WO1999010025A1 - Procede d'obtention de materiaux eliminant les leucocytes et polyolefines hydrophilisees - Google Patents

Procede d'obtention de materiaux eliminant les leucocytes et polyolefines hydrophilisees Download PDF

Info

Publication number
WO1999010025A1
WO1999010025A1 PCT/JP1998/003706 JP9803706W WO9910025A1 WO 1999010025 A1 WO1999010025 A1 WO 1999010025A1 JP 9803706 W JP9803706 W JP 9803706W WO 9910025 A1 WO9910025 A1 WO 9910025A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
leukocyte
removing material
less
polyolefin
hydrophilicity
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/003706
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hirokazu Onodera
Makoto Yoshida
Original Assignee
Asahi Medical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Medical Co., Ltd. filed Critical Asahi Medical Co., Ltd.
Priority to JP51416699A priority Critical patent/JP4261623B2/ja
Priority to EP98938926A priority patent/EP1016425B1/en
Priority to DE1998637152 priority patent/DE69837152T2/de
Priority to US09/486,064 priority patent/US6602812B1/en
Publication of WO1999010025A1 publication Critical patent/WO1999010025A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/28—Treatment by wave energy or particle radiation
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D06—TREATMENT OF TEXTILES OR THE LIKE; LAUNDERING; FLEXIBLE MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • D06M—TREATMENT, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE IN CLASS D06, OF FIBRES, THREADS, YARNS, FABRICS, FEATHERS OR FIBROUS GOODS MADE FROM SUCH MATERIALS
    • D06M10/00—Physical treatment of fibres, threads, yarns, fabrics, or fibrous goods made from such materials, e.g. ultrasonic, corona discharge, irradiation, electric currents, or magnetic fields; Physical treatment combined with treatment with chemical compounds or elements
    • D06M10/008—Treatment with radioactive elements or with neutrons, alpha, beta or gamma rays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3621—Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3627—Degassing devices; Buffer reservoirs; Drip chambers; Blood filters
    • A61M1/3633—Blood component filters, e.g. leukocyte filters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2323/00—Characterised by the use of homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Derivatives of such polymers
    • C08J2323/02—Characterised by the use of homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Derivatives of such polymers not modified by chemical after treatment
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D06—TREATMENT OF TEXTILES OR THE LIKE; LAUNDERING; FLEXIBLE MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • D06M—TREATMENT, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE IN CLASS D06, OF FIBRES, THREADS, YARNS, FABRICS, FEATHERS OR FIBROUS GOODS MADE FROM SUCH MATERIALS
    • D06M2101/00—Chemical constitution of the fibres, threads, yarns, fabrics or fibrous goods made from such materials, to be treated
    • D06M2101/16—Synthetic fibres, other than mineral fibres
    • D06M2101/18—Synthetic fibres consisting of macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • D06M2101/20—Polyalkenes, polymers or copolymers of compounds with alkenyl groups bonded to aromatic groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T442/00—Fabric [woven, knitted, or nonwoven textile or cloth, etc.]
    • Y10T442/60—Nonwoven fabric [i.e., nonwoven strand or fiber material]

