JP2001187784A - １−置換フェニル−１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）アルコール類、その製造法および用途 - Google Patents

１−置換フェニル−１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）アルコール類、その製造法および用途

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JP2001187784A
JP2001187784A JP2000320485A JP2000320485A JP2001187784A JP 2001187784 A JP2001187784 A JP 2001187784A JP 2000320485 A JP2000320485 A JP 2000320485A JP 2000320485 A JP2000320485 A JP 2000320485A JP 2001187784 A JP2001187784 A JP 2001187784A
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智弘 加来
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Abstract

(57)【要約】 【課題】ステロイドＣ17,20リアーゼ阻害活性を有し、
前立腺症、乳癌などの腫瘍の予防・治療剤として有用な
組成物を提供する。 【解決手段】式： 【化１】 （式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アル
キル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有して
いてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していて
もよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していても
よい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置
換基を有していてもよいチオール基、置換基を有してい
てもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎ
は０ないし４の整数を示す。）で表される化合物または
その塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬とりわけステ
ロイドＣ17,20リアーゼ阻害作用を有する新規１-置換フ
ェニル−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アルコ
ール類およびそれを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】性ホルモンは細胞の分化・増殖を始めと
して多彩な生理活性を有している。一方、ある種の疾患
ではアンドロゲンやエストロゲンが増悪因子として作用
することが明らかになっている。生体内におけるアンド
ロゲンの生合成においてステロイドＣ17,20リアーゼが
その最終段階に関与していることが知られている。すな
わち、ステロイドＣ17,20リアーゼは、コレステロール
から生成する１７−ヒドロキシプレグネノロン及び１７
−ヒドロキシプロゲステロンを基質として、デヒドロエ
ピアンドロステロンおよびアンドロステンジオンを生成
する。従って、ステロイドＣ17,20リアーゼを阻害する
薬剤は、アンドロゲンの生成を抑制するとともにアンド
ロゲンを基質として合成されるエストロゲンの生成を抑
制し、アンドロゲンやエストロゲンを憎悪因子とする疾
患の予防及び治療薬として有用である。アンドロゲンま
たはエストロゲンが憎悪因子となる疾患としては、例え
ば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性
型禿頭症、男児性早熟症、乳癌、子宮癌、卵巣癌、乳腺
症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、多曩胞性卵巣
症候群などが挙げられる。すでにステロイドＣ17,20リ
アーゼ阻害剤としてステロイドタイプの化合物及び非ス
テロイドタイプの化合物が知られている。ステロイドタ
イプの化合物は、例えば、ＷＯ ９２／１５４０４，Ｗ
Ｏ ９３／２００９７，ＥＰ−Ａ ２８８０５３，ＥＰ−
Ａ ４１３２７０等に開示されている。非ステロイドタ
イプの化合物としては、例えば、特開昭６４−８５９７
５に（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル置換ベン
ズイミダゾール誘導体、ＷＯ９４／２７９８９及びＷＯ
９６／１４０９０にカルバゾール誘導体、ＷＯ９５／０
９１５７にアゾール誘導体、ＵＳ５,４９１,１６１ に
１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９９／１８０７
５にジヒドロナフタレン誘導体、バイオオーガニック・
メディシナル・ケミストリー1999年(７巻)ｐ１９１３-
１９２４に(１H−イミダゾール−１−イル)メチルビフ
ェニル誘導体が示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在まで、医療の場で
使用できるステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤はまだ得
られておらず、医薬として有用性の高いステロイドＣ
17,20リアーゼ阻害剤の早期開発が期待されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れたス
テロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤を見いだすために鋭意
研究を重ねた結果、式（Ｉ）で示されるベンゼン環とイ
ミダゾール環を連結するメチレン基に低級アルキルまた
は環状炭化水素基および水酸基が置換していることに化
学構造上の特徴を有する新規な化合物またはその塩を始
めて合成し、得られた化合物（Ｉ）またはその塩がその
特異な化学構造に基づいて予想外にも優れた医薬用途、
特に優れたステロイドＣ１７,２０リアーゼ阻害活性を
有しており、しかも毒性が少なく医薬品として優れた性
質を有していることを見出し、これらの知見に基づいて
本発明を完成した。すなわち本発明は、（１）式：
【化１０】 （式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アル
キル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有して
いてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していて
もよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していても
よい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置
換基を有していてもよいチオール基、置換基を有してい
てもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎ
は０ないし４の整数を示す。）で表される化合物または
その塩、（２）Ｒが１）水素原子、２）ホルミル、３）
第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていて
もよいＣ1-6アルキルカルボニル、４）第１群から選ば
れた１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニル
カルボニル、５）第１群から選ばれた１ないし３個の基
で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−オキシカルボ
ニル、６）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換
されていてもよいフェニルオキシカルボニル、７）第１
群から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよ
いＣ7-10アラルキルオキシ−カルボニル、８）第１群か
ら選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいト
リチル、９）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置
換されていてもよいフタロイルおよび１０）第１群から
選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよいＮ,
Ｎ−ジメチルアミノメチレンであり、Ｒ1がＣ1-6アルキ
ルまたはＣ3-6シクロアルキルであり、Ｒ2が第２群から
選ばれた１ないし４個で置換されていてもよいＣ6-10ア
リール基または第２群から選ばれた１ないし４個で置換
されていてもよい第３群から選ばれた芳香族複素環基で
あり、Ｒ3が１）Ｃ1-4アルキル、２）置換基としてＣ
2-4アルカノイル、カルボキシルまたはＣ1-4アルコキシ
−カルボニルを有するＣ1-4アルキル、３）水酸基、
４）Ｃ1-4低級アルコキシ、５）Ｃ1-4アルカノイルオキ
シ、６）カルバモイルオキシ、７）１または２個のＣ
1-4アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ、８）
チオール基、９）Ｃ1-4アルキルチオ基、１０）Ｃ1-4ア
ルカノイルチオ、１１）アミノ基、１２）Ｃ1-4アルキ
ルアミノ基、１３）ジＣ1-4アルキルアミノ、１４）Ｃ
1-4アルカノイルアミノ、１５）ホルミル、１６）Ｃ2-6
アルカノイル、１７）Ｃ1-4アルキルスルホニル、１
８）カルバモイル基、１９）モノ−またはジ−Ｃ1-10ア
ルキルカルバモイル基、２０）モノ−またはジ−Ｃ6-14
アリールカルバモイル、２１）モノ−またはジ−Ｃ7-16
アラルキルカルバモイル基、２２）スルファモイル、２
３）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル
基、２４）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールスルファモ
イル基、２５）モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルスル
ファモイル基または２６）ハロゲン原子である上記
（１）記載の化合物（上記において、
【０００５】第1群は ハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル基およびニトロ基、 第２群は １） Ｃ1-6アルキル基、２） １ないし５個のハロゲン
原子で置換されたＣ1-4アルキル基、３）１ないし２個
のＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-4アルキル基、４）
水酸基、５）Ｃ1-4アルコキシ基、６）Ｃ1-4アルカノイ
ルオキシ基、７）カルバモイルオキシ基、８）Ｃ1-4ア
ルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、９）アミ
ノ基、１０）モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基、１
１）Ｃ1-4アルカノイルアミノ基、１２）ホルミル基、
１３）Ｃ2-6アルカノイル基、１４）Ｃ1 -4アルキルスル
ホニル基、１５）カルバモイル基、１６）モノ−または
ジ−Ｃ1- 10アルキルカルバモイル基、１７）Ｃ3-6シク
ロアルキルカルバモイル基、１８）モノ−またはジ−Ｃ
6-14アリールカルバモイル基、１９）モノ−またはジ−
Ｃ 7-16アラルキルカルバモイル基、２０）スルファモイ
ル基、２１）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファ
モイル基、２２）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールスル
ファモイル基、２３）モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキ
ルスルファモイル基および２４）ハロゲン原子、２５）
シアノ基および２６）オキソ基、 第３群は ２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３
−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フリル基、３−フ
リル基、２−キノリル基、４−キノリル基、８−キノリ
ル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、ピラ
ジニル基、２−ピリミジニル基、３−ピロリル基、１−
イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、１−ピラゾリル
基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾ
リル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル
基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オ
キサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、３−ピリダジ
ニル基、１−インドリル基、１−イソインドリル基、２
−イソインドリル基、１−テトラゾリル基、２−テトラ
ゾリル基および５−テトラゾリル基、をそれぞれ示
す。）、（３）Ｒが水素原子、Ｒ1がＣ1-6アルキル基ま
たはＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2がそれぞれ第４
群から選ばれた１ないし４個の基で置換されていてもよ
いフェニール基、ピリジル基、チエニル基、フリール基
またはイソインドリニル基であり、ｎが０または１であ
り、Ｒ3がＣ1-4低級アルコキシ基、Ｃ1-4アルカノイル
オキシ基またはＣ1-4アルカノイルアミノ基である上記
（１）記載の化合物（上記において、 第４群は １） Ｃ1-6アルキル基、２） １ないし５個のハロゲン
原子で置換されたＣ1-4アルキル基、３）１ないし２個
のＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-4アルキル基、４）
Ｃ1-4アルコキシ基、５）Ｃ1-4アルカノイルアミノ基、
６）Ｃ2-6アルカノイル基、７）モノ−またはジ−Ｃ
1-10アルキルカルバモイル基、８）Ｃ3-6シクロアルキ
ルカルバモイル基、９）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキ
ルスルファモイル基、１０）ハロゲン原子、１１）シア
ノ基および１２）オキソ基を示す。）、
【０００６】（４）Ｒ2が第５群から選ばれた１または
２個の基で置換されていてもよいフェニール基、ピリジ
ル基、チエニル基、フリール基またはイソインドリニル
基である上記（３）記載の化合物（上記において、 第５群は １） Ｃ1-4アルカノイルアミノ基、２）Ｃ2-6アルカノ
イル基、３）モノ−Ｃ1-1 0アルキルカルバモイル基、
４）モノ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、５）ハロ
ゲン原子および６）オキソ基を示す。）、（５）Ｒが水
素原子であり、Ｒ1がＣ1-6アルキル基であり、Ｒ2が
１）ハロゲンまたはアセチルアミノで置換されたフェニ
ール基または２）ハロゲンまたはアセチルアミノで置換
されたピリジル基、であり、ｎが０である上記（１）記
載の化合物、（６）1-（4’-フルオロ[1,1’-ビフェニ
ル]-4-イル)-1-（1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1
-プロパノール、(‐)‐N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-
イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2
-ピリジル)アセタミド、(‐)-N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-
(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-
ビフェニル]-３-イル}アセタミド、4'-[1-ヒドロキシ-1
-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]-N-メ
チル[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド、N-[4’-[1-
ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,
1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド、またはその塩で
ある上記（１）記載の化合物、（７）式：
【化１１】 （式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アル
キル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有して
いてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していて
もよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していても
よい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置
換基を有していてもよいチオール基、置換基を有してい
てもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎ
は０ないし４の整数を示す。）で表される化合物または
その塩のプロドラッグ、（８）式：
【化１２】 （式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アル
キル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有して
いてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していて
もよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していても
よい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置
換基を有していてもよいチオール基、置換基を有してい
てもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎ
は０ないし４の整数を示す。）で表される化合物、その
塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物、
【０００７】（９）ステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤
である上記（８）記載の組成物、（１０）抗腫瘍剤であ
る上記（９）記載の組成物、（１１）乳癌または前立腺
癌の予防・治療剤である上記（９）記載の抗腫瘍剤組成
物、（１２）式：
【化１３】 （式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アル
キル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有して
いてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していて
もよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していても
よい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置
換基を有していてもよいチオール基、置換基を有してい
てもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎ
は０ないし４の整数を示す。）で表される化合物もしく
はその塩またはそのプロドラッグとＬＨＲＨ調節薬とを
併用することを特徴とするアンドロゲン低下剤、（１
３）式：
【化１４】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基または環状炭化水素基
を、Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基
または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を、Ｒ
3は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有
していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオ
ール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基
またはハロゲン原子を、ｎは０ないし４の整数を示
す。）で表される化合物と、式：
【化１５】 （式中、Ｘは脱離基を、Ｒは水素原子または保護基を示
す）で表される化合物とグリニヤール試薬またはアルキ
ルリチウムとの反応生成物とを反応させることを特徴と
する式：
【化１６】 （式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化
合物またはその塩の製造法、（１４）哺乳動物に対し
て、式：
【化１７】 （式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アル
キル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有して
いてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していて
もよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していても
よい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置
換基を有していてもよいチオール基、置換基を有してい
てもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎ
は０ないし４の整数を示す。）で表される化合物もしく
はその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与するこ
とを特徴とするステロイドＣ17,20リアーゼ阻害方法、
および
【０００８】（１５）ステロイドＣ17,20リアーゼ阻害
剤を製造するための式：
【化１８】 （式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アル
キル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有して
いてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していて
もよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していても
よい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置
換基を有していてもよいチオール基、置換基を有してい
てもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎ
は０ないし４の整数を示す。）で表される化合物もしく
はその塩またはそのプロドラッグの使用、などに関す
る。上記式中、Ｒ1で示される低級アルキル基としては
炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のもの、例えば
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、
n−ヘキシル、イソヘキシルなどのＣ1-6アルキル基など
が挙げられる。Ｒ1で示される環状炭化水素基として
は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基
などが挙げられる。Ｒ1としては、Ｃ1-4アルキル基（例
えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）などが好
ましい。Ｒ2で示される「置換基を有していてもよい芳
香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」として
は、例えば６ないし１８個の炭素原子から構成される単
環式芳香族炭化水素基、縮合多環式芳香族炭化水素基な
どが挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなどの
Ｃ6-14アリール基が挙げられ、Ｃ6-10アリール基（例え
ば、フェニルなど）などが好ましい。Ｒ2で示される
「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」における
「芳香族複素環基」としては、たとえば２−チエニル、
３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
ジル、２−フリル、３−フリル、２−キノリル、４−キ
ノリル、８−キノリル、３−イソキノリル、４−イソキ
ノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリ
ル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１−ピラゾ
リル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリ
ル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、２−オ
キサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３
−イソオキサゾリル、３−ピリダジニル、１−インドリ
ル、１−イソインドリル、２−イソインドリル、１−テ
トラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリルなど
が挙げられる。
【０００９】Ｒ2で示される「置換基を有していてもよ
い芳香族炭化水素基」および「置換基を有していてもよ
い芳香族複素環基」における「置換基」は環上の置換可
能な位置に1−４個置換していてもよく、該置換基とし
ては、 低級（Ｃ1-6）アルキル基（例、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルな
ど）、１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素
など）で置換された低級アルキル基（クロロメチル、ブ
ロモメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、１−
クロロエチル、２−クロロエチル、１，１−ジクロロエ
チル、１，２−ジブロモエチル、１，１，２−トリクロ
ロプロピルなど炭素数１−４のもの）、１−２個のＣ
1-4アルコキシで置換されたＣ1-4アルキル基（例、メト
キシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２
−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−エトキシ
エチル、ジメトキシメチルなど）、置換基を有していて
もよい水酸基［例、水酸基、低級アルコキシ（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシなどのＣ1-4アルコキシ
基）、低級アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシなどＣ1- 4アルカノイルオキシ）、
置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ（例、無
置換のカルバモイルオキシの他たとえばメチルカルバモ
イルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカル
バモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、メチル
エチルカルバモイルオキシなど１または２個のＣ1-4ア
ルキル基で置換されたカルバモイルオキシ）など］、置
換基を有していてもよいアミノ基［例、アミノ、低級ア
ルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノなどのＣ1-4アルキルアミノ基）、ジ低級ア
ルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな
どのジＣ1-4アルキルアミノ)、Ｃ1-4アルカノイルアミ
ノ（例、アセトアミド、プロピオンアミドなど）な
ど］、アシル基［例、置換基を有していてもよいカルバ
モイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど
のモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、た
とえばフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル
などのモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、
たとえばベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイ
ルなどのモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイ
ル基など）、アルカノイル基（例、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニルなどのＣ1-6アルカノイル）、アルキ
ルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニルなどのＣ1-4アルキルスルホニル）、置換基を有し
ていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキ
ルカルバモイル基、たとえばシクロプロピルカルバモイ
ル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカル
バモイルなどのＣ3-6シクロアルキルカルバモイル、た
とえばフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル
などのモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、
たとえばベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイ
ルなどのモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイ
ル基など）、置換基を有していてもよいスルファモイル
（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、
ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなど
のモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、
たとえばフェニルスルファモイル、ジフェニルスルファ
モイルなどのモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールスルファ
モイル基、たとえばベンジルスルファモイル、ジベンジ
ルスルファモイルなどのモノ−またはジ−Ｃ7-16アラル
キルスルファモイル基など）など］、ハロゲン原子（フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。
【００１０】Ｒ3示される置換基を有していてもよい炭
化水素基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル
等の無置換のＣ1-4アルキルの他、これらのアルキル基
にアセチル、プロピオニルなどのアルカノイル、カルボ
キシル、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル
など）などが置換したものなどが挙げられる。Ｒ3で示
される置換基を有していてもよい水酸基としては、無置
換の水酸基の他たとえば低級アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシなどのＣ1-4アルコキシ
基）、低級アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシなどＣ1-4アルカノイルオキシ）、
置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ（例、無
置換のカルバモイルオキシの他たとえばメチルカルバモ
イルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカル
バモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、メチル
エチルカルバモイルオキシなど１または２個のＣ1-4ア
ルキル基で置換されたカルバモイルオキシ）などが挙げ
られる。Ｒ3で示される置換基を有していてもよいチオ
ール基としては無置換のチオール基の他たとえば低級ア
ルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オなどのＣ1-4アルキルチオ基）、低級アルカノイルチ
オ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオなどＣ1-4ア
ルカノイルチオ）などが挙げられる。Ｒ3で示される置
換基を有していてもよいアミノ基としては、無置換のア
ミノ基の他たとえば低級アルキルアミノ（例、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどのＣ1-4アル
キルアミノ基）、ジ低級アルキルアミノ(例、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノなどのジＣ1-4アルキルアミ
ノ)、Ｃ1-4アルカノイルアミノ（例、アセトアミド、プ
ロピオンアミドなど）などが挙げられる。Ｒ3で示され
るアシル基としては、たとえばアルカノイル基（例、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルカノ
イル）、アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニルなどのＣ1-4アルキルスルホニ
ル）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例、
メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのモノ−または
ジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、たとえばフェニル
カルバモイル、ジフェニルカルバモイルなどのモノ−ま
たはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、たとえばベンジ
ルカルバモイル、ジベンジルカルバモイルなどのモノ−
またはジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基など）、置
換基を有していてもよいスルファモイル（例、メチルス
ルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルフ
ァモイル、ジエチルスルファモイルなどのモノ−または
ジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、たとえばフェニ
ルスルファモイル、ジフェニルスルファモイルなどのモ
ノ−またはジ−Ｃ6-14アリールスルファモイル基、たと
えばベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイ
ルなどのモノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキルスルファモ
イル基など）などが挙げられる。Ｒ3で示されるハロゲ
ン原子としては、フッ素、塩素、臭素、沃素が挙げられ
る。
【００１１】Ｒで示される保護基としては、例えば、ホ
ルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ1-6ア
ルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルな
ど）、フェニルカルボニル、Ｃ1-6アルキル−オキシカ
ルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラ
ルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカ
ルボニルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルオキシ−カル
ボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ,Ｎ−ジ
メチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換
基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルな
ど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし
３個程度である。Ｘで示される脱離基としては、ハロゲ
ン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、アル
キルまたはアリールスルホニルオキシ基（メタンスルホ
ニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）など
が挙げられる。本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物
は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、
例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、
蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩など）などが挙げられる。尚、一般式（Ｉ）で表わさ
れる化合物またはその塩は水和物であってもよく、以
下、塩、水和物も含め化合物（Ｉ）と称する。化合物
（I）のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等
による反応によりステロイドＣ17,20リアーゼ阻害作用
を有する化合物（I）に変換する化合物をいう。化合物
（I）のプロドラッグとしては、化合物（I）のイミダゾ
ール窒素がアシル化またはアルキル化された化合物
（例、ジメチルアミノスルホニル化、アセトキシメチル
化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メトキシカルボニルメチル化、ピバロイル
オキシメチル化、ベンジルオキシメチル化された化合物
など）；化合物（I）の水酸基がアシル化、アルキル
化、りん酸化、硫酸化、ほう酸化された化合物（例、化
合物（I）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プ
ロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル
化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化さ
れた化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自
体公知の方法によって製造することができる。化合物
（I）のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的
に許容される塩であってもよい。このような塩として
は、化合物（Ｉ）のプロドラッグがカルボキシル基等の
酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有
機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピ
リジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機
アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基
性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。
【００１２】化合物（Ｉ）のプロドラッグがアミノ基等
の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、
硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒
石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸
性アミノ酸等との塩が挙げられる。また、化合物（I）
のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであっ
てもよい。化合物（Ｉ）は分子内に１ないしそれより多
い不斉炭素を有するが、これら不斉炭素に関しＲ配置、
Ｓ配置のいずれも本発明に包含される。本明細書全体に
おいて式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、
（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、（Ｖ）、（Ｖ
Ｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ’）および（ＩＸ）で
表される化合物において、塩基性基または酸性基を有す
る化合物はそれぞれ酸付加塩との塩または塩基との塩を
形成しうる。これらの酸付加塩および塩基との塩は前記
化合物（Ｉ）で述べたものと同様のものが挙げられる。
以下それぞれの式で表される化合物はその塩を含めて化
合物（式の符号）と略す。たとえば式（ＩＩ）で表され
る化合物およびその塩を単に化合物（ＩＩ）という。化
合物（Ｉ）は、例えば以下に示される方法等によって製
造される。原料化合物及び合成中間体は、遊離体のほか
化合物（Ｉ）と同様の塩として用いてもよく、また反応
混合液のまま、あるいは公知の手段に従って単離した後
に反応に供してもよい。
【化１９】 [式中、Ｍは金属またはその塩を示し、他の記号は前記
と同意義である。]Ｍで示される金属としてはリチウム
またはマグネシウムなどが挙げられ、その塩としてはた
とえばマグネシウムクロリド、マグネシウムブロミドな
どの金属ハライドなどが挙げられる。 [工程ＡおよびＢ]化合物（Ｉ）は化合物(II)に有機金属
化合物（III’）を反応させることによって得ることが
できる。すなわち、化合物（III）をアルキルリチウム
またはアルキルマグネシウムハライド等と反応させて有
機金属化合物(III’)に変換し、続いて化合物（II）と
反応させると化合物（Ｉ）を得ることができる。本反応
で用いられるアルキルリチウムとしてはｎ−ブチルリチ
ウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のＣ
1-4アルキルリチウムが挙げられ、その使用量は原料化
合物（III）または（IV）１モルに対して１モルから３
倍モル量、好ましくは１〜１．５倍モル量である。アル
キルリチウムを反応させる場合の反応温度は−１００℃
から０℃、好ましくは−８０℃〜−２０℃である。アル
キルマグネシウムハライドとしてはエチルマグネシウム
ブロミド、メチルマグネシウムクロリドなどが挙げら
れ、その使用量は原料化合物(III)１モルに対して１モ
ルから１０倍モル量、好ましくは１モルから４モルであ
る。化合物(III)に対してアルキルマグネシウムハライ
ドを反応させる場合、反応温度は−４０℃から２０℃、
好ましくは−２０℃から０℃である。反応時間は５分か
ら２０時間程度である。本反応は通常反応に影響のない
有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒と
しては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類、ヘキサン、
ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは
一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（II）は化合物（III）に対して０．１当量ない
し１０当量、好ましくは０．２〜２当量である。
【００１３】[工程ＣおよびＤ]化合物（IV）にアルキル
リチウムやマグネシウム等の金属を反応させて有機金属
化合物(IV’)に変換した後、化合物（V）と反応させる
ことによっても化合物（I）を得ることができる。 本反
応で用いられるアルキルリチウムとしてはｎ−ブチルリ
チウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の
Ｃ1-4アルキルリチウムが挙げられ、その使用量は原料
化合物（III）または（IV）１モルに対して１モルから
３倍モル量、好ましくは１〜１．５倍モル量である。ア
ルキルリチウムを反応させる場合の反応温度は−１００
℃から０℃、好ましくは−８０℃〜−２０℃である。化
合物（ＩＶ）に金属マグネシウムを反応させる場合、そ
の使用量は化合物(IV)１モルに対して１モルから３倍モ
ル量、好ましくは１モルから１．５倍モルである。反応
温度は−２０℃ から１００℃、好ましくは１０℃から
５０℃である。反応時間は５分から２０時間程度であ
る。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(Ｔ
ＨＦ)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽
和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族
炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上
適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物 (V) は化
合物 (IV) に対して０．１当量ないし１０当量、好まし
くは０．２〜２当量である。 [工程Ｅ]化合物（ＶＩ）と有機金属試薬(ＶＩＩ)を反応
させることによっても化合物（Ｉ）を得ることができ
る。化合物(VII)の使用量は化合物（ＶＩ）１モルに対
して１モルから１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル
量である。反応温度は−８０℃から６０℃、好ましくは
−８０℃〜５０℃である。反応時間は５分から２０時間
程度である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中
で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例
えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン(ＴＨＦ)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンな
どの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二
種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。 [工程Ｆ]化合物（Ｉ）のＲが保護基である場合、それ自
体公知またはそれに準じた方法で保護基を除去し、化合
物（Ｉ’）を得ることができる。例えば、Ｒがトリチル
基の場合、酸性条件下での処理、または水素化分解によ
