WO1999018075A1 - Nouveaux composes a base de dihydronaphtalene et leur procede de production - Google Patents

Nouveaux composes a base de dihydronaphtalene et leur procede de production Download PDF

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WO1999018075A1
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methoxy
production
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Rolf Wolfgang Hartmann
Bertil Wachall
Makoto Yoshihama
Masamichi Nakakoshi
Shin Nomoto
Yoshikazu Ikeda
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Yukijirushi Nyugyo Kabushiki Kaisha
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    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Definitions

  • the present invention relates to a novel dihydronaphthylene compound and a method for producing the same.
  • the compound of the present invention is an excellent 17 ⁇ -hydroxylase and Z or C! 7 - 2.
  • It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for various androgen and female hormone-dependent diseases such as cancer, as well as myocardial infarction, angina, and bronchial asthma.
  • Sex steroid produced in the body C 2 Interview steroids such as progesterone cholesterol is produced, further 1 7 Fei - arsenide hydroxylase and Z or C 1 7 _ 2.
  • Male hormones, such as en mud androstenedione and testosterone is C] 9 steroids by some truth ⁇ one peptidase is, furthermore, such Est port emissions
  • Ya estradiol is C 1 8 scan Teroi de by Aromataze enzyme them as substrates It is known that female hormones are synthesized and exert various effects.
  • a synthetic enzyme of soluble steroid 1 7 alpha - arsenide hydroxylase and ⁇ or C 1 7 - 2.
  • Inhibition of the enzyme can inhibit the production of male and / or female hormones in the body, and is a disease in which male and female hormones are involved as exacerbating factors.
  • Prostate cancer prostatic hypertrophy.
  • Prevention and treatment of disease masculosis, breast cancer, breast disease, uterine cancer, endometriosis, ovarian cancer, etc.
  • LH-RH agonist causes It has been observed that only the synthesis of hormones is inhibited and that the hormones derived from other organs such as the adrenal gland cannot be reduced, and that a temporary hormone increase flare phenomenon peculiar to agonists is observed.
  • anti-androgen drugs that antagonize the androgen receptor have been developed, but in recent years, mutations in the androgen receptor have been found to reduce their effects. From such a background, and a more effective male hormone-reducing agents are required, 1 7 «- arsenide hydroxylase and Z or CH one 2.
  • Inhibition of monolyase can strongly reduce male hormones, and is expected to have a high effect on the treatment of various diseases involving prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, and masculosis. Also, the 17 alpha - human Dorokishira Ichize and Z or C 1 7 one 2. Inhibiting mono-lyase can also block the synthesis of female hormones.
  • non-steroid compounds include imidazole derivatives described in JP-A-64-89575 and azole derivatives having a condensed tricyclic group described in Japanese Patent Application No. 7-510212. Etc. are known. However, the effects of these compounds are not always satisfactory, and compounds having even higher activities have been desired. Disclosure of the invention
  • an object of the present invention is to provide a novel dihydronaphthalene compound and a method for producing the same.
  • the present invention relates to a novel dihydronaphthalene compound and a method for producing the same.
  • the present invention Compound, excellent 1 7 - human hydroxylase and Z or C Interview 7 - 2. - a lyase inhibitory activity, thromboxane A 2 synthesis inhibiting activity, and Aromataze inhibitory activity, prostate cancer than the activity of its, prostatic hypertrophy, male keratosis, breast cancer, mastopathy, uterine cancer, endometriosis, ovarian It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for various androgen and female hormone-dependent diseases such as cancer, as well as myocardial infarction, angina, and bronchial asthma.
  • the compound of the present invention has the following general formula (I)
  • R 1 represents hydrogen, a hydroxyl group or an alkyloxy group
  • R 2 represents a lower alkyl group, an aralkyl group or a phenyl group
  • R 3 represents an alkyl group, a phenyl group, a pyridyl group or a phenyl group. Represents a midazolyl group.
  • novel dihydronaphthalene compound of the present invention represented by the general formula (I) include the following compounds.
  • the compounds of the present invention include the above-mentioned compounds, stereoisomers of these compounds, and salts formed with acids or bases.
  • acid addition salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, and fumaric acid.
  • organic acids such as maleic acid, lactic acid, lingic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid and glutamic acid.
  • Examples of the salt with a base include inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; organic bases such as lower alkylamine and lower alcoholamine; and bases such as lysine, arginine, and ordinine. And a salt with an acidic amino acid and an ammonium salt. In addition, they may form solvates such as hydrates and lower alcohols.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method. That is, hydrogen or ⁇ A 1-tetralone having a lucoxyl group is heated under acidic conditions with a pyridyl carbaldehyde having a 3- or 4-pyridyl group or a 1H imidazole "zolyl-4 carbaldehyde” under acidic conditions, and the resulting substituted 1-tetralone is treated with an appropriate reducing agent.
  • the reduced compound thus reduced can be alkylated with an appropriate alkylating agent and simultaneously dehydrated to obtain the desired compound of the present invention, that is, a dihydronaphthalene compound.
  • a dihydronaphthalene compound having a hydroxyl group can be obtained, and these reaction formulas are shown below.
  • R 1 hydrogen
  • R 1 hydroxyl group
  • Lower alkoxyl group The compound of the present invention is orally and parenterally administered safely to humans and animals as a medicament.
  • Parenteral administration includes, for example, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, intraperitoneal injection, transdermal administration, pulmonary administration, nasal administration, enteral administration, buccal administration, transmucosal administration, etc. These formulations are administered.
  • injections, suppositories, aerosols, transdermal absorption tapes and the like can be mentioned.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets (including sugar-coated tablets, coated tablets, and puccal tablets), powders, capsules (including soft capsules), granules (including coated ones), pills, and troches , Liquid, or These include pharmaceutically acceptable sustained-release preparations.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, emulsions, syrups (including dry syrups), and elixirs.
  • compositions are administered as pharmaceutical compositions together with pharmacologically acceptable carriers, excipients, disintegrants, lubricants, coloring agents, etc., according to known pharmaceutical manufacturing methods.
  • excipients used for the carrier include lactose, glucose, sucrose, mannitol, potato starch, corn starch, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, crystalline cellulose, kanzo powder, gentian powder, and the like.
  • agent include starch, tragacanth, gelatin, syrup, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropinolecellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethinorecellulose, and the like.
  • Agar gelatin Lubricants such as sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, and sodium alginate; and lubricants such as magnesium stearate, talc, hydrogenated vegetable oils, McGall, etc.
  • the coloring agents those permitted to be added to pharmaceuticals can be used.
  • the film may be coated with cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose monoester, methyl methacrylate, methacrylic acid polymer, or a layer using two or more of these.
  • capsules made of a substance such as ethyl cellulose or gelatin may be used.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a solubilizer, and the like are added as necessary to the main drug, and each injection is prepared by a conventional method.
  • the compound of the present invention when administered to a patient, it depends on conditions such as the degree of symptoms, age, health condition, and body weight of the patient, and is not particularly limited. It is sufficient to administer 0000 mg, preferably 50 to 200 mg orally or parenterally once a day or more.
  • the compounds of Production Examples 1 to 5 were synthesized by the following method. That is, 7.5 g (60 mmo 1) of pyridylcarbaldehyde and 50 mmo 1 of a tetraporous compound were added to 90 ml of 54% sulfuric acid, and heated at 80 ° C. for 1 hour. After the reaction solution was cooled on ice and the precipitate was collected by filtration, the sulfate crystals were neutralized with 1 liter of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, filtered, and washed with water to obtain yellow crystals, which were dried on silica. . This was fractionated by column chromatography and / or recrystallized with an appropriate solvent to obtain the desired compound.
  • the compounds of Production Examples 6 and 7 were synthesized by the following method. 11.1 Og (103 mmo 1) of pyridylcarbaldehyde and 70 mmo 1 of a tetraporous compound are added to 105 ml of 89% phosphoric acid, and 80 ° C for 4 hours Heated. The reaction solution is cooled on ice and the precipitate is collected by filtration. The precipitate is neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (0.7 liter), and the resulting phosphate crystals are filtered and washed with water. A slightly pale yellow crystal was obtained, which was dried over silica. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain the target compound.
  • the compounds of Production Examples 15 and 22 were synthesized by the following method. That is, 50 ml of a 70 ml dehydrated tetrahydrofuran (THF) solution containing 25 mmo 1 containing the saturated ketone compound (compounds of Production Examples 8 to 14) obtained in Example 3 described above was added to 50 ml. A 1.56 g (64 mmo 1) magnesium piece and 3.9 ml (63 mmo 1) methyl iodide were added to the dehydration solution of After refluxing for 18 hours, the mixture was poured into 50 g of ice water, 65 ml of 25% sulfuric acid was added, and the mixture was heated at 70 C for 2 hours. The reaction solution was basified with sodium hydroxide while cooling. The obtained suspension was extracted several times with getyl ether, and the organic layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Concentrate silica gel column chromatography
  • the compounds of Production Examples 23 to 28 were synthesized by the following method. That is, 90 ml of the dehydrated methylene chloride solution containing 3 mmo 1 of the alkyloxy compound (compounds of Production Examples 15 to 22) obtained in Example 4 described above was cooled to 178 C, and the solution was stirred under a stream of nitrogen. Then, 1 m 1 (10 mm o 1) of boron tribromide was added dropwise. — After stirring at 78 ° C for about 30 minutes, then at room temperature for 4 hours, 3 ml of methanol was added dropwise. After concentrating the reaction solution to one-fourth, the generated hydrobromide was filtered off.
  • the obtained precipitate was dissolved in 1 N sulfuric acid, and then neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. Also, at this time, bromide water If the periodate salt is not generated, the solution was concentrated to dryness and the resulting oil was suspended in 1 N sulfuric acid to neutralize the sulfuric acid solution with saturated sodium hydrogen Na Bok Riumu solution c The resulting precipitate was collected by filtration and washed with a suitable solvent to obtain the desired compound.
  • the compounds of Production Examples 29, 30 and 32 were synthesized by the following method. That is, 60 mmo 1 of arylcarbaldehyde and 50 mmo 1 of a tetramonic compound were added to 90 ml of a 50% sulfuric acid solution, and heated at 80 ° C for 1 hour. The solution is cooled on ice, the precipitate is collected by filtration, and the sulfate crystals are dissolved or suspended in 1 liter of water, neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the yellow precipitate is filtered. The extract was washed with water and dried on silica. The target compound was fractionated by silica gel column chromatography (ethyl ether as an elution solvent) from the precipitate, and crystallized using an appropriate solvent to obtain the target compound as crystals.
  • silica gel column chromatography ethyl ether as an elution solvent
  • the compound of Production Example 31 was synthesized by the following method. That is, 11.0 g of pyridyl carbaldehyde (103 mmo 1) and 70 mmo 1 of a tetraporous compound were added to 105 ml of 89% phosphoric acid solution, and the mixture was added at 80 ° C. Heated for hours. The solution was cooled on ice, the precipitate was collected by filtration, and the phosphate crystals were dissolved in 0.7 liter of water, and then neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The pale yellow precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried over silica gel. The crude crystals were recrystallized by ethyl ether to obtain the desired product.
  • the compounds of Production Examples 33 to 36 were synthesized by the following method. That is, the unsaturated ketone compound (the compound of Production Examples 29 to 32) 34 mm 01 obtained in Example 6 or 7 was suspended in 250 mL of ethanol. After adding 0.5 g of 10% Pd—C and 10 ml of 0.2 N hydrochloric acid, the mixture was stirred for 18 hours under a hydrogen stream. After removing the catalyst by filtration, dehydrating with anhydrous sodium sulfate and concentrating under reduced pressure. The target compound was obtained by fractionation by chromatography or crystallization using an appropriate solvent. '
  • the reaction solution was made basic with sodium hydroxide while cooling.
  • the residue was subjected to column chromatography to fractionate the target compound, and the resulting pale oil was allowed to stand at 4 ° C for 8 days to give the target compound as crystals.
  • the compound of Production Example 4 was prepared by dissolving the pale oil obtained above in ether Z acetate at a rate of 1 g Z 200 ml, and adding 3 ml of concentrated hydrochloric acid to this solution with ether. After adding 2 to 3 ml of a hydrochloric acid / ether solution prepared by adding 2 ml of a hydrochloric acid / ether solution added to 50 ml to 20 ml of ether and stirring, the precipitated hydrochloride was filtered off. The obtained hydrochloride was washed with a small amount of ether, and dried under reduced pressure to obtain a target compound.
  • the compound of Production Example 45 was synthesized by the following method. That is, a solution of 3 mmo 1 of the methoxy compound obtained in Example 9 in dehydrated methylene chloride (9 O ml) was cooled at 178 ° C, and 1 ml of boron tribromide was added dropwise under a nitrogen stream. Then, the mixture was stirred at 178 ° C for 30 minutes and then at room temperature for 4 hours, and 3 ml of methanol was added dropwise.
  • the reaction solution was concentrated to 1 Z4, and the hydrobromide was collected by filtration, dissolved in 1 N sulfuric acid, and then neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. If the hydrobromide did not evolve, the solution was concentrated and the resulting oily suspension was suspended in 1 N sulfuric acid. This sulfuric acid solution was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The precipitated target compound was collected by filtration and washed with an appropriate solvent to obtain the target compound.
  • the compounds of Production Examples 42 and 46 were synthesized by the following method. That is, while cooling 65 ml of a methanol solution of the saturated ketone compound 10 mmo 1 obtained in Example 8 with ice, 378 mg (10 mmol) of sodium borohydride was added at 15 °. It was added little by little so as not to exceed C. After stirring for 2.5 hours, the reaction solution was added to 100 ml of ice water, 50 ml of 25% sulfuric acid was added, and the mixture was heated at 70 ° C for 1 hour. The solution was made basic with sodium hydroxide while cooling on ice.
  • the compound of Production Example 47 was synthesized by the following method. That is, 6 O mmo 1 of 1 H-imidazolyl 41-carbaldehyde and 50 mm o 1 of the corresponding tetralone compound were added to 90 ml of 54% sulfuric acid, and heated at 80 ° C. for 3 hours. did. The reaction solution was cooled on ice and the precipitate was collected by filtration. The sulfate was neutralized with 1 liter of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, filtered, washed with water, and dried on silica. This was recrystallized with an appropriate solvent to obtain the desired compound.
  • the compound of Production Example 48 was synthesized by the following method. That is, the unsaturated ketone compound of 34 mm 01 obtained in Example 12 described above was suspended in 250 ml of ethanol. To this was added 0.5 g of 10% Pd—C; and 10 ml of 0.2 N hydrochloric acid, and the mixture was stirred under a hydrogen stream for 18 hours. After the catalyst was filtered, the residue was dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained by concentrating the solvent was recrystallized with a suitable solvent to obtain the target compound as crystals.
  • the compound of Production Example 49 was synthesized by the following method. That is, 70 ml of a solution or suspension of dehydrated tetrahydrofuran (THF) containing 25 mm 01 of the saturated ketone compound obtained in Example 13 was added to 1.56 ml of 1.5 ml of dehydrated ether. g (64 mmo 1) of magnesium pieces and 3.9 ml (63 mmo 1) of methyl iodide were added dropwise to a methyl magnesium iodide solution, and the mixture was refluxed for 18 hours. The mixture was poured into ice water, 65 ml of 25% sulfuric acid was added, and the mixture was heated at 70 ° C for 2 hours. This The reaction solution was made basic with sodium hydroxide while cooling.
  • THF dehydrated tetrahydrofuran
  • the concentrate was subjected to column chromatography to separate the target compound and recrystallized with an appropriate solvent to obtain the target compound.
  • the compounds of Production Examples 50, 64, 66, 68, 73 and 76 were synthesized by the following method. That is, 60 mm 0 1 of 1 H-imidazolyl 4-forced valaldehyde and 50 mm o 1 of the corresponding tetrachloride substrate were added to 90 ml of 50% sulfuric acid, and the mixture was heated at 80 ° C. The mixture was heated and stirred for 2 hours. The reaction solution was cooled on ice, the precipitate was collected by filtration, and the sulfate was neutralized with 1 liter of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The resulting crystals were collected by filtration, washed with water, and dried over silica gel to obtain the desired compound.
  • Preparation Examples 51, 65, 67, 69, 74 and 77 were synthesized by the following method. That is, 34 mm 01 of the unsaturated ketone compound obtained in the above Example 15 was suspended in 250 ml of ethanol. To this, 0.5 g of 10% Pd—C and 10 ml of Q.2N hydrochloric acid were added, and the mixture was stirred for 18 hours under a hydrogen stream. After the catalyst was filtered, the solvent was concentrated, and the residue was basified by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with 2-butanone. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized with a suitable solvent to obtain the target compound as crystals.
  • Production Examples 52-57, 62, 63, 70-72, 75 and 78 were synthesized by the following methods. That is, a solution of 501111 containing dehydrated tetrahydrofuran (THF) containing the saturated ketone compound 7.80111101 obtained in Examples 8, 13 and 18 was added to 17 ml of dehydrated ether. 48 g (20 mmol) of magnesium pieces and 2 The mixture was added dropwise to an alkylmagnesium halide solution prepared by adding an alkyl halide of 0 mmo1, refluxed for 18 hours, poured into 15 g of ice water, added with 24 ml of 25% sulfuric acid, and added with 70%. Heated for 2 hours. The reaction solution was made basic with sodium hydroxide while cooling.
  • THF dehydrated tetrahydrofuran
  • the obtained suspension was extracted several times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline, dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure of the solvent, and concentrated under reduced pressure using NH silica gel (Fuji Silicon Inc.).
  • the target compound was collected by column chromatography using) and recrystallized with an appropriate solvent to obtain the target compound.
  • the compound of Production Example 58-60 was synthesized by the following method. That is, 50 ml of the dehydrated tetrahydrofuran (THF) solution or suspension containing 7.8 mm 01 of the saturated ketone compound obtained in Examples 8, 13 and 16 was replaced with 17 ml of the dehydrated tetrahydrofuran (THF) solution. 0.48 g (20 mm 01) of magnesium and 2.1 ml (20 mm o 1) of bromobenzene were added to ether and added dropwise to a magnesium bromide magnesium bromide solution prepared for 18 hours. Thereafter, the mixture was poured into 15 g of ice water, 24 ml of 25% sulfuric acid was added, and the mixture was heated at 70 ° C for 2 hours.