Definitions

  • the present invention relates to a leukocyte-removing material containing hydrophobic polyolefin as a main component and a method for producing a hydrophilized polyolefin material suitable for the leukocyte-removing material.
  • leukocyte removal is performed using materials such as highly hydrophilic polyester nonwoven fabric and cotton cotton.
  • a technique of coating a hydrophilic polymer or the like on the surface of the material is used to suppress the adhesion of platelets to the leukocyte removal material.
  • leukocytes are used to treat autoimmune diseases such as systemic lupus tomatoes, malignant rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, ulcerative colitis, Crohn's disease, leukemia, cancer, or to suppress immunity before transplantation. Techniques for selectively removing odor have been advanced.
  • leukocyte removing materials such as non-woven cotton and cotton cotton, which are made of highly hydrophilic polyester, have been widely used as leukocyte removing materials because of their high ability to remove leukocytes.
  • these leukocyte-removing materials are thermally unstable due to their emphasis on hydrophilicity, and in particular, when subjected to wet heat sterilization, hydrolysis of the materials may occur. Was not always a satisfactory material.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-27317 discloses a polyester fiber having a long pore length of 0.5 to 4 / zm and a CWST (critical wet surface tension) of 55 to 80 dyne Z cm.
  • a leukocyte removing material obtained by grafting a monomer by radiation is disclosed.
  • the polyester fiber or the monomer had an ester bond, the thermal strength was low, and the graft monomer could be eluted during wet heat sterilization.
  • polyolefin is a material with excellent thermal stability, As a medical material that needs to be sterilized under energy, it can be said that it is a preferable material because the strength of the material is maintained even after sterilization.
  • the CWST of polyolefin is about 25 dyne / cm to 30 dyne / cm, and it was not appropriate to use these directly.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-256971 discloses a leukocyte removing material composed of a polypropylene nonwoven fabric which has been hydrophilized by plasma treatment.
  • a force capable of temporarily imparting hydrophilicity to the material is reduced with time. Therefore, hydrophilicity cannot be stably maintained over a long period of time.
  • the hydrophilization treatment by plasma treatment is not preferable.
  • the amount of electric charge generated to increase the hydrophilicity is considerably large, and the risk of activation of traps and production of bradykinin increases. It is not preferable as a material for processing.
  • an object of the present invention is to provide a leukocyte-removing material having a stable hydrophilicity with little decomposition of materials even after wet heat sterilization.
  • An object of the present invention is to provide a material that can maintain hydrophilicity permanently, has excellent priming properties, and is excellent in selective leukocyte removal.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing a hydrophilized polyolefin that retains hydrophilicity for a long period without significantly changing the properties of the polyolefin.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, it has been found that a leukocyte removing material having a hydrophilicity coefficient of 30% or more and less than 40% is very effective in a leukocyte removing material containing polyolefin. I found Furthermore, the present inventors have found that the leukocyte-removing material has a remarkably improved priming property and is surprisingly stable against wet heat sterilization, and has completed the present invention.
  • the present invention relates to a leukocyte removing material substantially comprising polyolefin, wherein the hydrophilicity coefficient is 30% or more and less than 40%.
  • the present invention also provides a method for producing a hydrophilized polyolefin, the method comprising: irradiating the polyolefin with radiation substantially at 15 kGy or more and less than 300 kGy;
  • the leukocyte-removing material referred to in the present invention refers to a material for removing leukocytes from a leukocyte-containing liquid such as blood or body fluid by a mechanism such as filtration or adsorption.
  • the leukocyte-removing material of the present invention consisting substantially of polyolefin means that the leukocyte-removing material consists essentially of a modified polyolefin obtained by imparting hydrophilicity to a polyolefin that was originally hydrophobic by modification.
  • the polyolefin is obtained by changing (modifying) the polyolefin itself by irradiation, for example, without changing the material form of the polyolefin. Therefore, for example, those obtained by grafting a hydrophilic monomer as another component to polyolefin and those obtained by coating a polyolefin with a hydrophilic polymer as another component are described in the present invention. It is not included in the “substantially composed of polyolefin” leukocyte removal material.
  • the leukocyte-removing material of the present invention may contain an antioxidant and a stabilizer usually contained in polyolefin. Further, the leukocyte removing material of the present invention may contain a small amount of a hydrophobic polymer other than polyolefin for the purpose of retaining polyolefin.
  • Polyolefin refers to a polymer obtained by homopolymerizing or copolymerizing argen or alkyne. Taking polyolefin as an example, polyolefin obtained by homopolymerization of polyethylene, polypropylene, polybutylene or the like, or polyolefin obtained by copolymerization of polypropylene-polyethylene-polyethylene copolymer, polybutylene-polypropylene copolymer or the like can be mentioned. From the viewpoint of thermal strength, polypropylene, polybutylene, a polyethylene-polypropylene copolymer, a polyethylene-polybutylene copolymer, or the like is preferable.
  • polypropylene or a polypropylene-polyethylene copolymer is used.
  • the hydrophilicity coefficient according to the present invention is defined as follows. That is, an aqueous ethanol solution prepared stepwise at a constant weight ratio is brought into contact with the leukocyte-removing material from the low concentration side as approximately one droplet, and at this time, the ethanol when the leukocyte-removing material is first wetted The concentration of the aqueous solution is called the hydrophilicity coefficient.
  • the wetting depends on the density of the material, it may not completely wet depending on the material.
  • the liquid concentration of the aqueous ethanol solution when the contact angle becomes 120 ° or more is referred to in the present invention.
  • the hydrophilicity coefficient is used.
  • the contact angle referred to here is the angle formed between the used droplet and the leukocyte removing material.When measuring on a spherical or cylindrical surface such as a fiber, the tangent between the material surface and the center of the droplet and the droplet Use the angle between the outer surfaces. That is, the contact angle is an angle formed between the material side tangent and the droplet at the center of the droplet at the portion in contact with the material. The contact angle can be measured by a known contact angle measuring device.
  • the hydrophilicity coefficient of each fibrous material measured by this method was 43% for polyethylene non-woven fabric, 41% for polypropylene non-woven fabric, and 43% for polybutylene fiber. Has a hydrophilicity coefficient higher than 40%.
  • the leukocyte-removing material of the present invention needs to have a hydrophilicity coefficient of 30% or more and less than 40% from the viewpoint of priming properties, affinity with blood, and low irritation to blood. .
  • the hydrophilicity coefficient of the material When the hydrophilicity coefficient of the material is 40% or more, the material has high hydrophobicity, has low affinity for plasma, and repels blood, so such a material is not suitable. In addition, if the hydrophilicity coefficient of the material is 40% or more, priming with water cannot be performed unless pre-treatment with a relatively high-affinity solution such as ethanol is performed, so that the operation during the priming is not possible. Such materials are not suitable because they are complicated.
  • the hydrophilicity coefficient is less than 30%, the hydrophilicity of the material is increased, and the brimability is improved.A large amount of complement is activated when the blood is processed due to the presence of the hydrophilic group. Also, such materials are not suitable because they increase the likelihood of bradykinin production.
  • Polyolefin materials whose hydrophilicity has been reduced to less than 30% by imparting hydrophilicity by irradiation have a reduced material strength, and are used as medical materials for leukocyte removal. Not suitable.
  • the hydrophilicity coefficient is more preferably 31% or more and less than 40%, and still more preferably 32% or more and less than 39%.
  • the porous leukocyte-removing material having a hydrophilicity coefficient of the present invention and substantially composed of polyolefin is a material having a hydrophilicity coefficient of 40% or more, for example, by imparting a hydroxyl group and a Z or keto group to the material.
  • the coefficient can be obtained by setting the coefficient at 30% or more and less than 40%.
  • the hydroxyl group and Z or keto group can be added to make the leukocyte-removing material have a desired hydrophilicity coefficient by any method such as chemically reacting with an oxidizing agent such as sulfuric acid. It is.
  • the method of irradiating a polyolefin having no hydroxyl group with radiation in the presence of oxygen can provide the hydroxyl group and the Z or keto group in the best and simple manner so that the desired hydrophilicity coefficient is obtained.
  • the material forms peroxide.
  • This peroxide can be thermally decomposed in the presence of water or redox-decomposed by a reducing agent to cleave the radical and introduce a hydroxyl group to the surface.
  • a keto group can be efficiently introduced by simultaneous recombination of radicals.
  • An electron beam is most preferably used as the radiation, particularly from the viewpoint of transmittance.
  • the polyolefin is irradiated with radiation of 15 kGy or more and less than 300 kGy, and then heated at 75 ° C or more and less than 125 ° C after irradiation. Is preferably used.
  • any of the known reactions as described above can be used, but it is preferable to impart a hydroxyl group and / or a keto group by a covalent bond.
  • the leukocyte-removing material of the present invention preferably has a hydroxyl group and a Z or keto group on the surface of the material.
  • the surface in the present invention refers to a surface that can come into contact with blood, and does not include the inside and inside surfaces of a material that cannot come into contact with blood. Therefore, such parts (inside material and inside Whatever the value of the hydrophilicity coefficient of the surface is, there is no need to consider it in determining the hydrophilicity coefficient of the surface of the leukocyte removing material of the present invention.
  • the leukocyte-depleting material of the present invention particularly preferably contains at least polypropylene-polypropylene alcohol.
  • the polypropylene-polypropylene alcohol may be a copolymer of propylene and propylene alcohol, or may be a material in which a hydroxyl group is added to propylene later by a covalent bond.
  • a porous material having a through hole in the material is effectively used.
  • Preferred examples of the porous body include a fibrous form, a sponge-like form, and a foam.
  • fibrous materials are particularly favorably used as leukocyte-removing materials from the viewpoints of production and leukocyte-removing performance of the final product.
  • Preferred specific shapes of the fibrous material include, for example, fibrous, cotton, thread, bundle, cord, woven and non-woven fabrics. Woven and non-woven fabrics are preferred from the viewpoints of easy control of material shape and handling properties and leukocyte removal performance, and non-woven fabrics are most preferred from the viewpoint of easy performance control.
  • the average pore diameter of the porous body is preferably at least 1.0 zm and less than 100 m. If the average pore size is less than 1.0 m, the blood fluidity is poor and the flow resistance increases, which is not preferable. On the other hand, if the average pore diameter is 100 / zm or more, the frequency of contact with leukocytes due to the decrease in surface area decreases, and the leukocyte removal rate decreases, which is not preferable. From the above viewpoints, the average pore diameter of the porous body is more preferably 3 / m or more and less than 80 // m, most preferably 5 // m or more and less than 60 ⁇ m.