りトリチル基を除去することができる。該酸としては、
ぎ酸、酢酸等の有機酸、塩酸等の無機酸などが使用され
る。反応にはアルコール類、ＴＨＦ等のエーテル類な
ど、反応に不活性な溶媒を用いて行うこともできる。反
応温度は通常 ０℃〜１００℃である。
【化２０】 [式中、Ｙは脱離基（ハロゲン原子、アルキルまたはア
リールスルホニルオキシ基等）または脱離基に変換しう
る置換基（例、保護された水酸基）、 Ｚはトリアルキ
ルスズ、ホウ酸等の脱離基を示す。他の記号は前記と同
意義である。]
【００１４】[工程ＧおよびＨ]工程ＧおよびＨにおい
て、化合物（VIII）にアルキルリチウムまたはマグネシ
ウム等の金属を作用させて有機金属化合物(VIII’)に変
換したのち、化合物(V)と反応させることにより化合物
(IX)を得ることができる。反応の条件は前述の工程Ａお
よびＢと同様である。化合物(VIII)におけるＹが脱離基
に変換しうる保護された水酸基(例、トリアルキルシリ
ルオキシ基)である場合、化合物(IX)に変換した後、Ｙ
を脱離基（例トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）
に変換するのが好ましい。この変換は常法に従って行う
ことができる。 [工程Ｉ]化合物(IX)をパラジウム触媒存在下、化合物
（Ｘ）と反応させると化合物（Ｉ）が得られる。本反応
で用いるパラジウム触媒としてはテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム、1,1’-ビス(ジフェニルホス
フィノ)フェロセン)ジクロロパラジウムなどの０価また
は二価のパラジウム錯体が用いられる。反応温度は０℃
から１５０℃、好ましくは５０℃から１２０℃である。
反応時間は１時間から４８時間程度である。本反応は通
常反応に影響のない溶媒中で行われる。反応に悪影響の
ない溶媒としては、例えば、ジメトキシエタン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類、
メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジクロロ
メタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、水などが用
いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合し
て用いてもよい。化合物(Ｘ)がホウ素化合物の場合は反
応系内に塩基（炭酸ナトリウム等）を存在させることが
好ましい。 [工程Ｊ]化合物（Ｉ）のＲが保護基である場合、それ自
体公知またはそれに準じた方法で保護基を除去し、化合
物（Ｉ’）を得ることができる。例えば、Ｒがトリチル
基の場合、酸性条件下での処理、または水素化分解によ
りトリチル基を除去することができる。該酸としては、
ぎ酸、酢酸等の有機酸、塩酸等の無機酸などが使用され
る。反応にはアルコール類、ＴＨＦ等のエーテル類な
ど、反応に不活性な溶媒を用いて行うこともできる。反
応温度は通常 ０℃〜１００℃である。上記反応によっ
て、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従
って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合に
は、常法に従って遊離体または他の塩に変換することも
できる。かくして得られる化合物（Ｉ）および(I’)
は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結
晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液
から単離、精製することができる。また、上記各反応に
おいて、反応に供される化合物またはその塩において、
反応に関与しないアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキ
シ基に対して、保護基を用いてもよく、保護基の付加、
除去は公知の手段により行うことができる。
【００１５】アミノ基の保護基としては、例えば、ホル
ミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ1-6アル
キルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルな
ど）、フェニルカルボニル、Ｃ1-6アルキル−オキシカ
ルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラ
ルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカ
ルボニルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルオキシ−カル
ボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ,Ｎ−ジ
メチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換
基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルな
ど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし
３個程度である。カルボキシル基の保護基としては、例
えば置換基を有していてもよい、Ｃ1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチルまたはシ
リルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、ホルミル、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピ
オニル、バレリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置
換基の数は１ないし３個程度である。ヒドロキシ基の保
護基としては、例えば置換基を有していてもよい、Ｃ
1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、
Ｃ7-10アラルキル（例えば、ベンジルなどのフェニル−
Ｃ1-4アルキルなど）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェ
ニルオキシカルボニル、ベンゾイル、（Ｃ7-10アラルキ
ルオキシ）カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボ
ニルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニ
ルなど）、ピラニル、フラニルまたはシリルなどが用い
られる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素など）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラ
ルキル（例えば、ベンジルなどのフェニル−Ｃ1-4アル
キルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１
ないし４個程度である。また、保護基の除去方法として
は、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられる
が、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェ
ニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリ
ウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラ
ジウムなどで処理する方法が用いられる。化合物（Ｉ）
は医薬として優れた作用を有しており、特にステロイド
Ｃ17,20リアーゼに対し優れた阻害活性を有する。化合
物（Ｉ）は毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物
（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サ
ル、マウス、ラットなど、特にヒト）に対して、例えば
（ｉ）アンドロゲンあるいはエストロゲン低下薬、（i
i）アンドロゲンあるいはエストロゲンに関連する疾
病、例えば（１）悪性腫瘍（例えば、前立腺癌、乳癌、
子宮癌、卵巣癌など）の原発癌、およびこれらの転移、
再発、（２）それらの癌に伴う諸症状（例えば、痛み、
悪液質など）、（３）前立腺肥大症、男性化症、多毛
症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋
腫、子宮腺筋症、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群などのよ
うな各種疾病の治療および予防薬として有用である。
【００１６】化合物（Ｉ）は、単剤で使用しても優れた
効果を示すが、さらに他の医薬製剤および療法と併用す
ることによって、その効果をより一層増強させることが
できる。併用剤および療法としては、たとえば性ホルモ
ン剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植
物アルカロイド、免疫療法剤などが挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。ホルモン系薬剤として、
例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロ
ール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲス
テロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢
酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、
ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オル
メロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン
剤（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミ
フェンなど）、ピル製剤、メピチオスタン、テストラク
トン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト
（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレ
リンなど）、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト（例えば、ガニ
レリクス、セトロレリクス、アバレリクスなど）、ドロ
ロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニ
ルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例えば、塩
酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、
エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、
抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ビカルタミ
ド、ニルタミドなど）、５α−レダクターゼ阻害薬（例
えば、フィナステリド、エプリステリドなど）、副腎皮
質ホルモン系薬剤（例えば、コルチゾール、デキサメタ
ゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロ
ンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例えば、アビラテ
ロンなど）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅ら
せる薬剤（例えば、リアロゾールなど）などが挙げられ
る。アルキル化剤として、例えば、ナイトロジェンマス
タード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシ
ド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスフ
ァミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスル
ファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニト
ール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リ
ン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミ
ン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピ
ポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラ
チン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチ
ン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピ
ジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテ
パ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、
トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アド
ゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられ
る。
【００１７】代謝拮抗剤として、例えば、メルカプトプ
リン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、
メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラ
ビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ
系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦ
Ｔ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、
エミテフールなど）、アミノプテリン、ロイコボリンカ
ルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシ
ウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、フ
ルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペ
ントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミ
トグアゾン、チアゾフリンなどが挙げられる。抗癌性抗
生物質として、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノ
マイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ3、
塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロ
マイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、
塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビ
シン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコ
マイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシ
ン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、などが
挙げられる。植物アルカロイドとして、例えば、エトポ
シド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビ
ンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタ
キセル、ビノレルビンなどが挙げられる。免疫療法剤
（ＢＲＭ）として、例えば、ピシバニール、クレスチ
ン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インタ
ーフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニ
ー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエ
チン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテ
リウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、
プロコダゾールなどが挙げられる。その他、Ｌ−アスパ
ラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロ
トポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリ
ン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例えば、
イリノテカン、トポテカンなど）、トポイソメラーゼＩ
Ｉ阻害薬（例えば、ソブゾキサンなど）、分化誘導剤
（例えば、レチノイド、ビタミンＤ類など）、増殖因子
阻害薬（例えば、スラミンなど）、抗体（例えば、ハー
セプチンなど）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例
えば、塩酸タムスロシンなど）、チロシンキナーゼ阻害
薬なども用いることができる。また化合物（Ｉ）を投与
する化学療法とともに、たとえば除睾術を含む手術、温
熱療法、放射線療法など化学療法以外の療法を併用する
こともできる。特に、本発明の化合物はＬＨＲＨ調節薬
（ＬＨＲＨモジュレーター）例えばＬＨＲＨアゴニスト
（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレ
リンなど）あるいはＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、
ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクスなど）と
併用することにより、より効果的に血中のアンドロゲン
あるいはエストロゲンを除去することができる。このよ
うに、本発明の化合物はステロイドＣ17,20リアーゼに
対する選択性が高く、ＣＹＰ３Ａ４等の薬物代謝酵素に
影響を与えることなくアンドロゲン濃度を低下させる作
用を有する。
【００１８】医薬的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤、増粘剤；液状製剤における溶剤、分散剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして
適宜適量配合される。また必要に応じて、常法にしたが
って防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添加物を
用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例え
ば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セル
ロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好
適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが
挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セ
ルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ
る。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カル
ボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキ
シメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。増粘剤
の好適な例としては、例えば天然ガム類、セルロース誘
導体、アクリル酸重合体などが挙げられる。溶剤の好適
な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレ
ングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油
などが挙げられる。分散剤の好適な例としては、例え
ば、ツイーン（Tween）８０，ＨＣＯ ６０，ポリエチ
レングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウムなどが挙げられる。溶解補助剤の好適な
例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、
エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、ト
リエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリ
ウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、
例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸
ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステ
アリン酸クセリセリン、などの界面活性剤；例えばポリ
ビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒド
ロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子
などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例え
ば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなど
が挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン
酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが
挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベン
ジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例と
しては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロ
ブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸
化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビ
ン酸などが挙げられる。本発明の医薬組成物および製剤
は、常法に従って製造することができ、製剤中の化合物
（Ｉ）の含有割合は通常０.１〜１００％（w／w）であ
る。具体例を以下に示す。 （１）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤：化合物（Ｉ）
に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを
添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキン
グ、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを
行うことにより製造することができる。
【００１９】（２）注射剤：化合物（Ｉ）を、例えば分
散剤、保存剤、等張化剤などと共に水性注射剤として、
あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植
物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳
化して油性注射剤として成型することにより製造するこ
とができる。 （３）座剤：化合物（Ｉ）を油性または水性の固状、半
固状あるいは液状の組成物とすることにより製造され
る。このような組成物に用いる油性基剤としては、例え
ば、高級脂肪酸のグリセリド（例えば、カカオ脂、ウイ
テプゾル類など）、中級脂肪酸（例えば、ミグリオール
類など）、あるいは植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、
綿実油など）などが挙げられる。水性ゲル基剤として
は、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重
合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。これらの製
剤における化合物（Ｉ）の配合割合は、製剤の種類によ
り異なるが、通常０.０１〜５０％配合される。前記医
薬製剤における本発明の化合物の使用量は、選択される
化合物、投与対象に選ばれる動物種、その投与回数など
により変化するが、広範囲にわたって有効性を発揮す
る。例えば、成人の固形腫瘍患者（例えば、前立腺癌患
者）に対して、本発明の医薬製剤を経口投与する場合の
一日当たりの投与量は、本発明の化合物（Ｉ）の有効量
として、通常、約０.００１ないし約５００ｍｇ／ｋｇ
体重、好ましくは、約０.０５ないし約４０ｍｇ／ｋｇ
体重、さらに好ましくは、約０.１ないし約１０ｍｇ／
ｋｇ体重であるが、非経口投与の場合や他の抗癌剤と併
用される場合は、一般にこれらの投与量より少ない値に
なる。しかし、実際に投与される化合物の量は、化合物
の選択、各種製剤形態、患者の年齢、体重、性別、疾患
の程度、投与経路、その投与を実施する期間および間隔
などの状況によって決定されるものであり、医師の判断
によって随時変更が可能である。前記医薬製剤の投与経
路は、種々の状況により特に制限されないが、例えば経
口あるいは非経口経路で投与することができる。ここで
使用される「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻
腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内な
どへの投与を含む。前記医薬製剤の投与期間および間隔
は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の
判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連
日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法
がある。例えば、経口投与の場合は、１日１ないし数回
（特に１日2ないし３回）に分割して投与することが望
ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時
間かけて点滴静注することも可能である。
【００２０】
【発明の実施の形態】本発明はさらに下記の実施例、製
剤例、試験例で詳しく説明されるが、これらの例は単な
る実施であって本発明を限定するものではなく、また本
発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。実施
例中の略号は次の意味を有する。 s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，
q：クワルテット，dd：ダブルダブレット，dt：ダブル
トリプレット，m：マルチプレット，br：幅広い，J：カ
ップリング定数，室温：０〜３０℃，ＤＭＦ：ジメチル
ホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【実施例】参考例１ 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸の製造 ｐ−ジブロモベンゼン(66.0 g)のTHF(700 ml)溶液に-78
℃でｎ−ブチルリチウムへキサン溶液(1.6M;180ml)を滴
下し、同温度で15分間攪拌した。2-メチル-1-(1-トリチ
ル-1H-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノン(85.0 g)の
THF(250ml)溶液を滴下し、さらに15分攪拌した。本反応
液に-78℃でｎ−ブチルリチウムへキサン溶液(1.6M;270
ml)を滴下し、同温度で15分間攪拌した後、ほう酸トリ
メチル(196ml)を加えた。反応液を室温で２時間攪拌
し、塩化アンモニウム水溶液を加えて室温で12時間攪拌
した。有機層を分離し、１N 水酸化ナトリウムと食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、表題化合物の粗生成物(126 g)をアモルファス粉
末として得た。本品は精製することなく反応に用いた。 実施例１ １-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-１-（４’-メトキ
シ-[１,１’-ビフェニル]-４-イル）-２-メチル-1-プロ
パノールの製造 (i) 4-ブロモ-4'-メトキシ-1,1'-ビフェニルの製造 アルゴン雰囲気下ｐ−ジブロモベンゼン（9.99 g）およ
び４−メトキシフェニルボロン酸（2.03 g）およびテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム（497mg）を
ジメトキシエタン（20 ml）に溶解し、２M炭酸ナトリウ
ム水溶液（20 ml）を加えて１4時間加熱還流した。反応
液を室温まで冷却した後、析出した結晶をろ別した。得
られた結晶を酢酸エチルに溶解後、不溶物をろ過し、溶
媒を留去した。得られた固体をヘキサンで洗浄して無色
固体の表題化合物（2.09 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.84 (3H, s), 6.97 (2H, d, J=8.8
Hz), 7.37-7.56 (6H, m). IR (KBr) : 1483, 1291, 1258, 1038, 812 cm-1. (ii) １-（１Ｈ-イミダゾール-４-イル）-１-（４’-メ
トキシ-[１,１’-ビフェニル] -４-イル）-２-メチル-1
-プロパノールの製造 4-ブロモ-4'-メトキシ-1,1'-ビフェニル（1.95 g）をTH
F（40 ml）に溶解し-78℃に冷却した。 n-ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（1.6 M ; 5.5 ml）を滴下し、-78 ℃
で1時間撹拌した後、1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メ
チル-1-プロパノン（335 mg）のTHF溶液（10 ml）をゆ
っくり滴下した。-78 ℃から室温まで昇温した後、反応
溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残さを酢
酸エチルから再結晶して無色固体の表題化合物 (322 m
g）を得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.
98 (3H, d, J=6.6 Hz),2.52-2.76 (1H, m), 3.85 (3H,
s), 6.92-7.02 (3H, m), 7.38-7.62 (7H, m).IR (KBr)
: 3218, 1497, 1252, 1038, 1007, 816 cm-1.
【００２１】実施例２ 1-[1,1'-ビフェニル]-4-yl-1-(1H-イミダゾール-4-yl)-
2-メチル-1-プロパノールの製造 4-ブロモ-1,1'-ビフェニル（5.17 g）を用いて、実施例
１-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物
（1.76 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.
99 (3H, d, J=6.8Hz), 2.57-2.74 (1H, m), 6.98 (1H,
d, J=1.2 Hz), 7.30-7.47 (3H, m), 7.50-7.65 (7H,
m). IR (KBr) : 3142, 2965, 1487, 826, 762 cm-1. 実施例３ 1-(1H-イミダゾール-4-yl)-1-(2'-メトキシ[1,1'-ビフ
ェニル]-4-yl)-2-メチル-1-プロパノールの製造 (i) 4-ブロモ-2'-メトキシ-1,1'-ビフェニルの製造 2-メトキシフェニルボロン酸（3.15 g）を用いて、実施
例１-(i)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物
（4.77 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.81 (3H, s), 6.92-7.08 (2H, m),
7.21-7.44 (4H, m), 7.45-7.60 (2H, m). IR (KBr) : 1478, 1256, 1003, 754 cm-1. (ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(2'-メトキシ[1,
1'-ビフェニル]-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製
造 4-ブロモ-2'-メトキシ-1,1'-ビフェニル（1.58 g）を用
いて、実施例１-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の
表題化合物（225 mg）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.85 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.98 (3
H, d, J=7.0 Hz), 2.52-2.72 (1H, m), 3.79 (3H, s),
6.92-7.06 (3H, m), 7.26-7.36 (2H, m), 7.42-7.62 (5
H, m). IR (KBr) : 3073, 2967, 1487, 1260, 1238, 1005, 752
cm-1.
【００２２】実施例４ 1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1H-イ
ミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 (i) 1-(4-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾー
ル-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 p-ジブロモベンゼン (20.0 g)のジエチルエーテル-THF
(4 : 1) (210 ml) 溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウムの
ヘキサン溶液 (1.6 M; 34.6 ml)をゆっくりと滴下し、-
78 ℃で40 分間、-78〜-30 ℃で15分間攪拌後、2-メチ
ル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパ
ン (14.0 g)のTHF (80 ml)溶液をゆっくりと滴下し、-7
8〜-50 ℃で40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エ
チル-ヘキサンより再結晶し、表題化合物 (16.2 g)を無
色針状結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.30-2.44 (1H, m), 3.50 (1H,
s), 6.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.09-7.16 (6H,m), 7.
30-7.38 (14H, m) IR (KBr): 1489, 1445, 1159, 1009, 909, 812, 747, 7
35, 702, 660 cm-1 (ii) 1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-
(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プ
ロパノールの製造 1-(4-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4
-イル)-2-メチル-1-プロパノール (3.60 g)、4-フルオ
ロフェニルボロン酸 (1.50 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶
液 (26.8 ml)のジメトキシエタン (50 ml)懸濁液に、テ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (38
7 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、12時間加熱還流し
た。反応液を酢酸エチル-THF (8 : 3)で抽出し、水、飽
和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキ
サン : 酢酸エチル = 6 : 1→4 : 1)で精製し、表題化
合物 (3.16 g)を無色針状結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.42-2.49 (1H, m), 3.53 (1H,
s), 6.78 (1H, s), 7.06-7.15 (7H, m), 7.33-7.57 (17
H, m) IR (KBr): 1493, 1445, 1223, 1159, 818, 748, 733, 7
02 cm-1 (iii) 1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-
(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの
製造 1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1-ト
リチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノ
ール (3.12 g)、ピリジン塩酸塩 (1.11 g)のメタノール
溶液 (75 ml)を60 ℃で3.5時間攪拌した。反応液の溶媒
を減圧留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加
え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー (溶出液、ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1→1 : 5)
で精製し、酢酸エチル-ヘキサンより再結晶し、表題化
合物 (1.34 g)を無色針状晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.00
(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.60-2.74 (1H, m), 3.42 (1H,
br s), 7.02-7.16 (3H, m), 7.48-7.66 (7H, m),9.16
(1H, br s) IR (KBr): 3241, 1493, 1397, 1242, 1009, 814, 781,
762, 623, 511 cm-1
【００２３】実施例５ 1-(4’-クロロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1H-イミ
ダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 (i) 1-(4’-クロロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1-
トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパ
ノールの製造 1-(4-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4
-イル)-2-メチル-1-プロパノール (3.60 g)、4-クロロ
フェニルボロン酸 (1.68 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液
(26.8 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム (0) (387mg)を用いて、実施例４-(ii)と同様の
反応を行い、表題化合物 (3.04 g)を無色針状結晶とし
て得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.92
(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.42-2.49 (1H, m), 3.53 (1H,
s), 6.78 (1H, s), 7.13-7.15 (6H, m), 7.32-7.59 (18
H, m) IR (KBr): 1485, 1445, 1094, 1005, 909, 812, 747, 7
33, 700 cm-1 (ii) 1-(4’-クロロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1H
-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製
造 1-(4’-クロロ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1-トリ
チル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノー
ル (3.00 g)、ピリジン塩酸塩 (1.04 g)を用いて、実施
例４-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (1.18 g)
を無色板状結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.98
(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.58-2.75 (1H, m), 3.38 (1H,
br s), 7.00 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.4
8-7.64 (7H, m), 9.24 (1H, br s) IR (KBr): 3200, 1485, 1364, 1190, 1094, 1028, 100
5, 808, 781 cm-1 実施例６ 1-[1,1'-ビフェニル]-3-イル-1-(1H-イミダゾール-4-イ
ル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 3-ブロモ-1,1'-ビフェニル（0.98 g）を用いて、実施例
１-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物
（0.25 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.
99 (3H, d, J=6.6 Hz),2.55-2.73 (1H, m), 6.97 (1H,
d, J=1.0 Hz), 7.28-7.50 (7H, m), 7.54-7.62(2H, m),
7.72-7.77 (1H, m). IR (KBr) : 3200, 1005, 799 cm-1.
【００２４】実施例７ 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(2'-メトキシ[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 (i) 3-ブロモ-2'-メトキシ-1,1'-ビフェニルの製造 ２-メトキシフェニルボロン酸（2.90 g）を用いて、実
施例１-(i)と同様の反応を行い、無色油状の表題化合物
（4.38 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.81 (3H, s), 6.97 (1H, d, J=8.2
Hz), 7.02 (1H, dt, J=1.0, 7.4 Hz), 7.21-7.49 (5H,
m), 7.68 (1H, t, J=1.8 Hz). IR (KBr) : 1466, 1254, 1235, 1028 cm-1. (ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(2'-メトキシ[1,
1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製
造 3-ブロモ-2'-メトキシ-1,1'-ビフェニル（2.10 g）を用
いて、実施例１-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の
表題化合物（0.44 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.85 (3H, d, J=6.8 Hz),
0.99 (3H, d, J=6.8 Hz),2.40-2.80 (1H, m), 3.77 (3
H, s), 6.93-7.07 (3H, m), 7.25-7.49 (6H, m),7.63
(1H, s). IR (KBr) : 2961, 1473, 1236, 1024 cm-1. 実施例８ 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(3'-メトキシ[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 (i) 3-ブロモ-3'-メトキシ-1,1'-ビフェニルの製造 ３-メトキシフェニルボロン酸（3.04 g）を用いて、実
施例１-(i)と同様の反応を行い、無色油状の表題化合物
（3.10 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.85 (3H, s), 6.86-6.96 (1H, m),
7.04-7.17 (2H, m), 7.23-7.54 (4H, m), 7.70-7.75
(1H, m). IR (KBr) : 1591, 1559, 1470, 1213 cm-1. (ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(3'-メトキシ[1,
1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製
造 3-ブロモ-3'-メトキシ-1,1'-ビフェニル（2.09 g）を用
いて、実施例１-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の
表題化合物（0.24 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.83 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.98 (3
H, d, J=6.7 Hz), 2.58-2.78 (1H, m), 3.86 (3H, s),
6.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.00 (1H, s), 7.08-7.24 (2
H, m), 7.24-7.60 (6H, m), 7.79 (1H, s). IR (KBr) : 3202, 1472, 1044, 1005 cm-1.
