WO1999016761A1 - Oxygenic heterocyclic derivatives - Google Patents

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WO1999016761A1
WO1999016761A1 PCT/JP1998/004420 JP9804420W WO9916761A1 WO 1999016761 A1 WO1999016761 A1 WO 1999016761A1 JP 9804420 W JP9804420 W JP 9804420W WO 9916761 A1 WO9916761 A1 WO 9916761A1
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ring
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amino
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PCT/JP1998/004420
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Inventor
Yoshihiro Usui
Hirokazu Masuda
Naoko Ando
Akira Nakao
Ryoichi Ando
Narihiko Yoshii
Ken-Ichi Saito
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corporation
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Application filed by Mitsubishi Chemical Corporation filed Critical Mitsubishi Chemical Corporation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel oxygen-containing heterocyclic derivative.
  • cysteine proteases such as papain, cathepsin B, cathepsin H, cathepsin L, calpain, and interleukin 13-converting enzyme in vivo has been elucidated, their abnormal increase may cause various diseases. And there are increasing reports that cysteine protease inhibitors have been effective in animal models of these diseases.
  • cystine proteases such as kyrupin ⁇ cathepsin B are involved in early processes such as the disappearance of Z-rays through degradation of muscle fiber proteins. (Metabolism, Vol. 25, extra edition "Metabolic Disease Highlight", p. 183, p. 1988).
  • cystine protease inhibitor E-64-d has been reported to have a prolonged life-span effect in muscular dystrophy hamsters (Journal of Pharmacobiology).
  • calpain activation can be a direct cause of cardiomyocyte death and brain nerve cell death (Latest Medicine, Vol. 43, pp. 783, 1989).
  • NCO—700 a calpine inhibitor
  • calpain inhibitors would be therapeutic agents for ischemic diseases such as myocardial infarction and stroke.
  • Amyloid protein is deposited in senile plaques that are unique to the brain of Alzheimer's disease patients, and it is known that this amyloid is formed by the degradation of amyloid protein precursor (APP). .
  • Amyloid is not produced in the normal metabolism of APP, but amyloid is produced by abnormal metabolism by an abnormally enhanced protease, and this is considered to be senile plaque (Scientific American, 1991) January 2011, p. 40). Therefore, inhibitors of proteases are expected to be treatments for Alzheimer's disease.
  • calpain inhibitors are considered to be effective in improving consciousness disorders and motor disorders in head trauma.
  • myelin-binding protein present in dendrites of nerve cells is degraded by calpain (Journal of Neurochemistry, 47, 1007, 1986). Therefore, it is considered that calpain inhibitors are effective for diseases that are said to be caused by demyelination of nerve cells, such as multiple sclerosis and peripheral nerves.
  • Neutrophils which are closely related to inflammation, are known to respond to stimulation by chemotactic factors and phorbol esters by degranulation and production of superoxide, which is known as protein kinase C (PKC). ). It has been reported that calpain acts to activate this PKC, and that it promotes degranulation and suppresses superoxide production (Journa 1 of Biological Chemistry, 263 , Pp. 1915, 1988). In addition, the concentration of cathepsin B in rat macrophages was reported to be 30 to 40 times higher than that of leukocytes and neutrophils, and the enzyme concentration of inflammatory macrophages was 6 times higher than that of normal macrophages. (Journal of Biochemistry, vol.
  • cysteine protease (Nature, Volume 356, pp. 768, 1 992) It became clear that activation of cysteine protease plays an important role in the development of inflammation. These facts suggest that cysteine protease inhibitors can be used as anti-inflammatory agents.
  • the type I allergic reaction progresses through immunoglobulin E (IgE) produced by sensitizing a living body to an antigen. It has been reported that estatin A, a cysteine protease inhibitor, specifically inhibits Ig E production and has no effect on IgG production (The Journal of Antibiotics, 42, 13 62 pages, 1989). Therefore, it is considered that the cysteine protease inhibitor can be used as an antiallergic agent.
  • IgE immunoglobulin E
  • Kalpa Inhibitors can be used as therapeutics for fulminant hepatitis.
  • Cathepsins such as cathepsin B and cathepsin L, are involved in the breakdown of bone collagen in osteoclasts.
  • Administration of catabsin inhibitors E-64 or estatin A to rats with increased bone destruction by administration of parathyroid hormone decreases blood calcium and hydroxyproline concentrations (Biochemical and Biophysical Research Communication, vol. 125, p. 441, p. 1984, Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 2-218610). Therefore, inhibitors of cathepsins are considered to be therapeutic agents for osteoporosis and hypercalcemia.
  • Calpain substrates include sex hormone receptors such as estrogen receptor and androgen receptor. It is known that calpain activates these receptors, and abnormal elevation of lupain can cause diseases considered to be due to abnormal activation of sex hormone receptors, such as breast cancer, prostate cancer, and prostatic hypertrophy. It is said. Therefore, calpain inhibitors would be therapeutic agents for the above diseases. It is said that epidermal growth factor (EGF) receptor is activated along with canceration of cells, and calpain is known to activate EGF receptor by using it as a substrate. It has also been reported that calpain was activated in cells infected with the adult T-cell human leukemia virus (ATLV / HTLV-1) (Biochemistry, Vol.
  • cathepsin B promotes collagen degradation, which is an important stage of cancer metastasis, or directly degrades collagen, and is closely related to the plasma membrane of neoplastic cells. It is said to be heavily involved in the process. (Tumor Progression and Markers, 47, 1982, Journal of Biological Chemistry, 256, 856, 196, 1984). These facts suggest that cysteine protease inhibitors are effective in suppressing cancer growth and preventing metastasis.
  • calpain inhibitors can be used as platelet aggregation inhibitors.
  • cysteine protease causes various diseases, and some cysteine protease inhibitors have been reported to be effective in animal models and the like.
  • inhibitors include E-64 (Agricaltural and Biological Chemistry, Vol. 42, p. 529, p. 1978), E-64-d (Journal of Biochemistry, Vol. 93, Pp. 135, 1983), NCO-700 (Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 58-12879), Estatin A, B (The Journal of Antibiotics, Vol. 42, Epoxy succinic acid derivatives or peptides such as chloromethyl ketones (Journal of Biochemistry, vol. 99, p. 173, p. 196, 1989) Most of the irreversible inhibitors such as ⁇ -substituted ketones of peptides represented by xymethylketone (Biochemistry, Vol.
  • irreversible inhibitors are said to be highly toxic because they react nonspecifically with biological constituents other than the target enzyme, and few compounds have been used in clinical practice.
  • reversible inhibitors include leptin (The Journal of Antibiotics, Vol. 22, pp. 283, pp. 1969), and calpeptin (Journalof Enzyme Inhibition, Vol. 3, pp. 195, 199)
  • Peptidyl aldehydes are known, but they are said to have problems with chemical stability, stability in vivo, permeability of cell membranes, and the like.
  • the compound of the present invention is characterized in that the group corresponding to R 5 in compound ( ⁇ ) is an aryl group which may be substituted, or a heterocyclic ring which may have a substituent.
  • the structure is significantly different from compound (II). Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted research on inhibitors of cysteine protease that are excellent in oral absorption, tissue transportability, cell membrane permeability, and the like, and as a result, have completed the present invention.
  • R 1 represents a C 6 -C 14 aryl group which may have a substituent, or a heterocyclic residue which may have a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • C represents an alkyl group of C, to C, which may be substituted by an aryl group of 6 to C 14
  • R 3 is a hydrogen atom, or an alkyl group of R 4 —CO— (the same as R 4 , to C
  • A represents an oxygen-containing heterocyclic derivative or a salt thereof represented by C, to (which represents an alkylene group of 3 ), which may be substituted with an alkyl group of d to C 3 , or a salt thereof. It exists in a solvate or hydrate.
  • the oxygen-containing heterocyclic derivative, a salt thereof, A medicament comprising a solvate or hydrate thereof; a oxygen-containing heterocyclic derivative, a salt thereof, a solvate or hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutical composition is provided.
  • the above-mentioned medicines and pharmaceutical compositions are useful for treating and / or preventing diseases and / or symptoms caused by abnormally elevated cysteine proteases in mammals including humans, and include, for example, muscular dystrophy, muscular atrophy, etc. It is useful as a therapeutic or z or prophylactic agent for muscle diseases, ischemic diseases such as myocardial infarction and stroke, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, peripheral nerve neuropathy, cataract and the like.
  • a substance selected from the group consisting of the above oxygen-containing heterocyclic derivative, a salt thereof, a solvate thereof and a hydrate thereof for the production of the above-mentioned pharmaceutical composition; And a method for treating and / or preventing a disease caused by abnormally elevated cysteine protease, wherein the method is selected from the group consisting of the oxygen-containing heterocyclic derivative, a salt thereof, a solvate thereof and a hydrate thereof.
  • a method comprising administering to a patient an effective amount of a substance to be administered.
  • the aryl group which may have a substituent defined by R 1 is a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms.
  • the heterocyclic residue which may have a substituent include a hydrogen ring group and the like.
  • the heterocyclic residue which may have a substituent has 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and the total atoms constituting the ring Heterocyclic residues having a number of 5 to 10 are exemplified.
  • heterocycle that may be used include a furan ring, a dihydrofuran ring, a tetrahydrofuran ring, a pyran ring, a dihydropyran ring, a tetrahydropyran ring, a benzofuran ring, an isobenzofuran ring, a chromene ring, and chroman.
  • Ring isochromane ring, thiophene ring, benzothiophene ring, pyrrolidine ring, pyrroline ring, pyrrolidine ring, imidazolyl ring, imidazoline ring, imidazolidine ring, pyrazole ring, pyrazoline ring, pyrazolidin ring, triazoline ring Ring, tetrazole ring, pyridine ring, pyridinoxide ring, piperidine ring, virazine ring, piperazine ring Pyrimidone Jin ring, a pyridazine ring, a triazine ring, in drill Jin ring, fin Doll ring, in drill down Ring, isoindole ring, isoindoline ring, indazolyl ring, benzodimidazole ring, purine ring, quinolidine ring, quinoline ring, isoquinoline ring, phthalazine
  • Preferred examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Preferred examples of the heterocyclic group include, for example, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group, 5-pyrimidinyl group, 3-pyridazinyl group, 4 monopyridazinyl group, 2-virazinyl group, 2-piaryl group, 3-pyrrolyl group, 2- phenyl group, 3-phenyl group, 2- imidazolyl group, 4- imidazolyl group, 5- imidazolyl group, 3- Virazolyl group, 4-pyrazolyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group, 2_thiazolyl group, 4-thiazolyl group, 5—thiazolyl group, 2-year-old xazolyl blockage, 4-oxazolyl group, 5 year-old xazolyl
  • Such aryl groups or heterocyclic residues are halogen atoms, C 1, -C,. Alkyl group, C, ⁇ (:!. . Of the alkoxy group, d ⁇ C !. alkylthio group, C, ⁇ C 1 of Al Killsulfinyl group, C! To C>.
  • a c 2 to c 6 alkoxycarbonyl group a C 2 to C 6 dialkylamino group, a C 2 to C 6 alkylcarbonyl ⁇ amino group, C, alkylsulfonyl ⁇ amino group ⁇ C 4, C 6 ⁇ C, 4 aromatic hydrocarbon ring group, Shiano group, and one or more substituents selected from nitro groups You may have it.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • alkylsulfinyl group, and d to c examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert
  • a linear or branched alkyl group such as a pentyl group, a hexyl group, an isohexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, or a decyl group is mentioned.
  • the group include a trifluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a 2,2,2-trifluoroethoxy group, and a 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, and the like, and C 2 to C 6 the alkoxycarbonyl group, main butoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl carboxymethyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, or the like Penchiruo alkoxycarbonyl group.
  • dialkylamino groups of C 2 -C 6 di Mechiruamino group, Jechiruamino group, or a dipropylamino group, and the above C 6 -C, 4
  • the aromatic hydrocarbon ring group for example, Fuweniru groups, and naphthyl Le group.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, and a tert-methyl group.
  • Such an alkyl group is a phenyl group or a naphthyl group. And the like, may be substituted with a C 6 -C, 4 aryl group. Particularly preferred groups are
  • alkyl group examples include the same groups as defined for R 2 .
  • a particularly preferred group is a methyl group.
  • Examples of the d to C 3 alkylene group defined by A include a methylene group, an ethylene group, and a propylene group, and such an alkylene group is a C, to C 3 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. It may have 1 to 2 groups.
  • A is preferably a Ci -C 3 alkyl optionally ethylene group optionally substituted with a group, further preferred properly is an ethylene group.
  • the oxygen-containing heterocyclic derivative of the present invention represented by the above general formula (I) can form a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutically acceptable salt include a metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, and a calcium salt for an acidic residue, or an ammonium salt, a methyl ammonium salt, a dimethyl ammonium salt, and the like.
  • Ammonia salts such as trimethylammonium salt and dicyclohexylammonium salt can be formed. If a basic group is present, hydrochloride, bromate, sulfate, nitrate, phosphate Or methanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate, acetate, propionate, tartrate, fumarate, maleate, malate, oxalate, succinate Can form organic acid salts such as acid salts, citrates, benzoates, mandelates, gay cinnamates, and lactates. Further, the oxygen-containing heterocyclic derivative of the present invention represented by the above general formula (I) can also exist as a solvate or hydrate.
  • the (R) -form, (S) -form or (RS) -form are each independently represented. Can be taken.
  • oxygen-containing heterocyclic derivatives of the present invention represented by the aforementioned general formula (I), compounds shown in Tables 1 and 3 when R 3 is hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom If not, the compounds shown in Tables 2 and 4 below may be mentioned.
  • compounds particularly suitable for the active ingredient of the medicament of the present invention include:
  • R 1 is a phenyl group, or a thiophene ring, a pyrazole ring, a triazole ring, a tetrazole ring, a pyridine ring, a virazine ring, a pyrimidine ring, a pyrimidinone ring, a pyridazine ring, a pyridazinone ring, a triazine ring, an indole ring, Indazole ring, quinoline ring, isoquinoline ring, phthalazine ring, quinoxaline ring, quinazoline ring, oxazolyl ring, isoxazolyl ring, oxazidazole ring, benzoxazole ring, benzoisoxazole ring, thiazo A heterocyclic residue selected from a monocyclic ring, an isothiazole ring, a thiazazole ring, a
  • Alkylthio group, c, to c Alkylsulfonyl group, Fuweniru group, a halogen atom, C, haloalkyl group -C 4, nitro group, Shiano group, C 2 ⁇
  • R 2 may be substituted with a group selected from C 4 alkylsulfonylamino groups), and R 2 is a hydrogen atom or a C 4 to C 4 alkyl group optionally substituted with a phenyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom or R 4 -CO- (R 4 represents an alkyl group -C 4), a to maintain good optionally substituted with C, -C 3 alkyl groups, -C 3
  • R ′ is a phenyl group, a pyridine ring, a pyrimidine ring, a triazine ring, a tetrazole ring, a benzoxazolyl ring, a benzoisoxazolyl ring, a benzothiazolyl ring, a benzoisothiazolyl ring.
  • a heterocyclic residue selected from benzoisothiazolyl 1,1-dioxide and quinoxaline rings (however, these phenyl groups or heterocyclic residues are d to C, alkyl groups, C, to C,. alkoxy groups, C, -C,.
