WO1999012546A1 - Remede contre la degenerescence neurale - Google Patents

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WO1999012546A1
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acceptable salt
neurodegenerative disease
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lower alkyl
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PCT/JP1998/003980
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Junichi Shimada
Masako Kurokawa
Ken Ikeda
Fumio Susuki
Yoshihisa Kuwana
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for a neurodegenerative disease.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • RR 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl
  • R 4 is cycloalkyl,-(CH 2 ) n -R 5 (wherein, R 5 is Represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, and n represents an integer of 0 to 4) or [Wherein, Y 1 and Y 2 are the same or different and represent hydrogen, halogen, or lower alkyl, ⁇ represents a substituted or unsubstituted aryl,
  • R 6 represents hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, nitro or amino, and m represents an integer of 1 to 3) or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • X 1 and X 2 are the same or different and each represent 0 or S ⁇ , or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the active ingredient of the therapeutic agent for a neurodegenerative disease is a compound of the formula (I) wherein X 1 and X 2 are 0 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or R 4.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • a compound in which X 1 and X 2 are 0 and R 4 is represented by the group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Preferred are salts which are chemically acceptable.
  • the present invention relates to a method for treating a neurodegenerative disease, which comprises administering an effective amount of a xanthine derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the use of a xanthine derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of a pharmacological composition useful for treating a neurodegenerative disease.
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • the lower alkyl moiety of lower alkyl and lower alkoxy is a straight-chain or branched-chain having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, Represents propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, etc.
  • Lower alkenyl is a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms such as vinyl, aryl, Methacryl, crotyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 5-hexenyl and the like.
  • Lower alkynyl is a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms, for example, ethynyl, Pupargyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentyn
  • Substituents for the substituted aryl and the substituted heterocyclic groups may be the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, lower alkyl, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, di-lower Alkylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, benzyloxy, phenyl, phenoxy, lower alkyl, lower alkanoyloxy, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkyl rubamoyl, lower alkyl Examples include carbamoyl, sulfo, lower alkoxysulfonyl, lower alkyl sulfamoyl, and di-lower alkyl sulfamoyl.
  • the alkyl part of the di-lower alkylsulfamoyl has the same meaning as the lower alkyl
  • the halogen has the same meaning as described above.
  • Examples of the substituent of the substituted lower alkoxy include hydroxy, lower alkoxy, and halogeno. , Amino, azide, carboxy, lower alkoxycarbonyl and the like.
  • the alkyl portion of lower alkoxy and lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the lower alkyl, and halogen has the same meaning as described above.
  • the aroyl moiety of aroyloxy includes benzoyl and naphthoyl.
  • the aralkyl portion of the alkanoloxy includes benzyl, phenethyl and the like.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, etc., acetate, maleate, fumarate, tartrate, quencher And pharmaceutically acceptable metal salts, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth salts such as magnesium salt and calcium salt.
  • Metal salts, aluminum salts, zinc salts, and the like, and pharmacologically acceptable ammonium salts include, for example, salts of ammonium, tetramethylammonium, and the like, and pharmacologically acceptable organic salts.
  • Examples of amine addition salts include addition salts of morpholine and piperidine, and examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include lysine, glycine, and phenylalanine. Addition salts, and the like.
  • Compound (I) can be produced by the method disclosed in the above publication or according to the method.
  • the target compound in the production method can be isolated and purified by subjecting it to a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, and the like.
  • compound (I) when it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it can be obtained in the form of a free base, it can be purified with an appropriate solvent. It may be dissolved or suspended, and an acid or a base may be added to form a salt.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also present as therapeutic agents of the present invention. Can be used as
  • Some compounds (I) may have optical isomers, but all possible stereoisomers and mixtures thereof can be used as the therapeutic agent of the present invention.
  • Table 1 shows specific examples.
  • Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride; abbreviated as MPTP HCl, manufactured by RBI) is It was dissolved in physiological saline to a concentration of 4 mg / mL.
  • the test compound is
  • the suspension was suspended in 0.3% dimethyl sulfoxide (DMSO) to a concentration of Img / mL.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the test group consisted of 9 to 10 animals.