【００２５】実施例９ 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(4'-メトキシ[1,1'-ビ
フェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 (i) 3-ブロモ-4'-メトキシ-1,1'-ビフェニルの製造 ４-メトキシフェニルボロン酸（3.08 g）を用いて、実
施例１-(i)と同様の反応を行い、無色針状晶の表題化合
物（3.84 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.85 (3H, s), 6.92-7.02 (2H, m),
7.22-7.32 (1H, m), 7.38-7.54 (4H, m), 7.69 (1H,
t, J=1.9 Hz). IR (KBr) : 1520, 1474, 1252, 837 cm-1. (ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(4'-メトキシ[1,
1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製
造 3-ブロモ-4'-メトキシ-1,1'-ビフェニル（2.01 g）を用
いて、実施例１-(ii)と同様の反応を行い、無色固体の
表題化合物（0.50 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.82 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.98 (3
H, d, J=6.9 Hz), 2.50-2.74 (1H, m), 3.83 (3H, s),
6.89-6.99 (3H, m), 7.26-7.55 (6H, m), 7.71-7.76 (1
H, m). IR (KBr) : 2969, 1516, 1480, 1248, 1181 cm-1. 実施例１０ 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(4-メトキシ[1,1'-ビフ
ェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 (i) 4-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-カルボアルデヒド
の製造 ５-ブロモ-o-アニスアルデヒド（8.00 g）を用いて、実
施例１-(i)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物
（3.75 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.98 (3H, s), 7.08 (1H, d, J=8.8
Hz), 7.28-7.48 (3H, m), 7.49-7.63 (2H, m), 7.80
(1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=2.5 Hz), 1
0.52 (1H, s). IR (KBr) : 1680, 1609, 1483, 1271 cm-1. (ii) 1H-イミダゾール-4-イル(4-メトキシ[1,1'-ビフェ
ニル]-3-イル)メタノールの製造4-ブロモ-1H-イミダゾ
ール(5.20 g)をTHF(50 ml)に溶解した後、-78℃に冷却
し、t-ブチルリチウムのペンタン溶液(1.7 M; 50ml)を加
えた。0℃で1.5時間撹拌した後、再び-78℃に冷却し、4-
メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-カルボアルデヒド(2.54
g)のTHF溶液(30 ml)を加えた。-78℃から室温まで昇温し
た後、さらに24時間室温で撹拌した。塩化アンモニウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥
後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液、ジクロロメタン：メタノール＝15：1)に
て精製し、酢酸エチルから再結晶して、無色固体の表題
化合物(1.15 ｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.84 (3H, s), 6.15 (1H, s), 6.70
(1H, s), 6.96 (1H, d,J=8.4 Hz), 7.23-7.44 (3H,
m), 7.46-7.57 (4H, m), 7.69 (1H, d, J=2.2 Hz). IR (KBr) : 3134, 1481, 1242, 1030 cm-1.
【００２６】(iii) (1H-イミダゾール-4-イル)(4-メト
キシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノンの製造 1H-イミダゾール-4-イル(4-メトキシ[1,1'-ビフェニル]
-3-イル)メタノール（0.94 g）をジクロロメタン（100
ml）に溶解させ、二酸化マンガン（5.52 g）を加えて室
温で14時間攪拌した。反応液を濾過後濃縮し、得られた
残さに酢酸エチルを加えて結晶化を行い、無色固体の表
題化合物（0.84 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 3.87 (3H, s), 7.11 (1H, d,
J=8.4 Hz), 7.28-7.49(3H, m), 7.51-7.60 (3H, m),
7.67-7.76 (2H, m), 7.83 (1H, m). IR (KBr) : 3000, 1636, 1483, 1273 cm-1. (vi) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(4-メトキシ[1,1'
-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 1H-イミダゾール-4-イル(4-メトキシ[1,1'-ビフェニル]
-3-イル)メタノン（0.62g）をTHF（15 ml）に溶解させ-
40 ℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド
のTHF溶液（0.6 M ; 15 ml)をゆっくりと滴下した後、
室温まで昇温し1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、水で希釈した後、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメ
タン：メタノール＝40：1）に付して精製し、無色アモ
ルファスの表題化合物（0.16 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3
H, d, J=6.6 Hz), 2.70-2.95 (1H, m), 3.90 (3H, s),
6.97 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.06 (1H, s), 7.24-7.56 (7
H, m), 7.73 (1H, d, J=1.8 Hz). IR (KBr) : 2967, 1481, 1242, 1024 cm-1. 実施例１１ 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ[1,1'-ビフ
ェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 (i) 6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-カルボアルデヒド
の製造 ３-ブロモ-p-アニスアルデヒド（7.98 g）を用いて、実
施例１-(i)と同様の反応を行い、無色油状の表題化合物
（7.78 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.90 (3H, s), 7.09 (1H, d, J=9.2
Hz), 7.30-7.56 (5H, m), 7.85 (1H, s), 7.87 (1H, d
d, J=2.2, 7.8 Hz), 9.93 (1H, s). IR (KBr) : 1694, 1595, 1265, 1175 cm-1. (ii) (1H-イミダゾール-4-イル)(6-メトキシ[1,1'-ビフ
ェニル]-3-イル)メタノールの製造 6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-3-カルボアルデヒド（3.
10 g）を用いて、実施例１０-(ii)と同様の反応を行
い、無色固体の表題化合物（3.84 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 3.81 (3H, s), 5.81 (1H,
s), 6.73 (1H, s), 6.97(1H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.46
(5H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=1.0 H
z). IR (KBr) : 2996, 1487, 1175, 1022, 986 cm-1.
【００２７】(iii) (1H-イミダゾール-4-イル)(6-メト
キシ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノンの製造 (1H-イミダゾール-4-イル)(6-メトキシ[1,1'-ビフェニ
ル]-3-イル)メタノール（3.74 g）を用いて、実施例１
０-(iii)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物
（2.64 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 3.92 (3H, s), 7.10 (1H, d,
J=8.8 Hz), 7.35-7.60(5H, m), 7.73 (1H, s), 7.83
(1H, s), 7.90-8.10 (2H, brs). IR (KBr) : 3004, 1644, 1343, 1264 cm-1. (vi) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(6-メトキシ[1,1'
-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 (1H-イミダゾール-4-イル)(6-メトキシ[1,1'-ビフェニ
ル]-3-イル)メタノン（1.10 g）を用いて、実施例１０-
(iv)と同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.48
g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.84 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.96 (3
H, d, J=6.8 Hz), 2.45-2.70 (1H, m), 3.77 (3H, s),
6.86-6.96 (2H, m), 7.26-7.56 (8H, m). IR (KBr) : 2969, 1505, 1487, 1264 cm-1. 実施例１２ 1-(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミダ
ゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 (i) 1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H
-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造 1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-yl)-2-メチル-1-プ
ロパノン（34.90 g）とO-ジブロモベンゼン(50.7 g)を
用いて、実施例１-(ii)と同様の反応を行い、無色固体
の表題化合物（37.7 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.72 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.90 (3
H, d, J=6.8 Hz), 2.22-2.44 (1H, m), 6.73 (1H, d, J
=1.6 Hz), 7.06-7.19 (7H, m), 7.26-7.39 (11H,m), 7.
46 (1H, dt, J=7.8, 1.3 Hz), 7.59 (1H, t, J=1.8 H
z). IR (KBr) : 1493, 1472, 1445, 702 cm-1. (ii) 1-(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチ
ル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパ
ノールの製造４-クロロフェニルボロン酸（0.49 g）お
よび1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H
-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール（1.04 g）を用
いて、実施例１-(i)と同様の反応を行い、無色固体の表
題化合物（0.77 g）を得た。1H-NMR (CDCl3)δ: 0.75
(3H, d, J=6.7 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.35-2.
55 (1H, m), 6.78 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.05-7.60 (23
H, m), 7.65 (1H, s). IR (KBr) : 1493, 1476, 1445, 909 cm-1.
【００２８】(iii) 1-(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-3-
イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパ
ノールの製造 1-(4'-クロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-
(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール
（0.71 g）およびピリジン塩酸塩（0.25 g）をメタノー
ル（20 ml）に溶解した後、６０℃で２時間撹拌した。
反応液に飽和重曹水を加えて濃縮した後、水および酢酸
エチルを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後
濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出液、ジクロロメタン：メタノール＝40：1)
にて精製し、ヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、無
色固体の表題化合物(0.31 ｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.82 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98 (3
H, d, J=6.8 Hz), 2.50-2.78 (1H, m), 6.99 (1H, d, J
=1.0 Hz), 7.33-7.44 (4H, m), 7.45-7.56 (4H, m), 7.
78 (1H, s). IR (KBr) : 2969, 1476, 1092, 1013 cm-1. 実施例１３ 1-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミ
ダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 (i) 1-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチ
ル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパ
ノールの製造 ４-フルオロフェニルボロン酸（0.41g）および1-(3-ブ
ロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾー
ル-4-イル)-1-プロパノール（1.01 g）を用いて、実施
例１-(i)と同様の反応を行い、淡黄色固体の表題化合物
（0.71 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.93 (3
H, d, J=6.8 Hz), 2.35-2.52 (1H, m), 6.78 (1H, d, J
=1.0 Hz), 7.04-7.18 (8H, m), 7.22-7.38 (12H,m), 7.
44-7.55 (3H, m), 7.63 (1H, s). IR (KBr) : 1512, 1480, 1233, 1159 cm-1. (ii) 1-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H
-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製
造 1-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1
-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノー
ル（0.62 g）を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を
行い、無色固体の表題化合物（0.27 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.
98 (3H, d, J=6.8 Hz),2.40-2.80 (1H, m), 6.70-7.16
(3H, m), 7.30-7.59 (6H, m), 7.72 (1H, s). IR (KBr) : 3187, 1514, 1236, 1005, 795 cm-1.
【００２９】実施例１４ 1-(2',4'-ジクロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-
イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 (i) 1-(2',4'-ジクロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-
メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プ
ロパノールの製造 ２,４-ジクロロフェニルボロン酸（0.55 g）および1-(3
-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダ
ゾール-4-イル)-1-プロパノール（1.00 g）を用いて、
実施例１-(i)と同様の反応を行い、アモルファスの表題
化合物（0.85 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.92 (3
H, d, J=6.8 Hz), 2.30-2.52 (1H, m), 6.74 (1H, d, J
=1.4 Hz), 7.04-7.50 (16H, m), 7.57 (1H, dt, J=7.8,
1.5 Hz). IR (KBr) : 1493, 1464, 1445, 1165 cm-1. (ii) 1-(2',4'-ジクロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-
(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの
製造 1-(2',4'-ジクロロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-メチ
ル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパ
ノール（0.80 g）を用いて、実施例１２-(iii)と同様の
反応を行い、アモルファスの表題化合物（0.30 g）を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.81 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.97 (3
H, d, J=6.7 Hz), 2.45-2.70 (1H, m), 6.94 (1H, s),
7.12-7.60 (8H, m). IR (KBr) : 2969, 1466, 1103 cm-1. 実施例１５ 1-[2'-(ジメトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール
の製造 (i) 3'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-4-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-2-カ
ルボアルデヒドの製造 ２-ホルミルフェニルボロン酸（0.50 g）および1-(3-ブ
ロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾー
ル-4-イル)-1-プロパノール（1.02 g）を用いて、実施
例１-(i)と同様の反応を行い、アモルファスの表題化合
物（0.93 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.93 (3
H, d, J=6.7 Hz), 2.30-2.55 (1H, m), 6.73 (1H, d, J
=1.4 Hz), 7.05-7.69 (23H, m), 8.03 (1H, dd, J=1.4,
7.8 Hz), 9.92 (1H, d, J=0.8 Hz). IR (KBr) : 1692, 1597, 1493, 1447 cm-1. (ii) 1-[2'-(ジメトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-3-
イル]-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパ
ノールの製造 3'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダ
ゾール-4-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-2-カルボ
アルデヒド（0.89 g）を用いて、実施例１２-(iii)と同
様の反応を行い、アモルファスの表題化合物（0.28 g）
を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.82 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.97 (3
H, d, J=6.7 Hz), 2.45-2.70 (1H, m), 3.10-3.40 (6H,
m), 5.13 (1H, s), 6.93 (1H, m), 7.10-7.75 (9H,
m). IR (KBr) : 2969, 1472, 1092, 1073 cm-1.
【００３０】実施例１６ 1-[3'-(ジメトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-
1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール
の製造 (i) 3'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-4-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-3-カ
ルボアルデヒドの製造 ３-ホルミルフェニルボロン酸（0.45 g）および1-(3-ブ
ロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾー
ル-4-イル)-1-プロパノール（1.05 g）を用いて、実施
例１-(i)と同様の反応を行い、アモルファスの表題化合
物（0.80 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.95 (3
H, d, J=6.8 Hz), 2.35-2.58 (1H, m), 6.79 (1H, d, J
=1.6 Hz), 7.07-7.64 (20H, m), 7.74-7.90 (3H,m), 8.
06 (1H, t, J=1.7 Hz), 10.07 (1H, s). IR (KBr) : 1698, 1445, 1163 cm-1. (ii) 1-[3'-(ジメトキシメチル)[1,1'-ビフェニル]-3-
イル]-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパ
ノールの製造 3'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダ
ゾール-4-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボ
アルデヒド（0.70 g）を用いて、実施例１２-(iii)と同
様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.27 g）を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.83 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.99 (3
H, d, J=6.7 Hz), 2.50-2.77 (1H, m), 3.37 (6H, m),
5.42 (1H, s), 6.93-7.01 (1H, m), 7.28-7.60 (7H,
m), 7.66 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=1.6 Hz). IR (KBr) : 2967, 1198, 1107, 1055 cm-1. 実施例１７ 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-(2'-メチル
[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-プロパノールの製造 (i) 2-メチル-1-(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)
-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノ
ールの製造 o-トリルボロン酸（0.69 g）および1-(3-ブロモフェニ
ル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)
-1-プロパノール（1.01 g）を用いて、実施例１-(i)と
同様の反応を行い、アモルファスの表題化合物（0.61
g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.92 (3
H, d, J=6.7 Hz), 2.18 (3H, s), 2.30-2.55 (1H, m),
6.73 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.05-7.39 (23H, m), 7.54
(1H, dt, J=7.8, 1.2 Hz). IR (KBr) : 1493, 1474, 1445, 1161 cm-1. (ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-(2'-メ
チル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-プロパノールの製造 2-メチル-1-(2'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-
(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール
（0.55 g）を用いて、実施例１２-(iii)と同様の反応を
行い、アモルファスの表題化合物（0.20 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3
H, d, J=6.6 Hz), 2.19 (3H, s), 2.48-2.70 (1H, m),
6.85-6.97 (1H, m), 7.10-7.54 (9H, m). IR (KBr) : 2970, 1474, 909 cm-1.
【００３１】実施例１８ 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-(4'-メチル
[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-プロパノールの製造 (i) 2-メチル-1-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)
-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノ
ールの製造 p-トリルボロン酸（0.45 g）および1-(3-ブロモフェニ
ル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)
-1-プロパノール（1.03 g）を用いて、実施例１-(i)と
同様の反応を行い、無色固体の表題化合物（0.76 g）を
得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.93 (3
H, d, J=6.7 Hz), 2.35-2.55 (1H, m), 2.40 (3H, s),
6.79 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.06-7.54 (23H, m), 7.66
(1H, t, J=1.6 Hz). IR (KBr) : 1493, 1480, 1445, 1163 cm-1. (ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-(4'-メ
チル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-プロパノールの製造 2-メチル-1-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-
(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール
（0.61 g）を用いて、実施例１２-(iii)と同様の反応を
行い、無色固体の表題化合物（0.23 g）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.82 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.98 (3
H, d, J=6.7 Hz), 2.38 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m),
6.98 (1H, s), 7.16-7.54 (8H, m), 7.77 (1H, t,J=1.6
Hz). IR (KBr) : 2969, 1480, 791, 735 cm-1. 実施例１９ 1-(2’,4’-ジフルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-
(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの
製造 (i) 1-(2’,4’-ジフルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イ
ル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル
-1-プロパノールの製造 1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4
-イル)-2-メチル-1-プロパノール (6.00 g)、2,4-ジフ
ルオロフェニルボロン酸 (2.82 g)、2 M炭酸ナトリウム
水溶液 (45 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム (0) (647 mg)を用いて、実施例４-(ii)と同
様の反応を行い、表題化合物 (6.39 g)を黄色アモルフ
ァスとして得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92
(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.35-2.49 (1H, m), 3.68 (1H,
s), 6.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.83-6.97 (2H,m), 7.
09-7.16 (6H, m), 7.26-7.35 (13H, m), 7.36-7.57 (2
H, m) IR (KBr): 1508, 1480, 1447, 1140, 909, 747, 735, 7
02 cm-1 (ii) 1-(2’,4’-ジフルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イ
ル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノ
ールの製造 1-(2’,4’-ジフルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-
(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プ
ロパノール (6.31 g)、ピリジン塩酸塩 (2.17 g)を用い
て、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物
(2.93 g.)を無色針状晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.56-2.73 (1H, m), 6.84- 6.98
(3H, m), 7..32-7.52 (5H, m), 7.69 (1H, s)IR (KB
r): 3202, 1508, 1478, 1385, 1364, 1142, 1005, 855,
845, 797 cm-1
【００３２】実施例２０ 1-(3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イ
ミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 (i) 1-(3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1
-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロ
パノール 1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4
-イル)-2-メチル-1-プロパノール (2.62 g)、3-フルオ
ロフェニルボロン酸 (1.09 g)、２M炭酸ナトリウム水溶
液 (19.5 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム (0) (281 mg)を用いて、実施例４-(ii)と同様
の反応を行い、表題化合物 (2.55 g)を黄色アモルファ
スとして得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.36-2.50 (1H, m), 3.70 (1H,
s), 6.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.98-7.43 (22H, m),
7.55 (1H, dt, J = 6.6, 2.0 Hz), 7.65 (1H, s) IR (KBr) cm-1: 1493, 1472, 1445, 1159, 909, 781, 7
47, 735, 702 cm-1 (ii) 1-(3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-
(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの
製造 1-(3’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1-ト
リチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノ
ール (2.55 g)、ピリジン塩酸塩 (906 mg) を用いて、
実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物 (1.15
g)を無色針状晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.99
(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.59-2.72 (1H, m), 3.52 (1H,
br s), 7.00- 7.06 (2H, m), 7.30-7.40 (5H, m), 7.55
(2H, br s), 7.81 (1H, br s), 9.28 (1H, br s) IR (KBr) cm-1: 3179, 1576, 1472, 1362, 1304, 1200,
1005, 777, 693 cm-1 実施例２１ 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[4’-(トリフ
ルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-プロパノ
ールの製造 (i) 2-メチル-1-[4’-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビ
フェニル]-3-イル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-
イル)-1-プロパノールの製造 1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4
-イル)-2-メチル-1-プロパノール (3.01 g) 4-トリフル
オロメチルフェニルボロン酸 (1.70 g)、２M炭酸ナトリ
ウム水溶液 (22.4 ml)、テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(0) (323 mg)を用いて、実施例４-(i
i)と同様の反応を行い、表題化合物 (2.58g)を無色針状
結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.94
(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.45-2.50 (1H, m), 3.70 (1H,
s), 6.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.09-7.14 (6H,m), 7.
23-7.40 (12H, m), 7.55-7.69 (6H, m) IR (KBr): 1447, 1327, 1167, 1125, 1073, 849, 793,
747, 735, 702 cm-1 (ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[4’-
(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-
プロパノールの製造 2-メチル-1-[4’-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェ
ニル]-3-イル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イ
ル)-1-プロパノール (2.55 g)、ピリジン塩酸塩 (831 m
g) を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表
題化合物 (1.31 g)を無色針状結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.59-2.73 (1H, m), 3.37 (1H,
br s), 7.01 (1H, s), 7.35-7.46 (2H, m), 7.55-7.67
(6H, m), 7.84 (1H, s), 9.24 (1H, br s) IR (KBr): 3252, 1327, 1171, 1119, 1073, 966, 845,
797 cm-1
【００３３】実施例２２ 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[4’-(トリフ
ルオロメトキシ)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-プロパ
ノールの製造 (i) 2-メチル-1-[4’-(トリフルオロメトキシ)[1,1’-
ビフェニル]-3-イル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-
4-イル)-1-プロパノールの製造 1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4
-イル)-2-メチル-1-プロパノール (3.80 g) 4-トリフル
オロメトキシフェニルボロン酸 (2.33 g)、２M炭酸ナト
リウム水溶液 (28.3 ml)、テトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム (0) (408 mg)を用いて、実施例４
-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (3.67 g)を無色
針状結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.94
(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.36-2.50 (1H, m), 3.70 (1H,
s), 6.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.10-7.16 (6H,m), 7.
23-7.40 (14H, m), 7.50-7.64 (4H, m) IR (KBr): 1493, 1481, 1445, 1264, 1225, 1165, 101
5, 793, 747, 700 cm-1 (ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[4’-
(トリフルオロメトキシ)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1
-プロパノールの製造 2-メチル-1-[4’-(トリフルオロメトキシ)[1,1’-ビフ
ェニル]-3-イル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イ
ル)-1-プロパノール (3.63 g)、ピリジン塩酸塩 (1.22
g)を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表題
化合物 (3.76 g)を無色針状結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.57-2.71 (1H, m), 6.98 (1H,
d, J = 0.8 Hz), 7.18-7.39 (4H, m), 7.51-7.59(4H,
m), 7.78 (1H, s) IR (KBr): 1510, 1478, 1271, 1227, 1167, 1105, 855,
829, 791, 708 cm-1 実施例２３ 1-[4’-フルオロ-3’-(メトキシメチル)[1,1’-ビフェ
ニル]-3-イル]-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-
1-プロパノールの製造 (i) 4-ブロモ-1-フルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゼン
の製造 (5-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタノール (5.00 g)の
THF (100 ml)溶液に0 ℃で60 %水素化ナトリウム (1.08
g)を加え、室温で30分撹拌後、よう化メチル (3.80 m
l)を加え、1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒
を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出
液、ヘキサン→ヘキサン : 酢酸エチル = 50 : 1)で精
製し、表題化合物 (4.86 g)を褐色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 3.42 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.9
3 (1H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.34-7.42 (1H, m), 7.
56 (1H, dd, J = 2.2, 6.2 Hz) IR (KBr): 1485, 1456, 1383, 1238, 1177, 1123, 110
1, 814, 623 cm-1
【００３４】(ii) 1-[4’-フルオロ-3’-(メトキシメチ
ル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 4-ブロモ-1-フルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゼン (4.
86 g)のTHF (60 ml)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム
(1.6M; 15.3 ml)を滴下し、40分攪拌後、トリイソプロ
ポキシボラン (10.2 ml)を滴下し、室温で15時間攪拌し
た。反応液に0 ℃で2規定塩酸 (20 ml)を加え、酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を
減圧留去し、4-フルオロ-3-(メトキシメチル)フェニル
ボロン酸の粗生成物 (4.50 g)を黄色油状物として得
た。本品 (1.36 g)、1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチ
ル-1-1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノー
ル (1.50g)、２M炭酸ナトリウム水溶液 (11.2 ml)、テ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (16
1 mg) を用いて、実施例４-(ii)と同様の反応を行い、
表題化合物 (1.36 g)を黄色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.43-2.50 (1H, m), 3.45 (3H,
s), 4.58 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.2 Hz),7.12-7.
19 (7H, m), 7.28-7.52 (15H, m), 7.62 (1H, d, J =
2.2, 7.0 Hz), 7.71 (1H, s) IR (KBr): 1493, 1478, 1445, 1188, 1159, 1121, 109
4, 909, 748, 733, 702 cm-1 (iii) 1-[4’-フルオロ-3’-(メトキシメチル)[1,1’-
ビフェニル]-3-イル]-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-
メチル-1-プロパノールの製造 1-[4’-フルオロ-3’-(メトキシメチル)[1,1’-ビフェ
ニル]-3-イル]-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イ
ル)-2-メチル-1-プロパノール (1.35 g)、ピリジン塩酸
塩 (469 mg)を用いて、実施例４-(iii)と同様の反応を
行い、表題化合物 (629 mg)を無色アモルファスとして
得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.96
(3H, d, J = 6.4 Hz), 2.56-2.62 (1H, m), 3.41 (3H,
s), 4.54 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.99-7.08 (1H, m),
7.30-7.57 (6H, m), 7.73 (1H, s) IR (KBr): 2971, 1
505, 1478, 1385,1229, 1192, 1123, 1092, 1007, 828,
793 cm-1 実施例２４ 1-(4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-イ
ル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノ
ールの製造 (i) 4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カ
ルボアルデヒドの製造 3-ブロモ-p-アニスアルデヒド (14.0 g)、4-フルオロフ
ェニルボロン酸 (14.6 g)、２M炭酸ナトリウム水溶液
(260 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム (0) (3.76 g)を用いて、実施例5-(ii)と同様の反
応を行い、表題化合物 (11.9 g)を白色針状結晶として
得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (3H, s), 7.07-7.16 (3H,
m), 7.46-7.53 (2H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 9.94 (1
H, s) IR (KBr): 1694, 1599, 1497, 1265, 1225, 1177, 102
0, 839, 814 cm-1
【００３５】(ii) 1-(4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-
ビフェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボ
アルデヒド (5.00 g)のTHF (80 ml)溶液に、0 ℃で臭化
イソプロピルマグネシウムのTHF溶液 (0.63; 44.8 ml)
を滴下し、1時間45分攪拌した。反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン : 酢酸エチ
ル = 6 : 1→2: 1)で精製し、表題化合物 (3.82 g)を黄
色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02
(3H, s, J = 6.6 Hz), 1.79 (1H, d, J = 3.2 Hz), 1.8
8-2.02 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.35 (1H, dd,J = 3.