  • alkylthio groups C, -C,. of Arukirusu Ruhoniru group, Fuweniru group, Nono androgenic atom, a haloalkyl group of Ci -C 4, nitro group, Shiano groups, C
  • a compound that is 2 to may be substituted with a group selected from 6 dialkylamino groups, C 2 to C 6 alkylcarbonylamino groups and C, to C 4 sulfonylamino groups) ; (3)
  • the phenyl group or the heterocyclic residue represented by R 1 is a C 4 alkyl group, a C, C 4 alkoxy group,
  • C 4 alkylthio group C, to C 4 alkylsulfonyl group, phenyl group, halogen atom, C, to C 4 haloalkyl group, nitro group, cyano group, dimethylamino group, acetylamino group and methylsulfonylamino group
  • R ′ is C, to (: 4 alkyl groups, C, to C 4 alkoxy groups, halogen atom, trifluoromethyl group, phenyl group, nitro group, dimethylamino group, acetylamino group, methylsulfonyl A phenyl group, a pyrimidinyl group, a tetrazolyl group or a benzoxazolyl group which may be substituted with a group selected from an amino group and a methylsulfonyl group, R 2 is an isobutyl group, R 3 is a hydrogen atom or R 4 —CO— (R 4 represents an alkyl group of d to C 4 ) and A is an ethylene group
  • the active ingredient of the medicament of the present invention is not limited to the compounds specifically shown above.
  • the oxygen-containing heterocyclic derivative represented by the above general formula (I) can be produced, for example, by the following method.
  • R 1 and R 2 are as defined above, X represents a halogen atom, a trichloromethyl group, a methylthio group or a methylsulfonyl group, and M represents an alkali metal or an alkaline earth metal.
  • R 1 , R 2 , R 4 , and A are as defined above.
  • the oxygen-containing heterocyclic derivative produced by Production Method 2 is converted to an organic solvent such as methylene chloride, 1,2-jinroloethane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, or toluene.
  • an organic solvent such as methylene chloride, 1,2-jinroloethane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, or toluene.
  • R 4 CO acid anhydride represented by the above general formula (R 4 CO) 20
  • a base such as pyridine, triethylamine or 4-dimethylaminopyridine
  • the oxygen-containing heterocyclic derivative represented can be obtained. This reaction can be carried out without solvent.
  • the compound (III) in which R 3 is a hydrogen atom shows a strong inhibitory activity against cysteine protease.
  • the compound (X) in which R 3 is R 4 —CO— (R 4 represents an alkyl group of d to C ,.) is an oxygen-containing heterocyclic derivative having strong inhibitory activity against cysteine proteinase ( It can be used as a prodrug of III). That is, when the compound (X) is administered orally, it is absorbed from the intestinal tract and the like, and the oxygen-containing heterocyclic derivative (III), which is the active substance, is immediately released by the action of enzymes in the living body.
  • the ratio of the therapeutically active ingredient to the carrier ingredient may be varied between 1% by weight and 90% by weight.
  • the compound of the present invention may be orally administered in the form of granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, milks, suspensions or liquids, or injected.
  • the preparation may be administered intravenously, intramuscularly or subcutaneously. It can also be used as a suppository. In addition, it may be used as powder for injection and prepared for business use.
  • Pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carriers or diluents suitable for oral, enteral and parenteral use can be used to prepare the agents of the present invention.
  • Liquid preparations for oral administration ie, emulsions, syrups, suspensions, solutions and the like, contain commonly used inert diluents such as water or vegetable oils.
  • the formulation may contain, in addition to the inert diluent, an auxiliary such as a wetting agent, a suspending aid, a sweetening agent, a fragrance, a coloring agent or a preservative.
  • Liquid preparations may be included in the capsules of an absorbable substance such as gelatin.
  • Solvents or suspensions used in the preparation of parenteral preparations, i.e., injections, suppositories, etc. include, for example, water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, ethyl oleate, lecithin, etc. .
  • As the base used for suppositories for example, cocoa butter, emulsified cocoa butter, linoleic acid, witepsol and the like can be mentioned.
  • the preparation method of the preparation may be a conventional method.
  • the clinical dose of the compound of the present invention for an adult when used by oral administration is generally 0.01 to 100 mg / day for an adult, but may vary depending on age, disease state and symptoms. It is more preferable to increase or decrease as appropriate.
  • the daily dose of the agent of the present invention may be administered once a day, or divided into two or three times a day at appropriate intervals, or may be administered intermittently.
  • the mixture was stirred at 80 to 90 ° C for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was added to 100 ml of ice water and stirred until the mixture became homogeneous, and then extracted with 100 ml of ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was discarded. The pH of the aqueous layer was adjusted to about 4 using 1N hydrochloric acid, and then extracted twice with 200 ml of ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • the filtrate was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate containing 50% hexane), and further crystallized with 50 ml of ethyl acetate and 150 ml of hexane. The crystals were collected by filtration and 3.9 g (yield: 76.4%) of the title compound was obtained.
  • Example 3 to Example 26 were produced in the same manner as in Reference Example 1, Reference Example 2, Example 1, and Example 2. The physical properties are described below.
  • the title compound was produced in the same manner as in Reference Example 1, Reference Example 2, Reference Example 3, Reference Example 4, and Example 27.
  • the title compound was produced in the same manner as in Reference Example 1, Reference Example 2, Reference Example 3, Reference Example 5, and Example 29.
  • m-calpain was purchased from porcine kidney and purchased from CAL BI OCHEM, and its inhibitory activity was measured according to the method described in the literature (Journal of Biological Chemistry, vol. 259, p. 12489, 1984). did. Table 5 shows the results. Table 5 shows that the compound of the present invention shows a strong inhibitory activity against cysteine protease such as calpain.
  • a suspension of the compound of the present invention in an aqueous 0.5% CMC—Na solution was orally administered to SD male and female rats, and symptoms were observed for 7 days.
  • the approximate minimum lethal dose of the compound of Example 8 was> 200 OmgZkg.
  • the following components were mixed according to a conventional method, and filled in soft capsules.
  • the oxygen-containing heterocyclic derivative of the present invention has a strong inhibitory effect on cysteine proteins such as papain, cathepsin B, cathepsin H, force tepsin L, calpain, and interleukin 1/3 converting enzyme, and has an oral absorption property.
  • cysteine proteins such as papain, cathepsin B, cathepsin H, force tepsin L, calpain, and interleukin 1/3 converting enzyme
  • Muscular dystrophy muscular atrophy, myocardial infarction, stroke, Alzheimer's disease, head trauma and other consciousness and movement disorders, multiple sclerosis, peripheral nerves
  • peripheral nerves As a therapeutic agent for neuropathy, cataract, inflammation, allergy, fulminant hepatitis, osteoporosis, hypercalcemia, breast cancer, prostate cancer, prostate hypertrophy, etc. Can be used.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明細書
含酸素複素環誘導体 技術分野
本発明は新規な含酸素複素環誘導体に関する。 背景技術
パパイン、 カテブシン B、 カテブシン H、 カテブシン L、 カルパイン、 インタ —ロイキン 1 3変換酵素等のシスティンプロテア一ゼの生体内での働きが解明さ れるに従い、 その異常亢進が種々の疾病の原因であることが判明してきており、 またシスティンプロテア一ゼ阻害剤がそれらの疾患の動物モデルで有効であつた という報告が増えつつある。
筋ジス トロフィー、 筋萎縮症などの筋疾患で見られる骨格筋崩壊において、 力 ルパインゃカテブシン Bなどのシスティンプロテア一ゼは、 筋繊維蛋白質の分解 を通じて Z線の消失などの初期過程に関与していると考えられている （代謝、 2 5卷、 臨時増刊号 「代謝病ハイライ ト」 、 1 8 3ページ、 1 9 8 8年） 。 また、 システィンプロテア一ゼ阻害剤である E— 6 4— dは、 筋ジストロフィ一症ハム スターにおいて延命効果があつたと報告されている （Journal of Pharmacobi o
Dynami cs, 1 0巻、 6 7 8ページ、、 1 9 8 7年） 。 したがって、 システィンプ 口テア一ゼ阻害剤は筋ジス トロフィー、 筋萎縮症等の治療薬になると考えられる c 心筋梗塞や脳卒中等の虚血性疾患において、 虚血後の細胞障害の主な原因は、 キサンチン酸化酵素が産生する活性酵素である。 虚血の過程で上昇した C a 2 +濃 度によつて活性化された力ルパインがキサンチン酸化酵素の前駆体であるキサン チン脱水素酵素を限定分解して酸化酵素に変換しているという説がある （New En gland Journal of Med i cine, 3 1 2巻、 1 5 9ページ、 1 9 8 5年） 。 また 、 カルパインの活性化が心筋細胞死や脳神経細胞死の直接的な原因にもなりうる と考えられている （最新医学、 4 3巻、 7 8 3ページ、 1 9 8 8年） 。 カルパイ ンの阻害剤である N C O— 7 0 0が心筋梗塞の動物モデルで効果があることが報 告されており （Arzne imi t te l Forschung/Drug Research, 3 6巻、 1 9 0ぺ一 ジ、 6 7 1ページ、 1 9 8 6年） 、 また E— 6 4— cは脳虚血後の微小管結合蚩 白の分解を抑制している （Brain Research， 5 2 6巻、 1 7 7ページ、 1 9 9 0年） 。 したがって、 カルパインの阻害剤は心筋梗塞や脳卒中などの虚血性疾患 の治療薬になると考えられる。
アルツハイマー病患者の脳に特有に見られる老人斑にはァミロイ ドという蛋白 が沈着しているが、 この了ミロイ ドはァミロイ ド蛋白前駆体 （A P P ) の分解に より生成することが知られている。 A P Pの正常代謝ではァミロイ ドは生成しな いが、 異常亢進したプロテアーゼによる異常代謝によりアミロイ ドが生成し、 こ れが老人斑になると考えられている （Sci ent i f i c Ameri can, 1 9 9 1年 1 1月 号、 4 0ページ） 。 したがって、 プロテア一ゼの阻害剤は、 アルツハイマー病の 治療薬になると期待されている。
うさぎの頭部外傷モデルにおいて、 カルパインが活性化されていることが報告 されており （Neurochemi cal Research， 1 6卷、 4 8 3ページ、 1 9 9 1年） 、 またラッ 卜の頭部外傷モデルにおいて、 カルパイン阻害剤であるロイぺプチンを 投与することにより、 軸策の保護作用が観察されている （Journal of Neurosu rgery， 6 5巻、 9 2ページ、 1 9 8 6年） 。 したがって、 カルパインの阻害剤 は頭部外傷において意識障害改善や運動障害改善等の効果があると考えられる。 神経細胞の樹状突起に存在するミエリン結合蛋白がカルパインにより分解され るという報告がある （Journal of Neurochemi stry， 4 7卷、 1 0 0 7ページ 、 1 9 8 6年） 。 したがって、 カルパインの阻害剤が神経細胞の脱髄によって起 こるといわれる疾患、 例えば多発性硬化症や末梢神経のニュ一口パシ一に対して 効果があると考えられる。