  • the average pore diameter in the present invention refers to the diameter of pores determined by a mercury intrusion method.
  • the mercury intrusion method Shiadzu Corporation, Pore Sizer 930
  • a graph is drawn with the vertical axis representing the pore volume and the horizontal axis representing the pore diameter, and the point (mode) at the peak is averaged.
  • the hole diameter is used.
  • the measured value by the mercury intrusion method is 1-256
  • the fiber diameter is preferably small in order to increase the frequency of contact with leukocytes, and the average fiber diameter is preferably 1 / zm or more and less than 100 m. .
  • the average fiber diameter is more preferably 1 / m or more and less than 50 m, most preferably the average fiber diameter is 1 / zm or more and less than 30 zm.
  • the average diameter of the fibers that make up the nonwoven fabric is determined, for example, by taking a scanning electron micrograph of the fibers that make up the nonwoven fabric, measuring the diameter of at least 100 randomly selected fibers, and averaging the numbers. Asked by the way.
  • the basis weight of the nonwoven fabric can be measured by a known test method, and it is preferable that the basis weight be as large as possible in terms of strength. Specifically, the basis weight is preferably 15 g / m 2 or more. On the other hand, if the basis weight is too large, blood flow will be poor, so the upper limit is preferably less than 200 g / m 2 .
  • Basis weight of the nonwoven fabric is more preferably from 2 0 g / m 2 or more 1 5 0 g / m 2, most preferably rather is a 2 0 g / m 2 or more 1 0 0 g Roh m 2.
  • the nonwoven fabric used in the present invention may be a single nonwoven fabric, or a nonwoven fabric having a structure in which two or more nonwoven fabrics having different basis weights or average fiber diameters are stacked.
  • the leukocyte-depleting material of the present invention is particularly excellent in biocompatibility, and can suppress activation of complement or activation of bradykinin. Therefore, the leukocyte-removing material of the present invention can be defined by its high biocompatibility.
  • the concentration of complement that is activated when the leukocyte-depleting material comes into contact with blood is preferably low, and the value of the activated complement concentration is 0.5 times or more and less than 10 times the concentration before contact.
  • the value of the activation concentration of C3a or C4a which is easily activated, can be used, and thereby the biocompatibility can be evaluated well. If the hydrophilization coefficient is less than 30%, there are many hydrophilic groups such as hydroxyl groups, so that the activated complement concentration becomes high and the biocompatibility cannot be said to be high. Therefore, the value of the activated trapping concentration is preferably 0.5 times or more and less than 8 times, most preferably 0.5 times or more and less than 6 times the concentration before contact.
  • Activated complement concentration can be measured by a method such as the well-known radioimmunoassay 2 antibody method (Japanese clinical study volume 53, 1995, extra edition (lower volume)) and the like.
  • the peroxide generated when polyolefin is irradiated with radiation acts as a negative charge without a heating step, so the bradykinin concentration is high and the biocompatibility is not high. .
  • the concentration of bradykinin activated when the leukocyte-depleting material of the present invention comes into contact with blood is preferably low, and the value of the bradykinin concentration is at least 1 times the concentration before the contact. Preferably it is less than 100 times, more preferably 1 time or more and less than 80 times, and most preferably 1 time or more and less than 60 times.
  • the bradykinin concentration can be easily measured by a known method such as Radioimnoassay or Enzymimnoassay.
  • the leukocyte-removing material of the present invention preferably has a low residual radical amount after irradiation from the viewpoint of the stability of the material and the stability of hydrophilicity.
  • the amount of radicals in polyolefins can be measured using electron spin resonance (ESR).
  • ESR electron spin resonance
  • manganese radicals are also measured together with the leukocyte-removing material, and the amount of remaining radicals is quantified by using the radical intensity ratio obtained by dividing the maximum peak due to radicals remaining in the leukocyte-removing material by the manganese radical peak. It is possible.
  • radical intensity ratio is preferably low.
  • the radical intensity ratio is less than lZg.
  • the radical intensity ratio is 1 / g or more, the bradykinin concentration becomes 100 times or more before contact, which is not preferable.
  • a more preferred radical intensity ratio is less than 0.5 / g, and a most preferred radical intensity ratio is less than 0.1Zg.
  • the leukocyte removing material of the present invention does not change its hydrophilicity over a long period of time. Specifically, it is preferable that storage conditions used for medical devices are stable for at least 6 months or more, preferably 1 year or more, and most preferably 3 years or more.
  • the leukocyte-removing material of the present invention can be usefully used as a leukocyte-removing filter device by filling it in a container having at least an inlet and an outlet.
  • Charging ⁇ degree to leukocyte removal filter apparatus of the present invention is preferably less than 0. 0 1 g / cm 3 or more 0. 4 0 g / cm 3. If the packing density is less than 0.01 g / cm ;) , the frequency of white blood cell contact decreases, which is not preferable. On the other hand, when the packing density is 0.40 g / cm 3 or more, the pores are deformed or closed, and the blood flow path is narrowed, which is preferable. I don't. In view of the above, charging ⁇ degree preferably, 0. O lg / cm 3 or more 0.3 than 5 g / cm 3, more preferably less than 0. 0 5 gZcm 3 or 0.3 0 gZ cm 3 .
  • a spacer may be laminated between the leukocyte removing materials.
  • a pressure change occurs in the flow of blood, and aggregation and diffusion occur in blood cells, so that leukocytes can be efficiently removed.
  • the lamination ratio is determined by the following equation.
  • Lamination ratio thickness of leukocyte removal material Z thickness of spacer material
  • the lamination ratio When the lamination ratio is 0.5 or more and less than 10, an efficient pressure change is generated, and good leukocyte removal can be performed.
  • the lamination ratio When the lamination ratio is less than 0.5, the amount of leukocyte-removing material decreases relatively, and the leukocyte-removing filter device must be large.
  • the lamination ratio is 10 or more, the thickness of the leukocyte removing material becomes large, and a sufficient pressure change in the blood flow cannot be obtained.
  • the lamination ratio is preferably 0.5 or more and less than 8, and most preferably 0.5 or more and less than 5.
  • the spacer layer referred to in the present invention is a layer through which blood flows more easily than a leukocyte-removing material layer, and is used for a coarse-meshed metal or synthetic resin, inorganic fiber, synthetic fiber, or leukocyte removal filter layer.
  • a nonwoven fabric having a larger average fiber diameter than the nonwoven fabric to be used is used.
  • a reticulated material, a Z material, a woven material, or a non-woven material is preferably used.
  • the preferred mesh size of these suppliers is not less than 3 meshes and less than 1, 000 meshes. If the mesh size is more than 1000 mesh, it is not preferable because sufficient pressure change of the flow cannot be obtained even if the sputter material becomes too fine and is laminated with the leukocyte removing material. On the other hand, if the mesh size is less than 3 meshes, the leukocyte removing material enters the eyes of the mesh material, and a sufficient change in flow pressure cannot be obtained, which is not preferable.
  • known methods such as irradiation sterilization, wet heat sterilization, and drug sterilization are used. Preferably, it can be sterilized by wet heat sterilization.
  • the leukocyte-removing material of the present invention is preferably sterilized in a wet state together with the filling liquid from the viewpoints of operability at the time of use and stability of the leukocyte-removing material during sterilization.
  • the filling liquid any liquid is preferably used as long as it does not cause deterioration of the leukocyte removing material.However, even if the filling liquid remains during use, it may be an aqueous solution that does not adversely affect blood and the like. preferable.
  • water such as distilled water for injection, ion-exchanged water, ultrafiltration water, or an aqueous solution containing salts is preferably used.
  • the method for producing the hydrophilized polyolefin of the present invention will be described. Irradiating the polyolefin with radiation of 15 kGy or more and less than 300 kGy, and subsequently heating the material after irradiation at a temperature of 75 ° C or more and less than 125 ° C
  • the polyolefin can be hydrophilized, and the polyolefin can be maintained hydrophilic for a long period of time.
  • the oxygen concentration is preferably from 0.1% to less than 100%, more preferably from 0.1% to less than 50%. Therefore, the hydrophilic treatment can be efficiently performed by irradiation in the air.
  • the irradiation dose of radiation necessary for hydrophilizing the material is not less than 15 kGy and less than 300 kGy. If the irradiation dose of the radiation is less than 15 kGy, it is not preferable because sufficient hydrophilicity cannot be obtained even if heat treatment is performed additionally. On the other hand, when the irradiation dose of radiation is equal to or more than 300 kGy, deterioration of the material is extremely undesirable.
  • a more preferable irradiation dose of the radiation is 15 kGy or more and less than 200 kGy, and the most preferable irradiation dose is 30 kGy or more and less than 100 kGy.
  • an electron beam As the radiation, an electron beam, an ⁇ -ray, an ⁇ -ray, a / 3-ray, an X-ray, or the like is used. From the viewpoint of hydrophilization efficiency, an electron beam or 7-ray is preferably used. Further, an electron beam is most preferably used from the viewpoint of appropriate transmission of radiation.
  • the heat treatment after the irradiation can be performed by any method as long as it is a means for heating.
  • Preferred heating methods include heating in a dry state, heating in hot water, Alternatively, heating under high-pressure steam is effectively used. Most preferably, heating in hot water is used in terms of simplicity of operation.
  • the heating temperature is preferably 75 ° C. or higher and 125 ° C. or higher, since it is a temperature at which the generated peroxide is cleaved and the amount of remaining radicals can be rapidly reduced. If the heating temperature is lower than 75 ° C., it is not preferable because cleavage of peroxide is not sufficiently performed. In such a case, if it is used as a leukocyte removing material, the blood compatibility is reduced due to the remaining peroxide and activation of bradykinin and the like is caused, which is not preferable from the viewpoint of biocompatibility. If the heating temperature is 125 ° C. or more, the cleavage of peroxide is not sufficient because the deterioration of the force / material is increased.
  • the heating temperature must be lower than the melting point of the material. From the above viewpoints, the heating temperature is more preferably from 80 ° C to less than 125 ° C, and most preferably from 80 ° C to less than 121 ° C. It is also important to define the heating time.
  • the heating time is preferably 1 minute or more and less than 200 minutes from the viewpoint of cleavage of peroxide and reduction of the amount of residual radical. If the heating time is less than 1 minute, the cleavage of peroxide is not sufficient, which is not preferable. Even if heating is performed for 200 minutes or more, the remaining amount of radicals is almost eliminated, so that it is not efficient. As described above, the heating time is more preferably from 10 minutes to less than 120 minutes, and most preferably from 15 minutes to less than 120 minutes. With such a heating time, cleavage of peroxide and reduction of the amount of residual radicals can be efficiently achieved.