0, 7.0 Hz), 6.92-7.15 (3H, m), 7.24-7.29 (2H, m),
7.44-7.53 (2H, m) IR (KBr): 1514, 1495, 1464, 1264, 1233, 1159, 104
4, 1026, 837, 814 cm-1 (iii) 1-(4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-ビフェニル]
-3-イル)-2-メチル-1-プロパノンの製造 1-(4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-3-イ
ル)-2-メチル-1-プロパノール (3.82 g)のジクロロメタ
ン (60 ml)溶液に二酸化マンガン (IV) (12.1 g)を加
え、室温で17時間攪拌後、さらに二酸化マンガン (IV)
(17.7 g)を加え、室温で1.5時間攪拌後、22時間加熱還
流した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去し、
表題化合物 (3.73 g)を黄色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.55
(1H, m, J = 6.6 Hz), 3.89 (3H, s), 7.00-7.17 (3H,
m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.92-8.01 (2H, m) IR (KBr): 1674, 1599, 1514, 1497, 1267, 1208, 115
9, 1150, 990, 839 cm-1 (iv) 1-(4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-
3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロ
パノール 4-ヨード-1H-イミダゾール (2.13 g)、テトラメチルエ
チレンジアミン (1.66 ml)のTHF (50 ml)溶液に氷冷
下、臭化エチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(3
M; 14.7 ml)を滴下し、55 ℃に昇温して1時間攪拌後、4
0 ℃でよう化銅 (I)(178 mg)を加え、40〜45 ℃で5分攪
拌した。30 ℃で1-(4’-フルオロ-6-メトキシ[1,1’-ビ
フェニル]-3-イル)-2-メチル-1-プロパン (3.73 g)のTH
F (20 ml)溶液を滴下後、室温で4時間攪拌した。反応液
に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出し、
5 %エチレンジアミン水溶液、飽和食塩水で洗浄後、乾
燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラ
フィー (溶出液、ヘキサン :酢酸エチル = 1 : 2→酢酸
エチル)で精製し、表題化合物 (922 mg)を無色アモルフ
ァスとして得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.96
(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.54-2.67 (1H, m), 3.78 (3H,
s), 6.89-7.11 (4H, m), 7.43-7.54 (5H, m) IR (KBr): 1514, 1493, 1464, 1264, 1227, 1157, 102
6, 837, 818 cm-1
【００３６】実施例２５ 3’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メ
チル-1-プロピル][1,1’-ビフェニル]-4-カルボニトリ
ルの製造 (i) 3’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-4-イル)-1-プロピル][1,1’-ビフェニル]-4
-カルボニトリルの製造 1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1-1H-イミダゾール
-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (978 mg)、4-シア
ノフェニルボロン酸 (535 mg)、２M炭酸ナトリウム水溶
液 (7.28 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム (0) (105 mg)を用いて、実施例４-(ii)と同様
の反応を行い、表題化合物 (622 mg)を無色針状結晶と
して得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94
(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.40-2.47 (1H, m), 3.68 (1H,
s), 6.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.10-7.14 (6H,m), 7.
29-7.40 (12H, m), 7.55-7.73 (6H, m) IR (KBr) : 2965, 2226, 1605, 1491, 1480, 1445, 84
5, 795, 754, 745, 700 cm-1 (ii) 3’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-
2-メチル-1-プロピル][1,1’-ビフェニル]-4-カルボニ
トリルの製造 3’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダ
ゾール-4-イル)-1-プロピル][1,1’-ビフェニル]-4-カ
ルボニトリル (590 mg)、ピリジン塩酸塩 (111 mg)を用
いて、実施例４-(iii)と同様の反応を行い、表題化合物
(261 mg)を無色針状結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.91
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.59-2.73 (1H, m), 6.99 (1H,
s), 7.36-7.43 (2H, m), 7.53-7.69 (6H, m), 7.83 (1
H, s) IR (KBr): 2232, 1605, 1478, 1103, 843, 791, 727, 7
08, 644 cm-1 実施例２６ 1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イ
ミダゾール-4-イル)-1-エタノールの製造 (i) 1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1
-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-エタノールの製
造 3-ブロモ-4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル (1.50 g)のT
HF (20 ml)溶液に-78 ℃でn-ブチルリチウムのヘキサン
溶液 (1.6 M; 3.73 ml)を滴下し、20分撹拌後、-78 ℃
で1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-エタノン
(1.91 g)のTHF (25 ml)溶液を滴下し、-78 ℃で1時
間、-35 〜 -10℃で1時間、0 ℃で1時間撹拌した。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧
留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘ
キサン : 酢酸エチル = 3 : 1→1 : 1)で精製し、酢酸
エチル-ヘキサンより再結晶し、表題化合物 (1.57 g)を
無色プリズム晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (3H, s), 3.44 (1H, s), 6.7
7 (1H, d, J = 1.4 Hz),7.06-7.28 (8H, m), 7.30-7.55
(16H, m) IR (KBr): 1514, 1483, 1441, 1221, 1163, 839, 797,
758, 750, 702 cm-1
【００３７】(ii) 1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]
-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-エタノールの
製造 1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(1-ト
リチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-エタノール (1.51
g)、ピリジン塩酸塩 (599 mg) を用いて、実施例４-(ii
i)と同様の反応を行い、表題化合物 (559 mg.)を無色板
状結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 1.91 (3H, s), 6.89 (1H,
s), 7.05-7.14 (2H, m),7.35-7.42 (3H, m), 7.48-7.55
(3H, m), 7.65 (1H, s) IR (KBr): 3166, 1514, 1481, 1456, 1231, 1190, 106
7, 833, 799, 623 cm-1 実施例２７ 1-[4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1-(1H-イ
ミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造 3-ブロモ-4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル (2.80 g)、
n-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M; 6.96 ml)、1
-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノン (419mg)を用
いて、実施例２６-(i)と同様の反応を行い、表題化合物
(796 mg)を無色板状結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 0.89 (3H, J = 7.2 Hz), 2.
14-2.36 (2H, m), 6.90(1H, s), 7.05-7.14 (2H, m),
7.37-7.56 (6H, m), 7.65 (1H, s) IR (KBr): 3191, 1512, 1235, 1181, 1096, 963, 934,
835, 799, 619 cm-1 実施例２８ 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[3-(2-チエニ
ル)フェニル]-1-プロパノールの製造 (i) 2-メチル-1-[3-(2-チエニル)フェニル]-1-(1-トリ
チル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造 1-(3-ブロモフェニル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール
-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.70 g)、トリ-n-
ブチル(2-チエニル)スズ (1.31 ml)のDMF (10 ml)溶液
を脱気後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム (0) (110 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、80 ℃で
4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、水で2回、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を
減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (溶出液、ヘキサン : 酢酸エチル= 6 : 1→3 : 1)で
精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶を行い表題化
合物 (1.32 g)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.35-2.48 (1H, m), 3.68 (1H,
s), 6.79 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.04-7.16 (6H,m), 7.
24-7.35 (14H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 7.72 (1H, s) IR (KBr): 1493, 1445, 1165, 1003, 909, 747, 700 cm
-1
【００３８】(ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチ
ル-1-[3-(2-チエニル)フェニル]-1-プロパノールの製造 2-メチル-1-[3-(2-チエニル)フェニル]-1-(1-トリチル-
1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (1.21 g)、
ピリジン塩酸塩 (465 mg)を用いて、実施例４-(iii)と
同様の反応を行い、表題化合物 (585 mg)を無色板状結
晶として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz),
0.99 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.56-2.70 (1H, m), 6.98
(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 3.8,5.2 H
z), 7.24-7.49 (5H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.2 Hz),
7.80 (1H, s) IR (KBr): 3194, 2969, 1385, 1366, 1306, 1007, 822,
787, 693, 635 cm-1 実施例２９ 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[3-(3-チエニ
ル)フェニル]-1-プロパノールの製造 (i) 2-メチル-1-[3-(3-チエニル)フェニル]-1-(1-トリ
チル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造 1-(3-ブロモフェニル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール
-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.70 g)、3-チオ
フェンボロン酸 (607 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液
(3.16 ml)のトルエン-エタノール (6 : 1) (17.5 ml)懸
濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム (0) (110 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、3時間加熱
還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキ
サン : 酢酸エチル = 6 : 1→4 : 1→3 : 1)で精製し、
酢酸エチル-ヘキサンから再結晶を行い表題化合物 (1.4
8 g)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.36-2.49 (1H, m), 3.67 (1H,
s), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10-7.17 (6H,m), 7.
25-7.48 (16H, m), 7.70 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz) IR (KBr): 1493, 1445, 1163, 1003, 909, 775, 747, 7
33, 702 cm-1 (ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[3-(3-
チエニル)フェニル]-1-プロパノールの製造 2-メチル-1-[3-(3-チエニル)フェニル]-1-(1-トリチル-
1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (1.43 g)、
ピリジン塩酸塩 (550 mg)を用いて、実施例４-(iii)と
同様の反応を行い、表題化合物 (585 mg)を無色板状結
晶として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz),
0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.57-2.70 (1H, m), 6.96
(1H, d, J = 1.0 Hz), 7.28-7.48 (7H, m), 7.79(1H,
s) IR (KBr): 3196, 2969, 1358, 1304, 1007, 801, 787,
774 cm-1
【００３９】実施例３０ 1-[3-(2-フリル)フェニル]-1-(1H-イミダゾール-4-イ
ル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 (i) 1-[3-(2-フリル)フェニル]-2-メチル-1-(1-トリチ
ル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造 1-(3-ブロモフェニル)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール
-4-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.70 g)、トリ-n-
ブチル(2-フリル)スズ (1.29 ml)、テトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム (0) (110 mg) を用い
て、実施例28-(i)と同様の反応を行い、表題化合物 (1.
62 g)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92
(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.36-2.50 (1H, m), 3.67 (1H,
s), 6.46 (1H, dd, J = 1.8, 3.2 Hz), 6.60 (1H, d, J
= 3.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10-7.15 (6
H, m), 7.28-7.35(11H, m), 7.41-7.51 (3H, m), 7.79
(1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz) IR (KBr): 1493, 1472, 1445, 1161, 1013, 910, 791,
733, 702, 660 cm-1 (ii) 1-[3-(2-フリル)フェニル]-1-(1H-イミダゾール-4
-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 1-[3-(2-フリル)フェニル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H
-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (1.54 g)、ピ
リジン塩酸塩 (610 mg)を用いて、実施例４-(iii)と同
様の反応を行い、表題化合物 (597 mg)を無色板状結晶
として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz),
0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.57-2.71 (1H, m), 6.46
(1H, dd, J = 1.8, 3.4 Hz), 6.65 (1H, d, J =1.8 H
z), 6.98 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.27-7.51 (5H, m),
7.85 (1H, s) IR (KBr): 3200, 2975, 1306, 1188, 1007, 789, 729,
693, 635 cm-1 実施例３１ N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-
メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミ
ドの製造 (i) N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-
イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３
-イル}アセタミドの製造 1-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-４-イル)-1-プロパノール (1.04 g)、 3-
(アセチルアミノ)フェニルボロン酸 (571 mg) およびテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (301
mg) を用いて実施例4-(ii)と同様の反応を行ない、表
題化合物(1.10 g)を淡黄色アモルファス粉末として得
た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J=6.6Hz), 0.92 (3H,
d, J=6.6Hz), 2.20 (3H, s), 2.38-2.56 (1H, m), 3.5
5 (1H, s), 6.77 (1H, d, J=1.2Hz), 7.06-7.20(6H,
m), 7.24-7.76 (18H, m). IR (KBr): 3063, 1674, 1557, 1483, 1445 cm-1.
【００４０】(ii) N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダ
ゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]
-３-イル}アセタミドの製造 N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミ
ダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イ
ル}アセタミド(978 mg) およびピリジン塩酸塩 (310 m
g)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題
化合物(276 mg)を無色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J=6.8Hz), 0.9
8 (3H, d, J=6.8Hz), 2.17 (3H, s), 2.51-2.74 (1H,
m), 6.96 (1H, d, J=1.0Hz), 7.25-7.39 (3H, m),7.42-
7.56 (5H, m), 7.68 (1H, s). IR (KBr): 3210, 2971, 1672, 1557, 1483 cm-1. 実施例３２ N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-
メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-４-イル}アセタミ
ドの製造 (i) N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-
イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-４
-イル}アセタミドの製造 1-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-４-イル)-1-プロパノール (1.00 g) 、4-
(アセチルアミノ)フェニルボロン酸 (510 mg) およびテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (200
mg)用いて実施例4-(ii)と同様の反応を行ない、表題化
合物(350 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=6.6Hz), 0.93 (3H,
d, J=6.6Hz), 2.20 (3H, s), 2.30-2.56 (1H, m), 3.5
3 (1H, s), 6.77 (1H, d, J=1.4Hz), 7.08-7.14(6H,
m), 7.27-7.38 (10H, m), 7.43-7.58 (8H, m). IR (KBr): 2971, 1671, 1535, 1493 cm-1. (ii) N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イ
ル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-４-イル}ア
セタミドの製造 N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミ
ダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-４-イ
ル}アセタミド(601 mg) と ピリジン塩酸塩 (0.17 g)用
いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物
(73 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J=6.8Hz), 0.9
8 (3H, d, J=6.8Hz), 2.17 (3H, s), 2.49-2.70 (1H,
m), 6.96 (1H, d, J=0.8Hz), 7.44-7.60 (9H, m).IR (K
Br): 3173, 1667, 1534, 1499 cm-1.
【００４１】実施例３３ N-{4-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-
４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イ
ル}アセタミドの製造 (i) N-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)アセタミドの製
造 4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン (5.81 g)、 鉄
粉(6.20 g) および無水酢酸 (5 ml) を酢酸 (50 ml)
中、60 ℃で16時間攪拌した。減圧下で酢酸を留去し、
水と酢酸エチルを加えた。有機層を重曹水と食塩水で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残留物をへキサン-酢酸エチルから再結晶すると表題化
合物(3.56 g)が無色プリズム晶として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.23 (3H, s), 6.87-7.03 (1H, m),
7.06-7.21 (1H, m), 7.43 (1H, brs), 8.53 (1H, d, J
= 6.8 Hz). IR (KBr): 3262, 1672, 1613, 1535, 1408 cm-1. (ii) N-{4-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-
トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビ
フェニル]-３-イル}アセタミドの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.50 g)、N
-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)アセタミド(1.17 g)お
よびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0) (0.17 g)を用いて実施例4-(ii)と同様の反応を行な
い、表題化合物(1.39g)を無色アモルファス粉末として
得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J= 7.0 Hz), 0.92 (3
H, d, J= 7.0 Hz), 2.24(3H, s), 3.55 (1H, s), 6.77
(1H, d, J= 1.0 Hz), 7.06-7.20 (7H, m), 7.20-7.36
(11H, m), 7.47 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=
8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J= 5.2 Hz). IR (KBr): 2960, 1680, 1545, 1493 cm-1. (iii) N-{4-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダ
ゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]
-３-イル}アセタミドの製造 N-{4-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリ
チル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェ
ニル]-３-イル}アセタミド(1.29 g)とピリジン塩酸塩(2
97 mg)用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表
題化合物(399 mg)を無色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.81 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.97 (3
H, d, J= 6.8 Hz), 2.23(3H, s), 2.50-2.70 (1H, m),
6.95 (1H, s), 7.04-7.26 (2H, m), 7.38-7.60(5H, m),
8.47 (1H, d, J= 7.8 Hz). IR (KBr): 2971, 1682, 1669, 1609, 1487 cm-1.
【００４２】実施例３４ N-{6-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-
４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イ
ル}アセタミドの製造 (i) 2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼンの製造 2-フルオロ-5-ニトロアニリン(25.90 g)、47％臭化水素
水(100ml)、水(200ml)および酢酸(200ml)の混合物に亜
硝酸ナトリウム(11.56g)の水溶液(100ml)を滴下し、０
℃で1時間攪拌した。本混合物を０℃で、臭化銅(CuBr：
27.30 g)を溶解した47%臭化水素水(100ml)溶液に加え、
室温で16時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで抽出
し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：へキサ
ン)で精製後、ヘキサンから結晶化を行ない、表題化合
物(4.01 g)を無色針状晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 7.22-7.35 (1H, m), 8.17-8.29 (1
H, m), 8.51 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz). IR (KBr): 1537, 1470, 1348 cm-1. (ii) N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アセタミドの製
造 2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(2.27 g)、鉄粉
(2.90 g)および無水酢酸(2.0 ml)用いて実施例33-(i)と
同様の反応を行ない、表題化合物(2.28 g)を無色粉末晶
として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.17 (3H, s), 7.06 (1H, t, J= 8.
4 Hz), 7.26-7.43 (2H,m), 7.80 (1H, dd, J= 2.6, 5.6
Hz). IR (KBr): 3306, 1669, 1609, 1549, 1493 cm-1. (iii) N-{6-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1
-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-
ビフェニル]-３-イル}アセタミドの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.19 g)、N
-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アセタミド(990mg)お
よび テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0) (0.21 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行
ない、表題化合物(870 mg)を淡黄色アモルファス粉末と
して得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.93 (3
H, d, J= 6.6 Hz), 2.11(3H, s), 2.30-2.58 (1H, m),
3.59 (1H, s), 6.79 (1H, d, J= 1.0 Hz), 6.96-7.20
(7H, m), 7.25-7.70 (15H, m), 7.88 (1H, s). IR (KBr): 3287, 2969, 1672, 1553, 1489 cm-1. (iv) N-{6-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾ
ール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-
３-イル}アセタミドの製造 N-{6-フルオロ-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリ
チル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェ
ニル]-３-イル}アセタミド(820 mg)とピリジン塩酸塩
(230 mg)用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、
表題化合物(250 mg)を無色アモルファス粉末として得
た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J= 7.0 Hz),
0.98 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 2.56-2.70
(1H, m), 6.94-7.12 (2H, m), 7.40-7.58 (7H, m).IR
(KBr): 3158, 2973, 1667, 1489 cm-1.
【００４３】実施例３５ N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-
メチルプロピル]-6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-３-イ
ル}アセタミドの製造 (i) N-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)アセタミドの製
造 2-ブロモ-4-ニトロアニソール(5.41 g)、鉄粉(6.49 g)
および無水酢酸(4.4 ml)を用いて実施例33-(i)と同様の
反応を行ない、表題化合物(4.87 g)を無色粉末晶として
得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.15 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.83
(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.32 (1H, brs), 7.43 (1H, dd,
J= 2.5, 8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J= 2.5 Hz). IR (KBr): 3173, 1667, 1597, 1495 cm-1. (ii) N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H
-イミダゾール-４-イル)プロピル]-6-メトキシ[1,1'-ビ
フェニル]-３-イル}アセタミドの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.21 g) 、
N-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)アセタミド(1.05 g)
およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0) (0.16 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行
ない、表題化合物(1.14 g)を無色アモルファス粉末とし
て得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.77 (3H, d, J= 6.6 Hz),
0.92 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.14 (3H, s), 2.40-2.58
(1H, m), 3.77 (3H, s), 6.79 (1H, d, J= 1.2 Hz), 6.
92 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.06-7.20 (6H, m), 7.24-7.6
2 (16H, m). IR (KBr): 2971, 1663, 1549, 1493 cm-1. (iii) N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イ
ル)-2-メチルプロピル]-6-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-
３-イル}アセタミドの製造 N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミ
ダゾール-４-イル)プロピル]-6-メトキシ[1,1'-ビフェ
ニル]-３-イル}アセタミド(975 mg)とピリジン塩酸塩
(299 mg)用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、
表題化合物(290 mg)を無色アモルファス粉末として得
た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.83 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3
H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (3H, s), 2.40-2.70 (1H, m),
3.73 (3H, s), 6.87 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.93 (1H,
s), 7.24 (2H, s), 7.34 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.41 (2
H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr): 3183, 2973, 1667, 1495 cm-1.
【００４４】実施例３６ N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(-1H-イミダゾール-4-イル)-2
-メチルプロピル]-2-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-イ
ル]アセタミドの製造 (i) N-[4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H
-イミダゾール-4-イル)プロピル]-2-メチル[1,1’-ビフ
ェニル]-3-イル]アセタミドの製造 N-(3-ブロモ-2-メチル)アセタミド(1.19 g)、4-[1-ヒド
ロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イ
ル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生成物(3.40g)、2 M
炭酸ナトリウム水溶液 (5.20 ml)、テトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(0) (301 mg)を用いて、
実施例33-(ii)と同様の反応を行い表題化合物 (1.15 g)
を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 0,78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s),
2.41-2.48 (1H, m), 3.61 (1H, s), 6.77 (1H, d,J =
1.4 Hz), 7.00-7.38 (20H, m), 7.50-7.54 (2H, m), 7.
22 (2H, d, J = 7.8 Hz). IR (KBr): 1667, 1535, 1491, 1468, 1445, 910, 733,
702 cm-1. (ii) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(-1H-イミダゾール-4-イ
ル)-2-メチルプロピル]-2-メチル[1,1’-ビフェニル]-3
-イル]アセタミドの製造 N-[4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-4-イル)プロピル]-2-メチル[1,1’-ビフェ
ニル]-3-イル]アセタミド(1.10 g)とピリジン塩酸塩(37
8 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行い、表題
化合物 (605 mg)を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz),
0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H,
s), 2.59-2.63 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.03-7.19 (4
H, m), 7.41-7.50 (4H, m). IR (KBr): 1665, 1535, 1468, 1439, 1372, 997, 828,
793 cm-1. 実施例３７ N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-
メチルプロピル]-5-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-イル]
アセタミドの製造 (i) N-[4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H
-イミダゾール-4-イル)プロピル]-5-メチル[1,1’-ビフ
ェニル]-3-イル]アセタミドの製造 N-(3-ブロモ-5-メチルフェニル)アセタミド (612 mg)、
4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-4-イル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生成物
(1.75 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (2.68 ml)、テト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (310 m
g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行い、表題化
合物 (1.07 g)を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.18 (3H, s), 2.39-2.48 (4H,
m), 3.56 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.13-7.15 (7H, m),
7.32-7.72 (17H, m). IR (KBr): 1674, 1615, 1559, 1447, 1121, 747, 725,
700 cm-1.
【００４５】(ii) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダ
ゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-5-メチル[1,1’-ビ
フェニル]-3-イル]アセタミドの製造 N-[4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-4-イル)プロピル]-5-メチル[1,1’-ビフェ
ニル]-3-イル]アセタミド (1.02 g)とピリジン塩酸塩
(350 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行い、
表題化合物 (410 mg)を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz),
0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.16 (3H, s), 2.37 (3H,
s), 2.60-2.66 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.13 (1H, s),
7.37 (1H, s), 7.46-7.50 (6H, m). IR (KBr): 1669, 1613, 1599, 1559, 1435, 1372, 822
cm-1. 実施例３８ N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-
メチルプロピル]-5-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフ
ェニル]-3-イル]アセタミドの製造 (i) N-[4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H
-イミダゾール-4-イル)プロピル]-5-(トリフルオロメチ
ル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造 N-[3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセタ
ミド (1.00 g)、4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリ
チル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニルボロ
ン酸の粗生成物 (2.50 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液
(3.56 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム (0) (221 mg)を用いて実施例33-(ii)と同様の反
応を行い、表題化合物 (1.80 g)を無色アモルファスと
して得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.21 (3H, s), 2.42-2.49 (1H,
m), 3.54 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.10-
7.15 (6H, m), 7.32-7.36 (10H, m), 7.45-7.64 (6H,
m), 7.77 (1H, s), 7.86 (1H, s). IR (KBr): 1682, 1456, 1364, 1262, 1167, 1127, 747,
735, 702 cm-1. (ii) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イ
ル)-2-メチルプロピル]-5-(トリフルオロメチル)[1,1’
-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造 N-[4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-4-イル)プロピル]-5-(トリフルオロメチル)
[1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (1.85 g)、ピ
リジン塩酸塩 (551 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の
反応を行い、表題化合物 (591 mg)を無色アモルファス
として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz),
0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.18 (3H, s), 2.50-2.62
(1H, m), 6.98 (1H, s), 7.44-7.58 (6H, m), 7.85 (2
H, s). IR (KBr): 1678, 1566, 1460, 1366, 1264, 1169, 112
7, 824 cm-1.