  • the reaction solution was basified with sodium hydroxide while cooling.
  • the obtained suspension was extracted several times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline, dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure of the solvent, and the residue obtained was concentrated in NH silica gel (Fuji Gel).
  • the target compound was fractionated by column chromatography using a silica gel and recrystallized with a suitable solvent to obtain the target compound.
  • the compound of Production Example 61 was synthesized by the following method. That is, 0.72 g (30 mmo) was added to 80 ml of dehydrated tetrahydrofuran (THF) solution containing 12 mm 01 of the saturated ketone compound obtained in Example 8, and 26 ml of dehydrated ether. A benzylmagnesium bromide solution prepared by adding the magnesium piece of 1) and 3.6 m 1 (30 mmo) of benzyl bromide was added dropwise, and the mixture was refluxed for 18 hours and poured into 3 Og of ice water. Then, 35 ml of 25% sulfuric acid was added, and the mixture was heated at 70 V for 2 hours.
  • THF dehydrated tetrahydrofuran
  • the reaction solution was basified with sodium hydroxide while cooling.
  • the resulting suspension was extracted several times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline, dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure.
  • the target compound was separated by column chromatography using a silica gel and recrystallized from ethyl acetate Z hexane to obtain the target compound.
  • IR (cnT: 3045, 3015, 2930, 2880, 1660, 1600, 1590, 1410, 1290, 1020, 950, 740
  • 6-Methoxy 1-tetralone and pyridine-14 were prepared according to the method of Example 2 from rubaldehyde.
  • the compound of Production Example 1 was produced by the method of Example 3.
  • the compound of Production Example 2 was produced by the method of Example 3.
  • the compound of Production Example 6 was produced by the method of Example 3.
  • the compound of Production Example 3 was produced by the method of Example 3.
  • the compound of Production Example 8 was produced by the method of Example 4.
  • the compound of Production Example 10 was produced by the method of Example 4.
  • Example 11 The compound of Example 11 was produced by the method of Example 4.
  • the compound of Production Example 12 was produced by the method of Example 4. Properties:
  • the compound of Production Example 13 was produced by the method of Example 4.
  • the compound of Production Example 14 was produced by the method of Example 3.
  • Example 18 The compound of Example 18 was produced by the method of Example 5.
  • the compound of Production Example 20 was produced by the method of Example 4.
  • Production Example 22 The compound of Example 2 was produced by the method of Example 4.
  • IR cm - 1 ); 3100, 2900, 820, 2590, 1660, 1610, 1585, 1440, 1330, 1305, 1255, 11 30, 1095,830,620,590
  • Production Example 29 The compound of Example 9 was produced by the method of Example 8.
  • Example 31 The compound of Example 11 was produced by the method of Example 8.
  • the compound of Production Example 30 was produced by the method of Example 8.
  • IR (cm: 3060, 3010, 2980, 2920, 2820, 1670, 1605, 1490, 1415, 1245, 1030, 830, 510
  • the compound of Production Example 32 was produced by the method of Example 8.
  • Production Example 33 The compound of Example 3 was produced according to the method of Example 9.
  • the compound of Production Example 34 was produced by the method of Example 9.
  • Production Example 35 The compound of Production Example 35 was used to produce the compound of Example 9.
  • Production Example 33 The compound of Example 3 was produced according to the method of Example 9.
  • the compound of Production Example 34 was produced by the method of Example 11.
  • Production Example 35 The compound was prepared by the method of Example 8 from the compound of 5.
  • the compound of Production Example 34 was produced by the method of Example 9.
  • Example 42 Preparation of 6- (4-Pyridylmethyl) -17,8-dihydro-12-naphthalenol Production Example 42
  • the compound of Example 2 was produced by the method of Example 10.
  • Production Example 36 It was produced from the compound of Example 6 by the method of Example 11.
  • Production Example 47 It was produced from the compound of 7 by the method of Example 13.
  • Production Example 48 The compound of Example 14 was produced by the method of Example 14. Properties:
  • IR cm — re: 3070, 3000, 2930, 2830, 2620, 1610, 1570, 1490, 1275, 1205, 1045, 990, 870,840,815,735,630
  • Example 51 The compound of Example 17 was produced by the method of Example 17 using methyl iodide.
  • the compound of Production Example 36 was produced by the method of Example 17 using ethyl methyl bromide.
  • IK (KBricm " 1 ): 3450, 3050, 2830, 1600, 1500, 1460, 1300, 1250, 1170, 1040
  • Production Example 48 The compound of Example 18 was produced by the method of Example 17 using ethyl magnesium bromide.
  • Example 51 The compound of Example 51 was produced by the method of Example 17 using ethyl magnesium bromide.
  • the compound of Production Example 36 was produced by the method of Example 17 using propyl magnesium bromide.
  • Production Example 51 The compound of Example 17 was produced by the method of Example 17 using propyl magnesium bromide.
  • the compound of Production Example 36 was produced by the method of Example 18.
  • Production Example 48 The compound of Example 18 was produced by the method of Example 18. Properties:
  • Production Example 51 The compound of Example 1 was produced by the method of Example 18.
  • the compound of Production Example 36 was produced by the method of Example 19.
  • Production Example 51 The compound of Example 17 was produced by the method of Example 17.
  • IR (KBncm- 1 ): 3450, 3080, 2800, 1610, 1570, 1460, 1260, 1080, 840, 620
  • Production Example 48 The compound of Example 18 was produced by the method of Example 17.
  • the compound of Production Example 67 was produced by the method of Example 17 using methyl iodide.
  • Production Example 73 The compound was prepared by the method of Example 16 from the compound of 33.
  • the compound of Production Example 74 was produced by the method of Example 17 using methyl magnesium iodide.
  • the compound of Production Example 76 was produced by the method of Example 16.
  • the compound of Production Example 77 was produced by the method of Example 17 using methyl iodide.
  • the experiment was performed according to the method of T. Serge jew and RW Hartmann (J. Enzyme Inhibition, 8, 113 (1994)). That is, the testis of an SD male rat or the testis at the time of surgical removal of a human were homogenized, and then microsomes were obtained by centrifugation. After placing the test compound in a microtube (1.5 ml, Eppendorf), the protein concentration was adjusted to 0.1 mgZm1 with 50 mM phosphate buffer (pH 7.4). Add 100 mM protein / 125 nm 0 1 N ADPH solution 140 1 and 6.25 nm o 1 progesterone 100, and incubate at 37 ° C for 20 minutes. I dropped it.
  • Kei ⁇ 3 ⁇ 4 (%) 1 0 0 —— l o o
  • Enzyme source Rat testis microsome
  • Substrate concentration 25 (progesterone)
  • NADPH concentration 250 ⁇ ⁇
  • the measurement was performed according to the method of Rolf W. Hart's band (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chein., 329, 251 (1996)). That is, 0.5 ⁇ l of citrate-treated whole human blood was added with 10 ⁇ l of ethanol / ⁇ Na-phosphate buffer (pH 7.4) containing the test compound and added at 37 ° C. Preincubated for 10 minutes. Dazoxyben hydrochloride 100 was added to the blank. Next, 501 collagen solution (final collagen concentration: 53.6 ⁇ g / m 1) was added, and a further 37. C Incubated for 10 minutes.
  • reaction was stopped by adding 0.4 ml of 20% trichloroacetic acid (0.6 M hydrochloric acid solution), centrifuged at 400 g for 10 minutes, and the 0.5 ml supernatant was separated. I took it.
  • 0.5 ml of 0.5 ml of 0.5% thiobarbituric acid solution solvent: K-Na-phosphate buffer
  • Enzyme source citrate-treated human whole blood
  • Inhibitor concentration 50 / M (Calculate% inhibitory activity)
  • the inhibitory activity (%) was determined using 1.
  • Table 4 shows the results.
  • Enzyme source human placenta microsomes
  • Inhibitor concentration 25 / ⁇ (Calculate% inhibitory activity)
  • the novel dihydronaphthalene compound and the method for producing the same according to the present invention Provided.
  • the compounds of the present invention excellent 1 7 alpha - arsenide hydroxylase ZC 7 - 2.
  • - Li Aze inhibitory activity, thromboxane Alpha 2 synthesis inhibiting activity, and have Aromataze inhibitory activity, prostate cancer than its activity, prostatic hypertrophy, male keratosis, breast cancer, mastopathy, uterine cancer, endometriosis, ovarian It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for various androgen and female hormone-dependent diseases such as cancer, myocardial infarction, angina pectoris, bronchial asthma and the like.

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Description

明 細 書 新規ジヒ ドロナフタレン化合物及びその製造方法 技術分野
本発明は、 新規ジヒ ドロナフ夕レン化合物及びその製造方法に関する。 本発明 化合物は、 優れた 1 7 α —ヒ ドロキシラーゼ及び Z又は C！ 7 - 2。 —リアーゼ阻害 活性、 トロンボキサン A 2 合成阻害活性、 及びァロマターゼ阻害活性を有し、 そ の活性より前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性化症、 乳癌、 乳腺症、 子宮癌、 子宮内 膜症、 卵巣癌など種々の男性ホルモン及び女性ホルモン依存性疾患、 並びに心筋 梗塞、 狭心症、 気管支喘息などの予防及び Z又は治療剤として有用である。 背景技術