  • the hydrophilicity can be efficiently imparted to the polyolefin, and the resulting hydrophilic polyolefin does not change in hydrophilicity over a long period of time, has little deterioration as a material, Further, since the residual amount of radicals and the like is small, it is suitably used for various uses, particularly for medical uses.
  • a non-woven fabric made of polypropylene (average fiber diameter: 1.7 ⁇ m, basis weight 60 g: Zm 2 , polypropylene content: 99.9%) was irradiated with 5 types of electron beams (A: 15 kGy, B: 50 kGy, C: 70 kGy, D: 100 kGy, and E: 1
  • Table 1 shows the hydrophilicity coefficient of the leukocyte-removing material after the hydrophilic treatment. A part of each leukocyte-removing material was compressed, and the infrared absorption spectrum was measured using a Fourier transform infrared absorption spectrum device (FT / 1R-7300, manufactured by JASCO Corporation). 3, 7 0 0 cm to confirm an absorption derived from a hydroxyl group and 1, 7 0 0 cm- 'absorption derived from the keto group near the vicinity of 1.
  • FT / 1R-7300 Fourier transform infrared absorption spectrum device
  • each leukocyte-removing material In order to evaluate the leukocyte-removing ability of each leukocyte-removing material, the material was cut into a circle with a diameter of 68 cm, and each filter was placed in a 1-m1 container with an inlet and an outlet. / cm 3 ). Distilled water for injection was added as a filler, and priming was easily performed when the priming was performed. Thus, a target leukocyte removal column could be prepared.
  • the processed blood was collected from the column outlet.
  • the leukocyte removal rate was calculated by counting the leukocyte concentration before and after the treatment by Turk staining and determining the leukocyte concentration.
  • the leukocyte concentration before treatment was 5,200.
  • Table 1 shows the leukocyte removal rates.
  • the leukocyte removal rate (%) was determined by the following equation.
  • Leukocyte removal rate 100 x (leukocyte concentration before treatment-leukocyte concentration after treatment) / leukocyte concentration before treatment
  • platelets were measured with a known blood cell counter.
  • the platelet concentration before treatment was 400,000 cells / L.
  • Table 1 shows the platelet removal rates.
  • the platelet removal rate (%) was determined by the following equation.
  • Platelet removal rate 100 x (platelet concentration before treatment-platelet concentration after treatment) / platelet concentration before treatment
  • C3a activated complement concentration
  • SRL bradykinin concentration
  • the radical strength of each nonwoven fabric was measured with an electron spin resonance apparatus (JES-FE2XG, manufactured by JEOL Ltd.).
  • JES-FE2XG electron spin resonance apparatus
  • a manganese radical (a sample of an ESR marker manufactured by JEOL Ltd.) is used as a control: the manganese ion (Mn 2+ ) contained in M ⁇ is counted from the low magnetic field side in the six ESR spectra.
  • the interval between the third and fourth signals was constant (86.9 Gauss) regardless of the frequency, and the fourth peak was used as the reference peak.
  • Table 1 shows the radical intensity ratio of the obtained peak to manganese.
  • the leukocyte removing material having an irradiation dose D was stored at room temperature in the presence of air for 30 days and 90 days.
  • the hydrophilicity coefficient of the leukocyte-removed material after storage was 35% in all cases.
  • the leukocyte removing material having an irradiation dose of D was sterilized by autoclave in water at 121 ° C for 20 minutes.
  • the sterilized leukocyte-removing material was dried at 40 ° C for 20 hours.
  • the hydrophilicity coefficient of the leukocyte removing material was 35%, and no decrease in hydrophilicity was observed by sterilization.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed except that there was no electron beam irradiation. At this time, the hydrophilic coefficient of the nonwoven fabric was 41%. A column filled with this was prepared in the same manner as in Example 1, and priming was not possible because the pressure at the inlet side of the priming solution increased due to the strong priming with distilled water for injection. . Therefore, after hydrophilizing with 1 ml of ethanol, priming is performed with 5 ml of distilled water for injection.
  • the white blood cell count increased from 5,200 cells before treatment to 1,3.
  • the value was reduced to 00 // zL, and the leukocyte removal rate was 75%.
  • the platelet count decreased from 400,000 ZL before treatment to 80,000 Z / L, and the platelet removal rate was 80%.
  • a decrease in the removal rate was observed due to one-sided flow of leukocytes due to poor wettability.
  • a pressure rise of 10 OmmHg was observed in the blood flow, presumably due to poor wettability.
  • the activated complement (C3a) ratio and the bradykinin concentration ratio were determined in the same manner as in Example 1, they were 2 times and 1.1 times, respectively.
  • a polyethylene foam sheet (pore diameter: 50 / m, thickness 1 Omm) was irradiated in air at an irradiation dose of 100 kGy using an electron beam irradiation device. After the irradiation, the nonwoven fabric was put into hot water at 98 ° C. and heat-treated for 60 minutes. After the heat treatment, the nonwoven fabric was taken out of the hot water and dried at 40 ° C. for 40 hours by vacuum drying to obtain a desired leukocyte removing material. The hydrophilicity coefficient of the leukocyte-removing material after the hydrophilization treatment was 37%.
  • a part of the leukocyte-removed material was compressed, and its infrared absorption spectrum was measured using a Fourier transform infrared absorption spectrum device (FTZIR-730, manufactured by JASCO Corporation). cm was confirmed absorption derived from keto group in absorption and 1, 7 0 0 cm- around 1 from hydroxyl near 1.
  • FTZIR-730 Fourier transform infrared absorption spectrum device
  • the material was cut into a circle of 0.68 cm in diameter, and then placed in a 1 m1 container having an inlet and an outlet with one or two of the above filters (filling density 5 g / cm 3 ).
  • priming was performed by adding distilled water for injection as a filling solution, priming was easily performed, and a desired leukocyte removal power ram was prepared.
  • ACD-A 8: 1 (volume ratio)
  • the processed blood was collected from the column outlet.
  • the leukocyte removal rate was calculated by counting the number of leukocytes before and after the treatment by Turk staining and determining the number of leukocytes.
  • the white blood cell count before the treatment was 5,200 /// L, and that after the treatment was 800,000 Z ⁇ L. Thus, the leukocyte removal rate was 84.6%.
  • the platelets were measured by a known blood cell counter, and the number of platelets before processing was 400,000 / tzL, that after processing was 39,000, and the platelet removal rate was Was determined in the same manner, and the platelet removal rate was 2.5%.
  • the pressure before the column was 1 OmmHg, and no pressure increase was observed.
  • the activated complement (C3a) ratio and the bradykinin concentration ratio were determined in the same manner as in Example 1, and were 2.1 times and 3.1 times, respectively.
  • Example 2 The same evaluation as in Example 2 was performed except that no electron beam irradiation was performed. At this time, the hydrophilicity coefficient of the shot sheet was 43%. As a result, blood did not flow due to lack of hydrophilicity, and blood flow was difficult due to increased pressure.
  • Example 2 Except for changing the electron beam irradiation dose to 70 kGy, the same operation as in Example 1 was performed to obtain a leukocyte-removing material of the present invention.
  • the hydrophilicity coefficient of this leukocyte removal material was 36%. Cut a non-woven fabric made of leukocyte-removing material to 15 cm x 70 cm and laminate these two pieces together with a spacer material (polypropylene mesh (mesh size: 10 mesh)) cut to the same size.
  • a cylinder having a diameter of 4.2 cm and a length of 15 cm (stacking ratio of 1) was obtained by winding into a cylinder using a core having a diameter of 1 cm.
  • the upper and lower sides of the cylinder were bonded with a polyurethane adhesive, and a nozzle having a through hole at the center of one side of the cylinder was bonded.
  • This cylinder is filled in a container having a nozzle on one side to create the target leukocyte removal filter device (filling density: 0.02 g / cm 2 ), and filled with distilled water for injection. Sterilization by autoclaving was performed at 20 ° C for 20 minutes. At this time, the column inlet was on the side where the nozzle was not attached, and the outlet was on the side where the nozzle was attached.
  • the leukocyte removal rate was calculated by counting the number of leukocytes before and after the treatment by Turk staining and determining the leukocyte concentration.
  • the leukocyte concentration before treatment was 5.0000 cells / liter, that after treatment was 30 cells / ⁇ L, and the leukocyte removal rate was 99.4%.
  • 50,000 cells / L, 36,000 ZL after treatment, and the platelet removal rate was 20%.
  • the pressure before the column was 25 mmHg, and no pressure increase was observed.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed except that the electron beam irradiation amount was set to 100 kGy, to obtain a leukocyte-removing material of the present invention. At this time, the hydrophilicity coefficient of the leukocyte-removing material was 35%, and the CWST value was 39 dyneZcm. This leukocyte-removing material was cut into 12.5 cm squares.
  • This nonwoven fabric is laminated and filled with the same spacer material as in Example 3 at a lamination ratio of 2 in a container having an inlet and an outlet, and a desired leukocyte removal filter device (filling density: 0.25 gZcm 3 ).
  • the liquid was sent from the inlet of the column and the processed liquid was collected from the outlet of the column.
  • the leukocyte removal rate was calculated by counting the leukocyte concentration before and after the treatment by Turk staining and determining the leukocyte concentration.
  • the white blood cell count before treatment was 5,700 Z ⁇ L, that after treatment was 41 ZwL, and the leukocyte removal rate was 99.2%.
  • the platelet concentration was 350,000 ZzL before the treatment and 28,000 //// after the treatment, and the platelet removal rate was 20%.
  • the pressure before the column was 25 mmHg, and no pressure increase was observed.
  • a nonwoven fabric made of polypropylene (average fiber diameter: 2.9 m, basis weight 90 g: Zm 2 , polypropylene content: 99.9%) is irradiated with an electron beam in air at a dose of 70 kGy. did.
  • the hydrophilic coefficient of the nonwoven fabric after irradiation was 36%.
  • the hydrophilicity coefficients after 30 days, 90 days, and after accelerated storage were 35%, 34%, and 29%, respectively.
  • a non-woven fabric made of polypropylene (average fiber diameter: 1.7 m, basis weight 60 g: Zm 2 , polypropylene content: 99.9%) is irradiated with an electron beam in air at a dose of 500 kGy. did. After the irradiation, the nonwoven fabric was put into hot air at 98 ° C. and heat-treated for 60 minutes. The hydrophilicity coefficient of the leukocyte-removing material after the hydrophilization treatment was 28%. The leukocyte removal rate, platelet recovery rate, column pressure drop, activated complement (C3a) ratio, and bradykinin concentration ratio were determined in the same manner as in Example 1, and were 99.6% and 20%, respectively.
  • C3a activated complement
  • Plasma is applied to a non-woven fabric made of polypropylene (average fiber diameter: 1.1 nm, basis weight 60 g: / m 2 , polypropylene content: 99.9%) under an oxygen stream using a plasma irradiation device for 120 seconds. Irradiated. After irradiation, the non-woven fabric had a hydrophilicity coefficient of 0%. Thereafter, when the nonwoven fabric was stored at 60 ° C. for 6 weeks as in Example 1, the hydrophilicity coefficient of the nonwoven fabric was reduced to 41%, and it was not possible to impart hydrophilicity for a long time.
  • the leukocyte-removing material of the present invention is substantially composed of polyolefin, it has excellent heat stability and does not change its structure even after wet heat sterilization. In addition, since it is appropriately hydrophilic, it has excellent wettability, can be easily primed, and has leukocyte removal. The ability is also high. Since the hydrophilicity does not decrease with time, the excellent hydrophilicity is sufficiently maintained until it is used as a medical device.
  • the polyolefin material produced according to the production method of the present invention is particularly suitable as a material for medical devices such as a leukocyte removing material that requires wet heat sterilization.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