白内障のうちの多くのものは、 水晶体中の水溶性蛋白であるクリスタリンがプ 口テアーゼの働きにより加水分解されるために水晶体の白濁が生じると言われて いる。 実験モデルでの白内障およびヒトのある種の白内障では、 水晶体内のカル シゥム濃度が上昇しており （Inves t igat ive Ophthalmology & Vi sual Sci en ce， 2 8巻、 1 7 0 2ページ、 1 9 8 7年、 Experimental Eye Research， 3 4巻、 4 1 3ページ、 1 9 8 2年） 、 また水晶体中に含まれるプロテアーゼのう ち最も多いのはカルパインであることから （Lens and Bye Tox i ci ty Resear ch， 6巻、 7 2 5ページ、 1 9 8 9年） 、 カルパインの異常亢進が白内障の原因 の一つであると考えられている。 カルパインの阻害剤である E _ 6 4が白内障の 実験モデルで効果があつたという報告 （Investigative Ophthalmology & Vis ual Science, 3 2巻、 5 3 3ページ、 1 9 9 1年） もあることから、 カルパイ ンの阻害剤は白内障の治療薬になると考えられる。
炎症とのかかわりあいが深い好中球は、 走行化因子やホルボールエステルによ る刺激に対して脱顆粒やスーパ一ォキシドの産生で応答することが知られており 、 これはプロテインキナーゼ C (PKC) によって媒介されていると考えられて いる。 カルパインはこの PKCを活性化する働きをしており、 脱顆粒には促進的 に、 スーパ一ォキシド産生には抑制的に作用しているという報告がある （Journa 1 of Biological Chemistry, 2 6 3卷、 1 9 1 5ページ、 1 9 8 8年） 。 ま た、 ラッ トのマクロファージにおけるカテブシン Bの濃度が、 白血球や好中球の 場合よりも 3 0〜4 0倍高く、 しかも炎症マクロファージの酵素濃度の方が普通 のマクロファージより 6倍高いと報告されている （Journal of Biochemistry ， 9 8巻、 8 7ページ、 1 9 8 5年） 。 さらに最近、 プレインターロイキン 1 β をインタ一ロイキン 1 ySに変換する酵素 （インターロイキン 1 yS変換酵素） がシ スティンプロテアーゼであることが判明し （Nature, 3 5 6卷、 7 6 8ページ、 1 9 9 2年） 、 炎症の発現にシスティンプロテア一ゼの活性化が重要な働きをし ていることが明らかになった。 これらのことから、 システィンプロテア一ゼの阻 害剤は、 抗炎症剤として用いることができると考えられる。
I型アレルギー反応は、 生体が抗原に感作されることにより産生した免疫グロ ブリン E ( I g E) を介して進行する。 システィンプロテアーゼ阻害剤であるェ スタチン Aは I g Eの産生を特異的に抑制し、 I g Gの産生には影響を与えない と報告されている （The Journal of Antibiotics , 4 2巻、 1 3 6 2ページ 、 1 9 8 9年） 。 したがって、 システィンプロテア一ゼ阻害剤は、 抗アレルギー 剤として用いることができると考えられる。
肝細胞が壊死する場合には、 細胞膜の障害により C a 2+の透過性が增して細胞 内の C a 2+濃度が高まってカルパインが活性化されるために、 その基質である骨 格蛋白等の分解が起きて細胞死にいたると考えられている。 したがって、 カルパ インの阻害剤は劇症肝炎の治療薬として用いることができる。
カテブシン B、 カテブシン L等のカテブシン類は、 破骨細胞内での骨コラーゲ ンの分解に関与している。 副甲状腺ホルモンを投与して骨破壊を亢進させたラッ トに、 カテブシン類の阻害剤である E— 6 4、 あるいはエスタチン Aを投与する と、 血中カルシウム濃度およびヒ ドロキシプロリン濃度が低下することが報告さ れている (Biochemical and Biophysical Research Communication, 1 2 5 巻、 4 4 1ページ、 1 9 8 4年、 特開平 2— 2 1 8 6 1 0号公報） 。 したがって 、 カテブシン類の阻害剤は骨粗鬆症や高カルシウム血症の治療薬になると考えら れる。
カルパインの基質として、 エストロゲン受容体やアンドロゲン受容体等の性ホ ルモン受容体がある。 カルパインはこれらの受容体を活性化させることが知られ ており、 力ルパインの異常亢進は性ホルモン受容体の異常活性化によると考えら れる疾患、 例えば乳癌、 前立腺癌、 前立腺肥大等をひきおこすと言われている。 したがって、 カルパインの阻害剤は上記の疾患の治療薬になると考えられる。 細胞の癌化に伴い、 表皮増殖因子 （EGF) 受容体が活性化すると言われてお り、 カルパインは EG F受容体を基質としてこれを活性化することが知られてい る。 また、 成人 T細胞性ヒ ト白血病ウィルス （ATLV/HTLV— 1 ) に感染 した細胞において、 カルパインが活性化されていたとの報告がある （生化学、 5 7卷、 1 2 0 2ページ、 1 9 8 5年） 。 一方、 カテブシン Bが癌の転移の重要な 段階であるコラーゲン分解を促進したり、 あるいは直接コラーゲンを分解するこ とや、 新生物細胞の原形質膜と関係が深いことなどから、 癌の転移のプロセスに 大きく関与していると言われている。 （Tumor Progressionand Markers, 4 7 ページ、 1 9 8 2年、 Journal of Biological Chemistry, 2 5 6巻、 8 5 3 6ページ、 1 9 8 4年） 。 これらのことから、 システィンプロテア一ゼの阻害剤 は、 癌の増殖抑制、 転移予防に効果があると考えられる。
血小板が活性化されると凝集を起こし、 血栓の原因となる。 カルパインの阻害 剤である E— 6 4— d力、 トロンビンで惹起される血小板凝集を抑制したとの報 告がある （Thrombosis Research, 5 7巻、 8 4 7ページ、 1 9 9 0年） 。 した がって、 カルパインの阻害剤は血小板凝集抑制剤として用いることができる。 以上述べてきたように、 システィンプロテアーゼの異常亢進は種々の疾患の原 因となり、 またいくつかのシスティンプロテア一ゼ阻害剤は動物モデルなどで有 効だと報告されている。
しかしながら既知の阻害剤は、 E— 6 4 (Agricaltural andBiologi cal Che mistry, 4 2巻、 5 2 9ページ、 1 9 7 8年） 、 E— 6 4— d (Journal of B iochemistry ， 9 3卷、 1 3 0 5ページ、 1 9 8 3年） 、 N C O— 7 0 0 (特開 昭 5 8— 1 2 6 8 7 9号公報） 、 エスタチン A、 B (The Journal of Antibi otics , 4 2巻、 1 3 6 2ページ、 1 9 8 9年） 等のエポキシコハク酸誘導体あ るいはペプチドのクロロメチルケトン （Journal of Biochemistry , 9 9卷、 1 7 3ページ、 1 9 8 6年） ゃァシルォキシメチルケトン （Biochemistry, 3 0 巻、 4 6 7 8ページ、 1 9 9 1年） に代表されるペプチドの α—置換ケトンなど 、 不可逆阻害剤がほとんどである。 一般に不可逆阻害剤は標的酵素以外の生体構 成成分と非特異的に反応しやすいために毒性が強いと言われており、 臨床で用い られた化合物は少ない。 また、 可逆阻害剤としてはロイぺプチン （The Journal of Antibiotics , 2 2巻、 2 8 3ページ、 1 9 6 9年） 、 カルペプチン （Jo urnalof Enzyme Inhibition , 3巻、 1 9 5ページ、 1 9 9 0年） 等のぺプチ ジルアルデヒ ドが知られているが、 化学的な安定性、 生体内での安定性、 細胞膜 の透過性などに問題があると言われている。
一方、 本発明の化合物に類似したラク トール誘導体としては、 下記式 （II) ( R5 はエステル化されていてもよいカルボキシル基またはァシル基を、 R6 はィ ソプロピル基、 イソブチル基、 またはベンジル基を表し、 R7 は水素原子または ァセチル基を表す） で表される化合物が報告されている （特開平 8— 1 0 4 6 8 5号公報） 。
Figure imgf000008_0001
(II) しかしながら、 本発明の化合物は化合物 （Π) の R5 に対応する基が置換され ていてもよいァリ一ル基、 または置換基を有していてもよい複素環である点で化 合物 （II) とは構造が大きく異なる。 発明の開示
そこで本発明者らは、 経口吸収性、 組織移行性、 細胞膜透過性などに優れたシ スティンプロテア一ゼの阻害剤について研究を進めた結果、 本発明を完成するに 至った。
すなわち、 本発明の要旨は下記一般式 （ I )
Figure imgf000008_0002
(上記一般式中、 R1 は置換基を有してもよい C6 〜C14のァリール基、 または 置換基を有しても良い複素環残基を表わし、 R2 は水素原子、 または C6 〜C14 のァリール基で置換されていてもよい C , 〜C ,。のアルキル基を表わし、 R3 は 水素原子、 または R4 — CO— (R4 はじ， 〜C ,。のアルキル基を表わす） を表 わし、 Aは d 〜C3 のアルキル基で置換されていてもよい C , 〜(： 3 のアルキ レン基を表わす） で示される含酸素複素環誘導体もしくはその塩、 またはその溶 媒和物もしくは水和物に存する。
また、 本発明の別の態様によれば、 上記の含酸素複素環誘導体、 その塩、 それ らの溶媒和物またはそれらの水和物からなる医薬；上記の含酸素複素環誘導体、 その塩、 それらの溶媒和物またはそれらの水和物及び薬学的に許容される担体を 含有してなる医薬組成物が提供される。 上記医薬及び医薬組成物は、 ヒ トを含む 哺乳類のシスティンプロテアーゼの異常昂進に起因する疾患及び/又は症状の治 療及び/又は予防に有用であり、 例えば、 筋ジス トロフィー、 筋萎縮症等の筋疾 患、 心筋梗塞や脳卒中などの虚血性疾患、 アルツハイマー病、 多発性硬化症、 末 梢神経のニューロパシー、 白内障等の治療及び z又は予防薬として有用である。 さらに本発明の別の態様により、 上記医薬組成物の製造のための上記の含酸素 複素環誘導体、 その塩、 それらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる郡から選 ばれる物質の使用 ；並びに、 システィンプロテアーゼの異常昂進に起因する疾患 の治療及び Z又は予防方法であって、 上記の含酸素複素環誘導体、 その塩、 それ らの溶媒和物及びそれらの水和物からなる郡から選ばれる物質の有効量を患者に 投与する工程を含む方法が提供される。
以下、 本発明について詳細に説明する。
上記一般式 （ I ) において、 R 1 で定義される置換基を有していてもよいァリ ール基としては、 単環式または縮合多環式の炭素数 6〜 1 4の芳香族炭化水素環 基などが挙げられ、 置換基を有しても良い複素環残基としては酸素原子、 硫黄原 子、 窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜4個有し、 環を構成する総原子数が 5〜 1 0の複素環残基などが挙げられる。
上記一般式 （I ) において、 R 1 で定義される置換を有しても良いァリール基 の具体的な例としてはフ ニル基、 ナフチル基、 アントリル基等が挙げられ、 ま た置換基を有しても良い複素環の具体的な例としてはフラン環、 ジヒドロフラン 環、 テ トラヒ ドロフラン環、 ピラン環、 ジヒ ドロピラン環、 テ トラヒ ドロピラン 環、 ベンゾフラン環、 イソべンゾフラン環、 クロメ ン環、 クロマン環、 イソクロ マン環、 チオフヱン環、 ベンゾチオフヱン環、 ピロ一ル環、 ピロリ ン環、 ピロリ ジン環、 ィミダゾ一ル環、 ィミダゾリン環、 ィミダゾリジン環、 ピラゾール環、 ピラゾリ ン環、 ピラゾリ ジン環、 ト リァゾ一ル環、 テ トラゾール環、 ピリジン環 、 ピリ ジンォキシ ド環、 ピぺリ ジン環、 ビラジン環、 ピペラジン環、 ピリ ミ ジン 環、 ピリダジン環、 トリアジン環、 イン ドリ ジン環、 ィン ドール環、 イン ドリ ン 環、 イソインドール環、 イソインドリン環、 ィンダゾ一ル環、 ベンゾィ ミダゾー ル環、 プリン環、 キノ リジン環、 キノ リン環、 イソキノ リン環、 フタラジン環、 ナフチリジン環、 キノキサリン環、 キナゾリン環、 シンノ リン環、 プテリジン環 、 ォキサゾ一ル環、 ォキサゾリジン環、 イソキサゾ一ル環、 イソキサゾリジン環 、 ォキサジァゾール環、 ベンゾォキサゾ一ル環、 ベンゾイソォキサゾール環、 チ ァゾール環、 チアジリジン環、 イソチアゾール環、 イソチアゾリジン環、 チアジ ァゾ一ル環、 ベンゾチアゾ一ル環、 ベンゾイソチアゾール環、 ジォキサン環、 ジ チアン環、 モルホリン環、 チオモルホリン環、 ピリダジノン環等が挙げられる。 ァリール基の好ましい例としては、 例えば、 フ ニル基、 ナフチル基などが挙 げられる。 複素環基の好ましい例としては例えば、 2—ピリジル基、 3 —ピリジ ル基、 4 一ピリジル基、 2—ピリ ミジニル基、 4 一ピリ ミジニル基、 5—ピリ ミ ジニル基、 3 —ピリダジニル基、 4 一ピリダジニル基、 2 —ビラジニル基、 2— ピ口リル基、 3 —ピロリル基、 2 -チェニル基、 3 —チェニル基、 2—イミダゾ リル基、 4—イミダゾリル基、 5—イミダゾリル基、 3—ビラゾリル基、 4—ピ ラゾリル基、 イソチアゾリル基、 イソキサゾリル基、 2 _チアゾリル基、 4—チ ァゾリル基、 5 —チアゾリル基、 2 —才キサゾリル塞、 4—ォキサゾリル基、 5 一才キサゾリル基、 1， 2， 4— トリァゾ一ル— 3—ィル基、 1， 2， 3— トリ ァゾ一ルー 4ーィル基、 テトラゾールー 5—ィル基、 1， 2， 4—ォキサジァゾ —ルー 3—ィル基、 1， 2 , 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル基、 1， 2， 4— チアジアゾール— 3—ィル基、 1， 2， 4ーチアジアゾール— 5—ィル基、 ベン ゾチアゾ一ル— 2—ィル基、 ベンズォキサゾール— 2—ィル基、 ベンズィ ミダゾ ール— 2—ィル基、 ベンズイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 ベンズイソチアゾ一ル — 3—ィル基、 ベンズイソチアゾールー 3—ィルー 1， 1—ジオキサイ ド基、 ィ ン ド一ルー 3—ィル基、 1 H—インダゾリル基、 s y n— トリアジニル基、 a s — トリアジニル基、 キノ リニル基、 イソキノ リニル基、 キノキサリニル基、 シン ノリニル基、 キナゾリニル基、 ピリダゾニル基、 ィンダゾニル基などが挙げられ る。
かかるァリール基または複素環残基はハロゲン原子、 C , 〜C ,。のアルキル基 、 C , 〜(：！。のアルコキシ基、 d 〜C！。のアルキルチオ基、 C , 〜C 1。のアル キルスルフィニル基、 C! 〜C >。のアルキルスルホニル基、 C , ~C 4 のハロア ルキル基、 c! 〜c4 のハロアルコキシ基、 c2 〜c6 のアルコキシカルボニル 基、 C2 〜C6 のジアルキルアミノ基、 C2 〜C6 のアルキルカルボニルァミノ 基、 C , 〜C4 のアルキルスルホニルァミノ基、 C6 〜C , 4の芳香族炭化水素環 基、 シァノ基、 及びニトロ基の中から選ばれる 1以上の置換基を有していても良 い。 上記のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 又は臭素原子などが 挙げられ、 d 〜C,。のアルキル基、 C t 〜C 。のアルコキシ基、 d 〜C10の アルキルチオ基、 〜C ,。のアルキルスルフィニル基、 及び d 〜c,。のアル キルスルホニル基におけるアルキル鎖部分としては、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t 一ペン チル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 又 はデシル基などの直鎖状もしくは分岐状のアルキル基が挙げられ、 上記の d 〜
C 4 のハロアルキル基としては、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル 基、 ヘプタフルォロプロピル基、 又はノナフルォロブチル基などが挙げられ、 上 記の d 〜C4 のハロアルコキシ基としては、 トリフルォロメ トキシ基、 ジフル ォロメ トキシ基、 2， 2， 2— トリフルォロエトキン基、 又は 1， 1， 2， 2— テトラフルォロエトキシ基などが挙げられ、 C2 〜C6 のアルコキシカルボニル 基としては、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボ ニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 又はペンチルォ キシカルボニル基などが挙げられ、 C2 〜C6 のジアルキルアミノ基としてはジ メチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 又はジプロピルアミノ基などが挙げられ、 上記の C6 〜C, 4の芳香族炭化水素環基としては、 例えば、 フヱニル基、 ナフチ ル基などが挙げられる。
R2 で定義される d 〜C i。のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 ィソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ぺ ンチル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 又はデシル基等が挙げられ、 かかるアルキル基は、 フエニル基、 又はナフチル基 等の C6 〜C , 4のァリール基で置換されていてもよい。 特に好ましい基としては
、 イソブチル基が挙げられる。
R4 で定義される C, 〜C ,。のアルキル基としては、 R2 で定義したものと同 様の基が挙げられる。 特に好ましい基としてはメチル基が挙げられる。
Aで定義される d 〜C3 のアルキレン基としては、 メチレン基、 エチレン基 、 プロピレン基が挙げられ、 かかるアルキレン基は、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基等の C, 〜C3 のアルキル基を 1〜2個有していてもよい。 Aは好ましく は Ci 〜C3 のアルキル基で置換されていてもよいエチレン基であり、 更に好ま しくはエチレン基である。
上記一般式 （ I ) で表される本発明の含酸素複素環誘導体は、 薬学的に許容さ れる塩を形成することができる。 かかる塩の具体例としては、 酸性残基に対して はリチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等の 金属塩、 またはアンモニゥム塩、 メチルアンモニゥム塩、 ジメチルアンモニゥム 塩、 トリメチルアンモニゥム塩、 ジシクロへキシルアンモニゥム塩等のアンモニ ゥム塩を形成することができ、 塩基性基が存在する場合には塩酸塩、 臭素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の鉱酸塩、 あるいはメタンスルホン酸塩、 ベンゼン スルホン酸塩、 パラ トルエンスルホン酸塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 酒石酸塩 、 フマール酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 コハク酸塩、 クェン 酸塩、 安息香酸塩、 マンデル酸塩、 ゲイ皮酸塩、 乳酸塩等の有機酸塩を形成する ことができる。 また、 上記一般式 （ I ) で表される本発明の含酸素複素環誘導体 は、 溶媒和物もしくは水和物として存在することもできる。
上記一般式 （ I ) で表される本発明の含酸素複素環誘導体に存在する不斉炭素 の立体化学については、 それぞれ独立して （R) 体、 （S) 体、 あるいは （RS ) 体をとることができる。
上記一般式 （ I ) で表される本発明の含酸素複素環誘導体において、 R3 が水 素原子の場合の下記一般式 （ΙΠ) (式中、 R1 、 R2 、 および Aはすでに定義し た通りである。 ） の化合物は、 特に溶液中では下記一般式 （IV) (式中、 R1 、 R2 、 および Aはすでに定義した通りである。 ） で示されるヒ ドロキシアルデヒ ド誘導体との平衡が存在する。 このことは、 次の実験結果により説明できる。 N MRの測定結果は下記一般式 （III)の構造を支持しているが、 使用する溶媒の種 類によって、 下記一般式 （III)のラク トール環上の水酸基が結合した炭素原子の 立体化学の比率が違うことが、 化合物 （ΠΙ)の立体異性体の比率の違いとして観 察されている。 この異性体の比率の違いは、 下記の平衡が存在するために生じる と考えられる。
Figure imgf000013_0001
上記一般式 （I) で表される本発明の含酸素複素環誘導体の具体的な例として は、 R3 が水素原子の場合は下記表 1及び表 3に示す化合物が、 R3 が水素原子 ではない場合は下記表 2及び表 4に示す化合物が挙げられる。
表 1
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
表 1
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