生体内の性ステロイ ド生成は、 コレステロールからプロゲステロンなどの C 2ュ ステロイ ドが生成され、 更に 1 7 ひ—ヒ ドロキシラーゼ及び Z又は C 1 7 _ 2。 一リ ァ一ゼにより C】9ステロイ ドであるアン ドロステンジオンやテス トステロンなど の男性ホルモンが， さらにはこれらを基質としてァロマターゼ酵素により C 1 8ス テロイ ドであるエスト口ンゃエストラジオールなどの女性ホルモンが合成されて 、 種々の作用を発現することが知られている。 従って、 これら性ステロイ ドの合 成酵素である 1 7 α —ヒ ドロキシラーゼ及び Ζ又は C 1 7— 2。 一リァ一ゼゃァロマ 夕ーゼを阻害することで、 生体内の男性ホルモン及び/又は女性ホルモン生成を 抑制でき、 男性ホルモンや女性ホルモンが増悪因子として関与する諸疾患である 前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性化症、 乳癌、 乳腺症、 子宮癌、 子宮内膜症、 卵巣 癌などの予防及び治療が可能となる。
前立腺癌、 前立腺肥大症などの男性ホルモン依存性疾患の治療においては、 す でに血中男性ホルモン量を低下させることで治療が可能であることがすでに多く の知見から明らかにされており、 これまでに睾丸摘出や副腎摘出による男性ホル モン量の低下、 また近年では脳下垂体ホルモンである L Η— R Hァゴニストの投 与による性腺由来男性ホルモン量の低下による治療効果が認められている。 しか し、 前記臓器摘出では心理的に受け入れ難かったり、 副腎由来の鉱質、 糖質コル チコィ ドの低下による副作用があるなどの障害があり、 また L H— R Hァゴニス 卜の投与では、 性腺由来のホルモン合成のみが阻害されて副腎など他の臓器由来 のホルモンの低下は期待できないこと、 及びァゴニス 卜特有の一時的なホルモン 増加フレアー現象などが認められている。 一方、 男性ホルモンの受容体に拮抗す る抗男性ホルモン剤も開発されているが、 近年この男性ホルモン受容体の変異に より効果が低下することが認められている。 この様な背景から、 より効果的な男 性ホルモン低下剤が求められており、 1 7 «—ヒ ドロキシラーゼ及び Z又は C H 一 2。 一リア一ゼを阻害することで強力に男性ホルモンの低下が可能であり、 その 関与する諸疾患である前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性化症などの治療に対する高 い効果が期待されている。 また、 同 17 α —ヒ ドロキシラ一ゼ及び Z又は C 1 7一 2。 一リアーゼを阻害することで、 結果的に女性ホルモンの合成も遮断することがで きる。
現在までに、 1 7 α —ヒ ドロキシラーゼ Z C 1 7— 2。 一リアーゼ阻害剤として、 ステロイ ド化合物や非ステロイ ド化合物が提示されている。 例えば非ステロイ ド 化合物としては、 特開昭 6 4 - 8 5 9 7 5号公報に記載のィ ミダゾール誘導体、 及び特願平 7 - 5 1 0 2 1 2号の縮合三環基を有するァゾール誘導体などが知ら れている。 しカヽし、 これらの化合物の効果は必ずしも満足できるものではなく、 さらに高い活性を有する化合物が望まれていた。 発明の開示
本発明者らは、 上述の状況に鑑み鋭意研究の結果、 新規なジヒ ドロナフタレン 化合物に、 優れた 1 7 α —ヒ ドロキシラーゼ及び/又は C 1 7— 2。 一リアーゼ阻害 活性、 トロンボキサン A 2 合成阻害活性、 及びァロマタ一ゼ阻害活性を有するこ とを見出した。 即ち、 本発明は、 新規ジヒドロナフタ レン化合物、 及びその製造 方法を提供することを課題とする。
本発明は、 新規ジヒ ドロナフタレン化合物及びその製造方法に関する。 本発明 化合物は、 優れた 1 7 —ヒ ドロキシラーゼ及び Z又は Cュ 7-2。 —リアーゼ阻害 活性、 トロンボキサン A 2 合成阻害活性、 及びァロマターゼ阻害活性を有し、 そ の活性より前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性化症、 乳癌、 乳腺症、 子宮癌、 子宮内 膜症、 卵巣癌など種々の男性ホルモン及び女性ホルモン依存性疾患、 並びに心筋 梗塞、 狭心症、 気管支喘息などの予防及び/又は治療剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
本発明化合物は、 下記の一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
で表される新規ジヒ ドロナフタレン化合物に関する。
但し、 式中、 R1 は、 水素、 水酸基又はアルキルォキシ基を表し、 R2 は、 低 級アルキル基、 ァラルキル基又はフヱニル基を表し、 R3 は、 アルキル基、 フエ ニル基、 ピリジル基又はィ ミダゾリル基を表す。
一般式 （ I ) で表される、 本発明化合物である新規ジヒ ドロナフタレン化合物 は、 具体的には以下の化合物が挙げられる。
( 1 ) 3 - 〔 （ 1ーメチルー 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル〕 ピ リジン
( 2) 3— 〔 （ 5—メ トキシ 1 メチルー 3 4ージヒ ドロー 2—ナフタレ. ル） メチル〕 ピリ ジン
( 3 ) 3— 〔 （ 6—メ 卜キシ 1一メチル一 3、 4ージヒ ドロ一 2—ナフタレ. ル） メチル〕 ピリ ジン
( 4 ) 3— 〔 （ 7—メ 卜キシ 1—メチルー 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニ ル） メチル〕 ピリ ジン
( 5 ) 5—メチルー 6— （ 3 ピリ チル） 一 7、 8—ジヒ ドロー 1一ナフ タレノール ( 6 ) 5 —メチルー 6 — ( 3 —ピリ ジルメチル） 一 7、 8 —ジヒ ドロー 2 —ナフ タレノール
( 7 ) 8 —メチル一 7 — （ 3 —ピリ ジルメチル） 一 5、 6 —ジヒ ドロー 2 —ナフ 夕レノーノレ
( 8 ) 4 - 〔 （ 1 —メチルー 3、 4 ージヒ ドロ一 2 —ナフタレニル） メチル〕 ピ リ ジン
( 9 ) 4 — 〔 （ 5—メ トキシー 1 —メチル一 3、 4 —ジヒ ドロ一 2 —ナフタレニ ル） メチル〕 ピリ ジン
( 1 0 ) 4 一 〔 （ 6 —メ トキシ一 1 —メチルー 3、 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタレ ニル） メチル〕 ピリ ジン
( 1 1 ) 4 一 〔 （ 7—メ 卜キシ一 1 ーメチルー 3、 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタレ ニル） メチル〕 ピリ ジン
( 1 2 ) 5 —メチル一 6 — （ 4 一ピリ ジルメチル） _ 7、 8 —ジヒ ドロ一 1 ーナ フ夕レノール
( 1 3 ) 5 —メチルー 6 — （ 4 一ピリ ジルメチル） 一 7、 8 —ジヒ ドロー 2 —ナ フ夕 レノール
( 1 4 ) 8 —メチルー 7 — （ 4 一ピリ ジルメチル） 一 5、 6 —ジヒ ドロー 2 —ナ フ夕レノール
( 1 5 ) 4 — 〔 （ 1 ーェチルー 5—メ トキシー 3、 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタレ ニル） メチル〕 ピリ ジン
( 1 6 ) 4 一 〔 （ 1 ーェチルー 6 —メ 卜キシ一 3、 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタレ ニル） メチル〕 ピリ ジン
( 1 7 ) 4 一 〔 （ 1 ーェチルー 7 —メ トキシー 3、 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタレ ニル） メチル〕 ピリ ジン
( 1 8 ) 4 一 〔 （ 6 —メ トキシー 1 ーメチルー 3、 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタレ ニル） メチル〕 一 1 H—イ ミ ダゾ一ル
( 1 9 ) 4一 〔 （ 5 —メ トキシー 3、 4 ージヒ ドロ一 2 —ナフタレニル） メチル 〕 ピリ ジン ( 2 0 ) 4 - 〔 （6 —メ トキシ一 3、 4 ージヒ ドロ一 2 —ナフ夕 レニル） メチル ] ピリ ジン
( 2 1 ) 4 - 〔 （ 7 —メ トキシー 3、 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタレニル） メチル 〕 ピリ ジン
( 2 2 ) 4 — 〔 （5 —メ トキシー 1 一プロピル一 3、 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタ レニル） メチル〕 ピリ ジン塩酸塩
( 2 3 ) 6 — （ 4 一ピリ ジルメチル） 一 7、 8 —ジヒ ドロー 2 —ナフタレノール
( 2 ) 2 — （ 4 一 1 H—イ ミ ダゾリルメチル） 一 6 —メ 卜キシ一 3、 4 ージヒ ドロナフタ レン塩酸塩
( 2 5 ) 4 — 〔 （ 7 —メ トキシ一 1 —メチルー 3、 4 —ジヒ ドロ一 2 —ナフタ レ ニル） メチル〕 一 1 H—イ ミ ダゾール
( 2 6 ) 4 - 〔 （5 —メ トキシ一 1 —メチル一 3、 4 —ジヒ ドロ一 2 —ナフタレ ニル） メチル〕 一 1 H—イ ミダゾール
( 2 7 ) 4 — 〔 （ 1 —ェチルー 6 —メ トキシ一 3、 4 ージヒ ドロ一 2 —ナフタレ ニル） メチル〕 — 1 H—イ ミ ダゾール
( 2 8 ) 4 — 〔 （ 1 —ェチルー 7 —メ トキシー 3、 4 —ジヒ ドロー 2 —ナフタレ ニル） メチル〕 — 1 H—イ ミダゾール
( 2 9 ) 4 — 〔 （ 1 —ェチルー 5—メ トキシ一 3、 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタレ ニル） メチル〕 一 1 H—イ ミダゾール塩酸塩
( 3 0 ) 4 — 〔 （ 6 —メ トキシー 1 —プロピル一 3、 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタ レニル） メチル〕 一 1 H—イ ミダゾ一ル
( 3 1 ) 4一 〔 （ 5—メ 卜キシー 1一プロピル一 3、 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタ レニル） メチル〕 一 1 H—イ ミ ダゾ一ル
( 3 2 ) 4 - 〔 （ 6 —メ トキシー 1 —フエニル一 3、 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタ レニル） メチル〕 一 1 H—イ ミダゾ一ル
( 3 3 ) 4 一 〔 （ 7 —メ トキシ一 1 一フエニル一 3、 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタ レニル） メチル〕 — 1 H—イ ミダゾ一ル
( 3 4 ) 4一 〔 （ 5 —メ トキシ一 1 一フエ二ルー 3、 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタ レニル） メチル〕 一 1 H—イ ミダゾ一ル
( 3 5 ) 4— 〔 （ 1一ベンジル一 6—メ トキシー 3、 4ージヒ ドロ一 2—ナフ夕 レニル） メチル〕 一 1 H—イ ミダゾ一ル
( 3 6 ) 4一 〔 （ 5—メ トキシー 3、 4 ジヒ ドロー 2—ナフタ レニル） メチル 〕 — 1 H—イ ミダゾール塩酸塩
( 3 7 ) 4一 〔 （ 7—メ トキシー 3 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル ) — 1 H—イミダゾール
( 3 8 ) 4 - 〔 （5—エトキシー 1 メチルー 3、 4ージヒ ドロ一 2—ナフタレ ニル） メチル〕 — 1 H—イ ミダゾール
( 3 9 ) 4一 〔 （ 6—エトキシ一 1 —メチル一 3、 4—ジヒ ドロ 2—ナフタ レ ニル） メチル〕 一 1 H—イ ミ ダゾール
( 4 0) 4一 〔 （ 7—エトキシ一 1—メチルー 3、 4ージヒ ドロ一 2—ナフタレ ニル） メチル〕 一 1 H—イ ミ ダゾール
( 4 1 ) 4 - 〔 （ 1ーメチルー 6—プロポキシ一 3、 4—ジヒ ドロー 2—ナフ夕 レニル） メチル〕 一 1 H—イ ミ ダゾール
( 4 2 ) 4 - 〔 （ 1—メチルー 6—イソブトキシー 3、 4—ジヒ ドロ一 2—ナフ 夕 レニル） メチル〕 一 1 H—イ ミ ダゾール
本発明化合物は、 上述の化合物の他これらの化合物の立体異性体、 及び酸又は 塩基と形成される塩を含む。 酸付加塩としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ 化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸や、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シュ ゥ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマール酸、 マレイン酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 クェン 酸、 酒石酸、 炭酸、 ピク リ ン酸、 メタンスルホン酸、 グルタ ミ ン酸などの有機酸 が挙げられる。 塩基との塩としては、 例えばナトリウム、 カリウム、 マグネシゥ ム、 カルシウム、 アルミニウムなどの無機塩基あるいは低級アルキルァミ ン、 低 級アルコ一ルァミ ンなどの有機塩基、 リ ジン、 アルギニン、 オル二チンなどの塩 基性アミノ酸との塩やアンモニゥム塩などが挙げられる。 さらに水和物、 低級ァ ルコールなどの溶媒和物を形成する場合もある。
本発明化合物は、 以下の方法により製造することができる。 即ち、 水素又はァ ルコキシル基を有する 1ーテトラロンに、 3—又は 4 ピリジル基を有するピリ ジルカルバルデヒ ド又は 1 H イ ミ夕"ゾリルー 4 カルバルデヒ ドを酸性下で加 熱し、 得られた置換 1 ーテトラロンを適当な還元剤を用いて還元した還元化合物 を適当なアルキル化剤を作用させてアルキル化し同時に脱水して、 目的とする本 発明化合物、 即ちジヒ ドロナフタレン化合物を得ることができる。 さらに、 三臭 化ホウ素などを反応させ精製することにより、 水酸基を有するジヒ ドロナフタレ ン化合物を得ることができる。 これらの反応式を、 以下に示す。
Figure imgf000009_0001
丁トラ口ン誘導体
1)アルキル化反応 遠兀反 J心 2)脱水反応
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
R 1 : 水素 R 1 : 水酸基
低級アルコキシル基 本発明化合物は、 ヒ ト及び動物に対し、 医薬として経口的及び非経口的に安全 に投与される。 非経口的投与には、 例えば静脈注射、 筋肉内注射、 皮下注射、 腹 腔内注射、 経皮投与、 経肺投与、 経鼻投与、 経腸投与、 口腔内投与、 経粘膜投与 等が挙げられ、 これらの製剤が投与される。 例えば注射剤、 坐剤、 エアゾール剤, 経皮吸収テープなどが挙げられる。 経口投与製剤として例えば錠剤 （糖衣錠、 コ 一ティ ング錠、 パッカル錠を含む） 、 散剤、 カプセル剤 （ソフ トカプセルを含む ) 、 顆粒剤 （コーティ ングされたものも含む） 、 丸剤、 トローチ剤、 液剤、 又は これらの製剤学的に許容され得る徐放化製剤等が挙げられる。 経口投与用液剤に は懸濁剤、 乳剤、 シ口ップ剤 （ドライシロップを含む） 、 エリキシル剤などが挙 げられる。
これらの製剤は公知の製剤学的製法に準じ、 製剤として薬理学的に許容され得 る担体、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤等と共に医薬組成物として投与される これらの製剤に用いる担体ゃ賦形剤としては、 例えば乳糖、 ブドウ糖、 白糖、 マ ンニト一ル、 馬鈴薯デンプン、 トウモロコシデンプン、 炭酸カルシウム、 リ ン酸 カルシウム、 硫酸カルシウム、 結晶セルロース、 カンゾゥ末、 ゲンチアナ末など、 結合剤としては例えばデンプン、 トラガントゴム、 ゼラチン、 シロップ、 ポリ ビ ニルアルコール、 ポリ ビニルエーテル、 ポリ ビニルピロリ ドン、 ヒ ドロキシプロ ピノレセルロース、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 カルボキシメチノレセル ロースなど、 崩壊剤としては例えばデンプン、 寒天、 ゼラチン末、 カルボキシメ チルセルロースナ ト リウム、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 結晶セル ロース、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 アルギン酸ナトリウムなど、 滑 沢剤としては例えばステアリ ン酸マグネシウム、 タルク、 水素添加植物油、 マク 口ゴールなど、 着色剤としては医薬品に添加することが許容されているものを、 それぞれ用いることができる。
錠剤、 顆粒剤は必要に応じ、 白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 精製セラック、 ゼラチン、 グリセリ ン、 ソルビトール、 ェチルセルロース、 ヒ ド ロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリ ビニル ピロリ ドン、 フタル酸セルロースアセテート、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル口 一スフ夕レート、 メチルメタクリ レート、 メタァクリル酸重合体などで被膜して も良く、 又これらの 2種以上を用いた層で被膜しても良い。 さらにェチルセル口 ースゃゼラチンのような物質のカプセルでも良い。 又、 注射剤を調製する場合は、 主薬に必要に応じ p H調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 可溶化剤などを添加して、 常 法により各注射剤とする。
本発明化合物を患者に投与する場合、 症状の程度、 患者の年齢、 健康状態、 体 重などの条件によって異なり特に限定はされないが、 成人 1 日当たり l m g〜 l 0 0 0 m g、 好ましくは 5 0〜 2 0 0 m gを経口或いは非経口的に 1 日 1回若し くはそれ以上投与すれば良い。
〔実施例〕
以下の実施例をもって、 本発明をより詳細に説明するが、 これらは単に例示す るのみであり、 これらによって本発明は何ら限定されるものではない。
〔実施例 1〕
本発明化合物の製造：
製造例 1〜 5の化合物は、 以下の方法により合成した。 即ち、 7 . 5 g ( 6 0 m m o 1 ) のピリジルカルバルデヒ ドと 5 0 m m o 1のテトラ口ン化合物を 9 0 m 1の 5 4 %硫酸に加え、 8 0 °C 1時間加熱した。 反応液を氷冷し沈殿物を濾取 後、 硫酸塩の結晶を 1 リ ッ トルの飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、 濾過 水洗することにより、 黄色の結晶を得、 シリカ上で乾燥した。 これをカラムクロ マトグラフィ一で分画及び/又は適当な溶媒で再結晶化し、 目的とする化合物を得 た。
〔実施例 2 ]
本発明化合物の製造：
製造例 6及び 7の化合物は、 以下の方法により合成した。 1 1 . O g ( 1 0 3 m m o 1 ) のピリジルカルバルデヒ ドと 7 0 m m o 1のテトラ口ン化合物を 1 0 5 m 1の 8 9 %リ ン酸に加え、 8 0 °C 4時間加熱した。 反応液を氷冷し沈殿物を 濾取後、 沈殿物を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液 （0 . 7 リッ トル） で中和し、 得られたリ ン酸塩の結晶を濾過水洗することにより、 僅かに淡黄色の結晶を得、 シリカ上で乾燥した。 これを酢酸ェチルで再結晶することにより、 目的化合物を 得た。
〔実施例 3〕
本発明化合物の製造：
