルプロピル] - Nし ヒドロキシ- 3(R), 2(RS)-ジィソブチルスクシンアミ ド · 1 酢酸塩
N4 - [3-グァニジノ- 1 (S)-メチルカノレバモイルプロピル] - Nに ヒドロキシ- 3(R)- イソブチル -2(R or S)- メチルスクシンアミ ド* 1 酢酸塩
Na - [4-( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(RS)_ メチルザクシニル] - L -オル二チン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4-( ヒドロキシァミノ） - 2(R)- イソブチル -3(RS)- (3-フヱニルプロピル ) サクシニル] - Ne - ァセトイミ ドイル- L- リジン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩 Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(R or S)- メチルサクシ二 ル] -4' - [テトラメチル ビス（ ホスホノ） メチルイミノ] - L-フヱニルァラニン N-メチルアミ ド
Na - [4-( ヒ ドロキシァミノ）- 2(R)_ イソブチル- 3(R or S)_ メチルサクシ二 ル] - 4，- [トリメチル ビス（ ホスホノ） メチルイミノ] - L-フヱニルァラニン N- メチルアミ ド · 1 ナトリウム塩
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(RS)_ メチルザクシニル] - 4' - [テトラェチル ビス（ ホスホノ） メチルイミノ] - L-フヱニルァラニン N-メ チルアミ ド
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(RS)- メチルザクシ二ル] 4' - [トリェチル ビス（ ホスホノ） メチルイミノ] - L-フエ二ルァラニン N-メチ ルアミ ド · 1 ナトリウム塩
Na - [4-( ヒドロキシァミノ）- 2(R)，3(RS)- ジイソプチルザクシニル ] -4' _ Ύ ミノメチル -L- フエ二ルァラニン N- (2- ヒドロキシェチル） アミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4-( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル - 3(R or S)-(3-フヱニルプロ ピル） サクシ二ル] - Ne - ァセ卜イミ ドイル- L- リジン N-(2- ヒドロキシェチル ) アミ ド · 1 酢酸塩 Na -[4-( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル 3(R or S)- メチルザクシ二 ル] - L-オル二チン N- シクロプロピルアミ ド. 1 酢酸塩
Na - [4- ( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル - 3(RS)_ メチルザクシニル] L -リジン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4- ( ヒ ドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(RS)- メチルサクシニル] - N。 - ァセトイミ ドイル- L- リジン N- [2 -ヒドロキシ- 1(RS)- メチルェチル] ァ ミ ド · 1酢酸塩
Na -[4-( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(RS)- メチルザクシニル] - Nc - ァセトイミ ドイル- L- リジン N -（ピペリジン-卜 ィル） アミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4- ( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル - 3(R or S)- メチルザクシ二 ル] - 4' - ァセトイミ ドイルイミノメチル- L- フヱニルァラニン N- メチルアミ ド . 1酢酸塩
Na -[4- ( ヒドロキシァミノ）- 200- イソプチル 3(R or S)- メチルザクシ二 ル] - 4' - ァセトイミ ドイルィミノメチル- L- フエ二ルァラニン N （モルホリン- 4 - ィノレ） アミ ド' 1酢酸塩
Na - [4-( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル -3(S)-ヒ ドロキシサクシニル ] -4' - ァセトイミ ドイルイミノメチル- L- フヱニルァラニン N-メチルアミ ド ' 1酢酸塩
Na -[4-( ヒ ドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(RS) (3-フヱニルプロピル ) サクシ二ル] - N" - ァセ卜イミ ドイル-レ リジン Ν-(2- Ν'， Ν' - ジメチルアミ ノェチル） アミ ド · 2酢酸塩
Na - [4-( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(RS)- メチルザクシ二ル] - Nc 一 プロピオンィミ ドイル- L - リジン N- メチルアミ ド . 1酢酸塩
Na - [4 - ( ヒドロキシァミノ）-2(R) - イソプチル 3(RS)- [3-(4' -グァニジノフ ェニル） プロピル] サクシニル] し-オル二チン -N- メチルアミ ド . 2酢酸塩
Na - [4-( ヒドロキシァミノ） 2(R)- イソブチル - 3(R or S)-(3-フヱニルプロ ピル） サクシ二ル] - 4 ' -アミノメチル し- フヱニルァラニン N メチルアミ ド . 1 酢酸塩
Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル - 3(R or S)- (p-アミノメチル ベンジル） サクシ二ル] L-オル二チン N- メチルアミ ド · 2酢酸塩
Na _[4- ( ヒドロキシァミノ） -2(R)- ィソブチル- 3(R or S)- (p-ァミノメチル ベンジル） サクシ二ル] - 4 ' -アミノメチル- L- フエ二ルァラニン N- メチルアミ ド · 2酢酸塩
Na - [4- ( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル -3(R or S) - [p - (p- トルエン スルホンアミ ドメチル） ベンジル] サクシ二ル] -し-アルギニン N- メチルアミ ド . 1 酢酸塩
Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソプチル- 3(R or S)- (p-フタルイミ ド メチルベンジル） サクシ二ル] - L-アルギニン N- メチルアミ ド ' 1 酢酸塩
Na - [4-( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(R or S) -（p-メタンスルホ ンアミ ドメチルベンジル） サクシ二ル] - L-アルギニン N- メチルアミ ド · 1 酢酸
Na -[4-( ヒドロキシァミノ） -2(R)- ィソブチル- 3(R or S) - (m-ァミノメチル ベンジル） サクシ二ル] - L- ァラニン N- メチルアミ ド' 1 酢酸塩
Na - [4- ( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル -3(R or S) - (2-フヱノキシェ チル） サクシニル] -L-アルギニン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4-( ヒドロキシァミノ）-200- イソブチル - 3(R or S)- (3-シクロへキシ ルプロピル） サクシ二ル] - L-アルギニン N- メチルアミ ド ' 1 酢酸塩
Na -[4-( ヒドロキシァミノ） - 2(R)- (2 ナフチルメチル) 3(R or S)-(3- フエ ニルプロピル） サクシニル] --L -アルギニン N- メチルアミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4- ( ヒ ドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(R or S)- (o-アミノメチル ベンジル） サクシ二ル] - L- ァラニン N- メチルアミ ド ' 1 酢酸塩
Na - [4 - ( ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル 3(RS)- [3- (p アミノメチル フエニル） プロピル] サクシ二ル] - レ ァラニン N- メチルアミ ド ' 1 酢酸塩
Na - [4-( ヒ ドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(R or S)- (m-イソプロピル イミノメチルベンジル） サクシニル] - L-ァラニン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4-( ヒドロキシァミノ）-2(R)- イソプチル 3(R or S)- [3- (o- アミノメ チルフエニル） プロピル] サクシ二ル] -L-ァラニン N- メチルアミ ド · 1 酢酸塩
Na -[4-( ヒ ドロキシァミノ）- 2(R)- イソプチル 3(R or S)- [3-(p- アミノメ チルフェニル） プロピル] サクシニル] - L- リジン N- メチルァミ ド · 2酢酸塩 Na -[4-( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル _3(R or S) - [5- ( ァセトイミ ドイノレイミノ） ペンチル] サクシ二ノレ] - L-ァラニン N- メチルアミ ド
Na -[4-( ヒ ドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(R or S)-[5-( イソプロピ ノレイミノ） ペンチル] サクシニル] - L-ァラニン N- メチルアミ ド
Na - [4 ( ヒドロキシァミノ）- 2(R) - イソブチル - 3(R or S) - [5 - ( ピリジン - 4
- ィルメチルイミノ） ペンチル] サクシ二ル] -レアラニン N- メチルアミ ド . 1 酢酸塩
Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ）- 200- イソブチル - 3(R or S)- [3-(p- メ トキシ カルボ二ルフヱニル） プロピル] サクシニル] -レリジン N- メチルアミ ド . 1 酢 酸塩
N" - [4 - ( ヒ ドロキシァミノ） -2(R) - イソブチル 3(R or S) - [2- (2- エトキン エトキシ） ェチル] サクシニル] -L-リジン N- メチルアミ ド
N" - [4-( ヒドロキシァミノ） - 2(R) - イソブチル -3(R or S) - [3- (p- カルボキ シフェニル） プロピル] サクシニル] -いリジン N- メチルァミ ド
Na -[4-( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル -3(R or S)- (8-ヒドロキシォ クチル） サクシニル] - L-リジン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ） 2(R) - イソブチル 3(R or S)-(2 n-プチルォキ シェチル） サクシニル] - L-リジン N メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4 （ ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソプチル 3(R or S)-(2-イソプチルォ キシェチル） サクシニル] -L-リジン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4-( ヒ ドロキシァミノ） - 2(R)- イソブチル - 3(R or S)- [3-(m- メ トキシ カルボ二ルフヱニル） プロピル] サクシ二ル] - L -リジン N- メチルアミ ド · 1 酢
Na -[4-( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソプチル 3(R or S)- [3 (p- ヒ ドロキ シフヱニル） プロピノレ] サクシ二ノレ] -L-リジン N- メチルアミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(R or S) [3 ( モルホリン -4- ィル） プロピル] サクシニル] -いリジン N メチルアミ ド ' 1 酢酸塩
Na -[4-( ヒドロキシァミノ） 2(R)- イソプロピル 3(R or S) -（3 フヱニルプ 口ピル） サクシニル] レリジン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4 - ( ヒドロキシアミノ） -2(R)- イソブチル -3(R or S)- [3 - (m_ カルボキ シフェニル） プロピル] サクシニル] -いリジン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na _[4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(R or S)-[3- ( ピぺリジン - 1 - ィル） プロピル] サクシニル] -L-リジン N- メチルアミ ド · 2 酢酸塩
Na - [4-( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル - 3(R or S)- メチルザクシ二 ノレ] - Nc - ベンズィミ ドイル-レ リジン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
N4- [3- ァミノ- 1(S)-メチルカノレバモイルプロピル] - Nに ヒ ドロキシ- 2(R or S)- [3 - (p- アミノメチルフヱニル） プロピル] - 3(R)- イソプチルスクシンアミ ド . 2酢酸塩
Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル - 3(R or S)-[3- (p- アミノメ チルフヱニル） プロピル] サクシニル] -L-tert- ロイシン N メチルアミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4 - ( ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソプチル- 3(R or S)- [3 -（p - アミノメ チルフヱニル） プロピル] サクシ二ル] -L-オル二チン N- メチルアミ ド · 1 酢酸
Na -[4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(R or S)- [3 - (p- グアニド メチルフヱニル） プロピル] サクシニル] -L-オル二チン N- メチルアミ ド . 2酢 酸塩
Na - [4- ( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル - 3(R or S)- [3 (3， 4， 4 - トリ メチル -2， 5- ジォキソ- イミダゾリジン- 1- ィル） プロピノレ] サクシ二ル] -レリ ジン N- メチルァミ ド
Na - [4- ( ヒ ドロキシァミノ） -3(S)- イソブチル - 2(R or S)-(8-ヒドロキシォ クチル） サクシニル] - L-リジン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na _[4- ( ヒ ドロキシァミノ）- 2(R)，3(R or S)- ジイソプチルザクシニル] 4' - アミノメチル- L- フヱニルァラニン N- (2 カルボキシェチル） アミ ド · 1 酢酸
Na -[4-( ヒドロキシァミノ） - 2(R)，3(R or S)- ジイソプチルザクシニル] - 4' - ァセトイミ ドイルイミノメチル-ぃ フヱニルァラニン N-(2-カルボキシェチル ) ァミ ド · 1 酢酸塩
N4 [2 ァミノ- 2- メチル - 1(RS)- メチルカルバモイルプロピル] -Ν' - ヒ ドロ キシ- 2(R or S) [3- (p- アミノメチルフヱニル） プロピル] - 3(R)- イソプロピル スクシンアミ ド · 2酢酸塩
Na - [4-( ヒドロキシァミノ） -2(R)_ イソブチル -3(R or S)- メチルザクシ二 ル] - 4' - アミノメチル- L- フヱニルァラニン N -(モルホリン _4_ ィル） アミ ド ' 1 酢酸塩
Na -[4-( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(S)-ヒ ドロキシサクシニル ]-4' - アミノメチル- L- フェニルァラニン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na [4- ( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)，3(R or S)- ジイソプチルザクシ二ル] - 4' - アミノメチル-レ フエ二ルァラニン N (2-Ν'，Ν' -ジメチルアミノエチル） アミ ド . 2酢酸塩
Na [4 （ ヒドロキシァミノ） 2(R)，3(R or S)~ ジイソプチルザクシニル] -4' - ァセトイミ ドイルイミノメチル -レ フエ二ルァラニン N （2 - Ν' , Ν' -ジメチルァ ミノェチル） アミ ド · 2酢酸塩
Na - [4-( ヒドロキシァミノ）- 2(R)，3(RS)- ジイソプチルザクシニル] -4 ァ セトイミ ドイルィミノメチル -L フヱニルァラニン N-(2-ヒ ドロキシェチル） ァ ミ ド · 2酢酸塩
Na - [4 -（ ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル -3(R or S) - [3- (p- アミノフ ェニル） プロピル] サクシ二ル] - N。 - ァセトイミ ドイル- L- リジン N- (2 N'，N ，-ジメチルァミノェチル） アミ ド · 3酢酸塩
Na - [4 ( ヒドロキシァミノ） -2(R)，3(RS)- ジイソプチルザクシ二ル] - 4， - 了 セトイミ ドイルイミノメチル-レ フエ二ルァラニン N - (2 -ヒ ドロキシ -1，卜 ジメ チルェチル） アミ ド . 1 酢酸塩
N4- [3- ァミノ- 2，2_ ジメチル -l(RS)- メチルカルバモイルプロピル] -Ν' - ヒ ドロキン- 2(R or S)- [3-(p- アミノメチルフヱニル） プロピル ] -3(R)_ イソプロ ビルスクシンアミ ド · 2酢酸塩
Ν4 - [2- ァミノ- 1(S)-メチルカノレバモイルプロピル] - Νに ヒ ドロキシ- 2(R or S) [3- (p-アミノメチルフヱニル） プロピル] -3(R)- イソプロビルスクシンアミ ド . 2酢酸塩
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソプロピル- 3(R or S)- [3-(p-ァミノ メチルフエニル） プロピル] サクシニル] -0- (2， 3, 4， 6- テトラ- 0- ァセチル - / S - D- ダルコビラノシル) - L-セリン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ） - 200- イソプロピル- 3(R or S)-[3- (p- ァミノ メチルフヱニル） プロピル] サクシ二ル] - 0- ( /3-D- ダルコピラノシル) - L-セリ ン N- メチルァミ ド · 1酢酸塩
N [4- (3， 4， 4-トリメチル- 2， 5- ジォキソ-ィミダゾリジン-卜 ィル) - 1(S)- メチルカルバモイルブチル] - N ヒドロキシ- 2(R or S)-[3-(p- アミノメチルフ ェニル） プロピル] - 3 (R)- イソプロビルスクシンアミ ド · 1 酢酸塩
Ν4-[2- アミノ- 2- メチル- l(RS)- メチルカルバモイルプロピル] -Νし ヒドロ キシ 2(R or S)- [3- (p- グアニドメチルフヱニル） プロピル] - 300- イソプロピ ルスクシンアミ ド · 2酢酸塩
Ν [3- アミノ- 2, 2- ジメチル- 1(RS)_ メチルカルバモイルプロピル] - Nに ヒ ドロキシ- 2(R or S)-[3- (p- グアニドメチルフヱニル） プロピル] - 3(R)- イソプ 口ピルスクシンアミ ド · 2酢酸塩
N4- [2- アミノ- 1(S)_メチルカルバモイルプロピル] - Nに ヒ ドロキシ- 2(R or S)- [3 (p-グアニドメチルフヱニル） プロピル ] -3(R) イソプロビルスクシンァ ミ ド · 2酢酸塩
N" - [4 - ( ヒ ドロキシァミノ）- 2(R) - イソプロピル- 3(R or S)- [3- (p - グァニ ドメチルフエニル） プロピル] サクシ二ル] - 0 -（2， 3， 4， 6- テトラ- 0- ァセチル - /3-D- グルコビラノシル) -L-セリン メチルァミ ド · 1 酢酸塩
Na - [4 - ( ヒ ドロキシァミノ）- 2(R) - イソプロピル - 3(R or S) [3_(p- グァニ ドメチルフエニル） プロピル] サクシ二ル] - 0 ( /5-D- ダルコピラノシル) -L セ リン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
N [4- (3, 4, 4-トリメチル -2， 5 ジォキソ- イミダゾリジン-卜 ィル) -KS)- メチルカルバモイルブチル] - Nに ヒ ドロキシ 2(R or S)-[3-(p- グアニドメチル フエニル） プロピル] -3(R)- イソプロビルスクシンアミ ド . 1 酢酸塩
Na _[4 - ( ヒ ドロキシァミノ） - 2(R)- イソブチル - 3(R or S)- [3- (p - カルバモ ィルフエニル） プロピル] サクシニル] -L-リジン N- メチルアミ ド · 1 酢酸塩 W - [4-( ヒ ドロキシァミノ） - 2(R)- イソプロピル- 3(R S)- [3 -（p-アミノメチル フヱニル） プロピル] サクシニル] -L オル二チン N- メチルアミ ド · 2 酢酸塩 Νし [2- ァミノ- 1 (S)-メチルカルバモイルェチル] -Ν ヒ ドロキシ- 2(R or S)-
[3-(p-アミノメチルフエニル） プロピル] -3(R)- イソプロビルスクシンアミ ド '
2酢酸塩
等の化合物は、 MMPs及びン又は TNF - 変換酵素に対して優れた阻害活性を有し、 且つ従来化合物と比較して飛躍的に経口投与でのバイオアベィラピリティ一が向 上している。 よってこれら化合物は、 組織分解に関する疾病に対して適用が容易 であり、 且つ治療及び/又は予防効果の期待できる有用な化合物である。
さらに、 本発明で得られる化合物のうち、 その官能基として保護されていても よいホスホノ基を含有するものは、 骨破樹卬制活性を示すことカ期待され、 骨粗 鬆症などの予防及び Z又は治藤 Uとして有望と考えられるし、 骨紙織分解に関す る病気の予防及び/又は治療に用いること力期待される。
次に、 本発明に係る化合物の生物活性の測定法、 剤型、 投与量等につき説明す る。 本発明に係る一般式（1 ) で表される化合物のヒ卜線維芽綳包由来コラゲナ一 ゼ （組織破壊に関するメタ口プロティナ一ゼ） 阻害活性は、 Y. Murawaki らの方 法 [Journal of Hepatology, 18, p328-334 (1993)]により、 また、 ヒト薩芽細 胞由来ストロメライシン阻害活性は、 S. S. Twining の方法 [Anal. Biochem, 143 , 30 (1984)] により試験される。 この試験を行った結果は、 試験例としてその 具体的な測定手法と共に後述する。 医薬として用いる場合、 化合物（I) あるいはその塩は、 経口投与、 局所投与、 または非経口投与等、 目的に応じていずれの投与形態 （Ρ及入法、 あるいは直腸投 与も包含される） によってもよく、 医薬品組成物あるいは製剤 （例えば、 粉末剤
、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル剤、 m , シロップ剤、 ェマルジヨン剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 夜剤、 ゲル調整品など） として用いること力 <でき、 そ れらは少なくとも一つの本発明のィヒ合物を単独であるいは医薬として許容される 担体、 アジュバント剤、 賦形剤、 補形剤及び Z又は希釈剤と混合して用いること ができる。
医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。
経口投与用の固型投与剤型としては、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル 剤などの上記したものがあげられる。 そのような剤型において、 活' 分化合物 は、 少なくとも一つの添加物、 例えば、 ショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 マンニト —ル、 マルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネート類、 キチ ン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 了ラビアゴム類、 ゼラチン 類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 合成又は半合成のポリマ一ixはグ リセリ ド類と混合すること力くできる。 そのような剤型物はまた、 通常の如く、 さ らなる添加物を含むこと力でき、 例えは不活性希釈剤、 マグネシウムステアレー トなどの滑沢剤、 パラベン類、 ソルビン酸などの保 ¾、 ァスコルビン酸、 a - トコフエロール、 システィンなどの抗酸化剤、 崩壊剤、 結合化剤、 増粘剤、 緩衝 ィ匕剤、 甘味付与剤、 フレーバー付与剤、 パーフユ一ム剤などがあげられる。 錠剤 及びピル剤はさらにェンテリックコ一ティングされて製造されることもできる。 代表的には、 経口投与のためのタブレツ卜およびカプセルは 1 回毎の服用量を 表示形式とするものであり、 通常の手段を用いて以下に示す慣用の添加剤を含有 せしめることができる。 タブレツ卜は、 通常の製薬の実施によく知られた方法に 従って被覆せられる
(1 ) シロップ、 アカシア、 ゼラチン、 ソルビトール、 トラガントゴム、 または ポリビニルピロリ ドンのようなつなぎの物質としての通常の «剤、
(2 ) ラク ト一ス、 砂糖、 トウモロコシデンプン、 リン酸カノレシゥム、 ソルビト ールまたはグリシンのような充塡剤、
(3 ) 例えばステアリンマグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリコールまたは シリカのようなタブレット化した潤滑剤、
(4 ) ジャガイモデンプンのような分解剤またはラウリノレ硫酸塩ナトリウムのよ うな許容しうる湿つた薬品。
経口液状製剤は、 例えば、 当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、 例えば水 などを含んで 、てよいもので、 代表的には水分又は油分を含んだ懸濁液、 溶液、 乳濁液、 シロップ、 またはエリキシルの形で形成され、 または使用前に水または 他の適当な MJ^剤を加えて液体状に戻すための乾燥生成物として提供されるもの であること力できる。
こうした液状製剤は、 懸濁剤、 例えばソルビトール、 シロップ、 メチルセル口 —ス、 グノレコースシロップ、 ゼラチン、 水添食用脂肪；乳化剤、 例えばレシチン 、 ソルビタンモノォレエ一トまたはアカシア； （食用油を含む） 非水賦形剤、 例 えば扁ネ兆油、 分留ココナッツ油、 グリセリン、 プロピレングリコールまたはェチ ルアルコールのような油状エステル；防腐剤、 例えば P-ヒドロキシ安息香酸メチ ルまたはプロピルまたはソルビン酸のような通常の添加剤および必要ならば通常 の調味料剤、 または着色剤を含有することもできる。
経口投薬に関する 1 回の服用量は約 1 mg〜10 gであり、 好ましくは約 10 mg〜 1 の一般式 ( I )の化合物を含有するものである。 投与量は対象疾患， 症状， 投与対象， 投与方法などによって異なり、 また適切な 1 日の服用量は患者の状態 によって大きく異なる力く、 哺乳動物、 例えば成人に投与する場合、 体重 1 kg当り 0. 01〜500 mg、 特に体重 lkg 当り 0. 1 〜300 mgの一般式 ( I ) のィ匕合物の内月 β用 量が適切である。 ある特定の患者の投与量は、 年令、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与 時間、 投与方法、 ぉ酣速度、 薬物の組み合わせ、 患者のその時に治療を行なって いる病状の禾 に応じ、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。 皮膚への局所塗布用の薬品は、 適切に殺菌した水または非水 KB剤の 夜また は懸濁液に調剤すること力くできる。 添加剤としては、 例えば亜硫酸水素ナトリウ ムまたはェデト酸ニナトリゥムのような緩衝剤；酢酸または硝酸フヱニル水銀、 塩ィ匕べンザルコニゥムまたはクロ口へキシジンのような殺菌および抗真菌剤を含 む防腐剤およびヒプロメルローズのような濃厚剤力く挙げられる。 局部的投薬とし て用いられる薬量は、 手当てする部位の大きさによる力、 目のための 1 回 （片目 ) の使用量は、 一般式（ I ) の化合物、 0. 01〜100mgの範囲である。
活' 分は殺菌した媒体を用いて非経口的に投与させることができる。 本明細 書において、 ¾圣口とは、 皮下 ¾寸、 静脈内 i¾寸、 筋肉内 ¾！寸、 Μ δ内注射ある いは点滴法などを含むものである。 測用調剤、 例えば、 無菌測用水性懸濁物 あるいは油性懸濁物は、 適当な分散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該 分野で知られた方法で調整されうる。 その無菌注射用調剤は、 また、 例えば水溶 液などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるは溶剤中の無菌の；¾!寸 のできる溜夜または懸濁液であってよい。 使用することのできるベーヒクルある いは溶剤として許されるものとしては、 水、 リンゲル液、 等張餓液などがあげ られる。 さらに、 通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられ うる。 このためには、 いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、 天然あるいは合 成あるいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、 そして天然あるいは合成あるいは半合 成のモノあるいはジあるいはトリグリセリ ド類も含められる。
劇昜投与用の坐剤は、 その薬物と適当な非刺激性の補形剤、 例えば、 ココアバ タ一ゃポリェチレングリコ一ル類と 、つた常温では固体である力 昜管の では 液体で、 劃昜内で融解し、 薬物を放出するものなどと混合して製造されることが できる。
使用する K¾剤および濃度によって薬品は、 賦形剤に懸濁させる力、または溶解 させることができる。 局部麻酔剤、 防腐剤および緩衝剤のような補助薬は、 隨 剤に溶解可能である。 変形性関節症および慢性関節リゥマチなどの関節炎の治療 の使用に関して、 本発明の化合物は、 経口投与により又は患部関節の関節内への 測により投与すること力できる。 70 kgの哺乳動物に対する 1 日の服用量は、 一般式 (I ) の化合物、 0. 001 mg〜6 gの範囲である。
本発明はさらに、 本発明の前述の組成物成分の 1又はそれ以上を充填した 1又 はそれ以上の容器を含む医薬分野で許容されるパック （及び/又は容器あるいは 体） 及びキットなどにも関する。 このようなものは、 （単一あるいは複数の ) 容器と一緒に、 医薬又は生物学的産物の製造、 使用又は販売を規制する政府機 関により指示された形態の 書 （文書） であって、 ヒトへの投与用の製品の製 造、 使用又は販売に関する該政府機関の承認を示している注意書 （添付文書） が 添付されていてよいものである。 難例
次に、 実施例、 すなわち製造例、 試験例並びに製剤例を掲げて本発明をさらに 詳細に説明するが、 本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。 全ての難例は、 他に詳細に記載するもの以外は、 標準的な技術を用いて実施し たもの、 又は することのできるものであり、 これは当業者にとり周知で慣用 的なものである。 下記略記号は次のものを意味するものとして本実施例 （製造例 など） において用いたものである。
DMF ； N, N- ジメチルホルムアミ ド、 EDC ； 卜（3- ジメチルァミノプロピル)- 3 ェチルカルポジイミ ド塩酸塩、 H0BT ； 1- ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル、 TEA ； トリェチルァミン、 THF ； テトラヒドロフラン、 Et ； ェチル、
Boc ； tert- ブチルォキシカルボニル、 Bn ； ベンジル、 Me ； メチル、 C1 -Z ； 2—クロ口べンジロキシカルボニル、 Z ；ベンジロキシカルボニル、
tBu ； tert-ブチル、 Tee ； 2, 2， 2-トリクロロェチル、 Na ； ナトリウム 製造例 1
Na -tert-ブチルォキシカルボニル -Ne - ベンジルォキシカルボ二ル-ぃ リジ ン N - メチルァミ ド （化合物 1 )
Na -tert-ブチルォキシカルボニル -Ne - ベンジルォキシカルボニル L- リジ ン （10. 0 g、 26. 3 誦 ol ) を DMF (50 ml ) に溶解し- 15 で辦下、 メチルァ ミン塩酸^溜夜 [2. 13 g (31. 5 mmol ) / 5 ml ] , HOBT (3. 55 g、 26. 3 腿 o 1 ) 、 EDC (6. 04 gヽ 31. 5 mmol ) および "TEA (4. 39 ml 、 31. 5 mmol ) を順に 添加した。 -15 °C 1 時間、 さらに室温で 15時間■機、 溶媒を 留去した。 AcOEt (200 ml) を加え、 飽和^^、 1N塩酸、 飽和 NaHC03水職、 飽和:^ 水の順でそれぞれ 2回ずつ分液洗浄した。有欄を無 TK gSO., で乾燥後、 溶媒を Ji留去し白色固体の表記化合物 （8. 20 g、 20. 8 mmol 、 収率 80%) を得た。
Ή-N R (CDC ) ( pm ； 1. 3-1, 9 (15H、 s+m、 C(CH 3 ) , i CH(CH2) :i) 、 2. 73 ( 3H、 d、 J = 4. 7 Hz、 NH-CI^) 、 3. 30 (2H、 m、 -0C(=0)NH-CH,). 4. 12 (1H、 m 、 NH-CH-C0) 、 5. 08 (2H、 s、 0- CH2 - Ph) 、 5. 60 (1Hヽ m、 NH) 、 6. 61 (1Hヽ m 、 NH) 、 7. 2-7. 5 (5H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 2
Na - tert-ブチルォキシカルボニル-レ4' -シァノフエ二ルァラニン N- (モルホ リン- 4- ィル） アミ ド （化合物 2 )
Na -tert-ブチルォキシカルボニル -L- 4' -シァノフエ二ルァラニンおよび 4 -ァ ミノモルホリンを用いて製造例 1と同様の操作 （1N塩酸分液洗浄を除く） により 白色固体の表記化合物 （収率 50%) を得た。
融点； 181-185 °C、 Rf 値； 0. 25 (クロ口ホルム：メタノ一ル =20： 1)。
Ή-NMR (CDCl 3) 5ppm ； 1. 4 (9H、 s、 C(CH3) 3)、 2. 6-2. 7 (4H、 m、 N - CH2 x 2)、 2. 9-3. 2 (2H、 m、 C6H4- CH2) 、 3. 4-4. 0 (4H、 m、 0- CH2 x 2)、 4. 21 (
1H、 m、 NH-CH-CO) 、 5. 09 and 5. 19 (2H、 m、 NH x 2) 、 7. 3-7. 6 (4H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 3
Na - ベンジルォキシカルボニル -Ne tert ブチルォキシカルボニル -L- リジ ン N - (2 - N'， N' -ジメチルァミノェチル） アミ ド （化合物 3 )
Na - ベンジルォキシカルボニル- Ne -tert-ブチルォキシカルボニル- L リジ ンおよび N， N-ジメチルェチレンジアミンを用いて製造例 2と同様の操作により白 色固体の表記化合物 （収率 50%) を得た。
融点； 61°C、 Rf 値；0. 26 (クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)。
Ή-NMR (CDCl 3) (5ppm ； 1. 3-1. 9 (15H、 s+m、 C(CH3) 3 + CH(CH2) a) 、 2. 21 ( 6H、 s x 2、 N - CH3 x 2)、 2. 40 (2H、 m、 ^-N(CH3) 2)、 3. 09 (2H、 m、 NH-Ct - CH2- N) 、 3. 32 (2H、 m、 -0C(=0)NH-CH2-) 、 4. 13 (1Hヽ m、 NH-CH-CO) 、 4. 66 (1H、 m、 NH) 、 5. 10 (2H、 s、 O-CHz-Ph) 、 5. 60 (1H、 m、 NH) 、 6. 61 (1H、 m、 NH) 、 7. 3-7. 4 (5H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 4
Na - ベンジルォキシカルボニル -Ne -tert-ブチルォキシカルボニル -L- リジ ン N- (ピペリジン- 1- ィル） アミ ド （化合物 4 )
-ベンジルォキシカルボニル -NR -tert-ブチルォキシカルボニル L リジ ンおよび卜ァミノピペリジンを用いて製造例 2と同様の操作により白色固体の表 記化合物 （収率 83%) を得た。
融点； 128 - 131 °C、 Rf 値； 0. 17 (クロ口ホルム： メタノール =20 ： 1)。
Ή-NMR (CDCl 3) 5ppm ； 1. 2-1. 8 (21Hヽ s+m 、 C(CH3) ;, + CHCCH^ + - (CH2) 3
- of piperidine), 2. 7-3. 1 (6H 、 m 、 N-CH^ + N- CH x 2)、 3. 98 (1Hヽ m 、 NH
-CH-C0) 、 4. 62 and 4. 86 (2H 、 m 、 NH x 2) 、 5. 10 (2H、 s 、 O-CH2-PI1) 、 6.