明 細 書 白血球除去材及び親水化ポリオレフィ ンの製造方法 技術分野
本発明は、 疎水性のポリオレフインを主成分とする、 白血球除去材及び該白血 球除去材に好適な親水化ポリオレフィン材料の製造方法に関する。
背景技術
近年、 輸血分野において、 白血球の混入による副作用が数多く知られている。 この副作用予防のため、 親水性の高いポリエステル性の不織布やコットン綿など の材料を用いて白血球除去が行われている。 また、 血小板製剤を輸血する場合に は、 白血球除去材料への血小板の粘着性を抑制するために親水性のポリマ一等を 材料表面に被覆する技術が用いられている。
一方、 全身性エリ トマト一デス、 悪性関節リウマチ、 多発性硬化症、 潰瘍性大 腸炎、 クローン病等の自己免疫性疾患、 白血病、 癌などの治療、 又は移植前の免 疫抑制の目的で白血球を選択的に除去する技術が進歩してきている。
従来、 親水性の高いポリエステル製の不織布ゃコッ トン綿などの材料が白血球 の除去能の高さから広く白血球除去材として用いられている。 また、 血液が接触 した際の適合性の観点から、 血液接触面に親水性を付与すべく白血球除去材にェ ステル構造やアミ ド構造を持たせることが一般的に行われている。 しかしながら、 これらの白血球除去材は、 親水性を重視するあまり、 熱的に不安定であり、 とり わけ湿熱滅菌等を行った場合、 材料の加水分解等がおこる可能性があり、 医療用 具としては必ずしも満足の行く材質ではなかった。
特開平 3— 2 7 3 1 7号公報には、 細孔長径が 0 . 5〜4 /z mであり、 C W S T (臨界湿潤表面張力） が 5 5〜8 0 d y n e Z c mであるポリエステル繊維に、 モノマーを放射線によりグラフ卜した白血球除去材が開示されている。 しかしな がら、 ポリエステル繊維又は上記モノマーがエステル結合を有しているために熱 的強度が弱く、 湿熱滅菌の際にグラフトモノマーが溶出する可能性があった。 一方、 ポリオレフィンは熱的安定性に優れる材料であり、 湿熱滅菌などの高工 ネルギー下で滅菌されることが必要な医療用材料としては、 滅菌後にも素材の強 度が維持される点で好ましい素材であると言える。 しかしながら、 ポリオレフィ ンの CW S Tは、 2 5 d y n e / c m〜3 0 d y n e / c m程度であり、 これら を直接利用することは適当ではなかった。
そこで、 特開平 1 - 2 5 6 9 7 1号公報には、 プラズマ処理によって親水化さ れたポリプロピレン製不織布からなる白血球除去材が開示されている。 し力、しな 力 らプラズマ処理では材料に一時的には親水性を付与できる力 付与された親水 性は経時的に減少してしまう。 したがって、 長期にわたって親水性を安定に維持 させることができない。 白血球除去材の場合、 特に親水化処理直後に使用される ことはまれで、 一定期間又は恒久的に親水化されている必要があるため、 プラズ マ処理による親水化処理は好ましいとはいえない。 また、 プラズマ処理を施す際、 親水性を高くするために発生される電荷がかなり多く、 捕体の活性化やブラジキ ニンの産生の恐れも高くなるので、 プラズマ処理による親水化材料は、 血液を処 理するための材料としては好ましいとはいえない。
本発明は、 上記の問題点に鑑み、 湿熱滅菌後においても材料の分解が少なく、 安定した親水性を有する白血球除去材を提供することを目的とし、 また、 原素材 が疎水性であっても恒久的に親水性を維持することができ、 プライミング性が良 く、 選択的な白血球の除去に優れた材料を提供することを目的とする。
さらに本発明は、 ポリオレフィンの特性を大きく変化させることなく長期にわ たって親水性を保持する親水化ポリオレフィンの製造方法を提供することを目的 とする。
発明の開示
本発明者等は、 前記課題を解決するために鋭意検討した結果、 ポリオレフイン を含む白血球除去材において、 親水性係数が 3 0 %以上 4 0 %未満である白血球 除去材が非常に有効であることを見い出した。 さらに本発明者等は、 上記白血球 除去材は、 プライミ ング性が飛躍的に向上しており、 しかも湿熱滅菌に対しても 驚くほど安定であることを見い出し、 本発明を完成するに至った。
即ち本発明は、 実質的にポリオレフインからなる白血球除去材において、 親水 性係数が 3 0 %以上 4 0 %未満である白血球除去材である。 本発明はまた、 親水化ポリオレフイ ンの製造方法であって、 実質的にポリオレ フィンに放射線を 1 5 k G y以上 3 0 0 k G y未満照射する工程、 及び放射線照 射後、 7 5 °C以上 1 2 5 °C未満の温度で該ポリオレフィンを加熱する工程を含む 親水化ポリオレフィンの製造方法である。
本発明でいう白血球除去材とは、 血液、 体液等の白血球含有液から、 白血球を 濾過又は吸着等の機序で除去するための材料を言う。
発明を実施するための最良の形態
本発明の白血球除去材において、 「実質的にポリオレフインからなる」 とは、 白血球除去材が、 もともとは疎水性であったポリオレフィンに改質により親水性 を付与した改質ポリオレフインから本質的になることを意味する。 即ち、 ポリオ レフィンの材料形態を変化させることなく、 例えば放射線照射によりポリオレフ インそのものを変化 （改質） させて得られるものからなることを意味する。 した がって、 例えば、 他成分である親水性モノマ一をポリオレフインにグラフト処理 して得られるもの、 他成分である親水性ポリマーでポリオレフィンをコ一ティン グ処理して得られるものは、 本発明の 「実質的にポリオレフインからなる」 白血 球除去材には包含されない。
また、 本発明の白血球除去材は、 ポリオレフイ ンに通常含まれている抗酸化剤 及び安定剤を含んでいてもよい。 さらに、 本発明の白血球除去材は、 ポリオレフ ィン以外の疎水的なポリマーをポリオレフィンを保持する目的で少量含んでいて もよい。
ポリオレフィンとは、 アルゲン又はアルキンを単独重合又は共重合させて得ら れたポリマーを言う。 ポリオレフインを例として、 ポリエチレン、 ポリプロピレ ン、 ポリブチレン等の単独重合により得られたポリオレフイン、 又はポリプロピ レン一ポリエチレン共重合体、 ポリブチレン一ポリプロピレン共重合体等の共重 合により得られたポリオレフインが挙げられる。 熱的強度の点から、 ポリプロピ レン、 ポリブチレン、 又は、 ポリエチレン一ポリプロピレン共重合体、 ポリェチ レン一ポリプチレン共重合体等が好ましい。 白血球除去材の制御性の点から最も 好ましくは、 ポリプロピレン又はポリプロピレンーポリエチレン共重合体等が挙 げられる。 本発明にいう親水性係数は、 以下の様に定義される。 即ち、 一定重量比で段階 的に調製されたエタノール水溶液を、 約 1 の液滴として、 低濃度側から白 血球除去材に接触させ、 この時、 該白血球除去材を初めて湿潤させた時のエタノ ール水溶液の濃度を親水性係数という。 ただし、 湿潤は材料の密度に依存するた め材料によっては完全に湿潤しない場合があるが、 この場合は接触角が 1 2 0 ° 以上となった時のエタノール水溶液の液濃度を本発明にいう親水性係数とする。 ここでいう接触角とは、 用いた液滴と該白血球除去材との成す角をいい、 繊維の ように球面又は円柱面で測定を行う場合は材料面と液滴の中心の接線と液滴外面 のなす角を用いる。 即ち、 接触角とは材料に接している部分の液滴中心における 材料側接線と液滴とがなす角である。 接触角は公知の接触角測定装置により測定 できる。
なお、 この方法により測定された各繊維状材料の親水性係数は、 ポリエチレン 不織布が 4 3 %、 ポリプロピレン不織布が 4 1 %、 ポリプチレン繊維が 4 3 %で あり、 ポリオレフィン繊維はいずれも通常の組成においては親水性係数が 4 0 % より高い。
本発明の白血球除去材は、 プライミング性、 血液との親和性、 及び血液への低 刺激性の観点から、 親水性係数が 3 0 %以上 4 0 %未満という弱親水性である必 要がある。
材料の親水性係数が 4 0 %以上では、 疎水性が高いことになり、 血漿との親和 性が低く、 血液をはじくようになるので、 かかる材料は適さない。 また、 材料の 親水性係数が 4 0 %以上では、 あらかじめエタノール等の比較的親和性の高い溶 液で前処理をしておかないと、 水によるプライミングが行えないため、 ブライミ ング時の操作が煩雑となるため、 かかる材料は適さない。
一方、 親水性係数が 3 0 %未満の場合は、 材料の親水性が高まるのでブライミ ング性は向上する力 \ 親水性基の存在により、 血液を処理した際に多量の補体が 活性化されたり、 ブラジキニンが産生される可能性が高まるので、 かかる材料も 適さない。
また、 放射線照射により親水性を付与し親水性係数が 3 0 %未満となったポリ ォレフィン材料は、 材料強度が低下しており、 白血球除去用の医療用材料として 適さない。
親水性係数はより好ましくは 3 1 %以上 4 0 %未満、 さらに好ましくは 3 2 % 以上 3 9 %未満である。
本発明の親水性係数を有する、 実質的にポリオレフィンからなる多孔質体の白 血球除去材は、 親水性係数が 4 0 %以上の材料に、 例えば水酸基及び Z又はケト 基を付与して親水性係数を 3 0 %以上 4 0 %未満にするという方法によって得る ことができる。 具体的には、 ①材料自体にもともと内在しているエステル基又は エーテル基を加水分解する方法、 ②ポリオレフイ ンに後から酸素存在下で、 放射 線を照射し、 表面をパ一ォキシドにする方法、 及び③硫酸等の酸化剤により化学 的に反応させる方法等のいずれの方法によっても、 水酸基及び Z又はケト基を付 与して白血球除去材の親水性係数を所望の範囲とすることが可能である。
なかでも、 水酸基を有さないポリオレフィンに酸素存在下で放射線を照射する 方法が、 最も良好に、 かつ簡便に所望の親水性係数になるように水酸基及び Z又 はケト基を付与することができる。 空気中で又は酸素存在下で放射線を照射した 場合、 材料にペルォキシドが生成する。 このペルォキシドを水の存在下で熱分解 する力、、 又は還元剤によりレドックス分解することで、 ラジカルを開裂させ、 表 面に水酸基を導入することができる。 また、 同時に起こるラジカルの再結合によ り効率よくケト基も導入することができる。 放射線として、 特に透過率の点から、 電子線が最も好ましく用いられる。
特に、 親水性の安定性及び生体適合性の点から、 ポリオレフィンに放射線を 1 5 k G y以上 3 0 0 k G y未満照射し、 照射後に 7 5 °C以上 1 2 5 °C未満で加熱 して得られる白血球除去材が好ましい。
ポリオレフィンに微量の水酸基を付与させる場合、 上記に示すような公知のい ずれの反応を用いることも可能であるが、 共有結合により水酸基及び/又はケト 基を付与することが好ましい。
本発明の白血球除去材は、 材料表面に水酸基及び Z又はケト基を有しているこ とが好ましい。
本発明でいう表面とは、 血液と接触できる面をいい、 血液が接触できない材料 内部及び内部の面は含まない。 従って、 そのような部分 （材料内部及び内部の 面） の親水性係数がいかなる値であったとしても、 本発明の白血球除去材の表面 の親水性係数の判断にお 、ては、 考慮する必要はなし、。
本発明の白血球除去材は特に、 少なくともポリプロピレン一ポリプロピレンァ ルコールを含むことが好ましい。 ポリプロピレン一ポリプロピレンアルコールと は、 プロピレンとプロピレンアルコールとの共重合体であってもよいし、 ポリプ ロピレンに後から水酸基を共有結合で付与した材料でもよい。
本発明の白血球除去材には材料に貫通孔を有する多孔質体が有効に用いられる。 多孔質体の好ましい形状を例示すると、 繊維状、 スポンジ状、 発泡体等が挙げら れる。 なかでも製造面及び最終製品の白血球除去性能の点から、 繊維状材料が特 に良好に白血球除去材として用いられる。 繊維状材料の好ましい具体的な形状を 例示すると、 繊維状、 綿状、 糸状、 束状、 簾状、 織布状、 不織布状が挙げられる。 材料形状の制御のし易さ及び取り扱い性、 白血球除去性能の点から、 織布、 不織 布が好ましく、 性能制御のし易さから不織布が最も好ましい。
多孔質体の平均孔径は 1 . 0 z m以上 1 0 0 m未満が好ましい。 平均孔径が 1 . 0 m未満では血液の流動性が悪く、 流れ抵抗が高くなるため好ましくない。 一方平均孔径が 1 0 0 /z m以上であると表面積減少に伴う白血球との接触頻度が 減少するため白血球除去率が低下するため好ましくない。 以上の観点から、 多孔 質体の平均孔径は、 より好ましくは 3 / m以上 8 0 //未満、 最も好ましくは 5 // m以上 6 0 〃m未満でめる。
本発明でいう平均孔径とは、 水銀圧入法により求めた細孔の直径をいう。 水銀 圧入法による測定により （島津製作所製、 ポアサイザ 9 3 2 0 ) 、 縦軸に細孔の 容量をとり、 横軸に孔径をとつてグラフを描き、 そのピークに当たる点 （最頻値） を平均孔径とする。 なお水銀圧入法による測定値としては、 1〜2 6 5 0
P s i aの圧力範囲で測定した値を用いる。