表 1
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
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表 1
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表 1
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表 1
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I z
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ひ讀 6df/13d 19.9I/66 OM
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f z
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OZ 0/86df/丄：) d
19 91/66 OM 表 1
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9 Z
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ひ t0/86df/i:>d 19ム 91/66 OM
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表 1
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6 Z
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ひ爾 6df/I3d 19ム 91/66 OW 表 1
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表 1
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表 1
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表 1
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表 1
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表 1
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表 1
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表 1
Figure imgf000039_0001
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Figure imgf000041_0001
表 2 化合物番号 R3
0
281 CHo H(CH )2
o o
282
Figure imgf000042_0001
O
283 rl Ch^CHg
0 V 0
284 CHgCH(C HJJ)2
O V 0
285
0 0
286
o V o
287 CH2CH(CHg)2
o 0
288 CH CH(CH*j)2
o V 0
289 GH CH(GH3)2
0 0
290 GHつ GH《CHg)2
0 V o 表 2
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
¾2
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8
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ひ爾 6dI7J d
1991/66 OM 表 2
Figure imgf000051_0001
0 s
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ひ t0/86df/丄; 3d 19ム 91/66 OW 化合物番号 R1 R2 R3
0
391 CH2CH2CH2CH3
OCH3 0 0
392 CH2CH2CH2CH3
0 V 0
N N
393 CH2CH2CH2CH3
D 0 0
394 CH2CH2CH2CH3
0 0
395 CH2CH2CH2CH3
0 V 0
396 CH2CH2CH2CH3
0 0
397 CH2CH2CH2CH3
0 0
398 CH2CH2CH2CH3
0 0
399 CH2CH2CH2CH3
OCH3 0 0
400 CH2CH2CH2CH3
0 0 OAV99/66卜 :
AGdOLf -
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
0H
9
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ひ W/86ATAL:)d
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表 2
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表 2
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表 2
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表 2
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表 2
Figure imgf000068_0001
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表 3
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表 3
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表 3
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表 3
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表 4
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表 4
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表 4
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表 4
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一般式 （ I ) で表される化合物のうち、 本発明の医薬の有効成分に特に好適な 化合物として、
( 1 ) R1 がフヱニル基、 またはチォフェン環、 ピラゾール環、 トリァゾール環 、 テトラゾール環、 ピリジン環、 ビラジン環、 ピリ ミジン環、 ピリ ミジノン環、 ピリダジン環、 ピリダジノン環、 トリアジン環、 インド一ル環、 インダゾ一ル環 、 キノ リン環、 イソキノ リン環、 フタラジン環、 キノキサリン環、 キナゾリン環 、 ォキサゾ一ル環、 イソォキサゾ一ル環、 ォキサジァゾール環、 ベンゾォキサゾ ール環、 ベンゾイソォキサゾ一ル環、 チアゾ一ル環、 イソチアゾ一ル環、 チアジ ァゾ一ル環、 ベンゾチアゾール環、 ベンゾイソチアゾール環及びべンゾイソチア ゾールー 1， 1—ジォキサイ ドから選ばれる複素環残基 （但し、 これらのフエ二 ル基または複素環残基は、 d〜C ,。のアルキル基、 d〜(：，。のアルコキシ基 、 C , 〜c >。のアルキルチオ基、 c,〜c ,。のアルキルスルホニル基、 フヱニル 基、 ハロゲン原子、 C, 〜C4 のハロアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 C2 〜
Ce のジアルキルアミノ基、 C2 〜C6 のアルキルカルボニルァミノ基及び C ,
〜C 4 のアルキルスルホニルァミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい） であり、 R2 が水素原子、 またはフヱニル基で置換されていてもよい C , 〜C4 のアルキル基であり、 R3 が水素原子または R4 —CO— (R4 は 〜C4 の アルキル基を表す） であり、 Aが C, 〜C 3 のアルキル基で置換されていてもよ いじ， 〜C3 のアルキレン基である化合物；
(2) 上記化合物 （ 1 ) において、 R' がフヱニル基、 またはピリジン環、 ピリ ミジン環、 トリアジン環、 テトラゾ一ル環、 ベンゾォキサゾ一ル環、 ベンゾィソ ォキサゾ一ル環、 ベンゾチァゾ一ル環、 ベンゾイソチアゾ一ル環、 ベンゾイソチ ァゾ一ルー 1， 1—ジォキサイ ド及びキノキサリン環から選ばれる複素環残基 （ 但し、 これらのフヱニル基または複素環残基は、 d ~C,。のアルキル基、 C, 〜C ,。のアルコキシ基、 C , 〜C ,。のアルキルチオ基、 C, 〜C,。のアルキルス ルホニル基、 フヱニル基、 ノヽロゲン原子、 Ci 〜C4 のハロアルキル基、 ニトロ 基、 シァノ基、 C2 〜(： 6 のジアルキルアミノ基、 C2 〜C6 のアルキルカルボ ニルァミノ基及び C, 〜C4 のスルホニルァミノ基から選ばれる基で置換されて いてもよい） である化合物； (3) 上記化合物 （1) または （2) において、 R1 で表されるフエニル基また は複素環残基が、 〜C4 のアルキル基、 C, 〜C4 のアルコキシ基、 〜
C 4 のアルキルチオ基、 C, 〜C 4 のアルキルスルホニル基、 フヱニル基、 ハロ ゲン原子、 C, 〜C4 のハロアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ジメチルァミノ 基、 ァセチルァミノ基及びメチルスルホニルァミノ基から選ばれる置換基を有す るか、 または無置換である化合物；
(4) R' が C, 〜（： 4 のアルキル基、 C, 〜C4 のアルコキシ基、 ハロゲン原 子、 トリフルォロメチル基、 フエニル基、 ニトロ基、 ジメチルァミノ基、 ァセチ ルァミノ基、 メチルスルホニルァミノ基及びメチルスルホニル基から選ばれる基 で置換されていてもよいフヱニル基、 ピリ ミジニル基、 テトラゾリル基またはべ ンゾォキサゾリル基であり、 R2 がイソブチル基であり、 R3 が水素原子または R4 —CO— (R4 は d 〜C4 のアルキル基を表す） であり、 Aがエチレン基 である化合物
を挙げることができる。 もっとも、 本発明の医薬の有効成分は上記に具体的に示 した化合物に限定されることは無い。
(発明の実施の形態）
次に本発明の化合物の製造法について説明する。 上記一般式 （ I ) で表される 含酸素複素環誘導体は、 例えば次のような方法で製造することができる。
製造法 1
R，X 十
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2) 酸
(V) (VI) (νπ)
(上記一般式において、 R1 、 R2 は既に定義したとおりであり、 Xはハロゲン 原子、 トリクロロメチル基、 メチルチオ基またはメチルスルホニル基を表し、 M はアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表わす。 ）
上記一般式 （V) で表わされる化合物と、 一般式 （VI) で表わされるアミノ酸 塩とを、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 ァセ トニト リル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 または N—メチルピロリ ドン等の溶媒中で反応させると 、 上記一般式 （VII)で表わされるアミノ酸誘導体を得ることが出来る ( 製造法 2
Figure imgf000086_0001
(νπ)
(DC) ，
3®兀剤
Figure imgf000086_0002
(上記一般式において、 R' 、 R2 、 および Aは既に定義したとおりである。 ） 特許記載の方法 （特開平 9一 1 6 97 52号公報） と同様の操作で、 上記一般 式 （VII)で表わされるアミノ酸誘導体と一般式 （VIII) で表わされるアミノラク トン誘導体とを反応させることにより製造できる上記一般式 （IX) で表わされる ラク トン誘導体を、 塩化メチレン、 トルエン、 ヘプタン、 またはテトラヒ ドロフ ラン等の溶媒に溶かし、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリ ゥム Z塩化セリウム等の還元剤で処理すると上記一般式 （III)で表される含酸素 複素環誘導体を得ることができる。
【 0 1 02 J
製造法 3
Figure imgf000086_0003
(上記一般式において、 R1 、 R2 、 R4 、 および Aは既に定義した通りである
) 製造法 2により製造した含酸素複素環誘導体を、 塩化メチレン、 1， 2 —ジン ロロエタン、 ジメチルホルムァミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 テ トラヒ ドロフラ ン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 またはトルエン等の有機溶媒に溶解し、 ピリ ジン、 トリェチルァミン、 または 4ージメチルァミノピリジン等の塩基の存在下 、 上記一般式 （R 4 C O ) 2 0で表わされる酸無水物を反応させると、 上記式 （ X) で表わされる含酸素複素環誘導体を得ることができる。 この反応は、 無溶媒 で行なうこともできる。
かく して得られた本発明の含酸素複素環誘導体のうち、 R 3 が水素原子の化合 物 （I I I)は、 システィンプロテア一ゼに対して強い阻害活性を示す。 また、 R 3 が R 4 —C O— ( R 4 は d 〜C ,。のアルキル基を表わす） の化合物 （X ) は、 システィンプロテア一ゼに対して強い阻害活性を示す含酸素複素環誘導体 （I I I) のプロ ドラッグとして用いることができる。 すなわち、 化合物 （X) を経口投与 すると、 腸管等から吸収された後、 生体内の酵素などの働きによりすみやかに活 性本体である含酸素複素環誘導体 （I I I)が遊離されてくる。
Figure imgf000087_0001
かかる本発明化合物を臨床に応用するに際し、 治療上有効な成分の担体成分に 対する割合は、 1重量％から 9 0重量％の間で変動されうる。 例えば、 本発明の 化合物は顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル剤、 シロップ剤、 乳 剤、 懸濁剤または液剤等の剤形にして経口投与してもよいし、 注射剤として静脈 内投与、 筋肉内投与または皮下投与してもよい。 また、 坐剤として用いることも できる。 また、 注射用の粉末にして用事調製して使用してもよい。 経口、 経腸、 非経口に適した医薬用の有機または無機の、 固体又は液体の担体もしくは希釈剤 を本発明薬剤を調製するために用いることができる。 固体製剤を製造する際に用 いられる賦形剤としては、 例えば乳糖、 蔗糖、 デンプン、 タルク、 セルロース、 デキストリン、 カオリン、 炭酸カルシウム等が用いられる。 経口投与のための液 体製剤、 すなわち乳剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 液剤等は、 一般的に用いられる不 活性な希釈剤、 例えば水または植物油等を含む。 この製剤は、 不活性な希釈剤以 外に捕助剤、 例えば湿潤剤、 懸濁補助剤、 甘味剤、 芳香剤、 着色剤又は保存剤等 を含むことができる。 液体製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカブ セル中に含ませてもよい。 非経口投与の製剤、 すなわち注射剤、 坐剤等の製造に 用いられる溶剤または懸濁剤としては、 例えば水、 プロピレングリコール、 ポリ エチレングリ コール、 ベンジルアルコール、 ォレイン酸ェチル、 レシチン等が挙 げられる。 坐剤に用いられる基剤としては、 例えばカカオ脂、 乳化カカオ脂、 ラ ゥリン脂、 ウイテツプゾ一ル等が挙げられる。 製剤の調製方法は常法によればよ い。
臨床投与量は、 経口投与により用いられる場合には、 成人に対し本発明の化合 物として、 一般には一日量 0 . 0 1〜 1 0 0 O m gであるが、 年令、 病態、 症状 により適宜増減することがさらに好ましい。 前記一日量の本発明薬剤は、 一日に 一回、 又は適当な間隔をおいて一日に 2 もしくは 3回に分けて投与してもよいし 、 間欠投与してもよい。
また、 注射剤として用いる場合には、 成人に対し本発明の化合物として、 一日 量 0 . 0 0 1〜 1 0 0 m gを連続投与又は間欠投与することが望ましい。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例により詳細に説明するが、 本発明はこれらの実施例 に限定されるものではない。
参考例 1
N— ( 4， 6 —ジメ トキシ一 2 —ピリ ミ ジニル） 一 （ S ) —ロイシン （式 （VI I ) において R ' 力く 4， 6 —ジメ トキシ一 2 —ピリ ミ ジニル基、 R 2 がイソプチ ル基である化合物） の製造
4， 6—ジメ トキシ一 2 —メタンスルホニルピリ ミ ジン 4 . 3 6 g ( 2 0 . 0 mm o 1 ) を D M F 5 0 m lに溶解し、 L一口イシンナ トリウム塩 3 . 3 7 g ( 2 2. 0 mmo 1 ) と炭酸力リウム 3. 0 4 g ( 2 2. 0 mmo 1 ) を加えて、
8 0 - 9 0 °Cで 3時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷水 1 0 0 m lに加えて 均一になるまで撹拌した後、 酢酸ェチル 1 0 0 m lで抽出して、 酢酸ェチル層は 廃棄した。 水層を 1規定塩酸水を用いて p Hを約 4に調整した後、 酢酸ェチル 2 0 0 m lで 2回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥してからこれを濾過した。 濾液を濃縮し、 得られた残渣にへキサン 1 0 0 m 1およびジェチルェ一テル 5 0 m 1を加え撹拌し生成した結晶を濾取し表題の化 合物 4. 0 6 g (収率 7 5 %) を得た。
融点： 1 1 2 _ 1 1 4 °C
I R (KB r , c m -つ ： 3 3 1 8， 2 9 6 1 , 1 7 2 3 , 1 5 9 1， 1 3 7
3.
1 H-NMR (C D C 1 3 , 6) : 0. 9 6 (d， J = 6. 5 H z， 3 H) , 0. 9 8 (d， J = 6. 5 H z, 3 H) , 1. 6 5 — 1. 8 5 (m, 3 H) ， 3 . 8 3 ( s， 6 H) , 4. 5 0 - 4. 5 8 (m， 1 H) , 5. 4 5 ( s， 1 H) ， 5. 7 7 (d， J = 7. 1 H z, 1 H) .
参考例 2
(S) - 3 - { (S) - 2 - ( 4， 6 —ジメ トキシー 2 —ピリ ミ ジニル） アミ ノー 4—メチルバレリルァミ ノ） 一 2 —テ トラヒ ドロフラノ ン （式 （IX) におい て R 1 が 4， 6 —ジメ トキシー 2 —ピリ ミ ジニル基、 R 2 がィソブチル基、 Aが エチレン基である化合物） の製造
参考例 1で得た化合物 3. 9 1 ( 1 4. 5 mmo l ) と N—ヒ ドロキシコハ ク酸イ ミ ド 1. 6 7 g ( 1 4. 5 mmo 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 6 0 m 1 に溶 解し、 氷冷下、 ジシクロへキシルカルボジイ ミ ド 3. 0 0 g ( 1 4. 5 mmo 1 ) をテトラヒ ドロフラン 1 0 m 1の溶液として加えた後、 室温に戻し 2 0時間撹 拌した。 析出した固体を濾過して除き、 濾液を濃縮して N— （4， 6—ジメ トキ シ一 2—ピリ ミジニル） 一 （S) —口イシンのコハク酸イミ ドエステルを得た。 これをジメチルホルムアミ ド 8 0 m 1 に溶解し、 氷冷下 L一ホモセリンラク トン 塩酸塩 2. 2 0 g ( 1 6. 0 mmo 1 ) およびトリェチルァミ ン 4. 2 5 m l ( 3 0. 5 mmo 1 ) を加えた。 反応液を氷冷下 1時間撹拌した後さらに室温で 4 時間撹拌した。 反応終了後反応液に氷水 6 O m lを加え、 1規定塩酸を用いて p Hを約 4に調製し、 酢酸ェチル 2 5 0 m lで抽出した。 抽出液を飽和重曹水、 飽 和食塩水で順次洗浄した後、 硫酸ナ トリウムで乾燥してからこれを濾過した。 濾 液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： 5 0 %へキサン含有酢酸ェチル） で精製し、 さらに酢酸ェチル 5 0 m 1およびへ キサン 1 5 0 m lで結晶化を行なって結晶を濾取し表題の化合物 3. 9 1 g (収 率 7 6. 4 %) を得た。
融点： 1 3 1 - 1 3 3 °C
I R (KB r， c m-つ 3 4 4 9, 3 3 1 0, 1 7 7 3, 1 6 5 7, 1 5 8 8， 1 1 9 6, 1 1 6 1.