27 (1H、 m 、 NH) 、 7. 3-7. 4 (5H 、 m、 芳香族 - H) 。 製造例 5
Na -tert-ブチルォキシカルボニル- L - 4， -シァノフヱニルァラニン N- メチル アミ ド （化合物 5 )
Na -tert-ブチルォキシカルボニル- L- 4' -シァノフェニルァラニンおよびメチ ルァミン塩酸塩を用いて製造例 1と同様の操作により白色固体の表記化合物 （収 率 84%) を得た。
融点； 165-167 °C、 Rf 値； 0. 55 (クロ口ホルム： メタノ一ル二 10 ： 1)。
Ή-NMR (CDCl 3) 5ppm ； 1. 38 (9H、 s 、 C(CH3) :i)、 2. 75 (3H、 d J = 4. 8 Hz 、 NH-CH3) 、 3. 02 and 3. 18 (1H each, m 、 CBH, -CHz). 4. 34 (1Hヽ m 、 NH-CH- CO) 、 5. 08 (1H、 m 、 NH) 、 6. 08 (1H、 m 、 NH) 、 7. 2-7. 6 (4H 、 m、 芳香族- H
) o 製造例 6
Na 一 ベンジルォキシカルボニル- Ne -tert ブチルォキシカルボニル -L- リジ ン N - (2-ヒドロキン-卜 (RS) メチルェチル） アミ ド （化合物 6 )
Na ―ベンジルォキシカルボニル -NR -tert-ブチルォキシカルボニル -L- リジ ンおよび DL-2- ァミノ-卜 プロパノールを用いて製造例 1と同様の操作により白 色固体の表記化合物 （収率 87%) を得た。
融点； 115- 116 。C、 Rf 値； 0. 096 ( クロ口ホルム： メタノール =20 ： 1)。 Ή-NMR (CDCl 3) (5 pni ； 1. 14 (3H、 d 、 J = 6. 6 Hzヽ CH-CH.) 、 1. 30-1. 90 (1 5H、 s+m 、 C(CH3) 3 + CH(CH2) 3) 、 3. 08 (2H、 m 、 NH-CH2) 、 3. 25 (1Hヽ m 、 C H-CH3) 3. 47 and 3. 64 (1H eachヽ m、 CHz-OH) 、 4. 11 (1Hヽ m、 NH-CH-CO) 、 4. 73 (1H、 m、 OH) 、 5. 08 (2H、 s、 O-CHa-Ph) 、 5. 78 (1H、 m、 NH) 、 6. 42 a nd 6. 56 (2H、 m、 NH x 2) 、 7. 35 (5H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 7
Na - tert-ブチルォキシカルボニル - Nd -ベンジルォキシカルボニル- L- オル ニチン N-メチルァミ ド （化合物 7 )
Na -tert-ブチルォキシカルボニル -Nd -ベンジルォキシカルボニル -L- オル ニチンおよびメチルァミン塩酸塩を用いて製造例 1と同様の操作により白色固体 の表記化合物 （収率 92%) を得た。
融点； 141-143 °C、 Rf 値； 0. 22 (クロ口ホルム：メタノール =20： 1)。
Ή-NMR (CDCl 3) (5ppm ； 1. 41 (9Hヽ s 、 C(CH3 ) 3)、 1. 57 (2H、 m、 CH2- Cl^-CH 2)、 1. 77 (2H、 m、 CH- CH2 -)、 2. 75 (3H、 d、 J = 4. 7 Hz、 NH- CH3) 、 3. 17 and
3. 35 (1H each, m、 NH-CH 、 4. 18 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 4. 9-5. 3 (4H、 m 、 0-CH2-Ph + NH x 2)、 6. 42 (1H、 m、 NH) 、 7. 2-7. 5 (5H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 8
Na -tert-ブチルォキシカルボニル -Nd - ベンジルォキシカルボニル -L- オル 二チン N-シクロプロピルアミ ド （化合物 8 )
Na -tert-ブチルォキシカルボニル -Nd - ベンジルォキシカルボニル -L- オル 二チンおよびシクロプロピルァミンを用いて製造例 1と同様の操作により白色固 体の表記化合物 （収率 95%) を得た。
融点； 146-147。C、 Rf 値； 0. 27 (クロ口ホルム：メタノール =20： 1)。
Ή-NMR (CDCl 3) <5ppm ； 0. 48 (2Hヽ m、 CH2 of cyclopropyl) 、 0. 74 (2H、 m 、 CH2 of cyclopropyl) 、 1. 43 (9H、 s 、 C(CH3) 3)、 1. 56 (4H、 m、 CH_(CH2) 2-
) 、 2. 69 (1Hヽ m、 CH of cyclopropyl), 3. 16 and 3. 37 (1H eachヽ m、 NH¾ ) 、 4. 14 (1H、 mヽ NH-CH-CO) 、 5. 09 (2H、 m、 0-CH^-Ph) 、 5. 02 and 5. 22 (1 H eachヽ m、 NH x 2) 、 6. 60 (1H、 m、 NH) 、 7. 2 7· 5 (5H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 9
Na - tert-ブチルォキシカルボニル -Ν2 , Ν8 - ジベンジルォキシカルボニル -L - アルギニン Ν- メチルアミ ド （化合物 9 )
Na - tert-ブチルォキシカルボニル- Ns ，Ng - ジベンジルォキシカルボ二ル- L - アルギニンおよびメチルァミンを用いて製造例 1と同様の操作により白色固体 の表記化合物 （収率 96%) を得た。
融点； 154-156 °C、 Rf 値； 0. 35 (クロ口ホルム：メタノ一ル =20： 1)。
Ή-NMR (CDCl 3) ( ppm ； 1. 44 (9H、 s 、 C(CH3) 3)、 1. 71 (4H、 m、 CH - (CH2) ) 、 2. 44 (3H、 d、 J = 4. 8 Hzヽ NH-CH^) 、 3. 80 and 4. 10 (2H、 m、 NH - CH2 ) 、 4. 20 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 5. 1-5. 3 (4H、 m、 0 - CH2 Ph x 2) 、 5. 72 (1H 、 m、 NH) 、 6. 55 (1H、 m、 NH) 、 7. 3-7. 5 (10Hヽ m、 芳香族 - H) 、 9. 33 and 9 • 43 (2H、 m、 NH x 2) 。 製造例 1 0
2(S)- tert-ブチルォキシカルボニルアミノ -4- ，^- ジベンジルォキシカルボ ニルグァニジノブタン酸 N-メチルアミ ド （化^ 1 0 )
4-ァミノ- 2(S) - tert- ブチルォキシカルボニルァミノブタン酸 N-メチルァミ ド （15. 2 g、 65. 7 mmol ) を DMF (300 ml) に溶解し、 TEA (9. 16 ml 、 65. 7 m mol ) および 1H- ピラゾ一ル -Ν，Ν' ビス （ベンジルォキシカルボニル） カルボキ サミジン （29. 8 g、 78. 8 mmol ) を加え室温で 15時間撹拌した。 AcOEt (1000 m 1 ) を加え、 飽和:^水、 1N塩酸、 飽和 NaHC03水 夜、 飽和食 の順でそれぞ れ 2回ずつ分液洗浄した。 有 ¾1を無フ MgS04 で乾燥後、 溶媒を E留去し、 得 られた反応混合物をカラムクロマトグラム （シリカゲル； 800 g 、 ベンゼン： Ac OEt =5 ： 1 ~3 : 2の混合溶媒で溶出） で精製することにより、 白色固体の表 記化合物 (17. 2 g、 48% ) を得た。
融点； 128 °C、 Rf 値； 0. 68 (クロ口ホルム：メタノール =10： 1)。
Ή-NMR (CDCl 3) (5 pm ； 1. 40 (9H、 s 、 C CH3) 3)、 1. 8-2. 0 (2H、 m、 CH_( CH2)-)、 2. 60 (3H、 d、 J = 4. 8 Hzヽ NH-CH^) 、 3. 17 and 3. 82 (1H each, m、 NH-CH2) 、 4. 13 (1Hヽ m、 NH-CH-CO) 、 5. 09 and 5. 19 (2H eachヽ m、 0 CH2_Ph x 2) 、 5.64 (1H、 m、 NH) 、 6.55 (1H、 m、 NH) 、 7.2-7.4 (11H、 m、 NH + 芳香族 - H) 、 8.24 and 8.60 (2H、 m、 NH x 2) 。 製造例 1 1
Na - ベンジルォキシカルボニル -L-4' -[ テトラェチル ビス（ ホスホニル） メチルイミノ] フエ二ルァラニン N- メチルアミ ド （化合物 1 1)
Na -ベンジルォキシカルボニル -L-4'-アミノフヱ二ルァラニン N-メチルァ ミ ド （3.00 g、 9.16 mmol ) 、 オルトキ酸ェチル （1.83 ml 、 11.0 mmol ) およ び亜リン酸ジェチル （4.72 ml 、 36.6隱 ol ) の混合物を 140〜160 °Cで 2時間 撹拌した。 未反応の亜リン酸ジェチルと反応で生成した EtOHを £E留去し反応混 合物をカラムクロマトグラム （シリカゲル； 500 g、 CH2C12 ： MeOH=40： 1 〜20 ： 1 の混合溶媒で溶出） で精製することにより、 淡黄色固体の表記化合物 （3.97 g、 71% ) を得た。
融点； 126-128 °C、 Rf 値； 0.44 (クロ口ホルム： メタノール =10： 1)。 Ή-NMR (CDCl3)(5ppm ； 1.0-1.4 (12H、 m、 CH2-CHa x 4)、 2.70 (3H、 d、 J ： 4.8 Hzヽ NH-CHs) 、 2.92 (2H、 brd、 J = 6.8 Hz、 CoH.-CH^) 、 3.8-4.5 (10H 、 m、 CH2-CH3 x 4 + NH-CH-C0 + P-CH-P) 、 5.07 (2H、 s、 0-CHrP ) 、 5.40 (1H、 m、 NH) 、 5.90 (1H、 m、 NH) 、 6.5-7.2 (4H、 m、 、 7.2-7.6 (1
0H、 m、 芳香族 - H + NH)o 製造例 1 2
Na 一 ベンジルォキシカルボニル -L-4' -[ テトラメチル ビス（ ホスホニル） メチルイミノ] フエ二ルァラニン N- メチルアミ ド （化合物 12)
Na - ベンジルォキシカルボ二ル- L- 4' -アミノフヱ二ルァラニン N -メチルァ ミ ド （115 g、 350腿 ol) 、 オルトキ ェチル （78 g、 530 mmol) および亜リン 酸ジメチル （154 g、 1.40 mol) を用いて製造例 11と同様の操作により、 淡黄色 固体の表記化合物 (157 g . 80¾ ) を得た。
融点； 150-153。C、 Rf 値； 0.41 (クロ口ホルム： メタノール =10： 1)。 Ή-NMR (CD30D)( pm ； 2.67 (3Hヽ s、 NH - CH3) 、 2.73 and 2.98 (1H eachヽ m、 C6 - )、 3. 73-3. 78 (12Hヽ m、 0- x 4)、 4. 25 (IHヽ m、 NH-CH-CO) 、 4. 6-4. 7 (IH、 m、 P-CH-P) 、 5. 02 (2H、 s 、 0 - _Ph) 、 6. 7-7. 1 (4H、 m 、 CJ^) 、 7. 2-7. 3 (5H、 m、 芳香族 - H) 。 製造例 1 3
Na - tert-ブチルォキシカルボニル -Ne -2- クロ口ベンジルォキンカルボニル -L- リジン N- メチルァミ ド （化合物 1 3 )
Na -tert-ブチルォキシカルボニル -Ne -2- クロ口べンジルォキシカルボニル -L - リジンおよびメチルァミン塩酸塩を用いて製造例 1と同様の操作により白色 固体の表記化合物 （収率 94%) を得た。
融点； 109 110 °C、 Rf 値； 0. 48 (クロ口ホルム：メタノール =10： 1)。
Ή-NMR (CDCl 3) (5ppm ； 1. 3 1. 9 (15Hヽ s + m、 C(CH.Q ;1 + CH (CH2) :, -)、 2. 80 (3H、 d、 J = 4. 8 Hzヽ NH-C^) 、 3. 20 (2H、 m、 NH-CH^) 、 4. 04 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 4. 95 and 5. 14 (IH eachヽ m、 NH x 2) 、 5. 21 (2H、 s、 0¾^6 H 、 6. 21 (1H、 m、 NH) 、 7. 2-7. 5 (4H、 m、 芳香族 _H) 。 製造例 1 4
Na -tert ブチルォキシカルボニル-し- 4' シァノフヱニルァラニン Ν- (2-ベン ジルォキシェチル） アミ ド （化合物 1 4 )
Na - tert ブチルォキシ力ルポニル -L-4' -シァノフヱニルァラ二ンおよび 0-ベ ンジルァミノエタノ一ルを用いて製造例 1と同様の操作により白色固体の表記化 合物 （収率 90%) を得た。
融点； 99-102。C、 Rf 値； 0. 55 (クロ口ホルム：メタノール =20： 1)。
Ή-NMR (CDCl ;i) 5 pm ； 1. 39 (9Hヽ s 、 C(CH3) 3)、 3. 03 and 3. 16 (IH each, m、 C6H4-CH2) 、 3. 4-3. 5 (4H、 m、 NH- CH2- CH2-◦) 、 4. 33 (IHヽ m、 NH- CO ) 、 4. 46 (2H、 s 、 0- -Ph) 、 5. 01 (IHヽ m、 NH) 、 6. 22 (IHヽ m、 腿） 、 7. 2-7. 6 (9H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 1 5
Na -tert-ブチルォキシカルボニル - Ne -2- クロ口べンジルォキシカルボニル - L- リジン N-(2- ベンジルォキシェチル） アミ ド （化合物 1 5)
Na -tert-ブチルォキシカルボニル -N。 -2- クロ口べンジルォキシカルボニル -L - リジンおよび 0-ベンジルァミノェ夕ノ一ルを用いて製造例 1と同様の操作に より白色固体の表記化合物 （収率 99%) を得た。
融点； 69-71。C、 Rf 値； 0.60 (クロ口ホルム：メタノール =10： 1)。
Ή-NMR (CDCl3)(5ppm ； 1.2-1.9 (15H、 s + m、 C(CH3):i + CH - (CH^i )、 3, 18 (2H、 m、 NH-C ) 、 3.4-3.6 (4H、 m、 NH-CH.-CH2-0), 4.04 (1H、 m、 NH 骨 CO) 、 4.51 (2H、 s、 0-CH^-Ph) 、 4.93 and 5.12 (1H each, m、 NH x 2) 、 5.21 (2H、 s、 C(O)0- CH2- C6H4)、 6.44 (1Hヽ m、 NH) 、 7.2-7.5 (9H、 m、 芳香族 - H) o 製造例 1 6
3(RS)-tert- ブチルォキシカルボニル- 6- フヱニル -2(R) イソブチルへキサン 酸 （化合物 1 6)
a) ベンジル 20 - プロモ- 4- メチルペンタノエート （化合物 1 6— a) 2(R)- ブロモ -4- メチルペンタン酸 （28.5 g、 146 mmol) 、 ベンジルアルコ一 ル （18.1 ml 、 175薩 ol) 、 および、 4 ジメチルァミノピリジン （1.90 g、 14.6 mmol) をジクロロメタン （140 ml) に溶解し、 氷冷 il丰下、 EDC (35.6 g、 17 5 mmol) を添加した。 氷冷下で 1時間、 さらに室温で一晚撹 ί麦、 水、 飽和炭酸 水素ナトリウム水鎌、 飽和^ 7Rの順でそれぞれ 2回ずつ分液洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を ¾ϊ留去し、 カラムクロマトグラム (シリカゲル； 700 g、 n-へキサン： AcOEt =40： 1 の混合溶媒で溶出） で精製 する事により、 無色油状の表記化合物 (32.0 g、 77¾) を得た。
比旋¾ [ ]D = +31.8° (c=1.0、 MeOH) 、 Rf 値； 0.48 (AcOEt ： n -へキ サン =1 : 5)。
Ή-NMR (CDCl3)( ppiii ； 0.9 (6H、 2 x d、 J =6.5 Hzヽ CH(CH3)2) 、 1.67 ( 1H、 m、 (CH3)2CH) 、 1.90 (2H、 m、 (CH3)2CH-CH,) 、 4.30 (1H、 t , J =7 Hz 、 ^- Br) 、 5. 2 (2H 、 s 、 CHz-Ph) 、 7. 32 (5H、 s 、 芳香族 - H) 。 b) ジベンジル 3(RS)-tert ブチルォキシカルボニル 2(R)-イソブチルスク シネート （化合物 1 6— b )
ベンジル tert- ブチルマロネ一卜 （24. 9 g、 99. 6 誦 ol) を DMF (60 ml) に溶解し、 0 °Cで iff丰下、 tert- ブトキシカリウム （13. 4 g、 120 議 ol) を少し づっ添加した。 室温で 1時間徹 麦、 再び 0 X：とし、 ィ匕合物 16- a (28. 4 g 、 99. 6 mmol)の DMF (60 ml) 碰を 1時間で滴下した。 5 °Cで 15時間徽撥、 Ac OEt (2 L) を加え、 飽和食 jく、 1N 塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和倫 kの順でそれぞれ 回ずつ分液洗浄した。 有翻を無水硫酸マグネシゥム で乾燥後、 溶媒を 留去し、 カラムクロマ卜グラム （シリカゲル； 750 g 、 n - へキサン： AcOEt =20 ： 1 の混合溶媒で溶出） で精製する事により、 無色油状の 表記化合物 (40. 0 g、 89¾) を得た。
比旋體 [ α] π = +16. 7。 (c=l. 0 、 MeOH) 、 Rf 値； 0. 56 (AcOEt ： n-へキ サン =1 : 5)。
Ή-NMR (CDCl 3) (5ppm ; 0. 82 (6H、 2xd 、 J 二 10 Hz 、 CH(CH:,) 2) 、 1. 15-1. 8 (12H 、 2 x s + m 、 (CH:,) 2CH- CH2、 + C(CH: ,)、 3. 2 (1H 、 m 、 CH2 CO)ヽ 3. 7 (1H 、 m 、 C0-CH-C0) 、 5. 1 (4H 、 m 、 CH^-Ph x 2) 、 7. 32 (10H 、 s 、 芳 香族 - H) 。 c) ジベンジル 3(RS)- tert- ブチルォキシカルボニル- 3- シンナミル 2(R)- ィソブチルスクシネ一ト （化合物 1 6— c )
ィ匕合物 16 - b (9. 49 g、 20. 9 mmol) を DMF (100 ml) に溶解し、 室温で撹拌 下、 60%水素化ナトリウム （1. 0 g 、 25. 1 腿 ol) を少しづつ添加した。 室温で 2時間 ί»ί麦、 0 °Cに冷却しシンナミル ブロミ ド （5. 35 g、 27. 2 mmol)を少量 づっ加え 5°Cで 15 時間 »した。 溶媒を il留去後、 Ac0Et(500 ml) を加え、 mu ^ IN 塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溜夜、 飽和食塩水の順でそれ ぞれ 2回ずつ分液洗浄した。 有麵を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去しカラムクロマトグラム（ シリカゲル； 700 g 、 n-へキサン： AcOEt =20 ： 1 の混合溶媒で溶出） で精製することにより、 無色油状の表記化合物 (10.9 g 、 91%)を得た。
Rf 値；0.34 (AcOEt ： n -へキサン =1 :9)。
Ή-NMR (CDC ) ( ppm ； 0.7-1.0 (6H、 m、 CH(CH;i)2) 、 1.1-2.1 (12H、 m、
(CH3),CH1CHiL, I C(CH3)3)、 2.8 (2H、 bdヽ J =5.4 Hz, CH^-CH=CH) 3.0-3.3
(1H、 m、 CH2-CH-C0), 5.0-5.2 (4H、 m、 x 2)、 6.1-6.4 (2H、 m、 CH 2 - CH=CH)、 7.1-7.5 (15H、 m、 芳香族- H) 。 d) 3(RS)- tert-ブチルォキシカルボニル- 6- フヱニル -2(R)-イソブチルへキサ ン酸 （化合物 16 )
ィ匕合物 16-c (4.2 g、 7.36 mmol)をエタノール （35 ml) に溶解し 10%パラ ジゥム炭素 (50¾湿体、 1.3 g) を添加後、 水素を流しながら室温で 7 時間激 しく辦した。 角搬を濾別後、 エタノールを赃留去し、 残渣に、 N-メチルモル ホリン (0.81 ml、 7.36腿 ol)とトルエン (50 ml) を加え、 2時間環流した。 反応 液を、 1N 塩酸、 飽和食塩水の順でそれぞれ 2 回ずつ分液洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を Jf留去し、 カラムクロマトグラム（ シリカゲノレ； 150 g、 クロ口ホルム：メタノール =200 ： 1 の混合溶媒で溶出） で精製するこ とにより、 無色油状の表記化合物 （1.1 g、 43¾) を得た。
Rf 値； 0.60 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =95： 5 :3)。
Ή-NMR (CDCl3)(5ppm ;0.88 (6H、 bd、 J
Figure imgf000078_0001
、 1.0-2.0 (1 6H、 m、 (CH3)2CH-CH2、 + C(CH3)a + CH2- CH2— CH2— Ph) 、 2.4-2.8 (4H . m , CH -CO x 2 + CHz-Ph) 、 7.0-7.4 (5H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 17
3(RS)-tert- ブチルォキシカルボニル -5 メチル 2(R)-イソブチルへキサン酸 (化合物 17 )
ィ匕合物 16-b とヨウ化メタリルを用いて製造例 16 c、 d と同様の操作を行い 淡黄色油状の表記化合物 （通算収率 52% ) を得た。
Rf 値； 0.23 (AcOEt ： n-へキサン =1 ： 4)。 Ή-N R (CDCl3)(5ppm ； 0.90 (12H、 m、 CH(CH3)v x 2) 、 1.0-1.3 (2H、 m 、 CH(CH3)2 x 2) 、 1.4-1.8 (13H、 S + m、 CH2- CH(CH3)2 x 2+ C(CH3)3)、 2. 5-2.7 (2H、 m、 CH-CO x 2)。 製造例 1 8
2(R)-[1(RS)- (tert-ブチルォキシカルボニル） ェチル ]-4-メチルペンタン酸 ( 化合物 18)
ィ匕合物 16-b とヨウ化メチルを用いて製造例 16-c、 d と同様の操作を行い淡 黄色油状の表記化合物 （通算収率 79% ) を得た。
Rf 値； 0.28 (クロ口ホルム：メタノール =20： 1)0
Ή-NMR (CDCl3)(5 pin ； 0.91 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.1-1.3 (4H、 m、 CH(C H3)2 + CO-CH-CH^) 、 1.4 - 1.8 (11H、 S十 m、 CH(CH3)2+ C(CH3)3)、 2.59 and 2.73 (2H、 m、 CH-CO x 2)。 製造例 19
3(R)- カルボキシ -5- メチル - 2(RS)-(3-フヱニルプロピル） へキサン酸- N-ベ ンジルォキシ -N-ベンジルォキシカルボニルアミ ド （化合物 19)
a) 5- メチル- 2(RS)- (3 -フェニルプロピル) - 3(R)- 2， 2, 2- トリクロロェチルォ キシカルボニル- へキサン酸- N-ベンジルォキシ- N-ベンジルォキシカルボニル アミ ド （化合物 1 9 -a)
5 -メチル -2 (RS)- (3 -フヱニルプロピル) -3(R)-2， 2, 2- トリクロロェチルォキシ カルボニル-へキサン酸 (1.00 g、 2.27誦 ol ) を CH2C12 (20 ml ) に溶解し窒 素雰囲気下 0°Cに?^ ¾]した。 DMF (5滴） 、 ォキザリルクロリ ド （217 〃1 、 2. 49腿 ol ) をシリンジで加え 0°Cで 20分間 ίΙΤ丰した。 この溜夜を 0-ベンジル- Ν- ベンジルォキシカルボニルヒドロキシルアミン （640 mg、 2.49 mmol ) 、 TEA ( 1.04 ml 、 7.47 mmol ) の CH2C12 (20 ml ) 溶液に窒素雰囲気下 0 °Cを保ちなが ら滴下し、 反応 ί§¾を室温で 15時間 iff丰した。 反応液を 1N 塩酸、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和食 ¾7kの順でそれぞれ 2回ずつ分液洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を iffi留去し、 カラムクロマトグラム（ シリカゲル ； 40 g、 n-へキサン： AcOEt =10： 1 の混合溶媒で溶出） で精製することにより 、 無色油状の表記化合物（1.1 g、 43 )を得た。
Ή-NMR (CDCl3)5ppm ;0.8-0.9 (6H、 m、 CH(CH3) ） 、 1.1-1.3 (1H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.4-1.9 (6H、 m、 CH2-CH(CH3)2 + CH2- - CH2- Ph)、 2.53 (2H、 m、 CH2 - - Ph) 、 2.84 (1H、 m、 CH- C0)、 3.83 (1H、 m、 CH- C0)、 4.66 (2H、 s、 CH2-CCI3) 、 4.88 (2Hヽ s、 0-CH^-Ph) 、 5.26 (2H、 s 、 CO0)0- CH2_Ph)、 7.0-7.4 (15H、 m、 芳香族 - H) 。 b) 300-カルボキシ- 5 - メチル -2(RS)- (3-フヱニルプロピル） へキサン酸- N- ベ ンジルォキシ -N- ベンジルォキシカルボニルアミ ド （化合物 1 9)
ィ匕 19- a (800 mg、 1.21議 ol)を酢酸 (30 ml ) に溶解し 末（2.80 g 、 36.0議 ol) を加え室温で 2.5時間勝した。魏末を濾別し酢酸を留去後、 Ac OEt をカ卩えた。 AcOEt を飽禾 D: ifeR、 IN 塩酸、 飽和^]の順でそれぞれ 2回ずつ分液洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を Ji留去し、 カラ ムクロマトグラム（ シリカゲル； 50 g、 n-へキサン： AcOEt =5 ： 1 の混合溶媒 で溶出） で精製することにより、 無色油状の表記化合物（430 mg、 68%) を得た o
Rf 値； 0.37 (AcOEt ： n-へキサン =1 ： 2)。
'H -匿 (CDCl3)( ppm ;0.8-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.1-1.3 (1H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.4-1.9 (6H、 m、 CH -CH(CH3)2 + CH2- CH2- CH2- Ph)ヽ 2.55 (2H、 m、 CH2-CH2-Ph) 、 2.92 (1Hヽ m、 CH- C0)、 3.91 (1Hヽ m、 CH-C0), 4.87 (2H、 s、 0- - Ph) 、 5.26 (2H、 s、 C(=0)0- CH2-Ph)ヽ 7.0-7.4 (15Hヽ m、 芳香族- H
) o 製造例 20
3(RS)- tert - ブトキシカルボニル- 6- [4' -(N'， N2-ジベンジルォキシカルボニル グアニド） フヱニル] -2(R)- イソプチルへキサン酸 （化合物 20)
a) ジベンジル 3(RS)-tert- ブトキシカルボニル -3- (4'- ニトロシンナミル )-2(R)- ィソプチルスクシネート （化合物 20— a ) ィ匕合物 16- bと 4-二トロシンナミルブロミ ドを用いて製造例 16-cと同様の操作を 行い黄色油状の表記化合物（収率 71%)を得た。
Ή-NMR (CDCh) ppin ;0.8-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.1-1.5 (12H、 s + m、 (CH3)2CH-CH2 + C(CH3)3)、 2.90 (2H、 m、 CH^-CH^CH). 3.21 (1H、 m、 CH -CO), 5.03 and 5.14 (2H each, s x 2、 0- CH2- Ph x 2) 、 6.3-6.5 (2H、 m、 CH2- CH=CH)ヽ 7.2-7.4 (12H、 m、 芳香族- H) 、 8.1 (2H、 m、 芳香族- H) 。 b) 3(RS)- tert -ブトキシカルボニル -3- [3- (4' -アミノフヱニル） プロピル] - 2( R)- イソプチルコハク酸 （化合物 20— b)
ィ匕合物 20- a (4.50 g、 7.31謹 ol)をエタノール （100 ml) に溶解し 5!¾パラジゥ ム炭素 (50¾湿体、 2.5 g) を添加後、 水素を流しながら室温で 2時間激しく撹 拌した。 角蝶を濾別後、 エタノールを ME留去し無色油状の表記化合物 （定量的 ) を得た。
Ή- MR (CD30D)5ppm ； 0.8-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.1-2.0 (16H、 m、 (CH3)2CH_CH2 + C(CH3)3 + CH2- CH2- CH2- C6HJ、 2.49 (2Hヽ m、 C6H4) 、 2. 7-3.5 (1H、 m、 CH-CO), 6.7-7.1 (4H、 m、 芳香族- H) 。 c) 3 (RS) - ter t-ブトキン力ルポニル- 6- [4， - (N '， N2 -ジベンジルォキシ力ルポ二 ルグアニド） フヱニル]- 2(R)-イソブチルへキサン酸 （化合物 20)
ィ匕合物 20- b (2.98 g、 7.31議 ol ) を DMF (30 ml ) に溶解し、 TEA ( 3.10 m 1 、 21.9 mmol ) および 1H- ピラゾール- N， N' -ビス（ベンジルォキシカルボニル ) カルボキサミジン （3.32 g、 8.77 mmol ) を加え 40°Cで 15時間撹拌した。 反応 液を E濃縮後、 AcOEt (100 ml) に溶解し IN 塩酸、 飽和:^水の順でそれぞ れ 2回ずつ分液洗浄後、 無 7KMgS04 で乾燥後、 溶媒を戲留去し、 カラムクロマ トグラム （シリ力ゲル； 400 g、 CHCh ： MeOH = 200： 1 の混合溶媒で溶出） で 精製することにより、 無色油状の表記化合物 (1.03 g、 21% ) を得た。
Ή-NMR (CDCl3)(5 pm ;0,8-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.0-1.8 (16Hヽ m、 (CH3)2CH- CH2 + C(CH3)3 + CH2 CH2- CH2- C6H4)、 2.4-2.7 (4H、 m、 CH2_C6H„ I
CH-CO x 2) 、 5.1-5.3 (4H、 m、 0 - CH2 - Ph x 2) 、 7.10 (2H、 m、 NH x 2) 、 7.2-7.5 (14Hヽ m、 芳香族- H) 製造例 21
メチル 300-カルボキシ- 2(S)-ヒドロキシ -5- メチルへキサノエ一ト （化合物 21)