本発明において、 白血球除去材の形状が不織布状の場合、 白血球との接触頻度 を上げるために繊維径は細いことが好ましく、 平均繊維直径が 1 /z m以上 1 0 0 m未満であることが好ましい。 白血球除去性の観点から、 平均繊維直径が 1 / m以上 5 0 m未満が更に好ましく、 平均繊維直径が 1 /z m以上 3 0 z m未 満が最も好ましい。 不織布を構成する繊維の平均直径は、 例えば不織布を構成している繊維の走査 型電子顕微鏡写真を撮り、 無作為に選択した 1 0 0本以上の繊維の直径を測定し、 それらを数平均する方法で求められる。
本発明の白血球除去材において、 不織布の目付は、 公知の試験方法により測定 することができ、 強度の点からできるだけ大きい方が好ましい。 具体的には目付 は、 1 5 g /m 2 以上が好ましい。 一方、 目付が大きすぎると血液の流れ性が不 良になるため、 この上限は 2 0 0 g /m 2 未満であることが好ましい。 不織布の 目付は、 より好ましくは、 2 0 g /m 2 以上 1 5 0 g /m 2 であり、 最も好まし くは、 2 0 g /m2 以上 1 0 0 gノ m 2 である。
本発明に用いる不織布は、 単一の不織布を用いてもよいし、 さらに目付又は平 均繊維直径の異なる不織布を 2層以上重ねた構造としたものを用いてもよい。 本発明の白血球除去材は、 生体適合性に特に優れており、 補体の活性化、 又は ブラジキニンの活性化を抑制することができる。 そこで、 本発明の白血球除去材 はその生体適合性の高さで規定することができる。
白血球除去材が血液と接触した場合に活性化される補体の濃度は、 低いことが 好ましく、 活性化補体濃度の値が接触前の該濃度の 0 . 5倍以上 1 0倍未満であ ることが好ましい。 補体活性化の指標としては、 活性化されやすい C 3 a又は C 4 aの活性化濃度の値を用いることができ、 これにより生体適合性を良好に評価 することができる。 親水化係数が 3 0 %未満であると水酸基等の親水性基が多い ため、 活性化補体濃度が高くなり、 生体適合性が高いとは言えないため、 あまり 好ましいとはいえない。 そこで活性化捕体濃度の値は、 接触前の該濃度の好まし くは 0 . 5倍以上 8倍未満、 最も好ましくは 0 . 5倍以上 6倍未満である。
活性化補体濃度は、 公知のラジオィムノアッセィ 2抗体法 （日本臨床 5 3巻、 1 9 9 5年増刊号 （下巻） ） 等の方法で測定できる。
ポリオレフィンに放射線を照射したときに発生するパ一ォキシドは、 加熱工程 がないと陰性荷電として作用するため、 ブラジキニン濃度が高くなり、 生体適合 性が高いとは言えないため、 あまり好ましいとはいえない。
本発明の白血球除去材が血液と接触した場合に活性化されるブラジキニンの濃 度は、 低いことが好ましく、 ブラジキニン濃度の値が接触前の該濃度の 1倍以上 1 0 0倍未満であることが好ましく、 1倍以上 8 0倍未満であることがさらに好 ましく、 1倍以上 6 0倍未満であることが最も好ましい。
ブラジキニン濃度は、 公知のラジオィムノアツセィ、 ェンザィムィムノアッセ ィ等の方法で簡便に測定することができる。
本発明の白血球除去材は、 材料の安定性及び親水性の安定性の点から放射線照 射後のラジカル残存量が低いことが好ましい。 ポリオレフイ ンのラジカル量は、 電子スピン共鳴装置 （ESR) を用いて測定することができる。 ESRの測定時 に、 白血球除去材と共にマンガンラジカルも同時に測定し、 白血球除去材に残存 するラジカルによる最大ピークをマンガンラジカルのピークで除したラジカル強 度比を用いることでラジカル残存量を定量化することが可能である。
材料中にラジカルが残存すると、 残存ラジカルにより材料の劣化が起こるため ラジカル強度比は低いことが好ましい。
更に血液と接触した場合、 ラジカル強度比が高いと、 接触後にブラジキニン濃 度が上昇することが解った。
ラジカル強度比は、 lZg未満であることが好ましい。 ラジカル強度比が 1/ g以上の場合、 ブラジキニン濃度が接触前の 1 0 0倍以上となり好ましくない。 より好ましいラジカル強度比は 0. 5/g未満、 最も好ましいラジカル強度比は 0. lZg未満である。
本発明の白血球除去材は、 その親水性が長期的に変化しないことが好ましい。 具体的には、 医療用具として用いられる保存条件において、 少なくとも 6ヶ月間 以上、 好ましくは 1年以上、 最も好ましくは 3年以上安定であることが好ましい。 本発明の白血球除去材は少なくとも入口と出口を有する容器に充填して白血球 除去フィルター装置として有用に用いることができる。
白血球除去フィルター装置の内部に白血球除去材を充填する場合、 充塡密度に より細孔の状態が変化するため、 充填密度を規定することは重要である。
本発明の白血球除去フィルター装置への充塡密度は 0. 0 1 g/ cm3 以上 0. 4 0 g/cm3 未満であることが好ましい。 充塡密度が 0. 0 1 g/cm;) 未満 であると白血球の接触頻度が低下し好ましくない。 一方、 充塡密度が 0. 4 0 g /cm3 以上であると、 細孔が変形又は閉塞し、 血液流路を狭くするため好まし くない。 以上の観点から、 充塡密度は好ましくは、 0. O l g/cm3 以上 0. 3 5 g/cm3 未満、 更に好ましくは 0. 0 5 gZcm3 以上 0. 3 0 gZ cm3 未満である。
白血球除去フィルター装置に白血球除去材を充塡する場合、 白血球除去材間に スぺーサ一材を積層させることもできる。 積層構造を用いると、 血液の流れに圧 変化が生じ、 血球に凝集と拡散がおこり、 効率的に白血球を除去することができ る。
また、 白血球除去材とスベーサー材の積層を行う場合、 血液の流れに対して垂 直方向に積層する形状及び/又は円筒形状が良好に用いられる。 この場合、 白血 球除去材とスぺ一サ一材の比 （以下、 積層比という） を規定することは重要であ る。 積層比は以下の式で求められる。
積層比 =白血球除去材の厚み Zスぺ一サー材の厚み
積層比が 0. 5以上 1 0未満のとき効率的な圧変化を生じ、 良好な白血球除去 が可能となる。 積層比が 0. 5未満の時は、 白血球除去材の量が相対的に減少し、 白血球除去フィルター装置を大型にしなければならない。 一方積層比が 1 0以上 のときは、 白血球除去材の厚みが厚くなり、 血液流れに十分な圧変化が得られな い。 以上の観点から、 積層比は、 好ましくは 0. 5以上 8未満で、 最も好ましく は 0. 5以上 5未満である。
本発明に言うスぺーサ一層とは、 白血球除去材層よりも血液がより流れやすい 層であり、 目の粗い網状の金属又は合成樹脂、 無機繊維、 合成繊維、 若しくは白 血球除去フィルター層に使用される不織布よりも平均繊維径の大きな不織布など 力用いられる。
本発明の白血球除去フィルタ一装置で用いるスぺーサ一材としては、 網状及び Z又は織布状、 又は不織布状の材料が良好に用いられる。 これらスぺ一サ一の好 ましいメッシュサイズは、 3メッシュ以上 1， 0 0 0メッシュ未満である。 メッ シュサイズが 1， 0 0 0メッシュ以上の場合、 スぺ一サ一材の目が細かくなりす ぎて白血球除去材と積層しても、 十分な流れの圧変化が得られず好ましくない。 一方、 メッシュサイズが 3メッシュ未満の場合、 メッシュ材の目に白血球除去材 が入り込み十分な流れの圧変化が得られず好ましくない。 本発明の白血球除去材を滅菌する方法としては、 照射滅菌、 湿熱滅菌、 薬剤滅 菌等公知の方法が用いられる。 好ましくは湿熱滅菌により滅菌できる。
本発明の白血球除去材は使用時における操作性及び滅菌中の白血球除去材の安 定性の点から、 充填液と共に湿潤状態で滅菌することが好ましい。 充填液は、 白 血球除去材の劣化を起こさない液であれば、 いずれの液体も良好に用いられるが、 使用時に充塡液が残存した場合でも血液等に悪影響を及ぼさない水溶液であるこ とが好ましい。 特に血液成分から白血球を除去する場合、 注射用蒸留水、 イオン 交換水、 限外濾過水等の水や、 塩を含有する水溶液が好ましく用いられる。
以下、 本発明の親水化ポリオレフィンの製造方法を説明する。 ポリオレフイ ン に 1 5 k G y以上 3 0 0 k G y未満の放射線を照射する工程、 続いて、 放射線照 射後の該材料を 7 5 °C以上 1 2 5 °C未満の温度で加熱する工程をこの順に、 施す ことによりポリオレフィンを親水化処理し、 かつ長期に亙ってポリオレフィンに 親水性を維持させることができる。
酸素共存下で材料に放射線を照射すると、 効率的に親水化を行うことができる ため好ましい。 良好にポリオレフィンを親水化するために、 酸素濃度は好ましく は 0 . 1 %以上 1 0 0 %未満、 更に好ましくは 0 . 1 %以上 5 0 %未満である。 従って、 空気中で照射することで効率的に親水化処理が可能である。
更に、 材料の劣化を抑制する点から、 放射線の照射線量を規定することも重要 である。 材料の親水化に必要な放射線の照射線量は 1 5 k G y以上 3 0 0 k G y 未満である。 放射線の照射線量が 1 5 k G y未満であるとこれに加えて加熱処理 を施しても十分な親水性が得られないため好ましくない。 一方、 放射線の照射線 量が 3 0 0 k G y以上では、 材料の劣化が著しく好ましくない。 更に好ましい放 射線の照射線量は 1 5 k G y以上 2 0 0 k G y未満、 最も好ましい照射線量は 3 0 k G y以上 1 0 0 k G y未満である。
また、 放射線としては、 電子線、 ァ線、 α線、 /3線、 X線等が用いられ、 親水 化の効率の点から、 好ましくは、 電子線又は 7線が用いられる。 更に放射線の適 度な透過性の点から、 最も好ましくは電子線が用いられる。
また、 照射後の熱処理は、 加熱のための手段であればいずれの方法も使用可能 である力 好ましい加熱方法を挙げると、 乾燥状態での加熱、 熱水中での加熱、 又は高圧蒸気下での加熱が有効に用いられる。 最も好ましくは、 作業の簡便性の 点から熱水中での加熱が用いられる。
加熱温度は、 それが生成したペルォキシドが開裂する温度であり、 且つ残存す るラジカル量を急速に減少させることができるという点から、 7 5°C以上 1 2 5 °Cが好ましい。 加熱温度が 7 5°C未満の場合、 ペルォキシドの開裂が十分行われ ないため好ましくない。 このような場合に、 白血球除去材として用いると、 残存 するペルォキシドにより血液適合性が低下し、 ブラジキニン等の活性化を起こす ため生体適合性の点からも好ましくない。 加熱温度が 1 2 5 °C以上であると、 ぺ ルォキシドの開裂は十分である力 \ 材料の劣化が増加し好ましくない。 また、 加 熱温度は材料の融点以下である必要がある。 以上の観点から加熱温度は更に好ま しくは 8 0 °C以上 1 2 5 °C未満、 最も好ましくは 8 0 °C以上 1 2 1 °C未満である。 更に加熱時間を規定することも重要である。 ペルォキシドの開裂及び残存ラジ カル量の減少という点から、 加熱時間は 1分以上 2 0 0分未満が好ましい。 加熱 時間が 1分未満であるとペルォキシドの開裂が十分でないため好ましくない。 加 熱を 2 0 0分以上実施してもラジカルの残存量がほとんどなくなるため効率的で はない。 以上より加熱時間は更に好ましくは 1 0分以上 1 2 0分未満、 最も好ま しくは 1 5分以上 1 2 0分未満である。 このような加熱時間であれば、 効率的に ペルォキシドの開裂及び残存ラジカル量の減少が達成できる。
本発明の方法によれば、 ポリオレフィンに効率的に親水性を付与することがで き、 その結果として得られた親水性ポリオレフィンは、 親水性が長期にわたって 変化せず、 材料としての劣化も少なく、 またラジカル等の残存量も少ないため、 様々な用途、 特に医療用途等に好適に用いられる。
以下に実施例を示し、 本発明をより詳細に説明する。
実施例 1
ポリプロピレンからなる不織布 （平均繊維直径： 1. 7〃m、 目付 6 0 g ： Z m2 、 ポリプロピレン含量： 9 9. 9 9 %) に電子線を 5種類の照射線量 （A： 1 5 kGy、 B : 5 0 kGy、 C : 7 0 kGy、 D ： 1 0 0 kGy、 及び E ： 1
5 0 kGy) で空気中で照射した。 照射後の各不織布を 9 8 °Cの熱水中に投入し、
6 0分間加熱処理した。 加熱処理後、 各々の不織布を熱水から取り出し、 真空乾 燥により 4 0°Cで 4 0時間乾燥し、 目的の白血球除去材を得た。 親水化処理後の 白血球除去材の親水性係数を表 1に示す。 各白血球除去材の一部を圧縮し、 フ一 リエ変換赤外吸収スぺク トル装置 （FT/1R— 7 3 0 0、 日本分光社製） により赤 外吸光スぺクトルを測定したところ、 3, 7 0 0 cm 1付近に水酸基に由来する 吸収及び 1, 7 0 0 cm—'付近にケト基に由来する吸収を確認した。
各白血球除去材の白血球除去能を評価するため、 直径 6 8 cmの円に切断 した後， 入口と出口を有する容量 1 m 1の容器にそれぞれのフィルタ一 5枚 （充 塡密度 0. 1 g/cm3 ) を充塡した。 充塡液として注射用蒸留水を加え、 ブラ ィミングを行ったところ容易にプライミングでき、 目的の白血球除去カラムを作 成することができた。