製造例 8〜 1 4の化合物は、 以下の方法により合成した。 即ち、 上述の実施例 1及び実施例 2で得られた 3 4 m m 0 1の不飽和ケトン化合物 （製造例 1〜 7の 化合物） を 2 5 0 m 1のェタノ一ルに懸濁した。 これに 0. 5 gの 1 0 %P d— Cと 1 0 m 1の 0. 2 N塩酸を加え、 水素気流下で 1 8時間撹拌した。 触媒を濾 別した後、 無水硫酸ナトリウムで脱水し、 溶媒を濃縮することにより、 目的化合 物を含む残渣を得た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒として酢酸ェチル又は石油エーテル： アセトン = 6 ： 4 ) で目的化合物を 溶出し、 又は適当な溶媒で再結晶化し、 目的化合物を結晶として得た。
〔実施例 4〕
本発明化合物の製造；
製造例 1 5〜 2 2の化合物は、 以下の方法により合成した。 即ち、 上述の実施 例 3で得られた飽和ケトン化合物 （製造例 8〜 1 4の化合物） 2 5 mm o 1を含 む 7 0 m 1 の脱水テトラヒ ドロフラン （TH F) 溶液を、 5 0 m lの脱水ェ一テ ノレに 1. 5 6 g ( 6 4 mm o 1 ) のマグネシゥム片及び 3. 9 m l ( 6 3 mm o 1 ) のヨウ化メチルを加えて調製したメチルヨウ化マグネシウム溶液に滴下し、 1 8時間還流したのち、 5 0 gの氷水に注ぎ、 6 5 m 1の 2 5 %硫酸を加え 7 0 Cで 2時間加熱した。 この反応液を冷却しながら水酸化ナトリゥムで塩基性とし た。 得られた懸濁液をジェチルエーテルで数回抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムにて脱水し、 減圧濃縮した。 濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒として石油エーテル： アセトン = 6 ： 4 ) で精製し、 得られた淡黄色 の油状物を 4 °Cで 8日間放置することにより、 結晶として目的化合物を得た。
〔実施例 5〕
本発明化合物の製造：
製造例 2 3〜 2 8の化合物は、 以下の方法により合成した。 即ち、 上述の実施 例 4で得られたアルキルォキシ化合物 （製造例 1 5〜 2 2の化合物） 3 mm o 1 を含む 9 0 m lの脱水塩化メチレン溶液を一 7 8 Cに冷却し、 窒素気流下で 1 m 1 ( 1 0 mm o 1 ) の三臭化ホウ素を滴下した。 — 7 8 °Cで 3 0分程度撹拌した 後室温で 4時間攪拌後、 3 m 1のメタノールを滴下した。 本反応溶液を 4分の 1 まで濃縮した後、 生成した臭化水素酸塩を濾別した。 得られた沈殿物を 1 N硫酸 に溶解した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。 又、 この時、 臭化水 素酸塩が生成しなかった場合には、 溶液を乾固するまで濃縮し、 得られた油状物 を 1 N硫酸に懸濁し、 この硫酸溶液を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で中和した c 得られた沈殿物を濾取し適当な溶媒で洗い、 目的化合物を得た。
〔実施例 6〕
本発明化合物の合成：
製造例 2 9、 3 0、 及び 3 2の化合物は、 以下の方法により合成した。 即ち、 6 0 m m o 1のァリルカルバルデヒ ドと 5 0 m m o 1のテトラ口ン化合物を 9 0 m 1の 5 0 %硫酸溶液に加え、 8 0 °Cで 1時間加熱した。 この溶液を氷冷し、 沈 殿物を濾取し、 硫酸塩の結晶を水 1 リ ッ トルに溶解又は懸濁したのち飽和炭酸水 素ナト リウム水溶液で中和し、 黄色の沈殿物を濾取し、 水洗後シリカ上で乾燥し た。 この沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒としてジェチ ルエーテル） で目的化合物を分画し、 適当な溶媒を用いて結晶化し、 目的化合物 を結晶として得た。
〔実施例 Ί〕
本発明化合物の合成：
製造例 3 1の化合物は、 以下の方法により合成した。 即ち、 1 1 . 0 gのピリ ジルカルバルデヒ ド （ 1 0 3 m m o 1 ) と 7 0 m m o 1のテトラ口ン化合物を 1 0 5 m 1の 8 9 %リン酸溶液に加え、 8 0 °Cで 4時間加熱した。 この溶液を氷冷 し、 沈殿物を濾取し、 リン酸塩結晶を水 0 . 7 リッ トルに溶解したのち飽和炭酸 水素ナ卜リゥム水溶液で中和した。 淡黄色の沈殿物を濾取し、 水洗後シリ力上で 乾燥した。 この粗結晶をェチルェ一テルにより再結晶し、 目的物を得た。
〔実施例 8〕
本発明化合物の合成；
製造例 3 3〜 3 6の化合物は、 以下の方法により合成した。 即ち、 実施例 6又 は 7で得られた不飽和ケトン化合物 （製造例 2 9〜 3 2の化合物） 3 4 m m 0 1 を 2 5 0 m 1のエタノールに懸濁した。 0 . 5 gの 1 0 % P d— Cと 1 0 m lの 0 . 2 N塩酸を加えた後、 水素気流下で、 1 8時間攪拌した。 濾過により触媒を 除去した後、 無水硫酸ナトリゥムで脱水し減圧濃縮した後、 シリ力ゲルカラムク ロマトグラフィ一による分画又は適当な溶媒を用いた結晶化により、 目的化合物 を得た。 '
〔実施例 9 〕
本発明化合物の合成；
製造例 3 7〜4 1、 4 3、 4 4、 及び 4 6の化合物は、 以下の方法により合成 した。 即ち、 実施例 8で得られた飽和ケトン化合物 （製造例 3 3〜 3 6の化合物 ) 2 5 m m o 1を含む 7 0 m l の脱水テトラヒ ドロフラン （T H F ) 溶液を、 5 0 m 1の脱水エーテルに 1 . 5 6 g ( 6 4 m m 0 1 ) のマグネシゥム片及び 6 3 m m 0 1のアルキルハラィ ドを加えて調製したアルキルマグネシムハライ ド溶液 に滴下し、 1 8時間還流したのち、 5 0 gの氷上に注ぎ、 6 5 m 1の 2 5 %硫酸 を加え 7 0 °Cで 2時間加熱した。 この反応液を冷却しながら水酸化ナト リ ウムで 塩基性とした。 得られた懸濁液を、 ピリジン誘導体はジェチルエーテルで、 イ ミ ダゾール誘導体はジクロロメタン ：エタノール = 9 ： 1で数回抽出し、 有機層を 無水硫酸ナトリウムにて脱水し、 減圧濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィ 一で目的化合物を分画し、 得られた淡色の油状物を 4 °Cで 8日間放置することに より、 目的化合物を結晶として得た。
製造例 4 4の化合物は、 前述で得られた淡色の油状物をエーテル Zァセ卜ンに 1 g Z 2 0 0 m 〖の割合で溶解した後、 この溶液に濃塩酸 3 m 1をエーテル 5 0 m 1に加えた塩酸/エーテル溶液 2 m 1をエーテル 2 0 m lに加えて調製した塩 酸 Zエーテル溶液を 2〜 3 m 1加え攪拌した後、 析出した塩酸塩を濾別した。 得 られた塩酸塩は、 少量のエーテルで洗浄後、 減圧乾燥して目的化合物を得た。 なお、 無置換化合物である製造例 4 1〜4 3に関連する、 製造例 3 7〜3 9及 び 4 6の化合物は、 カラムクロマトグラフィ一により副産物として単離される。 製造例 3 7及び 3 9の合成用の化合物を得るために、 3， 4ージヒ ドロナフ夕 レン一 1 一ェチル及び関連のェチリデンーテトラヒ ドロナフタレン化合物を 1 ： 1で混合し、 さらに精製反応を行った。 二重結合の異性化のために、 0 . 4 gの 混合物を、 0 . 3 6 gの p — トルエンスルホン酸 （ 2 . 1 m m o 1 ) の 2 0 m 1 の酢酸に加えた溶液中で、 9 0 °Cで 2 4時間加熱した。 この溶液を飽和炭酸水素 ナトリゥム及び炭酸ナトリゥムで塩基性とし、 ェチルエーテルで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、 減圧下濃縮した。 濃縮物をカラムクロ マ卜グラフィ一で精製し、 目的化合物を分離し得た。
〔実施例 1 0〕
本発明化合物の合成；
製造例 4 5の化合物は、 以下の方法により合成した。 即ち、 実施例 9で得られ たメ トキシ化合物 3 m m o 1の脱水塩化メチレン （ 9 O m l ) 溶液を、 一 7 8 °C で冷却し、 窒素気流下で 1 m 1の三臭化ホウ素を滴下し、 一 7 8°Cで 3 0分攪拌 後 4時間室温で攪拌した後、 3 m 1のメタノールを滴下した。
本反応液を 1 Z4まで濃縮し臭化水素酸塩を濾取し、 1 N硫酸に溶解した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。 又、 臭化水素酸塩が折出しない場合は 、 溶液を濃縮し、 得られた油状懸濁物を 1 N硫酸に懸濁した。 この硫酸溶液を、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。 沈殿した目的化合物を濾取し、 適当な 溶媒で洗浄し、 目的化合物を得た。
〔実施例 1 1〕
本発明化合物の合成：
製造例 4 2及び 4 6の化合物は、 以下の方法により合成した。 即ち、 実施例 8 で得られた飽和ケトン化合物 1 0 mm o 1のメ夕ノール溶液 6 5 m lを氷冷しな がら、 水素化ホウ素ナトリウム 3 7 8 mg ( 1 0 mmo l ) を 1 5 °C以上になら ないように少しづつ加えた。 2. 5時間攪拌した後、 反応液を 1 0 0 m lの氷水 に加え、 2 5 %硫酸 5 0 m 1を加え 7 0 °C、 1時間加熱した。 この溶液を、 氷冷 しながら水酸化ナトリゥムで塩基性とした。
得られた懸濁液を、 ピリジン誘導体はジェチルエーテルで、 イ ミダゾ一ル誘導 体はジクロロメタン ： エタノール = 9 ： 1でそれぞれ数回抽出した。 有機層を無 水硫酸ナトリウム上で脱水し、 減圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で分画し、 目的化合物を含む画分を減圧濃縮し油状物として得た。 製造例 4 2は、 得られた本油状物を、 4°Cで 8日間放置し、 結晶として得た。 製造例 4 6 は、 前述の油状物をエーテル/ァセトンに 1 g/ 2 0 0 m 1の割合で溶解した後、 この溶液に濃塩酸 3 m 1をエーテル 5 0 m lに加えた塩酸 Zエーテル溶液 1 m 1 をエーテル 2 0 m l に加えて調整した塩酸 Zエーテル溶液を 2〜 3 m 1加え攪拌 した後、 析出した塩酸塩を濾別した。 得られた塩酸塩は、 少量のエーテルで洗浄 後、 減圧乾燥して目的化合物を得た。
〔実施例 1 2〕
本発明化合物の合成；
製造例 4 7の化合物は、 以下の方法により合成した。 即ち、 6 O mmo 1の 1 H—イ ミダゾリルー 4一カルバルデヒ ドと 5 0 mm o 1の相当するテトラロン化 合物を 9 0 m 1の 5 4 %硫酸に加え、 8 0 °C、 3時間加熱した。 反応液を氷冷し 沈殿物を濾取し、 硫酸塩を 1 リ ッ トルの飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶液で中和し、 濾取水洗しシリカ上で乾燥した。 これを適当な溶媒で再結晶化し、 目的とする化 合物を得た。
〔実施例 1 3〕
本発明化合物の合成；
製造例 4 8の化合物は、 以下の方法により合成した。 即ち、 上述の実施例 1 2 で得られた 3 4 mm 0 1の不飽和ケ卜ン化合物を 2 5 0 m lのエタノールに懸濁 した。 これに 0. 5 gの 1 0 %P d— Cと； 1 0 m lの 0. 2 N塩酸を加え、 水素 気流下で 1 8時間撹拌した。 触媒を濾過した後、 無水硫酸ナト リウムで脱水し、 溶媒を濃縮して得た残渣を適当な溶媒で再結晶化し、 目的化合物を結晶として得 た。
〔実施例 1 4〕
本発明化合物の合成；
製造例 4 9の化合物は、 以下の方法により合成した。 即ち、 実施例 1 3で得ら れた飽和ケトン化合物 2 5 mm 0 1を含む 7 0 m lの脱水テトラヒ ドロフラン （ THF) 溶液あるいは懸濁液を、 5 0 m 1の脱水エーテルに 1. 5 6 g ( 6 4 m m o 1 ) のマグネシウム片及び 3. 9 m l ( 6 3 mm o 1 ) のヨウ化メチルを加 えて調製したメチルヨウ化マグネシウム溶液に滴下し、 1 8時間還流したのち、 5 0 gの氷水に注ぎ、 6 5 m 1の 2 5 %硫酸を加え 7 0 °Cで 2時間加熱した。 こ の反応液を冷却しながら水酸化ナトリゥ厶で塩基性とした。 得られた懸濁液を、 ジクロロメタン ： エタノール = 9 ： 1で数回抽出し、 有機層を塩化カルシウムに て脱水し、 減圧濃縮した。 濃縮物をカラムクロマトグラフィ一で目的化合物を分 取し、 適当な溶媒で再結晶化し、 目的化合物を得た。
〔実施例 1 5〕
本発明化合物の合成：
製造例 5 0、 6 4、 6 6、 6 8、 7 3及び 7 6の化合物は、 以下の方法により 合成した。 即ち、 6 0 mm 0 1の 1 H—イ ミダゾリルー 4—力ルバルデヒ ドと 5 0 mm o 1 の相当するテ卜ラロン化台物を 9 0 m 1 の 5 0 %硫酸に加え、 8 0 °C 、 2時間加熱攪拌した。 反応液を氷冷し沈殿物を濾取し、 硫酸塩を 1 リ ッ トルの 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和した。 生じた結晶を濾取水洗しシリ力上で 乾燥し、 目的とする化合物を得た。
〔実施例 1 6〕
本発明化合物の合成：
製造例 5 1、 6 5、 6 7、 6 9、 7 4及び 7 7の化合物は、 以下の方法により 合成した。 即ち、 上述の実施例 1 5で得られた 3 4 mm 0 1の不飽和ケトン化合 物を 2 5 0 m l のエタノールに懸濁した。 これに 0. 5 gの 1 0 %P d— Cと 1 0 m l の Q . 2 N塩酸を加え、 水素気流下で 1 8時間撹拌した。 触媒を濾過した 後、 溶媒を濃縮して得た残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性と し、 2—ブタノ ンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで脱水したのち溶媒を減圧濃縮して得た残渣を適当な溶媒で再結晶化し、 目的 化合物を結晶として得た。
〔実施例 1 73
本発明化合物の合成；
製造例 5 2 - 5 7、 6 2、 6 3、 7 0 — 7 2、 7 5及び 7 8の化合物は、 以下 の方法により合成した。 即ち、 実施例 8、 1 3及び 1 8で得られた飽和ケ トン化 合物 7. 8011110 1を含む5 0111 1 の脱水テ トラヒ ドロフラン （TH F ) 溶液を、 1 7 m lの脱水エーテルに 0. 4 8 g ( 2 0 mm o l ) のマグネシゥム片及び 2 0 mm o 1のアルキルハラィ ドを加えて調製したアルキルマグネシウムハライ ド 溶液に滴下し、 1 8時間還流したのち、 1 5 gの氷水に注ぎ、 2 4 m 1の 2 5 % 硫酸を加え 7 0 で 2時間加熱した。 この反応液を冷却しながら水酸化ナトリゥ ムで塩基性とした。 得られた懸濁液を、 酢酸ェチルで数回抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで脱水したのち溶媒を減圧濃縮して得 た残渣を NHシリカゲル （富士シリシァ社） を用いたカラムクロマトグラフィー で目的化合物を分取し、 適当な溶媒で再結晶化し、 目的化合物を得た。
なお、 製造例 6 2及び 6 3の化合物は、 製造例 5 5及び 5 4の化合物を精製す る際に副生成物として単離された。
製造例 5 5、 6 6及び 7 1の化合物は前述の力ラムクロマトグラフィーで単離 された無色〜褐色の油状物を 2 m 1のエタノールに溶解し、 氷冷下塩化水素飽和 ジェチルエーテル （3 m l ) を加えて生成する結晶を濾取することにより塩酸塩 の結晶として得た。
〔実施例 1 8〕
本発明化合物の合成：
製造例 5 8 - 6 0の化合物は、 以下の方法により合成した。 即ち、 実施例 8、 1 3及び 1 6で得られた飽和ケ卜ン化合物 7. 8 mm 0 1を含む 5 0 m lの脱水 テトラヒ ドロフラン （THF) 溶液あるいは懸濁液を、 1 7 m lの脱水エーテル に 0. 4 8 g ( 2 0 mm 0 1 ) のマグネシゥム片及び 2. 1 m l (2 0 mm o 1 ) のブロモベンゼンを加えて調製したフヱニル臭化マグネシゥム溶液に滴下し、 1 8時間還流したのち、 1 5 gの氷水に注ぎ、 2 4 m 1の 2 5 %硫酸を加え 7 0 °Cで 2時間加熱した。 この反応液を冷却しながら水酸化ナトリゥムで塩基性とし た。 得られた懸濁液を、 酢酸ェチルで数回抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸マグネシゥムで脱水したのち溶媒を減圧濃縮して得た残渣を N Hシ リカゲル （富士シリシァ社） を用いたカラムクロマトグラフィーで目的化合物を 分取し、 適当な溶媒で再結晶化し、 目的化合物を得た。
〔実施例 1 9〕 .
本発明化合物の合成： 製造例 6 1の化合物は、 以下の方法により合成した。 即ち、 実施例 8で得られ た飽和ケトン化合物 1 2 m m 0 1を含む 8 0 m lの脱水テ 卜ラヒ ドロフラン （T H F ) 溶液に、 2 6 m lの脱水エーテルに 0 . 7 2 g ( 3 0 m m o 1 ) のマグネ シゥム片及び 3 . 6 m 1 ( 3 0 m m o ） の臭化ベンジルを加えて調製したベン ジル臭化マグネシウム溶液を滴下し、 1 8時間還流したのち、 3 O gの氷水に注 ぎ、 3 5 m 1 の 2 5 %硫酸を加え 7 0 Vで 2時間加熱した。 この反応液を冷却し ながら水酸化ナトリゥムで塩基性とした。 得られた懸濁液を、 酢酸ェチルで数回 抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで脱水したのち 溶媒を減圧濃縮して得た残渣を N Hシリ力ゲル （富士シリシァ社） を用いたカラ ムクロマトグラフィ一で目的化合物を分取し、 酢酸ェチル Zへキサンで再結晶化 し、 目的化合物を得た。
〔製造例 1〕
2— 〔 1 一 （ 3 —ピリジル） メチリデン〕 一 1、 2、 3、 4 —テトラヒ ドロー 1 一ナフ夕レノ ンの製造：
1 ーテトラ口ン及びピリジン一 3—カルバルデヒ ドカヽら、 実施例 1の方法によ り製造した。
性状：
淡黄色結晶
収率： 8 0 %
融点： 7 6 . 5〜 7 7 . 5 °C
Ή-NMR (80MHz, CDC13 ) δ (ppm) ： 2. 73-3. 28 (m, 4H)； 7. 14-7. 84 (m, 6H)； 7 . 89-8. 21 (m, 1H)； 8. 42-8. 79 (m, 2H)
IR (cnTリ ： 3045, 3015, 2930, 2880, 1660, 1600, 1590, 1410, 1290, 1020, 950, 740
, 710
〔製造例 2〕
5—メ トキシー 2— [ 1 - ( 3 —ピリジル） メチリデン〕 一 1、 2、 3、 4 - テ トラヒ ドロー 1 一ナフタレノンの製造：
5—メ トキシー 1ーテトラ口ン及びピリジン一 3 —力ルバルデヒ ドからゝ 実施 Ο /ν1:2αψο/861ί€ -
Figure imgf000020_0001
-. . 収率： 6 0 %
融点： 1 4 4〜 1 4 5 °C
1 H-NMR (80MHz, CDC13) δ (ppm) ： 2.78-3.20 (m, 4H)； 3.86 (s, 3H)； 6.97-7 47 (m, 4H): 7.58-7.86 (m, 2H) ; 8.62(dd, 2H)
IR (cm" 1 ) ： 3000, 2950, 2820, 1660， 1600, 1590， 1475, 1265, 1025, 970, 750, 535
[0 0 5 2]
〔製造例 5〕
7—メ トキシ一 2— 〔 1一 （ 4一ピリ ジル） メチリデン〕 一 1、 2、 3、 4一 テ トラヒ ドロ一 1一ナフタレノ ンの製造；
7—メ トキシー 1—テ トラロン及びピリ ジン一 4一カルバルデヒ ドから、 実施 例 1の方法により製造した。
性状：
淡黄色結晶
収率： 8 4 %
融点： 1 3 4. 5〜 1 3 5 °C
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) ： 2.90-3.06 (m， 2H)； 3.07-3.09 (πι, 2H)； 3 .88 (s, 3H)； 7.09-7.11 (m, 1H)； 7.18-7.20 (m, 1H)； 7.28(2H); 7.61(d, 1H) ; 7. 72(s, 1H); 8.67 (dd, 2H)