300- カルボキシ- 2(S)-ヒドロキシ- 5- メチルへキサン酸 (440 mg 2.31讓 o 1 ) に無水トリフルォロ酢酸（4 ml) を加え、 0°Cで 4時間»した。溶媒を留 去し、 残渣にメタノール （4 ml) を加え 0 °Cで 2時間 it?半し、 メタノールを留去 後、 カラムクロマトグラム （シリカゲル； 35 g、 クロ口ホルム： メタノール = 20： 1 の混合溶媒で溶出） で精製する事により、 無色油状の表記化合物 (344 mg 73%)を得た。
Ή-NMR (CDCl3)5ppm ； 0.94 (6Hヽ d J=5.0 Hz CH(CH3)2) 、 1.3-2.0 (16H 、 m (CH3)2CH-CH2) 、 2.8-3.2 (1H、 m CH- C02H)、 3.82 (3H s 0CH3) 4.29 (1Hヽ d J=3.5 Hz HO-CH)^ 6.6 (2H brm OH + C02H ) 。 製造例 22
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル -3(RS)- メチルサクシニル] - Ne - ァセトイミ ドイル- L- リジン N- メチルァミ ド · 1酢酸塩 （化合物 22) a) N。 - ベンジルォキシカルボニル- L リジン N- メチルアミ ド ·1塩酸塩 ( ィ 22 -a)
ィ匕合物 1 (8.20 g 20.8 mmol ) を氷冷下 4N HC1 (AcOEt溶液、 100 ml) に溶 解し、 同じ で 45分間»した。 反応液を ffi濃縮し、残渣に Et20 (100 ml) を加え析出した結晶を濾取、 ffi下乾燥し白 結晶の表記化合物 的） を得
1 o
Ή-NMR (CD30D)(5 pm ； 1.3-1.8 (6H m CH(CH2)3) 2.70 (3H s NH C 3.27 (2H m - 0C(=0)NH- )、 4.25 (1H m NH-CH-C0) 5.05 (2H s 0-CH2-Ph) 7.2-7.5 (5H m、 芳香族- H) b) Na - [4 - tert- ブトキシ- 2(R)-イソブチル -3(RS)_ メチルザクシニル] Ne - ベンジルォキシカルボニル -L- リジン N- メチルアミ ド （化合物 22— b) ィ匕合物 22- a (6.86 g、 20.8 mmol ) を DMF (26 ml ) - CH2C12 (60 ml ) に溶 解し - 15¾で»下、 ィ匕合物 18 (4.60 g、 18.8 mmol ) 、 HOBT (3.40 g、 24.9 m mol ) 、 BDC (4.77 g、 24.9 mmol ) および EA (2.89 ml 、 20.8 mmol ) を順 に添加した。 -15 °Cで 1時間、 さらに室温で 15時間徵 、 溶媒を ftE留去した o AcOEt (200 ml) を加え、 飽和:^ 7]、 1N塩酸、 飽和 NaHC03水激夜、 飽和:^ 水の順でそれぞれ 2回ずつ分液洗浄した。 有 ¾ϋを無フ KMgSC で乾燥後、 溶媒を Ji留去し得られた反応混合物をカラムクロマトグラム（ シリカゲル； 200 g、 クロ口ホルム：メタノ一ル =40： 1 の混合溶媒で溶出） で精製することにより白 色固体の表記化合物 (6.87 g、 70%)を得た。
Rf 値； 0.55 (クロ口ホルム：メタノール =10： 1)0
'H-醒 (CDCl3)(5ppm ； 0.8-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.0-1.2 (4H、 m、 CO-CH-Cl^ + CH(CH3)2) 、 1.3-1.9 (17Hヽ s + m、 - CH(CH3)2 + (CH2)3- CH2_ NH + C(CH3)3) 、 2.4-2.7 (5H、 d + m、 J=4.7 Hzヽ NH-CHs + CH-C0 x 2) 、 3. 2-3.4 (2H、 m、 CH.-NH) 、 4.25 (1H、 m、 NH-CH-C0) 、 5.10 (2H、 s、 0 - - Ph) 、 6.5 (1H、 m、 NH) 、 7.0-7.2 (2H、 m、 NH x 2) 、 7.2-7.5 (5H、 m、 芳香族 - H)。 c) Na -[4 -ヒドロキシ- 2(R)-イソブチル- 3(RS)_ メチルザクシ二ル]- Ne -ベ ンジルォキシカルボニル- L- リジン N- メチルァミ ド · 1酢酸塩 （化合物 22一 c)
ィ匕合物 22- b (3.4 g、 6.54 mmol)に氷冷した 95% トリフロロ酢酸 （水 5%含有、 20 ml)を加え、 5°Cで 4時間徵丰した。 反応液を 濃縮し、 Et20を加えて室温 で 1時間徵機、 析出した固形物を濾取し、 乾燥する事により、 無色ガラス状の 表記化合物 (3.0 g、 99%)を得た。
Ή-NMR (CDCl3)5ppm ;0.8-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.0-1.3 (4H、 m、 CO-CH-CH3 + CH(CH3)2) 、 1.3-1.8 (8H'、 m、 CH2-CH(CH3)2 + CH - (CH2)3) 、 2. 49 (1H、 m、 CH- C0)、 2.75 (4H、 m、 NH- + CH- CO) 、 2.94 (2H、 m、 CH2- NH ) 、 4.30 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 5.12 (2H、 s、 0 - - Ph) 、 6.5 (1H、 m、 NH ) 、 7.0-7.1 (2H、 m、 NH x 2) 、 7.2-7.5 (5H、 m、 芳香族- H) 。 d) Na - [4- (N-ベンジルォキシァミノ） -2(R)_ イソブチル - 3(RS)- メチルサク シニル]- c -ァセトイミ ドイル- L- リジン N- メチルァミ ド （化合物 22— d )
ィ匕合物 22 - c (2.0 g、 4.31國 ol)をメタノール（40 ml) に溶解し、 5% パラ ジゥム炭素 （50%湿体、 1.0 g) を添加後、 水素を流しながら室温で 3.5時間激 しく »した。 角媒を濾別後、 溶媒を 留去した。 得られた残渣を DMF (40 m 1 ) に溶解し 0 °Cに ロ後、 TEA (1.93 ml 、 13.8画 ol ) およびェチルァセト イミデ一ト塩酸塩 (577 mg、 4.53謹 ol ) を添加した。
室温で 15時間徹 麦0 °Cに^ ¾[]し、 H0BT (612 mg、 24.9腿 ol ) 、 0-ベンジル ヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.38 gヽ 8.62議 ol)、 EDC (1.65 gヽ 8.62 mmol ) および EA (1.20 ml 、 8.62 mmol ) を順に添加した。 室温で 15時間»#：、 溶 媒を 留去した。 この反応混合物をダイヤイオン HP-20 (三菱化学； 200 ml、 0-70% メタノ一ノレ水激夜で溶出） およびカラムクロマトグラム （シリ力ゲル； 70 g、 クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =10： 2 ： 1 から 5 ： 2 ： 1 の混合溶媒 で溶出） で精製し、 水 （30 ml) を加えて離吉乾燥する事により、 白色無定形粉 末の表記化合物 （1.0 g、 49%)を得た。
Ή-NMR (CDC13 + CDaCl) (5ppm ;0.7-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 0.9-1.1 (4 H、 m、 CO-CH-Ci^ + CH(CH3)2) 、 1.2-1.9 (8H、 m、 - CH(CH3)2 + CH - (CH2 i) 、 1.94 (3H、 s、 CHUC02H), 2.18 (3H、 s、 C-CH^), 2.55 (1H、 m、 CH-C0) 、 2.73 (4H、 m、 NH-CH^ + CH-C0) 、 3.0-3.4 (2H、 m、 CH^-NH) 、 4.36 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 4.89 (2H、 s、 0-CH^-Ph) 、 7.2-7.4 (5H、 m、 芳香族- H) 。 e) Na -[4- (N - ヒ ドロキシァミノ）- 2(R) -イソブチル - 3(RS) - メチルザクシ二 ル] - Ne - ァセトイミ ドイル- L- リジン N- メチルァミ ド · 1酢酸塩 （化合物 2 2)
ィ匕合物 22- dの化合物 （1.0 g、 2.10 mmol ) を酢酸 (10 ml ) に溶解し、 5% パラジウム炭素 （50%湿体、 1.0 g)を添加後、 水素を流しながら室温で 2.0時間 激しく 丰した。 角蝶を濾別後、 酢酸を E留去した。 得られた残渣に Et2o (20 ml ) を加え析出した結晶を濾取することにより白色結晶の表記化合物 (889 mg 、 95¾ ) を得た。
融点； 161-165 °C、 Rf 値； 0.15 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.43 (n-BuOH： AcOH：水 =4 : 1 : 1)、 FABMS (M++l) ： 386。
Ή-NMR (CD30D) ( ppm ； 0.8-0, 9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.0-1.1 (4H、 m、 CO-CH-CH^ + CH(CH3)2) 、 1.3-1.9 (8H、 m、 CH2-CH(CH3)2 + (CH2)3- CH2- NH) 、 1.94 (3H、 s、 CH3CO2H). 2.24 (4H、 s + m、 C-Cl^ + CH- C0)、 2.55 (1H、 m 、 CH-CO). 2.72 (3H、 m、 NH- ） 、 3.22 (2H、 m、 ¾-ΝΗ) 、 4.28 (1H、 m、 NH - CO) 。 製造例 23
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)_ イソブチル - 3(RS) - メチルザクシニル] - 4'- アミノメチル- L- フェニルァラニン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩 （化合物 2 3)
a) Na -[4-tert- ブトキシ- 2(R)-イソブチル -3(RS)- メチルザクシニル] -L-4' - シァノフヱニルァラニン N- メチルアミ ド （化合物 23— a)
ィ匕合物 5および化合物 18を用いて製造例 22- a、 b と同様の操作を行い白色固体 の表記化合物 （収率 80% ) を得た。
融点； 160 - 164 °C、 Rf 値； 0.60 (クロ口ホルム：メタノール =10： 1) 。 Ή-NMR (CDCl3)(5ppm ； 0.7-0.9 (9H、 m、 CH(CH3)2 + CO- CH- ） 、 1.2-1. 5 (12Hヽ m、 CH2-CH(CH3)2 + C(CH3)3) 、 2.41 (2H、 m、 CH-CO x 2) 、 2.73 ( 3H、 m、 NH-CH3) 、 3.0-3.4 (2H、 m、 C6H4- CH2) 、 4.12 (1Hヽ m、 NH- CH- CO) 、 6.27 and 6.58 (1H each, m、 NH x 2) 、 7.33-7.59 (4H、 m、 芳香族- H) 。 b) Na - [4- (N- ベンジルォキシァミノ） -2(R)- イソブチル -3(RS)_ メチルサク シニル] - L- 4'- シァノフヱニルァラニン N- メチルアミ ド （23—b)
ィ匕合物 23 - a (36.9 gヽ 85.9 mmol ) に氷冷した 95% トリフロロ酢酸 （水 5%含有 、 200 ml) を加え、 5 °Cで 2時間 iff丰した。 反応液を E濃縮し、 Et20を加えて 室温で 1時間 mm庚、 析出した固形物を濾取し乾燥した。
得られた固形物を DMF (300 ml) に溶解し- 15 °Cに^ ¾|1後、 H0BT (13.9 g、 10 3誦 ol) 、 0-ベンジルヒ ドロキシルァミン塩酸塩 (20.6 gヽ 129 mmol) 、 EDC (19.7 g、 103 mmol) および EA (18.0 ml 、 129 mmol) を順に添加した。 室温 で 15時間 »ί庚、 反応混合液を水 (2 L ) に滴下し析出した結晶を濾取した。 得 られた結晶を 1N塩酸、 10¾Na2C03 水 、 水、 Et20の順で洗浄し 下乾燥し白 色結晶の表記化^ (39.2 g、 95%) を得た。
Rf 値； 0.42 and 0.47 ( クロ口ホルム：メタノール =10： 1)。
Ή-N R (CDC13 + CD30D)(5 pin ; 0.5-1.0 (應ヽ m、 CH(CH3)2 + CO- CH- CH3) 、 1.2-1.5 (2H、 m、 CH2-CH(CH3)2) 、 2.0 and 2.34 (1H each、 m、 CH-C0 x 2) 、 2.73 (3H、 m、 NH-CHs) 、 2.98 and 3.19 (1H each, m、 06Η4¾) 、 3. 59 (1H、 m、 NH-CH-C0 ) 、 4.63 (1H、 m , NH) , 4.86 (2H、 m、 0-CH^-Ph) 、 7.13 (1H、 m、 NH) 、 7.3-7.6 (9H、 m、 芳香族 - H) 。 c) Na - [4-( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソプチル- 3(RS)- メチルザクシニル ]-4'- アミノメチル-レ フエ二ルァラニン N- メチルアミ ド · 1 酢酸塩 （化合物 23)
ィ匕合物 23- b (10.0 g、 20.8 mmol ) を酢酸 (90 ml ) に溶解し、 5% パラジゥ ム炭素 （50%湿体、 5 g) を添加後、 水素を流しながら室温で 16 時間激しく撹 拌した。 «を濾別後、 酢酸を ffi留去し得られた残渣を水 （80 ml ) に溶解し 乾燥した。 この ffi ^物を逆相カラムクロマトグラム （富士シリシァ化学 C hromatorex ODS-1020T; 500 g、 0%から 4%メタノール I 0.1%酢酸水激夜で溶出 ) を用いて精製後、 ¾1吉乾燥することにより、 白色固体の表記化合物 （6.7 g；、 71%)を得た。
融点； 223-226 °C、 Rf値； 0.14 (クロロホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.52 and 0.60 (n-BuOH ： AcOH：水 =4 : 1 : 1)。
Ή-NMR (CD30D)( ppm ； 0.68 (3H、 m、 CO- CH- )、 0.7-0.9 (6H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.2-1.6 (4H、 m、 CH2- CH(CH3)2) 、 1.93 (3Hヽ s、 CH3C02H)、 2.57 ( 2H、 m、 CH-CO x 2)、 2.66 (3H、 m、
Figure imgf000087_0001
) 、 4, 04 (2H、 m、 CHs-NH2). 4.67 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 7.35 (4H、 m、 芳香 族 - H) 。 製造例 2 4
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ） - 2(R)，3(R or S)- ジイソプチルザクシニル] - L - アルギニン N- メチルアミ ド · 1酢酸塩（化合物 2 4)
a) Na -[4-tert- ブトキシ- 2(R)， 3(RS)-ジイソプチルザクシニル] - Νε ,Ng - ' ジベンジルォキシカルボニル -L_ アルギニン N- メチルアミ ド （ィ匕合物 2 4— a
)
ィ匕合物 9および化合物 17を用いて製造例 22- a、 b と同様の操作を行い白色固体 の表記化合物 （収率 66% ) を得た。
Ή-NMR (CDCl3)5ppm ; 0.8-0.9 (12H、 m、 CH(CH3)2 x 2) 、 1.1-1.3 (2H、 m、 CH(CH3)2 x 2) 、 1.4-2.0 (17H、 s + m、 CH(CH3)2 x 2 + (CH2)2- CH2 - NH + C(CH3)3) 、 2.4-2.6 (2H、 m、 CH-CO x 2)、 2.72 (3H、 d、 J=4.8 Hz、 NH -Oh) 、 3.6-3.9 (2H、 m、 CH^-NH) 、 4.32 (1Hヽ m、 NH-CH-CO) 、 5.0-5.3 (4 H、 s x 2、 0-CH^-Ph x2)、 7.0 (1H、 m、 NH) 、 7.2-7.5 (11H、 m、 芳香族 - H
+ NH)、 8.3 and 8.5 (2H、 m、 NH x 2) 。 b) Na -[4-( ヒドロキシァミノ）- 2(R),3(R or S)-ジイソプチルザクシニル] - L -アルギニン N- メチルアミ ド.1酢酸塩（化合物 2 4)
ィ匕合物 24- aを用いて製造例 23- b、 c と同様の操作を行い白色固体の表記化合物 (通算収率 60% ) を得た。
'Η-腿 (CD30D)(5ppm ; 0.6-0.9 (12Hヽ m、 CH(CH3). x 2) 、 1.0-1.2 (2H、 m、 CH(CH3)2 x 2) 、 1.3-1.9 (8H、 m、 CH2- CH(CH3)2 x 2 + (CH2)2-CH2-NH)
、 1.96 (3H、 s、 CH3CO2H), 2.4-2.6 (2H、 m、 CH-CO x 2)、 2.72 (3H、 s、 NH - CH3) 、 3.6-3.9 (2H、 m、 CH2_NH) 、 4.27 (1Hヽ m、 NH-CH-CO) 。 製造例 25
Na - [4-( ヒドロキシァミノ） -2(R)_ イソプチル 3(RS)- メチルザクシニル] - レアルギニン N- メチルアミ ド · 1酢酸塩 （化合物 25)
a) Na -[4-tert- ブトキシ- 2(R)-イソブチル -3(RS)_ メチルサクシ二ル]- Νκ ,Ν8 - ジベンジルォキシカルボニル- L- アルギニン Ν- メチルアミ ド （化合物 2 5 -a)
ィ匕合物 9および化合物 18を用いて製造例 22 a、 b と同様の操作を行い白色固体 の表記化合物 （収率 57% ) を得た。
Ή- MR (CDCl3)<5ppm ;0.7-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.0-1.3 (4H、 m、 CH(CH3)2 + CO- CH - ) 、 1.3-2.0 (15Hヽ s + m、
Figure imgf000088_0001
+ (CH2)2- CH2 - NH + C(CH3)3)、 2.2-2.7 (5H、 d + m、 J = 4.8 Hz、 NH-CH;t + CH-CO x 2)、 3.6-4.6 (3H、 m、 ¾-ΝΗ + NH-CH-CO), 5.14 and 5.23 (4H、 s x 2、 0- CH2- Ph x2)、 6.5-7.1 (3H、 m、 NH x 3) 、 7.2-7.5 (10Hヽ m、 芳香族 - H) ヽ 9.5 (1 H、 m、 NH) 。 b) Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ） 2(R) イソブチル -3(RS)- メチルザクシニル ]-L-アルギニン N- メチルアミ ド · 1酢酸塩 （化合物 25)
ィ匕合物 25- aを用いて製造例 23-b、 c と同様の操作を行い白色無定形粉末の表記 ィ匕合物 （通算収率 53% ) を得た。
Rf 値； 0.15 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1), 0.47 (n-Bu0H ： AcOH：水 =4 ： 1 ： 1)、 FABMS (M— +1) ： 373。
Ή-NMR (CD30D)(5 pm ； 0.80.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.0-1.2 (4H、 m、 CH(CH3)2 + CO-CH-Cl^) 、 1.3-1.9 (6H、 m、 - CH(CH3)2 + (CH2)2- CH2- NH) 、 1.94 (3H、 s、 CH3C02H). 2.2-2.6 (2H、 m、 CH-CO x 2)、 2.73 (3H、 s、 NH -CH^,) 、 3.6-3.8 (2H、 m、 CH^-NH) 、 4.26 (1H、 m、 NH-CH CO) 。 製造例 26
N -[3 -グァニジノ- 1(S) -メチルカノレバモイルプロピル]- N1- ヒ ドロキシ- 3(R) イソブチル -2 - (RS)- (3- フヱニルプロピル） スクシンアミ ド · 1酢酸塩 （化合物 26)
a) [4-tert- ブトキシ -2(R)-イソブチル -3(RS) (3-フヱニルプロピル)]コハク 酸 N- [3-N1, N2-ジべンジルォキシカルボ二ルグァ二ジノ 1 (S) -メチルカルノくモイ ル- n_ プロピル] アミ ド （化合物 26— a)
ィ匕合物 10および化合物 16を用いて製造例 22 - a、 b と同様の操作を行い白色固体 の表記化合物 （収率 55% ) を得た。
Ή-NMR (CDCl3)(5ppm ； 0.87 (6H、 、 CH(CH3)2) 、 1.2-1.9 (18Hヽ m、 CH2 - CH(CH3)2 + CH2-CH2-NH + (CH2)2-CH2-Ph + C(CH3)3)、 2.1-2.8 (7H、 d + m、 J = 4.8 Hzヽ NH-CFU + CH-CO x 2 + CH2-Ph) 、 3.6-3.8 (2H、 m、 CH2- NH) 、 4.45 (1H、 m、 + NHき CO) 、 5.0-5.3 (4H、 m、 0- - Ph x2)、 7.0 (1H、 m 、 NH) 、 7.2-7.5 (16H、 m、 芳香族- H + NH)ヽ 8.4 and 8.6 (2H、 m、 NH x 2)
b) N4- [3- グァニジノ- 1(S) -メチルカルバモイルプロピル]- Nに ヒドロキシ -3 (R)-イソブチル -2- (RS)-(3- フヱニルプロピル） スクシンアミ ド · 1 酢酸塩 （ィ匕 合物 26)
ィヒ合物 26- aを用いて製造例 23-b、 c と同様の操作を行い白色固体の表記化合物 (通算収率 51% ) を得た。
融点； 143-149 °C、 Rf 値； 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.62 (n-BuOH： AcOH：水 =4 : 1 : 1)、 FAB S ( ++2) ： 464。
Ή- MR (CD30D)( ppm ； 0.87 (6H、 m、 CHCCH^) 、 1.1-1.9 (9H、 m、 CH2- CH(CH3)2 + ι¾-0Η2- Η + (CH2)2-CH2-Ph). 2.2-2.8 (7H、 s + m、 NH-CH^ + C H-C0 x 2 + CH2_Ph)ヽ 3.6-3.8 (2H、 m、 CH2-NH) 、 4.25 (1Hヽ m、 + NH - CH - CO ) 、 7.1-7.3 (5H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 27
N4 - [3 -グァニジノ 1(S) -メチルカノレバモイルプロピノレ]- N1- ヒ ドロキシ -3(R), 2(RS)-ジィソブチルスクシンアミ ド · 1 酢酸塩 （化合物 27 )
a) [4-tert- ブトキシ- 2(R) イソプチル 3(RS) イソプチル] コハク酸- N- [3 - N1， N2-ジベンジルォキシカルボ二ルグァ二ジノ -1 (S) メチルカノレノくモイルプロピ ル] アミ ド （化^ 127— a)
ィ匕合物 10および化合物 17を用いて製造例 22-a、 b と同様の操作を行い白色固体 の表記化合物 （収率 22% ) を得た。
Ή-N R (CDCl3)5ppm ； 0.8-0.9 (12H、 m、 CH(CH3)2 x 2) 、 1, 1-1.3 (2H、 m、 CH(CH3)Z x 2) 、 1.4-1.9 (15H、 s + m、 CH2-CH(CH3)2 x 2 I CH2-CH2-NH + C(CH3)3)、 2.4-2.6 (2H、 m、 CH-CO x 2)、 2.71 (3H、 d、 J = 4.8 Hzヽ NH- CH3)、 3.6-3.8 (2H、 m、 CH - NH) 、 4.40 (1H、 m、 NH- CH-CO) 、 5.0-5.3 (4H 、 m、 0-CH2-Ph x2)、 7· 1 (1H、 m、 NH)、 7.2-7.5 (11Hヽ m、 芳香族- H I NH) 、 8.4 and 8.6 (2H、 m、 NH x 2) 。 b) N"~[3- グァニジノ- 1(S)_メチルカルバモイルプロピル]- N'- ヒドロキシ- 3 (R), 2(RS)-ジィソブチルスクシンアミ ド · 1酢酸塩 （化合物 27 )
ィ匕合物 27- aを用いて製造例 23- b、 c と同様の操作を行い白色固体の表記化合物 (通算収率 18% ) を得た。
融点； 165-167 °C、 Rf 値； 0.27 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 = 5 :2 ： 1)、 0.66 (n-BuOH： AcOH：水 =4 : 1 : 1)、 FABMS ( Ί1) ： 401 。
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ； 0.6-0.75 and 0.8-0.9 (13H、 m、 CH(CH3)_2 x 2 + CH(CH3)2)s 1.06 (1H、 m、 CH(CH3)Z) 、 1.3-1.9 (6H、 m、 CH2-CH(CH3)2 x 2 + CH^-CHz-NH), 1.95 (3H、 s、 CH^COsH), 2.4-2.6 (2H、 m、 CH-CO x 2)、 2.73 (3H、 s、 NH-CH3) 、 3.6-3.8 (2H、 m、 O -NH) 、 4.25 (1H、 m、 NH-CH-C0) o 製造例 28
N4- [3 -グァニジノ- 1(S)_メチルカルバモイルプロピル]- Nに ヒ ドロキシ -3(R) - ィソブチル- 2(R or S)- メチルスクシンアミ ド · 1酢酸塩 （化合物 28 ) a) [4-tert- ブトキン 2(R) -イソブチル -3(R or S)_ メチル] コハク酸 N- [3 N 1， N2 -ジベンジルォキシ力ルボニルグァ二ジノ -1 (S) -メチルカノレノくモイルプロピ ノレ] アミ ド （化合物 28— a) ィ匕合物 10および化合物 18を用いて製造例 22- a、 b と同様の操作を行い白色固体 の表記化合物 （収率 25% ) を得た。
Ή-NMR (CDCl3)(5ppm ; 0.7-1.0 (6H 、 m 、 CHCCH^) 、 1.0-1.2 (4H 、 m、 CH(CH3)2 + CO-CH-CH^) 、 1.3-2.1 (13H、 s + m、 ¾-^(^3)2 + CH2-CH2-NH + C(CH3)3)、 2.1-2.8 (5H 、 d + m、 J = 4.8 Hzヽ CH- CO x 2 + NH-CH3) 、 3.2 and 3.6 (1H each, m、 CH2-NH) 、 4.45 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 5.0-5.3 (4H 、 m、 0¾-Ph x2)、 7.1 (1H 、 m、 NH) 、 7.2-7.5 (11H、 m、 芳香族- H + NH)、 8.4 and 8.6 (2H 、 m、 NH x 2) 。 b) N^-[3- グァニジノ- 1(S)-メチルカルバモイルプロピル]- Nに ヒ ドロキシ- 3 (R)-イソブチル - 2(R or S)- メチルスクシンアミ ド · 1 酢酸塩 （化合物 2 8) ィ匕合物 28- aを用いて製造例 23-b、 c と同様の操作を行い白色固体の表記化合物 (通算収率 65% ) を得た。
融点； 135-139。C、 Rf 値； 0.15 (クロロホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.49 (η-BuOH： AcOH：水 =4 : 1 : 1)、 FABMS (WH) ： 359 。
Ή-NMR (CD30D)( ppm ； 0.8-0.9 (6H 、 m、 CH(CH3) 、 1.0-1.2 (4H 、 m、 CH(CH3)2 +
Figure imgf000091_0001
- NH)、 1. 95 (3H、 s 、 CH3CO2H), 2.2-2.6 (2H 、 m、 CH-CO x 2) 、 2.72 (3H、 s 、 NH-C H3) 、 3.6-3.8 (2H 、 m、 CH2-NH) 、 4.27 (1Hヽ m 、 NH-CH-CO) 。 製造例 2 9
Na - [4 -（ ヒ ドロキシァミノ）-2(R)_ イソブチル - 3(RS)- メチルザクシニル] - いオル二チン N- メチルァミ ド · 1 酔酸塩 （化合物 2 9 )
a) Na -[4-tert- ブトキン- 2(R)-イソブチル - 3(RS)- メチルザクシニル] - Nd - ベンジルォキシカルボ二ル-レ オル二チン N- メチルアミ ド （ィ匕合物 2 9 - a )
ィ匕合物 7および化合物 18を用いて製造例 22- a、 b と同様の操作を行い無色油状 の表記化合物 （収率 72% ) を得た。
Ή-NMR (CDCl3)(5 pm ; 0.8-1.0 (6H 、 m 、 CH(CH3)2) 、 1.0-1.3 (4H 、 m、 CH (CH3)2 + CO-CH-CH^) 、 1.3-1.9 (15Hヽ s + m、 - CH(CH3)2 + (CH2)2- CH2- NH + C(CH3)3) 、 2.5-2.7 (2H、 m、 CH-CO x 2)、 2.72 (3H、 d、 J = 4.8 Hz、 NH -CH3) 、 3.2-3.4 (2H、 m、 CH2-NH) 、 4.30 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 5.09 (2H、 s、 O-CHz-Ph) 、 6.4-6.7 (1H、 m、 NH) 、 7.0-7.2 (2H、 m、 NH x 2) 、 7.2- 7.5 (5H、 m、 芳香族 - H) 。 b) Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(RS)- メチノレサクシニル ] -いオル二チン N- メチルアミ ド · 1酢酸塩 （化合物 29)
ィ匕合物 29- aを用いて製造例 23- b、 c と同様の操作を行い白色無定形粉末の表記 化合物 （通算収率 28% ) を得た。
Ή-NMR (CD30D)5ppm ； 0.80.9 (6H、 m、 CH(CH3) ) 、 1.0-1.2 (4H、 m、 CH(CH3)2 + CO- CH- CH3) 、 1.3-1.7 (6H、 m、 CH2_CH(CH3)2 + (CH2)2- CH2- NH)
、 1,88 (3H、 s、 CH3C02H)、 2.4-2.7 (5H、 m、 CH-CO x 2 + NH-CH3) 、 2.85 (
2H、 m、 CH2-NH) 、 4.27 (1H、 m、 NH-CH-CO) 。 製造例 30
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）-200- イソブチル -3(RS)- (3 フヱニルプロピル ) サクシニル]- Ne - ァセトイミ ドイルレ リジン N- メチルァミ ド · 1酢酸塩 (化合物 30)
a) Na - [4- tert- ブトキシ- 2(R)-イソブチル - 3(RS)-(3-フヱニルプロピル) サ クシ二ル]- Ne -2- クロ口べンジルォキシカルボニル- L- リジン N- メチルアミ ド （化合物 30 - a)