1 H-NMR (C D C 1： <5) ： 0. 9 4 (d， J = 6. 2 H z, 3 H) , 0. 9 8 (d， J = 6. 2 H z , 3 H) , 1. 6 0— 1. 6 6 (m， 2 H) , 1 . 7 5 - 1. 8 5 (m, 2 H) , 2. 0 5 - 2. 1 7 (m, 1 H) , 2. 7 5 - 2. 8 2 (m， 1 H) , 3. 8 5 (s， 6 H) ， 4. 2 2 - 4. 3 1 (m， 1 H ) , 4. 4 1 - 4. 5 3 (m, 3 H) , 5. 0 4 (d, J = 6. 8 H z, 1 H) ， 5. 4 9 (s, 1 H) , 6. 9 6 (d, J = 5. 9 H z, 1 H) .
実施例 1
(3 S) ー 3— { (S) — 2— （4， 6—ジメ トキシー 2—ピリ ミ ジニル） ァ ミ ノ一 4ーメチルバレリルァミ ノ） 一 2—テ トラヒ ドロフラノ一ル （表 1の化合 物番号 4 0 ) の製造
参考例 2で得られた化合物 3. 0 1 g ( 8. 5 4 mmo 1 ) を塩化メチレン 4 5 m 1に溶解し、 — 7 8 °Cに冷却した。 つぎに反応液に 0. 9 5 m o 1 / 1の水 素化ジイソブチルアルミニウムのへキサン溶液 2 7. 0 m l (2 5. 6 mm o 1 ) を加えた。 3時間後反応液に水 6 0 m 1および塩化メチレン 1 5 0 m 1を加え 、 室温に戻した後、 1規定塩酸水を用いて水層の pHを約 4に調製した。 これを 良く撹拌後分液し、 塩化メチレン溶液を飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリゥムで乾 燥してからこれを濾過した。 濾液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィ一 （展開溶媒： 5 0 %へキサン含有酢酸ェチル） で精製し、 表題 の化合物 1. 6 0 8 (収率5 2. 9 %) を得た。 I R (KB r, cm-つ ： 3 3 2 8, 2 9 5 7, 1 6 5 7, 1 5 9 1， 1 5 ό ' 7, 1 4 5 8, 1 4 2 2.
1 H-NMR (CD C 1 δ) : 0. 9 2 - 0. 9 9 (m， 6 H) , 1. 5 5— 1. 7 0 (m， 1 H) , 1. 7 0 - 1. 8 3 (m， 3 H) , 2. 2 4 - 2. 3 8 (m， 0. 6 3 H) , 2. 4 0 - 2. 5 2 (m, 0. 3 7 H) , 3. 8 4 ( s， 6 H) , 3. 8 1 - 3. 9 4 (m， 1 H) , 4. 0 6 - 4. 1 6 (m， 1 H ) , 4. 3 0 - 4. 5 0 (m， 2 H) ， 5. 2 2 (b r s , 0. 3 7 H) , 5. 3 0 (m， 0. 6 3 H) , 5. 4 7 (s， 0. 6 3 H) , 5. 4 8 (s， 0. 3 7 H) , 6. 7 3 (d， J = 7. 4 H z, 0. 3 7 H) , 6. 8 2 (d， J = 8 . 3 H z, 0. 6 3 H) .
実施例 2
( 2 S, 3 S) — 2—ァセ トキシ一 3— { (S) — 2— （4， 6—ジメ トキシ — 2—ピリ ミ ジニル） アミ ノー 4ーメチルバレリルァミ ノ } —テ トラヒ ドロフラ ン （表 2の化合物番号 3 0 0 ) の製造
実施例 1で得られた化合物 1. 5 5 g (4. 3 7 mmo 1 ) を塩化メチレン 2 2 m 1に溶かし、 氷冷下無水酢酸 0. 4 3 m l (4. 6 mm o l ) と 4一ジメチ ルァミノピリジンを加えた。 反応液を室温にして 1時間撹拌した後、 塩化メチレ ン 5 0m lで希釈した。 ここに 0. 5規定塩酸水 1 0 m 1を加えて撹拌した後、 分液した。 得られた塩化メチレン溶液を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ ト リウムで乾燥してからこれを濾過した。 濾液を濃縮し、 得られた残渣に 酢酸ェチル 5 m 1およびへキサン 1 4 m lを加え撹拌し生成した結晶を濾取し表 題の化合物 5 9 0 mg (収率 3 4 %) を得た。
融点： 1 4 0— 1 4 1 °C
I R (KB r, cm— : 3 3 3 3, 2 9 5 7， 2 8 7 0， 1 7 5 2, 1 6 4 4, 1 5 8 4.
1 H-NMR (CDC 1 δ) : 0. 9 4 (d， J = 6. 3 H z， 3 H) , 0. 9 9 (d, J = 6. 3 H z， 3 H) ， 1. 5 5— 1. 6 4 (m, 1 H) , 1 . 7 2 - 1. 8 8 (m， 2 H) , 2. 2 5— 2. 3 2 (m, 1 H) ， 3. 8 3 ( s， 6 H) ， 3. 9 4 (q, J = 9. 0 H z, 1 H) ， 4. 1 0 (t d, J = 2 . 8 H z， 9. 0 H z , 9. 0 H z , 1 H) , 4. 3 4 - 4. 6 5 (m, 1 H ， 4. 6 2 - 4. 7 4 (m， 1 H) ， 5. 4 9 ( s， 1 H) , 6. 0 7 (d， J = 4. 5 H z, 1 H) , 6. 5 5 (d， J = 8. 9 H z, 1 H) .
参考例 1、 参考例 2、 実施例 1および実施例 2と同様の方法により、 実施例 3 から実施例 2 6の化合物を製造した。 以下、 その物性値を記す。
実施例 3
( 3 S) — 3 — { (S) 一 2 — ( 4 , 6 —ジエトキン一 2 —ピリ ミ ジニル） ァ ミ ノー 4—メチルバレリルァミ ノ } — 2 —テ トラヒ ドロフラノ一ル （表 1の化合 物番号 4 1 ) の製造
I R (KB r , c m一1) ： 3 3 2 9 , 2 9 5 7 , 1 6 5 5， 1 5 8 7 , 1 1 7
8.
1 H-NMR (C D C 1 3 ， 6) 0. 9 1 - 0. 9 8 (m， 6 Η) , 1. 3 1 - 1. 3 7 (m, 4 H) , 1. 5 0 — 1. 8 5 (m, 4 Η) ， 2. 2 4 - 2. 3 6 (m， 0. 6 4 Η) , 2• 4 0 - 2. 5 5 (m, 0. 3 6 Η) , 3. 8 0 -
3. 9 6 (m， 1 Η) , 4. 0 4 - 4. 4 8 (m, 7 Η) , 5. 2 0— 5. 4 0 (m, 1. 6 4 Η) , 5. 3 9— 5. 4 4 (m, 0. 3 6 Η) , 5. 4 1 ( s， 0. 6 4 Η) , 5. 4 2 ( s , 0. 3 6 Η) , 6. 7 7 (d, J = 8. 1 Η ζ,
0. 3 6 Η) , 6 8 2 (d， J - 8. 1 Η ζ, 0. 6 4 Η) .
実施例 4
( 3 S) 一 3 - { (S) 一 2 - （4 一クロ口 6 —メ トキシー 2 —ピリ ミ ジニ ル） ァミ ノ一 4 —メチルバレリルァミ ノ） - 2 テ トラヒ ドロフラノール （表 1 の化合物番号 4 2 ) の製造
I R (KB r， c m-つ 3 4 0 9 , 2 9 5 7 , 1 6 5 5 , 1 5 8 0.
1 H-NMR (C D C 1 , δ) : 0. 9 4 - 0. 9 8 (m, 6 Η) ， 1. 5 5 - 1. 6 5 (m， 1 H) 1. 6 5 - 1. 8 8 (m， 3 Η) ， 2. 2 5 - 2. 3 8 (m， 0. 6 H) ， 2 4 0 - 2. 5 5 (m， 0. 4 H) ， 3. 8 2 - 3. 9 0 (m, 0. 6 H) ， 3 8 8 ( s， 3 H) , 3. 9 0 - 3. 9 8 (m, 0.
4 H) , 4. 0 8 - 4 1 8 (m， 1 H) , 4. 3 2 - 4. 4 6 (m, 2 H) , 5. 2 5 (d, J = 2 4 H z, 0. 4 H) ， 5. 3 2 (d d， J = 3. 3 H z ， 4. 2 H z， 0. 6 H) , 6. 1 0 (s， 0. 6 H) , 6. 1 1 (s， 0. 4 H) , 6. 6 0 (d， J = 7. 4 H z, 0. 4 H) , 6. 6 8 (d， J - 8. 0 H z, 0. 6 H) .
実施例 5
(3 S) — 3— { (S) 一 2— （2—メタンスルホニルー 4—メ トキシー 6— ピリ ミ ジニル） ァミ ノ一 4—メチルバレリルァミ ノ } — 2—テトラヒ ドロフラノ ール （表 1の化合物番号 4 6 ) の製造
I R (KB r , cm—つ ： 3 3 6 8， 2 9 5 9, 1 7 3 6, 1 6 5 9， 1 5 8
4， 1 3 1 3， 1 1 4 9.
1 H-NMR (C D C 1 ， δ) : 0. 9 3— 1. 0 0 (m， 6 H) , 1. 6 4一 1. 8 5 (m, 4 H) 2. 2 2 - 2. 3 5 (m， 0. 6 H) , 2. 3 5 - 2. 5 0 (m， 0. 4 H) 3. 1 1 ( s， 1. 2 H) , 3. 1 3 ( s， 1 1.
8 H) ， 3. 8 0— 3. 9 0 (m, 1 H) , 3. 9 5 ( s 3 H) , 4. 0 6— 4. 1 5 (m, 1 H) ， 4. 2 8 - 4. 4 5 (m， 2 H) 5. 2 2 (d, J = 2. 2 H z, 0. 4 H) , 5. 2 7 (t， J = 4. 3 H z 0. 6 H) , 5. 6
5 ( b r s 1 H) , 6. 3 7 (b r s , 0. 4 H) ， 6 5 7 (d， J = 8. 1 H z, 0 6 H) , 6. 7 2 (s， 0. 6 H) ， 6. 7 4 (s， 0. 4 H) . 実施例 6
(3 S) 3 - { 2 - ( 4—ジメチルァミ ノ一 6—メ トキシ一 2—ピリ ミ ジニ ル） ァミ ノ一 4—メチルバレリルァミ ノ } 一 2—テ トラヒ ドロフラノール （表 1 の化合物番号 4 3 ) の製造
I R (KB r , c m— 3 3 5 0， 2 9 5 5, 1 6 5 5, 1 5 9 7 1 5 7
1 H-NMR (CDC 1 ， δ) : 0. 9 1 - 0. 9 8 (m， 6 H) ， 1. 5 0— 1. 8 6 (m， 4 H) 2. 2 0 - 2. 3 5 (m， 0. 6 H) ， 2. 3 5— 2. 5 0 (m， 0. 4 H) 3. 0 0 (s， 6 H) ， 3. 8 1 (s， 3 H) ， 3 . 8 0 - 3. 9 5 (m， 1 H) , 4. 0 2 - 4. 1 0 (m， 1 H) ， 4. 2 5— 4. 4 5 (m， 2 H) , 4. 9 6 (d, J = 6. 5 H z, 0. 3 H) , 5. 0 2 (d， J = 6. 5 H z, 0. 4 H) , 5. 1 2 (d, J = 6. 5 H z, 0. 3 H
9 l z) ， 5. 2 0 (s， 1 H) ， 5. 1 8 - 5. 2 0 (m， 0. 4 H) ， 5. 2 7 — 5. 3 0 (m， 0. 6 H) , 6. 9 0— 6. 9 6 (m， 1 H) .
実施例 7
( 3 S) 一 3— { (S) — 2— （2—二 トロ _ 4一 ト リフルォロメチルフエ二 ル） ァミ ノ一 4ーメチルバレリルァミ ノ } — 2—テトラヒ ドロフラノ一ル （表 1 の化合物番号 2 3) の製造
融点： 1 6 6— 1 7 0. 5 °C
I R (K B r , cm—リ ： 3 2 8 3, 2 9 5 7， 1 6 5 7, 1 5 9 7， 1 5 4 1， 1 3 6 8.
1 H-NMR (CD C 1 δ) : 0. 8 9— 1. 0 0 (m， 3 H) , 1. 0 0— 1. 1 0 (m, 3 H) , 1. 6 9 - 1. 9 8 (m， 4 H) ， 2. 2 9 - 2. 5 4 (m, 1 H) ， 3. 8 2 - 4. 1 3 (m, 3 H) , 4. 3 0 - 4. 4 6 (m ， 1 H) , 5. 0 7 - 5. 1 1 (m， 0. 3 H) , 5. 1 7— 5. 2 2 (m, 0 . 7 H) , 6. 1 1 (d， 0. 3 H, J = 8. 0 H z) , 6. 5 8 (d， 0. 7
H, J = 8. 7 H z) , 6. 8 1 - 6. 9 2 (m， 1 H) ， 7. 5 9 - 7. 7 1 (m， 1 H) ， 8. 2 7 (d， 0. 3 H, J = 4. 8 H z ) , 8. 3 4 (d， 0
. 7 H, J = 5. 4 H z) ， 8. 5 1 (b s, 1 H) .
実施例 8
( 2 S, 3 S) — 2—ァセ トキシ一 3— { (S) 一 2— （2—二トロ一 4— ト リフルォロメチルフエニル） アミ ノー 4ーメチルバレリルァミ ノ } 一 2—テ トラ ヒ ドロフラン （表 2の化合物番号 2 8 3 ) の製造
融点： 1 4 0— 1 4 1 °C
I R (KB r, cm—') : 3 3 7 4, 1 7 4 6, 1 6 5 7， 1 5 7 8, 1 5 3 9， 1 3 6 4.