  • the control group received physiological saline, and the MPTP HC1 + test compound-administered group received MPTP HCl (40 mg / kg) intraperitoneally.
  • control group and the MPTP HCl-administered group were orally administered 0.3% Tween, and the MPTP HC1 + test compound-administered group was orally administered the test compound (10 mg / kg).
  • the head was decapitated, and the striatum was removed under ice cooling. The striatum was stored in a deep freezer ( ⁇ -80) until the binding experiment.
  • the remaining 100 // L was used for protein quantification.
  • two of the four tubes were supplemented with a dopamine uptake inhibitor, nomifensine maleate (nomifensine maleate, manufactured by RBI) (final concentration: 10 ⁇ M).
  • the conjugation reaction was started by adding 25 L (final concentration ⁇ ) of [ 3 H to mazindol (manufactured by NET, Spec. Act. 888 GBq / mmol). After reacting for 1 hour under ice-cooling, the striatum homogenate was adsorbed to a glass filter (Whatman, GF / B) at a cell harvest overnight, and washed three times with 5 mL of a buffer solution.
  • a glass filter Whatman, GF / B
  • Compound 1 suppressed a decrease in the specific binding amount of [3 ⁇ 4] -mazindol caused by MPTP HC1 administration. In other words, it was revealed that Compound 1 has an inhibitory effect on degeneration of dopamine neurons.
  • Test example 2 Acute toxicity test
  • test compound was orally or intraperitoneally administered to three dd male mice (body weight: 20 ⁇ lg) per group.
  • body weight 20 ⁇ lg
  • the death status on the 7th day after administration was observed, and the minimum lethal dose (MLD) value was determined.
  • the MLD of compound 1 was> 1000 mg / kg by oral administration.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has a neurodegenerative inhibitory effect, and has Alzheimer's disease, progressive supranuclear palsy, AIDS encephalopathy, transmissible spongiform encephalopathy, Huntington's chorea, It is useful as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple system atrophy, cerebral ischemia, and attention deficit hyperactivity disorder.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as it is or in various drug forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing, as an active ingredient, an effective amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • These pharmaceutical compositions are desirably in a unit dosage form suitable for administration, for example, rectal administration, oral or parenteral (including subcutaneous, intravenous and intramuscular).
  • any useful pharmaceutically acceptable carrier can be used.
  • oral liquid preparations such as suspensions and syrups include water, sugars such as sucrose, sorbitol, and fructose; dalicols such as polyethylene glycol and propylene glycol; sesame oil; It can be produced by using oils such as oil and soybean oil, preservatives such as P-hydroxybenzoic acid esters, flavors such as velvet flavor, peppermint and the like.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate, talc, polyvinyl It can be produced using a binder such as alcohol, hydroxypropylcellulose and gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosage forms because of their ease of administration. When producing tablets and capsules, solid pharmaceutical carriers are used.
  • an injection can be prepared using a carrier comprising distilled water, a salt solution, a glucose solution, or a mixture of a salt solution and a glucose solution. At this time, it is prepared as a solution, suspension or dispersion using an appropriate auxiliary according to a conventional method.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally as an injection in the above-mentioned pharmaceutical form. Although it depends on the body weight, symptoms, etc., l QOOmgZ 60 kgZ days, preferably l-200 mgZ 60 kgZ days is appropriate.
  • a tablet having the following composition was prepared by a conventional method.
  • a capsule having the following composition was prepared by a conventional method.
  • An injection having the following composition was prepared by a conventional method.
  • Compound 1 1 g was dissolved in 100 g of purified soybean oil, and 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection were added. This mixture was kneaded and emulsified in a conventional manner with distilled water for injection to 1000 ml. The resulting dispersion was aseptically filtered using a disposable membrane filter of 0.2, and aseptically filled into glass vials at 2 ml each to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • a formulation for rectal administration having the following composition was prepared by a conventional method.