ィ匕合物 13および化合物 16を用いて製造例 22-a、 b と同様の操作を行い無色油状 の表記化合物 （収率 83% ) を得た。
•H- MR (CDCl3)5ppm ;0.80.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.08 (1Hヽ m、 CH(C H3)2) 、 1.2-1.9 (21Hヽ s + m、 (CH2)
Figure imgf000092_0001
+ (CH2)2-CH2-Ph + C(CH3)3 + (¾((¾3)2)、 2.4-2.6 (4H、 m、 CH-CO x 2 + CH2-Ph) 、 2.77 (3H、 m、 NH-C i^) 、 3.18 (2H、 m、 Cl^-NH) 、 4.32 (1H、 m、 + NH-CH-CO) 、 4.91 (1H、 m、 NH) 、 5.22 (2H、 m、 0-CH2-C6HO 、 6.28 and 6.4 (2H、 m、 NH x 2) 、 7.1-7. 4 (9H、 m、 芳香族 - H) 。 b) N4-ベンジルォキン- N4-ベンジルォキシカルボニル- Nし [5-ベンジルォキシ カルボニルァミノ- 1(S) -メチルカルバモイルペンチノレ]- 2(10- ィソブチル- 3(RS) -(3-フヱニルプロピル） スクシンアミ ド （化合物 30 -b)
ィ匕合物 1および化合物 19を用いて製造例 22-aと同様の操作を行い白色固体の表 記化合物 （収率 52% ) を得た。
Ή-NMR (CDCl3)(5ppm ； 0.7-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.0-1.2 (1H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.2-1.9 (12H、 m、 CH- (CH2)3 + (CH2)2-CH2-Ph + CH2CH(CH3)2)、 2.4-2.6 (3H、 m、 CH-CO + Cl^-Ph )、 2.73 (3H、 d、 J = 4.8 Hzヽ NH-CH 3) 、 3.1-3.3 (2H、 m、 CH^-NH) 、 3.90 (1H、 m、 CH-CO). 4.08 (1H、 m、 NH-CH-CO ) 、 4.80 (2Hヽ m、 0- - Ph) 、 5.09 and 5.26 (4H、 s x 2、 C(=0)0-CH2-Ph x 2、 6.5 (1H、 m、 NH) 、 7.0-7.2 (2H、 m、 NH x 2) 、 7.0-7.4 (20Hヽ m、 芳香族- H)。 c) Na -[4-( ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル -3(RS)- (3-フヱニルプロピ ル） サクシニル] -L- リジン N メチルアミ ド （化合物 30 - c)
ィ匕合物 30- aを用いて製造例 23- b、 c と同様の操作 （但し接触水素添加には MeOH を使用した） を行い白色固体の表記化合物 （通算収率 70% ) を得た。
融点； 18卜 182 °C、 Rf 値； 0.46 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.56 (η-BuOH： AcOH：水 =4 : 1 : 1)。
Ή-N R (DMS0-d6)5ppm ； 0.7-1.0 (7H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.1-1.7 (12H、 m 、 CH2- CH(CH3)2 + (CH2)3-CH2-NH2 + (CH2)2_CH2- Ph)ヽ 2.3-2.7 (m、 NH-CH 3 + C
H-C0 x 2 +
Figure imgf000093_0001
4.18 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 7.1-7.3 (5H、 m 、 芳香族- H)。
また、 ィ匕合物 30- bを用いて製造例 23- cと同様の操作 （但し接触水素添加には Me 0Hを使用した） を行い、 同様に表記化合物 （収率 82% ) を得た。 d) Na - [4- ( ヒドロキシァミノ） - 2(R)- イソブチル -3(RS)- (3 -フヱニルプロピ ノレ） サクシニル]- Ne - ァセトイミ ドイル -L- リジン N- メチルァミ ド · 1酢酸 塩 （化合物 30)
ィ匕合物 30- c (3.78 g、 8.42 mmol ) を DMP (100 ml) に溶解し 0 °Cに冷却後、 TEA (2.41 ml 、 17.3 mmol ) およびェチルァセトイミデート 塩酸塩 (1.13 g 、 8.84 mmol ) を添加し 0 °Cで 30分、 室温で 1 時間徵丰した。 DMFを 留去し 得られた残渣を逆相カラムクロマトグラム （富士シリシアイ匕学 Chroma tor ex ODS -1020T ； 200 g、 4%から 20%メタノール / 0.1%酢酸水溜夜で溶出） を用いて 精製後、 ？柬桔乾燥することにより、 白色固体の表記化合物 （2.50 g、 54%)を得た o
融点； 119-124 °C、 Rf 値； 0.29 (クロ口ホルム： メタノ一ル：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.60 (η-BuOH： AcOH：水 =4 : 1 : 1)、 FABMS (M++2) ： 492。
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ； 0.8-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.0-1.1 (1H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.2-1.9 (12Hヽ m、 (CH2)3 CH2-NH + (CH2)2- CH2- Ph + CH2CH(CH3) 2)、 1.92 (3H、 s、 CH3C02H)、 2.19 (3H、 s、 C-CH^), 2.5-2.6 (4H、 m、 CH-C 0 x 2 + CH2-Ph ). 2.72 (3H、 s、 NH- CH3) 、 3.20 (2H、 m、 CH^-NH) 、 4.27 ( 1H、 m、 NH-CH-C0) 、 7.1-7.3 (5H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 31
Na -[4-( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(R or S)- メチルザクシ二 ノレ]- 4'- [テトラメチル ビス（ ホスホノ） メチルイミノ] L フヱニルァラニン N-メチルアミ ド （化合物 3 1)
a) Na -[4-tert- ブトキシ- 2(R)-イソブチル - 3(RS)_ メチルザクシ二ル]- 4' -[ テトラメチル ビス（ ホスホノ） メチルイミノ]-レフェニルァラニン N-メチル アミ ド （化合物 31 -a)
ィヒ合物 12 (3.10 g、 5.56 mmol ) を MeOH (100 ml) に溶解し 10%パラジウム炭 素 （50%湿体、 3.1 g ) を添加後、 水素を流しながら室温で 1.5時間激しく » した。 角蝶を濾別後、 溶媒を 留去した。 得られた油状物質を DMF (60 ml ) に溶解し- 15 °Cで iff丰下、 ィ匕合物 18 (1.36 g、 5.56 mmol ) 、 HOBT (900 mg、 6. 67誦 ol ) 、 EDC (1. 28 g、 6. 67 mmol ) および TEA (775 u \ 、 5. 58 mmol ) を順に添加した。 -15 °Cで 1 時間、 さらに室温で 15時間徵機、 溶媒を証留去 した。 AcOEt (200 ml) を加え、 飽和^ *、 1N塩酸、 飽和 NaHC03水溜夜、 飽和 A¾7 の順でそれぞれ 2回ずつ分液洗浄した。有 ¾Sを無フ KMgSO., で乾燥後、 溶 媒を iffi留去し残渣をカラムクロマトグラム（ シリカゲル； 130 g 、 クロ口ホル ム：メタノール =20： 1 の混合溶媒で溶出） で精製することにより、 淡黄色油状 の表記化合物 (1. 49 g、 41%) を得た。
Ή-NMR (CDCl 3) <5ppm ； 0. 7-1. 2 (9H、 m、 CH(CH:i) 2 + C0-CH-CH 、 1. 3 (1 H、 m、 CH(CH3) 2) 、 1. 4-1. 8 (11H、 m、 CH^-CHCCH , + C(CH3) 3) 、 2. 3-2. 5 (2H、 m、 CH-CO x 2)、 2. 72 (3H、 m、 NH-CH^), 2. 95 (2H、 m、 C6H4- CH2) 、 3. 80 (12H、 m、 Ο-CI x 4)、 4. 12 (1H、 m、 NH-CH-C0) 、 4. 58 (1H、 m、 P- CH - P) 、 5. 90、 6. 17 and 6. 36 (3H、 m、 NH x 3) 、 6. 61-7. 07 (4H、 m、 芳香族 - H) 。 b) Na - [4-( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル -3(R or S)- メチルザクシ ニル] - 4' - [テトラメチル ビス（ ホスホノ） メチルイミノ] -L-フヱニルァラニン N-メチルアミ ド （化合物 3 1 )
ィ匕合物 31- aを用いて製造例 23- b、 c と同様の操作を行い白色固体の表記化合物 (通算収率 42% ) を得た。
融点； 204-208 °C、 Rf 値； 0. 52 (クロロホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0. 63 (η-BuOH： AcOH：水 =4 : 1 : 1) 、 FABMS (M +2) ： 610。
Ή-NMR (CD30D) (5 pm ； 0. 6 (3H、 d、 J = 6. 9 Hzヽ CO- CH - )、 0. 72 and 0 . 79 (6H、 d each. J = 6. 6 and 6. 3 Hzヽ CH(CH3) 2) 、 0. 9 and 1. 1-1. 5 (3H、 m、 CH2- CH(CH3) 2) 、 1. 98 and 2. 38 (1H each, m、 CH-CO x 2)、 2. 57 (3H、 s 、 NH - )、 2. 6-2. 9 (2H、 m、 C6H ） 、 3. 67 (12H、 m、 0~CH3 x 4)、 4. 46 (2H、 m、 NH- CH- CO + P- CH_P)、 6. 6-7. 0 (4H、 m、 芳香族 _H) 。 製造例 32
Na - [4-( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)_ イソプチル 3(R or S)- メチルザクシ二 ル]- 4'- [トリメチル ビス（ ホスホノ） メチルイミノ]- L -フヱニルァラニン N- メチルアミ ド · 1 ナトリウム塩 （化合物 32 )
ィ匕合物 3ト b (1.18 gヽ 1.94誦 ol ) を MeOH (15 ml ) に溶解し 0 °Cに;^ Pした 。 2N 水酸ィ匕ナトリウム水 ί« (9.7 ml) を滴下し室温で 15時間 »した。 反応 を再度 0 °Cに? ¾¾P後、 6N 塩酸で pHを 7 に調整後溶媒を留去した。 得られた 歹曳渣を逆相カラムクロマトグラム （富士シリシァ化学 Chromatorex ODS DM-1020 T ;50 g、 1-10 MeOH水^ ¾で溶出） を用いて精製し、 柬結乾燥することにより 白色固体の表記化合物 (263 mg、 22% ) を得た。
融点； 235 - 240 °C、 Rf 値； 0.14 (クロロホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： Όヽ 0.46 (η-BuOH： AcOH：水 =4 : 1 : 1)。
Ή-NMR (CD30D)( ppm ； 0.71 (3H、 d、 J = 6.6 Hz、 CO- CH - )、 0.81 and 0 .88 (6H、 d eachヽ J = 6.6 and 6.3 Hzヽ CH(CH3)2) 、 1.02 and 1.2-1.6 (3H、 m、 CH2- CH(CH3)2) 、 2.08 and 2.48 (1H each, m、 CH-CO x 2)、 2.66 (3H、 s 、 NH-CH^), 2.7-3.0 (2H、 m、 C6H4- CH2) 、 3.48 (3Hヽ m、 O-CH3 x 4)、 3.70 and 3.75 (6H、 m、 0- CH3 x 2)、 4.07 (1H、 m、 NH-CH- CO) 、 4.54 (1H、 m、 P-CH-P)、 6.6-7.1 (4H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 33
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル- 3(RS)_ メチルザクシニル] - 4'- [テトラェチル ビス（ ホスホノ） メチルイミノ] -レフヱ二ルァラニン N -メ チルアミ ド （化合物 33)
a) Na -[4-tert- ブトキン- 2(R)-イソブチル - 3(RS)- メチルザクシ二ル]- 4， - [ テトラェチル ビス（ ホスホノ） メチルイミノ] -し フヱニルァラニン N-メチル アミ ド （化合物 33 - a)
ィ匕合物 11および化合物 18を用レ、て製造例 3卜 aと同様の操作を行 、黄色油状の表 記化合物 （収率 89% ) を得た。
Ή-NMR (CDC )( pm ;0.7-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 0.9-1.1 (4H、 m、 CH(CH3)2 + CO - CH- CH3) 、 1.2-1.35 (12H、 m、 CH2- CH3 x 4)、 1.43 (9H、 s、
C(CH3)3)、 1.6-1.9 (2H、 m、 ^-CH(CH3)2) 、 2.3-2.5 (2H、 m、 CH-CO x 2)
、 2.69 (3H、 m、 NH- CH3) 、 2.95-3.1 (2H、 m、 C6H4- CH2) 、 4.0-4.3 (9H、 m
、 CH^-CHs x 4 + NH-CH-CO) 、 4.55 (1H、 m、 P-CH-P) 、 5.77、 6.19 and 6.41 (1H each, m、 NH x 3) 、 6.6-7.1 (4H、 m、 芳香族- H) 。 b) Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソプチル- 3(RS)- メチルザクシニル ]-4' - [テトラェチル ビス（ ホスホノ） メチルイミノ] フヱニルァラニン N- メチルアミ ド
ィ匕合物 33- aを用いて製造例 23- b、 c と同様の操作を行い白色固体の表記化合物 (通算収率 ) を得た。
融点； 185-189 °C、 Rf 値； 0.68 (クロロホルム：メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.83 (n-BuOH： AcOH：水 =4 ： 1 ： 1)、 FABMS (M++2) ： 666。
Ή-NMR (CD30D)< ppm ； 0.62 (3H、 d、 J = 6.9 Hzヽ CO- CH - )、 0.72 and 0 .79 (6H、 d each, J = 6.6 and 6.3 Hzヽ CH(CH3)2) 、 0.9 (1H、 m、 CH(CH3)2 ) 、 1.0-1.2 (12Hヽ m、 CH2-CH3 x 4)、 1.2-1.5 (2H、 m、 CH2-CH(CH3)2) 、 2.
0 (1H、 m、 CH-CO ) 、 2.38 (1H、 m、 CH-CO), 2.59 (3H、 m、 H-CH^) 、 2.6 2.9 (2H、 m、 C6H4- ) 、 3.9-4.1 (8H、 m、 - CH3 x 4)、 4.45 (2H、 m、 NH-CH-CO + P-CH-P). 6.6-7.0 (4H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 34
Na -[4- ( ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル -3(RS)_ メチルザクシニル] - 4'- [トリェチル ビス（ ホスホノ） メチルイミノ] -レフヱ二ルァラニン N-メチ ルァミ ド · 1 ナトリウム塩 （化合物 34 )
ィ匕合物 33-b (1.18 g、 1.94腿 ol ) を用いて製造例 32と同様の操作を行い白色 固体の表記化合物 （通算収率 32% ) を得た。
融点； 215-220 °C、 Rf 値； 0.31 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.60 (η-BuOH： AcOH：水 =4 : 1 : 1)。
Ή-NMR (CD30D)( ppm ； 0.75 (3Hヽ d、 J = 6.6 Hzヽ CO- CH- CH3)、 0.82 and 0 88 (6H、 d x 2、 J = 6.6 and 6.3 Hzヽ CH(CH3)2) 、 0.9-1.6 (12H、 m、 CH2-
CH(CH3)2 I CH2- x 3) 、 2.11 and 2.49 (1H、 m、 CH-CO x 2)、 2.65 (3H、 s 、 NH-CH^) 、 2.7-3.0 (2H、 m、 C6H4-CH2) 、 3.84 and 4.0-4.2 (6H、 m、 CH 2-CH3 x 3)、 4.53 (2H、 m、 NH-CH-CO + P-CH-P), 6.6-7.1 (4H、 m、 芳香族- H
) o 製造例 35
Na - [4- ( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)，3(RS)- ジイソプチルザクシニル] - 4' - ァ ミノメチル L- フヱニルァラニン N -（2 - ヒ ドロキシェチル） アミ ド · 1 酢酸塩 (化合物 35 )
a) Na -[4-tert- ブトキシ- 2(R), 3(RS)-ジイソプチルサクシ二ル]- L- 4' シァ ノフヱ二ルァラニン N- (2- ベンジルォキシェチル） アミ ド （ィ匕合物 35— a) ィ匕合物 14および化合物 17を用いて製造例 22 - aと同様の操作を行レ、無色ガラス状 の表記化合物 （収率 58% ) を得た。
融点； 64-67。C、 Rf 値； 0.38 (クロロホルム： メタノ一ル =20： 1) 。
Ή-NMR (CDCl3)( pm ;0.7-0.9 (12Hヽ m、 CH(CH3)2 x 2) 、 0.9-1.1 (2H、 m、 CH(CH3)2 x 2) 、 1.2-1.6 (13Hヽ m、 C(CH3)3 + CH2-CH(CH3)2 x 2) 、 2.32 and 2.48 (1H eachヽ m、 CH-CO x 2)、 3.10 (2Hヽ d、 J 二 7.2 Hzヽ CcH.-CHz) 、 3.3-3.6 (4H、 m、 NH - CH2_CH2 - 0) 、 4.45 (2H、 s、 O-C -Ph) 、 4.66 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 6.12 and 6.33 (1H each, m、 NH x 2) 、 7.2-7.6 (9H、 m、 芳香族 _H) 。 b) Na - [4 -（ ヒ ドロキシァミノ） -2(R)，3(RS) - ジイソプチルザクシ二ル]- 4， アミノメチル- L- フエ二ルァラニン N- (2-ヒ ドロキシェチル） アミ ド · 1 酢酸塩 (化合物 35 )
ィ匕合物 35- aを用いて製造例 23- b、 c と同様の操作を行い白色固体の表記化合物 (通算収率 46% ) を得た。
融点； 196-198 °C、 Rf 値； 0.45 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.49 (η-BuOH： AcOH：水 =4 : 1 : 1)、 FABMS +1) ： 465。 Ή-NMR (CD30D)6ppm ； 0.6-0.8 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 0.8-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 0.9-1.1 (2H、 m、 CH(CH3)2 x 2) 、 1.3-1.7 (4H、 m、 CH^-CHCC H3)2 x 2) 、 1.93 (3H、 s、 CH3C02H)、 2.16 and 2.47 (1H each, m、 CH-CO x 2)、 2.98 and 3.10 (1H eachヽ m、 C6H4 - CH2) 、 3.23 and 3.50 (m、 NH- CH2-CH2
- 0) 、 4.03 (2H、 s、 CH - NH2)、 4.67 (1Hヽ m、 NH-CH-CO) 、 7.38 (4Hヽ m、 芳 香族 - H) 。 製造例 36
Na - [4 -（ ヒ ドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(R or S)-(3-フヱニルプロ ピル） サクシ二ル]- Ne - ァセトイミ ドイル- L- リジン N-(2- ヒ ドロキシェチル ) アミ ド ·1酢酸塩 （化合物 36)
a) Na - [4-tert- ブトキシ- 2(R)-イソブチル - 3(RS)- (3-フヱニルプロピル） サ クシニル] - Ne -2- クロ口ベンジルォキンカルボ二ル-ぃ リジン N-(2-ベンジル ォキシェチル） ァミ ド （化合物 36 -a)
ィ匕合物 15および化合物 16を用し、て製造例 22 - aと同様の操作を行 、無色ろう状の 表記化合物 （収率 88% ) を得た。
Ή-NMR (CDCl3)5ppm ； 0.84 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.2-1.9 (22H、 m、 (CH2 )j,-CH2-NH + (CH2)2-CH2-Ph + C(CH3)3 + CH2CH(CH3)2)、 2.3-2.7 (4H . m , CH -CO x 2 + CH2 - Ph) 、 3.15 (2H、 m、 CH2-NH) 、 3.43.6 (4H、 m、 NH - CH2- CH2
-0) 、 4.36 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 4.51 (2H、 m、 0 - - Ph) 、 4.91 (1H、 m、 NH) 、 5.21 (3H、 s + m、 -C(=0)0- CH2 - C6H4) 、 6.44 (1Hヽ m、 NH) 、 7.0-7.5 (1氣 m、 芳香族 - H) 。 b) Na - [4- (ベンジロキシァミノ）- 200- イソブチル 3(RS)-(3 フヱニルプロ ピル） サクシ二ル]- Ne -2- クロ口べンジルォキシカルボニル -レ リジン N- (2 - ベンジルォキシェチル） アミ ド （化合物 36— b)
ィ匕合物 36-aのィ匕合物 （3.83 g、 4.92 mmol ) を用いて製造例 23 bと同様の操作 を行い白色固体の表記化合物 （収率 69% ) を得た。
融点； 158-165 °C、 Rf 値； 0.67 (クロ口ホルム： メタノール =10： 1)。 Ή-NMR (CDCl3)(5ppin ； 0.7-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.09 (1H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.2-1.9 (12H、 m、 (CH2)3- CH2 - NH + (CH2)2- CH2 - Ph + ^CH(CH3)2)、 2.22 (1H、 m、 CH-C0)、 2.4-2.7 (3H、 m、 CH- CO + CH^-Ph) , 3.12 (2H、 m、 CH2-NH) 、 3.2-3.6 (4H、 m、 NH- CH2- CHs- 0) 、 4.4-4.5 (3H、 m、 CH2 - 0- CH2 -
Ph + NH-CH-CO), 4.8-4,9 (2H、 m、 NH- 0-CH2 - Ph)ヽ 5.1-5.2 (3H、 m、 NH CO0)0- CH2- C6H4)、 6.9-7.3 (22H、 m、 芳香族 - H + NH x 3)。 c) Na -[4-( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(RS) - (3-フヱニルプロピ ノレ） サクシ二ル] -L-リジン N - 2-ベンジルォキシェチルアミ ド' 1酢酸塩 （化合 物 36 - c)
ィ匕合物 36- b (2.60 g、 3.10 mmol ) を酢酸 (30 ml ) に溶解し、 5¾ パラジゥ ム炭素 （50%湿体、 1.5 g) を添加後、 水素を流しながら室温で 2.5時間激しく »した。 角蝶を濾別後、 酢酸を赃留去し得られた残渣に Et20 (50 ml ) を加 え析出した結晶を濾取し白色結晶の表記化合物 (1.44 g、 86¾ ) を得た。
Ή-NMR (CDCh + CD30D)< ppm ； 0.8 - 1.0 (6H、 m、 CH(CH3) 、 1.0-1.2 (1 H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.2-1.95 (12H、 m、 (CH2)3- CH2 - NH I (CH2)2- CH2- Ph + CH2CH(CH3)2)、 1.98 (3H、 s、 C02H)、 2.18 (1H、 m、 CH-CO). 2.57 (3H、 m 、 CH- CO + CH?- Ph) 、 2.90 (2Hヽ m、 CH2-NH) 、 3.2-3.4 and 3.63 (4H、 m、 NH -CH2- CH2 - 0) 、 4.32 (1H、 m、 NH-CH-C0) 、 7.0-7.3 (5H、 m、 芳香族 - H) 。 d) Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(R or S)-(3-フヱニルプ 口ピル） サクシニル] - Ne ァセトイミ ドイル-し- リジン N- (2-ヒドロキシェチル ) ァミ ド .1酢酸塩 （化合物 36)
ィヒ合物 36- c (1.31 gヽ 2.43 mmol ) を DMF (50 ml ) に溶解し 0 °Cに ロ後、 TEA (1.10 ml 、 7.86 mmol ) およびェチルァセトイミデ一ト塩酸塩 (360 mg、 2.92 mmol ) を添加した。 反応激夜を 0 °Cで 30分撹 f ¾、 溶媒を留去した。 この 反応混合物を逆相カラムクロマトグラム （富士シリシアイヒ学 Chromatorex 0DS 1 012T； 50 g、 0.1 から 7%メタノール I 0.1%酢酸水溜夜で溶出） を用いて精製後 、 ？柬锆乾燥することにより、 白色固体の表記化合物 (881 mg、 63¾ ) を得た。 融点； 118 - 121 °C、 Rf 値； 0.22 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.48 (n-BuOH： AcOH：水 =4 : 1 : 1)、 FABMS (M++1) ： 520。
Ή-NMR (CD30D)( ppm ;0.8-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.05 (1H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.2-1.8 (12H、 m、 - CH(CH3)2 + (CH2)3-CH2-NH + CH2- CH2- CH2- Ph) 、 1.89 (3H、 s、 CHaCOsH). 2.23 (3H、 s、 C- )、 2.42.6 (4H、 m、 CH^-Ph + CH-CO x 2) 、 3.1-3.3 (m、 NH- - CH2- OH + CH2-NH) 、 3.58 (2H、 m、 ¾ - 0H) 、 4.30 (1Hヽ m、 NH- CH- CO) 、 7.1-7.3 (5H、 m、 芳香族 - H) 。 製造例 37
Na - [4-( ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル -3(R or S)- メチルザクシ二 ル]- L-オル二チン N- シクロプロピルアミ ド ·1酢酸塩 （化合物 37)
a) Na - [4-tert - ブトキシ -2(R)-イソブチル - 3(RS)- メチルザクシニル] - Nd - ベンジルォキシカルボニル- L-オル二チン N- メチルアミ ド （化合物 37 - a )
ィヒ合物 8および化合物 18を用いて製造例 22-a、 b と同様の操作を行い無色油状 の表記化合物 （収率 54% ) を得た。
Ή- MR (CDCl3)5ppm ;0.48 (2Hヽ m、 CH of cyclopropyl) 、 0.7-0.9 (8H ヽ m、 of cyclopropyl + CH(CH3)2)、 1.01.2 (4H、 m、 CH(CH3)2 + C0-CH 、 1.3-1.9 (15Hヽ m、
Figure imgf000101_0001
+ (CH2)2- CH2- NH + C(CH3)3) 、 2.4- 2.7 (3H、 m、 CH of cyclopropyl + CH-CO x 2)、 3.2-3.4 (2H、 m、 CH8-NH) 、 4.31 (1Hヽ m、 NH-CH-C0) 、 5.07 (2H、 s、 0- CH2- Ph)、 6.4-6.7 (1H、 m、 NH) 、 7.0-7.2 (2H、 m、 NH x 2) 、 7.2-7.5 (5H、 m、 芳香族- H) 。 b) Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(R or S)- メチルサクシ 二ル]- L-オル二チン N- シクロプロピルァミ ド · 1酢酸塩
ィ匕合物 37-aを用いて製造例 23- b、 c と同様の操作を行い白色固体の表記化合物 (通算収率 35% ) を得た。
融点； 185 - 192 °C、 Rf 値； 0.16 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.46 (η-BuOH： AcOH：水 =4 : 1 : 1)、 FABMS (M l) ： 357。 1 H-NMR (CD30D)5 pm ； 0.45 (2H、 m、 of cyclopropyl) 、 0.7-0.9 (8H 、 m、 CH2 of cyclopropyl + CH(CH3)2)、 1.0-1.2 (4H、 m、 CH(CH3)2 I CO- CH - CH3)、 1.3-1.7 (6H、 m、 CHS-CH(CH3)2 + (CH2)2- CH' NH) 、 1.89 (3H、 m、 CH3CO2H). 2.4-2.7 (3H、 m、 CH of cyclopropyl + CH-CO x 2)、 2.86 (2Hヽ m 、 CH2- H) 、 4.26 (1H、 m、 NH-CH-CO) 。 製造例 38
Na - [4- ( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル -3(RS)- メチルザクシニル] - L -リジン N- メチルァミ ド · 1酢酸塩 （化合物 38 )
ィ匕合物 22- bを用いて製造例 36-b、 c と同様の操作を行い白色固体の表記化合物 (通算収率 48% ) を得た。
融点； 173-177 °C、 Rf 値； 0.14 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.42 (η-BuOH： AcOH：水 =4 : 1 : 1)、 FABMS (1T+1) ： 345。