1 H-NMR (CD C 1 , <5) : 0. 9 4 (d， 3 H, J = 6. 0 H z) ，
I . 0 4 (d, 3 H, J = 6. 0 H z) , 1. 5 6 (s， 3 H) , 1. 7 2 - 1
. 9 9 (m， 4 H) ， 2. 2 8 - 2. 4 0 (m， 1 H) ， 3. 8 9— 4. 1 3 ( m， 3 H) , 4. 5 7 - 4. 7 2 (m， 1 H) , 6. 0 7 (d， 1 H， J = 4. 8 H z) , 6. 3 1 (d， 1 H, J = 9. 0 H z) ， 6. 7 9 (d， 1 H, J = 8. 7 H z) , 7. 6 8 (d d, 1 H, J = 8. 7 H z, 2. 1 Η ζ) ， 8. 2 7 (d， 1 H， J = 4. 8 H z) , 8. 5 1 (d， 1 H， J = 2. 1 H z ) . 実施例 9
( 3 S) 一 3 { (S) - 2 - ( 4， 6 —ジメチルー 2 —ピリ ミ ジニル） アミ ノ一 4—メチルバレリルァミ ノ） 一 2—テ トラヒ ドロフラノ一ル （表 1の化合物 番号 3 9 ) の製造
融点： 4 0. 8 - 4 8. 3 °C
I R (KB r, c m-つ : 3 3 3 5， 2 9 5 7 , 1 6 5 9, 1 5 9 1 , 1 5 7 0 , 1 4 5 8.
1 H-NMR (C D C 1 δ) ： 0. 8 4 - 1. 0 2 (m， 6 H) ， 1. 5 3 - 1. 6 7 (m， 1 H) , 1. 7 0 - 1. 9 5 (m, 2 H) , 2. 0 0 - 2. 0 9 (m， 1 H) , 2. 1 7 - 2. 3 0 (m， 6 H) ， 2. 3 1 - 2. 3 9 (m ， 1 H) , 3. 7 5 - 3. 9 5 (m , 1 Η) , 4. 0 0 - 4. 1 7 (m, 1 Η) ， 4. 2 0 - 4. 6 3 (m， 2 H) , 5. 1 5 (d， 0. 2 Η, J = 3. 3 Η ζ ) , 5. 2 0 - 5. 3 5 (m， 1. 8 Η) , 6. 3 6 (d, 1 Η, J = 5. 4 Η z) , 6. 9 2 - 6. 9 7 (m， 0 . 2 Η) , 7. 0 1 - 7. 0 8 (m, 0. 8 H) .
実施例 1 0
( 3 S) - 3 - ( (S) - 2 - ( 2 —べンズォキサゾリル） アミ ノー 4 ーメチ ルバレリルァミ ノ） 一 2 —テ トラヒ ドロフラノ一ル （表 1の化合物番号 7 4 ) の 融点： 1 0 5 — 1 1 0 °C
I R (KB r , c m—1) : 3 2 7 5 , 2 9 5 9 , 1 6 4 4, 1 5 8 6 , 1 5 5
5.
1 H-NMR (CD C 1 δ) : 0. 9 7 (d, 3 H， J = 6. 0 H z) , 1. 0 0 (d， 3 H, J = 6. O H z ) ， 1. 6 0 - 2. 0 0 (m， 4 H) , 2 . 2 1 - 2. 4 8 (m, 1 H) ， 3. 8 1 — 4. 0 0 (m， 1 H) , 4. 0 5— 4. 2 2 (m， 1 H) ， 4. 2 4 - 4. 5 8 (m, 2 H) , 5. 3 3 ( s， 0. 1 5 H) , 5. 5 0 (d, 0. 8 5 H, J = 4. 5 H z ) , 6. 0 3 - 6. 2 1 (m， 1 H) , 6. 9 3 - 7. 0 8 (m, 1 H) ， 7. 0 9 - 7. 4 0 (m, 3 H) ， 7. 4 9 (d， 1 H, J = 7. 5 H z) .
実施例 1 1
( 2 S, 3 S) — 2—ァセ トキシ一 3— { (S) — 2— ( 2—べンズォキサゾ リル） ァミ ノ一 4ーメチルバレリルァミ ノ } — 2—テトラヒ ドロフラン （表 2の 化合物番号 3 3 4 ) の製造
融点： 2 0 6. 7— 2 0 8. 1 °C
I R (KB r , cm-リ ： 3 2 1 6, 3 0 3 8, 2 9 5 9， 1 7 5 3, 1 6 6 0， 1 5 8 7.
1 H-NMR (C D C 1 δ) : 0. 8 5 - 1. 0 2 (m， 6 H) , 1. 6 0— 1. 9 1 (m， 4 H) ， 1. 9 5 (s， 3 H) ， 2. 2 3— 2. 3 5 (m, 1 H) , 3. 8 7 - 3. 9 8 (m, 1 H) , 4. 0 5 - 4. 1 7 (m， 1 H) ， 4. 3 2 - 4. 4 5 (m， 1 H) , 4. 5 5— 4. 6 4 (m， 1 H) ， 5. 7 7 (d, 1 H, J = 7. 6 H z ) , 6. 1 7 (d， 1 H, J = 1. 9 H z) , 6. 7 3 (d， 1 H, J = 8. 5 H z) , 7. 0 8 (d d， 1 H, J - 7. 3 a n d 7. 3 H z ) , 7. 1 8 (d d， 1 H, J = 7. 3 a n d 7. 3 H z) ， 7. 2 5 (d， 1 H, J = 7. 3 H z ) , 7. 3 5 (d， 1 H, J = 7. 3 H z) .
実施例 1 2
( 3 S) — 3— { (S) 一 2— ( 1 —フエ二ルー 1 H—テ トラゾリル） ァミ ノ - 4—メチルバレリルァミ ノ } — 2—テ トラヒ ドロフラノ一ル （表 1の化合物番 号 6 4 ) の製造
融点： 7 3— 7 6 °C
I R (KB r， c m ') ： 3 2 8 7, 2 9 5 9, 1 7 8 2, 1 6 5 9, 1 6 0
4.
1 H-NMR (CD C 1 ， (5) : 0. 8 0— 1. 0 2 (m， 6 H) ， 1. 5 5 - 1. 8 2 (m， 3 H) , 1. 8 7— 1. 9 4 (m， 1 H) , . 2 0 - 2. 2 9 (m， 1 H) , 3. 7 5一 3. 8 5 (m, 0. 5 H) , 3. 9 3 - 4. 1 9
(m， 1. 5 H) , 4. 2 4 - 4. 3 4 (m， 1 H) ， 4. 5 2 - 4. 6 4 (m , 1 H) , 5. 0 9 — 5. 1 6 (b s， 0. 5 H) , 5. 2 0 (d， 0. 5 H, J = 8. 2 H z ) , 5. 2 7 (d， 1 H, J = 7. 0 H z) , 7. 0 7 (d， 1 H， J = 7. 0 H z ) , 7. 4 0 - 7. 6 5 (m, 5 H) .
実施例 1 3
( 3 S) — 3— { (S) - 2 - (4 _ブロモ一 2—ニトロフヱニル） アミ ノー 4—メチルバレリルァミ ノ） _ 2—テ トラヒ ドロフラノール （表 3の化合物番号 6 2 5 ) の製造
融点： 1 4 9— 1 6 0 °C
I R (KB r， c m 1) ： 3 3 6 2 , 2 9 5 5, 1 6 4 7， 1 6 1 6 , 1 5 0 5
， 1 3 4 6 , 1 2 6 5.
1 H-NMR (C D C 1 3 δ : 0. 9 0 - 0. 9 4 (m, 3 H) , 1. 0 1 一 1. 0 4 (m， 3 H) , 1. 7 3 - 1. 8 6 (m， 4 H) , 2. 2 0— 2. 4 2 (m， 1 H) , 2. 6 0 - 2. 8 0 (m， 1 H) ， 3. 8 5 — 3. 9 4 (m， 2 H) , 4. 0 5 - 4. 1 0 (m, 1 H) ， 4. 2 1 - 4. 3 9 (m, 1 H) ， 5. 0 7 (d， J = 2. 7 H z, 0. 3 H) , 5. 1 9 (d d， J = 4. 5 , 3 0 H z, 0. 7 H) , 6. 2 2 - 6. 3 0 (m， 0. 3 H) , 6. 6 2 - 6. 7 1 (m， 1. 7 H) ， 7. 5 0 - 7. 5 8 (m， 1 H) , 7. 9 5 - 8. 1 0 (m, 1 H) ， 8. 3 5 — 8. 3 7 (m， 1 H) . 実施例 1 4
( 3 S) - 3 - { (S) - 2 - ( 2 —メチルー 4 一二トロフヱニル） ァミ ノ一 4—メチルバレリルァミ ノ } — 2 —テ トラヒ ドロフラノ一ル （表 3の化合物番号 6 2 6 ) の製造
I R CKB r, c m-') : 3 3 8 9， 2 9 5 7 , 1 6 5 5， 1 5 9 1， 1 5 2 7 ， 1 4 9 7 , 1 3 2 5 , 1 2 9 4.
1 H-NMR (C D C 1 3 , δ) ： 0. 9 2 - 0. 9 6 (m, 3 Η) , 1. 0 1 - 1. 0 5 (m， 3 Η) , 1. 6 5 - 2. 0 5 (m， 4 Η) ， 2. 2 7 ( s， 3 Η) , 2. 2 5 - 2. 5 4 (m， 1 Η) ， 2. 9 2 (b s， 1 Η) , 3. 8 5 - 3. 9 5 (m, 2 Η) , 4. 0 8 - 4. 1 4 (m， 1 Η) , 4. 2 8 - 4. 5 2 (m, 2 H) ， 5. 1 1— 5. 1 3 (m， 0. 3 H) , 5. 2 0 - 5. 2 3 Cm ， 0. 7 H) , 6. 2 7 (d， J - 7. 8 H z, 0. 3 H) , 6. 4 5 - 6. 5 1 (m, 1 H) , 6. 6 9 (d， J = 8. 1 H z, 0. 7 H) ， 8. 0 0— 8.
0 5 (m， 2 H) . 実施例 1 5
( 3 S) — 3— { (S) - 2 - (4， 5—ジクロロー 2—二トロフヱニル） ァ ミ ノー 4ーメチルバレリルァミ ノ } 一 2—テ トラヒ ドロフラノール （表 3の化合 物番号 6 2 7 ) の製造
融点： 1 8 7— 1 9 5 °C
1 R (KB r, cm—つ ： 3 3 8 5 , 2 9 5 5 , 1 6 4 5, 1 6 1 8, 1 5 6 0 ， 1 4 8 5, 1 2 4 8, 1 2 2 6.
1 H-NMR (C D C 1 δ) : 0. 9 1— 0. 9 5 (m, 3 H) , 1. 0 0 — 1. 0 4 (m, 3 H) ， 1. 6 0 - 1. 9 5 (m， 4 H) , 2. 2 2— 2, 5
2 (m， 1 H) , 2. 6 6 (d， J = 2. 7 H z, 1 H) ， 3. 8 2— 3. 9 7 (m， 2 H) , 4. 0 5 - 4. 1 1 (m， 1 H) ， 4. 3 2 - 4. 4 2 (m， 1
H) ， 5. 1 - 5. 1 4 (m， 0. 3 H) , 5. 2 5 - 5. 2 8 (m, 0. 7 H) ， 6. 1 8 (d, J = 7. 8 H z, 0. 3 H) , 6. 6 1 (d， J = 7. 8 H z , 0. 7 H) , 7. 9 8 - 8. 0 7 (m, 1 H) , 8. 3 2 (s， 0. 7 H ) , 8. 3 3 ( s , 0. 3 H) . 実施例 1 6
( 3 S) - 3 - { (S) — 2— （4—二 トロフエニル） アミ ノー 4ーメチルバ レリルァミ ノ） — 2—テトラヒ ドロフラノ一ル （表 1の化合物番号 2 1 ) の製造 I R (KB r , cm—') ： 3 3 3 9, 2 9 5 7, 1 6 5 5, 1 6 0 1 , 1 5 3 0 ， 1 5 0 5， 1 4 7 8 .
1 H-NMR (C D C 1 , <5) : 0. 9 2— 0. 9 5 (m， 3 H) , 1. 0 0 — 1. 0 2 (m, 3 H) ， 1. 6 3 - 1. 8 4 (m， 4 H) , 2. 2 5— 2. 5 4 (m, 1 H) , 3. 1 9 (d, J = 2. 8 H z, 0. 5 H) , 3. 2 4 (d， J = 2. 8 H z, 0. 5 H) , 3 8 2 - 3. 9 5 (m, 2 H) , 4. 1 0 (m ， 1 H) ， 4. 3 7 (m, 1 H) 4. 7 3 (d， J = 5. 3 H z， 0. 5 H) , 4. 8 1 (d， J = 5. 7 H z 0. 5 H) , 5. 1 0 (d, J = 2. 6 H z ， 0. 5 H) ， 5. 2 2 (m, 0 5 H) , 6. 3 6 (d, J = 7. 8 H z， 0 . 5 H) , 6. 7 4 (d， J = 8 1 H z, 0. 5 H) , 6. 5 8 (d， J = 9 3 Hz， 1 H) , 6. 5 9 (d， J = 9. 2 H z， 0. 5 H) , 8. 0 8 (d J = 9. 3 H z, 1 H) , 8. 0 9 (d， J = 9. 2 H z, 0. 5 H) . 実施例 1 7
( 3 S) 一 3— { (S) 一 2 - （2—ニ トロフエ -ル） アミ ノー 4ーメチルバ レリルァミ ノ 2—テ トラヒ ドロフラノ一ル （表 1の化合物番号 2 2 ) の製造 融点： 1 4 0— 1 4 2 °C
I R (KB r , c m -1) 3 3 8 2, 3 2 9 9， 2 9 5 7, 1 6 4 9, 1 6 2 0 ， 1 5 1 2.