【００４６】実施例３９ N-[4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾール-4-イル)エチ
ル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造 (i) (4-ブロモフェニル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-
4-イル)メタノールの製造 p-ジブロモベンゼン(54.7 g)、n-ブチルリチウムのヘキ
サン溶液 (1.6 M; 94.7ml)、1-トリチル-1H-イミダゾー
ル-4-カルボアルデヒド (34.2 g)を用いて実施例4-(i)
と同様の反応を行い、表題化合物 (27.8 g)を無色粉末
晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.56 (1H, br s), 5.71 (2H, d, J
= 4.4 Hz), 6.58 (1H, s), 7.07-7.13 (7H, m), 7.25-
7.44 (12H, m). IR (KBr): 1493, 1445, 1128, 1011, 909, 747, 733, 7
02 cm-1. (ii) (4-ブロモフェニル)(1-トリチル-1H-イミダゾール
-4-イル)メタノンの製造(4-ブロモフェニル)(1-トリチ
ル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノール (30.0 g)、二
酸化マンガン(52.6 g) を用いて実施例24-(iii)と同様
の反応を行い、表題化合物 (23.3 g)を無色粉末晶とし
て得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 7.10-7.19 (6H, m), 7.31-7.41 (9
H, m), 7.52 (1H, d, J =1.4 Hz), 7.68 (2H, d, J =
8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.21 (2H,d, J =
8.4 Hz). IR (KBr): 1644, 1520, 1213, 887, 756, 747, 702 cm
-1. (iii) N-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)
カルボニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの
製造 (4-ブロモフェニル)(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イ
ル)メタノン (12.0 g)、3-アセトアミドベンゼンボロン
酸 (5.66 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (24.3 ml)、テ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (84
2 mg)を用いて、実施例29-(i)と同様の反応を行い表題
化合物 (10.1 g)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.20 (3H, s), 7.14-7.21 (6H, m),
7.36-7.44 (12H, m), 7.54-7.77 (6H, m), 8.33 (2H,
d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1671. 1645. 1603. 1553. 1524. 756. 702 c
m-1. (iv) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1-トリチル-1H-イミダ
ゾール-4-イル)エチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]ア
セタミドの製造 N-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボ
ニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (800 mg)
のTHF (14 ml)溶液に0 °Cでメチルマグネシウムブロミ
ドのTHF溶液 (1.0 M; 4.38 ml)を滴下し、0 °Cで20分
間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エ
チル-メタノール-ヘキサンより再結晶を行い表題化合物
(823 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.81 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.37
(1H, s), 6.79 (1H, d,J = 1.4 Hz), 7.12-7.20 (8H,
m), 7.31-7.52 (16H, m), 7.65 (1H, br s). IR (KBr): 1672, 1553, 1483, 1445, 909, 747, 733, 7
00 cm-1.
【００４７】(v) N-[4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾ
ール-4-イル)エチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセ
タミドの製造 N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1-トリチル1H-イミダゾール-
4-イル)エチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド
(775 mg)、ピリジン塩酸塩 (286 mg)を用いて、実施例
4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 (262 mg)を無色
アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 1.89 (3H, s), 2.16 (3H,
s), 6.89 (1H, s), 7.27-7.52 (8H, m), 7.69 (1H, s). IR (KBr): 3031, 1672, 1609, 1591, 1559, 1483, 139
7, 1312, 791 cm-1. 実施例４０ N-[4’-[シクロプロピル(ヒドロキシ)(1H-イミダゾール
-4-イル)メチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミ
ドの製造 (i) N-[4’-[シクロプロピル(ヒドロキシ)(1-トリチル-
1H-イミダゾール-4-イル)メチル][1,1’-ビフェニル]-3
-イル]アセタミドの製造 N-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボ
ニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (1.50
g)、シクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液(1.
0 M; 9.59 ml)を用いて、実施例39-(iv)と同様の反応を
行い表題化合物 (996 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.41-0.49 (4H, m), 1.47-1.55 (1
H, m), 2.20 (3H, s), 3.26 (1H, s), 6.82 (1H, d, J
= 1.4 Hz), 7.11-7.41 (19H, m), 7.50-7.53 (5H,m),
7.65 (1H, s). IR (KBr): 1671, 1591, 1559, 1483, 1445, 731, 702 c
m-1. (ii) N-[4’-[シクロプロピル(ヒドロキシ)(1H-イミダ
ゾール-4-イル)メチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]ア
セタミド N-[4’-[シクロプロピル(ヒドロキシ)(1-トリチル-1H-
イミダゾール-4-イル)メチル][1,1’-ビフェニル]-3-イ
ル]アセタミド (946 mg)、ピリジン塩酸塩 (334mg)を用
いて、実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 (2
16 mg)を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.47-0.60 (4H, m), 1.57-1.
64 (1H, m), 2.17 (3H,s), 7.00 (1H, s), 7.36-7.58
(8H, m), 7.71 (1H, s). IR (KBr): 3148, 1667, 1591, 1555, 1485, 831, 791 c
m-1. 実施例４１ N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)ブ
チル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造 (i) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-4-イル)-3-ブテニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]
アセタミドの製造 N-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボ
ニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (1.00
g)、アリルマグネシウムブロミドのTHF溶液 (1.0 M;5.4
8 ml)を用いて、実施例39-(iv)と同様の反応を行い表題
化合物 (909 mg,)を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.19 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J =
6.2, 14.0 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 7.6, 14.0 Hz), 3.
34 (1H, s), 5.04-5.11 (2H, m), 5.62-5.79 (1H, m),
6.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.11-7.18 (6H, m), 7.32-
7.51 (18H, m), 7.65 (1H, s). IR (KBr): 1669, 1609, 1593, 1485, 1445, 909, 747,
733, 702 cm-1.
【００４８】(ii) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダ
ゾール-4-イル)ブチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]ア
セタミドの製造 N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール
-4-イル)-3-ブテニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセ
タミド (829 mg)、10 %パラジウム炭素 (829 mg)、1N塩
酸 (1.41 ml)のエタノール (14 ml)懸濁液を水素雰囲気
下室温で9.5時間攪拌した。重曹 (130 mg)を加えて撹拌
後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー (溶出液；クロロホルム→
クロロホルム : メタノール = 10 : 1→7 : 1→4 : 1)
で精製し、表題化合物 (420 mg)を無色アモルファスと
して得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz),
1.22-1.38 (2H, m), 2.16-2.36 (5H, m), 6.89 (1H,
s), 7.29-7.56 (8H, m), 7.71 (1H, s). IR (KBr): 3144, 1659, 1609, 1557, 1485, 1435, 791
cm-1. 実施例４２ N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)プ
ロピル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの製造 (i) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]ア
セタミドの製造 N-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボ
ニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (1.50
g)、エチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶
液 (3.0 M; 2.74 ml)を用いて、実施例39-(iv)と同様の
反応を行い表題化合物 (1.36 g)を淡黄色アモルファス
として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.86 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.12-
2.20 (5H, m), 3.35 (1H,s), 6.67 (1H, s), 7.13-7.22
(6H, m), 7.26-7.48 (18H, m), 7.66 (1H, s).IR (KB
r): 1674, 1609, 1557, 1485, 1445, 747, 733, 702 cm
-1. (ii) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イ
ル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミドの
製造 N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール
-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタ
ミド (1.31 g)、10 %パラジウム炭素 (1.31 g)、1N塩酸
(2.27 ml)を用いて、実施例41-(ii)と同様の反応を行
い表題化合物 (640mg)を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz),
2.17-2.32 (5H, m), 6.91 (1H, s), 7.30-7.53 (8H,
m), 7.69 (1H, s). IR (KBr): 3148, 1667, 1609, 1591, 1557, 1485, 831,
791 cm-1.
【００４９】実施例４３ N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-
メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}プロパナ
ミドの製造 (i) N-(3-ブロモフェニル)プロパナミドの製造 3-ブロモアニリン (5.10 g)とトリエチルアミン (8.3 m
l)のTHF(40ml)溶液に０℃でプロピオニルクロリド(2.8
ml) を滴下し、０℃で2時間かき混ぜた。反応液に水と
酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水、食塩水で洗
浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧濃縮した。残
留物をへキサン-酢酸エチルから再結晶し、表題化合物
(5.60 g)を無色針状晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.24 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.39 (2
H, q, J=7.5 Hz), 7.11-7.30 (3H, m), 7.41 (1H, d, J
=7.8 Hz), 7.79 (1H, brs). IR (KBr): 3243, 1661, 1593, 1539 cm-1. (ii) N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H
-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-
３-イル}プロパナミドの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.12g)、N-
(3-ブロモフェニル)プロパナミド(1.56 g)およびテトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.133
g)用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化
合物(1.26 g)を無色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.92 (3
H, d, J=6.6 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.30-2.50
(3H, m), 3.55 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.08-7.44 (2
0H, m), 7.48 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.3
Hz), 7.72 (1H, brs). IR (KBr): 2973, 1669, 1557, 1485 cm-1. (iii) N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イ
ル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}プ
ロパナミドの製造 N-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミ
ダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イ
ル}プロパナミド(1.46 g)とピリジン塩酸塩(440mg)を用
いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物
(280 mg)を無色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.79 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.
96 (3H, d, J=7.0 Hz),1.22 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.39
(2H, q, J=7.4 Hz), 2.40-2.70 (1H, m), 6.91(1H, d,
J=1.2 Hz), 7.24-7.55 (8H, m), 7.67 (1H, s). IR (KBr): 3196, 2975, 1669, 1557 cm-1.
【００５０】実施例４４ N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-
メチルブチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド
の製造 (i) N-[4’-[1-ヒドロキシ-3-メチル-1-(1-トリチル-1H
-イミダゾール-4-イル)ブチル][1,1’-ビフェニル]-3-
イル]アセタミドノ製造 N-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)カルボ
ニル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセタミド (1.26
g)、イソブチルマグネシウムブロミドのTHF溶液 (1.0
M; 8.05 ml)を用いて、実施例39-(iv)と同様の反応を行
い表題化合物 (408 mg)を淡黄色アモルファスとして得
た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88
(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.68-1.74 (1H, m), 2.02 (2H,
d, J = 5.2 Hz), 2.20 (3H, s), 3.43 (1H, s), 6.74
(1H, s), 7.12-7.17 (8H, m), 7.32-7.48 (16H, m), 7.
65 (1H, s). IR (KBr): 1672, 1607, 1557, 1485, 1445, 909, 747,
733, 702 cm-1. (ii) N-[4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イ
ル)-3-メチルブチル][1,1’-ビフェニル]-3-イル]アセ
タミドの製造 N-[4’-[1-ヒドロキシ-3-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-4-イル)ブチル][1,1’-ビフェニル]-3-イ
ル]アセタミド (1.31 g)、10 %パラジウム炭素 (386 m
g)、1N塩酸 (0.637 ml)を用いて、実施例41-(ii)と同様
の反応を行い表題化合物 (141 mg)を無色アモルファス
として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz),
0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.66-1.78 (1H, m), 2.13-
2.16 (5H, m), 6.86 (1H, s), 7.30-7.53 (8H, m), 7.6
8 (1H, s). IR (KBr): 1669, 1559, 1483, 1435, 1395, 1372, 791
cm-1. 実施例４５ 3’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メ
チルプロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボ
キサミドの製造 (i) 3-ブロモフェニルカルボキサミドの製造 3-ブロモベンゾイルクロリド (21.75 g)のTHF (20 ml)
溶液に０℃で40％メチルアミンメタノール溶液(50ml)を
加えて０℃で１時間かき混ぜた後、溶媒を減圧留去し
た。残留物を酢酸エチルに溶解後、水、食塩水で洗浄
し、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧濃縮した。残留
物を酢酸エチル-へキサンから再結晶し表題化合物(18.6
g)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.99 (3H, d, J=5.0Hz), 6.55 (1H,
brs), 7.28 (1H, t, J=7.9Hz), 7.56-7.72 (2H, m),
7.91 (1H, t, J=1.8Hz). IR (KBr): 3304, 1640, 1557 cm-1.
【００５１】(ii) 3’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-
トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]-N-メチ
ル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造 3-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (1.01 g)、3
-ブロモフェニルカルボキサミド(567 mg)およびテトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.33 g)
を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化
合物(435 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J=6.6Hz), 0.94 (3H,
d, J=6.6Hz), 2.36-2.58 (1H, m), 3.03 (3H, d, J=4.
6Hz), 3.66 (1H, s), 6.23 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J
=1.2Hz), 7.06-7.17 (6H, m), 7.23-7.54 (14H, m), 7.
62-7.80 (3H, m),7.88-7.93 (1H, m). IR (KBr): 3378, 2969, 1644, 1549, 1447 cm-1. (iii) 3’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イ
ル)-2-メチルプロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3
-カルボキサミドの製造 3’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダ
ゾール-４-イル)プロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニ
ル]-3-カルボキサミド(576 mg)とピリジン 塩酸塩(0.22
g)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題
化合物(55 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.81 (3H, d, J=6.6Hz), 0.9
7 (3H, d, J=6.6Hz), 2.60-2.84 (1H, m), 3.02 (3H,
s), 7.00 (1H, d, J=1.0Hz), 7.30-7.55 (5H, m),7.67-
7.90 (3H, m), 8.01 (1H, t, J=1.5Hz). IR (KBr): 2967, 2872, 1644, 1541 cm-1. 実施例４６ 4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メ
チルプロピル]-N-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキ
サミドの製造 (i) 4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-４-イル)プロピル]-N-メチル[1,1'-ビフェ
ニル]-3-カルボキサミド.4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-
(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェ
ニルボロン酸 (3.44 g)、3-ブロモ-N-メチルベンズアミ
ド (1.10 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0) (0.21 g)を用いて実施例33-(ii)と同
様の反応を行ない、表題化合物(1.00 g)を淡黄色アモル
ファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.93 (3
H, d, J= 6.7 Hz), 2.30-2.54 (1H, m), 3.02 (3H, d,
J= 4.8 Hz), 3.58 (1H, s), 6.33 (1H, brs), 6.78 (1
H, d, J= 1.4 Hz), 7.04-7.20 (6H, m), 7.22-7.38 (9
H, m), 7.39-7.76 (8H, m), 7.98 (1H, t, J= 1.4 Hz). IR (KBr): 3295, 2969, 1644, 1549, 1121 cm-1. (ii) 4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-
2-メチルプロピル]-N-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-カル
ボキサミドの製造 4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダ
ゾール-４-イル)プロピル]-N-メチル[1,1'-ビフェニル]
-3-カルボキサミド(850 mg)とピリジン塩酸塩(270mg)を
用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合
物(210 mg)を無色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.81 (3H, d, J= 6.9 Hz),
0.98 (3H, d, J= 6.9 Hz), 2.40-2.80 (1H, m), 3.00
(3H, s), 6.96 (1H, s), 7.30 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.
38-7.60 (5H, m), 7.60-7.74 (2H, m), 7.93 (1H, s). IR (KBr): 3277, 2969, 1645, 1547 cm-1.
【００５２】実施例４７ N-エチル-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イ
ル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-3-カルボキ
サミドの製造 (i) 3-ブロモ-N-エチルベンズアミドの製造 水酸化ナトリウム (3.80 g)のメタノール(50 ml)-水(15
ml)溶液に０℃でエチルアミン塩酸塩(7.80 g)を少量ず
つ加えて５分間かき混ぜ、3-ブロモベンゾイルクロリド
(5.53 g)を滴下して、室温で１時間かき混ぜた。減圧
下、メタノールを留去し、残留物に酢酸エチルを加えて
分液した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）後、減圧濃縮した。残留物をへキサン-酢
酸エチルから再結晶し表題化合物(5.47 g)を無色粉末晶
として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.26 (3H, t, J= 7.1 Hz), 3.40-3.
59 (2H, m), 6.11 (1H,brs), 7.30 (1H, t, J= 8.2 H
z), 7.57-7.72 (2H, m), 7.90 (1H, t, J= 1.4 Hz). IR (KBr): 3308, 1638, 1541 cm-1. (ii) N-エチル-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリ
チル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェ
ニル]-3-カルボキサミド.4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-
(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェ
ニルボロン酸 (7.40 g, 14.7 mmol)、3-ブロモ-N-エチ
ルベンズアミド(2.20g)およびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0) (0.441 g)を用いて実施例33
-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(2.56 g)を黄
色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.93 (3
H, d, J= 6.8 Hz), 1.27(3H, t, J= 7.2 Hz), 2.36-2.5
4 (1H, m), 3.42-3.61 (3H, m), 6.15 (1H, brs), 6.78
(1H, d, J= 1.6 Hz), 7.06-7.18 (6H, m), 7.27-7.38
(9H, m), 7.40-7.75 (8H, m), 7.97 (1H, t, J= 1.6 H
z). IR (KBr): 3295, 2971, 1644, 1537 cm-1. (iii) N-エチル-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール
-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-3-カ
ルボキサミドの製造 N-エチル-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1
H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-
3-カルボキサミド(4.00 g)とピリジン塩酸塩(1.14 g)用
いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物
(664 mg)を無色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.79 (3H, d, J= 6.7 Hz),
0.96 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.23 (3H, t, J= 7.1 Hz),
2.48-2.70 (1H, m), 3.36-3.56 (2H, m), 6.92 (1H, d,
J= 1.2 Hz), 7.09 (1H, t, J= 5.5 Hz), 7.35-7.56 (6
H, m), 7.58-7.72(2H, m), 7.92 (1H, t, J= 1.6 Hz). IR (KBr): 2973, 1644, 1537 cm-1.
【００５３】実施例４８ 4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メ
チルプロピル]-N-イソプロピル[1,1'-ビフェニル]-3-カ
ルボキサミドの製造 (i) 3-ブロモ-N-イソプロピルベンズアミドの製造 3-ブロモベンゾイルクロリド (5.70 g)とイソプロピル
アミン(4.10 g)を用いて実施例45-(i)と同様の反応を行
ない、表題化合物(5.75 g)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.26 (6H, d, J= 6.6 Hz), 4.18-4.
40 (1H, m), 5.97 (1H,brs), 7.23-7.34 (1H, m), 7.55
-7.71 (2H, m), 7.84-7.90 (1H, m). IR (KBr): 3241, 2973, 1634, 1545 cm-1. (ii) 4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-４-イル)プロピル]-N-イソプロピル[1,1'-
ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.40 g)、3
-ブロモ-N-イソプロピルベンズアミド(1.70 g)およびテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.2
20 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表
題化合物(1.88 g)を無色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J= 6.4 Hz), 0.93 (3
H, d, J= 6.4 Hz), 1.28(6H, d, J= 6.6 Hz), 2.36-2.5
8 (1H, m), 3.56 (1H, s), 4.20-4.44 (1H, m),5.95 (1
H, d, J= 7.0 Hz), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.06-7.
20 (6H, m), 7.26-7.38 (10H, m), 7.42-7.74 (7H, m),
7.95 (1H, t, J= 1.6 Hz). IR (KBr): 2971, 1636, 1537 cm-1. (iii) 4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)
-2-メチルプロピル]-N-イソプロピル[1,1'-ビフェニル]
-3-カルボキサミドの製造 4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダ
ゾール-４-イル)プロピル]-N-イソプロピル[1,1'-ビフ
ェニル]-3-カルボキサミド(1.67 g) と ピリジン塩酸塩
(490 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行な
い、表題化合物(480 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.60-1.00 (6H, m), 1.19 (6H,
d, J= 6.6 Hz), 2.54-2.78 (1H, m), 4.00-4.26 (1H,
m), 7.42-7.68 (4H, m), 7.68-7.88 (4H, m), 8.08(1H,
s), 8.24-8.40 (1H, m), 11.80 (1H, brs). IR (KBr): 3243, 2975, 1628, 1547 cm-1.
【００５４】実施例４９ N-シクロプロピル-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾー
ル-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-3-
カルボキサミドの製造 (i) 3-ブロモ-N-シクロプロピルベンズアミドの製造 3-ブロモベンゾイルクロリド(5.50 g)とシクロプロピル
アミン(4.30 g)を用いて実施例45-(i)と同様の反応を行
ない、表題化合物(5.20 g)を無色針状晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.56-0.68 (2H, m), 0.82-0.96 (2
H, m), 2.80-2.98 (1H, m), 6.20 (1H, brs), 7.30 (1
H, t, J= 8.0 Hz), 7.58-7.70 (2H, m), 7.87 (1H,t, J
= 1.9 Hz). IR (KBr): 3283, 1638, 1563, 1537 cm-1. (ii) N-シクロプロピル-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-
(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'
-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.40 g)、3
-ブロモ-N-シクロプロピルベンズアミド(1.53 gおよび
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
(0.290 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行な
い、表題化合物(1.84 g)を淡黄色アモルファス粉末とし
て得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.58-0.74 (2H, m), 0.76 (3H, d,
J= 6.8 Hz), 0.83-0.98(5H, m), 2.35-2.60 (1H, m),
2.81-3.01 (1H, m), 3.56 (1H, s), 6.31 (1H, brs),
6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.04-7.18 (6H, m), 7.26-
7.38 (9H, m), 7.39-7.74 (8H, m), 7.93 (1H, t, J=
1.8 Hz). IR (KBr): 3270, 2969, 1644, 1532 cm-1. (iii) N-シクロプロピル-4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミ
ダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニ
ル]-3-カルボキサミドの製造 N-シクロプロピル-4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-ト
リチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフ
ェニル]-3-カルボキサミド(2.13 g)とピリジン塩酸塩
(650 mg)用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、
表題化合物(375 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.56-0.90 (7H, m), 0.96 (3
H, d, J= 6.6 Hz), 2.44-2.70 (1H, m), 2.78-2.96 (1
H, m), 6.92 (1H, s), 7.00 (1H, brs), 7.31-7.57 (6
H, m), 7.58-7.74 (2H, m), 7.89 (1H, s). IR (KBr): 3183, 2969, 1645, 1532 cm-1.
【００５５】実施例５０ 4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メ
チルプロピル]-6-メトキシ-N-メチル[1,1’-ビフェニ
ル]-3-カルボキサミドの製造 (i) 4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-4-イル)プロピル]-6-メトキシ-N-メチル[1,
1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造 3-ブロモ-4-メトキシ-N-メチルベンズアミド (934 m
g)、4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1トリチル-1H-イミ
ダゾール-4-イル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生成
物 (2.50 g) 、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (3.83 ml)、
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0)
(221 mg)を用いて、実施例33-(ii)と同様の反応を行い
表題化合物 (1.45 g)を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93
(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.42-2.49 (1H, m), 3.00 (3H,
d, J = 4.8 Hz), 3.56 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.10
(1H, br s), 6.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.99 (1H, d,
J = 8.4 Hz), 7.13-7.16 (5H, m), 7.32-7.80 (15H,
m). IR (KBr): 1645, 1491, 1464, 1258, 1182, 747, 733,
702 cm-1. (ii) 4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-
2-メチルプロピル]-6-メトキシ-N-メチル[1,1’-ビフェ
ニル]-3-カルボキサミドの製造 4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダ
ゾール-4-イル)プロピル]-6-メトキシ-N-メチル[1,1’-
ビフェニル]-3-カルボキサミド (1.40 g)、ピリジン塩
酸塩 (468 mg)を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を
行い表題化合物 (576 mg)を無色アモルファスとして得
た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.85 (3H, d, J = 6.6 Hz),
0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.58-2.71 (1H, m), 2.96
(3H, d, J = 4.4 Hz), 3.83 (3H, s), 6.96-7.00(3H,
m), 7.41-7.54 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.6 Hz),
7.77 (1H, dd, J =2.6, 8.4 Hz). IR (KBr): 1626, 1603, 1556, 1493, 1262, 1020, 829,
631 cm-1. 実施例５１ 6-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-
イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]
-3-カルボキサミドの製造 (i) 6-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-ト
リチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-N-メチル
[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造 3-ブロモ-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド (889 m
g)、4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1トリチル-1H-イミ
ダゾール-4-イル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生成
物 (2.50 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (3.83 ml)、テ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (221
mg)を用いて、実施例33-(ii)と同様の反応を行い表題
化合物 (1.69 g)を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93
(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.42-2.49 (1H, m), 3.02 (3H,
d, J = 4.8 Hz), 3.58 (1H, s), 6.13 (1H, br s), 6.7
8 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.11-7.23 (7H, m), 7.31-7.3
5 (9H, m), 7.46-7.72 (7H, m), 7.85 (1H, dd, J = 2.