IR (cm—1) ： 3060, 3020, 2960, 2900, 2830, 1660, 1590, 1490, 1320, 1255, 1030, 83 0, 750, 530
〔製造例 6〕
6ーメ トキシ二 2 一 〔 1— ( 3—ピリ ジル） メチリデン〕 一 1、 2、 3、 4一 テ トラヒ ドロー 1—ナフタレノ ンの製造；
6—メ トキシー 1—テ トラロン及びピリジン一 3—力ルバルデヒ ドから、 実施 例 2の方法により製造した。
性状：
白色結晶
収率： 8 4 % 融点： 1 0 6. 5〜 1 0 7 °C
1 H-NMR (400MHz, CDC13) δ ( pm) ： 2.93-2.96 (m, 2H) ; 3.08-3.11 (m， 2H) ; 3 • 88 (s, 3H); 6.72 (d， IH) ; 6.89 (dd, IH) ; 7.35(dd, IH) ; 7.72(d, IH) ; 7.76(s, 1 H); 8.12 (d， lH); 8.57 (dd, IH)； 8.68(s, IH)
IR (cm—1) ： 3000, 2930, 2820, 1660, 1610, 1590, 1480, 1335, 1265, 1025, 950, 850 〔製造例 7〕
6 —メ トキシー 2 — 〔 1 一 （ 4 —ピリ ジル） メチリデン〕 一 1、 2、 3、 4 - テ トラヒ ドロー 1 —ナフタレノ ンの製造；
6 —メ トキシー 1 ーテ トラロン及びピリ ジン一 4一力ルバルデヒ ドから、 実施 例 2の方法により製造した。
性状：
淡黄色結晶
収率： 7 8 %
融点： 1 2 7. 5〜 1 2 8. 5。C
'H-NMR (400MHz, CDC13) o ( pm) ： 2.93-2.96 (m, 2H) ; 3.05-3.09 (m, 2H)； 3 .88 (s, 3H): 6.71 (d, IH) ; 6.89 (dd， IH) ; 7.27 (d, 2H)； 7.70(s, IH) ; 8.12(d, 1 H); 8.66 (d, 2H)
IR (cm一" ： 3020, 2970, 2840, 1665, 1600, 1590, 1490, 1325, 1275, 1140, 950 〔製造例 8〕
2 - ( 3 —ピリ ジルメチル） 一 1、 2、 3、 4 ーテ トラヒ ドロー 1 一ナフタレ ノ ンの製造；
製造例 1の化合物から、 実施例 3の方法により製造した。
性状：
白色結晶
収率： 8 3 %
融点： 4 5〜 4 6. 5 °C
1 H-NMR (80MHz， CDC13) δ (ppm) ： 1.41-2.40 (m, 4H)； 2.45-3.13 (m, 4H);3. 17-3.66 (m, IH) : 6.80-7.70 (m, 5H)： 7.93-8.21 (m, IH) ; 8.34-8.63 (m, 2H) IR (cm—リ ： 3020, 2920, 2860, 1670, 1600, 1575, 1440, 1225, 1025, 750, 720 〔製造例 9〕
5—メ トキシ一 2— （ 3—ピリ ジルメチル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ — 1—ナフタレノ ンの製造：
製造例 2の化合物から、 実施例 3の方法により製造した。
性状：
淡紅色結晶
収率： 8 8 %
融点： 7 6. 5〜 7 8 °C
]Η-ΝΜΚ (400MHz, CDC13 ) o (ppm) ： 1.73-1.79, 2.10-2.15 (m, 2H)； 2.61-2.7 6， 3.06-3.12 (m, 4H)； 3.38-3.42 (m, 1H)； 3.86 (s, 3H) ; 7.01-7.03, 7.57-7
.60 (m, 2H); 7.21-7.31 (m, 2H) : 7.66 (d, 1H) ; 8.46-8.50 (m, 2H)
IR (cm— 1 ) ： 3060, 3010, 2950, 2910, 2820, 1680, 1595, 1580, 1420, 1260, 1040, 95 0, 745, 710
〔製造例 1 0〕
6—メ トキシ一 2— （ 3—ピリ ジルメチル） 一 1、 2、 3、 4ーテ トラヒ ドロ 一 1—ナフタレノ ンの製造：
製造例 6の化合物から、 実施例 3の方法により製造した。
性状：
褐色結晶
収率： 7 3 %
融点： 6 1. 5〜 6 2 °C
】H -賺 (400MHz, CDC ) δ (ppm) ： 1.75 1.81， 2.05-2.10 (m, 2H)； 2.68-2.7 3(m, 2H); 2.90-2.93 (in, 2H)； 3.43-3.45 (m, 1H)； 3.84 (s, 3H)； 6.67 (d, 1H);6. 83(dd): 7.21-7.26 (m, 1H)； 7.58 (d, 1H)； 8.03 (d, 1H) : 8.46-8.50 (m, 2H)
IR (cm"1) ： 3040, 3020, 2940, 2910, 2820, 1660, 1600, 1420, 1260, 1250, 1020.93
0,855,710
〔製造例 1 1〕 7 —メ 卜キシー 2 — ( 3 —ピリ ジルメチル） 一 1、 2、 3、 4 ーテ トラ ヒ ドロ 一 1 一ナフ夕 レノ ンの製造；
製造例 3の化合物から、 実施例 3の方法により製造した。
性状：
褐色結晶
収率： 7 7 %
融点： 6 9. 5〜 7 0 °C
】11-丽 (400MHz, CDCls) 0 (ppm) ： 1.76-1.84， 2.07-2.12 (each m, 2H)； 2.7 1-2. 78 (m, 2H)； 2.88-2.91 Cm, 2H)； 3.39-3.46 (m, 1H ) ; 3.84 (s, 3H) ; 7.06 (d d' lH) : 7.14(d, 1H) ; 7.22-7.26 (m, 1H) ; 7.53 (d, 1H) ; 7.57-7.60 (m, 1H) ; 8.4 7-8.50 (m, 2H)
IR (cm—1) ： 3100, 3080, 3060, 2970, 2880, 2850, 1685, 1620, 1510, 1435, 1260, 10 40， 745, 730, 560
〔製造例 1 2〕
5 —メ 卜キシー 2 — （ 4 一ピリ ジルメチル） 一 1、 2、 3、 4 —テ トラヒ ドロ 1 一ナフタレノ ンの製造；
製造例 4の化合物から、 実施例 3の方法により製造した。
性状：
暗黄色結晶
収率： 7 0 %
融点： 1 0 3. 5〜 1 0 5 °C
】H -霞 (80MHz, CDCla) δ (ppm) ： 1.58-3.58 (m, 7H)； 3.86 (s, 3H)； 6.84-7 .39 (m, 4H) ; 7.54-7.72 (d, 1H)； 8.50 (d, 2H)
IR (cm—1 ) ： 3020, 2940, 2840, 1675, 1600, 1590, 1580, 1470, 1260, 1045, 970, 740 ， 510
〔製造例 1 3〕
6 —メ トキシー 2 — （ 4 一ピリ ジルメチル） 一 1、 2、 3、 4ーテ トラヒ ドロ 一 1 —ナフタレノ ンの製造： 製造例 7の化合物から、 実施例 3の方法により製造した。
性状：
無色結晶
収率： 8 3 %
融点： 8 4〜 8 5 °C
^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.76-1.82, 2.03-2.09 ( in, 2H)； 2.66-2. 77 (m, 2H); 3.44-3.48 (m, 1H) ; 3.85 (s, 3H) ; 6.67 (d, 1H) ; 6.83 (dd, 1H)； 7.2 0 (d, 2H); 8.03 (d, 1H)； 8.51 (d, 2H)
IR (cm—1) ： 3060, 3010, 2940, 2840, 1670, 1605, 1495, 1255, 1135, 1030, 930, 845
， 525
〔製造例 1 4 )
7—メ トキシ一 2— （4一ピリ ジルメチル） 一 1、 2、 3、 4ーテトラヒ ドロ _ 1一ナフタレノ ンの製造；
製造例 5の化合物から、 実施例 3の方法により製造した。
性状：
無色結晶
収率： 7 9%
融点： 9 0〜 9 1. 5 °C
'H-NMR (80MHz,CDCl3)(5 (ppm) ： 1.35-2.32 (m, 2H)； 2.63-2.97 (m， 4H)； 3.2 2-3.58 (m, 1H); 3.82 (s, 3H)； 7.09-7.25 (m, 4H)； 7.54-7.58 (m, 1H)： 8.52 (d， 2H)
IR (cm—1) ： 3060, 3010, 2980, 2920, 2820, 1670, 1605, 1490, 1415, 1245, 1030, 83 0， 510
〔製造例 1 5〕
3— 〔 （ 1ーメチルー 3、 4—ジヒ ドロー 2—ナフ夕 レニル） メチル〕 ピリ ジ ンの製造；
製造例 8の化合物から、 実施例 4の方法により製造した。
性状： 淡黄色油状物
収率： 6 4 %
]H-NM (400MHz, CDC13) δ (ppm) ： 2.16-2.17 (m, 2H)； 2.68-2.72 (ra, 2H)； 3
• 63 (s, 2H)； 7.11-7.33 (m, 5H)； 7.51 (d, 1H)； 8.45-8.51 (m, 2H)
IR (cm—1) ： 3010, 2980, 2910, 2870, 2820, 1570, 1470, 1420, 1020, 760, 720 〔製造例 1 6〕
3— 〔 （5—メ 卜キシー 1ーメチルー 3、 4—ジヒ ドロ一 2—ナフタレニル） メチル〕 ピリ ジンの製造；
製造例 9の化合物から、 実施例 4の方法により製造した。
性状：
黄色油状物
収率： 6 3%
〗H - NMR (400MHz, CDC13 ) δ (ppm) ： 2.11-2.17 (m, 5H)； 2.68-2.72 (m, 2H)； 3
• 63 (s, 2H); 3.82 (s, 3H)； 6.78, 6.98 (d, 2H)； 7.17-7.21 (m, 2H)； 7.51 (d, 1H ); 8.44-8.51 (m, 2H)
IR (cm—1) ： 3010, 2980, 2920, 2820, 1570, 1465, 1435, 1260, 1045, 780, 710 〔製造例 1 7〕
3— 〔 （6—メ トキシー 1—メチル一 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル〕 ピリ ジンの製造；
製造例 1 0の化合物から、 実施例 4の方法により製造した。
性状：
橙色油状物
収率： 4 8 %
'Η -賺 (400MHz, CDC13) δ (ppm) ： 2.14-2.16 (m, 5H)； 2.66-2.69 (m, 2H)； 3 .61 (s,2H); 3.80 (s, 3H); 6.68 (d, 1H) ; 6.75 (dd 1H) : 7.18-7.26 (ra, 2H)； 7. 51 (d, 1H); 8.44-8.50(m, 2H)
IR (cm—1) ： 3010, 2980, 2920, 2820, 1605, 1570, 1495, 1420, 1250, 1030, 710 〔製造例 1 8〕
3— 〔 （ 7—メ トキシ一 1ーメチルー 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル〕 ピリ ジンの製造；
製造例 1 1の化合物から、 実施例 4の方法により製造した。
性状：
褐色油状物
収率： 6 5%
Ή-NH (400MHz, CDC13 ) o (ppm)： 2.13-2.15 (m, 5H)； 2.61-2.65 (m, 2H)； 3.63 (s, 2H); 3.82 (s, 3H) ; 6.68(dd，lH); 6.89(d 1H) ; 7.01-7.03 (m, 1H)； 7. 18-7.21 (m，lH): 7.51 (d, 1H) ; 8.46-8.50 (m, 2H)
IR (cm—1) ： 3020, 2990, 2930, 2830, 1615, 1575， 1490， 1420, 1310， 1210, 1045, 720 〔製造例 1 9〕
4— 〔 （ 1ーメチルー 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル〕 ピリ ジ ンの製造；
Sam J. et al.の方法 (J. Pharm. Sci, 56, 644-47 (1967)) の方法に従い、 原料で ある 2— （4—ピリジルメチレン） 一 1、 2、 3、 4ーテ トラヒ ドロ一 1一ナフ 夕レノ ンから合成し、 石油エーテルにより結晶化し精製した。
性状：
無色結晶
収率： 7 6 %
融点： 6 7 - 6 9 °C
^-NHR (300MHz, CDC13 ) δ (ppm) ： 2.13-2.18 (m, 5H)； 2.68-2.79 (m, 2H)； 3.63 (s,2H); 7.06-7.24 (m, 5H)； 7.33 (d 1H) ; 8.49 (d, 2H )
IR (cm"1) ： 3060, 3015, 2995, 2980, 2920, 2880, 2815, 1598, 1413, 995, 765, 473 〔製造例 2 0〕
4一 〔 （5—メ トキシ一 1ーメチルー 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフタ レニル） メチル〕 ピリジンの製造；
製造例 1 2の化合物から、 実施例 4の方法により製造した。 性状 ：
無色結晶
収率： 5 2 %
融点： 8 7〜 8 9 °C
^-NHR (80MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.62-2.32 (m, 5H)； 2.48-2.93 (m, 2H)； 3 .60 (s, 2H); 3.79(s, 3H); 6.62-7.34 (m, 4H)； 7.49 (d, 1H) ; 8.45 (d, 2H)
IR (cm 一1) ： 3070, 2995, 2920, 2820, 1600， 1580, 1570， 1465, 1260, 1050, 795 〔製造例 2 1〕
4一 〔 （ 6—メ トキシー 1 ーメチルー 3、 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル〕 ピリ ジンの製造 ；
製造例 1 3の化合物から、 実施例 4の方法で製造した。
性状：
淡緑色結晶
収率： 6 4 %
融点： 5 1〜 5 1. 5。C
JH-NHR (80MHz, CDC13) o (ppm) ： 1.96-2.32 (m, 5H) : 2.49-2.94 (m, 2H) ; 3 .59 (s, 2H)； 3.79 (s, 3H) ; 6.64-6.85 (m, 2H) ; 7.04 7.35 (m, 3H)； 7.49 (d, 1H) ； 8.48 (d, 2H)
IR (cm— 1 ) ： 3020, 2930, 2840, 1610， 1505， 1420, 1255, 1040, 820
〔製造例 2 2〕
4— 〔 （7—メ トキシ一 1一メチル一 3、 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル〕 ピリ ジンの製造 ；
製造例 1 4の化合物から、 実施例 3の方法により製造した。
性状：
無色結晶
収率： 6 5 %
融点： 5 7. 5〜 5 8. 5。C
'H-NH (80MHz. CDC13) δ (ppm) ： 1.92-2.29 (m, 5H)； 2.43-2.84 (m, 2H)； 3 0TL 'SI8 '09TT 'g ζΖΙ Ό62Ι ^ΖΠ '96ST Ό09Ι ΌΙ9ΐ Ό09Ζ '0892 Ό062 ： (r-^) HI
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8—メチルー 7— （3—ピリ ジルメチル） 一 5、 6—ジヒ ドロー 2—ナフタレ ノールの製造 ；
製造例 1 8の化合物から、 実施例 5の方法により製造した。
性状：
褐色固体
収率： 5 3 %
融点： 1 4 5〜 1 4 7. 5 °C
〕H-匪 R (400MHz, d6-DMS0) δ ( pm) ： 1.96-2.13 (m, 5H)； 2.45-2.56 (m, 2H)； 3.62 (s, 2H)： 6.51-6.52 (m, 1H)： 6.72-6.73 (m, 1H)； 6.87-6.89 (m, 1H) ; 7.25 -7.31 (ra，lH): 7.70-7.72 (m, 1H) ; 8.41-8.46 (m, 2H) ; 9.08 (s, 1H)
IR (cm—1) ： 3000(br), 2900, 2810, 2650, 1610, 1570, 1475, 1420, 1300, 1040, 805 ， 710
〔製造例 2 6〕
5—メチルー 6— （4一ピリ ジルメチル） 一 7、 8—ジヒ ドロー 1—ナフタ レ ノールの製造：
製造例 2 0の化合物から、 実施例 4の方法で製造した。
性状：
白色固体
収率： 4 3 %
融点： 1 5 8〜 1 6 0. 5 °C
JH-NMR (400MHz, d6-DMS0) δ (ppm) ： 2.03-2.09 (m， 5H)； 2.50-2.58 (m, 2H)； 3.62 (s, 2H); 6.68-6.70, 6.78-6.80, 7.00-7.01 (m, 3H)； 7.23(d,2H); 8.45 ( d, 2H)； 9.18 (s， 1H)
IR (cm—1) ： 3040(br), 2910, 2820, 2650, 1600, 1570, 1460, 1300, 1280, 1000, 785 〔製造例 2 7〕
5—メチルー 6— （4一ピリジルメチル） 一 7、 8—ジヒ ドロー 2—ナフタレ ノ一ルの製造： 製造例 2 1の化合物から、 実施例 4の方法で製造した。
性状 ：
白色固体
収率： 8 8 %
融点： 1 9 7. 5〜 2 0 0 °C
Ή-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ (ppm) ： 2.03-2.09 (m, 5H)； 2.47-2.55 (m, 2H)； 3.59 (s, 2H)； 6.53-6.60 (ra， 2H)； 7.09-7.23 (m, 3H)； 8.45 (d, 2H)； 9.18 (s， 1 H)
IR (cm— 1 ) ： 2980(br), 2910， 2870, 2810, 2670, 2650, 1600, 1450, 1255， 1005, 810 ， 780
〔製造例 8 )
8—メチルー 7— （4一ピリ ジルメチル） 一 5、 6—ジヒ ドロー 2—ナフタレ ノールの製造 ；
製造例 2 2の化合物から、 実施例 4の方法で製造した。
性状：
褐色固体
収率： 9 3 %
融点： 1 4 6. 5〜 1 4 7 °C
H -腿 (400MHz, d6-DMS0) o (ppm) ： 1.99-2.08 (m, 5H)； 2.50-2.54 (m, 2H)； 3.62 (s，2H); 6.51-6.54, 6.72-6.73, 6.88-6.90 (m, 3H)； 7.23 (d, 2H)； 8.46 (d, 2H); 9.10(s, 1H)
IR (cm—1) ： 3000(br), 2900, 2810, 2640, 1600, 1570, 1420, 1340, 1305, 1190, 100 5,810,620
〔製造例 2 9〕
5—メ トキシ一 2— 〔 1一 （4一ピリジル） メチリデン〕 一 1、 2、 3、 4一 テ トラヒ ドロー 1一ナフタレノ ンの製造：
5ーメ トキシ— 1—テ トラロンとピリ ジン _ 4一力ルバルデヒ ドから実施例 6 の方法で製造した。 3 0 性状 ：
褐色結晶
収率： 6 0 %
融点： 1 4 4〜 1 4 5 °C
!H-NMR (80MHz,CDCl3) δ (ppm) ： 2.78-3.20 (m, 4H)； 3.86 (s, 3H)； 6.97-7.4 7 (m, 4H)； 7.58-7.86 (m, 2H)； 8.62 (dd, 2H)
IR (cm一 1 ) ： 3000， 2950, 2820, 2660, 1600, 1590, 1475, 1265, 1025, 970, 750, 535 〔製造例 3 0〕
7—メ トキシー 2— 〔 1— ( 4一ピリ ジル） メチリデン〕 一 1、 2、 3、 4一 テ トラヒ ドロー 1 一ナフ夕レノ ンの製造：
7—メ 卜キシ一 1ーテトラロンとピリジン一 4一カルバルデヒ ドから実施例 6 の方法で製造した。
性状：
淡黄色結晶
収率： 8 4 %
融点： 1 3 4. 5〜 1 3 5 °C .