1 H-NMR (C D C 1 , δ) : 0. 9 1 - 0. 9 4 (m， 3 H) , 1. 0 0 — 1. 0 4 (m， 3 H) 1. 7 5 - 1. 9 2 (m， 4 H) ， 2. 3 2 (m， 1 H) ， 2. 4 8 (b r s 0. 8 5 H) , 2. 6 0 (b r s， 0. 1 5 H) , 3 . 8 2 - 3. 9 7 (m， 2 H) , 4. 1 0 (m， 1 H) ， 4. 4 1 (m， 1 H) ， 5. 0 7 (m, 0. 1 5 H) , 5. 1 6 (m， 0. 8 5 H) , 6. 7 0 - 6. 8 2 (m， 3 H) , 7. 4 6 (t， J = 8. 5 H z, 1 H) , 8. 0 1 (d， J = 4. 5 H z, 0. 1 5 H) ， 8. 0 8 (d, J = 4. 5 H z , 0. 8 5 H) ， 8. 2 1 (d, J = 8. 5 H z, 1 H) . 実施例 1 8
(2 S, 3 S) — 2—ァセ 卜キシ一 3 { (S) - 2 - (2—二トロフヱニル ) ァミ ノ -- 4ーメチルバレリルァミ ノ } 2—テトラヒ ドロフラン （表 2の化合 物番号 2 8 2 ) の製造
I R (KB r , cm-') : 3 3 8 3, 2 9 5 9， 1 7 5 2, 1 6 5 5, 1 6 1 8 ， 1 5 0 7. 1 H-NMR (CD C 1 6) ： 0. 9 2 (d， J = 6. 0 H z, 3 H) ， 1 . 0 3 (d， J = 6. 0 H z, 3 H) , 1. 4 7 ( s， 3 H) ， 1. 7 5 - 1. 9 8 (m， 4 H) , 2. 3 0 (m, 1 H) ， 3. 9 0 - 3. 9 8 (m， 2 H) , 4. 1 1 (m， 1 H) ， 4. 6 9 (m， 1 H) ， 6. 0 1 (d, J - 4. 7 H z , 0. 1 5 H) , 6. 5 3 (d， J - 9. 3 H z, 1 H) ， 6. 6 6 (d， J = 8. 2 H z, 1 H) ， 6. 8 4 ( t， J = 8. 2 H z, 1 H) , 7. 4 8 ( t, J = 7. l H z， 1 H) , 8. 0 5 (d， J = 4. 3 H z, 1 H) , 8. 2 2 ( d， J = 8. 3 H z， 1 H) . 実施例 1 9
( 3 S) 一 3— ( (S) — 2— （4 —フルオロー 2 —二 トロフヱニル） ァミ ノ 一 4 —メチルバレリルァ ミ ノ） 一 2 —テ トラヒ ドロフラノ一ル （表 3の化合物番 号 6 2 1 ) の製造
融点： 1 2 0 — 1 2 4 °C
1 R (KB r , c m一'） : 3 3 8 5 , 1 6 4 9 , 1 5 8 6 , 1 5 3 3 , 1 2 4 0
1 H-NMR (CD C 1 , 5) ： 0. 9 0 - 0. 9 3 (m， 3 H) , 1. 0 1 一 1. 0 3 (m， 3 H) , 1. 6 0 - 1. 9 0 (m， 4 H) ， 2. 3 3 (m， 0 . 7 H) , 2. 4 5 (m， 0. 3 H) , 2. 9 1 (d， J二 2. 9 H z , 0. 7 H) , 2. 9 9 (d, J = 2. 9 H z, 0. 3 H) ， 3. 8 2 - 3. 9 2 (m，
2 H) , 4. 0 7 (m, 1 H) , 4. 3 6 (m， 1 H) ， 5. 0 7 (m, 0. 3 H) , 5. 1 8 (m， 0. 7 H) , 6. 3 5 (d， J - 8. 3 H z, 0. 3 H)
， 6. 6 8 - 6. 7 6 (m, 1. 7 H) , 7. 2 7 (m， 1 H) , 7. 8 8 - 7 . 9 7 (m, 2 H) . 実施例 2 0
( 3 S) - 3 - { (S) 2 - ( 4—メチル _ 2—二 卜口フエニル） ァミ ノ一 4—メチルバレリルァミ ノ 一 2—テ トラヒ ドロフラノ一ル （表 3の化合物番号 6 2 2 ) の製造 融点： 1 1 4一 1 1 6 °C
I R (KB r , cm-つ ： 3 4 2 8, 1 6 4 9， 1 5 2 8， 1 3 4 8.
1 H-NMR (C D C 13 , <5) : 0. 8 9 - 0. 9 1 (m, 3 H) , 1. 0 0 - 1. 0 2 (m， 3 H) ， 1. 7 0 - 1. 8 9 (m， 4 H) , 2. 2 9 (s， 1 . 5 H) , . 3 0 (s, 1. 5 H) , 2. 2 5— 2. 5 0 (m， 1 H) ， 2. 6 6 (d, J = 2. 4 H z， 0. 5 H) , 2. 7 9 (d, J = 2. 4 H z, 0. 5 H) ， 3. 8 4 - 3. 9 4 (m， 2 H) , 4. 0 7 (m， 1 H) ， 4. 3 5 ( m， 1 H) , 5. 0 7 (m, 0. 5 H) , 5. 1 7 (m, 0. 5 H) , 6. 4 1 (d, J = 8. 0 H z, 0. 5 H) , 6. 6 2 (d, J = 8. 6 H z, 0. 5 H ) , 6. 6 6 (d， J = 8. 6 H z, 0. 5 H) , 6. 8 1 (d, J = 8. O H z， 0. 5 H) ， 7. 2 6 - 7. 3 2 (m, 1 H) ， 7. 8 8 (d， J = 4. 0 H z, 0. 5 H) , 7. 9 5 (d， J = 4. 0 H z , 0. 5 H) , 8. 0 1 (b r s， 1 H) . 実施例 2 1
( 3 S) 一 3— { (S) 一 2— (3—メチル一 4一二 トロフヱニル） アミ ノー 4—メチルバレリルァミ ノ） 一 2—テ トラヒ ドロフラノール （表 3の化合物番号 6 3 2 ) の製造
1 R (KB r , cm-') ： 3 3 4 3, 2 9 5 9, 1 6 1 0, 1 5 8 6， 1 5 3 2 ， 1 5 0 1.
1 H-NMR (C D C 13 , δ) ： 0. 9 2 - 0. 9 5 (m, 3 H) , 1. 0 0 — 1. 0 2 (m， 3 H) ， 1. 6 0 - 1. 8 5 (m， 4 H) , 2. 3 0— 2. 5 0 (m， 1 H) ， . 5 9 (s， 1. 8 H) , 2. 6 0 (s， 1. 2 H) ， 3 . 2 6 (d, J = 2. 7 H z, 0. 4 H) ， 3. 3 3 (d， J = 2. 7 Hz， 0 . 6 H) , 3. 8 0 - 3. 9 5 (m， 2 H) ， 4. 1 0 (m, 1 H) ， 4. 3 5 (m， 1 H) , 4. 5 5 (d， J = 5. 6 Hz， 0. 4 H) , 4. 6 4 (d， J = 5. 6 H z, 0. 6 H) , 5. 1 1 (d， J = 2. 4 H z, 0. 4 H) , 5.
2 2 (m， 0. 6 H) , 6. 3 5— 6. 4 8 (m， 2. 4 H) ， 6. 7 8 (d, J = 8. 2 H z, 0. 6 H) ， 8. 0 3 (d， J = 8. 9 H z, 0. 6 H) , 8 0 3 (d， J - 8. 9 H z, 0. 6 H) 実施例 2 2
( 3 S) - 3 - { (S) — 2— (5—メチルー 2—二トロフエニル） アミノー 4—メチルバレリルァミ ノ } — 2—テ トラヒ ドロフラノ一ル （表 3の化合物番号 6 3 3 ) の製造
融点： 1 5 3— 1 5 5 °C
I R (KB r， cm-') 3 3 8 0, 3 2 9 3, 1 6 4 9， 1 6 2 4, 1 5 8 2 ， 1 4 9 7.
1 H-NMR (CDC 1 3 δ) : 0. 8 9 - 0. 9 4 (m， 3 H) ， 1. 0 0 — 1. 0 3 (m, 3 H) ， 1. 6 7 - 1. 9 0 (m, 4 H) , 2. 3 3 ( s， 1 . 8 H) , 2. 3 4 ( s, 1. 2 H) , 2. 3 0 - 2. 5 5 (m, 1 H) ， 2 . 8 8 (d， J = 3. 0 H z , 0. 6 H) , 2. 9 7 (d, J = 3. 0 H z, 0 . 4 H) , 3. 8 0 - 4. 0 0 (m， 2 H) , 4. 0 8 (m， 1 H) , 4. 3 5 (m， 1 H) ， 5. 0 9 (d， J二 3. 0 H z, 0. 4 H) , 5. 1 9 (m， 0 , 6 H) , 6. 4 0 (d, J = 7. 8 H z , 0. 4 H) , 6. 4 7 (s， 0. 4 H) ， 6. 5 1 (s， 0. 6 H) , 6. 5 8 (d， J = 9. 9 H z, 0. 6 H) , 6. 6 2 (d， J = 9. 9 H z， 0. 4 H) , 6. 7 9 (d， J = 7. 8 H z , 0. 6 H) ， 8. 0 0 - 8. 1 4 (m， 2 H) . 実施例 2 3
( 3 S) - 3 - { (S) - 2 - (2—クロロー 4—二トロフヱニル） ァミ ノ一 4ーメチルバレリルァミ ノ } 一 2—テ トラヒ ドロフラノール （表 1の化合物番号 2 5) の製造
I R (KB r , cm-') : 3 3 8 2， 2 9 5 9, 1 6 5 5, 1 5 9 3, 1 5 2 8 ， 1 5 0 3, 1 3 2 9, 1 9 4.
1 H-NMR (C D C 13 , δ) : 0. 9 2 - 0. 9 6 (m, 3 H) , 1. 0 1 - 1. 0 5 (m， 3 H) , 1. 6 5— 1. 9 7 (m, 3 H) , 2. 2 7 - 2. 5 6 (m， 1 H) , 3. 0 2 - 3. 1 7 (m， 1 H) ， 3. 8 1 - 3. 9 8 (m， 2 H) ， 4. 0 3 - 4. 1 7 (m, 1 H) , 4. 3 7 (m， 1 H) ， 5. 1 1 d， J = 2. 4 H z, 0. 3 H) , 5. 2 2 (m， 1 H) , 5. 2 7 (d， J = 5. 4 H z, 0. 7 H) ， 6. 2 7 (d， J = 8. 0 H z, 0. 3 H) , 6. 5 5— 6. 6 5 (m， 1 H) , 6. 6 7 (d， J = 8. 0 H z, 0. 7 H) , 8.
0 7 (m, 1 H) , 8. 2 4 (m, 1 H) . 実施例 2 4
( 3 S) — 3— { (S) 一 2— (4—二トロー 2— ト リフルォロメチルフエ二 ル） アミ ノー 4—メチルバレリルァミ ノ } — 2—テトラヒ ドロフラノ一ル （表 1 の化合物番号 2 4) の製造
1 R (KB r , cm-1) ： 3 4 0 6, 2 9 6 1 , 1 6 5 7, 1 6 2 0, 1 5 9 5 ， 1 5 3 7, 1 5 0 8, 1 3 2 9.
1 H-NMR (C D C 13 , δ 0. 9 2 - 0. 9 6 (m， 3 H) , 1. 0 2 — 1. 0 5 (m, 3 Η) ， 1. 5 9 - 1. 9 8 (m, 4 Η) ， 2. 3 5 (m, 0 . 6 H) , 2. 4 7 (m， 0. 4 H) , 2. 8 8 (s, 1 H) , 3. 8 9 (m， 1 H) , 4. 0 0 (m, 1 H) ， 4. 0 8 (m, 1 H) , 4. 3 5 (m， 1 H) ， 5. 0 8 (d, J = 2. 7 H z， 0. 4 H) , 5. 2 0 (m, 1 H) ， 5. 2 7 (b r s, 0. 7 H) ， 6. 1 0 (d, J = 7. 8 H z, 0. 4 H) , 6. 6 1 (d， J = 8. 3 H z, 0. 6 H) , 6. 6 8 (d d， J = 9. 3， 3. O H z， 1 H) , 8. 2 6 (m, 1 H) ， 8. 4 3 (m, 1 H) . 実施例 2 5
( 3 S) 一 3— { (S) 一 2— (5—クロロー 2—二 トロフヱニル） ァミ ノ一 4—メチルバレリルアミノ} — 2—テ トラヒ ドロフラノール （表 3の化合物番号 6 2 3 ) の製造
I R (KB r, cm-リ ： 3 3 7 8, 3 2 9 3, 1 6 4 9， 1 6 1 5， 1 5 7 0 ， 1 4 9 1 , 1 3 3 2.
1 H-NMR (CDC 1 a , δ : 0. 9 1 - 0. 9 5 (m， 3 H) , 1. 0 0 - 1. 0 3 (m, 3 H) , 1. 6 7 - 1. 9 5 (m, 4 H) , 2. 3 1 (m， 0 . 6 5 H) , 2. 4 5 (m, 0 , 3 5 H) , 2. 7 6 (d， H= 2. 7 H z, ϋ . 6 5 H) ， 2. 7 9 (d， J = 2. 7 H z, 0. 3 5 H) , 3. 7 9 - 3. 9 8 (m， 2 H) , 4. 0 5 (m， 1 H) ， 4. 3 8 (m, 1 H) ， 5. 1 2 (d ， = 2. 7 H z, 0. 3 5 H) , 5. 2 3 (m, 0. 6 5 H) , 6. 2 7 (d ， J = 4. 5 H z， 0. 3 5 H) , 6. 6 5 (d， J = 4. 5 H z, 0. 6 5 H ) ， 6. 6 8 - 6. 8 2 (m， 2 H) ， 8. 0 8 (d, J = 4. 5 H z, 1 H) ， 8. 1 5 (d d, J = 9. 0， 3. 3 H z , 1 H) . 実施例 2 6
( 3 S) — 3 — { (S) — 2— ( 2 —フルオロー 4 一二 トロフヱニル） ァミ ノ _ 4 ーメチルバレリルアミ ノ } — 2 —テ トラヒ ドロフラノ一ル （表 3の化合物番 号 6 2 4 ) の製造
I R (KB r , c m つ 3 3 6 4 , 2 9 5 9 , 1 6 5 5 , 1 6 1 4 , 1 5 3 9 ， 1 3 3 1.
1 H-NMR (C D C 1 ， 6) ： 0. 8 5 - 0. 9 5 (m, 3 H) , 0. 9 7 一 1. 0 5 (m， 3 H) 1. 6 3 — 1. 9 5 (m， 4 H) ， 2. 3 5 (m， 0 6 2 H) , 2. 4 4 (m， 0. 3 8 H) , 2. 8 8 (b r s， 1 H) , 3. 8 0— 4. 0 0 (m， 2 H) , 4. 1 3 (m， 1 H) ， 4. 3 9 (m， 1 H) ， 4 7 9 (m， 0. 3 8 H) , 4. 8 7 (m， 0. 6 2 H) ， 5. 1 1 (b r s, 0. 3 8 H) , 5. 2 3 (m， 0. 6 2 H) , 6. 2 7 (d， J二 8. 1 H z, 0. 3 8 H) , 6. 6 0 (m， 1 H) , 6. 6 8 (d, J = 8. 1 H z, 0. 6 2 H) , 7. 8 5 - 8. 0 2 (m, 2 H) , . 参考例 3
(S) 一 3 — { (S) — 2— ( 2 —アミ ノー 4一 ト リフルォロメチルフエニル ) ァミ ノ一 4 —メチルバレリルァミ ノ } — 2—テ トラヒ ドロフラノ ンの製造 参考例 2と同様にして得られた （S) — 3 — { (S) - 2 - ( 2—ニトロ一 4 — ト リフルォロメチルフエニル） ァミ ノ一 4 ーメチルバレリルァミ ノ） 一 2—テ トラヒ ドロフラノ ン 2. 2 8 g ( 5. 6 5 mmo 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 2 Om l、 エタノール 3 0 m 1の混合溶媒に溶解し、 1 0%パラジウム一炭茶
0. 8 g及び 1規定塩酸を 3滴を加えた後、 水素雰囲気下室温にて攪拌した。 3 時間後不溶物を濾過した後、 濾液を濃縮し表題の化合物 2. 0 9 g (収率 9 9 %) を得た。
1 H-NMR (CD C 1 δ) : 0. 9 1 (d, J = 6. 0 H z, 3 H) ， 0 . 9 9 (d， J = 6. 0 H z, 3 H) , 1. 5 8— 1. 9 4 (m， 3 H) , 2. 1 0 - 2. 2 4 (m, 1 H) , 2. 6 0 - 2. 7 8 (m， 1 H) ， 3. 0— 3. 6 (b s， 2 H) , 3. 7 8 - 3. 8 2 (m, 1 H) , 4. 1 8— 4. 4 5 (m ， 4 H) , 6. 5 7 (d, J = 8. 4 H z, 1 H) ， 6. 9 7 (d， J = 1. 2 H z, 1 H) , 7. 0 8 (d， J = 8. 4 H z, 1 H) ， 7. 2 2 (b r s， 1 H) . 参考例 4
(S) — 3— { (S) 一 2— （2—ァセチルァミ ノー 4— トリフルォロメチル フエニル） アミ ノー 4—メチルバレリルァミ ノ） 一 2—テ トラヒ ドロフラノ ンの 製造
参考例 3で得られた化合物 0. 7 3 g ( l. 9 6 mmo 1 ) と 4ージメチル アミ ノ ビリ ジン 2 5 4 mg (2. 0 8 mmo 1 ) を塩化メチレン 1 0 m lに 溶解した。 氷冷下無水酢酸 2 0 0 m l (2. 1 2 mmo 1 ) を加え同温にて 1 5分攪拌した。 反応終了後、 氷水、 1 0 % クェン酸水溶液を順次加え酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リウム で乾燥してからこれを濾過した。 濾液を濃縮し、 得られた残渣をカラムクロマ ト グラフィ一 （展開溶媒： 5 0 % 塩化メチレン含有酢酸ェチル） で精製し、 表題 の化合物 0. 6 3 g ( 収率 7 8 % ) を得た。
I R (KB r , cm-') ： 3 2 9 0, 2 3 6 1 , 1 7 8 0, 1 6 6 7， 1 6 2 0 ， 1 5 3 2, 1 3 3 3, 1 1 6 1， 1 1 1 5.