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ； 0.7-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.02 (4H、 m、 CH(CH3 )2 + CO-CH-CH3) 、 1.3-1.7 (8H、 m、 CH2- CH(CH3)2 + (CH2)3_CH2- NH2)、 1.87
(3H、 m、 CH3C02H)、 2.21 and 2.54 (1H each, m、 CH-CO x 2)、 2.68 (3H、 s 、 NH-CH3)、 2.85 (2H、 m、 CH2- NH2)、 4.25 (1H、 m、 NH-CH-CO) 。 製造例 39
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソプチル- 3(RS)_ メチルザクシニル] - Nc -ァセトイミ ドイル- L- リジン N-[2-ヒドロキシ- 1(RS)- メチルェチル] ァ ミ ド · 1酢酸塩 （化合物 39)
a) Na -[4-tert- ブトキシ -2(R)-イソブチル - 3(RS) メチルサクシ二ル]- N° -tert-ブチルォキシカルボニル- L- リジン N- [2-ヒドロキシ 1(RS)- メチルェチ ノレ] アミ ド （化合物 39 - a)
ィ匕合物 6および化合物 18を用いて製造例 22- a、 b と同様の操作を行い無色油状 の表記化合物 （収率 71% ) を得た。
Ή- MR (CDCl3)5ppm ； 0.8-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.01.2 (7H、 m、 CH(CH3)2 + CH-CH;i x 2)、 1.3 - 2.0 (26H、 s x 2十 m、 C(CH3)3 x 2 + CH2-CH(C H3)2 + (CH2)3-CH2-NH) 、 2.4-2.6 (2H、 m、 CH-CO x 2)、 3.08 (2H、 m、 CH2- NH) 、 3.4-3.6 (3H、 m、 NH - CH2-CH2- OH)ヽ 4.04 (1Hヽ m、 NH - CH- CO) 、 4.43 ( 1H、 m、 OH) 、 4.85 (1H、 m、 歸 ヽ 6.8-7.1 (2H、 m、 NH x 2) 。 b) Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(RS)_ メチルザクシニル ]- Ne - ァセトイミ ドイル L- リジン N-[2-ヒ ドロキン- KRS)- メチルェチル] アミ ド ·1酢酸塩 （化合物 39)
ィヒ合物 39- a (8.50 g、 16.0誦 ol)に氷冷した 95% トリフロロ酢酸 （水 5%含有、 70 ml) を加え、 5 °Cで 30分、 室温で 1 時間撹拌した。 反応液を し、 Bt 20を加えて室温で 1時間徵機、 析出した固形物を濾取し、 乾燥する事により、 白色固体のカルボン酸化合物 (6.01 g、 79%)を得た。
これを DMF (60 ml ) に溶解し 0 °Cに ロ後、 TEA (6.90 ml 、 49.7删 ol ) およびェチルァセトイミデート 塩酸塩 （2.18 g、 17.6讓 ol ) を添加し室温で 30分徵丰した。 この反応液を 0。Cに再^ ίΡ後、 H0BT (2.38 g、 17.6腿 ol ) 、 0- ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩 （5.38 g、 33.7腿 ol)、 EDC (4.61 g、 24.1 腿 ol ) および ΤΈΑ (4.70 ml 、 33.7 mmol ) を順に添加した。 室温で 15時間撹 tm,溶媒を E留去した。 この反応混合物をダイヤイオン HP- 20 (三菱化学； 500 ml、 10-100¾ メタノール水溜夜で溶出） およびカラムクロマトグラム （シリ 力ゲル； 150 g、 クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =5 ： 2 : 1 およびメタノ一 ル：酢酸 =1 ： 1 の混合溶媒で溶出） で精製し溶出液を証濃縮した。 得られた 残渣を酢酸 (100 ml) に溶解し、 5% パラジウム炭素 （50%湿体、 3.0 g)を添加 後、 水素を流しながら室温で 1.5時間激しく雷した。 蝶を濾別後、 酢酸を減 圧留去し得られた残渣を水に溶解し?泉結乾燥することにより、 白色固体の表記化 合物 （2.55 g、 32% ) を得た。
融点； 118-127 °C、 Rf 値； 0.13 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.39 (η-BuOH： AcOH：水 =4 ： 1 ： 1)、 FAB S ( +1) ： 430。
Ή-NMR (CD30D)<5ppm ； 0.8-1.0 (6H、 m、 CHCCH^) 、 1.0-1.2 (7H、 m、 CH(CH3)2 + CH- CH3 x 2)、 1.2-2.0 (11Hヽ s + m、 CH2- CH(CH3)2 + (CH2)3 - CH2-
NH + CH3C02H) 、 2.20 (3H、 s、 C - CH3)、 2.57 (2H、 m、 CH-CO x 2)、 3.2-3.5 (m、 CH2-NH2 + H- CH2-CH2- 0H)、 3.91 (1H、 m、 NH-CH-CO) 製造例 40
Na - [4-( ヒ ドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル 3(RS)- メチルザクシニル] - Nc ― ァセトイミ ドイル- L- リジン N- (ピペリジン-卜 ィル） アミ ド · 1酢酸塩 (化合物 40 )
a) Na - [4- tert- ブトキシ- 2(R)-イソブチル - 3(RS)- メチルザクシ二ル]- Ne -tert-ブチルォキシカルボニル -L - リジン N- (ピペリジン-卜 ィノレ） アミ ド （ィ匕 合物 40 - a)
ィ匕合物 4および化合物 18を用 、て製造例 22- a、 b と同様の操作を行 、淡黄色油 状の表記化合物 （収率 71% ) を得た。
Ή-NMR (CDCl3)< pm ； 0.8-1.0 (6H、 m、 CH(CH3) ） 、 1.0-1.2 (4H、 m、 CH(CH3)2 + CO - CH - ) 、 1.3-1.9 (32H、 s x 2 + m、 C(CH3)3 x 2 + CH广 CH(C H3)2 + (CH2)3— CH2— NH + - (CH2)3 - of piperidine), 2.4-2.6 (2H、 m、 CH-CO x 2)、 2.6-3.1 (6H、 m、 CHz-N-CH^ + CH2-NH2), 4.28 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 5.13 (1H、 m、 NH) 、 6.41 nd 6.57 (2H、 m、 NH x 2) 。 b) Na -[4 -（ ヒドロキ.シァミノ） - 2(R)- イソブチル - 3(RS)- メチルザクシニル ] - Ne -ァセトイミ ドイル- L- リジン N- (ピペリジン- 1- ィル） アミ ド.1酢酸 塩 （化合物 40)
ィ匕合物 40- a(3.80 g、 6.85腿 ol)を用いて製造例 39- bと同様の操作を行い、 白 色固体の表記化合物 （通算収率 16% ) を得た。
融点； 155- 162 °C、 Rf 値； 0.21 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.48 (η-BuOH： AcOH：水 =4 : 1 : 1)、 FABMS (M. +1) ： 455。
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ； 0.8-0.9 (6H、 m、 CH(CH3) 、 1.0 1.1 (4H、 m、 CH(CH3)2 + CO - CH - ) 、 1.3-2.0 (17H、 s + m、 CH(CH3)2 + (CH2)3- CH2 - NH + - (CH2)3- of piperidine + CH3CO2H), 2.0-2.3 (5H、 m、 CH-CO x 2 + C- CH3). 2.3-2.7 (4H、 m、 CH^-N-CH^), 3.1 3.3 (2H、 m、 CH?-NH) 、 4.21 (1H 、 m、 NH-CH-CO) 。 製造例 41
Na - [4- ( ヒ ドロキシァミノ） 2(R)- イソブチル - 3(R or S)- メチルザクシ二 ル]- 4' - ァセトイミ ドイルイミノメチル -L- フヱニルァラニン N- メチルアミ ド • 1酢酸塩（化^ ¾41)
鍾例 23- aの化^)を用いて製造例 22- c、 d、 e と同様の操作を行い、 白色固 体の表記化合物 （通算収率 10% ) を得た。
融点； 144-151 °C、 Rf 値； 0.15 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.46 (n-BuOH： AcOH：水 =4 : 1 : 1)、 FABMS (M++l) ： 434。
Ή-NMR (CD30D)5ppm ； 0.6-0.9 (9H、 m、 CH(CH3)2 + CO- CH- CH3) 、 1.0-1. 1 (1H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.3-1.6 (2H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.90 (3H、 s、 CHsCOzH), 2.09 (1H、 m、 CH-C0). 2.25 (3H、 s、 C- CH3)、 2.47 (1H、 m、 CH - C 0)、 2.70 (3Hヽ m、 NH - ) 、.2.92 and 3.07 (2H、 m、 C6H4-CH2) 、 4.41 (2H 、 s、 CeH,-CH2-NH), 4.64 (1H、 m、 NH-CH-C0) 、 7.2-7.4 (4H、 m、 芳香族- H
) o 製造例 42
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(R or S)- メチルザクシ二 ル]- 4，- ァセトイミ ドイルィミノメチル-し- フヱニルァラニン N- (モルホリン- 4 - ィル） アミ ド' 1酢酸塩 （化合物 42)
a) Na - [4- tert- ブトキシ -2(R)-イソブチル -3(RS) メチルザクシニル] -L 4' - シァノフヱニルァラニン N -（モルホリン- 4- ィル） アミ ド （ィ匕合物 42 - a) ィ匕合物 2および化合物 18を用いて製造例 22- a、 b と同様の操作を行い白色固体 の表記化合物 （収率 6« ) を得た。
•H-NMR (CDCl3)(5ppm ； 0.7-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 0.9-1.2 (3H、 m、 C0-CH- )、 1.3-1.7 (12H、 s + m、 C(CH3)3 + CH2-CH(CH3)2) 、 2.3-2.6 (2H 、 m、 CH-C0 x 2)、 2.6-2.8 (4H、 m、 CH2-N-CH2), 2.9-3.3 (2H、 m、 C6H,-C H^) 、 3.77 (4H、 m、 CH^-O-Cl^), 4.62 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 6.47 (2H、 m、 NH x 2)、 7· 3—7.6 (4H、 m、 芳香族- H) 。 b) Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ） - 2(R)_ イソブチル _3(R or S)- メチルサクシ 二ル]- 4， ァセトイミ ドイルイミノメチル L- フヱニルァラニン N -(モルホリン - 4 - ィノレ） アミ ド · 1酢酸塩 （化合物 42 )
ィ匕合物 42- aを用いて製造例 22- c、 d、 e と同様の操作を行い、 白色無定形粉末 の表記化合物 （通算収率 10% ) を得た。
FAB S (M++1) ： 505
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ； 0.7-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 0.9-1.2 (4H、 m、 CH(CH3)2 + CO- CH - ) 、 1.3-1.7 (2H、 m、 CH2-CH(CH3)2) 、 1.90 (3H、 s、 C02H)ヽ 2.25 (3H、 s、 C - )、 2.5-2.8 (6H、 m、 CH-CO x 2 + - N - ) 、 2.9-3.1 (2H、 m、 C6H4 - CH2) 、 3.75 (4Hヽ m、 4.02 (2H、 m、
NH-Cl^)、 4.52 (1H、 m、 NH-CH-C0) 、 7.1-7.3 (4H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 43
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ） - 2(R)- イソブチル- 3(S)-ヒ ドロキシサクシニル ]-4'- ァセトイミ ドイルイミノメチル- L フヱニルァラニン N-メチルアミ ド ' 1酢酸塩 （化合物 43 )
a) Na - [3(S)- ヒ ドロキシ -2(R)-イソブチル -4- メ トキシサクシニル] レ4， - シァノフヱニルァラニン N- メチルアミ ド （化合物 43-a)
ィ匕合物 5および化合物 21を用いて製造例 22- a、 b と同様の操作をしクロ口ホル ム- n-へキサンより再固化することにより、 白色固体の表記化合物 (1.36 g、 50 %) を得た。
Ή-NMR (CDCl3)5 pm ;0.7-1.1 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.0-1.6 (3H、 m、 CH2-CH(CH3)2) 、 2.4-3.5 (6H、 d + m、 J = 4.8 Hzヽ NH-CH;t + CH-CO + CH2 C
6HJ、 3.80 (3H、 s、 0CH3) 、 4.24 (1H、 m、 NH-CH-C0) 、 4.44.7 (1H、 m、 HO - CO) 、 6.35 (1H、 m、 NH) 、 6.76 (1H、 m、 OH) 、 7.4-7.6 (5H、 m、 芳 香族- H I NH)o b) Na - [4,3(S)- ジヒ ドロキシ 2(R) イソプチルザクシニル] -し- 4' シァノフ ェニルァラニン N- メチルアミ ド （化合物 43 - b) ィ匕合物 43 - a (1.95 g、 5.0翻 ol) をメタノール （20 ml ) に溶解し 0°Cで撹拌 しな力くら、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溜夜 (10 ml 、 20隱 ol) を加えた。 2時間撹拌 後、 メタノ一ルを ¾Ε留去し 6Ν塩酸を用 ヽて反応液を ρΗ2 に調製した。 目的物を AcOEt (10 ml X 2 ) で抽出し飽和: fti^kで洗浄後、 有■を無フ KMgSC で乾燥 した。 溶媒を ME留去し得られた残渣をカラムクロマトグラム（ シリカゲル； 30 g、 クロ口ホルム： メタノール =5 ： 1 から 2 : 1 の混合溶媒で溶出） で精製す ることにより白色固体の表記化合物 (1.61 g、 86¾) を得た。
融点； 172 - 173 °C、 Rf 値； 0.52 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =5 ： 2 : 1)。
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ； 0.79 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.0-1.3 (1H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.5-1.6 (2H、 m、 ^-CH(CH3)2) 、 2.6-2.8 (4H、 s + m、 NH-CH3 + CH-CO) 、 3.01 and 3.33 (m、 C - ) 、 4.14 (1H、 d、 NH-CH-C0) 、 4.65 ( 1H、 m、 J = 5.4 Hzヽ H0-CH-C0) 、 7.4-7.6 (4H、 m、 芳香族 - H) 。 c) Na - [4，3(S)- ジヒドロキシ -2(R)-イソブチルザクシニル] -4'- アミノメチ ノレ - L- フエ二ルァラニン N- メチルアミ ド' 1塩酸塩 （化合物 43 - c)
ィ匕合物 43- b (500 mg、 1.33腿 ol) を DMF (10 ml ) -濃塩酸 (550 〃1 、 6.66 議 ol ) に溶解し、 5% パラジウム炭素 （50%湿体、 500 mg) を添加後、 水素を 流しながら室温で 15時間激しく ίΐ^した。 角蝶を濾別後、 DMFを ME留去した。 得られた残渣に AcOEt を加え固化し濾取することにより白色固体の表記化合物 ( 479 m , 82% ) を得た。
Ή-NMR (D20)<5ppm ； 0.64 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 0.9-1.4 (3H、 m、 CH2-CH (CH3)2) 、 2.4-2.6 (4H、 s + m、 NH - + CH-CO) 、 2.89 and 3.05 (1H each 、 m、 CsH.-CHz) 、 4.01 (2H、 s、 - NH2)、 4.4-4.7 (2H、 m、 H0-CH-C0 + N H-CH-C0). 7.1-7.3 (4H、 m、 芳香族- H) 。 d) Na - [4-( ヒドロキシァミノ） 2(R)- イソブチル - 3(S)_ヒ ドロキシサクシ二 ル] -4'- ァセトイミ ドイルイミノメチル- L- フヱニルァラニン N-メチルアミ ド . 1酢酸塩 （化合物 43 ) ィヒ合物 43 - c (330 mg、 0. 79 mmol ) を DMF (10 ml ) に溶解し 0 。Cに; 後、 TEA (342 n \ 、 2. 45 mmol ) およびェチルァセトイミデ一ト塩酸塩 (110 mg、 0. 87 mmol ) を添加した。 0 °Cで 30分、 室温で 30分»した後、 0 °Cで H0BT (12 0 mg、 0. 87 麵 ol ) 、 0-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩 (260 mg、 1. 66 誦 o 1)、 EDC (230 mg. 1. 19 mmol ) および TEA (230 β ΐ 、 1. 66 mmol ) を順に添 加した。 4 °Cで 2 時間攪 ffi変、 溶媒を iffi留去し、 残渣をカラムクロマトグラム (シリカゲル； 20 g、 クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =80 ： 10 ： 5からメタノ —ル：酢酸 =1 ： 1 の混合溶媒で溶出） で精製した。 得られた精製物を酢酸 ( 20 ml ) に溶解し、 5% パラジウム炭素 （50%湿体ヽ 300 mg) を添加後、 水素を 流しながら室温で 2時間激しく 丰した。 角蝶を濾別後、 酢酸を 留去し得ら れた残渣に AcOEt (20 ml ) を加え析出した固体を濾取することにより白色固体 の表記化合物 (250 mg、 64% ) を得た。
Rf値； 0. 16 (クロロホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0. 50 (η-BuOH ： AcOH：水二 4 : 1 : 1)、 FABMS (M++l) ： 436 。
Ή-NMR (CD30D) (5 pm ; 0. 83 (6H、 m 、 CH(CH3) 2) 、 1. 1-1. 6 (3H 、 m 、 CH2- CH(CH3) 2) 、 1. 97 (3H、 s 、 CH3C02H)、 2. 25 (3H、 s 、 C - 、 2. 6-2. 8 (4H 、 s + m 、 NH-CH3 + CH-C0) 、 2. 9-3. 3 (2H 、 m 、 C6H4 -CH2) 、 4. 03 (2H、 s 、 CH 2- H) 、 4. 4-4. 6 (2H 、 m 、 NH- CH- CO + HO- CH C0)、 7. 28 (4H、 m、 芳香族- H)
製造例 4 4
Na - [4-( ヒ ドロキシァミノ） -2(R) イソブチル -3(RS) （3-フヱニルプロピル ) サクシ二ル] - Ne - ァセトイミ ドイル- L リジン N- (2 Ν' , Ν' -ジメチルァミノ ェチル） アミ ド · 2酢酸塩 （化合物 4 4 )
a) Na - [4 - tert- ブトキシ- 2(R)-イソブチル - 3(RS)-(3-フヱニルプロピル） サ クシ二ル] - N° -tert-ブチルォキシカルボニル -L- リジン Ν-(2-Ν'， N' -ジメチル ァミノェチル） ァミ ド （化合物 44 - a)
ィ匕合物 3および化合物 16を用いて製造例 31- aと同様の操作を行い白色固体の表 記化合物 （収率 69% ) を得た。 融点； 102-105 °C、 Rf 値； 0.38 (クロ口ホルム： メタノール =10： 1)。
Ή-NMR (CDCl3)(5ppm ;0.86 (6Hヽ m、 CH(CH3)2) 、 1.2-1.9 (31H、 m、 (CH2 CHs-NH + (CH2)2-CH2-Ph + C(CH3)3 x 2 + CH2CH(CH3)2)、 2.22 (6Hヽ s x 2
、 N-CHa x 2)、 2.3-2.7 (6H、 m、 CH-CO x 2 + CH^-Ph + CH¾-N(CH3)2) 、 3.09
(2Hヽ m、 NH-CH^-CHz-N) 、 3.32 (2H、 m、 0C(=0) NH - )、 4.38 (1Hヽ m、 NH
-CH-CO) 、 4.65 (1H、 m、 NH) 、 6.42 and 6.55 (1H eachヽ m、 NH x 2) 、 7.卜
7.3 (5H、 m、 芳香族 - H) 。 b) Na - [4-( ヒ ドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(RS)- (3 -フエニルプロピ ノレ） サクシ二ル]- Ne 一 ァセトイミ ドイル -レ リジン Ν-(2-Ν'，Ν' -ジメチルアミ ノェチル） アミ ド · 2酢酸塩 （化合物 44 )
ィ匕合物 44 - a (2.21 g、 3.41 mmol ) を用いて製造例 39 - bと同様の操作を行い 、 白色無定形粉末の表記化合物 （通算収率 12% ) を得た。
融点； 95- 101°C、 Rf値； 0.082 ( クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.14 (n-BuOH： AcOH：水 =4 ： 1 ： 1)、 FABMS ( ++2) ： 548。
Ή-NMR (CD30D)( ppm ； 0.87 (6H、 m、 CH(CH^) 、 1.2-1.9 (13H、 m、 (CH. )a-CH2-NH + (CH2)2-CH2-P + CH2CH(CH3)2)、 1.95 (6H、 s x 2、 CH3C02H x 2) 、 2.21 (3H、 s、 C- CH3)、 2·4-2·7 (4H、 m、 CH-CO x 2 + CH2- Ph) 、 2.92 and
2.95 (6H、 s eachヽ N-CHs x 2)ヽ 3.2-3.4 (4H、 m、 NH-CH2- CH2 - N) 、 3.5-3. 7 (2H、 m、 NH-CH2) 、 4.15 (1H、 m、 NH-CH- CO) 、 7.1-7.3 (5H、 m、 芳香族 -H) 。 製造例 45
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(RS)- メチルザクシニル] - N° - プロピオンイミ ドイル-レ リジン N- メチルアミ ド' 1酢酸塩 （化合物 4 5)
ィ匕合物 22- bを用いて製造例 22-c、 d、 e と同様の操作 （但し、 ェチルァセトイ ミデ一ト塩酸塩の代わりにェチルプロピオンィミデ一ト塩酸塩を使用） を行 \ 白色固体の表記化合物 （通算収率 42% ) を得た。 融点； 113 - 119 °C、 Rf値； 0.15(クロ口ホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 ： 1)、 0.47 (n-BuOH： AcOH：水 =4 ： 1 : 1)、 FABMS (M— +1) ： 400。
Ή-NMR (CD30D)( ppm ； 0.8-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.0-1.1 (4H、 m、 CO - CH- CH3 + CH(CH3)2) 、 1.27 (3H、 m、 CH2- )、 1.3-1.9 (8H、 m、 CH2-CH (CH3)2 + (CH2) 3-CH2-NH) 、 1.94 (3H、 s 、 CH3C02H)、 2.2-2.6 (4H、 m、 CH^ - CH3 + CH-CO x 2)、 2.70 (3H、 m、 NH-CH3) 、 3.21 (2H、 m、 CH2- NH) 、 4.30 ( 1H、 m、 NH-CH-C0) 。 製造例 4 6
Na -[4-( ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソプチル- 3(RS)-[3- (4'-グァニジノフ ェニル） プロピル] サクシニル] - L -オル二チン- N- メチルアミ ド ' 2酢酸塩 （ィ匕 合物 4 6)
a) Na - [4- tert ブトキシ- 2(R)-イソブチル -3(RS)-[3-[p- (N1, N2-ジベンジル ォキシカルボ二ルグァ二ジノ） フヱニル] プロピル] サクシ二ル]- Νι; - ベンジ ルォキシカルボニル -L- リジン N- メチルアミ ド （化合物 46 - a)
ィ匕合物 7および化合物 20を用 、て製造例 22-a、 b と同様の操作を行 、無色油状 の表記化合物 （収率 93% ) を得た。
Ή-NMR (CDCl3)<5ppm ; 0.86 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.0-1.9 (20H、 s + m、 (CH2)2-CH2-NH + (CH2)2-CH2-C6H, + C(CH3);, + ^H(CH3)2)、 2.2-2.8 (7H、 m、 CH2-C6H4 I CH-CO x 2 + NH - )、 2.9-3.5 (2H、 m、 CH2-NH) 、 4.47 (1H 、 m、 H-CH-C0) 、 5.0-5.3 (6H、 m、 Oh-Ph x 3) 、 6.4-6.7 (2H、 m、 NH x 2) 、 7.0-7.2 (2H、 m、 NH x 2) 、 7.2-7.5 (16H、 m、 芳香族- H + NH)。 b) Na - [4-( ヒドロキシァミノ）-2(R) - イソブチル 3(RS) [3- (4，-グァニジノ フエニル） プロピル] サクシニル] -レオル二チン N- メチルアミ ド ' 2酢酸塩 ( 化合物 4 6)
ィ匕合物 46- aを用 、て製造例 23-b、 c と同様の操作を行 、白色無定形粉末の表記 ィ匕合物 （通算収率 25% ) を得た。
Rf 値； 0.04 ( クロロホルム： メタノール：酢酸 =5 ： 2 : 1)、 0.34 (n-Bu0H ： AcOH：水 =4 : 1 : 1)、 FABMS (M++l) ： 492。
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ; 0.86 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.0-1.8 (11Hヽ m、 (CH2 ) 2-CH2-NH2 + (CH2)2-CH2-C6H, + CH2CH(CH3)2) 、 1.89 (6H、 s x 2 、 «02Η) 、 2.17 (1Hヽ m、 CH-CO), 2.5-2.9 (8H 、 s + m、 C + CHg-NH + CH-CO + ΝΗ-« 、 4.28 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 7.1-7.3 (4H 、 m、 芳香族- H) 。 製造例 4 7
Na - [4_( ヒドロキシァミノ） - 2(R)- イソブチル - 3(R or S)- (3-フヱニルプロ ピル） サクシ二ル]- 4'-アミノメチル -L- フエ二ルァラニン N- メチルアミ ド' 1 酢酸塩
ィ匕合物 5および化合物 16を用 、て製造例 23と同様の操作を行し、白色固体の標記 化合物を得た。
FABMS (M+ +1) ： 497。
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ; 0.8-1.1 (7H 、 m、 CH(CH3) 、 1.3-1.6 (6H 、 m、 CH - (CH2)2 +
Figure imgf000111_0001
2.10 (1H、 m、 CH-CO) 、 2.3-2.5 (3H 、 m 、 CH2 - Ph + CH-CO) 、 2.63 (3H、 s 、 NH-CH^) 、 2.8-3.1 (2 H、 m、 CeH^-CHz) 、 3.93 (2H、 m、 CH _NH2)、 4.58 (1Hヽ m、 NH-CH-CO) 、 7. 0-7.4 (9H 、 m、 芳香族- H) 。 製造例 4 8
Na - [4-( ヒドロキシァミノ） - 2(R)- イソブチル - 3(R or S)- (p -ァミノメチル ベンジル） サクシニル]-レオル二チン N- メチルァミ ド · 2酢酸塩
4-(p - ベンジルォキシカルボニルァミノメチルフヱ二ル)- 3(RS)- tert- ブチル ォキシカルボニル -2(R)-ィソブチルブタン酸および化合物 7 を用いて製造例 23と 同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。
FABMS ( + ): 436ο
Ή-NMR (CD30D)< ppm ; 0.7 1.0 (6H 、 m、 CH(CH3)2) 、 1.08 (1H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.3-1.9 (6H 、 m、 CH-(CH2)2 + CH(CH3)2) 、 1.84 (6H、 s 、 CH^C 02H X2)、 2.4K1H 、 m、 CH-CO), 2.5 3.0 (8H 、 m、 NH-CH3 + CH2-NH2 + CH- CO + C6H )、 3.95 (2H m C6H CH2- NH2) 4.34 (1H m NH-CH-CO) 7.1-7.4 (4H m、 芳香族- H) 製造例 49
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ） - 2(R)_ イソブチル - 3(R or S)- (p-アミノメチル ベンジル） サクシ二ル]- 4' -アミノメチル- L- フエ二ルァラニン N- メチルアミ ド .2酢酸塩
4 -（p-ベンジルォキシカルボニルァミノメチルフヱニル)- 3(RS)- tert- ブチル ォキシカルボニル- 2(R)-ィソブチルブタン酸および化合物 5を用いて製造例 23と 同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ +1) 498
Ή-NMR (CD30D)5ppm ;0.7-0.85 (6H m CH(CH3)2) 0.90 (1H m CH(C H3)2) 1.2-1.4 (2H m CH2-CH(CH3)2) 1.84 (6H s CH3C02H X2)、 2.