得られたカラムに、 ACD— A加ヒト新鲜血液 3 m 1 (血液： ACD— A = 8 ： 1 (容量比） ） をシリンジポンプで流速 0. 5m 1 Zm i nでカラム入口か ら送液し、 カラム出口から処理後の血液を回収した。
白血球除去率は、 処理前後の白血球濃度をチュルク染色によりカウントし、 白 血球濃度を求めることにより算出した。 処理前の白血球濃度は 5， 2 0 0個7 しであった。 白血球除去率を表 1に示す。
白血球除去率 （％) は下式により求めた。
白血球除去率 = 1 0 0 X (処理前白血球濃度一処理後白血球濃度） /処理前白 血球濃度
またこのとき血小板は公知の血球カウンタ一で測定した。 処理前の血小板濃度 は 4 0万個/ Lであった。 血小板除去率を表 1に示す。
血小板除去率 （％) は下式により求めた。
血小板除去率 = 1 0 0 X (処理前血小板濃度一処理後血小板濃度） /処理前血 小板濃度
またカラム前の圧力はマノメータにより測定した。 結果を表 1に示す。
更に、 このとき活性化補体濃度 （C 3 a) (SRL社） 及びブラジキニン濃度 (SRL社） を測定した。 C 3 aは処理前が 1 0 O n gZm lであり、 ブラジキ ニン濃度は処理前が 1 0 0 p g/m 1であった。
処理前の濃度で処理後の濃度を除して、 それぞれの活性化の程度を計算し、 表 1に示す。
更に、 各々の不織布のラジカル強度について電子スピン共鳴装置 （日本電子社 製、 JES— FE 2 XG) で、 ラジカル強度を測定した。 このとき、 コントロー ルとしてマンガンラジカル （日本電子社製 E SRマーカ一サンプルを用いる： M ηθ中に含まれるマンガンイオン （Mn2+) の 6本の ESRスぺクトル中、 低磁 場側から数えて 3本目と 4本目の信号の間隔は、 周波数によらずに一定 （86. 9 G a u s s) であり、 この 4本目のピークを基準ピークとして用いる） を用い た。 マンガンに対する得られたピークのラジカル強度比を表 1に示す。
更に、 照射線量 Dの白血球除去材を、 室温で、 空気存在下 30日間、 90日間 保存した。 保存後の白血球除去材の親水性係数はいずれも 35%であった。
更に、 照射線量 Dの白血球除去材について、 下記の条件で加速保存試験を実施 した。 加速保存試験の条件は 60 °Cで 6週間とした。 （3年間保存と同等、 GU I DEL I NES FOR I NDUSTR I AL RAD I AT I ON STER I L I ZAT I ON OF D I SPOSABLE MED I CAL PRODUCTS (I AEA - TECDOC - 539 ) 4. 2. 1
Ma t e r i a l s c o m p a t i b i 1 i t y参照） 。 保存後の白血球除去 材の親水性係数は保存前と変わらず 35%であった。
更に、 照射線量 Dの白血球除去材を水中で 1 2 1 °Cで 20分間ォ一トクレーブ により滅菌した。 滅菌後の白血球除去材を 40°Cで 2 0時間乾燥した。 このとき の白血球除去材の親水性係数は 35%であり、 滅菌により親水性の低下は認めら れなかった。
比較例 1
電子線照射がない以外は全く実施例 1と同様の操作を実施した。 この時の不織 布の親水性係数は 4 1 %であった。 これを充塡したカラムを実施例 1と同様に作 成し、 注射用蒸留水でのプライミングを実施した力く、 プライミング液の入口側の 圧力が上昇したため、 プライミングを実施することができなかった。 従って、 ェ タノ一ル 1 m 1で親水化を行った後、 注射用蒸留水 5 m 1でブライミングを行つ
^*— o
この時の血液試験では、 白血球数は、 処理前の 5， 200個 〃 から 1， 3 0 0個// zLに減少し、 白血球除去率は 7 5 %であった。 このとき血小板数は、 処理前の 4 0万個 Z Lから 8万個 Z /Lに減少し、 血小板除去率は 8 0%であ つた。 濡れ性不良による白血球の片流れにより除去率低下が認められた。 血液フ ロー中に濡れ性不良が原因と思われる、 カラム前圧力 1 0 OmmHgの圧上昇が 認められた。 更に実施例 1と同様の方法で活性化補体 （C 3 a) 比、 ブラジキニ ン濃度比を求めたところ、 それぞれ 2倍、 1. 1倍であった。
実施例 2
ポリエチレンからなる発泡シート （ポア直径： 5 0 /m、 厚み 1 Omm) を電 子線照射装置を用いて照射線量 1 0 0 kGyで空気中で照射した。 照射後不織布 を 9 8 °Cの熱水中に投入し、 6 0分間加熱処理した。 加熱処理後不織布を熱水か ら取り出し、 真空乾燥により 4 0°Cで 4 0時間乾燥し、 目的の白血球除去材を得 た。 親水化処理後の白血球除去材の親水性係数は、 3 7%であった。 本白血球除 去材の一部を圧縮し、 フーリエ変換赤外吸収スぺクトル装置 （FTZIR— 7 3 0 0、 日本分光社製） により赤外吸光スペク トルを測定したところ、 3， 7 0 0 cm 1 付近に水酸基に由来する吸収及び 1， 7 0 0 cm—1付近にケト基に由来する吸収 を確認した。
本白血球除去材の白血球除去能を評価するため、 直径 0. 6 8 cmの円に切断 した後、 入口と出口を有する容量 1 m 1の容器に上記フィルタ一 2枚 （充塡密度 0. 0 5 g/cm3 ) を充填した。 充塡液として注射用蒸留水を加え、 プライミ ングを行ったところ容易にプライミングを行うことができ、 目的の白血球除去力 ラムを作成することができた。
得られたカラムに、 ACD— A加ヒト新鮮血液 5m 1 (血液： ACD— A = 8 ： 1 (容量比） ） をシリンジポンプにて流速 0. 5m 1 /m i nでカラム入口 から送液し、 カラム出口から処理後の血液を回収した。
白血球除去率は、 処理前後の白血球数をチュルク染色によりカウントし、 白血 球数を求めることにより算出した。 処理前の白血球数は 5， 2 0 0個/// L、 処 理後のそれは 8 0 0個 Z〃Lであり、 従って、 白血球除去率は 8 4. 6%であつ た。 またこのとき血小板は公知の血球カウンタ一で測定したところ、 処理前の血 小板数 4 0万個/; tzL、 処理後のそれは 3 9万個 であり、 血小板の除去率 を同様にして求めたところ、 血小板除去率は 2. 5%であった。 またカラム前の 圧力は 1 OmmHgで圧上昇は認められなかった。 更に実施例 1と同様の方法で 活性化補体 （C 3 a) 比、 ブラジキニン濃度比を求めたところ、 それぞれ 2. 1 倍、 3. 1倍であった。
比較例 2
電子線照射しない以外は実施例 2と同様の評価を実施した。 このときの発砲シ —卜の親水性係数は 4 3%であった。 その結果、 親水性の不足により血液が流れ ず、 圧上昇のため血液のフローが困難であった。
実施例 3
電子線照射線量を 7 0 kGyにした以外、 全く実施例 1と同様の操作を行い、 本発明の白血球除去材を得た。 この白血球除去材の親水性係数は 3 6%であった。 1 5 cmx 7 0 cmに白血球除去材からなる不織布を切断し、 これら 2枚を同サ ィズに切断したスぺ一サー材 （ポリプロピレン製メッシュ （メッシュサイズ： 1 0メッシュ） ） とともに積層し、 直径 1 cmの芯を用いて円筒状に巻き、 直径 4. 2 cmで長さ 1 5 cmの円筒 （積層比 1 ) を得た。 この円筒の上下をポリウレタ ン接着剤で接着し、 円筒片側の中心に貫通孔を有するノズルを接着した。 本円筒 を片側にノズルを有する容器に充塡して、 目的の白血球除去フィルター装置 （充 塡密度： 0. 0 2 g/cm2 ) を作成し、 注射用蒸留水を充填し、 1 2 1°Cで 2 0分間オートクレープによる滅菌を実施した。 この時、 カラム入口はノズル未接 着側で、 出口はノズル接着側とした。
得られたカラムに、 ACD— A加ゥシ新鮮血液 3， 0 0 0 m l (血液： ACD — A = 8 ： 1 (容量比） ) を口一ラーポンプを用いて流速 5 0 m 1 /m i nで力 ラム入口から送液し、 カラム出口から処理後の血液を回収した.
白血球除去率は、 処理前後の白血球数をチュルク染色によりカウントし、 白血 球濃度を求めることにより算出した。 処理前の白血球濃度は 5， 0 0 0個/ し、 処理後のそれは 3 0個/〃 Lであり、 白血球除去率は 9 9. 4%であった. また、 血小板濃度は処理前が 4 5万個/ Lであり、 処理後が 3 6万個 Z Lで、 血小 板除去率は 2 0%であった。 またカラム前の圧力は 2 5 mm Hgで圧上昇は認め られなかった。 実施例 4
電子線照射量を 1 0 0 k G yにした以外、 全く実施例 1と同様の操作を行い、 本発明の白血球除去材を得た。 このときの白血球除去材の親水性係数は 3 5%で あり、 CWST値は 3 9 d y n eZcmであった。 この白血球除去材を 1 2. 5 cm角に切断した。 この不織布を入口と出口を有する容器に実施例 3と同じスぺ —サ一材と共に積層比 2で積層し、 充塡し、 目的の白血球除去フィルタ一装置 (充填密度： 0. 2 5 gZcm3 ) を得た。
得られた力ラムに、 A C D— A加ゥシ新鮮血液 1， 0 0 0 m l (血液： A C D — A= 8 ： 1 (容量比） ) をローラ一ポンプを用いて流速 2 5 m 1 /m i nで力 ラム入口から送液し、 カラム出口から処理後の液を回収した。
白血球除去率は、 処理前後の白血球濃度をチュルク染色によりカウントし、 白 血球濃度を求めることにより算出した。 処理前の白血球数は 5， 7 0 0個 Z〃L、 処理後のそれは 4 1個 ZwLであり、 白血球除去率は 9 9. 2%であった。 また このとき、 血小板濃度は処理前が 3 5万個 Z zLで処理後が 2 8万個///しで、 血小板除去率は 2 0 %であった。 またカラム前の圧力は 2 5 mmHgで圧上昇は 認められなかった。
実施例 5
ポリプロピレンから成る不織布 （平均繊維直径： 2. 9 m、 目付 9 0 g : Z m2 、 ポリプロピレン含量： 9 9. 9 9 %) に電子線を照射線量 7 0 k G yで空 気中で照射した。 照射後の不織布の親水性係数は、 3 6%であった。 実施例 1と 同条件で保存を行ったところ、 3 0日後、 9 0日後、 加速保存後の親水性係数は、 それぞれ 3 5%、 3 4%、 2 9%であった。
比較例 3
ポリプロピレンから成る不織布 （平均繊維直径： 1. 7 m、 目付 6 0 g : Z m2 、 ポリプロピレン含量： 9 9. 9 9 %) に電子線を照射線量 5 0 0 k G yで 空気中で照射した。 照射後不織布を 9 8 °Cの熱風中に投入し、 6 0分間加熱処理 した。 親水化処理後の白血球除去材の親水性係数は、 2 8%であった。 実施例 1 と同様の方法で白血球除去率、 血小板回収率、 カラム圧損、 活性化補体 （C 3 a) 比、 ブラジキニン濃度比を求めたところ、 それぞれ、 9 9. 6%、 2 0%、 2 5 mmHg、 2 0倍、 1 5 0倍であり、 生体適合性が低下していることがわかった。 さらに、 過照射により白血球除去材の引っ張り破断強度が、 照射前に比べ 1 /4 に減少していることがわかった。
比較例 4
ポリプロピレンから成る不織布 （平均繊維直径： 1. 1 nm、 目付 6 0 g : / m2 、 ポリプロピレン含量： 9 9. 9 9 %) にプラズマを、 プラズマ照射装置を 用いて酸素気流下 1 2 0秒間照射した。 照射後、 不織布の親水性係数は 0 %であ つた。 その後、 実施例 1と同様に 6 0°Cで 6週間保存したところ、 不織布の親水 性係数は 4 1 %に低下し、 長期に亙る親水性の付与はできなかった。
比較例 5
ポリプロピレンからなる不織布 （平均繊維直径： 1. 7 /zm、 目付 6 0 g : / m2 、 ポリプロピレン含量： 9 9. 9 9 %) を 2 0 %エチレンビニルアルコール 共重合体 （ビニルアルコール含量 2 0 %) エタノール溶液 （wZw%) に 1 0分 間浸積し、 コーティングした。 取り出した不織布を 5 0 °Cで 1 0時間乾燥し、 コ 一ティング不織布を得た。 この不織布を重量比で水：不織布 = 1 0 0 ： 1で 1 2 1 °Cで 2 0分間、 ォ一トクレーブにより滅菌を行ったところ、 エチレンビニルァ ルコールの剥離に起因する白濁が発生した。
表 1
Figure imgf000019_0001
産業上の利用可能性
本発明の白血球除去材は、 実質的にポリオレフインからなるので、 熱安定性に 優れており、 湿熱滅菌後においても構造が変化しない。 しかも適度に親水化され ているので、 濡れ性に優れ、 プライミングも容易に行うことができ、 白血球除去 能も高い。 そしてこの親水性は経時的に低下しないので、 医療用器具として使用 されるまで十分にその優れた親水性が維持される。
また、 本発明の親水化ポリオレフイ ンの製造方法を行うことにより、 疎水性の ポリオレフイ ン材料に、 適度な親水性を付与することができ、 しかもその親水性 は経時劣化せず、 長い間維持されるものとなるので、 本発明の製造方法にしたが つて製造されたポリオレフィン材料は、 特に湿熱滅菌が必要な白血球除去材など の医療機器用材料として好適である。