1 H-NMR (C D C 1 δ) : 0. 9 1 (d， J = 5. 8 H z, 3 H) , 0 . 9 7 (d， J = 5. 8 H z, 3 H) , 1. 5 8 - 1. 9 0 (m, 3 H) ， 2. 2 4 (s， 3 H) , 2. 2 5 - 2. 3 8 (m， 1 H) ， 2. 4 1 - 2. 5 6 (m , 1 H) , 4. 0 0 - 4. 0 9 (m, 1 H) , 4. 1 2 4. 3 4 (m, 2 H; ， 4. 3 8 - 4. 4 6 (m， 2 H) , 6. 7 2 (d, J 8. 6 H z, 1 H) , 7. 2 8 (s, 1 H) ， 7. 4 0 (d， J = 8. 6 H z 1 H) , 7. 6 1 (s ， 1 H) ， 7. 9 9 (d, J = 6. 9 H z, 1 H) . 参考例 5
(S) - 3 - { (S) 一 2— （ 4一メタンスルフォニルアミ ノフヱニル） アミ ノー 4ーメチルバレリルァミ ノ } 一 2—テ トラヒ ドロフラノ ンの製造
参考例 3と同様にして得られた （S) — 3— { (S) 一 2— （4—ァミノフエ ニル） アミ ノー 4ーメチルバレリルァミ ノ } — 2—テ トラヒ ドロフラノ ン 1. 0
0 g ( 3. 2 8 mmo 1 ) をテトラヒ ドロフラン 3 0 m 1に溶解した。 氷冷下 ト リェチルァミ ン 5 1 5 m l ( 3. 6 9 mmo 1 ) 、 メタンスルフォニルク口 リ ド 2 7 5 m l (3. 5 4 mmo 1 ) を順次加えた。 2 0分後 1 0 %クェン酸 水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥してからこれを濾過した。 濾液を濃縮し、 得られた 残渣をカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒： 5 0 % 塩化メチレン含有酢酸ェ チル） で精製し、 表題の化合物 1. 2 5 g (収率 1 0 0 %) を得た。
1 R (KB r , cm-1) ： 3 3 7 8, 2 9 5 9, 1 7 7 7, 1 6 5 7， 1 5 1 8 ， 1 3 2 5, 1 1 5 2.
1 H-NMR (CD C 13 , δ) : 0. 9 2 (d， J - 6. 0 H z, 3 H) ， 0 . 9 9 (d, J = 6. 0 H z, 3 H) ， 1. 5 4 - 1. 8 8 (m， 3 H) , 2.
1 2 - 2. 2 6 (m， 1 H) , 2. 6 0 - 2. 7 4 (m， 1 H) ， 2. 8 6 ( s ， 3 H) , 3. 6 9 - 3. 7 3 (m， 1 H) , 3. 9 3 (b s， 1 H) ， 4. 2
6— 4. 3 1 (m, 1 H) ， 4. 4 2 - 4. 5 0 (m， 1 H) , 4. 6 0 - 4.
7 7 (m, 1 H) ， 6. 3 0 (b s， 1 H) , 6. 6 0 (d， J = 8. 6 H z, 2 H) ， 7. 0 2 (d, J = 8. 6 H z, 2 H) , 7. 4 2 (d， J = 7. 2 H z， 1 H) . 実施例 2 7 ( 3 S) 一 3— { (S) ー 2— ( 2ーァセチルァミ ノ一 4一 トリフルォロメチ ルフヱニル） ァミノ一 4—メチルバレリルァミ ノ } — 2—テ トラヒ ドロフラノ一 ル （表 3の化合物番号 6 2 8 ) の製造
参考例 4で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法により表題の化合物 を製造した。
I R (KB r, cm"1) ： 3 3 7 8, 2 9 6 1， 1 6 5 1 , 1 6 2 2, 1 5 2 8 ， 1 3 3 3, 1 1 1 5.
1 H-NMR (CDC 1 , <5) : 0. 9 2 - 1. 0 2 (m, 6 H) , 1. 5 2 - 1. 9 3 (m, 4 H) ， 2. 2 7 (s， 3 H) ， 2. 0 8 - 2. 3 9 (m， 1 H) ， 2. 9 0— 3. 0 3 (m, 0. 5 H) ， 3. 1 4 - 3. 3 3 (m, 0. 5 H) ， 3. 7 3— 3. 8 8 (m， 1 H) ， 3. 9 0— 4. 5 5 (m， 5 H) , 4 . 9 3 (b s， 0. 5 H) ， 5. 1 0— 5. 1 4 (m， 0. 5 H) , 6. 6 5—
6. 7 2 (m, 1 H) , 7. 2 2 - 7. 5 5 (m, 4 H) . 実施例 2 8
( 3 S) — 3— { (S) — 2— (2—ァセチルァミ ノフエニル） アミノー 4— メチルバレリルァミ ノ） 一 2—テ トラヒ ドロフラノ一ル （表 3の化合物番号 6 2 9) の製造
参考例 1、 参考例 2、 参考例 3、 参考例 4、 及び実施例 2 7と同様の方法によ り、 表題の化合物を製造した。
I R (KB r, cm- : 3 2 7 9, 2 9 5 7， 1 6 5 8, 1 5 2 3, 1 4 5 3 ， 1 3 1 0， 1 0 4 2.
1 H-NMR (CDC 1 ό) : 0. 9 3 - 1. 0 2 (m， 6 Η) , 1. 5 0 - 1. 8 8 (m, 4 H) ， 2. 2 4 (s， 3 H) , 2. 0 3 - 2. 3 4 (m， 1 H) , 2. 9 1 - 3. 0 2 (m， 1 H) ， 3. 7 1— 4. 2 8 (m， 6 H) , 4 . 8 0— 5. 1 2 (m， 1 H) , 6. 6 2— 6. 7 6 (m, 2 H) ， 6. 9 5 -
7. 5 6 (m, 4 H) . 実施例 2 9 ( 3 S) 一 3— { (S) — 2— (4—メタンスルフォニルァミ ノフエニル） 了 ミ ノ一 4—メチルバレリルァミノ } _ 2—テ トラヒ ドロフラノール （表 3の化合 物番号 6 3 0 ) の製造
参考例 5で得られた化合物を用いて実施例 1 と同様の方法により表題の化合物 を製造した。
1 R (KB r , cm—1) ： 3 3 7 6, 2 9 5 7, 1 6 5 7 1 5 1 4, 1 3 2 7 ， 1 1 5 2, 1 0 3 6, 9 7 4.
1 H-NMR (CDC 1 δ) : 0. 7 6 (d, J = 6 6 H z， 1 H) , 0 . 8 2 (d, J = 6. 6 H z， 1 H) , 0. 9 1 (d， J 5. 7 H z， 2 H) ， 1. 0 0 (d， J = 5. 7 H z, 2 H) ， 1. 4 8 - 1 8 4 (m， 4 H) ,
2. 2 1 - 2. 4 4 (m， 1 H) , 2. 9 5 ( s， 2 H) 2. 9 7 ( s， 1 H ) ， 3. 2 6 - 3. 7 7 (m， 1 H) , 3. 8 0— 4. 0 7 (m， 3 H) , 4. 2 2 - 4. 3 8 (m， 1 H) , 5. 0 1— 5. 0 7 (m， 0. 6 5 H) , 5. 3 2— 3. 3 7 (m， 0. 3 5 H) , 6. 5 4 - 6. 6 5 (m, 3 H) , 7. 0 7 - 7. 2 1 (m， 3 H) . 実施例 3 0
( 3 S) - 3 - { (S) - 2 - (2—メタンスルフォニルァミ ノフヱニル） ァ ミ ノ _ 4ーメチルバレリルァミ ノ } — 2—テ トラヒ ドロフラノール （表 3の化合 物番号 6 3 1 ) の製造
参考例 1、 参考例 2、 参考例 3、 参考例 5、 及び実施例 2 9と同様の方法によ り、 表題の化合物を製造した。
I R (KB r， c m"1) : 3 4 1 6, 2 9 5 7, 1 6 6 2, 1 4 8 1 , 1 3 5 2 ， 1 1 6 3， 9 6 8， 7 4 7.
1 H-NMR (CDC 1 δ) : 0. 9 7 (d， J = 6. 2 Η ζ, 3 Η) , 1 . 0 2 (d， J = 6. 2 Η ζ, 3 Η) , 1. 6 3 - 1. 9 8 (m， 4 Η) ， 2. 0 4 - 2. 1 7 (m， 1 Η) , 2. 7 5 ( s , 3 Η) , 3. 0 4 (b s， 1 Η) ， 3. 6 2 - 3. 7 9 (m， 2 Η) , 4. 0 3 - 4. 1 4 (m， 2 Η) , 5. 1 8 (d， J = 8. 9 Η ζ， 1 Η) ， 6. 5 3 (d， J = 7. 7 Η ζ, 1 Η) ， 6 . 76 - 6. 82 (m, 1 H) ， 7. 1 0-7. 1 4 (m, 1 H) , 7. 33 - 7. 36 (m, 2 H) . 試験例 1 m—カルパイン阻害活性の測定
m—カルパインは、 ブタの腎臓から精製したものを CAL B I OCHEM社か ら購入し、 その阻害活性は文献 （Journal of Biological Chemistry, 259巻、 12 489ページ、 1984年） 記載の方法に準じて測定した。 その結果を表一 5に示す。 表— 5より、 本発明の化合物は、 カルパイン等のシスティンプロテア一ゼに対 して強い阻害活性を示すことがわかる。
表一 5 (カルパインの阻害活性） 実施例番号の化合物 I C 5 0 M)
〔表の化合物番号）
1 (表 1の No.40) 1.27
3 (表 1の No.41 ) 2.79
4 (表 1の No.42) 0.68
5 (表 1の No.46) 1.52
6 (表 1の No.43) 1.14
7 (表 1の No.23) 0.53
9 (表 1の No.39) 2.76
10 (表 1の No.74) 1.49
12 (表 1の Νο·64) 0.89
13 (表 3の Νο·625) 0.58
14 (表 3の Νο.626) 0.82
15 (表 3の Νο.627) 0.43
16 (表 1の Νο.21 ) 0.92
17 (表 1の Νο.22) 0.14
19 (表 3の Νο.621 ) 0.20
20 (表 3の No.622) 0.14
22 (表 3の No.633) 0.56
23 (表 1の No.25) 0.23
24 (表 1の Νο·24) 0.19
25 (表 3の Νο·623) 0.16
26 (表 3の No.624) 0.24
27 (表 3の No.628) 1 .61
28 (表 3の No.629) 10.0
29 (表 3の No.630) 7.78 試験例 2 急性毒性試験
S D雌雄ラッ 卜に本発明の化合物を 0. 5 % CMC— N a水溶液に懸濁させた ものを強制経口投与し、 7日間症状観察を行った。
その結果、 実施例 8の化合物の概略最小致死量は > 2 0 0 OmgZk gであつ た。
試験例 3 製剤例
( 1 ) 錠剤
下記の成分を常法に従つて混合し、 慣用の装置により打錠した。
実施例 8の化合物 3 0 mg
結晶セルロース 6 0 mg
コーンスターチ 1 0 0 m g
乳糖 2 0 0 m g
ステアリン酸マグネシウム 4mg
(2) 軟カプセル剤
下記の成分を常法に従って混合し、 軟カプセルに充填した。
実施例 8の化合物 3 Omg
オリーブ油 3 0 0 m g
レシチン 2 0 mg 産業上の利用可能性
本発明の含酸素複素環誘導体は、 パパイン、 カテブシン B、 カテブシン H、 力 テプシン L、 カルパイン、 インターロイキン 1 /3変換酵素等のシスティンプロテ ァ一ゼに対して強い阻害作用を示し、 また経口吸収性、 組織移行性、 細胞膜透過 性にもすぐれていることから、 筋ジストロフィー、 筋萎縮症、 心筋梗塞、 脳卒中 、 アルツハイマー病、 頭部外傷等の意識障害や運動障害、 多発性硬化症、 末梢神 経のニューロパシー、 白内障、 炎症、 アレルギー、 劇症肝炎、 骨粗鬆症、 高カル シゥム血症、 乳癌、 前立腺癌、 前立腺肥大等の治療薬として、 あるいは癌の増殖 抑制、 転移予防薬、 血小板の凝集阻害薬として用いることができる。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （ I )
( I )
Figure imgf000112_0001
(上記一般式中、 R1 は置換基を有してもよい C6 〜C14のァリール基、 または 置換基を有しても良い複素環残基を表わし、 R2 は水素原子、 または C6 〜C14 のァリール基で置換されていてもよい C , 〜C i。のアルキル基を表わし、 R3 は 水素原子、 または R4 -CO- (R4 はじ， 〜C ,。のアルキル基を表わす） を表 わし、 Aは C, 〜C3 のアルキル基で置換されていてもよい C 〜C3 のアルキ レン基を表わす） で示される含酸素複素環誘導体もしくはその塩、 またはその溶 媒和物もしくは水和物。
2. R2 が d 〜d。のアルキル基であることを特徴とする請求項 1記載の化 合物。
3. R2 がイソブチル基であることを特徵とする請求項 2記載の化合物。
4. Aが d 〜C3 のアルキレン基であることを特徴とする請求項 3記載の化 合物。
5. Aが C, 〜C3 のアルキル基で置換されていてもよいエチレン基であるこ とを特徴とする請求項 3記載の化合物。
6. Aがェチレン基であることを特徴とする請求項 3記載の化合物。
7. 請求項 1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含有してなること を特徴とする医薬組成物。
8. 請求項 1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含有してなること を特徴とするシスティンプロテア一ゼの異常昂進に起因する疾患の治療及び/又 は予防のための医薬組成物。
9. 請求項 7記載の医薬組成物の製造のための請求項 1ないし 6のいずれか 1 項に記載の化合物、 その塩、 それらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる郡か ら選ばれる物質の使用。
1 0 . システィンプロテア一ゼの異常昂進に起因する疾患の治療及び Z又は卞 防方法であって、 請求項 1ないし 6のいずれか 1項に記載の化合物、 その塩、 そ れらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる郡から選ばれる物質の有効量を患者 に投与する工程を含む方法。
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