4, 7.2 Hz). IR (KBr): 1647, 1487, 1447, 909, 747, 733, 702 cm
-1.
【００５６】(ii) 6-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-1-(1
H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル
[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造 6-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチ
ル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]-N-メチル[1,1’
-ビフェニル]-3-カルボキサミド (1.64 g)、ピリジン塩
酸塩 (559 mg)を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を
行い、表題化合物(535 mg)を無色アモルファスとして得
た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz),
0.99 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.67 (1H, br s), 2.97 (3
H, s), 6.98 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.8,8.8 H
z), 7.51-7.57 (5H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 7.87 (1
H, dd, J = 2.6, 7.2 Hz). IR (KBr): 1645, 1559, 1539, 1487, 1325, 1252, 829
cm-1. 実施例５２ [4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]
-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド (i) N-メチル-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-
イル)カルボニル][1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミ
ドの製造 3-ブロモ-N-メチルベンズアミド (16.0 g)のTHF (180 m
l)溶液に-78 °Cでn-ブチルリチウムのヘキサン溶液
(1.6 M; 103 ml)をゆっくりと滴下し、-78 °Cで20分間
撹拌後、-78 °Cでトリメトキシボラン(50.2 ml)を滴下
し、-78 °Cで30分間、さらに室温で17時間撹拌した。
反応液に2N塩酸 (82.0 ml)を加え、1時間撹拌後、酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒
を減圧留去して3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル
ボロン酸の粗生成物 (22.5 g)を淡黄色油状物として得
た。本品 (19.2 g)、(4-ブロモフェニル)(1-トリチル-1
H-イミダゾール-4-イル)メタノン (10.0 g)、2 M炭酸ナ
トリウム水溶液 (81.2 ml)、テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム (0) (1.17 g)を用いて、実施例
29-(i)と同様の反応を行い表題化合物 (6.89 g)を無色
粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.05 (3H, d, J = 4.6 Hz), 6.22
(1H, br s), 7.14-7.22 (6H, m), 7.36-7.55 (10H, m),
7.62-7.78 (6H, m), 8.03 (1H, s), 8.37 (2H, d, J =
8.8 Hz). IR (KBr): 1644, 1526, 1186, 1119, 891, 725, 702 cm
-1. (ii) [4’-[1-ヒドロキシ-(1-トリチル-1H-イミダゾー
ル-4-イル)エチル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カ
ルボキサミドの製造 N-メチル-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)
カルボニル][1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド (70
0 mg)、メチルマグネシウムブロミドのTHF溶液 (1.0 M;
3.83 ml)を用いて、実施例39-(iv)と同様の反応を行い
表題化合物 (557mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.81 (3H, s), 3.04 (3H, d, J =
5.2 Hz), 3.36 (1H, s),6.17 (1H, br s), 6.79 (1H,
d, J = 1.4 Hz), 7.13-7.18 (6H, m), 7.33-7.51(15H,
m), 7.66-7.71 (2H, m). 7.95 (1H, dd, J = 1.8, 1.8
Hz). IR (KBr): 1644, 1547, 1445, 1159, 910, 735, 702 cm
-1.
【００５７】(iii) [4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾ
ール-4-イル)エチル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-
カルボキサミドの製造 [4’-[1-ヒドロキシ-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-
イル)エチル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキ
サミド (527 mg)、10 %パラジウム炭素 (527 mg)、1N塩
酸 (0.935 ml)を用いて、実施例41-(ii)と同様の反応を
行い表題化合物 (144 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 1.93 (3H, s), 3.00 (3H,
s), 6.88 (1H, s), 7.44-7.74 (8H, m). 7.99 (1H, s). IR (KBr): 3279, 1636, 1603, 1582, 1551, 737, 629 c
m-1. 実施例５３ [4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピ
ル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの
製造 (i) [4’-[1-ヒドロキシ-(1-トリチル-1H-イミダゾール
-4-イル)プロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カ
ルボキサミドの製造 N-メチル-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)
カルボニル][1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド (1.
50 g)、エチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテ
ル溶液 (3.0 M; 2.74 ml)を用いて、実施例39-(iv)と同
様の反応を行い表題化合物 (1.34 g)を無色アモルファ
スとして得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.01-
2.24 (2H, m), 3.04 (3H,d, J = 2.3 Hz), 3.39 (1H,
s), 6.24 (1H, br s), 6.78 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.1
3-7.19 (6H, m), 7.31-7.55 (15H, m), 7.67-7.78 (2H,
m), 7.94-7.96 (1H, m). IR (KBr): 1644, 1582, 1541, 1493, 1447, 909, 733,
700 cm-1. (ii) [4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾール-4-イル)プ
ロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミ
ドの製造 [4’-[1-ヒドロキシ-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-
イル)プロピル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボ
キサミド (1.29 g)、10 %パラジウム炭素 (1.29 g)、1N
塩酸 (2.23 ml)を用いて実施例41-(ii)と同様の反応を
行い表題化合物 (540 mg)を無色アモルファスとして得
た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.90 (3H, t, J = 7.6 Hz),
2.22-2.33 (2H, m), 3.00 (3H, s), 6.93 (1H, s), 7.
43-7.71 (8H, m), 8.00 (1H, s). IR (KBr): 3189, 1634, 1603, 1582, 1557, 835, 812,
627 cm-1. 実施例５４ [4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾール-4-イル)ブチル]
-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミドの製造 (i) [4’-[1-ヒドロキシ-(1-トリチル-1H-イミダゾール
-4-イル)-3-ブテニル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-
カルボキサミドの製造 N-メチル-[4’-[(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)
カルボニル][1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド (80
0 mg)、アリルマグネシウムブロミドのTHF溶液 (1.0 M;
6.57 ml)を用いて、実施例39-(iv)と同様の反応を行い
表題化合物 (770mg)を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.80-3.05 (5H, m), 3.36 (1H, s),
5.04-5.12 (2H, m), 5.66-5.82 (1H, m), 6.23 (1H, b
r s), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.12-7.19 (6H, m),
7.32-7.54 (15H, m), 7.63-7.78 (2H, m), 7.95-7.96
(1H, m). IR (KBr): 1644, 1541, 1445, 909, 747, 733, 702 cm
-1.
【００５８】(ii) [4’-[1-ヒドロキシ-(1H-イミダゾー
ル-4-イル)ブチル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カ
ルボキサミドの製造 [4’-[1-ヒドロキシ-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-
イル)-3-ブテニル]-N-メチル[1,1’-ビフェニル]-3-カ
ルボキサミド (690 mg)、10 %パラジウム炭素 (690 m
g)、1N塩酸 (1.17 ml)を用いて、実施例41-(ii)と同様
の反応を行い表題化合物 (269 mg)を無色アモルファス
として得た。表題化合物 (420 mg)を無色アモルファス
として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz),
1.21-1.43 (2H, m), 2.09-2.19 (2H, m), 3.00 (3H,
s), 6.91 (1H, s), 7.38-7.58 (6H, m), 7.70-7.74(2H,
m), 7.98 (1H, s). IR (KBr): 3212, 1636, 1582, 1557, 831, 812, 737 cm
-1. 実施例５５ 2-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-
メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}-N-メチル
アセタミドの製造 (i) 2-(3-ブロモフェニル)-N-メチルアセタミドの製造 3-ブロモフェニル酢酸(3.02 g)、メチルアミンTHF溶液
(2.0 M; 8.5 ml)、 １−[３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.20 g)、1-
ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.60 g) およびトリエ
チルアミン(2.3 ml)の混合物をDMF(30 ml)中、室温で２
４時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、
1N水酸化ナトリウム水溶液、1N塩酸、重曹水、食塩水で
順次洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；
酢酸エチル)に付して精製し、へキサン-酢酸エチルから
再結晶すると表題化合物(1.30 g)が無色プリズム晶とし
て得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.70 (3H, d, J= 4.8 Hz), 3.45 (2
H, s), 5.34 (1H, brs),7.04-7.20 (2H, m), 7.28-7.39
(2H, m). IR (KBr): 3285, 1651, 1568 cm-1. (ii) 2-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H
-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-
３-イル}-N-メチルアセタミドの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸(3.47 g)、2-
(3-ブロモフェニル)-N-メチルアセタミド(0.93 g) およ
び テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
(0.21 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行な
い、表題化合物(580 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.93 (3
H, d, J= 6.6 Hz), 2.36-2.54 (1H, m), 2.76 (3H, d,
J= 4.6 Hz), 3.55 (1H, s), 3.64 (2H, s), 5.41(1H, b
rs), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.08-7.24 (7H, m),
7.28-7.62 (17H,m). IR (KBr): 3303, 2969, 1651, 1481, 1445 cm-1. (iii) 2-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イ
ル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}-N-
メチルアセタミドの製造 2-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミ
ダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イ
ル}-N-メチルアセタミド(1.09 g)とピリジン塩酸塩 (30
9 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表
題化合物(260 mg)を無色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.80 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.96 (3
H, d, J= 6.8 Hz), 2.44-2.66 (1H, m), 2.71 (3H, d,
J= 4.8 Hz), 3.56 (2H, s), 5.88 (1H, brs), 6.89 (1
H, s), 7.16 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.27-7.49 (6H, m),
7.53 (2H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr): 3071, 2969, 1651 cm-1.
【００５９】実施例５６ N-({4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2
-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}メチル)
アセタミドの製造 (i) N-(3-ブロモベンジル)アセタミドの製造 3-ブロモベンジルアミン塩酸塩(5.20 g)のピリジン(30
ml)溶液に０℃で無水酢酸(3.2 ml) を加えて室温で24時
間かき混ぜた。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液
し、有機層を1N塩酸、重曹水と食塩水で洗浄し、乾燥
（硫酸ンマグネシウム）後、減圧濃縮した。残留物をへ
キサン-酢酸エチルから再結晶すると表題化合物(4.00
g)が無色針状晶として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.02 (3H, d, J= 1.4 Hz), 4.38 (2
H, d, J= 6.0 Hz), 6.04(1H, brs), 7.10-7.26 (2H,
m), 7.30-7.48 (2H, m). IR (KBr): 3283, 1636, 1549 cm-1. (ii) N-({4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1
H-イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-
３-イル}メチル)アセタミドの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.30 g)、N
-(3-ブロモベンジル)アセタミド(1.05 g) およびテトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.18 g)
を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化
合物(1.24 g)を淡黄色アモルファス粉末として得た。 1H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.92 (3
H, d, J= 6.7 Hz), 2.04(3H, s), 2.36-2.54 (1H, m),
3.55 (1H, s), 4.49 (2H, d, J= 5.8 Hz), 5.80(1H, br
s), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.06-7.24 (7H, m), 7.
26-7.60 (17H,m). IR (KBr): 3293, 2967, 1659, 1445 cm-1. (iii) N-({4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-
イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}
メチル)アセタミドの製造 N-({4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-
イル}メチル)アセタミド(1.05 g)とピリジン塩酸塩(278
mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表
題化合物(490 mg)を無色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.82 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.98 (3
H, d, J= 6.8 Hz), 2.02(3H, s), 2.53-2.70 (1H, m),
4.46 (2H, d, J= 5.6 Hz), 5.94 (1H, brs), 6.96 (1H,
d, J= 1.0 Hz), 7.19-7.26 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=
7.7 Hz), 7.42-7.53 (5H, m), 7.58 (2H, d, J= 8.4 H
z). IR (KBr): 3264, 1651, 1559 cm-1.
【００６０】実施例５７ 1-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-
メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}エタノン
の製造 (i) 1-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-
イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３
-イル}エタノンの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (6.22 g) an
d 3’-ブロモアセトフェノン(2.30 g) および テトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.210 g)
を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題化
合物(1.50 g)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J= 7.0 Hz), 0.93 (3
H, d, J= 7.0 Hz), 2.38-2.58 (1H, m), 2.66 (3H, s),
3.55 (1H, s), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.07-7.20
(6H, m), 7.28-7.40 (9H, m), 7.46-7.71 (6H, m), 7.7
4-7.84 (1H, m),7.87-7.95 (1H, m), 8.17 (1H, t, J=
1.7 Hz). IR (KBr): 2967, 1688, 1236 cm-1. (ii) 1-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イ
ル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}エ
タノンの製造 1-{4'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミ
ダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イ
ル}エタノン(3.30 g)とピリジン塩酸塩(870 mg)を用い
て実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(91
0 mg)を無色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.83 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.99 (3
H, d, J= 6.6 Hz), 2.50-2.80 (4H, m), 6.99 (1H, s),
7.44-7.69 (6H, m), 7.76 (1H, d, J= 8.0 Hz),7.90
(1H, d, J= 8.0 Hz), 8.15 (1H, s). IR (KBr): 2971, 1682, 1238 cm-1. 実施例５８ (−)-1-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H
-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製
造 実施例１３で得られた1-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニ
ル]-3-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-
プロパノールを光学活性カラム (Chiralpak AD)を用い
る液体クロマトグラフィー（溶出液；へキサン：エタノ
ール＝９：１）に付し、第一溶出の対掌体として(−)-1
-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(1H-イミ
ダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールを得た。 光学純度; 99 %ee (Chiralpak AD) [α]D 20 −47.1 °（C＝0.31, メタノール）
【００６１】実施例５９ 4-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-1-(-1H-イミダゾール-4
-イル)-2-メチルプロピル][1,1’-ビフェニル]-3-カル
ボキサミドの製造 (i) 4-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-ト
リチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフ
ェニル]-3-カルボキサミドの製造 5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル (1.04 g)、4-[1-
ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-
4-イル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生成物 (3.40
g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (5.20 ml)、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (211 mg)を
用いて、実施例33-(ii)と同様の反応を行い表題化合物
(1.25 g)を無色針状結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0,75 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.41-2.48 (1H, m), 3.54 (1H,
s), 6.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.12-7.15 (4H,m), 7.
22-7.35 (13H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74-7.81 (2H, m). IR (KBr): 2236, 1493, 1447, 910, 818, 747, 735, 70
2 cm-1. (ii) 4-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-1-(-1H-イミダゾ
ール-4-イル)-2-メチルプロピル][1,1’-ビフェニル]-3
-カルボキサミド 4-フルオロ-4’-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチ
ル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニ
ル]-3-カルボキサミド (1.20 g)、ピリジン塩酸塩(432
mg)を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題化
合物 (577 mg)を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz),
0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.57-2.67 (1H, m), 6.98
(1H, s), 7.29 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.44 (2H,d, J =
8.2 Hz), 7.56-7.63 (3H, m), 7.76-7.79 (2H, m). IR (KBr): 3133, 2973, 2236, 1493, 1273, 1244, 111
9, 1015, 818 cm-1. 実施例６０ (−)-N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イ
ル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}ア
セタミドの製造 実施例３１で得られたN-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミ
ダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニ
ル]-３-イル}アセタミドを光学活性カラム (Chiralpak
AD)を用いる液体クロマトグラフィー（溶出液；へキサ
ン：エタノール＝９：１）に付し、第一溶出の対掌体と
して(−)-N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４
-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}
アセタミドを得た。 光学純度; 99.9 %ee (Chiralpak AD) [α]D 20 −17.3 °（C＝1.0 , メタノール）
【００６２】実施例６１ 1-(3’,4’-ジメトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-
(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの
製造 (i) 1-(3’,4’-ジメトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イ
ル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)
-1-プロパノールの製造 1-(4-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4
-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.50 g)、3,4-ジメ
トキシフェニルボロン酸 (762 mg)、2 M炭酸ナトリウム
水溶液 (2.79 ml)、 テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0)(96.7 mg)を用いて、実施例29-(i)と
同様の反応を行い表題化合物 (1.42 g)を無色アモルフ
ァスとして得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.40-2.53 (1H, m), 3.51 (1H,
s), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.78 (1H, d,J = 1.
0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.11-7.16 (8H,
m), 7.31-7.35 (10H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz). IR (KBr): 1470, 1445, 1250, 1217, 1173, 747, 731,
702 cm-1. (ii) 1-(3’,4’-ジメトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イ
ル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノ
ールの製造 1-(3’,4’-ジメトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-
メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プ
ロパノール (1.37 g)、ピリジン塩酸塩 (479 mg)を用い
て、実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物(660
mg)を無色アモルファスとして得た。1H-NMR (CDCl3+CD3
OD)δ: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, d, J =
6.6 Hz), 2.57-2.67 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.93 (3
H, s), 6.90-6.98 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.47-
7.63 (5H, m). IR (KBr): 1526, 1505, 1464, 1219, 1171, 1142, 102
6, 829, 806 cm-1. 実施例６２ 1-(3’-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-(1H-イ
ミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノールの製造 (i) 1-(3’-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メ
チル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロ
パノールの製造 1-(4-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4
-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.50 g)、3-メトキ
シフェニルボロン酸 (635 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶
液 (2.79 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム (0) (96.7 mg)を用いて、実施例29-(i)と同様
の反応を行い表題化合物 (1.01 g)を無色粉末晶として
得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93
(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.39-2.49 (1H, m), 3.54 (1H,
s), 3.86 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.87
(1H, dd, J = 2.4, 7.2Hz), 7.11-7.19 (8H, m), 7.30-
7.38 (10H, m), 7.47-7.66 (5H, m). IR (KBr): 1599, 1480, 1447, 1213, 1167, 909, 822,
747, 733, 702 cm-1.
【００６３】(ii) 1-(3’-メトキシ[1,1’-ビフェニル]
-4-イル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プ
ロパノールの製造 1-(3’-メトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-メチル
-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノ
ール (960 mg)、ピリジン塩酸塩 (354 mg)を用いて、実
施例4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 (483 mg)を
無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz),
0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.59-2.69 (1H, m), 3.85
(3H, s), 6.86-6.96 (2H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.2
9-7.65 (6H, m). IR (KBr): 1481, 1296, 1219, 1171, 1032, 1015, 826,
775, 696 cm-1. 実施例６３ 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[3-(4-ピリジ
ル)フェニル]-1-プロパノールの製造 (i) 2-メチル-1-[3-(4-ピリジル)フェニル]-1-(1-トリ
チル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造 1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4
-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.20 g)、4-ピリジ
ルボロン酸 (754 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(2.23
ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0) (155 mg)を用いて、実施例29-(i)と同様の反応を行
い表題化合物 (1.13 g)を淡黄色アモルファスとして得
た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.50 (1H, m), 3.72 (1H,
s), 7.86 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.10-7.15 (7H,m), 7.
27-7.47 (12H, m), 7.51-7.75 (3H, m), 8.62-8.65 (2
H, m). IR (KBr): 1597, 1445, 909, 791, 747, 735, 702, 660
cm-1. (ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[3-(4-
ピリジル)フェニル]-1-プロパノールの製造 2-メチル-1-[3-(4-ピリジル)フェニル]-1-(1-トリチル-
1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (1.08 g)、
ピリジン塩酸塩 (419 mg)を用いて、実施例4-(iii)と同
様の反応を行い表題化合物 (477 mg)を無色アモルファ
スとして得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.00
(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.59-2.72 (1H, m), 7.00 (1H,
s), 7.36-7.62 (6H, m), 7.89 (1H, s), 8.57-8.60 (2
H, m). IR (KBr): 3073, 2969, 1599, 1476, 1005, 909, 831,
789, 733, 619 cm-1.
【００６４】実施例６４ 1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチル-1-[3-(3-ピリ
ジル)フェニル]-1-プロパノールの製造 (i) 2-メチル-1-[3-(3-ピリジル)フェニル]-1-(1-トリ
チル-1H-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノールの製造 1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-４-イル)-1-プロパノール (1.01 g)、ジエ
チル(3-ピリジル)ボラン(0.497 g)およびテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.170 g)を用い
て実施例4-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合物(0.6
57 g)を淡黄色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.94 (3
H, d, J=6.7 Hz), 2.30-2.55 (1H, m), 3.70 (1H, s),
6.78 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.05-7.46 (19H, m), 7.50-
7.62 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.82 (1H, dt, J=8.0,
2.0Hz), 8.59 (1H, dd, J=2.0, 4.8 Hz), 8.80 (1H, d,
J=2.2 Hz). IR (KBr): 1491, 1470, 1445, 912 cm-1. (ii) 1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-メチル-1-[3-(3-
ピリジル)フェニル]-1-プロパノールの製造 2-メチル-1-[3-(3-ピリジル)フェニル]-1-(1-トリチル-
1H-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノール(0.57 g)と
ピリジン塩酸塩(208 mg)用いて実施例4-(iii)と同様の
反応を行ない、表題化合物(288 mg)を無色粉末晶として
得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.
99 (3H, d, J=6.6 Hz),2.55-2.76 (1H, m), 6.99 (1H,
d, J=1.3 Hz), 7.34-7.47 (3H, m), 7.52 (1H,d, J=1.3
Hz), 7.50-7.59 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.88-7.98
(1H, m), 8.50 (1H, dd, J=2.2, 5.0 Hz), 8.75 (1H, d
d, J=0.8, 2.2 Hz). IR (KBr): 2971, 1470, 1022, 970 cm-1. 実施例６５ 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-[3-(2-ピリジ
ル)フェニル]-1-プロパノールの製造 (i) 2-メチル-1-[3-(2-ピリジル)フェニル]-1-(1-トリ
チル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造 1-(3-ブロモフェニル)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4
-イル)-2-メチル-1-プロパノール (1.15 g)、トリ-n-ブ
チル(2-ピリジル)すず (1.01 g)のDMF (10 ml)溶液を脱
気後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0) (73.1 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、80 °Cで5時
間攪拌後、よう化銅(I) (20.1 mg)、テトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(0) (48.7 mg)を加え、10
0 °Cで18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、5%エチレンジアミン水溶液、水(2回)、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー (溶出液；ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1→2 : 1)
で精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶を行い表題
化合物 (577 mg, 51 %)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.45-2.52 (1H, m), 3.68 (1H,
s), 6.86 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.10-7.43 (18H,m),
7.58-7.86 (4H, m), 8.09-8.10 (1H, m), 8.66-8.69 (1
H, m). IR (KBr): 1586, 1493, 1472, 1445, 909, 774, 747, 7
33, 702 cm-1.
【００６５】(ii) 1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチ
ル-1-[3-(2-ピリジル)フェニル]-1-プロパノールの製造 2-メチル-1-[3-(2-ピリジル)フェニル]-1-(1-トリチル-
1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (527 mg)、
ピリジン塩酸塩 (205 mg)を用いて、実施例4-(iii)と同
様の反応を行い表題化合物 (197 mg)を無色板状結晶と
して得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.80 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.96
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.58-2.71 (1H, m), 6.89 (1H,
s), 7.17-7.24 (1H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 7.59 (1
H, d, J = 7.8 Hz), 7.67-7.79 (3H, m), 8.16 (1H,
s), 8.62 (1H, d, J =4.8 Hz). IR (KBr): 3187, 1584, 1460, 1362, 1304, 1007, 799,
768 cm-1. 実施例６６ N-{3'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-
メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}アセタミ
ドの製造 (i) N-{3'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-
イミダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３
-イル}アセタミドの製造 1-(3-ブロモフェニル)-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-４-イル)-1-プロパノール (1.02 g)、3-ア
セタミドベンゼンボロン酸 (0.531 g)および テトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.170 g)
を用いて実施例4-(ii)と同様の反応を行ない、表題化合
物(0.980 g)を淡黄色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.93 (3
H, d, J=6.8 Hz), 2.16 (3H, s), 2.35-2.58 (1H, m),
3.68 (1H, brs), 6.80 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.04-7.18
(6H, m), 7.20-7.42 (13H, m), 7.44-7.56 (3H, m), 7.
62-7.74 (2H, m).IR (KBr): 3289, 1669, 1557, 1493 c
m-1. (ii) N-{3'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イ
ル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イル}ア
セタミドの製造 N-{3'-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミ
ダゾール-４-イル)プロピル][1,1'-ビフェニル]-３-イ
ル}アセタミド(0.781 g)とピリジン塩酸塩(290 mg)を用
いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物
(315 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.69 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.82
(3H, d, J=6.6 Hz), 2.07(3H, s), 2.57-2.78 (1H, m),
5.12 (1H, brs), 6.96 (1H, s), 7.21-7.43 (4H, m),
7.50-7.66 (3H, m), 7.80 (1H, s), 7.88 (1H, s). IR (KBr): 3295, 1667, 1557, 789 cm-1.