!H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) ： 2.90-3.06 (ra， 2H) ； 3.07-3.09 (m, 2H)； 3.88 (s,3H); 7.09-7.11 (πι, 1H)； 7.18-7.20 (m, 1H)； 7.28 (2H)； 7.61 (d, 1H)； 7.72 (s， 1H); 8.67 (dd, 2H)
IR (cm- 1 ) ： 3060, 3020, 2960, 2900， 2830, 1660, 1590， 1490， 1320， 1255， 1030， 83
0, 750, 530
〔製造例 3 1〕
6—メ トキシー 2— 〔 1 一 （ 4一ピリ ジル） メチリデン〕 一 1、 2、 3、 4 - テトラヒ ドロー 1—ナフタレノ ンの製造：
6 —メ トキシー 1ーテトラロンとピリ ジン— 4一力ルバルデヒ ドから実施例 7 の方法で製造した。
性状：
淡黄色結晶 3 1 収率： 7 8 %
融点： 1 2 7. 5〜 1 2 8. 5 °C
1 H-NMR (400MHz, CDC13) o (ppm) ： 2.93-2.96 (m, 2H) ； 3,05 - 3.09 (m， 2H)； 3.88 (s,3H); 6.71 (d, 1H) ; 6.89 (dd, 1H)； 7.27 (d, 2H) ; 7.70 (s, 1H) ; 8.12 ( d, 1H)； 8.66 (d, 2H)
IR (cm— 1 ) ： 3020, 2970, 2840, 1665, 1600， 1590, 1490, 1325, 1275, 1140, 950 〔製造例 3 2〕
2 - 〔 1— ( 1 H— 4一イ ミダゾリル） メチリデン〕 一 6—メ トキシ一 1、 2 、 3、 4ーテ トラヒ ドロ一 1一ナフ夕レノ ンの製造 ：
6—メ トキシー 1ーテ トラロンと 1 H—イ ミダゾリルー 4一力ルバルデヒ ドか ら実施例 6の方法で製造した。
性伏：
淡黄色結晶
収率： 8 4 %
融点： 1 5 4〜 1 5 5 °C
1 H-NMR (80MHz, d6- MSO) 5 (ppm) ： 2.86 (t, 2H)； 3.37 (t,2H); 3.83 (s, 3 H); 6.79-7.05 (m, 2H) ; 7.58 (s, 2H) ; 7.85-8.05 (m, 2H)
IR (cm - 1 ) ； 3100, 2900, 820, 2590, 1660， 1610, 1585， 1440, 1330, 1305, 1255， 11 30, 1095,830,620,590
〔製造例 3 3〕
5—メ トキシー 2— （ 4一ピリ ジルメチル） 一 1、 2、 3、 4—テトラヒ ドロ 1一ナフタレノ ンの製造；
製造例 2 9の化合物から、 実施例 8の方法で製造した。
た。
性状：
暗黄色無晶性粉末
収率： 7 0 %
融点： 1 0 3. 5〜 1 0 5 °C 'Η-匿 (80MHz, CDC13) δ ( pm) ： 1.58-3.58 (m, 7H)； 3.86 (s, 3H)； 6· 84 7 .39 (m, 4H); 7.54-7.72 (d, 1H) ; 8.50 (d, 2H)
IR (cm—1) ： 3020, 2940, 2840, 1675, 1600, 1590, 1580, 1470, 1260, 1045, 970, 740 ， 510
〔製造例 3 4〕
6—メ トキシー 2— ( 4—ピリ ジルメチル） 一 1、 2、 3、 4ーテ トラヒ ドロ 1一ナフタレノ ンの製造；
製造例 3 1の化合物から、 実施例 8の方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率： 8 3 %
融点： 8 4〜 8 5 °C
JH-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.76 1.82; 2.03-2.09 (ra， 2H)； 2.66-2.7 7 (ni, 2H)； 3.44 3.48 (m, 1H)； 3.85 (s, 3H)； 6.67 (d, 1H)； 6.83 (dd, 1H)； 7.20 (d,2H); 8.03 (d， 1H) ; 8.51 (d, 2H)
IR (cm一 ： 3060, 3010, 2940, 2840, 1670, 1605, 1495.1255, 1135, 1030, 930, 845 ,525
〔製造例 3 5〕
7—メ トキシー 2— （4一ピリ ジルメチル） 一 1、 2、 3、 4ーテ トラヒ ドロ 1—ナフタレノ ンの製造；
製造例 3 0の化合物から、 実施例 8の方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率： 7 9 %
融点： 9 0〜 9 1. 5 °C
]H-NMR (80MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.35-2.32 (m, 2H)： 2.63-2.97 (m, 4H)； 3 .22-3.58 (m, 1H)： 3.82 (s, 3H)； 7.09-7.25 (m, 4H)； 7.54-7.58 (m， 1H)； 8.52 ( d, 2H) 3 3
IR (cm -つ ： 3060, 3010, 2980, 2920, 2820, 1670, 1605, 1490, 1415, 1245, 1030, 83 0， 510
〔製造例 3 6 )
2— （ 1 H—イ ミダゾリルメチル） — 6—メ トキシ一 1、 2、 3、 4ーテ トラ ヒ ドロー 1 一ナフタレノ ンの製造；
製造例 3 2の化'合物から、 実施例 8の方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率： 7 0 %
融点： 1 4 8〜 1 5 0 °C
JH-NMR (80MHz, d6 - MSO) o (ppm) ： 1.46-3.30 (m, 7H)； 3.81 (s, 3H) ; 6.67 - 7.24 (m, 3H)； 7.50 (s, 1H) ; 7.91 (d， 1H)
IR (cm"1) ： 3100, 2920, 2840, 2820, 2560, 1655, 1595, 1350, 1250, 1100, 1020, 93 0， 825, 660， 580, 440
〔製造例 3 7〕
4一 〔 （ 1ーェチルー 5—メ トキシー 3、 4ージヒ ドロ一 2—ナフタレニル） メチル〕 ピリ ジンの製造：
製造例 3 3の化合物から、 実施例 9の方法で製造した。
性状：
黄色固体
収率： 5 %
融点： 5 9〜 6 2 °C
JH-NMR (400MHz, CDCl3)o (ppm) ： 1.13 (t， 3H)； 2.08 (t, 2H)； 2.56-2.68 ( m, 4H); 3.63 (s, 2H) ; 3.82 (s, 3H) : 6.79 (d.1H)； 7.02 (d, 1H) ; 7.16-7.24 (m. 3H); 8.50 (s，2H)
IR (cm"1) ： 3060, 2980.2930, 2830, 1600, 1570, 1470, 1410, 1310, 1260, 1160, 10 60， 1050, 990， 940,790,730
〔製造例 3 8〕 4 - [ ( 1 ーェチルー 6—メ トキシー 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフタ レニル） メチル〕 ピリジン塩酸塩の製造；
製造例 3 4の化合物から、 実施例 9の方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率 : 4 1 %
融点： 1 3 4〜 1 3 7 °C
!H -麵 (400MHz, d6-DMSO) o (ppm) ： 1.02 (t, 3H)； 2.08 (t,2H): 2.57 (q, 2 H) ; 2.65 Ct,2H): 3.74 (s, 3H) ; 3.91 (s, 2H : 6.72-6.81 (m, 2H)； 7.27 (d, 1H) ； 7.89 (d，2H): 8.81 (d, 2H)
IR (cm—1) ： 3060, 3020, 2960, 2935, 2880, 2835, 1610, 1570, 1415, 1255, 1160, 11 25, 1080, 1040, 990, 820, 620
〔製造例 3 9〕
4一 〔 （ 1 ーェチルー 7—メ トキシー 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル〕 ピリ ジンの製造；
製造例 3 5の化合物から、 実施例 9の方法で製造した。
性状：
淡黄色油状物
収率： 1 3 %
】H-讀 (400MHz, CDC13) δ (ppm) ： 1.15 (t, 3H)； 2.10 (t, 2H)； 2.56-2.68(m , H); 3.63 (s,2H); 3.82 (s, 3H)； 6.68 (d, 1H)； 6.93 (s, 1H) : 7.04 (d, 2H) ; 7 , 89 (s, 2H)； 8.50 (s, 2H)
IR (cm一" ： 3030, 3010, 2960, 2930, 2880, 2830, 1600, 1570, 1490, 1410, 1310, 12 75, 1215, 1045,870,800
〔製造例 4 0〕
4 - 〔 （ 6—メ トキシー 1ーメチルー 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル〕 一 1 H—イ ミダゾールの製造；
製造例 3 6の化合物から、 実施例 9の方法で製造した。 性状：
白色固体
収率： 2 9 %
融点： 1 7 1〜 1 7 3 °C
Ή-NMR (400MHz, d6-DMS0) δ (ppm) ： 2.02 (s, 3H); 2.15 (t, 2H)； 2.61 (t， 2 H); 3.44 (s, 2H)； 3.72 (s, 3H) : 6.65-6.79 (m, 3H) ; 7.16 (d, 1H)； 7.51 (s, 1H)
IR (cm— 1 ) ： 3100， 3060, 2960, 2920, 2880, 1605, 1500， 1460, 1310， 1255, 1170, 10 30, 830
〔製造例 4 1〕
4一 〔 （ 5—メ トキシー 3、 4—ジヒ ドロー 2—ナフ夕 レニル） メチル〕 ピリ ジンの製造：
製造例 3 3の化合物から、 実施例 9の方法で製造した。
性状：
淡黄色固体
収率： 8 %
融点： 7 5— 7 7 °C '
Ή-NMR (400MHz, CDC13 ) δ (ppm) ： 2.16 (t, 2H)； 2.79 (t, 2H)； 3.49 (s, 2H) ； 3.81 (s, 3H); 6.24 (s, 1H)； 6.66-6.73 (each d， each 1H) ; 7.11 (t, 1H)； 7. 18 (d, 2H)； 8.52 (s, 2H)
IR (cm-1) ： 3060, 3000, 2960, 2920, 2880, 2830, 1600, 1590, 1470, 1440, 1270, 10
95, 995, 895, 725
〔製造例 4 2〕
4 - 〔 （ 6—メ 卜キシー 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル〕 ピリ ジンの製造：
製造例 3 4の化合物から、 実施例 1 1の方法で製造した。
性状：
橙色結晶
収率： 7 7 % 融点： 6 3 - 6 4 °C
^-NMR (400MHz, CDC13) o (ppm) ： 2.15 (t, 2H) ; 2.77 (t, 2H)； 3.47 (s, 2H) ； 3.79 (s, 3H); 6.23 (s, 1H) ; 6.58 (d, 1H) ; 6.66 (dd, 1H) ; 6.99 (d, 1H) ; 7.18 (d, 2H); 8.51 (d，2H)
I (cm—1) ： 3060, 3040, 3000, 2980, 2940, 2920, 2830, 1615, 1600, 1570, 1400, 12 50, 1150, 1110， 1060， 800， 790, 590， 475
〔製造例 4 3〕
. - 〔 （ 7—メ トキシー 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル〕 ピリ ジンの製造：
製造例 3 5の化合物から、 実施例 8の方法で製造した。
性状：
淡黄色油状物
収率： 1 1 %
^-NMR (400MHz, CDC13) o (ppm) ： 2.16 (t, 2H)； 2.72 (t, 2H)； 3.49 (s, 2H) ； 3.78 (s，3H); 6.23 (s, 1H) ; 6.58 (d, 1H) ; 6.66 (dd, 1H)； 6.99 (d, 1H) ; 7.18 (d, 2H); 8.51 (d,2H)
IR (cm—1) ： 3060, 3020, 3000, 2930, 2830, 1605, 1580, 1500, 1420, 1270, 1220, 11 40, 1040, 815
〔製造例 4 4〕
4一 〔 （ 5—メ トキシー 1一プロピル一 3、 4—ジヒ ドロ一 2—ナフタ レニル ) メチル〕 ピリジン塩酸塩の製造；
製造例 3 4の化合物から、 実施例 9の方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率： 1 9 %
融点： 1 4 5〜 1 4 7 °C
- NMR (400MHz, d6-DMS0) 6 (ppm) ： 0.91 (t, 3H)； 1,36-1.45 (m, 2H)； 2.07 (t, 2H)； 2.53 (t, 2H)； 2.65 (t, 2H)： 3.74 (s, 3H)； 3.92 (s, 2H)； 6.74-6.80 ( m, 2H) : 7. 25 (d, 1H) ; 7. 89 (d, 2H) ; 8. 81 (d, 2H)
IR (cm— ) ) ： 3040, 2940, 2870, 2830, 2460, 2105, 2005, 1635, 1615, 1605, 1500， 13 10, 1255, 1035， 1005, 850, 820, 790
〔製造例 4 5〕
6— （ 4 一ピリ ジルメチル） 一 7、 8 —ジヒ ドロ一 2 —ナフタ レノ一ルの製造 製造例 4 2の化合物から、 実施例 1 0の方法で製造した。
性状：
黄色無晶性粉末
収率： 8 %
融点： 〉 3 0 0 °C
Ή-NMR (400MHz, CDC1., ) δ (ppm) ： 2. 05 (t, 2H)； 2. 61 (t, 2H)； 3. 46 (s, 2H) ； 6. 21 (s, 1H) ; 6. 44-6. 55 (m, 2H)； 6. 82 (d， 1H)； 7. 26 (d, 2H) ; 8. 47 (d, 2H) ; 9. 25 (s， lH)
IR (cm—1 ) ： 3120(large), 3020, 2920, 1610, 1500, 1420, 1285, 1150, 1010, 820, 7
90
〔製造例 4 6〕
2— （ 1 H — 4 一イ ミ ダゾリルメチル） 一 6 —メ トキシー 3、 4 一ジヒ ドロナ フタレノ ン塩酸塩の製造；
製造例 3 6の化合物から、 実施例 1 1の方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率： 5 8 %
融点： 1 8 4〜 1 8 6 °C
^-NMR (400MHz, d6 MSO) 5 (ppm) ： 2. 17 (t, 2H)； 2. 73 (t， 2H)； 3. 56 (s， 2 H) ; 3. 72 (s, 3H) ; 6. 22 (s, 1H)； 6. 63-6. 74 Cm, 2H) ; 6. 95 (d, 1H) ; 7. 50 (s， 1H) ； 9. 06 (s, 1H) ; 14. 58 (s, 1H)
IR(cm一1 ) ： 3080, 3000， 2820, 2600, 1620， 1580, 1500， 1260， 1160, 1115, 1040, 86 0, 810, 635 〔製造例 4 7〕
2— 〔 1 — ( 1 H— 4 —イ ミ ダゾリル） メチリデン〕 一 7 —メ トキシ一 1、 2 - 3、 4 —テ トラヒ ドロー 1 一ナフタレノ ンの製造；
7 —メ トキシー 1 ーテ トラロンとイ ミ ダゾリルー 4 一カルバルデヒ ドから、 実 施例 1 2の方法で製造した。
性状：
炎黄色結晶
収率： 9 4 %
融点： 1 6 2〜 1 6 4 °C
Ή-NMR (80MHz, d 6 MS0) δ (ppm) ： 2. 72-3. 04 (m, 2H)； 3. 20-3. 58 (in, 2H)； 3. 80 (s, 3H)； 7. 02-7. 51 (m, 3H)； 7. 47-7. 68 (m, 2H)： 7. 83 (s, 1H)； 11. 8 (s， 1 H) ;
IR Ccm 一" ： 3110, 3015, 2925, 2845, 2180, 2120, 1670, 1600, 1400, 1030, 830, 620 〔製造例 4 8 )
2— （ 1 H— 4 一イ ミダゾリルメチル） 一 7 —メ トキシー 1、 2、 3、 4 ーテ トラヒ ドロー 1 一ナフタレノ ンの製造；
製造例 4 7の化合物から、 実施例 1 3の方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率： 4 4 %
融点： 1 5 8〜 1 6 0 °C
] H-NM (80MHz, d6 MSO) o (ppm) ： 1. 73-2. 41 (m, 3H)； 2. 57-3. 15 (m, 4H)； 3. 82 (s, 3H)； 6. 83 (s, 1H)； 6. 95-7. 22 (m, 2H)； 7. 24-7. 55 (m, 2H)
IR (cm — 1 ) ： 3110， 2990, 2950, 2930, 2840, 1680, 1615, 1500， 1300， 1040, 635 〔製造例 4 9〕
4一 〔 （ 7 —メ トキシ一 1—メチルー 3、 4ージヒ ドロー 2 —ナフ夕レニルメ チル〕 — 1 H—イ ミ ダゾ一ルの製造 ；
製造例 4 8の化合物から、 実施例 1 4の方法で製造した。 性状：
褐色固体
収率： 1 5 %
融点： 1 3 3〜 1 3 5 °C
】H NMR (400MHz, d6^DMS0) δ (ppm) ： 2.09 (s, 3H)； 2.22 (t, 2H)； 2.64 (t， 2 H); 3.59 (s, 2H); 3.81 (s, 3H) ; 6.67Cdd, IH) ; 6.79 (s, IH) ; 6.86 (d, IH) ; 7.0 1 (d, IH)； 7.57 (s，lH)
IR(cm —リ ： 3070, 3000, 2930, 2830, 2620, 1610, 1570, 1490, 1275, 1205, 1045, 990 ,870,840,815,735,630
〔製造例 5 0〕
2— 〔 1一 （ 1 H— 4—イ ミ ダゾリル） メチリデン〕 一 5—メ トキシー 1、 2、 3、 4—テ トラヒ ドロ一 1—ナフタレノ ンの製造；
5—メ トキシ— 1 ーテ 卜ラロンを用いて、 実施例 1 5の方法で製造した。
性状：
黄色結晶
収率： 8 7 %
融点： 1 9 4. 0〜 1 9 5. 0。C
:H-NMR (500MHz, DMS0-d6) o (ppm) ： 2.86(t, 2H, J=6.5Hz) ; 3.36 (t, 2H, J=6. 5Hz); 3.83(s, 3H); 7.18(d, IH, J=7.9Hz) ; 7.32(t, IH, J=7.9Hz) ; 7.55(d, IH, J=7. 9Hz): 7.55(s, IH); 7.62(s, IH) ; 7.85(s, IH)