07 (1H m CH-CO). 2.41 (1H m CH-C0), 2.64 (3H m NH-CH;)) 2· 81 a nd 3.06 (1H each, m 06Η4-« 3.2 (m CfiH.,- 3.93 (2H m CH^- NH2)、 4.77 (1H m NH-CH-CO) 6.84 7.05 and 7.17.3 (8H m、 芳香族- H
) o 製造例 50
Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ） - 2(R)_ イソブチル - 3(R or S) - [p- (p- トルエン スルホンアミ ドメチル） ベンジル] サクシ二ル] - Lアルギニン N- メチルアミ ド • 1酢酸塩
4- [p- (P-トルエンスルホンアミ ドメチル） フヱニル] 3(RS)- tert- ブチルォキ シカルボニル -2(R)-ィソプチルブタン酸および化合物 9を用 、て製造例 23と同様 の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (λΓ ): 632
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ； 0.8-1.0 (6H m CH(CH3)2) 1.0-1.1 (1H m CH(CH3)2) 1.4-1.8 (6H m CH -（CH2)2 + Ο^-0Η(0Η3)2) 1.89 (3H s CH3CO2H), 2.39 (1H m CH CO) 2.43 (3H s C6H CH3) 2.5-2.8 (6H m、 CH-CO + H-CH^ + C6H4-CH2)、 3.18 (2Hヽ m、 CH^-NH) 、 3.93 (2H、 s、 C6 H4-CH2-NH), 4.38 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 7. OK 7.21、 7.36 and 7.71 (2H each 、 m、 芳香族- H) 。 製造例 51
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(R or S)- (p-フタルイミ ド メチルベンジル） サクシニル] -L-アルギニン N- メチルアミ ド · 1酢酸塩
4 -（ρ- フタルイミ ドメチルフヱニル) -3(RS)- tert - ブチルォキシカルボニル -2 (R)-ィソブチルブタン酸および化合物 9を用いて製造例 23と同様の操作を行い白 色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ ): 608。
Ή-NMR (CD30D)( ppm ； 0.8-0.9 (6H、 m、 CHCCHa).) 、 1.06 (1H m、 CH(C
H3)2) 、 1.4-1.85 (6H、 m、 CH - (CH2)2 + ^-CH CH^ ) 、 1.90 (3H、 s、 CH3C
02H)、 2.39 (1H m、 CH-CO). 2.5-2.8 (6H、 m、 CH-CO + NH- CH3 + C6H,-CH2) 、 3.16 (2H、 m、 CH2-NH) 、 4.39 (1Hヽ m、 NH-CH-CO) 、 4.75 (2H s、 C6H4-C lh-N) 、 7.05 and 7.23 (2H each m、 芳香族- H) 、 7.7-7.9 (4H、 m、 芳香族 -H) 。 製造例 52
Na -[4-( ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル - 3(R or S)- (p-メタンスルホ ンアミ ドメチルベンジル） サクシ二ル]-レアルギニン N- メチルアミ ド ·1酢酸
4- (p- メタンスルホンアミ ドメチルフヱ二ル)- 3(RS)-tert- ブチルォキシカル ボニル - 2(R)-ィソブチルブタン酸および化合物 9を用いて製造例 23と同様の操作 を行い白色固体の標記化合物を得た。
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ； 0.8-0.95 (6Hヽ m、 CH(CH3)2) 、 1.08 (1Hヽ m、 CH(C H3)2) 、 1.4-1.85 (6H、 m、 CH - (CH2)2 +
Figure imgf000113_0001
02H)、 1.96 (3H、 s、 CH3-S02) 2.41 (1H、 m、 CH-CO), 2.5-2.8 (6H、 m、 CH -CO + NH-CH3 + C6H厂 CH2)、 3.26 (2H、 m、 CH2-NH) 、 4.28 (2H、 s、 C6H4- CH2 - NH)、 4.39 (1Hヽ m、 NH-CH-CO)、 7.05 and 7.14 (2H each, m、 芳香族 - H) 。 製造例 53
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル- 3(R or S)- (m-アミノメチル ベンジル） サクシ二ル]- L- ァラニン N- メチルアミ ド ·1酢酸塩
4 - (m-ベンジルォキシカルボニルァミノメチルフエ二ル)- 3(RS)- tert- ブチル ォキシカルボニル -2(R)_イソブチルブタン酸および Na -tert-ブチルォキシカル ボニル- L- ァラニン N- メチルアミ ドを用いて製造例 23と同様の操作を行い白 色固体の標記化合物を得た。
FABMS (λΓ ): 393ο
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ； 0.85-0.95 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.08 (1H、 m、 CH (CH3)2) 、 1.36 (3H、 d、 J =7.2 Hz、 CH- ) 、 1.4-1.7 (2H、 m、 - CH(C H3)2) 、 1.91 (3H、 s、 ^()2Η)、 2.42 (1H、 m、 CH-CO), 2.6-2.9 (6H、 m、 CH- CO + NH-C^ + C6H4-CH2). 4.03 (2H、 s、 C6H4- CH2- NH2) 、 4.40 (1H、 m、 NH-CH-CO)、 7.1-7.4 (4H、 m、 芳香族 -H)。 製造例 54
Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソプチル- 3(R or S)-(2-フヱノキシェ チル） サクシニル] -L-アルギニン N- メチルァミ ド · 1酢酸塩
5 -フエノキシ -3(RS)- tert-ブチルォキシカルボニル- 2(R)-ィソブチルペン夕ン 酸および化合物 9を用レゝて製造例 23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を 得た。
FABMS (M+ ): 479。
Ή-NMR (CD30D)5 pm ； 0.8-0.95 (6H、 m、 CH(CHa)2) 、 1.10 (1H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.4-1.85 (8H、 m、 CH^-CHz-O + CH - (CH2)2 + CH(CH3)2) 、 1.89 ( 3H、 s、 CH3CO2H). 2.45 (1H、 m、 C0)、 2.65 (1H、 m、 CO)ヽ 2.72 (3H、 s、 NH-C^) 、 3.15 (2H、 m、 CH.-NH) 、 3.8-4.0 (O-CH2) 、 4.34 (1H、 m、 NH - CH- CO) 、 6.88 and 7.23 (2H each, m、 芳香族- H) 。 製造例 55
Na -[4-( ヒドロキシァミノ）- 2(R)_ イソブチル -3(R or S)-(3-シクロへキシ ルプロピル） サクシ二ル]- L -アルギニン N- メチルアミ ド' 1酢酸塩
6 -シクロへキシル - 3(RS)- tert-ブチルォキシカルボニル- 2(R)-ィソブチルへキ サン酸および化合物 9を用 、て製造例 23と同様の操作を行し、白色固体の標記化合 物を得た。
FABMS (W + 1)： 484。
Ή-NMR (DMS0-d6)( ppm ;0.6-1.8 (33H、 m、 CH2-CH(CH3)2 + CH- (CH2)3- C5H ！ , + CH- (CH2)2 + CH3C02H) 、 1.99 (1H、 m、 CH-CO), 2.49 (1H、 m、 CH- C0)、 2.55 (3H、 d、 J =4.4 Hzヽ NH- CH3) 、 3.00 (2H、 m、 - NH) 、 4.20 (1H、 m 、 NH- CH- CO) 、 8.05 and 8.23 (1H each, m、 NHx2)D 製造例 56
Na - [4 - ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- (2-ナフチルメチル) 3(R or S) - (3 フエ ニルプロピル） サクシ二ル] -L-アルギニン N- メチルアミ ド · 1酢酸塩
6-フヱニル- 3(RS)- tert-ブチルォキシカルボニル- 2(R)- (2- ナフチルメチル） へキサン酸および化合物9 を用 、て製造例 23と同様の操作を行 、白色固体の標記 化合物を得た。
FABMS + 1) ： 562。
Ή-NMR (CD30D)( ppni ； 1.2-1.8 (8H、 m、 CH-(CH2)2 X2)、 1.90 (3H、 s、 CH C02H), 2.3-3.1 (11H、 m、 CH-C0 X2 + CH^-Ph I Cl -Naphthyl + ¾-ΝΗ十 N-CH 、 4.08(1H、 m、 NH-CH-C0) 、 7.1-7.9 (12H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 57
Na - [4 （ ヒドロキシァミノ） -2(R)_ イソブチル -3(R or S)-(o-アミノメチル ベンジル） サクシ二ル]- L- ァラニン N- メチルアミ ド' 1酢酸塩
4 -（0- ベンジルォキシカルボニルアミノメチルフヱニル) -3(RS)-tert- ブチル ォキシカルボニル -2(R)-イソブチルブタン酸および Na tert-ブチルォキシカル ボニル - L- ァラニン N- メチルアミ ドを用いて製造例 23と同様の操作を行い白色 固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ ) ： 393 。
Ή-NMR (CD30D)5ppm ； 0.8-1.0 (6H 、 m、 CH(CH3)2) 、 1.09 (1H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.38 (3H、 d 、 J =4.7 Hz 、 CH - ) 、 1.60 (2H、 m、
Figure imgf000116_0001
、 1.89 (3H、 s 、 CHsC02H) 2.53 (1H、 m、 CH-CO). 2.65-2.95 (6H 、 m、 CH-C 0 + NH-O + C6H4-CH1)^ 4.13 (2H、 s 、 CH^-NH^, 4.42 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 7.1-7.4 (4H 、 m、 芳香族- H) 。 製造例 5 8
Na - [4-( ヒドロキシァミノ）- 2(R) - イソブチル - 3(RS) - [3- (p - アミノメチル フェニル） プロピル] サクシニル]- L- ァラニン N- メチルァミ ド · 1酢酸塩 6 -（p- ベンジルォキシカルボニルァミノメチルフヱニル)- 3(RS)-tert- ブチルォ キシカルボニル- 200-イソブチルへキサン酸および Na -tert-ブチルォキシカル ボニル - L- ァラニン N- メチルアミ ドを用いて製造例 23と同様の操作を行い白色 固体の標記化合物を得た。
FABMS ) ： 421 。
Ή-NMR (CD30D)(5 pin ； 0.7-0.85 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 0.93 (1Hヽ m、 CH(C H3)2) 、 1.17 (3H、 d 、 J =7.0 Hz ヽ CH- CH3) 、 1.2-1.6 (6H 、 m、 CH-(CH2)2
+ CH2-CH(CH3)2) 、 1.80 (3H、 s 、 ^C02H)、 2.06 (1H、 m、 CH-CO), 2.4-2.55 (3H、 m、 CH-C0 + C6HrCH2) 、 2.62 (3H、 s 、 NH - ） 、 3.92 (2H、 s 、 G - H2)、 4.20 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 7.11 and 7.21 (2H each, m、 芳香族- H) 。 製造例 5 9
Na -[4-( ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル - 3(R or S)- (m イソプロピル イミノメチルベンジル） サクシニル] -L-ァラニン N- メチルアミ ド · 1 酢酸塩 ィ匕^ )53 (400 mg、 0.884讓 ol) 、 アセトン （ 4 mg、 2.65議 ol)およびメタノ —ル (8 nil)の混合物を氷浴中で;^ ¾3しながら、 シァノ水素ィ匕ホウ素ナトリウム （ 67 mg、 1.07 mmol)をくわえ室温で終夜 »した。 メタノールを 留去後 5%酢 酸水 夜に溶解し、 逆相カラムクロマトグラム（富士シリシァ化学 Chromatorex 0DS-1020T； 25 g、 1%から 5%メタノーノレ /0. 1%酢酸水 夜で溶出） を用いて精製 後、 結乾燥することにより白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ ) ： 435。
Ή-NMR (CD30D) 5ppm ； 0. 8-1. 0 (6H、 m、 CH(CH3) 2) 、 1. 08 (1Hヽ m、 CH(C H3) 2) 、 1. 36 (9H、 m、 CH- CH3 + NH- CH(CH3) 2) 、 1. 55 (2H、 m、 CH2- CH(CH3) 2
) , 1. 89 (3H、 s、 CH^COzH), 2. 22 (1H、 m、 CH-CO), 2. 6-2. 9 (6H、 m、 CH-C 0 + NH-CH3 + C - )、 3. 37 (1H、 m、 NH-CH(CH3) 2) 4. 14 (2H、 s 、 CH2-NH 2)、 4. 40 (1H、 m、 NH- CH- CO) 、 7. 15-7. 4 (4H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 6 0
Na _[4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(R or S) - [3 - (0 - アミノメ チルフエニル） プロピル] サクシニル] -レァラニン N- メチルアミ ド · 1 酢酸塩
6 -（0-ベンジルォキシカルボニルァミノメチルフエニル) -3(RS)- tert- ブチル ォキシカルボニル -2(R)-イソブチルへキサン酸および Na -tert-ブチルォキシ力 ルポニル- L- ァラニン N- メチルアミ ドを用いて製造例 23と同様の操作を行い白 色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ ) ： 421 。
Ή-NMR (DMS0-d6) (5ppm ； 0. 7-1. 0 (7H、 m、 CH(CH3) 2) 、 1. 13 (3H、 d、 J = 6. 9Hz、 CH-CH3) 、 1. 1-1. 6 (6H、 m、 CH-(CH2) 2 + CH2-CH(CH3) 2) 、 1. 81 (
3H、 s 、 CH3CO2H), 2. 06 (1Hヽ m、 CH-C0), 2. 4-2. 6 (m、 CH-C0 + ϋ6Η4¾ + NH-Oh) 、 3. 70 (2H、 s、 CH?- NH2)、 4. 23 (1H、 m、 NH-CH-C0) 、 7. 0-7. 2 and 7. 32 (4H、 m、 芳香族- H) 、 7. 63 and 8. 16 (1H each, m、 NHX2)。 製造例 6 1
Na - [4-( ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル - 3(R or S)- [3- (p- アミノメ チルフエニル） プロピル] サクシ二ル]- L- リジン N- メチルアミ ド · 2酢酸塩 6 -（ρ-ベンジルォキシカルボニルァミノメチルフヱニル)- 3(RS)-tert- ブチル ォキシカルボニル- 2(R)_ィソブチルへキサン酸および化合物 1 を用いて製造例 23 と同様の操作を行 、白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ) : 479 o
Ή-NMR (CDsOD) 5ppm ； 0.8-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.06 (1H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.2-1.9 (12H、 m、 CH - (CH2)3 + CH-(CH2)2 + CH(CH3)2) 、 1.92 ( 6H、 s、 CH3CO2H X2)、 2.19 (1H、 m、 C0)、 2.45-2.7 (3H、 m、 CO + C6 H.-Cl ) 、 2.7 (3H、 s、 NH-CI^) 、 2.91 (2H、 m、 CH2-NH2), 4.06 (2H、 s、 C6H4- -NH2) 、 4.28 (1Hヽ m、 NH-CH-CO) 、 7.22 and 7.35 (2H each、 m、 芳 香族- H) 。 製造例 62
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(R or S) - -（ ァセトイミ ドイルィミノ） ペンチル] サクシ二ル]- L-ァラニン N- メチルアミ ド
Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(R or S)- (5-ァミノペンチ ル） サクシ二ル]- L -ァラニン N- メチルアミ ド' 1酢酸塩 (200 mg、 0.48 mmol) を DMF (6 ml)に溶解し 0 °Cに ί^¾Ρ後、 TEA (200 ml 、 1.44 mmol ) およびェチル ァセトイミデ一ト塩酸塩 (124 mg、 1.01謹 01)を添加し 2時間 »した。 DMFを 証留去後 5%酢酸水鎌に溶解し、 逆相カラムクロマトグラム（富士シリシアイヒ 学 Chromatorex 0DS- 1020T； 25 g、 蒸留水および 0.1%酢酸水溶液で溶出） を用い て精製後、 ？東結乾燥することにより白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ ) ： 400。
Ή-N R (CD30D)(5ppm ;0.8-0.95 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.04 (1H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.2-1.7 (13Hヽ m、 CH - (CH2)4 + CH- CH3 + CH2- CH(CH3)2)、 2.13 (1H、 m、 CH-C0), 2.20 (3H、 s、 C - )、 2.54 (1H、 m、 CH- C0)、 2.72 (3H、 s、 NH - CH3) 、 3.19 (2H、 m、 CH2- NH) 、 4.34 (1Hヽ m、 NH-CH-CO) 。 製造例 63
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル- 3(R or S) - [5- ( イソプロピ ノレイミノ） ペンチル] サクシ二ル] -レアラニン N- メチルアミ ド
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ） - 2(R)- イソブチル -3(R or S) -（5 ァミノペンチ ノレ） サクシ二ル]-し -ァラニン N- メチルアミ ド' 1酢酸塩を用いて製造例 59と同 様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ ) ： 401。
Ή-NMR (CD30D)5ppm ； 0.8-0.95 (6Hヽ m、 CH(CHa),) 、 1.06 (1H、 m、 CH(C
H3)2) 、 1.25-1.8 (19H、 m、 NH-CH(CH3)2 + CH-(CH2)„ + CH-CH;i + CH2-CH(CH
3) 2)、 2.15 (1H、 m、 CH-CO), 2.56 (1H、 m、 CH-CO), 2.60 (3H、 s、 N - )、 2.96 (2Hヽ m、 CH2 - NH) 、 3.36 (m、 NH - CH(CH3)2) 4.35 (1H、 m、 NH- CH- CO)
製造例 64
Na - [4 -（ ヒ ドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(R or S)- [5 （ ピリジン - 4 - ィルメチルイミノ） ペンチル] サクシ二ル]- L-ァラニン N- メチルアミ ド .1 酢酸塩
Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ） - 200- イソブチル -3(R or S)-(5-ァミノペンチ ノレ） サクシ二ル]- L -ァラニン N- メチルアミ ド · 1酢酸塩を用いて製造例 59と同 様の操作 （但し、 アセトンに代えて 4-ピリジルアルデヒドを用いた） を行い白色 固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ ) ： 450。
Ή-NMR (CD30D)( ppm ； 0.8-0.95 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.06 (1H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.1-1.7 (13H、 m、 CH- (CH2 + CH-CH^ + CH(CH3)2)、 1.93 (3H、 s、 CH3C02H)、 2.13 (1H、 m、 CH-C0)、 2.54 (1H、 m、 CH-C0), 2.71 (3H、 s、 N- CH3)、 2.87 (2H、 m、 CH2- H) 、 4.02 (2H、 m、 NH-CH^-Pyridyl) 、 4.40 (1H 、 m、 NH-CH-C0) 、 7.47 and 8.55 (2H each, m、 芳香族- H) 。 製造例 65
Na - [4 -（ ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル - 3(R or S) - [3-(p- メ トキシ カルボニルフエニル） プロピル] サクシ二ル] -レリジン N- メチルアミ ド · 1酢 酸塩
6 -（Ρ- メ トキシカルボ二ルフヱ二ル)- 3(RS)- tert- ブチルォキシカルボニル -2 (R)-ィソブチルへキサン酸および化合物 1 を用いて製造例 23と同様の操作を行い 白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ + 1): 508。
Ή-NMR (CD30D)(5 pm ； 0.8-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.04 (1H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.2-1.8 (12H、 m、 CH_(CH2)3 + CH- (CH2)2 + - CH(CH3)2) 、 1.91 ( 6H、 s、 C02H)、 2.20 (1H、 m、 CH-CO), 2.53 (1H、 m、 CH- C0)、 2.63 (2H、 m、 C6H4-CH2) 、 2.71 (3H、 s、 N - )、 2.89 (2H、 m、 CH2-NH2)、 3.88 (3H、 s、 - C02 )、 4.24 (1Hヽ m、 NH - CO) 、 7.26 and 7.90 (2H each, m、 芳香 族 - H) 。 製造例 66
Na - [4 - ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(R or S) - [2 - (2 -エトキシ エトキシ） ェチル] サクシ二ル]- L-リジン N- メチルアミ ド
5 -（2-エトキンエトキシ） - 3(RS)- tert- ブチルォキシカルボニル- 2(R)-イソブ チルぺンタン酸および化合物 1 を用 、て製造例 23と同様の操作を行 、白色固体の 標記化合物を得た。
FABMS + 1)： 448。
Ή-NMR (CD30D)( ppm ； 0.8-0.95 (6H、 m、 CH(CH3) 、 1.07 (1H、 m、 CH(C H3)2)、 1.20 (3Hヽ t、 J = 7.0 Hz、 CH2- CH3)、 1.3-1.9 (10Hヽ m、 CH-(CH2);i
+ CH - +CH2-CH(CH3)2) 、 2.32 (1H、 m、 CH-C0), 2.58 (1H、 m、 CO) 2. 72 (3H s、 N- )、 2.92 (2H m、 CH2- NH2)、 3.2-3.4 (8H、 m、 0-CH2 x4) 、 4.32 (1H、 m、 NH - CH- CO)。 製造例 67
Na - [4 - ( ヒドロキシァミノ） - 2(R) - イソブチル -3(R or S)_[3- (p- カルボキ シフエニル） プロピル] サクシニル] -L-リジン N メチルアミ ド
ィ匕合物 65をアル力リ加水分解することにより白色固体の標記化合物を得た。 FABMS (M+ ): 493ο
Ή-NMR (D20 -隱) ( ppm ;0.8-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 0.95-1,7 (13H 、 m、 CH- (CH2)3 + CH-(CH2)2 + CH2- CH(CH3)2) 、 2.15 (1Hヽ m、 CH- C0)、 2.4- 2.6 (3H、 m、 CH-CO + NH2)、 2.6-2.8 (5H、 m、 N - + CCH,-_CH2) 、 4. 02 (1Hヽ m、 NH-CH-CO) 、 7.26 and 7.81 (2H eachヽ m、 芳香族 _H) 。 製造例 6 8
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ） - 2(R)_ イソブチル- 3(R or S)- (8-ヒドロキシォ クチル） サクシニル] -いリジン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
11 -（テトラヒドロビラニルォキシ） -3(RS)- tert- ブチルォキシカルボニル- 2(R ) -ィソブチルゥンデカン酸および化合物 1 を用いて製造例 23と同様の操作を行い 白色固体の標記化合物を得た。
FABMS Of ): 459。
Ή-NMR (CD30D) (5 pm ； 0.8-0.95 (6H、 m、 CH CH3 ）、 1.05 (1H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.1-1.9 (22Hヽ m、 CH - (CH2)7 + CH - (CH2):, + -CHCCHa ) 、 1.92 ( 3H、 s、 CH3C02H), 2.13 (1H、 m、 CH-CO), 2.56 (1H、 m、 CH-CO). 2.72 (3H、 s 、 N- )、 2.91 (2Hヽ m、 - NH2)、 3.53 (2H、 t 、 J =6.5 Hz 、 OH) 、 4.31 (1H、 m、 NH-CH-CO) 。 製造例 6 9
Na - [4 - ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル 3(R or S) （2- n-ブチルォキ シェチル） サクシニル]- L-リジン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
5 - (n- ブチルォキシ）-3(RS)- tert- ブチルォキシカルボニル- 2(R)-イソブチル ペンタン酸および化合物 1 を用レ、て製造例 23と同様の操作を行 、白色固体の標記 化合物を得た。
FABMS (M+ 1): 432。
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ； 0.8-0.95 (9H、 m、 CH(CH3)2 + CH2- ) 、 1.06 (1H 、 m、 CH(CH3)2) 、 1.2-1.9 (14H、 m、 CH-CH^ + CH- (CH2):i + (O -CH, + CH -CH(CH3)2) 、 1.91 (3H、 s 、 CH^COzH), 2.29 (1H、 m、 CH-CO). 2.58 (1H、 m 、 CH-CO). 2.72 (3H、 s、 N-Cl ), 2.91 (2H、 m、 ^-NH2)、 3.2-3.4 (m、 0-CH 2 X2)、 4.31 (1H、 m、 NH-CH-CO) 。 製造例 70
Na - [4-( ヒドロキシァミノ）- 2(10- イソブチル - 3(R or S)- (2-イソプチルォ キシェチル） サクシニル]- L-リジン N- メチルァミ ド · 1酢酸塩
5-(イソブチルォキシ）-3(RS)- tert- ブチルォキシカルボニル -2(R)-イソブチ ルペン夕ン酸および化^ )1 を用いて製造例 23と同様の操作を行い白色固体の標 記化合物を得た。
FABMS (M+ ): 431ο
•H-NMR (CD30D)(5ppm ; 0.8-0.95 (12H 、 m、 CH(CH3)2 X 2) 、 1.07 (1H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.3-1.9 (11Hヽ m、 CH - CH2 + CH- (CH2)3 + 0- CH2 - CH + CH2 - CH
(CH3)2) 、 1.92 (3H、 s、 ^∞2Η)、 2.30 (1H、 m、 CH-CO), 2.58 (1H、 m、 CH -CO), 2.72 (3H、 s、 N- CH3)、 2.92 (2H、 m、 CH2- NH2)、 3.13 (2H、 d、 J = 6·
6 Hz、 0- CH2- CH) 、 3.2-3.4 (mヽ 0_CH2)、 4.32 (1Hヽ m、 NH- CH- CO) 。 製造例 71
Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(R or S)-[3-(m- メ トキシ カルボ二ルフヱニル） プロピル] サクシニル] -し -リジン N- メチルアミ ド · 1酢 酸塩
6-(m- メ トキシカルボ二ルフヱ二ル)- 3(RS)- tert- ブチルォキシカルボニル -2 (R)-ィソブチルへキサン酸および化合物 1 を用いて製造例 23と同様の操作を行い 白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M十 + 1)： 508。
Ή-NMR (CD30D)( pm ;0.8-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.06 (1H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.2-1.85 (12H、 m、 CH- (CH2)3 + CH-(CH2)2 + 0^-^(^3)2) 、 1.91 (3H、 s、
Figure imgf000122_0001
2.20 (1Hヽ m、 CH-C0). 2.5-2.8 (6H、 m、 CH- CO + N-CH A + - NH2)、 2.91 (2H、 m、 C6H4 - ) 、 3.90 (3H、 s、 _C02CH3)、 4.27 (1H 、 m、 NH- CH- CO) 、 7.39 and 7.82 (2H eachヽ m、 芳香族 - H)。 製造例 72
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)_ イソブチル - 3(R or S)- [3- (p- ヒドロキ シフヱニル） プロピル] サクシニル]- L-リジン N- メチルァミ ド · 1酢酸塩
6 -（p-ベンジルォキシフヱ二ル)- 3(RS)-tert- ブチルォキシカルボニル -2(R)- ィソブチルへキサン酸および化合物 1 を用 、て製造例 23と同様の操作を行 、白色 固体の標記化^ ίを得た。
FABMS (Μ+ ) ： 465。
Ή-NMR (CD30D)0ppm ;0.8-0.95 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.04 (1Hヽ m、 CH(C H3)2) 、 1.2-1.85 (12H、 m、 CH - (CH2)3 I CH- (CH2)2 + _CH(CH3)2) 、 1.92 (3H、 s、 CH^COaH), 2.17 (1H、 m、 CH-CO), 2.35-2.6 (3H、 m、 CH - CO + C6H, -CH2) 、 2.71 (3Hヽ m、 N - )、 2.88 (2H、 m、 CH2 - NH2)、 4.25 (1H、 m、 NH-C H-CO) 、 6.67 and 6.94 (2H eachヽ m、 芳香族- H) 。 製造例 73
Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル - 3(R or S)-[3- (モルホリン - 4 - ィノレ） プロピル] サクシ二ル] -レリジン N- メチルアミ ド · 1酢酸塩
6 -モルホリノ- 3(RS)- tert-ブチルォキシカルボニル- 2(R)-ィソブチルへキサン 酸および化合物 1 を用 、て製造例 23と同様の操作を行し、白色固体の標記化合物を 得た。
FABMS (M+ ) ： 458
Ή-NMR (CD30D)5ppm ； 0.7-0.9 (6H、 m、 CH(CH^) 、 1.02 (1Hヽ m、 CH(C H3)2) 、 1.2-1.8 (12H、 m、 CH - (CH2)3 + CH (CH2)2 +
Figure imgf000123_0001
、 1.89 ( 3H、 s、 ¾002¾. 2.20 (1H、 m、 CH-C0). 2.5-3.0 (12H、 m、 CH-C0 + N-CH2 X3 + N-CI^ I CH^-NHz), 3.74 (4H、 m、 0- CH2 X2)、 4.28 (1Hヽ m、 NH-CH-C0
) o 製造例 74
Na - [4-( ヒドロキシァミノ） - 2(R)_ イソプロピル - 3(R or S)- (3-フヱニルプ 口ピル） サクシニル]- L-リジン メチルァミ ド · 1酢酸塩
6 -フヱニル- 3(RS)- tert-ブチルォキシカルボニル- 2(R)-ィソプロピルへキサン 酸および化合物 1 を用 、て製造例 23と同様の操作を行 、白色固体の標記化合物を 得た。
FABMS (M+ + 1): 436。
Ή-NMR (CD30D)( ppm ;0.85-1.0 (6Hヽ m、 CH(CH3)2) 、 1.3-1.9 (11H、 m、 CH(CH3)2 +CH- (CH2)3 + CH- (CH2)2)、 1.90 (3H、 s、 ^C02H)、 2.38 (1H、 m、 CH-CO). 2.4-2.65 (3H、 m、 CH- CO + ¾-ϋ6Η5) 、 2.72 (3H、 m、 N- CH3)、 2.89 (2H、 m、 CH2- NH2)、 4.27 (1H、 m、 NH-CH- CO) 、 7.0-7.3 (5H、 m、 芳香族 - H
) o 製造例 75
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル - 3(R or S)- [3- (m_ カルボキ シフヱニル） プロピル] サクシニル] - L-リジン N- メチルァミ ド · 1酢酸塩 化合物 71をアル力リ加水分解することにより白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ + 1)： 494。
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ； 0.8-0.9 (6H、 m CH(CH3)2) 、 1.01 (1H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.1-1.8 (12H、 m、 CH - (CH2)3 + CH- (CH2)2 + CH2-CH(CH3)2) 、 1.96 ( 3H、 s、 CH3CO2H), 2.13 (1Hヽ m、 CH-C0). 2.49 (1H、 m、 CO) 2.55-2.85 (5H、 m、 N-CH3 I C6H4-CH2) 、 2.84 (2H、 m、 0^-ΝΗ2), 4.11 (1Hヽ m、 NH-C H-C0) 、 7.26 and 7.73 (2H each m、 芳香族 - H) 。 製造例 76
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(R or S)- [3 -（ ピぺリジン -1- ィル） プロピル] サクシニルト L-リジン N- メチルァミ ド · 2酢酸塩
6 -（ ピぺリジン- 1 - ィル) - 3(RS)- tert- ブチルォキシカルボニル- 2(R)-イソブ チルへキサン酸および化合物 1 を用し、て製造例 23と同様の操作を行 、白色固体の 標記化合物を得た。
FABMS (M+ +1): 457。
Ή-N R (CD30D)<5 pm ； 0.8-0.95 (6Hヽ m、 CH(CH3)2) 、 1.07 (1Hヽ m、 CH(C H3)2) 、 1.2-1.85 (18H、 m、 CH2_CH(CH3)2 † CH-(CH2)2 + CH-(CH2)3-CH2-NH2
+ N-CH2-(CH2)3). 1.91 (6H、 s、 C02H x2)、 2.18 (1Hヽ m、 CO)ヽ 2.57
(1H、 m、 CH - C0)、 2.72 (3H、 s、 N- CH3)、 2.7-3.1 (8H、 m、 N - CH2 X3 + CH f H2)、 4.28 (1H、 m、 NH-CH-CO)。 製造例 77
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル -3(R or S)- メチルザクシ二 ノレ]- Ne -ベンズィミ ドイル-い リジン N- メチルァミ ド · 1酢酸塩
ィ匕合物 18および化合物 22- aを用いて製造例 22と同様の操作（但し、 ェチルァセ トイミデ一ト塩酸塩に代えてメチルベンゾィミデ一ト塩酸塩を用いた） を行い白 色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ ): 448。
Ή-N R (CD30D)6ppm ;0.7-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 0.94 (3H、 d、 J=7. 0 Hz、 CH- ) 、 1.01 (1H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.2-1.7 (8H、 m、 - CH(CH3)2 +CH- (CH2)3)、 1.80 (3H、 s、 CH3C02H)、 2.15 (1H、 m、 CH-CO). 2.48 (1H、 m 、 CH- C0)、 2.64 (3H、 s、 N - )、 3.35 (2H、 m、 ^-NH2)、 4.26 (1Hヽ m、 NH - CH- CO) 、 7.4-7.7 (5H、 m、 芳香族 _H) 。 製造例 78
N'-[3-アミノ- 1(S) -メチルカノレバモイルプロピル]- IT- ヒドロキシ -2(R or S)-[3-(p- アミノメチルフヱニル） プロピル]- 3(R)- イソプチルスクシンアミ ド .2酢酸塩
6-(p-ベンジルォキシカルボニルアミノメチルフヱニル) -3(RS)- tert- ブチル ォキシカルボニル -20 -ィソブチルへキサン酸および 2(S) - ter t-プチルォキシ力 ルボニルァミノ -4-ベンジルォキシカルボニルァミノブタン酸 N- メチルァミ ド を用 、て製造例 23と同様の操作を行 、白色固体の標記ィ匕合物を得た。 FABMS (W ): 450。
1 H-NMR (CD30D)5ppm ； 0.75-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.07 (1H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.2-1.7 (6H、 m、 CH2- CH(CH3)2 + CH- (CH2)2) 、 1.85 (6H、 s、 CH3C
02H X2)、 1.8-2.1 (2H、 m、 CH-CH2) 、 2.18 (1H、 m、 CO)ヽ 2.52 (3H、 m 、 CH- CO I C6H4- CH2) 、 2.69 (3H、 s、 N- CH3)、 2.88 (2H、 m、 CH2- NH2)、 3.99
(2H、 s、 C6H4-CH2-NH2) 、 4.36 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 7.17 and 7.29 (2H ea ch、 m、 芳香族- H)。 製造例 79