【００６６】実施例６７ 5-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-
メチルプロピル]フェニル}-N-メチルニコチンアミドの
製造 (i) 5-ブロモ-N-メチルニコチンアミドの製造 5-ブロモニコチン酸 (5.01g)、メチルアミンTHF溶液(2.
0 M ; 30 ml)、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.79 g)および 1-
ヒドロキシベンゾトリアゾール (4.72 g)を用いて実施
例55-(i)と同様の反応を行ない、表題化合物(2.30 g)を
無色プリズム晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.04 (3H, d, J=4.8 Hz), 6.45 (1
H, brs), 8.27 (1H, t, J=2.1 Hz), 8.78 (1H, d, J=2.
1 Hz), 8.86 (1H, d, J=2.1 Hz). IR (KBr): 3297, 3025, 1645, 1416 cm-1. (ii) 5-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-
イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-N-メチルニ
コチンアミドの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.0 g)、5-
ブロモ-N-メチルニコチンアミド(1.01 g)およびテトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.177
g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題
化合物(1.26 g)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.93 (3
H, d, J=6.6 Hz), 2.36-2.60 (1H, m), 3.07 (3H, d, J
=5.2 Hz), 3.59 (1H, s), 6.30 (1H, brs), 6.78(1H,
d, J=1.4 Hz), 7.06-7.20 (6H, m), 7.26-7.38 (10H,
m), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4 H
z), 8.29 (1H, t, J=2.2 Hz), 8.88 (1H, d, J=2.2 H
z), 8.94 (1H, d, J=2.2 Hz). IR (KBr): 3227, 2969, 1651 cm-1. (iii) 5-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イ
ル)-2-メチルプロピル]フェニル}-N-メチルニコチンア
ミドの製造 5-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミ
ダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-N-メチルニコチ
ンアミド(1.44 g)とピリジン塩酸塩(466 mg)を用いて実
施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(360 m
g)を無色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.80 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.
98 (3H, d, J=6.8 Hz),2.40-2.80 (1H, m), 3.02 (3H,
s), 6.98 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 H
z), 7.48 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4 H
z), 8.28 (1H, t, J=2.1 Hz), 8.78 (1H, d, J=2.1 H
z), 8.84 (1H, d, J=2.1 Hz). IR (KBr): 3200, 2971, 1651, 1557 cm-1.
【００６７】実施例６８ N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-
2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジル)アセタミドの
製造 (i) N-(6-ブロモ-2-ピリジル)アセタミドの製造 2-アミノ-6-ブロモピリジン(2.97 g)と無水酢酸 (2.9 m
l)を用いて実施例56-(i)と同様の反応を行ない、表題化
合物(2.30 g)を無色鱗片状晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.20 (3H, s), 7.21 (1H, d, J=8.0
Hz), 7.56 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.05 (1H, brs), 8.15
(1H, d, J=8.0 Hz). IR (KBr): 3231, 1661, 1574, 1439, 1391 cm-1. (ii) N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-
1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-2-ピリ
ジル)アセタミドの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.01 g)、N
-(6-ブロモ-2-ピリジル)アセタミド(1.05 g)およびテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.138
g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表題
化合物(0.720 g)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.92 (3
H, d, J=6.8 Hz), 2.20 (3H, s), 2.34-2.58 (1H, m),
3.60 (1H, s), 6.77 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.06-7.20 (6
H, m), 7.28-7.42 (10H, m), 7.44 (1H, dd, J=0.8, 7.
9 Hz), 7.59 (2H,d, J=8.4 Hz), 7.75 (1H, t, J=7.9 H
z), 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.05-8.16(2H, m). IR (KBr): 2969, 1732, 1690, 1447 cm-1. (iii) N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-
イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジル)アセタ
ミドの製造 N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-2-ピリジル)
アセタミド(1.48 g) と ピリジン塩酸塩(520 mg)を用い
て実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(52
0 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.81 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.
98 (3H, d, J=6.7 Hz),2.22 (3H, s), 2.52-2.74 (1H,
m), 6.97 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.44 (1H, d, J=7.8 H
z), 7.52 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4 H
z), 7.76 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4 H
z), 8.09 (1H, d, J=7.8 Hz). IR (KBr): 3177, 2967, 1651, 1559, 1451 cm-1. 実施例６９６−｛４−［１−ヒドロキシ-1-(1H-イミダ
ゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-N-メチ
ル-2-ピリジンカルボキサミドの製造 (i) 6-ブロモ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドの製
造 6-ブロモピコリン酸(3.00 g)、メチルアミンTHF溶液
(2.0 M; 18 ml)、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.41 g)および1
-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.99 g)を用いて実施
例55-(i)と同様の反応を行ない、表題化合物(2.60 g)を
淡褐色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.04 (3H, d, J=5.2 Hz), 7.60 (1
H, dd, J=1.0, 7.6 Hz),7.72 (1H, t, J=7.6 Hz), 8.16
(1H, dd, J=1.0, 7.6 Hz). IR (neat): 3391, 1682, 1669, 1557, 1539 cm-1.
【００６８】(ii) 6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-
トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニ
ル}-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (2.97 g)、6
-ブロモ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミド(1.30 g)
およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0) (0.110 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行
ない、表題化合物(1.11 g)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.
94 (3H, d, J=6.6 Hz),2.44-2.64 (1H, m), 3.04-3.10
(3H, m), 6.83 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.08-7.20(6H, m),
7.30-7.40 (10H, m), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.82-
7.98 (4H, m),8.06-8.14 (1H, m), 8.33 (1H, brs). IR (KBr): 3387, 2967, 1672, 1449 cm-1. (iii) 6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イ
ル)-2-メチルプロピル]フェニル}-N-メチル-2-ピリジン
カルボキサミドの製造 6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミ
ダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-N-メチル-2-ピ
リジンカルボキサミド(1.44 g)とピリジン塩酸塩(550 m
g) を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題
化合物(255 mg)を無色アモルファス粉末として得た。1H
-NMR (CDCl3)δ: 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H,
d, J=6.6 Hz), 2.48-2.70 (1H, m), 3.02 (3H, d, J=5.
2 Hz), 6.98 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.64 (2H, d, J=
8.4 Hz), 7.70-7.83 (2H, m), 7.88 (2H, d, J=8.4 H
z), 8.04 (1H, d,J=7.0 Hz), 8.16-8.30 (1H, m). IR (KBr): 2969, 1667, 1537, 1449 cm-1. 実施例７０ N-(2-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-
2-メチルプロピル]フェニル}-4-ピリジル)アセタミドの
製造 (i) 1-[4-(4-アミノ-2-ピリジル)フェニル]-2-メチル-1
-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノー
ルの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (5.78 g)、4
-アミノ-2-クロロピリジン (1.00 g)、臭化ナトリウム
(810 mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(0)(0.190 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の
反応を行ない、表題化合物(2.30 g)を黄色アモルファス
粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.91 (3
H, d, J=6.5 Hz), 2.36-2.56 (1H, m), 3.61 (1H, s),
4.17 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J=2.2, 5.6 Hz), 6.77
(1H, s), 6.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-7.19 (6H,
m), 7,27-7,39 (10H,m), 7.56 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.8
2 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz). IR (KBr): 3335, 3210, 1599, 1445 cm-1.
【００６９】(ii) N-(2-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-
(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェ
ニル}-4-ピリジル)アセタミドの製造 1-[4-(4-アミノ-2-ピリジル)フェニル]-2-メチル-1-(1-
トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)-1-プロパノール
(1.40 g)、 無水酢酸(0.46 ml)、トリエチルアミン(0.7
1 ml) およびp-ジメチルアミノピリジン(20 mg)の混合
物をTHF (20 ml)中、60℃で16時間かき混ぜた。溶媒を
留去し、残留物に酢酸エチルと水を加えて分液した。有
機層を重曹水と食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）後、減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル(10 m
l)-水(10ml)の混液に溶解し、臭化テトラブチルアンモ
ニウム(13 mg)を加えて室温で10時間攪拌した。有機層
を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わ
せて乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下濃縮した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；へキサ
ン:酢酸エチル=2:1 ）に付して精製し、酢酸エチルから
再結晶すると表題化合物(630 mg)が無色粉末晶として得
られた。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.74 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.
92 (3H, d, J=6.8 Hz),2.19 (3H, s), 2.42-2.62 (1H,
m), 6.82 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.06-7.20 (6H,m), 7.26
-7.42 (10H, m), 7.50-7.62 (3H, m), 7.77-7.88 (3H,
m), 8.46 (1H,d, J=5.6 Hz). IR (KBr): 3264, 2973, 1707, 1588 cm-1. (iii) N-(2-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-
イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-4-ピリジル)アセタ
ミドの製造 N-(2-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-4-ピリジル)
アセタミド(0.590 g)とピリジン塩酸塩(190 mg)を用い
て実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物(15
0 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.
99 (3H, d, J=6.6 Hz),2.19 (3H, s), 2.50-2.78 (1H,
m), 6.98 (1H, m), 7.50-7.66 (4H, m), 7.74-7.86 (2
H, m), 7.92 (1H, s), 8.43 (1H, dd, J=2.6, 7.4 Hz). IR (KBr): 3094, 1703, 1599, 1522 cm-1. 実施例７１ N-エチル-6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-
イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジンカルボ
キサミドの製造 (i) 6-ブロモ-N-エチル-2-ピリジンカルボキサミドの製
造 6-ブロモピコリン酸 (3.06 g)、エチルアミン塩酸塩
(2.49 g) 、トリエチルアミン(6 ml)、１−[３−（ジメ
チルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩(3.61 g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
(2.66 g)を用いて実施例55-(i)と同様の反応を行ない、
表題化合物(3.20 g)を無色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.28 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.40-3.6
4 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.72 (1H, t, J=
7.9 Hz), 7.82 (1H, brs), 8.16 (1H, d, J=7.9Hz). IR (KBr): 2975, 1669, 1557, 1532, 1427 cm-1.
【００７０】(ii) N-エチル-6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メ
チル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピ
ル]フェニル}-2-ピリジンカルボキサミドの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.10 g)、6
-ブロモ-N-エチル-2-ピリジンカルボキサミド(1.20 g)
およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0) (0.170 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行
ない、表題化合物(1.89 g)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.93 (3
H, d, J=7.0 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.40-2.60
(1H, m), 3.44-3.64 (2H, m), 3.54 (1H, s), 6.79 (1
H, d, J=1.6 Hz), 7.08-7.19 (6H, m), 7.28-7.39 (10
H, m), 7.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79-7.96 (4H, m),
8.13 (1H, dd, J=1.4, 7.4 Hz). IR (KBr): 1671, 1524, 1449 cm-1. (iii) N-エチル-6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾー
ル-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジン
カルボキサミドの製造 N-エチル-6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル
-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-2-ピリ
ジンカルボキサミド(1.82 g)とピリジン塩酸塩(570 mg)
を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化
合物(560 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.84 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.00 (3
H, d, J= 6.6 Hz), 1.29(3H, t, J= 7.3 Hz), 2.56-2.7
8 (1H, m), 3.44-3.64 (2H, m), 7.01 (1H, d,J= 1.2 H
z), 7.55 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.69 (2H, d, J= 8.6 H
z), 7.77-7.88(2H, m), 7.93 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.1
0 (1H, dd, J=1.4, 7.0 Hz), 8.18 (1H, brs). IR (KBr): 3441, 3395, 2975, 1676, 1530, 1449 cm-1. 実施例７２ 6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-
メチルプロピル]フェニル}-N-イソプロピル-2-ピリジン
カルボキサミドの製造 (i) 6-ブロモ-N-イソプロピル-2-ピリジンカルボキサミ
ドの製造 6-ブロモピコリン酸(3.04 g)、イソプロピルアミン(5 m
l)、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩(3.44 g) および1-ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール (2.70 g)を用いて実施例55-(i)と
同様の反応を行ない、表題化合物(3.10 g)を無色油状物
として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.29 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.10-4.4
0 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J=1.2, 7.8 Hz), 7.71 (1H,
t, J=7.8 Hz), 8.16 (1H, dd, J=1.2, 7.8 Hz). IR (KBr): 2973, 1674, 1557, 1520 cm-1.
【００７１】(ii) 6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-
トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニ
ル}-N-イソプロピル-2-ピリジンカルボキサミドの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (3.10 g)、6
-ブロモ-N-イソプロピル-2-ピリジンカルボキサミド(1.
13 g) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(0) (0.160 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反
応を行ない、表題化合物(1.67 g)を無色アモルファス粉
末として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3
H, d, J=6.6 Hz), 1.32 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.40-2.58
(1H, m), 3.56 (1H, s), 4,20-4.42 (1H, m), 6.80 (1
H, s), 7.00-7.20 (6H, m), 7.21-7.46 (10H, m), 7.66
(2H, d, J=8.5 Hz), 7.79-7.86 (1H, m), 7.92 (2H,
d, J=8.5 Hz), 8.04 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.14 (1H, d
d, J=1.0, 6.2 Hz). IR (KBr): 3382, 2969, 1667, 1524, 1447 cm-1. (iii) 6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イ
ル)-2-メチルプロピル]フェニル}-N-イソプロピル-2-ピ
リジンカルボキサミドの製造 6-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミ
ダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-N-イソプロピル
-2-ピリジンカルボキサミド(1.60 g)とピリジン塩酸塩
(770 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行な
い、表題化合物(350 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.80 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3
H, d, J=6.6 Hz), 1.25 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.44-2.70
(2H, m), 6.93 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.41 (1H, d, J=
7.8 Hz), 7.46 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.
4 Hz), 7.73 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4
Hz), 8.15 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.15 (1H, brs). IR (KBr): 2973, 1672, 1518,1447 cm-1. 実施例７３ 2-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イル)-2-
メチルプロピル]フェニル}-N-メチルイソニコチンアミ
ドの製造 (i) 2-ブロモ-N-メチルイソニコチンアミドの製造 2-ブロモイソニコチン酸 (2.69 g)、メチルアミンTHF溶
液 (2.0 M; 15 ml)、１−[３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.20g)および
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.59 g)用いて実施
例55-(i)と同様の反応を行ない、表題化合物(361mg)を
無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.04 (3H, d, J=4.6 Hz), 7.55 (1
H, dd, J=1.4, 5.1 Hz),7.79-7.82 (1H, m), 8.49 (1H,
d, J=5.1 Hz). IR (KBr): 3291, 1644, 1557, 1537 cm-1.
【００７２】(ii) 2-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-
トリチル-1H-イミダゾール-４-イル)プロピル]フェニ
ル}-N-メチルイソニコチンアミドの製造 4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾ
ール-４-イル)プロピル]フェニルボロン酸 (1.30 g)、2
-ブロモ-N-メチルイソニコチンアミド(310 mg)およびテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.1
10 g)を用いて実施例33-(ii)と同様の反応を行ない、表
題化合物(480 mg)を無色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.92 (3
H, d, J= 6.6 Hz), 2.36-2.54 (1H, m), 3.06 (3H, d,
J= 4.8 Hz), 3.61 (1H, s), 6.36 (1H, brs), 6,78 (1
H, d, J= 1.4 Hz), 7.06-7.18 (6H, m), 7.28-7.38 (10
H, m), 7.45 (1H,dd, J= 1.4, 5.2 Hz), 7.61 (2H, d,
J= 8.4 Hz), 7.93 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.05-8.20 (1
H, m), 8.75 (1H, dd, J= 0.6, 5.2 Hz). IR (KBr): 3304, 1651, 1549 cm-1. (iii) 2-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-イ
ル)-2-メチルプロピル]フェニル}-N-メチルイソニコチ
ンアミドの製造 2-{4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミ
ダゾール-４-イル)プロピル]フェニル}-N-メチルイソニ
コチンアミド(0.450 g)とピリジン塩酸塩(230 mg)を用
いて実施例4-(iii)と同様の反応を行ない、表題化合物
(110 mg)を無色アモルファス粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.79 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.
98 (3H, d, J=6.6 Hz),2.52-2.76 (1H, m), 3.02 (3H,
s), 6.95 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.44-7.60 (4H,m), 7.81
(2H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=
5.2 Hz). IR (KBr): 3175, 2973, 1651, 1549 cm-1. 実施例７４ N-[4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール
-4-イル)-2-メチルプロピル][1,1’-ビフェニル]-2-イ
ル]アセタミドの製造 (i) 4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-2-イル メチル
エーテルの製造 2-ブロモアニソール (8.91 g)、4-フルオロフェニルボ
ロン酸 (10.0 g)、２M炭酸ナトリウム水溶液 (47.6 m
l)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0) (2.20 g)を用いて、実施例4-(ii)と同様の反応を行
い表題化合物 (8.14 g,)を無色針状結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.81 (3H, s), 6.96-7.13 (4H, m),
7.27-7.37 (2H, m), 7.45-7.33 (2H, m). IR (KBr): 1514, 1487, 1260, 1236, 1223, 1159, 102
8, 835, 754 cm-1.
【００７３】(ii) 5-ブロモ-4’-フルオロ[1,1’-ビフ
ェニル]-2-オールの製造 4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-2-イル メチル エー
テル (107 g)、臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド
(34.0 g)、水-酢酸-ジエチルエーテル混液(1 : 4: 5，5
00 ml)の混合物を室温で18時間攪拌した。反応液にハイ
ポ水を加え、濃縮して生じた結晶を濾過し、5-ブロモ-
4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-2-イルメチルエーテ
ルの粗生成物 (15.2 g)を黄色固体として得た。本品 (1
4.1 g)のジクロロメタン (150 ml)溶液に-78 °Cで三臭
化ほう素 (5.69 ml)のジクロロメタン(40 ml)溶液を滴
下し、室温で18時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、有機
層を分離後、重曹水で中和し、食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー (溶出液；ヘキサン→ヘキ
サン : 酢酸エチル = 5 : 1)で精製し、表題化合物 (1
3.2 g)を無色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 5.11 (1H, s), 6.83-6.86 (1H, m),
7.13-7.24 (2H, m), 7.32-7.46 (4H, m). IR (KBr): 1514, 1487, 1480, 1260, 1229, 1159, 839,
812 cm-1. (iii) 4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-
トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビ
フェニル]-2-オールの製造 5-ブロモ-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-2-オール
(13.2 g)、イミダゾール(5.04 g)のDMF (60 ml)溶液に0
°Cでt-ブチルジメチルシリルクロリド(7.82 g)を加
え、室温で21時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸
エチルで抽出し、水で2回、食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、3-ブロモ
-6-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]-4’-フル
オロ-1,1’-ビフェニルの粗生成物 (18.1 g)を黄色油状
物として得た。本品 (18.1 g)、n-ブチルリチウムのヘ
キサン溶液 (1.6 M; 31.3 ml)、2-メチル-1-(1-トリチ
ル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパン (12.0 g)を用
いて、実施例4-(i)と同様の反応を行い、1-[4’-フルオ
ロ-6-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ][1,1’-
ビフェニル]-3-イル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミ
ダゾール-4-イル)-1-プロパノールの粗生成物 (18.2 g)
を無色アモルファスとして得た。本品 (18.2 g)のTHF
(100 ml)溶液に0 °Cでテトラブチルアンモニウムブロ
ミドの THF溶液 (1.0M; 27.7 ml)溶液を滴下し、室温で
15時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて濃縮
した。残留物に酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルを
加えて析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル
で洗浄後、減圧下乾燥して、表題化合物 (11.2 g)を無
色粉末として得た。1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.65 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.73
(3H, d, J = 6.6 Hz),2.44-2.51 (1H, m), 4.92 (1H,
s), 6.78-6.83 (2H, m), 7.04-7.08 (7H, m), 7.16-7.5
5 (15H, m), 9.37 (1H, s). IR (KBr): 1501, 1271, 1223, 1184, 1157, 1001, 835,
756, 748, 702 cm-1.
【００７４】(iv) 4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-2-メ
チル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピ
ル][1,1’-ビフェニル]-2-イル トリフルオロメタンス
ルホネートの製造 4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチ
ル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニ
ル]-2-オール (1.10 g)のピリジン(7 ml)溶液に0°Cで
トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.423 ml)を滴
下し、0 °Cで20分間、室温で４０分間攪拌した。反応
液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、5%クエン酸水溶
液で３回、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；ヘキサン :
酢酸エチル = 5 : 1)で精製し、表題化合物 (1.06 g)
を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.92
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.35-2.42 (1H, m), 3.74 (1H,
s), 6.74 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.08-7.17 (7H,m), 7.
24-7.40 (14H, m), 7.52-7.61 (2H, m). IR (KBr): 1481, 1424, 1248, 1217, 1161, 1140, 885,
837, 747, 702 cm-1. (v) 1-[6-[(ジフェニルメチレン)アミノ]-4’-フルオロ
[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-2-メチル-1-(1-トリチル-
1H-イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造 4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチ
ル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニ
ル]-2-イル トリフルオロメタンスルホネート (1.06
g)、ベンゾフェノンイミン (0.305 ml)、炭酸セシウム
(1.23 g)のトルエン(15 ml)溶液に、(RS)-2,2’-ビス
(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (56.4 m
g)、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (2
7.7 mg)を加え、80-90 °Cで26時間攪拌した。さらに(R
S)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチ
ル (112 mg)、トリ(ジベンジリデンアセトン)パラジウ
ム(0) (55.4mg)を加え、80-90 °Cで16.5時間、105 °C
で3.5時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー (溶出液；ヘキサン :酢酸エチル = 5 : 1→1
: 1)で精製し、表題化合物 (115 mg)を黄色アモルファ
スとして得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.69 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88
(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.28-2.35 (1H, m), 3.60 (1H,
s), 6.60-6.66 (3H, m), 6.82-7.44 (29H, m), 7.60-7.
64 (2H, m). IR (KBr): 1599, 1510, 1491, 1480, 1447, 1223, 115
7, 909, 837, 747, 735,700 cm-1.
【００７５】(vi) N-[4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-2
-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロ
ピル][1,1’-ビフェニル]-2-イル]アセタミドの製造 1-[6-[(ジフェニルメチレン)アミノ]-4’-フルオロ[1,
1’-ビフェニル]-3-イル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-
イミダゾール-4-イル)-1-プロパノール (110 mg)のTHF-
メタノール (1 : 1) (6 ml)溶液に室温で無水酢酸ナト
リウム (29.6 mg)、塩化ヒドロキシアンモニウム (18.7
mg)を加え、２２時間攪拌した。本応液を濃縮後、酢酸
エチルに希釈し、0.5N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去して、1-[6-アミノ-4’-フルオロ[1,1’-ビ
フェニル]-3-イル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダ
ゾール-4-イル)-1-プロパノールの粗生成物 (118 mg)を
黄色油状物として得た。本品(116 mg)、ピリジン (29.6
ml)のTHF (2 ml)溶液に0 °Cで無水酢酸 (28.3 &
#109;l)を滴下し、室温で16時間攪拌した。反応液に飽
和重曹水を加えて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー (溶出液；ヘキサン : 酢酸エ
チル = 3 : 1→3: 2)で精製し、表題化合物 (79.6 mg)
を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.02 (3H, s), 2.30-2.41 (1H,
m), 3.64 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.96
(1H, br s), 7.09-7.19 (8H, m), 7.29-7.39 (14H, m),
8.09 (1H, d, J =8.8 Hz). IR (KBr): 1669, 1514, 1493, 1472, 1447, 1225, 115
9, 747, 733, 702 cm-1. (vii) N-[4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダ
ゾール-4-イミダゾール)-2-メチルプロピル][1,1’-ビ
フェニル]-2-イル]アセタミドの製造 N-[4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリ
チル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェ
ニル]-2-イル]アセタミド (78.2 mg)、ピリジン塩酸塩
(26.7 mg)を用いて実施例4-(iii)と同様の反応を行い表
題化合物 (25.0mg)を無色針状晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.95
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.02 (3H, s), 2.52-2.66 (1H,
m), 6.95 (1H, br s) 7.10-7.19 (1H, m), 7.29-7.36
(3H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.8 H
z). IR (KBr): 3169, 2973, 1665, 1514, 1491, 1304, 122
5, 839, 820 cm-1. 実施例７５ 4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-
イル)-2-メチルプロピル][1,1’-ビフェニル]-2-イル
アセテートの製造 (i) ベンジル 5-ブロモ-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニ
ル]-2-イル エーテルの製造 5-ブロモ-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-2-オール
(7.00g)、炭酸カリウム (3.80 g)、ベンジルブロミド
(3.27 ml)のDMF (10 ml)溶液を60 °Cで5時間攪拌し
た。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー (溶出液；ヘキサン→ヘキサン : 酢酸エチル = 10 :
1)で精製し、表題化合物 (8.31 g)を茶色油状物として
得た。1 H-NMR (CD3OD)δ: 5.05 (2H, s), 6.89 (1H, d, J =
8.8 Hz), 7.04-7.14 (2H,m), 7.25-7.55 (9H, m). IR (KBr): 1512, 1483, 1454, 1265, 1227, 1159, 102
4, 837, 737 cm-1.