IR (KBr;cnTリ: 3450, 3100,2850, 1660， 1580, 1310， 1260, 1140, 1080, 1020
FAB-MS ： 255CM+1)
元素分析 :C15H14N202 - 1/2H20;263.30 として計算
理論値 ： C:68.43, H;5.74, N;10.64
実測値 ： C:68.80, H;5.59, N;10.89
〔製造例 5 1〕
2 - ( 1 H— 4一イ ミ ダゾリルメチル） 一 5—メ トキシ一 1、 2、 3、 4ーテ トラヒ ドロー 1一ナフタ レノ ンの製造； 製造例 5 0の化合物から、 実施例 1 6の方法により製造した。
性状 ：
無色結晶
収率： 8 3 %
融点： 1 4 5. 5〜 1 4 8. 0 °C
'H-NHR (500MHz, CDC13) 5 (ppm) ： 1.59(m, IH)； 2.04(ddd, IH, J=4.3, 8.9, 13. 5Hz)； 2.51(dd， 1H， J=9.1， 15.0Hz): 2.56(m, IH) ; 2.73(m, IH) ; 2.90(dt, IH, J=4.3 , 17.7Hz); 3.08(dd, IH, J=4.0, 14.6Hz) ; 6.78 (s, IH) ; 7.11 (dd, IH, J=0.9, 7.9Hz) ; 7.23(t, IH, J = 7.9Hz)； 7.42(dd, IH, J=0.9， 7.9Hz)； 7.57(d, IH, J=0.9Hz)
IR (KBi- :cm— ： 3450, 3050, 2820, 1680, 1580, 1460， 1250, 1100, 1040， 940
FAB-MS ： 257(M+1)
元素分析 :C1 5Hi 6Nz02;256.30 として計算
理論値 ： C;70.29, H;6.29, N;10.93
実測値 ： C;69.97, H;5.83, N;10.98
〔製造例 5 2〕
4 一 〔 （ 5 —メ トキシー 1 ーメチルー 3、 4 ージヒ ドロ一 2 —ナフタレニル） メチル〕 一 1 H—イ ミダゾ一ルの製造；
製造例 5 1の化合物から、 メチルヨウ化マグネシウムを用いて、 実施例 1 7の 方法で製造した。
性状：
白色結晶性粉末
収率： 6 6 %
融点： 1 3 2. 5〜 1 3 5. 0 °C
Ή-NHR (500MHz, de-DMSO) δ ( pm) ： 2.03(s,3H); 2.13(t,2H, J=8.5Hz) : 2.5 8(t,2H, J=8.5Hz); 3.45(s,2H); 3.74(s,3H); 6.73(s, IH) ; 6.82(d, IH, J=8.2Hz) ; 6.89(d， 1H， J=8.2Hz)； 7.13(t, IH, J=8.2Hz)： 7.50(s, IH)； .11.76(br s， IH)
IR (KBr:cnT ： 3400, 3100.2830, 1680， 1590, 1570, 1510, 1480, 1400, 1260
FAB-MS ： 255CM+1) 元素分析 :C! 6H18N20 - 1/2H20;263.3 として計算
理論値 ： C;72.98, H;7.27, N;10.64
実測値 ： C;73.19， H;7.01， N;ll.11
〔製造例 5 3 )
4 - 〔 （ 1 ーェチルー 6 —メ トキシー 3、 4 ージヒ ドロー 2 —ナフタレニル） メチル〕 一 1 H—イ ミダゾールの製造；
製造例 3 6の化合物から、 ェチル臭化マグネシウムを用いて、 実施例 1 7の方 法で製造した。
性状：
褐色結晶性粉末
収率： 3 2 %
融点： 1 3 8. 0〜 1 4 1. 5 °C
Ή-NHR (500MHz, d6-DMS0) o ( pm) ： 1.02(t, 3H, J=7.3Hz)； 2.12(t, 2H, J=7.6 Hz); 2.52(dd, 2H, J=7.3, 15. OHz); 2.58(t,2H, J=7.6Hz) ; 3.42(s,2H); 3.71(s, 3H )； 6.69-6.89(m, 3H) ; 7.17(d, 1H, J=6.6Hz) ; 7.48(s, 1H) ; 11.75(br s, 1H)
IK (KBricm"1) ： 3450, 3050, 2830, 1600, 1500, 1460, 1300, 1250, 1170, 1040
FAB-MS ： 269C +1)
元素分析 ： C17H2。N20;268.36として計算
理論値 ： C;76.09, H;7.51, ;10.44
実測値 ： C;76.11, H;7.26, N;10.30
〔製造例 5 4〕
4 — 〔 （ 1 ーェチル一 7 —メ トキシー 3、 4ージヒ ドロー 2 —ナフタレニル） メチル〕 一 1 H—イ ミダゾ一ルの製造；
製造例 4 8の化合物から、 ェチル臭化マグネシウムを用いて、 実施例 1 7の方 法で製造した。
性状：
白色結晶性粉末
収率： 3 3 % 融点： 1 1 1. 5〜 1 1 3. 5 °C
]H-NHR (500MHz, d -DMS0) o (ppm) ： 1.04(t, 3H, J=7.6Hz)； 2.13(t, 2H, J=7.6 Hz)； 2.51-2.57(m, 4H) ; 3.45(s, 2H); 3.72(s, 3H); 6.70(dd, IH, J=2.5,8.2Hz) ; 6 - 74(br s, IH)： 6.79(d, IH, J=2.5Hz) ; 7.00(d, IH, J=8.2Hz) ; 7.49(s, IH) ; 11.76( br s， IH)
IR (KBr;cm— ： 3450, 3060, 2830, 1600, 1570, 1490, 1270, 1170, 1040, 980 FAB-MS ： 269CM+1)
元素分析 ： C17H2。N20;268.36として計算
理論値 ： C;76.09, H;7.51, N;10.44
実測値 ： C;75.74, H;7.01， N;10.86
〔製造例 5 5〕
4一 〔 （ 1 ーェチルー 5—メ トキシー 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル〕 — 1 H—イ ミダゾール 塩酸塩の製造：
製造例 5 1の化合物から、 ェチル臭化マグネシウムを用いて、 実施例 1 7の方 法で製造した。
性状：
褐色結晶
収率： 1 4 %
融点： 1 6 4 0 1 6 6. 0。C
!Η 讀 (500MHz,
Figure imgf000044_0001
； 2.10(t, 2H, J=8.0 Hz);2.55(dd,2H, J-7.5,15.1Hz) ; 2.61(t， 2H， J=7.6Hz) ; 3.65(s,2H); 3.76(s,3H) ;6.85(d, IH, J=7.6Hz); 6.96(d, 1H,J=7.9Hz) ; 7.17(dd, IH, J=7.6, 7.9Hz) ; 7.38(d , IH, J-l.2Hz)； 9.02(d, IH, J=l.2Hz) ; 14.59(br s, 2H)
IR ( Bi-cni"1) ： 3390, 3080, 2950, 2820, 1610, 1570, 1460, 1250, 1040, 770
FAB-MS ： 269CM+1)
元素分析 ： C17H2。N20 · HC1;304.82として計算
理論値 ： C:66.99, H;6.94, N;9.19
実測値 ： C;66.76, H:6.64, N;9.43 〔製造例 5 6〕
4 一 〔 （ 6—メ トキシー 1一プロピル一 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフ夕レニル ) メチル〕 一 1 H—イミダゾールの製造；
製造例 3 6の化合物から、 プロピル臭化マグネシウムを用いて、 実施例 1 7の 方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率： 1 2 %
融点： 1 2 3. 5〜 1 2 4. 5 °C
】H -霞 (500MHz, d6-DMS0) δ (ppm) ： 0.90(t， 3H， J=6.4Hz)； 1.41(m, 2H); 2.1 Kdd, 2H, J=7.6, 7.9Hz) ; 2.49 (m, 2H) ; 2.58(dd, 2H, J=7.6, 8.0Hz) ; 3.44(s,2H); 3 .71(s,3H); 6.69-6.72(m, 3H) ; 7.16(d, IH, J=8.5Hz) ; 7.48(s, IH) ; 11.72(br s， 1 H)
IR (KBr'cm—リ ： 3430, 3070, 2950, 1600, 1490, 1460, 1300, 1240, 1030, 930, 820 元素分析 ： C18H22N20;282.39として計算
理論値 ： C:76.55, H;7.85， N;9.92
実測値 ： C;76.43, H;8.04, N;10.20
〔製造例 5 7〕
4一 〔 （ 5—メ トキシー 1一プロピル一 3、 4ージヒ ドロ一 2—ナフタレニル ) メチル〕 _ 1 H—イミダゾールの合成
製造例 5 1の化合物から、 プロピル臭化マグネシウムを用いて、 実施例 1 7の 方法で製造した。
性状：
白色結晶性粉末
収率： 4 7 %
融点： 1 7 4. 5〜 1 7 5. 5 °C
^-NHR (500MHz, de-DMSO) δ (ppm) ： 0.91(t, 3H, J=7.5Hz) ; 1.54(m, IH) ; 1.7 8(m, IH); 2.02(dt, IH, J=7.3, 14.9Hz) ; 2.17(dt, IH, J=7.3, 14.9Hz) ; 2.36(m, IH) ; 2.44-6.67(ra, 3H); 3.19(br s, IH)； 3.28(br s, IH) : 3.76(s,3H); 5.92(t, IH, J= .32); 6.78(d, IH, J=7.94); 7.08-7.15(m,2H); 7.49 (s, IH) ; 11.73(br s, IH) IR (KBr:cm一1) ： 3430, 3050, 2900.1560, 1460, 1430, 1250, 1100, 980, 820, 770 FAB-MS ： 283(M+1)
元素分析 ：C1 SH22N20;282.39として計算
理論値 ： C;76.55, H;7.85, N;9.92
実測値 ： C;76.05, H;7.73, N;9.84
〔製造例 5 8〕
4一 〔 （ 6—メ 卜キシー 1一フエ二ルー 3、 4—ジヒ ドロー 2—ナフ夕レニル ) メチル〕 一 1 H—イ ミ ダゾールの製造；
製造例 3 6の化合物から、 実施例 1 8の方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率： 3 1 %
融点： 2 0 1. 5〜 2 0 2. 5 °C
^-NHR (500MHz, d -DMS0) o (ppm) ： 2.25(dd, 2H, J=7.6, 8.2Hz)； 2.76(dd, 2H , J=7.6,8.2Hz); 3.22(s, 2H); 3.69(s, 3H); 6.38(d, IH, J=8.5Hz) ; 6.57(dd, IH, J = 2.7,8.5Hz); 6.73(br s, IH) ; 6.75(d, IH, J-2.7Hz) ; 7.23(d,2H, J=7. OHz); 7.32( t, IH, J=7.3Hz); 7.40(dd, IH, J=7.3, 7.6Hz) ; 7.37(s, IH) ; 11.73(br s, IH)
Ιβ ( Br;cm- 1 ) ： 3450, 3050， 2850, 1600, 1570, 1490, 1240， 1100, 1030, 810, 700 FAB-MS ： 317(M+1)
元素分折 ： C21H2。N20;316.40として計算
理論値 ： 79.72， H;6.37, N;8.85
実測値 ： C;79.25, H;6.46, N:8.94
〔製造例 5 9〕
4 - 〔 （ 7—メ トキシー 1一フエ二ルー 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフタ レニル ) メチル〕 — 1 H—イ ミダゾールの製造：
製造例 4 8の化合物から、 実施例 1 8の方法で製造した。 性状：
無色結晶
収率： 4 2 %
融点： 1 9 8. 5〜 1 9 9. 5 °C
^-NHR (500MHz, d6-DMSO) δ (ppm) ： 2.25(dd, 2H, J=7.6, 8.2Hz)； 2.71(dd, 2H ，J=7.6，8.2Hz〕： 3.22(s, 2H): 3.53(s, 3H)； 5.99(d, IH, J=2.7Hz) ; 6.66(dd, IH, J= 2.7， 8.2Hz): 6.73(s, IH) ; 7.07(d, IH, J=8.2Hz) ; 7.25 (d, 2H, J=8.2Hz) ; 7.34(dd, IH, J=7.3, 7.6Hz); 7.40(dd, 2H, J=7.0, 7.6Hz) ; 7.48(d, IH, J=0.9Hz) ; 11.75(br s ,1H)
IR (KBr;cm— ） ： 3430, 3050, 2920, 1600, 1480, 1460, 1300, 1200, 1040, 980, 700 FAB-MS ： 317(M+1)
元素分析 ： C21H2。N20;316.40として計算
理論値 ： C;79.72, H;6.37, N;8.85
実測値 ： C;79.58, H;6.40, N;8.99
〔製造例 6 03
4一 〔 （5—メ トキシ一 1一フエ二ルー 3、 4—ジヒ ドロー 2—ナフ夕レニル ) メチル〕 一 1 H—イ ミダゾールの製造：
製造例 5 1の化合物から、 実施例 1 8の方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率： 3 9 %
融点： 2 0 0. 0〜 2 0 2. 0 °C
^-NHR (500MHz, d 6 -DMSO) δ (ppm) ： 2.23(dd, 2H, J=7.9, 8.5Hz)； 2.73(dd, 2H , J=7.9,8.5Hz); 3.20(s,2H); 3.77(s,3H); 6.10(d, IH, J=8. OHz); 6.73(s, IH) ; 6 .80(d, IH. J=8.2Hz); 6.97(d, IH, J-8. OHz); 7.23(d, 2H, J=7.3Hz) ; 7.32(dd, IH, J = 7.0， 7.6Hz); 7.40(dd, 2H, J=7.3, 7.9Hz) ; 7.48(s, IH) ; 11.74(br s, IH)
IR (KBr;cm—リ ： 3450,3050,2850, 1580,1460,1250, 1210， 1070,980,940, 700
FAB-MS ： 317(M+1) 4 6 元素分析 ： C21H2。N20:316.40として計算
理論値 ： C;79.72, H;6.37, N;8.85
実測値 ： C;79.41, H;6.40, N;8.87
〔製造例 6 1〕
4一 〔 （ 1一ベンジル一 6—メ トキシー 3 4—ジヒ ドロー 2—ナフ夕レニル ) メチル〕 — 1 H—イ ミダゾ一ルの製造：
製造例 3 6の化合物から、 実施例 1 9の方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率： 2 9 %
融点： 1 2 2. 5〜 1 2 3. 0。C
'H-NHR (500MHz, d6-DMS0) δ (ppra) ： 2.28(dd, 2H, J=7.6, 8.2Hz)； 2.76(dd, 2H , J=7.3, 8.2Hz)； 3.67(s,2H); 3.93(s, 3H); 6.58(dd, IH, J=2.7, 8.5Hz) ; 6.68(d, 1 H, J=2.4Hz)； 6.74(s, IH) ; 7.01 (d, IH, J=8.5Hz) ; 7.11 (m, IH) ; 7.21 Cm, 4H) ; 7.51 (s， IH)； 11.83(br s， IH)
IR (KBr;cm^) ： 3430, 2930, 2830, 1610, 1570, 1490, 1300, 1280, 1250, 1040
FAB-MS ： 33KM+1)
元素分析 ： C21H2。N20;330.43として計算
理論値 ： C;79.97, H;6.71, N;8.48
実測値 ： C;79.65, H;6.65, N;8.24
〔製造例 6 2〕
4— 〔 （5—メ トキシー 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフ夕レニル） メチル〕 一 1 H—イミダゾール塩酸塩の製造：
製造例 5 1の化合物から、 実施例 1 7の方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率： 1 9 %
；虫点： 1 9 2. 5〜 1 9 4. 5 °C JH-NH (500MHz, d 6 -DMS0) δ ( ρπι) ： 2.17(dd, 2H, J=8.2, 8.5Hz)； 2.70(dd.2H , J=8.2,8.5Hz); 3.57(s, 2H); 3.75(s, 3H); 6.22(s, IH) ; 6.64(d, IH, J=7.3Hz) ; 6 .81(d, IH, J=8.2Hz); 7.09(t, IH, J=7.9Hz) ; 7.49(s, IH); 9.04(s, IH) ; 14.54(br s， 2H)
IR (KBncm—1) ： 3450, 3080, 2800, 1610, 1570, 1460, 1260, 1080, 840, 620
FAB-MS ： 24KM+1)
元素分析 ： C15H16N20 · HC1;276.77として計算
理論値 ： C;65.10， H;6.19， N;10.12
実測値 ： C;65.51， H;6.17, N;10.16
〔製造例 6 3〕
4 - 〔 （ 7—メ トキシー 3、 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル〕 一 1 H—イ ミダゾールの製造；
製造例 4 8の化合物から、 実施例 1 7の方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率： 5 %
融点： 1 5 5. 5〜 1 5 6. 5 °C
-蘭 (500MHz, d6-DMS0) δ (ppm) ： 2.16(dd, 2H, J=8.0, 8.3Hz) ; 2.70(dd, 2H , J=8.0, 8.3Hz): 3.38(s, 2H); 3.68(s, 3H); 6.18(s, IH) ; 6.56(d, IH, J=2.4Hz) ; 6 .61(dd, IH, J=2.4,8.2Hz); 6.79(s, IH) ; 6.97(d, IH, J=8.2Hz) ; 7.51(s, IH) ; 11.8 0(br s, IH)
IR (KBr;cm— ： 3450, 3070, 3000, 1600, 1500, 1460, 1300, 1260, 1210, 1030 FAB-MS ： 241 (M+l)
元素分析 ： C15H16N20:240.31 として計算
理論値 ： 74.97， H;6.71, N;ll.66
実測値 ： C;74.97, H;6.67, N;ll.45
〔製造例 6 4〕
5—エトキシ一 2— 〔 1 一 （ 1 H— 4一イ ミダゾリル） メチリデン〕 一 1、 2.