  • Witebsol 1115 manufactured by Dynamite Nobel
  • 290.9 g of Witebsol TM E75 manufactured by Dynamite Nobel
  • 2.5 g of Compound 1, 13.6 g of potassium monophosphate and 14.2 g of sodium diphosphate were uniformly mixed and dispersed therein. The mixture was dispersed and filled into a plastic suppository mold, and then gradually cooled to obtain a rectal suppository (containing 2.5 mg of active ingredient per preparation).
  • a therapeutic agent for a neurodegenerative disease comprising a xanthine derivative or a salt thereof as an active ingredient is provided.

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Description

技
明 細 書
分
野 神経変性疾患治療剤
本発明は神経変性疾患治療剤に関する。
背 景 技 術
本発明の化合物の多くは公知化合物であり、 アデノシン A 2受容体拮抗作用、
R
1 Xヽ
抗パーキンソン病作用、 抗うつ 、作11用、 抗喘息作用、 骨吸収抑制作用および中枢 興奮作用を有することが知られてい NRるI [特公昭 47-26516号公報、 ジャーナ ル -ォブ · メディシナル ·ケミストリー （J. Med. Chem.) 、 34卷、 1431頁、 1991年、 ジャーナル ·ォブ · メデイシナル · ケミストリー （J. Med. Chem.)、 36巻、 1333頁、 1993年、 WO92/06976号公報、 特開平 6-211856号公報、 特開 平 6-239862号公報、 W095/23165号公報、 特開平 6-16559号公報、
WO94/01114号公報] 。
しかし、 該化合物が神経変性抑制作用を有していることは知られていない。 発 明 の 開 示
本発明は、 式 （ I )
N
-R4
N
{式中、 R R2および R3は同一または異なって水素、 低級アルキル、 低級ァ ルケニルまたは低級アルキニルを表し、 R4はシクロアルキル、 -(CH2)n-R5 (式 中、 R5は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環 基を表し、 nは 0〜4の整数を表す） または
Figure imgf000003_0001
[式中、 Y1および Y2は同一または異なって水素、 ハロゲンまたは低級アルキ ルを表し、 Ζは置換もしくは非置換のァリール、
Figure imgf000004_0001
(式中、 R6は水素、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニトロまたはアミノを表し、 mは 1〜3の整数を表す） または置換もしくは非 置換の複素環基を表す] を表し、 X1および X2は同一または異なって 0または Sを表す } で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有 効成分とする神経変性疾患治療剤に関する。
神経変性疾患治療剤の有効成分としては、 式 （ I ) において、 X1および X2 が 0である化合物またはその薬理的に許容される塩、 あるいは R4が
Figure imgf000004_0002
(式中、 Zは前記と同義である） である化合物またはその薬理的に許容される 塩が好ましく、 特に X1および X2が 0で、 R4が該基で表される化合物または その薬理的に許容される塩が好ましい。
また、 本発明は、 式 （ I ) で表されるキサンチン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することからなる神経変性疾患の治療方法に関 する。
さらに、 本発明は、 神経変性疾患治療に有用な薬理学的組成物の製造のため の式 （ I ) で表されるキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の 使用に関する。
以下、 式 （ I ) で表される化合物を化合物 （ I ) と称する。
化合物 （ I ) の定義において、 低級アルキルおよび低級アルコキシの低級ァ ルキル部分は、 直鎖または分岐状の炭素数 1〜6の、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-プチル、 ぺ ンチル、 ネオペンチル、 へキシル等を表し、 低級アルケニルは、 直鎖または分 岐状の炭素数 2〜6の、 例えばビニル、 ァリル、 メタクリル、 クロチル、 3-ブ テニル、 2-ペンテニル、 4-ペンテニル、 2-へキセニル、 5-へキセニル等を表し、 低級アルキニルは、 直鎖または分岐状の炭素数 2〜6の、 例えばェチニル、 プ 口パルギル、 2-ブチニル、 3-ブチニル、 2-ペンチニル、 4-ペンチニル、 2-へキ シニル、 5-へキシニル、 4-メチル -2-ペンチ二ル等を表し、 ァリールは、 フエ二 ルまたはナフチルを表し、 シクロアルキルは、 炭素数 3〜8のシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォ クチル等を表し、 複素環基は、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ピラニル、 チォ ビラニル、 ピリジル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ピリミジル、 トリアジニル、 インドリル、 キノリル、 プリニル、 ベンゾチアゾリル等を表し、 ハロゲンはフ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。 