Na -[4-( ヒドロキシァミノ） 2(R)- イソブチル -3(R or S)-[3-(p- アミノメ チルフエニル） プロピル] サクシ二ル]- L- ter卜 ロイシン N- メチルアミ ド · 1 酢酸塩
6- (ρ-ベンジルォキシカルボニルァミノメチルフエ二ノレ)- 3(RS)- tert- ブチル ォキシカルボニル- 2(R)-イソブチルへキサン酸および Na -tert-ブチルォキシ力 ルポニル -L- tert- ロイシン N- メチルアミ ドを用いて製造例 23と同様の操作を 行い白色固体の標記ィ匕合物を得た。
FABMS (W +1): 464。
Ή-N R (CD30D)5ppm ;0.70.85 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 0.94 (9H、 s、 C(CH 3) 3)、 1.02(1H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.2-1.7 (6H、 m、 CH2-CH(CH3)2 + CH- (CH2
)2, 1.88 (3H、 m、 CH3C02H)、 2.14 (1H、 m、 CH-C0), 2.4-2.6 (3H、 m、 CH-C 0 + CeH.-CH^) 、 2.65 (3H、 s、 N-CH3), 4.00 (2H、 s、 ^-ΝΗ2)、 4.18 (1H、 m、 NH-CH-CO) . 7.16 and7.28 (2H each、 m、 芳香族- H) 。 製造例 80
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ） 2(R)_ イソプチル- 3(R or S) [3-(p- アミノメ チルフエニル） プロピル] サクシ二ル]- L-オル二チン N- メチルアミ ド · 1酢酸
6 -（p-ベンジルォキシカルボニルアミノメチルフヱニル) -3(RS)-tert ブチル ォキシカルボニル- 2(R)_ィソブチルへキサン酸および化合物 7を用いて製造例 23 と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ +1): 465ο
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ； 0.8-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.05 (1H、 m、 CH(C
H3)2) 、 1.2-1.85 (12H、 m、 CH2-CH(CH3)2 + CH- (CH2)a + CH - (CH2)2、 1.89 (
3H、 s、 CH^CO^). 2.20(1H、 m、 CH-CO), 2.5-2.7 (3H、 m、 CH-CO + C6H4-C
H2) 、 2.72 (3H、 s、 N- CH3)、 2.89 (2Hヽ s、 CH2-NH2)、 4.01 (2H、 s、 C6H4-C H^-NHz) 、 4.29 (1Hヽ m、 NH-CH-CO) 、 7.22 and 7.31 (2H each, m、 芳香族 - H
) o 製造例 81
Na - [4 - ( ヒドロキシァミノ） -2(R) - イソブチル -3(R or S)_[3- (p- グアニド メチルフエニル） プロピル] サクシ二ル] -L-オル二チン N- メチルアミ ド ·2酢 酸塩
6-[ρ- (Ν',Ν2-ジベンジルォキシカルボ二ルグァ二ドメチル） フヱニル]- 3(RS) - tert- ブチルォキシカルボニル- 2(R)-イソプチルへキサン酸および化合物 7を用 、て製造例 23と同様の操作を行 、白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M÷ ): 506ο
Ή-NMR (CD30D)(5 pm ； 0.7-0.85 (6H、 m、 CH(CH^) 、 0.99 (1Hヽ m、 CH(C H3)2) 、 1.15-1.8 (10H、 m、 CH2- CH(CH3)2 + CH-(CH2)2 x2) 1.81 (6H、 s、 CH3CO2H X2)、 2.12 (1H、 m、 CH-CO), 2.4-2.6 (3H、 m、 CH-CO + CBH4 - ) 、 2.67 (3H、 s、 N - )、 2.82 (2H、 s、 ^-NH2)、 4.22 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 4.26 (2H、 s、 C6H4- CH2- NH)ヽ 7.0- 7.2 (4Hヽ m、 芳香族- H) 。 製造例 82
Na -[4 - ( ヒドロキシァミノ）- 2(R) - イソブチル -3(R or S) - [3_(3， 4， 4- トリ メチル -2， 5- ジォキソ- イミダゾリジン-卜 ィル） プロピル] サクシ二ル]-レリ ジン N-メチルアミ ド
6 - (3， 4， 4- トリメチル- 2， 5- ジォキソ- ィミダゾリジン- 1- ィル )_3(RS)-tert - ブチルォキシカルボニル -2(R)-イソプチルへキサン酸および化合物 1 を用いて 製造例 23と同様の操作を行 、白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ +1): 514。
Ή-N R (CD30D)5ppm ;0.8-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.03 (1Hヽ m、 CH(C H3)2) 、 1.2-1.9 (鹿、 m、 CH2-CH(CH3)2 + CH - (CH2)2 + CH-(CH2)3) + C(CH3)
2 、 2.11 (1H、 m、 CH- C0)、 2.54 (1Hヽ m、 CH-CO) 、 2.72 (3H、 s、 NH - CH3) 、 2.87 (3H、 s、 N- CH3)、 3.00 (2H、 t、 J:7.5 Hzヽ ^-NH2)、 3.42 (2H、 t、 J=6.1 Hzヽ CH2- N)、 4.30 (1Hヽ m、 NH - CH- CO) 。 製造例 83
Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ）- 3(S)- イソブチル - 2(R or S) (8-ヒドロキシォ クチノレ） サクシニル] - L-リジン メチルァミ ド · 1酢酸塩
10 -テトラヒ ドロビラニルォキシ -2(RS)-[l-(S)-tert- ブチルォキシカルボ二 ル- 3- メチルプチル] デカン酸および化合物 1 を用いて製造例 23と同様の操作を 行 、白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ +1): 460ο
Ή-NMR (CD30D)c5ppm ； 0.8-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1· 0 (1H、 m、 CH(C H3)2) 、 1.1-1.85 (22H、 m、 CH(CH3)2 + CH-(CH2)3+ CH - (CH2)7)、 1.91 ( 3H、 s、 CH3CO2H), 2. 29 (1H、 mヽ CH-CO), 2.41 (1H、 m、 CH-CO). 2.73 (3H 、 s、 N-CH3)、 2.90 (2Hヽ t、 J=7.6 Hz. CHz-NH,), 3.52 (2H、 m、 CH^-OH) 、 4.31 (1H、 m、 NH- CH- CO) 。 製造例 84
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)，3(R or S)_ ジイソプチルザクシニル] -4' - アミノメチル- L- フヱニルァラニン N- (2 カルボキシェチル） アミ ド · 1酢酸 化合物 17および Na - tert-ブチルォキシカルボニル- L- 4'-シァノフヱニルァラ ニン N- (2 -ペンジノレオキシカルボニルェチル） アミ ドを用いて製造例 23と同様の 操作を行い白色固体の標記化合物を得た。
FABMS CM" ): 493ο Ή-NMR (CD30D)< ppm ;0.751.1 (14H m CH2-CH(CH3)2 X2)、 1.2-1.6 (4H m
Figure imgf000129_0001
1.97 (3H s CHsCOsH), 1.9-2.2 (3H . m , CH -CO + ^-C02H)、 2.52 (1H m CH-CO). 2.99 (2H m CH^-CeH,) 3.25-3 .4 (m NH- CH2) 4.02 (2H m C6H CH2- NH2) 4.53 (1H m NH-CH-CO) 7.32 (氣 m、 芳香族 - H) o 製造例 85
Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ）- 2(R)，3(R or S)- ジイソプチルザクシニル] -4' - ァセトイミ ドイルイミノメチル- L- フヱニルァラニン N-(2 カルボキシェチル ) ァミド · 1酢酸塩
ィ匕合物 17および Na - tert-ブチルォキシカルボニル-レ 4'_シァノフエ二ルァラ 二ン N- (2-ベンジルォキシ力ルポニルェチル） 了ミ ドを用 、て製造例 23と同様の 操作を行い白色固体の標記化^!を得た。
FABMS (Μ' ): 534ο
Ή-NMR (CD30D)( ppm ;0.7-0.9 (12H m CH(CH3)2 X2)、 1.0-1.1 (2H m CH(CH3)2X2) 1.31.7 (4H m CH2 CH(CH:,)2 x2 1.94 (3H s CH^C 02H)、 2.0-2.3 (6H m CH-C0 + Clr^-CO.H + C-CH ), 2.52 (1H m CH-C0) 2.9-3.1 (2H m CH2- C6 ） 、 3.2-3.4 (m NH-CH2) 4.38 (2H s CBH, - CH2- NH)、 4.55 (1H m NH-CH-CO) 7.28 (4H m、 芳香族- H) 製造例 86
N [2- ァミノ- 2_ メチル - 1(RS)- メチルカルバモイルプロピル]- N ヒドロ キシ -2(R or S)-[3-(p- アミノメチルフヱニル） プロピル] _3(R)- イソプロピル スクシンアミ ド ·2酢酸塩
6-(ρ-ベンジルォキシカルボニルァミノメチルフヱニル) 3(RS)-tert- ブチル ォキシカルボニル -2 (R)-ィソプロピルペン夕ン酸および 2(RS)-tert- ブチルォキ シカルボニルァミノ- 3-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 3- メチルブタン酸 N - メチルアミ ドを用いて製造例 23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得 た。 FABMS (M^ ): 450。
Ή-NMR (CD30D)5 pm ;0.85-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.2-1.8 (11H、 m、 CH(CH3)2 + 0-^ 2 + CH - (CH2)2)、 1.91 (6H、 s、 CH3C02H X2)、 2.31 (1H、 m、 CO)ヽ 2.4-2.6 (3H、 m、 CH-CO + Cf,H4-CH2) 、 2.65 (3H、 s、 N - )、 4.01 (2H、 s、 CH2- H2)、 4.72 (1H、 m、 NH- CH- CO) 、 7.17 and 7.29 (2H each 、 m、 芳香族- H) o 製造例 87
Na - [4 -（ ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソブチル - 3(R or S)- メチルザクシ二 ル] -4' - アミノメチル- L- フェニルァラニン N- (モルホリン -4- ィル） アミ ド · 1酢酸塩
ィ匕合物 2および化合物 18を用 、て製造例 23と同様の操作を行 、白色固体の標記 化合物を得た。
FABMS (M ): 464。
Ή-NMR (CD30D)( ppm ； 0.62、 0.71 and 0.80 (3H each, m、 CH(CH3)2X2 + CH- ) 、 0.91 (1H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.21.5 (2H、 m、 - CH(CH3)2) 、 1. 81 (3H、 s、 CH3CO2H), 2.01 (1H、 m、 CH-CO), 2.39 (1H、 m、 CH-CO). 2.5-2. 6 (4H、 m、 N-CH2 X2)、 2.8-3.0 (2H、 m、 CH^CeH.) 、 3.61 (4H、 m、 0-CH 一 1 X2)、 3.93 (2H、 s、 C6HrCH2- NH2) 、 4.48 (1Hヽ m、 NH-CH-C0) 、 7.29 (4H 、 m、 芳香族 - H) o 製造例 88
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル -3(S)-ヒドロキシサクシニル ]-4'- アミノメチル -L- フヱニルァラニン N- メチルアミ Κ· 1酢酸塩
ィ匕合物 43-bを用いて製造例 23-b、 c と同様の操作 （但し、 トリフルォロ酢酸を 用いた脱 tert- ブチル反応を除く） を行い白色固体の標記化合物を得た。
FABMS 0T + 1): 395。
'Η -臓 (CD30D)5 pm ； 0.87 (6Hヽ m、 CH(CH3)2) 、 1.1-1.6 (3H、 m、 CH2 - CH(CH3)2) 、 1.98 (3H、 s、 CH3C02H)、 2.6-2.8 (4H、 s + m、 N CH3 + CH-CO) 、 2.9-3.1 (2H、 m、 CH^-CeHj 、 3.93 (2H、 m、 ^-NH2)、 4.4-4.6 (2H、 m 、 NH-CH-CO + HO-CH-CO), 7.30 (4H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 89
Na -[4-( ヒドロキシァミノ） -2(R)，3(R or S)- ジイソプチルザクシニル] -4， - アミノメチル- L - フヱニルァラニン N - (2- Ν',Ν' -ジメチルアミノエチル） アミ ド .2酢酸塩
ィ匕合物 17および Na -tert-ブチルォキシカルボニル- L- 4' -シァノフヱ二ルァラ ニン N- (2 - Ν',Ν'-ジメチルアミノエチル） アミ ドを用いて製造例 23と同様の操作 を行い白色固体の標記化合物を得た。
FABMS +1): 493。
Ή-NMR (CD30D)5ppm ; 0.6-0.9 (12Hヽ m、 CH(CH3)2X2)、 1.02 (2H、 m、 CH (CH3)2X2)、 1.3-1.6 (4H、 m、 - CH(CH3)2 x2)、 1.91 (6H、 s、 CH3CO2H x 2)、 2.16 (1H、 m、 CH- C0)、 2.4-2.55 (7H、 s + m、 N- CH3 X2 τ CH- C0)、 2.71 (2H、 m、 CH2-N), 2.9-3.1 (2H、 m、 CH2-C6HO 、 3.3-3.5 (2H、 m、 NH-CH^ ) 、 4.03 (2H、 s、 C6H4-CH2-NH2) 、 4.60 (1Hヽ m、 NH-CH-CO) 、 7.38 (4H、 m 、 芳香族- H) 。 製造例 90
Na _[4（ ヒドロキシァミノ）- 2(R)，3(R or S)- ジイソブチルサクシニル] - 4' - ァセトイミ ドイルイミノメチル- L- フエ二ルァラニン N -（2 - Ν',Ν' -ジメチルァ ミノェチル） アミ ド.2酢酸塩
ィ匕合物 17および Na -tert-ブチルォキシカルボニル- L- 4， -シァノフヱ二ルァラ ニン N- (2- N'， N' _ ジメチルァミノェチル） ァミ ドを用いて製造例 22と同様の操作 を行 、白色固体の標記化合物を得た。
Ή-NMR (CD:,0D)(5ppm ； 0.6-0.9 (13H、 m、 CH(CH3)2 + CH(CH3)2)、 0.95-1.1 (1H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.4-1.6 (4H、 m、 ^-CH(CH3)2 x2)、 1.91 (6H、 s、 CH3CO2H X2)、 2.16 (1H、 m、 CH-C0), 2.24 (3H、 s、 C-CH^). 2.37 (6H、 s、 N-CH3 X2)、 2.4-2.5 (3H、 m、 CH- CO + CH2- N)ヽ 2.9-3.1 (2H、 m、 CH2- C6^ ) 、 3.2-3.4 (m、 NH-CH^) 、 4.40 (2H、 s 、 CsHr^-NH)ヽ 4.60 (IHヽ m、 NH-C H-CO) 、 7.31 (氣 m、 芳香族- H) 。 製造例 9 1
Na - [4- ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)，3(RS)- ジイソプチルザクシ二ル]- 4， - ァ セトイミ ドイルィミノメチル- L- フエ二ルァラニン N- (2 ヒ ドロキシェチル） ァ ミ ド · 2酢酸塩
ィ匕合物 14および化合物 17を用いて製造例 22と同様の操作を行い白色固体の標記 化合物を得た。
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ;0.6-0.9 (13Hヽ m、 CH(CH3)2 + CH(CH3)2)、 1.00 (IH 、 m、 CH(CH3)2 )、 1.3-1.6 (4H、 m、 _CH(CH3)2 x2)、 1.89 (3H、 s 、 C 02H)、 2.15(1H、 m、 CH-CO). 2.24 (3H、 s 、 C-CH^), 2.46 (1H、 m、 CH- C0)、 2.9-3.1 (2H、 m、 CH^-CeH,) 、 3.2-3.6 (m、 NH- CH2- CH2- 0H)、 4.40 (2H、 s、
Figure imgf000132_0001
、 4.65 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 7.31 (4H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 92
Na -[4-( ヒ ドロキシァミノ） -2(R)- イソブチル - 3(R or S)-[3-(p- アミノフ ェニル） プロピル] サクシ二ル]- c 一 ァセトイミ ドイル- L- リジン N （2- N'，N '-ジメチルァミノェチル） アミ ド · 3酢酸塩
6 -（p-ベンジルォキシカルボニルァミノフヱニル)- 3(RS)- tert- ブチルォキシ カルボニル- 2(R)-ィソブチルへキサン酸および化合物 3 を用いて製造例 22と同様 の操作を行 、白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M÷ + 1): 563。
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ； 0.7-0.95 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.09 (IHヽ m、 CH(C H3)2) 、 1.1-1.8 (12H、 m、 ¾^(^3)2 + CH-(CH2)2 + CH-CCH^) 、 1.96 ( 9H、 s 、 CH3CO2H X3)、 2.21 (3H、 s 、 C )、 2.3-2.6 (4H、 m、 CH-C0 x2 + CH2-C6H 、 2.76 (6H、 m、 N - CH3 X2)、 2.93.5 (mヽ CH2-NH2 + NH_CH2- CH2
-N) 、 4.13 (IHヽ m、 NH-CH-CO) 、 6.64、 6.89、 7.07 and 7.41 (IH eachヽ m、 芳香族- H) o 製造例 9 3
Na -[4-( ヒドロキシァミノ）-2(R)，3(RS)- ジイソプチルザクシ二ル]- 4' - Ύ セトイミ ドイルイミノメチル- L- フエ二ルァラニン N-(2-ヒドロキシ -1， 1- ジメ チルェチル） アミ ド · 1酢酸塩
ィ匕合物 17および Na -tert-ブチルォキシカルボニル- L- 4， -シァノフヱニルァラ ニン N-(l，卜 ジメチル- 2- ヒドロキシェチル） アミ ドを用いて製造例 22と同様の 操作を行い白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ + 1): 535 。
1 H-NMR (CD30D)(5ppm ； 0.7-0.95 (12H 、 m、 CH(CH3)2 X2)、 1.0-1.1 (2H 、 m 、 CH(CH3)2 2 ) 、 1.1-1.8 (10H、 m、 C(CH3)2 + ^-(¾(013)2 x2)、 1.89 ( 3H、 s 、 CH^COzH), 2.15 (1H、 m、 CH-CO). 2.24 (3H、 s 、 C- CH3)、 2.46 (1H、 m、 CH-CO), 3.0-3.4 (2H 、 m 、 CH^-CeH,,) 、 3.4-3.6 (2H 、 m、 - OH) 、 4. 41 (2H、 s 、 C6H4- CH2- NH)、 4.62 (1H、 m、 NH-CH-C0) 、 7.31 (4H、 m、 芳香族 - H) 。 製造例 9 4
N [3- ァミノ- 2， 2- ジメチル- 1(RS) メチルカノレバモイルプロピル]- N1- ヒ ドロキシ- 2(R or S)-[3-(p- アミノメチルフヱニル） プロピル]- 3(R) イソプロ ビルスクシンアミ ド · 2酢酸塩
6- (p- ベンジルォキシカルボニルァミノメチルフヱ二ル）- 3(RS)-tert- ブチル ォキシカルボニル -2(R)-ィソプロピルへキサン酸および 2(RS)- tert- ブチルォキ シカルボニルァミノ -4- ベンジルォキシカルボニルァミノ -3， 3- ジメチルブ夕ン 酸 N- メチルアミ ドを用いて製造例 23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物 を得た。
FABMS (M ): 464。
Ή-N R (CD30D)(5 pm ; 0.8-1.0 (6H 、 m 、 CH(CH3)2) 、 1.2-1.8 (11Hヽ m、 CH(CH3)2 +C-CH3 X2 + CH-(CH2)2)、 1.89 (6H、 s 、 CH3CO2H X2)、 2.27 (1Hヽ m、 CH-C0). 2.4-2.6 (3H 、 m、 CH-C0 + C6H4- 、 2.6-2.8 (5H 、 s 、 - NH2 + N-CH3) 、 4.00 (2H 、 s 、 CBH4- CH2- NH2) 、 4.70 (1H、 m、 NH-CH-C0) 、 7.17 and 7.29 (2H each, m、 芳香族- H) 。 製造例 9 5
Nし [2- ァミノ- 1(S)-メチルカルバモイルプロピル] - Nに ヒドロキシ _2(R or S)-[3- (p- アミノメチルフヱニル） プロピル]- 300- イソプロビルスクシンアミ ド .2酢酸塩
6-(p-ベンジルォキシカルボニルァミノメチルフヱニル） - 3(RS)-tert- ブチル ォキシカルボニル- 2(R)-ィソプロピルへキサン酸および 2(S)- tert-ブチルォキシ カルボニルァミノ- 3- ベンジルォキシカルボニルァミノブタン酸 N- メチルァミ ドを用 、て製造例 23と同様の操作を行し、白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ ): 436ο
Ή-NMR (CD30D)( ppm ; 0.8-1.0 (6H 、 m、 CHCCH^) 、 1.1-1.2 (4H 、 m、 CH(CH3)2 +CH-CH3) 、 1.2-1.8 (4H 、 m 、 CH_(CH2)2)、 1.88 (6H、 s 、 CH3C02H
X2)、 2.21 (1H、 m、 CH-CO), 2.4-2.6 (3H 、 m 、 CH-CO + C - ) 、 2.66 ( 3H、 s 、 N- CH3)、 3.2-3.4 (m、 CH-NH2) 、 4.00 (2H、 s 、 4.65 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 7.21 (4H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 9 6
Na -[4-( ヒドロキシァミノ）_2(R)- イソプロピル - 3(R or S)- [3-(p -ァミノ メチルフヱニル） プロピル] サクシニル] -0- (2， 3, 4， 6- テトラ- 0- ァセチル - β - D- グルコビラノシル) - L-セリン Ν- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
6- (ρ-ベンジルォキシカルボニルァミノメチルフヱニル)- 3(RS)-tert- ブチル ォキシカルボニル- 2(R)-イソプロピルへキサン酸および Na -tert-ブチルォキシ カルボニル- 0- (2， 3， 4， 6-テトラ- 0- ァセチル -β-ϋ~ ダルコビラノシル) - L-セリ ン Ν- メチルアミ ドを用いて製造例 23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物 を得た。
FABMS (Μ" ): 753。
Ή-NMR (CD30D)( ppm ; 0.8-1.0 (6H 、 m、 CH(CH3)2) 、 1.1-1.2 (17Hヽ m 、 CH(CH3)2 +CH- (CH2)2 + CH3C0-X4)、 1.90 (3H、 s 、 CH3C02H)、 2.30 (1H、 m、 CH-CO), 2.4-2.75 (3H、 m、 CH-CO + ϋ6Η4-« 、 2.78 (3H、 s、 N-CH3), 3.78 (2H、 m、 3.95-4.6 [7H、 m、 NH-CH-CO + - NH2 + 2- H、 5- H and 6-
H (glucopyranosyl)] 4.9-5.35 [3Hヽ m、 、 3-H and 4 - H (glucopyranosy 1)] 、 7.20 (4H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 97
Na - [4 - ( ヒドロキシァミノ）- 2(R)- イソプロピル- 3(R or S)- [3 - (p- ァミノ メチルフエニル） プロピル] サクシ二ル]- 0- ( /3-D- グルコピラノシル) -L-セリ ン N-メチルアミ ド · 1酢酸塩
ィ匕合物 96を加水分解し白色固体の標記化合物を得た。
FABMS {W + 1): 586。
'H -丽 (D20)5ppm ;0.7-0.9 (6H、 m、 CHCCH^) 、 1.1-1.7 (5H、 m、 CH (CH3)2 i CH-(CH2)2) 、 1.78 (3H、 s、 C02H)、 2.15 (1H、 m、 CH-CO). 2.4- 2.6 (3H、 m、 CH-CO + C6HrCH2) 、 2.70 (3H、 s、 N - )、 3.43 [1H、 m、 5 - H (glucopyranosyl)] 、 3.5-4.0 [7H、 m、 + 2-H、 3-H、 4- H and 6- H
(glucopyranosyl)] 、 4.00 (2Hヽ m、 CH2- NH2)、 4.32 (1Hヽ m、 NH-CH-CO) 、 5 .25 [1H、 m、 1-H (glucopyranosyl)] 、 7.18 (4H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 98
N4 - [4- (3， 4， 4-トリメチル- 2， 5- ジォキソ- ィミダゾリジン - 1- ィル) - 1(S)- メチルカルバモイルブチル]- - ヒドロキシ -2(R or S)-[3-(p- アミノメチノレフ ヱニル） プロピル] -3(R)- イソプロビルスクシンアミ ド ·1酢酸塩
6-(ρ-ベンジルォキシカルボニルアミノメチルフヱニル） - 3(RS)-tert-ブチル ォキシカルボニル- 200-ィソプロピルへキサン酸および 2(S) tert-ブチルォキシ カルボニルァミノ- 5-(3， 4， 4 -卜リメチル -2， 5- ジォキソ ィミダゾリジン 卜 ィ ノレ） ペンタン酸 N-メチルァミ ドを用レ、て製造例 23と同様の操作を行 、白色固体の 標記化合物を得た。
FABMS (M+ ): 575。
Ή-NMR (CD30D)5ppm ;0.8-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.1-1.8 (15H、 s + m、 CH(CH3)2 + CH-(CH2)2 x2 I C-CH^ X2)、 1.89 (3H、 s、 ^∞2Η)、 2.20 (1H、 m、 C0)、 2.4-2.6 (3H、 m、 CH-CO + C6H ) 、 2.67 (3H、 s、 N-
CH3)、 2.89 (3H、 s、 N- CH3)、 3.56 (2H、 t、 J = 6.3 Hz, N- )、 4.01 (2H、 s、 CH2- NH2)、 4.38 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 7.20 (4H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 9 9
N4- [2- アミノ- 2- メチル - 1(RS)- メチルカルバモイルプロピル] -Nに ヒドロ キシ- 2(R or S)- [3 - (p- グアニドメチルフエニル） プロピル]- 3(R)_ イソプロピ ルスクシンアミ ド · 2酢酸塩
3 (RS) -tert- ブチルォキシ力ルポ二ル 6- [p- (N '， N2 -ジベンジルォキシ力ルボニ ルグァ二ドメチル） フヱニル] -200-ィソプロピルへキサン酸および 2 (RS)- tert - ブチルォキシカルボニルアミノ 3-ベンジルォキンカルボニルァミノ- 3- メチ ルブタン酸 N- メチルアミ ドを用いて製造例 23と同様の操作を行い白色固体の標 記化合物を得た。
FABMS (M+ ): 492。
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ;0.8-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.1-1.8 (11Hヽ m、 CH(CH3)2 +C - CH3 X2 + CH- (CH2)2)、 1.89 (6H、 s、 CH3C02H x2)、 2.27 (1H、 m、 CH-CO), 2.4-2.6 (3H、 m、 CH-CO +
Figure imgf000136_0001
、 2.72 (3H、 s、 N-CH3), 4.21 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 4.26 (2H、 s、 CGH4- - )、 7.0-7.2 (4H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 100
N4-[3- ァミノ- 2，2- ジメチル 1(RS)- メチルカルバモイルプロピル]- N1- ヒ ドロキシ 2(R or S)-[3-(p- グアニドメチルフヱニル） プロピル]- 3(R)- イソプ 口ピルスクシンアミ ド · 2酢酸塩
3(RS)-tert- ブチルォキシカルボニル 6- [p-(N'， N2-ジベンジルォキシカルボ二 ルグアニドメチル） フヱニル] -2(R)-イソプロピルへキサン酸および 2(RS)- tert - ブチルォキシカルボニルァミノ- 4-ベンジルォキンカルボニルァミノ- 3， 3- ジ
'酸 N-メチルァミ ドを用いて製造例 23と同様の操作を行い白色固体の 標記化合物を得た。
FABMS (M+ ): 506。
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ； 0.85-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.1-1.8 (11Hヽ m、
CH(CH3)2 + 0-^x2 + CH - (CH2)2)、 1.90 (6H、 s、 C02H x2)、 2.31 (1H、 m、 CH-CO), 2.4-2.6 (3H、 m、 CH-CO + C6H4 - ） 、 2.6-2.8 (5H、 s、 CH2- NH2 + N- CH3)、 4.22(1H、 m、 NH-CH-CO) 、 4.28 (2H、 s、 C6H4 - - NH)、 7.1- 7.4 (4H、 m、 芳香族 - H) 。 製造例 101
N4 - [2-ァミノ- 1(S)-メチルカノレバモイルプロピル]- Nに ヒ ドロキシ- 2(R or S)- [3- (p-グアニドメチルフエニル） プロピル] - 3(R)- イソプロビルスクシンァ ミ ド · 2酢酸塩
3 (RS) - 1 er t - ブチルォキシカルボニル 6- [p- (N '， N 2 -ジベンジルォキシカルボ二 ルグアニドメチル） フヱニル] - 2(R)-イソプロピルへキサン酸および 2(S)- tert- ブチルォキシカルボニルァミノ- 3-ベンジルォキシカルボニルァミノブタン酸 N - メチルアミ ドを用いて製造例 23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得 た。
FABMS (W ): 478。
Ή-NMR (CD30D)( ppm ； 0.8-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.1-1.2 (4H、 m、 CH(CH3)2 + C-CH3) 、 1.3-1.7 (4H、 m、 CH_(CH2) J、 1.90 (6H、 s、 CH3C02H
X2)、 2.34 (1Hヽ m、 CH-CO), 2.4-2.7 (3H、 m、 CH-CO I C6H„ - ) 、 2.73 ( 3H、 s、 N-CI^), 3.2-3.4 (m、 CH-NH2) 、 4.28 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 4.33 (2H 、 s、 CH2- NH2)、 7.19 (4H、 m、 芳香族 - H) 。 製造例 102
Na - [4 - ( ヒドロキシァミノ）-200- イソプロピル- 3(R or S) - [3-(p- グァニ ドメチルフヱニル） プロピル] サクシ二ル] 0- (2,3,4, 6- テトラ- 0- ァセチル - /3-D- グルコビラノシル) -し -セリン N- メチルァミ ド · 1酢酸塩
3(RS)-tert- ブチルォキシ力ルポニル 6- [p (N '， N2 -ジべンジルォキシ力ルポ二 ルグアニドメチル） フヱニル] - 2(R)-イソプロピルへキサン酸および Na -tert- ブチルォキシカルボニル -0- (2， 3， 4, 6-テトラ- 0- ァセチル - yS-D_ グルコピラノ シル) -L-セリン N- メチルアミ ドを用いて製造例 23と同様の操作を行い白色固体 の標記化合物を得た。
FABMS (M+ ): 795ο
1 H-NMR (CD30D)( ppm ； 0.8-1.0 (6H 、 m、 CH(CH3)2) 、 1.1-2.1 (17H、 m 、 CH(CH3)2 +CH- (CH2)2 + CH3C0- X4)、 1.89 (3H、 s 、 CH3C02H)、 2.35 (1H、 m、
CH - C0)、 2.4-2.7 (3H 、 m、 CH-CO + C6H4- CH2) 、 2.80 (3H、 s 、 N_CH3)、 3.76
(2H、 m、 - 0)、 4.0-4.6 [7H 、 m、 NH-CH-CO + 0Η^-ΝΗ2 + 2- H、 5-H and 6- H (glucopyranosyl)] 、 4.9-5.3 [3H 、 m、 1~H 、 3 - H and 4-H (glucopyranosy 1)] 、 7.1-7.3 (4H 、 m、 芳香族- H) 。 製造例 1 0 3
Na - [4 - ( ヒドロキシァミノ） -2(R) - イソプロピル- 3(R or S)- [3- (p - グァニ ドメチルフヱニル） プロピル] サクシ二ル] -0-( j3-D- グルコピラノシル) -L -セ リン N- メチルァミ ド · 1 酢酸塩
ィ匕合物 102 を加水分解し白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (IT + 1): 628 。
1 H-NMR (D20)(5ppm ； 0.7-0.9 (6H 、 m、 CH(CH3)2) 、 1.0-1.7 (5H , m . CH (CH3)2 + CH- (CH2)2) 、 1.80 (3H、 s 、 CH3C02H)、 2.17 (1H、 m 、 CH-CO), 2.4- 2.6 (3H、 m、 CH-CO + C6 ^ ) 、 2.71 (3H、 s 、 N - )、 3.41 [1H、 m、 5 - H (glucopyranosyl)] 、 3.5-4.0 [7H 、 m、 CH2-O + 2-H 、 3-H 、 4-H and 6 - H (glucopyranosyl)] 、 4.2-4.4 (3H 、 m、 C6H厂 NH2 + NH-CH-CO), 5.26 [1 H 、 m、 H (glucopyranosyl)] 、 7.20 (4H 、 m、 芳香族- H) 。 製造例 1 0 4
N4 - [4- (3， 4， 4 -卜リメチル- 2， 5- ジォキソ- ィミダゾリジン - 1_ ィル) - 1(S)- メチルカルバモイルブチル] -Nし ヒドロキシ- 2(R or S)-[3-(p- グアニドメチル フェニル） プロピル] -3(R) イソプロピルスクシンアミ ド · 1 酢酸塩 3(RS)-tert- ブチルォキシカルボニル 6- [p- (N 1， N2-ジベンジルォキシ力ルポ二 ルグアニドメチル） フエニル] - 2(R)-イソプロピルへキサン酸および 2(S)- tert - ブチルォキシカルボニルァミノ -5 -（3， 4， 4-トリメチル -2， 5 - ジォキソ- ィミダゾ リジン-卜 ィノレ） ペンタン酸 N - メチルアミ ドを用いて製造例 23と同様の操作を 行い白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M ): 617。
Ή-NMR (CD30D)(5ppm ;0.8-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)¾) 、 1.1-1.8 (15H、 s + m、 CH(CH3)2 + CH-(CH2)2X2 + C- CH3 X2)、 1.92 (3H、 s、 CH3C02H)、 2.23 (
1H、 m、 CO)ヽ 2.45-2.6 (3H、 m、 CH-CO + C6H4-CH2) 、 2.70 (3Hヽ s、 N-CH )、 2.89 (3Hヽ s、 N- CH3)、 3.56 (2H、 t、 J = 6.3 Hzヽ N-Ci ), 4.01 (2Hヽ s 、 CH2- NH2)、 4.3-4.4 (3H 、 m、
Figure imgf000139_0001
+ NH-CH-CO) 、 7.18 (4H、 m、 芳 香族 - H)。 製造例 105
Na -[4 - ( ヒドロキシァミノ） - 2(R)- イソブチル - 3(R or S) - [3_(p_ カルバモ ィルフェニル） プロピル] サクシニル] -L-リジン N- メチルァミ ド · 1酢酸塩 化合物 65 (300 mg、 0.592 mmol) を 28%アンモニア水 （30 ml)と混合し、 室温で 10日間撹拌した。 反応混合物を濃縮後、 0.1N酢酸に溶解し、 逆相カラムクロマト グラム（富士シリシァ化学 Chromatorex ODS-1020T； 25 g、 1 から 20% メタノー ル I 0.1¾酢酸水溜夜で溶出） を用いて精製後、 锆乾燥することにより白色固 体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ + 1)： 493。
'H -腿 (CD30D)( ppm ;0.8-0.9 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.05 (1Hヽ m、 CH(C H3)2) 、 1.2-1.8 (12H、 m、 CH-(CH2)a + CH - (CH2)2 + ^-CH(CH3)2) 、 1.92 ( 6H、 s、 CH3CO2H). 2.20 (1H、 m、 CH-CO). 2.53 (1H、 m、 CH-CO), 2.65 (2H、 m、 C - ) 、 2.71 (3H、 s、 N - )、 2.86 (2H、 t、 J 二 7.7 Hzヽ - NH2) 、 4.21 (1H、 m、 NH-CH-CO) 、 7.25 and 7.78 (2H eachヽ m、 芳香族 - H) 。 製造例 106
Na _[4- ( ヒドロキシァミノ） - 2(R)- イソプロピル- 3(R S) - [3- (p-アミノメチ ルフヱニル） プロピル] サクシニル]- L-オル二チン N- メチルァミ ド · 2酢酸塩
6 -（P- ベンジルォキシカルボニルアミノメチルフヱニル) - 3(RS)- tert ブチル ォキシカルボニル- 2(R)-ィソプロピルへキサン酸および化合物 7を用いて製造例 23と同様の操作を行 、白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (Μ' + 1): 451。
Ή-NMR (DMS0-d6) <5ppm ； 0.85-0.86 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.1-1.9 (15Hヽ m、 CH(CH3)2 + CH-(CH2)2 x2 + CH3C02H X2)、 3.83 (2H、 s、 CH2- NH2)、 7.