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I (KBi-;cm-" ： 3430, 3100, 2970, 1660, 1600, 1470, 1350, 1270, 1210, 1100 FAB-MS ： 27KM+1)
元素分析 ： C16H18N2O2;270.33として計算
理論値 ： C;71.09, H;6.71, N;10.36
実測値 ： C;71.52, H;6.72, N;10.27
〔製造例 6 8〕
7—エトキシー 2— 〔 1一 （ 1 H— 4—イ ミ ダゾリル） メチリデン〕 一 1、 2、 3、 4ーテ トラヒ ドロー 1一ナフ夕レノ ンの製造；
7—エトキシ— 1—テトラロンを用いて、 実施例 1 5の方法で製造した。
性状：
褐色結晶
収率： 5 5 %
融点： 1 3 9. 5〜 1 4 1. 0 °C
^-NMR (500MHz, DMSO-de) δ (ppm) ： 1.33(t, 3H, J=7. OHz); 2.86(dd, 2H, J=6. 4， 6.7Hz); 3.35 (br s, 2H) ; 4.05(q,2H, J=7. OHz); 7.10(dd, IH, J=2.7, 8.2Hz) ; 7 .27(d, IH, J=8.5Hz); 7.39(d, IH, J=2.7Hz) ; 7.56(s, IH) ; 7.63(s, IH) ; 7.85(s, IH ); 12.54(br s， IH)
IR (KBr m-1) ： 3450, 3150, 2900, 1650, 1570, 1490, 1420, 1320, 1240, 1120
FAB-MS ： 269CM+1)
元素分析 ： C16H16N202;268.32として計算
理論値 ： C;71.62， H;6.01， N;10.44
実測値 ： C;71.33, H;6.40, N;10.36
〔製造例 6 9〕
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IR (KBr;cm—つ ： 3450, 3070, 2980, 1580, 1460, 1400, 1260, 1060, 990, 820
FAB-MS ： 269CM+1)
元素分析 ： C HzoNsOz SS.36として計算
理論値 ： C:76.09, H:7.51, N;10.44
実測値 ： C;75.62, H;7.78, N;10.82
〔製造例 7 1〕
4 - 〔 （6—エトキン一 1—メチルー 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル〕 一 1 H—イ ミダゾールの製造：
製造例 6 7の化合物から、 メチルヨウ化マグネシウムを用いて、 実施例 1 7の 方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率： 4 7 %
融点： 1 2 6. 0〜 1 2 7. 0 °C
JH-NHR (500MHz, d6-DMS0) δ (ppm) ： 1.29(t, 3H, J=7. OHz)； 2. OKs, 3H); 2.1 4(t,2H, J=7.3Hz); 2.59(dd, 2H, J=7.6,7.9Hz) ; 3.43(s,2H); 3.97(q,2H, J=7. OHz) ； 6.66(d, IH, J=2.7Hz); 6.70(dd, IH, J-2.7, 8.5Hz) ; 6.71(s, IH) ; 7.13(d, IH, J=8 .5Hz); 7.49(d, IH, J=0.9Hz) ; 11.76(br s， IH)
IR ( Br;cm-!) ： 3450, 3000, 2830, 1610, 1570, 1500, 1480, 1250, 1160, 1120
FAB-MS ： 269CM+1)
元素分析 ： C17H2。N202;268.36として計算
理論値 ： C;76.09, H;7.51, N;10.44
実測値 ： C;75.86, H;7.22, N;10.39
〔製造例 7 2〕
4 - 〔 （ 7—エトキシー 1 ーメチルー 3、 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル） メチル〕 一 1 H—イミダゾール塩酸塩の製造；
製造例 6 9の化合物から、 メチルヨウ化マグネシウムを用いて、 実施例 1 7の 0201 ΌΟΐΙ Ό2Π Ό92Τ Ό82ΐ Ό09ΐ Ό99ΐ Ό56Ζ '0818 'ΟζΗ - (い ， 31
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081/66 OM 元素分析 ： C! 7H] 8N202;282.34として計算
理論値 ： C;72.32, H;6.43, N;9.92
実測値 ： C;72.16， H;6.50， N;9.85
〔製造例 Ί 4〕
2 - ( 1 H— 4一イ ミ ダゾリルメチル） 一 6—プロポキシ一 1、 2、 3、 4 - テトラヒ ドロー 1 一ナフ夕レノ ンの製造：
製造例 7 3の化合物から、 実施例 1 6の方法により製造した。
性状 ··
無色結晶
収率： 8 7 %
融点： 1 3 4. 5〜 1 3 6. 0 °C
】H -霞 (500MHz, MSO - d6) o (ppm) ： 0.96(dd, 3H, J=7.3,7.6Hz) ; 1.66 1.74( m，3H); 2.03(ra, IH) ; 2.53(m, IH) ; 2.72(ra, IH) ; 2.89(br s， IH) ; 3.12(d, IH, J=ll .3Hz)； 3.99(t,2H, J=6.4Hz) ; 6.76(s, IH) ; 6.82(s, IH) ; 6.87(d, IH, J=7. OHz); 7 .50(s, IH); 7.82(d, IH, J=8.6Hz) ; 11.74(br s, IH)
IR ( Br.-cm-1) :3450, 2950, 1670, 1610， 1480, 1360， 1280, 1220, 1110, 1020
FAB-MS ： 285(M+1)
元素分析 ： C17H2。N202;284.36として計算
理論値 ： C;71.81, H;7.09, N;9.85
実測値 ： C;71.55, H;7.20, N;9.71
〔製造例 7 5〕
4 - ( ( 1 ーメチルー 6—プロポキシ一 3、 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレニル ) メチル〕 一 1 H—イ ミダゾールの製造；
製造例 7 4の化合物から、 メチルヨウ化マグネシウムを用いて、 実施例 1 7の 方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率： 3 1 % 5 5 融点： 9 1. 5〜 9 2. 0 °C
JH-NM (500MHz, DMSO-d ) δ (ppm) ： 0.95(dd, 3H, J = 7.3, 7.6Hz)； 1.69(m, 2H) ； 2. OKs, 3H); 2.14(t,2H, J = 7.6Hz) ; 3.35 (dd, 2H, J=7.6, 7.9Hz)； 3.42(s, 2H); .88(t, 2H, J=6.4Hz); 6.68-6.71(m, 3H) ; 7.13(d, IH, J=8.5Hz) ; 7.48 (s, IH) ; 11. 71(br s， IH)
I (KBr m-1) ： 3500, 2950, 1600, 1560, 1490, 1460, 1240, 1010, 980, 790
FAB-MS ： 283CM+1)
元素分析 ： C18H22N20;282.39 として計算
理論値 ： C;76.56, H;7.85, N;9.92
実測値 ： C;76.56, H;7.71， N;9.94
〔製造例 Ί 6〕
2— 〔 1一 （ 1 H— 4一イミダゾリル） メチリデン〕 一 6—イソブトキシー 1、 2、 3、 4ーテトラヒ ドロ一 1一ナフタレノ ンの製造；
6—イソブトキシー 1—テトラロンを用いて、 実施例 1 5の方法で製造した。 性状：
黄色結晶
収率： 6 3 %
融点： 7 9. 0〜 8 1. 5 °C
- NMR (500MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ： 0.98(d,6H, J=6.7Hz)； 2.03(m, IH) ; 2.9 0(t, 2H, J=6.7Hz); 3.25-3.40(br ra， 2H) ; 3.83 (d, 2H, J-6.4Hz) ; 6.88(d, IH, J=2.1 Hz); 6.91(dd, 1H,J=2.4,8.5Hz) ; 7.51(br s, IH) ; 7.58(br s, IH) ; 7.81(s, IH) ; 7.87(d, IH, J=8.55Hz): 12.4(br s， IH)
IR (KBr m"1) :3420, 1660, 1600, 1580, 1330, 1270, 1130, 1100, 1030, 990
FAB-MS ： 297CM+1)
元素分析 ： C18H2。N202;296.37として計算
理論値 ： C;72.95, H;6.80, N;9.45
実測値 ： C;72.64, H;7.05, N;9.16
〔製造例 7 7〕 5 6
2— （ 1 H— 4一イ ミ ダゾリルメチル） 一 6—イソブトキシ一 1、 2、 3、 4 ーテ トラヒ ドロー 1一ナフタレノ ンの製造；
製造例 7 6の化合物から、 実施例 1 6の方法により製造した。
性状：
無色結晶
収率： 6 6 %
融点： 1 1 4. 5〜 1 1 5. 0 °C
^-NMR (500MHz, DMSO-de) δ (ppm) ： 0.96(d, 6H, J=6.7Hz) ; 1.67(m, IH) ; 2.0 2(m，lH): 2.05 (m, IH) ; 2.63(m, IH) ; 2.72(m, IH) ; 2.88(m, 2H); 3.12(dt, IH, J=3. 1， 14.3Hz); 3.81(d, 2H. J=6.4Hz) ; 6.62-6.88(m, 3H) ; 7.49(d, IH, J=14.3Hz)； 7.8 2(d， IH, J=8.9Hz)； 11.74(d, IH, J=17.7Hz)
IR (KBr;cm— " ： 3450, 1670, 1590, 1470, 1240, 1100, 1010, 940, 820, 660
FAB-MS ： 299CM+1)
元素分祈 ： C18H22N202 ;298.39として計算
理論値 ： C;72.46, H;7.43, N;9.39
実測値 ： C;72.40, H;7.16, N:9.44
〔製造例 7 8〕
4一 〔 （ 6—イソブトキシ一 1ーメチルー 3、 4ージヒ ドロ一 2—ナフタレニ ル） メチル〕 一 1 H—イ ミ ダゾ一ルの製造；
製造例 7 7の化合物から、 メチルヨウ化マグネシウムを用いて、 実施例 1 7の 方法で製造した。
性状：
無色結晶
収率： 6 7 %
融点： 9 6. 0〜 9 7. 0 °C
JH-NMR (500MHz, DMSO-de) o (ppm) ： 0.95(d, 6H, J=6.7Hz) ; 1.97 (in, 4H) ; 2.09 (m, IH); 2.16(dd, IH, J=6.7,7.3Hz) ; 2.57(dd, 2H, J=6.7,7.3Hz) ; 3.39(br s, IH) ; 3.47 (br s, IH)； 3.70(d, 2H, J=6.4Hz) : 6.60-6.71(m,3H); 7.13(dd, IH, J=8.4,15 5 7 Hz); 7.47(d, 1H, J=10.1Hz) ; 11.72(br s， 1H)
I (KBr;cm一1) ： 3430, 1620, 1490, 1470, 1250, 1070, 1030, 990, 860, 830, 800 FAB-MS ： 298CM+1)
元素分析 ： C19H24N20;296.41 として計算
理論値 ： C;76.99, H;8.16， N;9.45
実測値 ： C;76.95, H;8.06， N;9.58
〔試験例 1〕
1 7 α—ヒ ドロキシラーゼノ C 17— 2Q —リア一ゼ阻害活性；
T. Serge jew and R. W. Hartmannの方法 (J. Enzyme Inhibition, 8, 113(1994)) に従って実験を行った。 即ち、 S D系雄ラッ 卜の精巣又はヒ トの手術摘出時の精 巣をホモジナイズした後、 遠心分離によりミクロゾームを得た。 マイクロチュー ブ （ 1. 5 m 1、 エツペンドノレフ社） に試験化合物を入れた後、 5 0 mMリ ン酸 緩衝液 （p H 7. 4 ) で、 蛋白質濃度を 0. l mgZm 1に調整したミクロゾ一 ム蛋白質 1 0 0 / し 1 2 5 nm 0 1 N AD P H溶液 1 4 0 1、 及び 6. 2 5 nm o 1のプロゲステロン 1 0〃 1を加えて、 3 7 °C 2 0分間ィンキュベ一卜し た。 これに 1 N塩酸 5 0 U 次いで酢酸ェチル 1 0 0 0 m lを加えて混和、 遠 心後、 酢酸ェチル層を 5 0 mMリ ン酸緩衝液 （p H 7. 4 ) 2 5 0 I及び 1 N 塩酸 5 0 1で洗浄、 遠心、 濃縮後、 1 0 0 ^ 1のァセトニトリルで溶解した。 この溶液 1 0 1を高速液体クロマトグラフィ一に付し、 基質及び生成物の 1 7 α—ヒ ドロキシプロゲステロン、 アンドロステンジオン、 及びテストステロンの 量を測定して酵素活性を算出した。 なお、 対照群として、 試験化合物を加えない ものをおいた。 得られた各基質及び生成物の量から、 下記の式を用いて 1 7 "— ヒ ドロキシラーゼ /C 1 Τ— 2。 一リア一ゼの阻害活性 （％) を求めた。
結果を表 1及び表 2に示す。
阻害剤添加酵素活性
圭 ί¾件 (%) = 1 0 0 —— l o o
阻害剤無添加酵素活性 5 8 1表 17 α—ヒ ドロキシラーゼ Z C リアーゼ阻害活性 酵基相酵阻阻基相 N N
素対害質素質害対 A A 阻害活性 { % ) I 〔 u M〕 相対活性 製造例源剤濃活源剤濃活 D D
フ ヒ 卜 濃度度濃ノ P、、ノ 卜
：¾性 p：： ヒ 卜 フ ッ 卜 ヒ 卜 つ 、、ノ 卜 未度度ラ H Hヒ：:：:
15 8リ4 -± 42 14. 3 5
16 861濃ケッ則 2,12尸ト：： 79 12 0. 63 6 1
17 度精度^51ト 5卜ト 84 3. 6 0. 51 19 1
18 77 精巣 5ココ^ 2：: 42 — —
23 巣MナMナ ¾ 52ミ3 16 4
24 8fi 7 Qゾ ¾クゾミ5C. 2. 6 0. 51 26 1
25 Qリ8 88 Mプ一プク一口 o o C 1. 8 0. 28 37 3
19 QリQ Q 1 阻ル口口ルゾ ¾ロ ¾ 1 C. 8 37
20 QQ Qft 0.阻害 M Mゲ一ゲゾ一一一一 57 130
21 QQ 1. 1害活ースムス 11 0. 15 60 5
22 99 96 0. 62 活ムテテ性 C 0. 064 110 11
26 95 95 0. 38 % ¾口口 I I 0. 12 180 6
27 100 99 0. 11 0. %を Cン Cン 036 610 20
28 100 99 0. 27 0. 05算を8 250 13
37 98 0. 072算一出一一一 10
38 98 95 0. 50 0. 12 ¾ ) ο 6· 130 6
39 96 0. 12 ) ^ 7 6
40 100 98 0. 28 0. 11 240 7
41 98 0. 083 M M 9
42 98 92 1. 1 0. 22 60 3
43 98 89 0. 31 2
44 100 88 2. 1 0. 28 30 3
45 100 95 1. 7 0. 16 40 3
46 100 90 1. 3 0. 13 50 6
49 96
5 9 第 2表
11 a ヒ ドロキシラ一ゼ/ C 17一 2 < リァーゼ阻害活性
Figure imgf000061_0001
酵素源： ラッ ト精巣ミクロゾ一ム
阻害剤濃度： 50 》1
基質濃度： 25 (プロゲステロン）
NADPH 濃度： 250〃 Μ
〔試験例 2〕
トロンボキサン Α2 合成阻害活性試験；
Rolf W. Hart匪 n らの方法 (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chein. , 329, 251 (1996) ) に従って測定した。 即ち、 0. 5 m 1のクェン酸処理ヒ ト全血液に、 試験化合 物を含む 1 0 μ 1のェタノール/ Κ一 N a—リン酸緩衝液 （p H 7. 4 ) を加え 3 7 °C 1 0分間プレインキュペートした。 尚、 ブランクには塩酸ダゾキシベン 1 0 0 を加えた。 次に、 5 0 1のコラ一ゲン溶液 （コラーゲン終濃度： 5 3 . 6 〃 g/m 1 ) を加え、 さらに 3 7。C 1 0分間インキュベー トした。 0. 4 m 1 の 2 0 %トリクロロ酢酸 （ 0. 6 M塩酸溶液） を加え反応を停止し、 4 4 0 0 gで 1 0分間遠心分離を行い、 0. 5 m 1 の上清を分取した。 分取した上清を 0 . 5 m l の 0. 5 3 %チォバルビツール酸溶液 （溶媒： K一 N a -リン酸緩衝液
(p H 7. 4 ) ) に加え、 7 0分間加熱した後室温で 3 0分間放置した。 このサ ンプルを蛍光光度計 （励起波長： 533nm， 測定波長： 550nm) で測定した。 尚、 対照 として試験化合物を含まないものを用いて、 同様に試験した。 得られた値より、 式 1を用いて阻害活性 （％) を求めた。 結果を表 3に示す。 6 0 第 3 表
トロンボキサン A 2合成阻害活性
Figure imgf000062_0001
酵素源： クェン酸処理ヒ ト全血
阻害剤濃度： 50 /M (阻害活性％を算出）
基質濃度： 25;uM (プロゲス トロン）
〔試験例 3〕
ァロマターゼ阻害活性試験；
Rolf . Hartmann and Christine Batzlの方法 （J. Med. Cheni.， 29, 8， 1368 ( 1986) ) に従って測定した。
(1) ァロマターゼの調製：
Thompson and Siiteri ( (J. Biol. Chem. , 249, 5346 (1974)) の方法に従って、 ヒ 卜胎盤組織のミ クロゾーム画分から得た。 得られたミクロゾームをリン酸緩衝 液 （0.05M, p H7.4 ) に懸濁し、 一 3 0 °Cで保存した。 保存した酵素は、 4か 月間活性に変化はなかった。
(2) ァロマターゼ阻害活性：
Foster A. B. ら (Foster A. B. et al.， J. Med. Chem, 26, 50 (1983)) 及び Grav es P. E. and Salhanick H. A. (Endocrinology, 105, 52 (1979) ) の方法に従い 、 反応中に 〔 1 /5， 2 β - 3Η) テス トステロンにより生成された3 Η20量を測定 することにより、 酵素活性を評価した。 即ち、 0.225 / Ciの 〔 1 2 ；6 - 3H 〕 テス トステロンを含む試験管に、 5〃Mの非標識テス トステロン、 2 mMの N AD P H、 2 0 mMのグルコース一 6 —リ ン酸、 1 E Uのグルコース一 6 —リ ン 酸デヒ ドロゲナーゼ、 及びリ ン酸緩衝液 （ 0. 0 5 M, p H 7. 4 ) に溶解した 試験化合物 （ 0 — 2 5 0 / M) を加えた。 試験化合物は、 エタノールに溶解し、 リ ン酸緩衝液で希釈した。 対照及び試験化合物の反応液中の最終エタノール濃度 は 2 %とした。 この試験管をゥオーターバス中で 3 0 °C 5分間プレインキュベ一 シヨ ンした。 次に、 0. 5 m gのミ クロゾーム酵素を加え、 反応を開始した。 こ の時、 反応液の総量は 0. 5 m 1であった。 反応開始後 0、 7、 1 4、 2 1分後 に 1 0 0 〃 1の水相を採取し、 2 0 0 〃 1の 1 mM冷 H g C 1 2 に加えた。 これ に、 2 %デキス トラン処理活性炭 （D C C) 懸濁液 2 0 0 / 1を加えて 2 0分間 振蘯し、 D C Cに吸着したステロイ ドを分離するために 1 5 0 0 X gで 5分間遠 心分離した。 分取した上清を液体シンチレーシヨンカウンター （L S 8 0 0 0、 ベックマン社） でカウン卜することにより、 生成 3H20量とした。 尚、 対照と して試験化合物を含まないものを用いて、 同様に試験した。 得られた値より、 式
1を用いて阻害活性 （％) を求めた。 結果を表 4に示す。
第 4表 ァロマターゼ阻害活性
Figure imgf000063_0001
*1: 未測定
酵素源： ヒ ト胎盤ミクロゾーム
阻害剤濃度： 2 5 /Μ (阻害活性％を算出）
基質濃度： 2. 5 /Μ (テス トステロン）
N AD Ρ Η濃度： 2 5 0 〃Μ 産業上の利用可能性
上述のように本発明に係る新規ジヒ ドロナフタレン化合物及びその製造方法が 提供される。 本発明化合物は、 優れた 1 7 α —ヒ ドロキシラーゼ Z C 7 - 2。 ―リ ァーゼ阻害活性、 トロンボキサン Α 2 合成阻害活性、 及びァロマターゼ阻害活性 を有し、 その活性より前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性化症、 乳癌、 乳腺症、 子宮 癌、 子宮内膜症、 卵巣癌など種々の男性ホルモン及び女性ホルモン依存性疾患、 並びに心筋梗塞、 狭心症、 気管支喘息などの予防及び Ζ又は治療剤として有用で ある。

Claims

6 3 請 求 の 範 囲
1. 下記の一般式 （ I ) で表される、 新規ジヒ ドロナフタレン誘導体 c
Figure imgf000065_0001
式中、 R 1 は、 水素、 水酸基又はアルキルォキシ基を表し、 R 2 は、 低級ァ ルキル基、 ァラルキル基又はフエ二ル基を表し、 R 3 は、 アルキル基、 フエ二 ル基、 ピリジル基又はィミダゾリル基を表す。
2. 下記一般式で表される、 新規ジヒ ドロナフタレン誘導体。
Figure imgf000065_0002
式中、 R 1 は、 水素、 水酸基、 直鎖又は分岐した C ; 一 C 6
シ基を表し、 R 2 は、 水素、 直鎖又は分岐した 一 C 6 のアルキル基、 フヱ ニル基又はァラルキル基を表し、 R 3 は、 ピリジル基又はイ ミダゾリル基を表 す。
3. 下記一般式で表される、
Figure imgf000065_0003
式中、 R 1 は、 水素、 水酸基、 直鎖又は分岐した C ~ C B のアルキルォキ シ基を表し、 R2 は、 水素、 直鎮又は分岐した - C 6 のアルキル基、 フヱ ニル基又はァラルキル基を表し、 R 3 は、 ピリジル基又はイ ミダゾリル基を表 す。 1 7 α —ヒ ドロキシラーゼ及び Z又は C 1 7— 。 一リアーゼ阻害活性、 トロン ボキサン A 2合成阻害活性及び Z又はァロマターゼ阻害活性を有する請求項 2 記載の化合物。
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