Claims

請 求 の 範 囲
I. 実質的にポリオレフインからなる白血球除去材であって、 該白血球除去材 の表面の親水性係数が 3 0 %以上 4 0 %未満である白血球除去材。
2. 前記親水性係数が 3 2 %以上 3 9 %未満である請求項 1記載の白血球除去 材。
3. 前記白血球除去材が多孔質体である請求項 1記載の白血球除去材。
4. 前記多孔質体の平均孔径は 1 . 0 m以上 1 0 0 / m未満である請求項 3 記載の白血球除去材。
5. 前記多孔質体が繊維からなる構造体である請求項 3記載の白血球除去材。
6. 前記繊維からなる構造体が不織布である請求項 5記載の白血球除去材。
7. 前記不織布の平均繊維直径が 1 m以上 1 0 0 / m未満である請求項 6記 載の白血球除去材。
8. 表面に少なくとも水酸基及び Z又はケト基を有する請求項 1記載の白血球 除去材。
9. ポリオレフィンが少なくともポリプロピレンを含む請求項 1記載の白血球 除去材。
1 0. 生体適合性に優れている請求項 1記載の白血球除去材。
I I. 親水性が長期的に変化しない請求項 1記載の白血球除去材。
1 2. 実質的にポリオレフインからなる親水ィ匕された白血球除去材であって、 該白血球除去材が生体適合性に優れ、 親水性が長期的に変化しないことを特徴と する白血球除去材。
1 3. 実質的にポリオレフィ ンからなる材料に放射線を 1 5 k G y以上 3 0 0 k G y未満照射する工程、 及び放射線照射後、 Ί 5 °C以上 1 2 5 °C未満の温度で 該材料を加熱する工程を含む製造方法で得られ得る請求項 1 2項記載の白血球除 去材。
1 4. 実質的にポリオレフィンからなる材料に放射線を 1 5 k G y以上 3 0 0 k G y未満照射する工程、 及び放射線照射後、 7 5 °C以上 1 2 5 °C未満の温度で 該材料を加熱する工程を含む製造方法で得られ得る請求項 1項記載の白血球除去 材。
1 5. 親水化ポリオレフィンの製造方法であつて、 ポリオレフィンに放射線を 1 5 k G y以上 3 0 0 k G y未満照射する工程、 及び放射線照射後、 7 5 °C以上 1 2 5 °C未満の温度で加熱する工程を含む親水化ポリオレフィンの製造方法。
1 6. 前記放射線が電子線である請求項 1 5記載の方法。
1 7. 前記加熱工程が熱水処理である請求項 1 5記載の方法。
1 8. 親水化ポリオレフィンが生体適合性材料である請求項 1 5記載の方法。
1 9. 前記放射線照射工程及び Z又は前記加熱工程が滅菌処理を目的としたも のである請求項 1 5記載の方法。
2 0. 実質的にポリオレフインからなる白血球除去材であって、 該白血球除去 材の表面の親水性係数が 3 0 %以上 4 0 %未満である白血球除去材に白血球含有 液を接触させた後、 白血球除去材を通過した溶液を回収することを含む白血球含 有液から白血球を除去する方法。
PCT/JP1998/003706 1997-08-22 1998-08-21 Procede d'obtention de materiaux eliminant les leucocytes et polyolefines hydrophilisees WO1999010025A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP51416699A JP4261623B2 (ja) 1997-08-22 1998-08-21 白血球除去材
EP98938926A EP1016425B1 (en) 1997-08-22 1998-08-21 Process for producing hydrophilized polyolefins and leukocyte-removing material thereof
DE1998637152 DE69837152T2 (de) 1997-08-22 1998-08-21 Prozess zur herstellung hydrophilisierten polyolefinen und von materialen zum eliminieren von weissen blutkörperchen
US09/486,064 US6602812B1 (en) 1997-08-22 1998-08-21 Process for producing leukocyte-removing material and hydrophilized polyolefins

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24028197 1997-08-22
JP9/240281 1997-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999010025A1 true WO1999010025A1 (fr) 1999-03-04

Family

ID=17057163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/003706 WO1999010025A1 (fr) 1997-08-22 1998-08-21 Procede d'obtention de materiaux eliminant les leucocytes et polyolefines hydrophilisees

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6602812B1 (ja)
EP (1) EP1016425B1 (ja)
JP (1) JP4261623B2 (ja)
AT (1) ATE354419T1 (ja)
DE (1) DE69837152T2 (ja)
ES (1) ES2278416T3 (ja)
WO (1) WO1999010025A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007138044A (ja) * 2005-11-18 2007-06-07 Konica Minolta Opto Inc 光学素子用樹脂組成物、光学素子、集光装置及び光ピックアップ装置
JP2015166405A (ja) * 2014-03-03 2015-09-24 東ソー株式会社 極性石油樹脂の製造方法
JP2019527644A (ja) * 2016-06-10 2019-10-03 イー−ビーム・サービシーズ・インコーポレイテッド 熱媒液を用いた照射済み材料固体の熱処理

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69941541D1 (de) * 1998-05-13 2009-11-26 Asahi Kasei Kuraray Medical Co Filtervorrichtung zum behandeln von blut
US6863933B2 (en) * 2001-01-30 2005-03-08 The Procter And Gamble Company Method of hydrophilizing materials
DE10304365A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-05 Ls-Medcap Gmbh Filtervorrichtung
US20080197077A1 (en) * 2007-01-26 2008-08-21 Swartley John S Low pressure drinking water purifier
CN102223907B (zh) * 2008-11-25 2014-07-02 旭化成医疗株式会社 Hla-dr阳性单核细胞选择去除器及抗氧化剂用于制造该选择去除器的用途
CN102821796B (zh) 2010-03-31 2015-11-25 旭化成医疗株式会社 白血球去除器的启动加注系统以及启动加注方法
US10376627B2 (en) 2014-03-24 2019-08-13 Fenwal, Inc. Flexible biological fluid filters
US9968738B2 (en) 2014-03-24 2018-05-15 Fenwal, Inc. Biological fluid filters with molded frame and methods for making such filters
US9796166B2 (en) 2014-03-24 2017-10-24 Fenwal, Inc. Flexible biological fluid filters
US10159778B2 (en) 2014-03-24 2018-12-25 Fenwal, Inc. Biological fluid filters having flexible walls and methods for making such filters
US9782707B2 (en) 2014-03-24 2017-10-10 Fenwal, Inc. Biological fluid filters having flexible walls and methods for making such filters
CN109562210B (zh) 2016-08-18 2021-07-30 旭化成医疗株式会社 血液处理过滤器用过滤器元件、血液处理过滤器、及白血球去除方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61120602A (ja) * 1984-11-16 1986-06-07 Mitsubishi Rayon Co Ltd 親水化耐熱性多孔質ポリオレフイン中空糸
JPH01256971A (ja) * 1988-04-07 1989-10-13 Kuraray Co Ltd 白血球除去材及び白血球除去フイルター
JPH0221917A (ja) * 1988-07-08 1990-01-24 Toyobo Co Ltd 血液フィルター及びその製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5418476A (en) 1977-07-12 1979-02-10 Teijin Ltd Separating unit for fluid by use if hollow fiber
JPS627401A (ja) 1985-07-03 1987-01-14 Mitsubishi Rayon Co Ltd 耐熱親水化多孔質ポリオレフイン中空糸
US5186835A (en) * 1987-09-11 1993-02-16 Agency Of Industrial Science And Technology Porous hydrophilic polypropylene membrane, method for production thereof, and blood plasma separation apparatus
US4880548A (en) * 1988-02-17 1989-11-14 Pall Corporation Device and method for separating leucocytes from platelet concentrate
ES2047851T3 (es) 1989-05-09 1994-03-01 Pall Corp Dispositivo y metodo para disminuir el contenido de leucocitos de la sangre completa y de componentes de la sangre.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61120602A (ja) * 1984-11-16 1986-06-07 Mitsubishi Rayon Co Ltd 親水化耐熱性多孔質ポリオレフイン中空糸
JPH01256971A (ja) * 1988-04-07 1989-10-13 Kuraray Co Ltd 白血球除去材及び白血球除去フイルター
JPH0221917A (ja) * 1988-07-08 1990-01-24 Toyobo Co Ltd 血液フィルター及びその製造方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007138044A (ja) * 2005-11-18 2007-06-07 Konica Minolta Opto Inc 光学素子用樹脂組成物、光学素子、集光装置及び光ピックアップ装置
JP2015166405A (ja) * 2014-03-03 2015-09-24 東ソー株式会社 極性石油樹脂の製造方法
JP2019527644A (ja) * 2016-06-10 2019-10-03 イー−ビーム・サービシーズ・インコーポレイテッド 熱媒液を用いた照射済み材料固体の熱処理
US10703867B2 (en) 2016-06-10 2020-07-07 E-Beam Services, Inc. Thermal treatment of irradiated material solids using a heat transfer liquid

Also Published As

Publication number Publication date
EP1016425A1 (en) 2000-07-05
JP4261623B2 (ja) 2009-04-30
US6602812B1 (en) 2003-08-05
DE69837152D1 (de) 2007-04-05
ES2278416T3 (es) 2007-08-01
EP1016425B1 (en) 2007-02-21
DE69837152T2 (de) 2007-11-22
ATE354419T1 (de) 2007-03-15
EP1016425A4 (en) 2001-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999010025A1 (fr) Procede d'obtention de materiaux eliminant les leucocytes et polyolefines hydrophilisees
JP3050920B2 (ja) 表面を改質するためのプラズマとγ線とを併用した照射重合方法
US5679264A (en) Gas plasma treated porous medium and method of separation using same
US5258127A (en) Leucocyte depleting filter device and method of use
EP1192959B1 (en) Antithrombotic surface treating agent and medical apparatus
US5681657A (en) Biocompatible porous hollow fiber and method of manufacture and use thereof
JPWO2003106518A1 (ja) 生体適合性ポリマーおよびそれを用いた白血球選択除去フィルター材
JP6437651B2 (ja) 血液処理フィルター用フィルター要素及び血液処理フィルター
JP4251987B2 (ja) 白血球選択除去フィルター材
EP0604590B1 (en) Gas plasma treated porous medium and method of separation using same
JP5484354B2 (ja) Ｈｌａ−ｄｒ陽性単球の選択除去器及びその製造のための抗酸化剤の使用
JP2018057852A (ja) 血液処理装置
JPS609460B2 (ja) 血液透析器
JP4175527B2 (ja) 血液中のリンパ球除去方法及びリンパ球除去装置
JPH0724066A (ja) 白血球選択捕捉器及び白血球捕捉装置
WO2003030940A1 (en) Method for the surface modification of silicone surfaces
JP7413834B2 (ja) 中空糸膜モジュールおよび中空糸膜モジュールの製造方法
JPH0433657A (ja) 血液処理器の滅菌方法
JP2001218834A (ja) 白血球選択除去フィルター及びその製造方法
JPWO2019004388A1 (ja) 血液処理用フィルターおよび血液処理方法
JPS61103446A (ja) 滅菌された医療用装置
JPS61226056A (ja) 血液フイルタ−
JP6400349B2 (ja) 放射線が照射された体外循環用顆粒球除去器包装体
JPS6397172A (ja) 抗血栓性の優れた中空繊維型人工肺
Önder Immobilization of hirudin on surface of PTFE to increase its blood compatibility

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998938926

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09486064

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998938926

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1998938926

Country of ref document: EP