0-7.3 (4H、 m、 芳香族- H) 。 製造例 1 07
N [2- アミノ- 1(S)-メチルカルバモイルェチル]- N' ヒドロキン- 2(R or S) - [3 -（p-アミノメチルフヱニル） プロピル]- 3(R)- イソプロビルスクシンアミ ド .2酢酸塩
6- (P- ベンジルォキシカルボニルァミノメチルフヱニル) 3(RS)- tert- ブチル ォキシカルボニル -2(R)-ィソプロピルへキサン酸および 2(S)- tert ブチルォキシ カルボニルアミノ- 3-ベンジルォキシカルボニルアミノブタン酸 N- メチルアミ ドを用いて製造例 23と同様の操作を行い白色固体の標記化合物を得た。
FABMS (M+ + 1): 422。
Ή-NMR (CD30D)(5 pm ； 0.8-1.0 (6H、 m、 CH(CH3)2) 、 1.1-1.2 (1H、 m、 CH(eH3)2) 、 1.2-1.8 (4H、 m、 CH- (CH2)2)、 1· 9 (6H、 s、 CH3C02H x2)、 2. 28 (1H、 m、 CH-CO), 2.4-2.6 (3H、 m、 CH-CO + CeH^CH^) 、 2.68 (3H、 s、 N - )、 4.02 (2H、 s、 Ph- CH2-NH2) 、 4.3 (1H、 m、 NH- CH- CO) 、 7.21 (4H、 m、 芳香族 - H) o 試験例 1
コラゲナーゼ阻害活性測定
本発明の化合物および対照化合物のヒト線锥芽細胞より得られたコラゲナーゼ
P且害活性を Y. Murawaki らの方法 [Journal of Hepatology, 18， p. 328-334 (199 3)] により測定した。 プロコラゲナ一ゼを 35°Cで 2 mMァミノフエ二ル酢酸水銀 と 2時間ィンキュベーションすることにより活性化した。 フルォレッセィン標識 化ゥシタイプ I コラーゲンを基質として用い阻害活性を測定した。 0. 4M 塩化 ナトリウム、 10 mM塩化カルシウムを含む 50 mM トリス塩酸緩衝液 H 7. 5 中の 基質 (0. 5 mg I ml)の溜夜に、 活性化したコラゲナ一ゼを添加した。 得られた溶 液を 35°Cにおいて 2時間インキュベーションした。 基質の酵素消化を 80 mM o_フ ェナントロリンの添加により停止、 25 fig / ml ブタ脖臓エラス夕ーゼを ±ϋ のトリス塩酸緩衝液に溶解したものを加え、 37°Cにおいて 10分間ィンキュベ一シ ョンした。 得られた溜夜に 70%エタノ一ノレ、 0. 67 M 塩化ナトリウムを含む 170 mM トリス塩酸緩衝液 pH 9. 5を加え、 未消化の基質を 3000 gで 20分間遠心するこ とにより沈殿させた。 上清を採取し、 励起波長 495 nm、 測定波長 520 nmにおける 蛍光強度を測定し、 阻害活性を求めた。 IC5。は基質の切断を酵素期虫により達成 される切断を 50%に減少する、 消ィ匕酵素におけるアツセィした化合物の濃度であ る。 測定結果は表 1に示した。 尚、 対照化合物 1は、 N [4- (N-ヒドロキシァミノ )-2(R)-n- プロピルォキシメチル -3(S)-ィソプロピルチオメチルサクシニル] - 0- メチル - L- チロシン- N- メチルアミ ドであり、 米国特許第 5442110号明細書を参 考に合成した。
表 1
MMP-1 に対する阻害活性 （IC5()値、 nM) 化合物 MMP-1 阻害活性
化合物 24 5
化合物 25 10
化合物 27 7
化合物 28 10
化合物 30 10
化合物 31 12
化合物 34 13
化合物 36 14
化合物 46 15
化合物 50 13
Figure imgf000142_0001
化合物 51 9
試験例 2
ストロメライシン阻害活性測定
本発明の化合物および対照化合物のヒト線锥芽細胞より得 1
シン阻害活性をトワイニングの方法 [ アナリティカルバイオケミストリ一(Anal. Biochem. ) 143， p30 (1984)]により測定した。 プロストロメライシンを 37°Cで 2 0 g \ ヒトプラスミンと 2時間ィンキュベ一ション後、 2. 8 mg/ml ジィソプ 口ピルフルォロホスフヱ一卜 を加え反応を停止させ活性ィヒした。 フルォレッ セイン標識化カゼインを基質として用い阻害活性を測定した。 10mM 塩化カルシ ゥムを含む 50mM トリス塩酸緩衝液 pH7. 8中の基質 (1 mg/ml) の碰' に、 活性化 したスト口メライシンを添加した。 得られた溶液を 37°Cにお 、て 2 時間ィンキュ ベ一シヨンした。 基質の酵素消化を 5 %トリクロ口酢酸の添加により停止し、 未 消化の基質を 3000 gで 20分間遠心することにより沈殿させた。 上清を採取し、 0. 5 M トリス塩酸緩衝液 pH8. 5 を加え、 励起波長 495nm、 測定波長 520nm におけ る蛍光強度を測定し、 阻害活性を求めた。 IC5。は基質の切断を酵素期虫により達 成される切断を 50%に減少する、 消ィヒ酵素におけるアツセィした化合物の濃度で ある。 測定結果は表 2に示した。 いずれも対照化合物と同じ立体配置を有する異 性体は、 それぞれ対照化合物と比較してそれ以上の阻害活性を示した。
表 2
MMP-3 に対する阻害活性 ( IC50値、 nM) 化合物 MP-3 阻害活性 化合物 MMP-3 阻害活性 化合物 23 16 化合物 42 24 化合物 24 18 化合物 44 17 化合物 26 40 化合物 46 42 化合物 27 60 化合物 50 9 化合物 30 12 化合物 51 2 化合物 31 11 化合物 52 23 化合物 32 12 化合物 54 10 化合物 33 12 化合物 61 23 化合物 34 11 化合物 68 14 化合物 35 19 化合物 69 20 化合物 36 9 化合物 70 28 化合物 37 50 化合物 74 62 化合物 41 18 対照化合物 1 100
試験例 3
TNF- 産生抑制作用測定
ヒト単球系白血病細胞株 U937 [ 5%ゥシ胎仔血清 （免; ¾物研） を加えた RPM1 1640 (日水製薬） を用いて、 37°C、 5% C02 培養器内で培養後、 マルチウエルプ レ一卜の各ゥエルに lxlO6 個 / 1 ml ずつ分注後、 Phorbol 12-myristate 13-ac etate (和光鶴） 10 7 M 下で一夜培養し、 マクロファージ漏田胞に分ィ匕 させた] に大腸菌 0127 : B8株由来の Lipopolysaccaride (Sigma) 0. 1 g/mlを 期虫あるいは本発明の化合物と同時に添加し、 37°C、 5% C02 培養器内で 6 時 間培養した。 ±咅養終了後、 ±咅地を採取し 3000 rpm、 10 分間遠心分離して上清 を精製水で希釈し TNF- a測定用キット （Genzyme) を用し、て測定した （表 3) 。 尚、 対照化合物 2は N2- [3S- ヒドロキシ- 4- (N-ヒドロキシァミノ） - 2R- イソプチ ルザクシニル] - L-tert- ロイシン- N1 -メチルアミ ドであり、 GB 2268934Aを に合成した。
表 3
TNF- α変換酵素に対する阻害活性 （IC50値、 nM) ル八/ Mn
化合物 1 ALヒに X寸 9 る阻害古 1Ϊ 化ノレ合八 Λ物Ληゥっ UoU
化合物 Q
丄 iyd
化ル台八 *物Wnゥ 化" 5"物
化合物 41 Ι Ιά
化ノレ•合^t物Un 4/l4 Q 化レ合物 46 4bU
化合物 47
化ル"八 &（物Μη Π oyy
化ル合八物 bl
化合物 54 4ϋ
ル八 iWn
化合物 άΙ\
化 物 ゥ
。
化百物 丄
化百物
化合物 4 丄
1ϋ口 ク jo. /
化合物 71 352
化合物 72 250
化合物 74 603
化合物 81 737
化合物 89 1900
対照化合物 2 3300 試験例 4
ラッ卜における経口吸収性試験
本発明の化合物を測用蒸留水に溶解し、 ラット （ Lewis系、 雄、 体重約 20 Og ) に 100mg/kg経口投与した。 投^ |麦30分から 4 時間後まで、 ラット B¾Sより 経時的に採取した血液を遠心処理 (3000rpm、 10分、 4 °C) し、 血漿サンプルと した。 血漿サンプル 200 l を限 »過ュニット （セントリフリー MPS - 3， 排斥 分子量 30000 ： Ami con Corp. , Beverly, MA ) により 1500G、 3分間限タ 1 i過した 。 この濾液 10 l を、 1. 5mM APMAにより活性ィヒした精製ゥサキ 1P - 3 20/z l 、 合成基質溶液 (MocAc-Arg-Pro-Lys-Pro-Val -Gl u-Nva-Trp-Arg-Ly s (Dnp) ~NH 2、 ペプチド研 60 / 1 と混合し、 37°Cにて 2 時間 させた。 これに、 3%酢酸 水溜夜 900 を加え反応を停止させた。 得られた溜夜の蛍光強度 （励起波長 32 5nm、 測定波長 393ran ) を測定し、 本発明の化合物の濃度を変化させて作成した ネ«線より、 ラット血漿サンプル中の化合物濃度を算出した。 得られた値から、 ィ匕合物の 30分から 4時間までの血漿中薬物濃度下面積 (AUCo.「,- ., ) を算出した （ 表 4 ) 。
表 4 化合物の血漿中薬物濃度下面積 （AUC 0.5 -4
Figure imgf000148_0001
試験例 5
本発明の化合物を; ¾寸用蒸留水に 10 mg I mlの濃度で溶解した。 この; ^夜をマ ウス尾静脈から 10 mg I k で注入しマウスの状態を 8 日間観察した。
全ての本発明の化合物 （製造例 2 2〜4 6で製造の化合物） において死亡例、 お よび体重減少は認められなかつた。 次に、 本発明によって ί される Hl¾式 (I) の化合物を含有する製薬学的調製 物を示す。
製剤例 1
(軟膏剤） 次の成分を含有する軟膏剤は常法により製造すること力できた。
A; 成分
白色ヮセリン 93 g
流動パラフィン 5 g
化合物 5 1 2 g
100 g 成分 用 j
白色ヮセリン 94 g
精製ラノリン 5 g
化合物 4 7 1 g
100 g 敝 用」
白色ヮセリン 96 g
化合物 5 6 4 g
100 g 製剤例 2
(点眼剤） 次の成分を含有する点眼剤は常法により製造することができた
A ; 成分 用量
化合物 2 3 2 g
塩化ナトリウム 0. 33 g
滅菌精製水
100 ml
B ; 成分 用」
化合物 3 6 5 g
塩化ナトリウム 0. 26 g
無水リン酸ニ水素ナトリウム 0. 56 g
無水リン酸一水素ナトリウム 0. 28 g
0. 002%塩化ベンザルコニゥム液
全量 100 ml 成分 用 j
化合物 2 5 1 g
塩化ナトリウム 0. 33 g
無水亜硫酸ナトリウム 0. 10 g
100 ml 成分 用 j
化合物 5 5 1
塩ィ匕ナトリウム 0. 33 g
100 ml 製剤例 3
(m 次の成分を含有する ¾寸剤は常法により製造することができた c
Α; 成分 用
化合物 8 1 1 g
猶寸用蒸留水
100 ml 成分
化合物 8 2 2 g
塩化ナトリウム 0. 9 g
灘用蒸留水
100 ml 成分 用
化合物 5 8 1
無水リン酸ニ水素ナトリウム 28 mg
無水リン酸水素ニナトリウム 167 mg
塩ィ匕ナトリウム 0. 9 g
ft寸用蒸留水
全量 100 ml
製剤例 4
(錠剤） 次の成分を含有する錠剤は常法により製造すること力できた
A ; 成分 1 錠の含有量
化合物 9 100 mg
乳糖 98 mg
コーンスターチ 46 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2 mg
ステアリン酸マグネシゥム 4 mg
250 mg 成分 1 錠の含有；! 化合物 2 3 50 mg
乳糖 120 mg
コーンスターチ 15 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4 mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 mg
ステアリン酸マグネシゥム 1 mg
200 mg 製剤例 5
(顆粒剤） 次の成分を含有する顆粒剤は常法により製造することができた 成分 用 j
化合物 7 4 2 g
乳糖 1. 85 g
コーンスターチ 1. 1 g
ヒドロキシプロピルセルロース 50 mg
5 g 製剤例 6
(力プセル剤） 次の成分を含有する力プセル剤は常法により製造すること力くで きた。 成分
化合物 8 0 100 mg
乳糖 35 mg
コーンスターチ 60 mg
ステ リン酸マグネシゥム 5 mg
200 mg 次の記号は本明細書及び特許請求の範囲にぉレ、てそれぞれ以下の意味で使用し ヽる。
N a
N e = Ν ε
Nd = N 5
N9 = N
Nw = Ν ω 産^ ±の利用可能性
本発明で樹共される化合物、 例えば一般式 ( I ) の化合物は、 メタ口プロティ ナ一ゼ阻害活性を示し、 MMPs及ぴン又は TNF- a変換酵素に対して優れた阻害活性 を有し、 且つ従来化合物と比較して飛躍的にノ <ィオアべィラビリティが向上して いる。 よってこれら化合物は、 組織分解に関する疾病に対して適用した に、 優れた作用効果が得られ、 且つ治療及び Z又は予防効果の期待できるものである 。 本発明は、 前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、 実行できることは明 らかである。 上述の教示に鑑みて、 本発明の多くの改¾¾び変形力く可能であり、 従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記^^式 ( I )
Figure imgf000154_0001
〔式中、 R1は、 水素、 置換されていてもよいァラルキル基、 3個の置換分を有す るシリノレ基、 テトラヒドロビラ二ル基、 置換されていてもよいァラルキロキシカ ルポ二ル基、 置換されていてもよいアルキルォキシカルボニル基、 置換されてい てもよいアルキル基、 または水酸基の保護基を表し、
R2は、 水素、 置換されていてもよいァラルキロキシカルボニル基、 置換されて いてもょ 、アルキルォキシ力ルポ二ル基、 9-フルォレニルメチルォキシ力ルポ二 ル基、 またはァミノ基の保護基を表し、
R3は、 水素、 水酸基、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されてい てもよぃァラルキル基を表し、
R4は、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていてもよいァラル キル基を表し、
R5及び 6は、 同一又は異なっていてよく、 水素、 置換されていてもよいアルキ ル基、 置換されていてもよいシクロアルキル基、 置換されていてもよい複素環式 基、 またはァミノ基の保護基を表す力、、 あるいは R5及び R6はそれらの結合する窒 素原子と になって、 置換されていてもょ 、複素環式基を表し、
R7は、 水素、 水酸基、 置換されていてもよいアルキル基、 または置換されてい てもよぃァラルキル基を表し、
R8は、 水素、 水酸基、 置換されていてもよいアルキノレ基、 または置換されてい てもよぃァラルキル基を表し、
R9は、 水素、 水酸基、 アミノ基、 または - X-Y基を表し、
X は、 置換されていてもよい (C CJ アルキレン基、 または置換されていても よいフヱニレン基を表し、
Y は、 - A- B基または- B基を表し、
A は、 置換されていてもよい (C C6) アルキレン基、 酸素、 硫黄、 イミノ基、 または置換されていてもよい ( -Cs) アルキレンィミノ基を表し、
B は、 水素、 アミノ基、 アミジノ基、 ァシルイミ ドイル基、 置換されていても よいイミダゾリノレ基、 保護されていてもよいビスホスホノメチル基、 または保護 されていてもよいビスホスホノヒドロキシメチノレ基を表す〕
で表される化合物、 またはその製薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物。
2. 請求項 1記載の一般式 ( I ) にお て、
1^'及び 2は、 水素であり、
R3は、 （C C9) アルキル基、 (C3-C7) シクロアルキル置換 (C ） 低級アルキ ノレ基、 水酸基、 ァミノ置換（ -C6)アルキル基、 フエニル (Ci -C4) 低級アルキル 基、 グァニド置換フェニル (d ） fif及アルキル基、 ァミノ置換フェニル (Cに^ ) 低級アルキル基、 カルボキシ置換フヱニル (に- ） 低級アルキル基、 カルバモ ィル置換フヱニル (Cに^) 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ置換フヱニル (C「 ） 低 級アルキル基、 グアニド置換 (d - C4) ί 級アルキル基で置換されているフヱニル (C ） 低級アルキル基、 保護されていてもよいアミノ置換 (C ） 低級アルキ ノレ基で置換されているフエニル (C ） 級アルキル基、 ヒドロキシ置換 (d -C4 ) 低級アルキル基で置換されているフヱニル (d CJ 低級アルキル基、 （C, ,） 低級アルコキシカルボ二ノレ置換フヱニル (C ） 低級アルキル基、 (C -C) ¾ アルキルィミノ置換 (d - C6) アルキル基、 (Ci -CO 低級ァシルイミ ドイルィミノ 置換 ( - ） アルキル基、 ァリールメチルイミノ置換 (に- C(i) アルキル基、 窒素 含有複素環式基で置換されている（d ） 低級アルキルイミノ置換 (d C6) アル キル基、 窒素含有複素環式基で置換されている（ - C4) 极アルキル基、 酸素含 有直鎖又は分枝鎖 (C, - C8) アルキル基、 ァリ一ルスルホンアミ ド置換 (Cに ,） 低 級アルキル基で置換されているフヱニル ( - ） 低級アルキル基、 アルキルスル ホンァミ ド置換 (C , -ο ί 級アルキル基で置換されて 、るフエニル (C , -C,) 低級 アルキル基、 ァリールォキシ置換 (に- ） 低級アルキル基、 またはヒドロキシ置 換 (d - C8) アルキル基であり、
R4は、 （C3 - C9) アルキル基、 ヒドロキシ置換 (C3- C8) アルキル基、 または置換 されていてもよいァリ一ル (C C 4 ) 低級アルキル基であり、
R5は、 （d - ） 級アルキル基、 (C3-C7) シクロアルキル基、 モノあるいはジ (C , - ） 低級アルキルアミノ置換 ( - C4) 低級アルキル基、 カルボキシ置換 (C, - ） 低級アルキル基、 ヒドロキシ置換 (C C6) アルキル基、 ビスホスホノヒドロ キシメチル置換 (C C H )アルキル基、 テトラべンジルビスホスホノヒドロキシメ チル置換 ( -C ) アルキル基、 または窒素含有複素環式基であり、
R6は、 水素であり、
R7は、 水素、 または (d - ） 低級アルキル基であり、
R8は、 水素、 または (C C4) 低級アルキル基であり、
R9は、 水素、 水酸基、 アミノ基、 または X- Y基であり、
X は、 （d - C6) アルキレン基、 またはフヱニレン基であり、
Y は、 -A- B基または- B基であり、
B は、 水素、 アミノ基、 アミジノ基、 （Cに ） 低級ァシルイミ ドイル基、 置換 されていてもよいべンズイミ ドィノレ基、 ビスホスホノメチル基、 テトラ（C ） ί 級アルキルビスホスホノメチル基、 トリ（C ） fif及アルキルビスホスホノメ チノレ基、 ビスホスホノヒドロキシメチル基、 テトラべンジルビスホスホノヒドロ キシメチル基、 または (d ） 低級アルキル置換イミダゾ一ル -3- ィル基で、
A は、 （ ） ί 級アルキレン基、 イミノ基、 または (C i -C., ) 低級アルキレン ィミノ基である
請求項 1記載の化合物 o
3 . 請求項 1記載の一般式 ( I ) におし、て、
^及び は、 水素であり、
R3は、 水酸基、 メチル基、 イソブチル基、 ァミノプロピル基、 フヱニルプロピ ノレ基、 グァニドフヱニルプロピル基、 アミノフヱニルプロピル基、 ヒドロキシフ ェニルプロピル基、 カルボキシフヱニルプロピノレ基、 力ルバモイルフヱニルプロ ピル基、 アミノメチルフヱニルプロピル基、 グァニドメチルフヱニルプロピル基 、 ヒドロキシメチルフヱニルプロピル基、 アミノメチルベンジノレ基、 トルエンス ルホンアミ ドメチルベンジル基、 メタンスルホンアミ ドメチルベンジル基、 イソ ブチルイミノメチルベンジル基、 フタルイミ ドメチルベンジル基、 フエノキシェ チル基、 ァミノペンチル基、 ァセトイミ ドイルィミノペンチノレ基、 イソブチルイ ミノペンチル基、 ピリジルメチルイミノペンチル基、 メ トキシカルボニルフエ二 ルプロピル基、 エトキシェトキシェチル基、 ヒ ドロキシォクチル基、 ブトキシェ チル基、 i so-ブチロキシェチル基、 モルホリノプロピノレ基、 （3，4，4-トリメチル - 2， 5-ジォキソ- イミダゾリジン- 1-ィル） プロピル基、 シクロへキシルプロピ ノレ基、 またはピぺリジノプロピル基であり、
は、 ナフチルメチル基、 フヱニルプロピル基、 イソブチル基、 tert- ブチル 基、 ィソプロピル基、 またはヒドロキシォクチル基であり、
R5は、 メチル基、 シクロプロピル基、 2- (N，N ジメチノレアミノ） ェチル基、 2 - カルボキンェチル基、 2-ヒ ドロキシェチノレ基、 2-ヒ ドロキシ- 1, 1- ジメチルェチ ル基、 2-ヒドロキシ -1- メチルェチル基、 6， 6-ビスホスホノ -6- ヒ ドロキシへキ シル基、 テトラべンジル 6， 6-ビスホスホノ -6- ヒドロキンへキシル基、 ピベリジ ノレ基、 またはモルホリニル基であり、
R6は、 水素であり、
R7は、 水素、 またはメチル基であり、
は、 水素、 またはメチル基であり、
R9は、 水素、 水酸基、 アミノ基、 または - X Y基であり、
X は、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペン夕 メチレン基、 へキサメチレン基、 またはフヱニレン基であり、
Yは、 - A-B基または- B基であり、 B は、 アミノ基、 アミジノ基、 ァセ トイミ ドィノレ基、 プロピオンィミ ドィノレ基 、 ベンズイミ ドイル基、 ビスホスホノメチル基、
ノレ基、 トリェチルビスホスホノメチノレ基、 テトラ
Figure imgf000158_0001
トリメチルビスホスホノメチル基、 ビスホスホノヒドロキシメチル基、 テトラべ ンジルビスホスホノヒドロキシメチル基、 または 2-メチルイミダゾ一ル -3- ィル 基で、
A は、 イミノ基、 メチレンイミノ基またはメチレン基である
請求項 1記載の化合物
4. 下記一般式 ( I ) ：
Figure imgf000158_0002
〔式中、 R'〜R9は、 請求項 1記載のものと同意義を有する〕
で表される化合物、 またはその ¾学的に許容される塩あるいは溶媒和物からな る群から選ばれた化合物と製薬学的に許容される担体とを含有することを特徵と する医薬及び Z又は獣医組成物。
5 . 下記一般式 （I )
Figure imgf000159_0001
〔式中、 R'〜R9は、 請求項 1記載のものと同意義を有する〕
で表される化合物、 またはその製薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物からな る群力、ら選ばれた化合物を含有することを特徴とするメタ口プロティナ一ゼ阻害 剤。
6 . メタ口プロティナーゼが、 マトリックスメタ口プロティナ一ゼ類に属 するものの一つであり、 マトリックスメタ口プロティナーゼ阻害剤であることを 特徴とする請求項 5記載の阻害剤。
7 . メタ口プロティナ一ゼが、 mm im1?— a aw- a ) 変換酵素に属 するものの一つであり、 TNF- 変換酵素阻害剤であることを特徴とする請求項 5 記載の阻害剤。
8 . 組織分解に関する病気の予防及び Ζ又は治療に、 請求項 1記載の一般 式 （I ) の化合物を使用すること。
9. 下記一般式 (IV)
Figure imgf000160_0001
で表される化合物のエステノ!^位をアミ ド結合含有部位に変換し、 所望により R u、 R1 2 、 R1 3 及び IT 4 を目的の官能基である R3 、 R4、 R 5及び ΊΓにそれぞれ変 換する力、、 あるいは上記一般式（IV)で表される化合物を、 所望により R' R1 2 、 R' 3 及び 4 を目的の官能基である R3、 R\ R5及び R9にそれぞれ変換し、 つい でそのエステル部位をアミ ド結合含有部位に変換することを特徴とする、 下記一 般式 （ I ) ：
Figure imgf000160_0002
で表される化合物、 またはその製薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物からな る群力、ら選ばれた化合物の製造方法
〔式中、 R'〜R9は、 請求項 1記載のものと同意義を有し、
R1 0 は、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいァラルキル 基、 またはカルボキシル基の保護基を表し、
R " は、 上記 R3と同意義のもの、 あるいは保護された水酸基、 保護されたグァ ニド置換フエニル (C, - C4) 低級アルキル基、 保護されたァミノ置換フヱニル ( - CO 低級アルキル基、 ニトロ置換フヱニル (d - 低級アルキル基、 保護された ァミノ置換 (Cに C6) アルキル基、 ニトロ置換 ( - C6) アルキル基、 保護された力 ルポキシ置換フヱニル ( ） 低級アルキル基、 保護されたヒ ドロキン置換フエ ニル (C「C4) ィ 級アルキル基、 保護されたグアニド置換 ( - ί 級アルキル基 で置換されているフヱニル ( - ） ί 級アルキル基、 保護されたァミノ置換 (に- ） 低級アルキル基で置換されているフエニル (C , -C.,) 低級アルキル基、 保護さ れたヒドロキシ置換 (C ） 低級アルキノレ基で置換されているフヱニル ( - ） 低級アルキル基、 保護されたカルボキシ置換 ( C 級アルキル基で置換され ているフヱニル (d - ） 低級アルキル基、 保護された水酸基を含有する直鎖又は 分枝鎖 (d - C8) アルキル基、 またはシァノ置換フヱニル (に- ） 低 ί及アルキル基 を表し、
R ' 2 は、 上記 R4と同意義のもの、 あるいは保護されたヒドロキン置換 (d -C«) アルキル基を表し、
R' 3 は、 上記 R 5と同意義のもの、 あるいは保護されたカルボキシ置換 ( ) 低級アルキル基、 保護されたヒドロキシ置換 (C , - ） 低級アルキル基、 保護さ れたビスホスホノヒドロキシメチル置換 (Cに 1 )ァルキル基、 または保護された
R は、 上記 R9と同意義のもの、 保護されたァミノ基、 保護された水酸基、 - X -E基あるいは - X- A- E基 （ここで X及び A は、 前記と同意義であり、 E は、 ニト 口基、 シァノ基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ヒドロキシ（d -C M ) アルキル基 、 保護されたァミノ基、 保護されたグアニド基、 保護されたアミジノ基、 保護さ れたァシルイミ ドィノレ基、 保護されたべンズイミ ドィノレ基、 保護されたビスホス ホノメチル基、 保護されたビスホスホノヒドロキシメチル基、 または保護された (d Cn )アルキル置換イミダゾ一ル 3- ィル基を表す） を表す〕 。
10. 請求項 9記載の一般式（ I V)におし、て、
R1 0 は、 （に- C6) アルキル基、 ベンジル基、 置換されたべンジル基、 フエナシ ノレ基、 または 2， 2, 2-トリクロ口ェチル基を表し、
R" は、 R3と同意義のもの、 あるいは保護されたグアニドフヱニルプロピル基 、 保護されたァミノフヱニルプロピル基、 ニトロフェニルプロピレン基、 保護さ れたァミノプロピノレ基、 ニトロプロピル基、 保護されたヒドロキシフヱニルプ口 ピル基、 保護されたカルボキシフェニルプロピル基、 保護されたァミノメチルフ ェニルプロピル基、 保護されたグアニドメチルフヱニルプロピル基、 保護された ヒドロキシメチルフヱニルプロピル基、 保護されたァミノメチルべンジル基、 シ ァノフヱニルプロピル基、 保護されたァミノペンチノレ基、 シァノベンジル基、 保 護されたヒドロキシォクチル基、 またはニトロペンチル基を表し、
R 1 2 は、 R と同意義のもの、 あるいは保護されたヒドロキシォクチル基を表し
R1 3 は、 R5と同意義のもの、 あるいは保護された 2-カルボキシェチル基、 保護 された 2-ヒドロキシェチル基、 保護された 2-ヒドロキシ 1，ト ジメチルェチル基 、 保護された 2 ヒドロキン-卜 メチルェチル基、 または保護された 6, 6-ビスホス ホノ -6- ヒドロキシへキシル基を表し、
R は、 R9と同意義のもの、 保護されたァミノ基、 保護された水酸基、 - X - F 基あるいは -X- A- F基 （ここで X及び A は、 前記と同意義であり、 Fは、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ヒドロキシメチル基、 保護されたァ ミノ基、 保護されたグァニド基、 保護されたァミジノ基、 保護されたァセトイミ ドイル基、 保護されたプロピオンイミ ドイル基、 保護されたべンズイミ ドイル基 、 保護されたビスホスホノメチルイミノ基、 または保護されたビスホスホノヒド 口キシメチル基を表す） である、 請求項 9記載の製造方法。
11. 下記一般式 (V)：
Figure imgf000163_0001
で表されるヒドロキサム酸骨格含有のコハク酸誘割本と、 下記一般式 (III)
Figure imgf000163_0002
で表されるァミン誘導体とを反応させ、 得られた下記一般式 (VI)
Figure imgf000163_0003
で表される化合物を得、 必要に応じて R11 、 R12 、 R'3 及び R" を目的とする官 能基である R3、 R4、 R5及び R9にそれぞれ変換することを特徴とする、 下記一般式 ( I )
Figure imgf000164_0001
で表される化合物、 またはその製薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物からな る群から選ばれた化合物の製造方法
〔式中、 R'〜R9は、 請求項 1記載のものと同意義を有し、
R" 〜R1 4 は、 請求項 9記載のものと同意義を有する〕 。
12. 下記一般式 (VI)：
Figure imgf000164_0002
〔式中、 R'、 R2、 R6〜Reは、 請求項 1記載のものと同意義を有し、
R" 〜R1 4 は、 請求項 9記載のものと同意義を有する〕
で表される化合物、 またはその塩。
13. 下言己一般式 (IV)
Figure imgf000165_0001
〔式中、 R6〜！ は、 請求項 1記載のものと同意義を有し、 R' R'4 は、 請求項 9記載のものと同意義を有する〕
で表される化合物、 またはその塩。
14. 下記 式 (II) :
Figure imgf000165_0002
で表されるコハク酸誘 本と、 下記一般式 (III)
Figure imgf000166_0001
で表されるアミン誘 とを反応させることを特徴とする、 下記一般式 (IV)
Figure imgf000166_0002
〔式中、 R6〜R8は、 請求項 1記載のものと同意義を有し、 R1 0 ~R は、 請求項 9記載のものと同意義を有する〕
で表される化合物、 またはその塩の製造方法。
15. 下記一般式（ ):
Figure imgf000167_0001
〔式中、 R6〜R8は、 請求項 1記載のものと同意義を有し、 Rl :' 及び R1" は、 請求 項 9記載のものと同意義を有する〕
で表される化合物、 またはその製薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物。
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