置換ァリールおよび置換複素 環基の置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜3の、 例えば低級アル キル、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ卜キシ、 ベンジルォキシ、 フエニル、 フエノキシ、 低級アル力 ノィル、 低級アルカノィルォキシ、 ァロイルォキシ、 アルアルカノィルォキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキル力ルバモイル、 ジ低級 アルキル力ルバモイル、 スルフォ、 低級アルコキシスルホニル、 低級アルキル スルファモイル、 ジ低級アルキルスルファモイル等があげられる。 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 低級アル カノィル、 低級アルカノィルォキシ、 低級アルコキシ力ルポニル、 低級アルキ ルカルバモイル、 ジ低級アルキル力ルバモイル、 低級アルコキシスルホニル、 低級アルキルスルファモイル、 およびジ低級アルキルスルファモイルのアルキ ル部分は、 前記低級アルキルと同意義を表し、 ハロゲンは前記と同義である。 置換低級アルコキシの置換基としては、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ハロゲ ン、 ァミノ、 アジド、 カルボキシ、 低級アルコキシカルポニル等があげられる。 ここで、 低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルのアルキル部分は、 前記低級アルキルと同意義を表し、 ハロゲンは前記と同義である。 ァロイルォ キシのァロイル部分はベンゾィルおよびナフトイルがあげられる。 アルアルカ ノィルォキシのアルアルキル部分は、 ベンジル、 フエネチル等があげられる。 化合物 （ I ) の薬理学的に許容される塩としては、 薬理学的に許容される酸 付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩等があ げられる。
化合物 （ I ) の薬理学的に許容される酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫 酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、 薬理学的に許容さ れる金属塩としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜 鉛塩等があげられ、 薬理学的に許容されるアンモニゥム塩としては、 例えばァ ンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥム等の塩があげられ、 薬理学的に許容さ れる有機アミン付加塩としては、 モルホリン、 ピぺリジン等の付加塩があげら れ、 薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、 リジン、 グリシン、 フエ 二ルァラニン等の付加塩があげられる。
化合物 （ I ) は新規化合物を含め、 前記刊行物に開示された方法あるいはそ れに準じて製造することができる。 製造法における目的化合物は、 有機合成化 学で常用される精製法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種 クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
化合物 （ I ) の塩を取得したいとき、 化合物 （ I ) が塩の形で得られる場合 には、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離塩基の形で得られる場合には、 適 当な溶媒に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加え塩を形成させればよい。 また、 化合物 （ I ) およびその薬理学的に許容される塩は、 水あるいは各種 溶媒との付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明の治療剤 として用いることができる。
化合物 （ I ) の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、 全ての可能な 立体異性体およびそれらの混合物も本発明の治療剤として用いることができる < 次に、 化合物 （ I ) の具体例を第 1表に示す。
第 1表
化合物番号
Figure imgf000007_0001
化合物 1 ： (E)-l3-ジェチル -8-(34-ジメトキシスチリル) -7-メチルキサンチン
(特開平 6-211856号公報）
融点： 190.4-191.3
元素分析値： C20H24N4O4として
理論値 ( ) ： C 62.48, H 6.29, N 14.57
実測値 (%) ： C 62.52, H 6.53, N 14.56
Figure imgf000008_0001
) Ηεε)) ¾sr ¾68ε ¾) ()l ε46Ηε 0寸 ss日日·.