【００７６】(ii) 1-[6-ベンジロキシ-4’-フルオロ[1,
1’-ビフェニル]-3-イル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-
イミダゾール-4-イル)-1-プロパノールの製造 ベンジル 5-ブロモ-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-2
-イル エーテル (3.86 g)、n-ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液 (1.6 M; 7.29 ml)、1-(1H-イミダゾール-4-イ
ル)-2-メチル-1-プロパン (597 mg)を用いて、実施例4-
(i)と同様の反応を行い、表題化合物 (672 mg)を無色ア
モルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.96
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.53-2.67 (1H, m), 5.05 (2H,
s), 6.94-7.10 (4H, m), 7.30-7.33 (5H, m), 7.43-7.5
6 (5H, m). IR (KBr): 1514, 1491, 1265, 1225, 1157, 1017, 837,
735 cm-1. (iii) 4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾ
ール-4-イル)-2-メチルプロピル][1,1’-ビフェニル]-2
-オールの製造 1-[6-ベンジロキシ-4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-3
-イル]-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イ
ル)-1-プロパノール (647 mg)、10 %パラジウム炭素 (6
47 mg)のメタノール (15 ml)懸濁液を水素雰囲気下、室
温で4時間攪拌後した。反応液をセライト濾過し、濾液
を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出
液；酢酸エチル→酢酸エチル : メタノール = 20 : 1)
で精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶を行い表題
化合物 (396 mg)を無色粉末晶として得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz),
0.95 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.52-2.65 (1H, m), 6.65
(1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.0
4-7.14 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.3
4 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.47-7.54 (3H, m). IR (KBr): 1514, 1493, 1229, 1213, 1007, 841, 814,
627, 606 cm-1. (iv) 4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾー
ル-4-イル)-2-メチルプロピル][1,1’-ビフェニル]-2-
イル アセテートの製造 4’-フルオロ-5-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-
イル)-2-メチルプロピル][1,1’-ビフェニル]-2-オール
(390 mg)のピリジン (4 ml)溶液に室温で無水酢酸 (0.
135 ml)を滴下し、4時間攪拌後、さらに無水酢酸 (22.5
ml)を加え、15時間攪拌した。反応液をトルエン
と共沸させて濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去後、残渣 (414 mg)のピリジン (4 ml)溶液に
室温で無水酢酸 (0.209 ml)を滴下し、15時間攪拌し
た。反応液をトルエンと共沸させて濃縮後、残渣のメタ
ノール(15 ml)溶液に室温で0.1N p-トルエンスルホン酸
水溶液 (7.5 ml)を加え、1時間攪拌した。反応液を濃縮
後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で中和後、酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロ
マトグラフィー (溶出液；酢酸エチル→酢酸エチル:メ
タノール = 20 : 1)で精製し、表題化合物 (337 mg)を
無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz),
0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.08 (3H, s), 2.57-2.65
(1H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.03-7.11(3H,
m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.50-7.59 (3H, m). IR (KBr): 1748, 1516, 1487, 1372, 1223, 1196, 116
1, 839 cm-1.
【００７７】実施例７６ 5-[4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メ
チルプロピル]フェニル]-N-メチル-2-チオフェンカルボ
キサミドの製造 (i) 5-[4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-
イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニル]-N-メチル-2-
チオフェンカルボキサミドの製造 5-ブロモ-N-メチル-2-チオフェンカルボキサミド (1.01
g)、4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-4-イル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生
成物 (3.00 g) 、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (4.59 m
l)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0) (265 mg)を用いて、実施例33-(ii) と同様の反応を
行い、表題化合物 (1.44 g)を無色粉末晶として得た1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92
(3H, d, J = 7.0 Hz), 2.43-2.47 (1H, m), 3.01 (3H,
d, J = 4.8 Hz), 3.53 (1H, s), 5.93 (1H, br s), 6.7
6 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.10-7.15 (7H, m), 7.24-7.5
3 (15H, m). IR (KBr): 1626, 1553, 1493, 1449, 810, 747, 733, 7
02 cm-1. (ii) 5-[4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)
-2-メチルプロピル]フェニル]-N-メチル-2-チオフェン
カルボキサミドの製造 5-[4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミ
ダゾール-4-イル)プロピル]フェニル]-N-メチル-2-チオ
フェンカルボキサミド (1.39 g)、ピリジン塩酸塩 (484
mg)を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題
化合物 (769 mg)を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz),
0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.59-2.66 (1H, m), 2.97
(3H, s), 6.96 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.22 (1H,d, J =
4.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.54-7.56 (5H,
m). IR (KBr): 3079, 1626, 1557, 1528, 1451, 1410, 131
4, 812 cm-1. 実施例７７ 5-[4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メ
チルプロピル]フェニル]-N-メチル-2-チオフェンスルホ
ンアミドの製造 (i) 5-[4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-
イミダゾール-4-イル)プロピル]フェニル]-N-メチル-2-
チオフェンスルホンアミドの製造 5-ブロモ-N-メチル-2-チオフェンスルホンアミド (1.18
g)、4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イ
ミダゾール-4-イル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生
成物 (3.00 g) 、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (4.59 m
l)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0) (265 mg)を用いて、実施例33-(ii)と同様の反応を
行い表題化合物 (1.67 g)を無色針状結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.92
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.40-2.47 (1H, m), 2.78 (3H,
d, J = 5.6 Hz), 3.54 (1H, s), 4.44 (1H, q J =5.6 H
z), 6.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.10-7.15 (6H, m),
7.22-7.35 (11H, m), 7.48-7.58 (5H, m). IR (KBr): 1445, 1335, 1159, 808, 747, 733, 702, 59
4 cm-1.
【００７８】(ii) 5-[4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾ
ール-4-イル)-2-メチルプロピル]フェニル]-N-メチル-2
-チオフェンスルホンアミドの製造 5-[4-[1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミ
ダゾール-4-イル)プロピル]フェニル]-N-メチル-2-チオ
フェンスルホンアミド (1.62 g)、ピリジン塩酸塩 (532
mg)を用いて、実施例4-(iii)と同様の反応を行い表題
化合物 (884 mg)を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz),
0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.56-2.72 (4H, m), 6.97
(1H, s), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.30 (1H,s), 7.
48-7.58 (5H, m). IR (KBr): 1435, 1327, 1157, 1134, 1090, 1015, 806,
594 cm-1. 実施例７８ 4-[4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メ
チルプロピル]フェニル]]-1-イソインドリノンの製造 (i) メチル 3-ブロモ-2-メチルベンゾアートの製造 3-ブロモ-2-メチル安息香酸 (9.95 g)、濃硫酸 (0.2 m
l)のメタノール (50 ml)溶液を室温で69時間撹拌後、96
時間加熱還流した。反応液を1規定水酸化ナトリウム水
溶液で中和後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、
1規定水酸化ナトリウム水溶液で3回、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して表題化合物 (10.2 g)を無色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.65 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.12
(1H, dd, J = 8.0, 8.0Hz), 7.69-7.77 (2H, m). IR (KBr): 1728, 1435, 1285, 1256, 1215, 1098, 754
cm-1. (ii) メチル 3-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート
の製造 メチル 3-ブロモ-2-メチルベンゾエート (1.00g)、N-ブ
ロモコハク酸イミド (855 mg)、2,2’-アゾビス(イソブ
チロニトリル) (71.8 mg)の四塩化炭素 (50 ml)溶液を8
時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチル
で希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー (溶出液；ヘキサン:酢酸エチ
ル = 20:1)で精製し、表題化合物 (1.29 g)を無色油状
物として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 3.96 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.23
(1H, dd, J = 6.8, 6.8Hz), 7.77 (1H, dd, J = 1.2,
6.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 1.2, 6.8 Hz). IR (KBr): 1725, 1435, 1291, 1264, 1223, 1115, 760
cm-1. (iii) 4-ブロモ-1-イソインドリノンの製造 メチル 3-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート (1.28
g)を11%アンモニアメタノール溶液-THF混液 (3:2，25
ml) に溶解し室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮後、
残渣を飽和食塩水で洗浄後、酢酸エチル-ヘキサンより
再結晶を行い表題化合物 (671 mg, 76 %)を無色針状結
晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 4.42 (2H, s), 7.42 (1H, dd, J =
7.8, 7.8 Hz), 7.48 (1H, br s), 7.73 (1H, d, J = 7.
8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz). IR (KBr): 3167, 1728, 1684, 1667, 1470, 1462, 110
7, 745 cm-1.
【００７９】(iv) 4-[4-[1-ヒドロキシ-2-メチル1-(1-
トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロピル]フェニ
ル]]-1-イソインドリノンの製造 4-ブロモ-1-イソインドリノン (620 mg)、4-[1-ヒドロ
キシ-2-メチル-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イ
ル)プロピル]フェニルボロン酸の粗生成物 (2.06 g)、2
M炭酸ナトリウム水溶液 (2.92 ml)、テトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(0) (169 mg)を用い
て、実施例33-(ii)と同様の反応を行い表題化合物 (1.0
7 g)を無色針状結晶として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.77 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94
(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.42-2.49 (1H, m), 3.60 (1H,
s), 4.51 (2H, s), 6.38 (1H, br s), 6.79 (1H,d, J =
1.0 Hz), 7.11-7.16 (6H, m), 7.32-7.39 (12H, m),
7.55-7.62 (4H, m), 7.85 (1H, dd, J = 2.2, 6.2 Hz). IR (KBr): 1694, 1491, 1478, 1445, 812, 756, 702 cm
-1. (v) 4-[4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-
2-メチルプロピル]フェニル]]-1-イソインドリノンの製
造 4-[4-[1-ヒドロキシ-2-メチル1-(1-トリチル-1H-イミダ
ゾール-4-イル)-プロピル]フェニル]]-1-イソインドリ
ノン(1.02 g)の90 %ぎ酸-THF(1:1，8 ml)溶液を1.5時間
加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣をTHF-酢酸エチル
混液(1 : 1)で希釈し、飽和重曹水-飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、残渣をカラムクロマトグラフィー (溶出液；ジクロ
ロメタン→ジクロロメタン : メタノール = 20 : 1→7
: 1)で精製し、表題化合物 (503 mg)を無色アモルファ
スとして得た。1 H-NMR (CDCl3+CD3OD)δ: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz),
0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.58-2.72 (1H, m), 4.46
(2H, s), 7.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.37 (2H,d, J =
8.4 Hz), 7.50-7.57 (3H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.84 (1H,dd, J = 2.2, 6.2 Hz). IR (KBr): 1682, 1480, 1456, 862, 812, 756, 741 cm
-1. 実施例７９ (−)‐N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-
イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジル)アセタ
ミドの製造 実施例６８で得られたN-(6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イ
ミダゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-
ピリジル)アセタミドを光学活性カラム (Chiralpak AD)
を用いる液体クロマトグラフィー（溶出液；へキサン：
エタノール＝９：１）に付し、第一溶出の対掌体として
(−)‐N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-４-
イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジル)アセタ
ミドを得た。 光学純度; ＞99.9 %ee (Chiralpak AD) [α]D 20 −11.8 °（C＝1.02 , メタノール）
【００８０】製剤例１ カプセル剤 （１）実施例６で得られた化合物 １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ 上記（１）、（２）及び（３）の全量と５ｍｇの（４）
を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ
加えて、全体をゼラチンカプセルに封入した。 製剤例２ 錠剤 （１）実施例９で得られた化合物 １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ 上記（１）、（２）及び（３）の全量と２０ｍｇの
（４）及び２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化
し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を
２.５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とした。 試験例１ ラットステロイドＣ17,20リアーゼ阻害活性の測定 ザ・プロステート（The Prostate），Vol. 26, 140-150
（1995）に準じて行った。１３週齢雄性ＳＤラットより
精巣を摘出し、精巣をホモゲナイズした後、遠心分離に
よりミクロゾームを調製した。最終濃度１０nＭの[１.
２−3Ｈ]−１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ＮＡＤ
ＰＨ溶液、および試験化合物を pＨ７.４の１００mＭリ
ン酸緩衝液１０μl に溶かし、７μg／１０μl のミク
ロゾームタンパク質を加えて、３７℃で７分インキュベ
ートした。酢酸エチル４０μl を加えて遠心し、上清中
の基質および生成物（アンドロステンジオンおよびテス
トステロン）をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（Ｔ
ＬＣ）で分離した。スポットの検出および定量をＢＡＳ
２０００バイオイメージアナライザーで行った。試験
化合物を加えていない時（対照）の生成物の量を１００
％として、対照に対し生成物の量を５０％抑制させるの
に必要な化合物濃度（ＩＣ50値）を算出した。これらを
〔表１〕に示す。
【００８１】
【表１】 試験例２ ラット生体内でのテストステロン合成阻害活性の測定 ９週齢の雄のＳＤ（Sprague Dawley）ラットに試験化合
物（50mg/kｇ）を経口投与した。化合物投与から２時間
後に採血を行い、得られた血清中のテストステロン濃度
を放射免疫測定法で測定した。対照群のテストステロン
濃度に対する試験薬物投与群のテストステロン濃度の割
合（T/C, %）を算出し、テストステロン合成阻害活性を
求めた。
【表２】
【００８２】
【発明の効果】本発明の化合物又はその塩はステロイド
Ｃ17,20リアーゼ阻害活性を有し哺乳動物に対して、例
えば性ステロイドおよびそれらの代謝物で影響を受ける
悪性腫瘍の原発癌、およびこれらの転移、再発、それら
の癌に伴う諸症状、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、
男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、
乳腺症、多曩胞性卵巣症候群などのような各種疾病の治
療および予防に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/10 Ｃ０７Ｄ 401/10 403/10 403/10 407/10 407/10 409/10 409/10 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB06 CC25 CC75 CC92 DD07 DD12 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZA92 ZB26 ZC03 ZC20

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 【化１】 （式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アル
    キル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有して
    いてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していて
    もよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していても
    よい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置
    換基を有していてもよいチオール基、置換基を有してい
    てもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎ
    は０ないし４の整数を示す。）で表される化合物または
    その塩。
  2. 【請求項２】Ｒが（１）水素原子、（２）ホルミル、
    （３）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換され
    ていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル、（４）第１群
    から選ばれた１ないし３個の基で置換されていてもよい
    フェニルカルボニル、（５）第１群から選ばれた１ない
    し３個の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−オ
    キシカルボニル、（６）第１群から選ばれた１ないし３
    個の基で置換されていてもよいフェニルオキシカルボニ
    ル、（７）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換
    されていてもよいＣ7-10アラルキルオキシ−カルボニ
    ル、（８）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置換
    されていてもよいトリチル、（９）第１群から選ばれた
    １ないし３個の基で置換されていてもよいフタロイルお
    よび（１０）第１群から選ばれた１ないし３個の基で置
    換されていてもよいＮ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンで
    あり、Ｒ1がＣ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル
    であり、Ｒ2が第２群から選ばれた１ないし４個で置換
    されていてもよいＣ6 -10アリール基または第２群から選
    ばれた１ないし４個で置換されていてもよい第３群から
    選ばれた芳香族複素環基であり、Ｒ3が（１）Ｃ1-4アル
    キル、（２）置換基としてＣ2-4アルカノイル、カルボ
    キシルまたはＣ1-4アルコキシ−カルボニルを有するＣ
    1-4アルキル、（３）水酸基、（４）Ｃ1-4低級アルコキ
    シ、（５）Ｃ1-4アルカノイルオキシ、（６）カルバモ
    イルオキシ、（７）１または２個のＣ1-4アルキル基で
    置換されたカルバモイルオキシ、（８）チオール基、
    （９）Ｃ1-4アルキルチオ基、（１０）Ｃ1-4アルカノイ
    ルチオ、（１１）アミノ基、（１２）Ｃ1-4アルキルア
    ミノ基、（１３）ジＣ1-4アルキルアミノ、（１４）Ｃ
    1-4アルカノイルアミノ、（１５）ホルミル、（１６）
    Ｃ2-6アルカノイル、（１７）Ｃ1-4アルキルスルホニ
    ル、（１８）カルバモイル基、（１９）モノ−またはジ
    −Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、（２０）モノ−また
    はジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル、（２１）モノ−ま
    たはジ−Ｃ7-16アラルキルカルバモイル基、（２２）ス
    ルファモイル、（２３）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキ
    ルスルファモイル基、（２４）モノ−またはジ−Ｃ6-14
    アリールスルファモイル基、（２５）モノ−またはジ−
    Ｃ7-16アラルキルスルファモイル基または（２６）ハロ
    ゲン原子である請求項１記載の化合物（上記において、 第1群は ハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニ
    ル基およびニトロ基、 第２群は （１） Ｃ1-6アルキル基、（２） １ないし５個のハロ
    ゲン原子で置換されたＣ1 -4アルキル基、（３）１ない
    し２個のＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-4アルキル
    基、（４）水酸基、（５）Ｃ1-4アルコキシ基、（６）
    Ｃ1-4アルカノイルオキシ基、（７）カルバモイルオキ
    シ基、（８）Ｃ1-4アルキル基で置換されたカルバモイ
    ルオキシ基、（９）アミノ基、（１０）モノまたはジＣ
    1-4アルキルアミノ基、（１１）Ｃ1-4アルカノイルアミ
    ノ基、（１２）ホルミル基、（１３）Ｃ2 -6アルカノイ
    ル基、（１４）Ｃ1-4アルキルスルホニル基、（１５）
    カルバモイル基、（１６）モノ−またはジ−Ｃ1-10アル
    キルカルバモイル基、（１７）Ｃ3- 6シクロアルキルカ
    ルバモイル基、（１８）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリー
    ルカルバモイル基、（１９）モノ−またはジ−Ｃ7-16ア
    ラルキルカルバモイル基、（２０）スルファモイル基、
    （２１）モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイ
    ル基、（２２）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールスルフ
    ァモイル基、（２３）モノ−またはジ−Ｃ7-16アラルキ
    ルスルファモイル基および（２４）ハロゲン原子、（２
    ５）シアノ基および（２６）オキソ基、 第３群は ２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３
    −ピリジル基、４−ピリジル基、２−フリル基、３−フ
    リル基、２−キノリル基、４−キノリル基、８−キノリ
    ル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、ピラ
    ジニル基、２−ピリミジニル基、３−ピロリル基、１−
    イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、１−ピラゾリル
    基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾ
    リル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル
    基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オ
    キサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、３−ピリダジ
    ニル基、１−インドリル基、１−イソインドリル基、２
    −イソインドリル基、１−テトラゾリル基、２−テトラ
    ゾリル基および５−テトラゾリル基、をそれぞれ示
    す。）。
  3. 【請求項３】Ｒが水素原子、Ｒ1がＣ1-6アルキル基また
    はＣ3-6シクロアルキル基であり、Ｒ2がそれぞれ第４群
    から選ばれた１ないし４個の基で置換されていてもよい
    フェニール基、ピリジル基、チエニル基、フリール基ま
    たはイソインドリニル基であり、ｎが０または１であ
    り、Ｒ3がＣ1-4低級アルコキシ基、Ｃ1-4アルカノイル
    オキシ基またはＣ1-4アルカノイルアミノ基である請求
    項１記載の化合物（上記において、 第４群は （１） Ｃ1-6アルキル基、（２） １ないし５個のハロ
    ゲン原子で置換されたＣ1 -4アルキル基、（３）１ない
    し２個のＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-4アルキル
    基、（４）Ｃ1-4アルコキシ基、（５）Ｃ1-4アルカノイ
    ルアミノ基、（６）Ｃ 2-6アルカノイル基、（７）モノ
    −またはジ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル基、（８）Ｃ
    3-6シクロアルキルカルバモイル基、（９）モノ−また
    はジ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、（１０）ハロ
    ゲン原子、（１１）シアノ基および（１２）オキソ基を
    示す。）。
  4. 【請求項４】Ｒ2が第５群から選ばれた１または２個の
    基で置換されていてもよいフェニール基、ピリジル基、
    チエニル基、フリール基またはイソインドリニル基であ
    る請求項３記載の化合物（上記において、 第５群は （１） Ｃ1-4アルカノイルアミノ基、（２）Ｃ2-6アル
    カノイル基、（３）モノ−Ｃ1-10アルキルカルバモイル
    基、（４）モノ−Ｃ1-10アルキルスルファモイル基、
    （５）ハロゲン原子および（６）オキソ基を示す。）。
  5. 【請求項５】Ｒが水素原子であり、Ｒ1がＣ1-6アルキル
    基であり、Ｒ2が（１）ハロゲンまたはアセチルアミノ
    で置換されたフェニール基または（２）ハロゲンまたは
    アセチルアミノで置換されたピリジル基、であり、ｎが
    ０である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】1-(4’-フルオロ[1,1’-ビフェニル]-4-イ
    ル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチル-1-プロパノ
    ール、(‐)‐N-(6-{4-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾー
    ル-４-イル)-2-メチルプロピル]フェニル}-2-ピリジル)
    アセタミド、(‐)-N-{4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダ
    ゾール-４-イル)-2-メチルプロピル][1,1'-ビフェニル]
    -３-イル}アセタミド、4'-[1-ヒドロキシ-1-(1H-イミダ
    ゾール-４-イル)-2-メチルプロピル]-N-メチル[1,1'-ビ
    フェニル]-3-カルボキサミド、N-[4’-[1-ヒドロキシ-1
    -(1H-イミダゾール-4-イル)プロピル][1,1’-ビフェニ
    ル]-3-イル]アセタミド、またはその塩である請求項１
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】式： 【化２】 （式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アル
    キル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有して
    いてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していて
    もよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していても
    よい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置
    換基を有していてもよいチオール基、置換基を有してい
    てもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎ
    は０ないし４の整数を示す。）で表される化合物または
    その塩のプロドラッグ。
  8. 【請求項８】式： 【化３】 （式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アル
    キル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有して
    いてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していて
    もよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していても
    よい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置
    換基を有していてもよいチオール基、置換基を有してい
    てもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎ
    は０ないし４の整数を示す。）で表される化合物、その
    塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
  9. 【請求項９】ステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤である
    請求項８記載の組成物。
  10. 【請求項１０】抗腫瘍剤である請求項９記載の組成物。
  11. 【請求項１１】乳癌または前立腺癌の予防・治療剤であ
    る請求項９記載の抗腫瘍剤組成物。
  12. 【請求項１２】式： 【化４】 （式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アル
    キル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有して
    いてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していて
    もよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していても
    よい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置
    換基を有していてもよいチオール基、置換基を有してい
    てもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎ
    は０ないし４の整数を示す。）で表される化合物もしく
    はその塩またはそのプロドラッグとＬＨＲＨ調節薬とを
    併用することを特徴とするアンドロゲン低下剤。
  13. 【請求項１３】式： 【化５】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基または環状炭化水素基
    を、Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基
    または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を、Ｒ
    3は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有
    していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオ
    ール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基
    またはハロゲン原子を、ｎは０ないし４の整数を示
    す。）で表される化合物と、式： 【化６】 （式中、Ｘは脱離基を、Ｒは水素原子または保護基を示
    す）で表される化合物とグリニヤール試薬またはアルキ
    ルリチウムとの反応生成物とを反応させることを特徴と
    する式： 【化７】 （式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化
    合物またはその塩の製造法。
  14. 【請求項１４】哺乳動物に対して、式： 【化８】 （式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アル
    キル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有して
    いてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していて
    もよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していても
    よい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置
    換基を有していてもよいチオール基、置換基を有してい
    てもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎ
    は０ないし４の整数を示す。）で表される化合物もしく
    はその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与するこ
    とを特徴とするステロイドＣ17,20リアーゼ阻害方法。
  15. 【請求項１５】ステロイドＣ17,20リアーゼ阻害剤を製
    造するための式： 【化９】 （式中、Ｒは水素原子または保護基を、Ｒ1は低級アル
    キル基または環状炭化水素基を、Ｒ2は置換基を有して
    いてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していて
    もよい芳香族複素環基を、Ｒ3は置換基を有していても
    よい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置
    換基を有していてもよいチオール基、置換基を有してい
    てもよいアミノ基、アシル基またはハロゲン原子を、ｎ
    は０ないし４の整数を示す。）で表される化合物もしく
    はその塩またはそのプロドラッグの使用。
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