(9H6fN=. 化合物 4 : (E)-8-(3，4，5-トリメトキシスチリル) -カフェイン （特公昭 47- 26516)
IR(KBr) V max cm—1) ： 1702, 1667, 1508， 1432
NMR(DMSO-d6, 270ΜΗζ) δ (ppm)： 7.61(1H, d, J=16.0Hz), 7.25(1H, d， J=16.0Hz)， 7.09(2H, s)， 4.03(3H, s)， 3.85(6H， s), 3.71(3H, s)， 3.45(3H, s), 3.21(3H, s)
MS(EI) 386(M+)
次に、 化合物 （ I ) の薬理作用を試験例で説明する。
試験例 1 ： 神経変性抑制作用
実験は、 サンドストローム（Sundstrom)らの方法 [ブレイン ' リサ一チ *ブ ルテン (Brain. Res. Bulletin), 21卷、 257-263頁、 1988年] に準じて行った。 実験には、 雄性 C57BL/6NCrjマウス 9-10週令（日本チャールズリバ一供給） を使用した。 予備飼育期間中は、 室温 22〜24 ：、 湿度 50〜60%の実験室で飼 育し、 食餌および水は自由に与えた。
メチル -4-フエニル -1，2，3，6-テトラヒドロピリジンヒドロクロリ ド （1- methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride、 以下 MPTP HClと略す、 RBI社製） は 4mg/mLになるよう生理食塩水に溶解した。 試験化合物は
Img/mLになるよう 0.3%ジメチルスルホキシド（DMSO)に懸濁した。 試験群は 1群 9〜10匹とし、 コントロール群には生理食塩水、 MPTP HC1投与群および MPTP HC1 +試験化合物投与群には MPTP HCl(40mg/kg)をそれぞれ腹腔内投与 した。
1時間後、 コントロ一ル群および MPTP HCl投与群には 0.3%トウィーン (Tween) を、 MPTP HC1 +試験化合物投与群には試験化合物 (10mg/kg)をそれ ぞれ経口投与した。 1週間後断頭し、 氷冷下、 線条体を摘出した。 線条体は結 合実験までディ一プフリーザ一 (<-80 ）で保存した。
[ ]—マジンドール （mazindol) 結合実験は以下の方法で行った。 マイクロ 遠心チューブに各々の線条体と緩衝液 （120mM NaCl、 5mM KC1、 50mM Tris、 pH=7.9) 300 Lを入れ、 ホモジナイズ (卓上ホモジナイザ一 S-203、 （株） 池 田理化製）し、 4で下、 15，000rpm/分、 5分遠心分離 (KUBOTA 1710)した。 沈渣 に緩衝液 300 Lを加え懸濁した後、 再度 4 :下、 15，000rpm/分、 5分で遠心 分離した。 沈渣に緩衝液 500 Lを加え、 懸濁したものを 4本の試験管に 100 i Lずつ分注した。 残りの 100 // Lは、 タンパク定量に使用した。 4本中 2本 には非特異的結合を求めるため、 ドパミン取り込み阻害剤であるマレイン酸ノ ミフェンシン (nomifensine maleate、 RBI社製) (最終濃度 10 μ M)を加えた。 結 合反応は、 [3Hト mazindol(NET社製、 Spec. Act. 888GBq/mmol)25 L (最終濃度 ΙΟηΜ)を加えて開始させた。 氷冷下、 1時間反応させたのち、 セルハーべス夕 一で線条体ホモジネートをガラスフィルター (Whatman, GF/B)に吸着させ、 5mLの緩衝液で 3回洗った。 ガラスフィルターの放射活性は、 液体シンチレ ーシヨンカウンターで測定した。 それぞれの線条体につき、 全 [3H]-mazindol 結合の平均から非特異的 [3H]-mazind0l 結合の平均を差し引いたものを特異的 [3H]-mazindol結合として求めた。
タンパク定量は、 バイオ—ラッド DCプロテインアツセィキット [Bio-Rad DC protein assay kit (Bio-Rad 社製） ] を用い、 ゥシ血清アルブミン（Bovine Serum Albumin、 Sigma 社製）を標準として行った。 特異的 [3H]-mazindol結合は、 蛋白量当たりの結合量に換算し、 群ごと (10匹)に平均土標準誤差を求めた。 結果は、 第 2表に線条体における [3H]-mazindolの特異的結合量 (fmol/mg protein，で不 。
第 2表
試験群
コントロール 1140.3 ± 50.0
MPTP HC1 616.3 ± 32.8###
MPTP HC1 +化合物 1 950.9± 54.1*** コントロール 1219.3 ± 66.4
MPTP HC1 621.2 ± 27.7###
MPTP HC1 +化合物 2 784.8± 41.6**
MPTP HC1 +化合物 3 794.9 ± 28.5** コントロール 1214.8± 46.2
MPTP HC1 674.2 ± 38.
MPTP HC1 +化合物 4 923.5 ± 51.1** * * ； p<0.01(MPTP HC1単独投与群との比較）
* * * ； p<0.001( PTP HC1単独投与群との比較）
### ； p<0.001 (コントロール群との比較）
(n=9-10； Wilcoxon順位和検定）
試験結果によれば、 化合物 1は、 MPTP HC1投与によって起きる [¾]- mazindolの特異的結合量の低下を抑制した。 すなわち、 化合物 1はドパミン神 経の変性抑制作用を示すことが明らかとなった。
試験例 2 ： 急性毒性試験
dd系雄性マウス （体重 20 ± lg) を 1群 3匹用い、 試験化合物を経口または 腹腔内投与した。 投与後 7日目の死亡状況を観察し、 最小致死量 （MLD) 値 を求めた。
その結果、 化合物 1の MLDは、 経口投与で〉 1000mg/kgであった。
化合物 （ I ) またはその薬理的に許容される塩は、 神経変性抑制作用を有し ており、 アルツハイマー病、 進行性核上性麻痺、 AIDS脳症、 伝播性海綿状脳 症、 ハンチントン舞踏病、 多発性硬化症、 筋萎縮性側索硬化症 （ALS) 、 多系 統萎縮症、 脳虚血、 注意欠陥多動性障害などの神経変性疾患の治療剤として有 用である。
化合物 （ I ) またはその薬理的に許容される塩はそのままあるいは各種の製 薬形態で使用することができる。 本発明の製薬組成物は、 活性成分として、 有 効な量の化合物 （ I ) またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される 担体と均一に混合して製造できる。 これらの製薬組成物は、 例えば直腸投与、 経口または非経口 （皮下、 静脈内および筋肉内を含む） などの投与に対して適 する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、 何らかの有用な薬理的に許容 される担体が使用できる。 例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調 製物は、 水、 シユークロース、 ソルビトール、 フラクトース等の糖類、 ポリエ チレングリコール、 プロピレングリコール等のダリコール類、 ゴマ油、 オリー ブ油、 大豆油等の油類、 P —ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、 スト 口ベリ一フレーバー、 ペパーミン卜等のフレーバー類等を使用して製造できる。 粉剤、 丸剤、 カプセル剤および錠剤は、 ラク 1 ス、 グルコース、 シユークロ ース、 マンニトール等の賦形剤、 でん粉、 アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、 ステ アリン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢剤、 ポリビニルアルコール、 ヒドロキ シプロピルセルロース、 ゼラチン等の結合剤、 脂肪酸エステル等の表面活性剤、 グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。 錠剤およびカプセル剤は、 投与 が容易であるという理由で、 最も有用な単位経口投与剤である。 錠剤やカプセ ル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
また、 注射剤は、 蒸留水、 塩溶液、 グルコース溶液または塩水とグルコース 溶液の混合物から成る担体を用いて調製することができる。 この際、 常法に従 い適当な助剤を用いて、 溶液、 懸濁液または分散液として調製される。
化合物 （ I ) またはその薬理的に許容される塩は、 上記製薬形態で経口的に または注射剤として非経口的に投与することができ、 その有効容量および投与 回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等により異なるが、 l QOOmgZ 60kgZ日、 好ましくは l〜200mgZ60kgZ日が適当である。
以下に、 実施例によって本発明の様態を説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1 ： 錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製した。
化合物 1の 40g、 ラクトース 286.8gおよび馬鈴薯でんぷん 60gを混合し、 こ れにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120gを加えた。 この混合物 を常法により練合し、 造粒して乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とした。 これ にステアリン酸マグネシウム 1.2gを加えて混合し、 径 8mmの杵を持った打錠 機 （菊水社製 RT-15型） で打錠を行って、 錠剤 （ 1錠あたり活性成分 20mgを 含有する） を得た。
処方を第 3表に示す。 T JP98/ 3 80 第 3表 処方 化合物 1 20 mg ラクトース 143. 4 mg
馬鈴薯でんぷん 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 6 mg
200 mg 実施例 2 ： カプセル剤
常法により、 次の組成からなるカプセル剤を調製した。
化合物 1の 200g、 アビセル 995gおよびステアりン酸マグネシウム 5gを常 法により混合した。 この混合物をカプセル充填機 （Zanasi社製、 LZ-64型） に より、 ハードカプセル 4号 （ 1カプセルあたり 120mg容量） に充填し、 カブ セル剤 （ 1カプセルあたり活性成分 20mgを含有する） を得た。
処方を第 4表に示す。
第 4表 処方 化合物 1 20 mg
アビセル 99. 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 5 mg
1 20 mg 実施例 3 ： 注射剤
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製した。
化合物 1の lgを精製ダイズ油 lOOgに溶解させ、 精製卵黄レシチン 12gおよ び注射用グリセリン 25gを加えた。 この混合物を常法により注射用蒸留水で 1000mlとして練合 ·乳化した。 得られた分散液を 0.2 のデイスポーザブ ル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、 ガラスバイアルに 2mlずつ 無菌的に充填して、 注射剤 （ 1バイアルあたり活性成分 2mgを含有する） を 得た。
処方を第 5表に示す。 CT/JP98/039 0
第 5表 処方 化合物 1 2 mg
精製ダイズ油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1. 72 m l
2. 00 ml 実施例 4 ： 肛門坐剤
常法により、 次の組成からなる直腸投与の製剤を調製した。
ウイテブゾール 1115 (ダイナマイ トノーベル社製） 678.8gおよびウイテプ ゾール TM E75 (ダイナマイトノーベル社製） 290.9gを 40〜50でで溶融させた。 これに化合物 1の 2.5g、 第一リン酸カリゥム 13.6gおよび第二リン酸ナトリウ ム 14.2gをそれぞれ均一に混合分散させた。 ついで該混合分散したものをブラ スチック製の坐剤の型に充填した後、 徐々に冷却して肛門坐剤 （ 1製剤あたり 活性成分 2.5mgを含有する） を得た。
処方を第 6表に示す。
第 6表 処方 化合物 1 2. 5 mg
ウイテブゾール H 1 5 678. 8 mg
ウイテブゾール E 7 5 290. 9 mg
第一リン酸カリウム 1 3. 6 mg
第二リン酸ナトリウム 14. 2 mg
1 , 000 mg 産業上の利用可能性
本発明により、 キサンチン誘導体またはその塩を有効成分として含有する神 経変性疾患治療剤が提供される。

Claims

請求の範囲
1 . 式 （ I )
Figure imgf000015_0001
{式中、 R R2および R3は同一または異なって水素、 低級アルキル、 低級ァ ルケニルまたは低級アルキニルを表し、 R4はシクロアルキル、 -(CH2)n-R5 (式 中、 R5は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環 基を表し、 nは 0〜4の整数を表す） または
Figure imgf000015_0002
Y2
[式中、 Y1および Y2は同一または異なって水素、 ハロゲンまたは低級アルキ ルを表し、 Zは置換もしくは非置換のァリール、
Figure imgf000015_0003
(式中、 R6は水素、 ヒドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニトロまたはアミノを表し、 mは 1〜3の整数を表す） または置換もしくは非 置換の複素環基を表す] を表し、 X1および X2は同一または異なって 0または Sを表す } で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有 効成分とする神経変性疾患治療剤。
2 . X1および X2が 0である化合物またはその薬理的に許容される塩を有効 成分とする請求の範囲 1記載の神経変性疾患治療剤。
3 . R4が
Figure imgf000016_0001
(式中、 Zは前記と同義である） である化合物またはその薬理的に許容される 塩を有効成分とする請求の範囲 1または請求の範囲 2記載の神経変性疾患治療 剤。
4 . 請求の範囲 1〜請求の範囲 3記載のキサンチン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することからなる神経変性疾患の治療方法。
5 . 神経変性疾患治療に有用な薬理学的組成物の製造のための、 請求の範囲 1 〜請求の範囲 3で表されるキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される 塩の使用。
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