WO1999005098A1 - Verfahren zur herstellung von n-(5-amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-sulfonamiden und neue zwischenprodukte - Google Patents

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WO1999005098A1
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amino
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difluoro
carbon atoms
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Achim Hupperts
Mark Wilhelm Drewes
David Erdman
Reinhard Lantzsch
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Definitions

  • the invention relates to a new process for the preparation of N- (5-amino-2-cyano-4-fluorophenyl) sulfonamides, which as intermediates in the production of
  • Herbicides are known, new N- (2-cyano-4,5-difluorophenyl) sulfonamides and N- (2-cyano-4,5-difluorophenyl) sulfonimides as intermediates therefor and processes for their preparation.
  • N- (5-arnino-2-cyano-4-fluorophenyl) alkanesulfonamides e.g. N- (5-Amino-2-cyano-4-fluorophenyl) methanesulfonamide
  • alkanesulfonamides e.g. Methanesulfonamide
  • an acid binder e.g. Potassium carbonate
  • a diluent e.g. N-methyl-pyrrolidone
  • R represents optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl,
  • Amino-2-cyano-4-fluorophenyl) sulfonamides of the general formula (I) can be obtained in a relatively simple manner in high yields and in very good quality, it being possible to produce a pure end product via a mixture of intermediates.
  • the intermediates of formulas (IV) and (V) can be obtained as mixtures in practically quantitative yield.
  • the main advantage of the process according to the invention is that the use of the relatively expensive 2,4,5-trifluoro-benzonitrile can be dispensed with, and the problematic exchange of a fluorine substituent for a sulfonylamino group is eliminated.
  • the compound 2-amino-4,5-difluoro-benzonitrile of the formula (II) to be used as starting material is not yet known from the literature; as a new substance, it is also the subject of the present invention.
  • a reducing agent customary for the conversion of aromatic nitro compounds into corresponding amino compounds such as, for example, (a) hydrogen in the presence of a catalyst such as, for example, platinum or palladium (the latter two optionally “poisoned” and on a carrier material, such as, for example, activated carbon or barium sulfate ) in the presence of a diluent such as tetrahydrofuran or dioxane, or (b) metals or metal salts such as tin, tin (II) chloride, iron (powder) in the presence of an acid such as hydrochloric acid or acetic acid , and optionally additionally in the presence of a diluent, such as methanol or ethanol, at temperatures between 0 ° C and 150 ° C, preferably between 10 ° C and 100 ° C (see the preparation examples)
  • a catalyst such as, for example, platinum or palladium (the latter two optionally “poisoned” and
  • the compound of the formula (VI) is also obtained if 3,4-difluoro-benzonitrile is reacted with nitric acid, optionally in the presence of sulfuric acid, at temperatures between -10 ° C and + 30 ° C (see the preparation examples)
  • nitric acid optionally in the presence of sulfuric acid
  • this nitration proceeds very uniformly (regioselective) and the hydrolysis of the cyano group to be expected under the nitration conditions can only be determined to a very small extent.
  • Formula (III) provides a general definition of the sulfonic acid halides to be used as starting materials in the process according to the invention for the preparation of N- (5-amino-2-cyano-4-fluorophenyl) sulfonamides of the general formula (I).
  • R is in each case optionally substituted by halogen, alkyl, alkenyl or
  • Alkynyl each with up to 6 carbon atoms, for cycloalkyl or cycloalkylalkyl each optionally substituted by halogen or C 1 -C 18 -alkyl, or cycloalkylalkyl each having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl group and optionally 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, each in each case optionally by nitro , Cyano, halogen, C1-C4- alkyl, Ci-C / j-haloalkyl, C1-C4- alkoxy, C ⁇ -C4-haloalkoxy or C] -C4-alkoxy-carbonyl-substituted aryl or arylalkyl with 6 or 10 carbon atoms in the Aryl group and optionally 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, or for each optionally by cyano, halogen, C1-C4-alkyl, C ⁇ -C
  • Alkoxy or C 1 -C 4 -haloalkoxy-substituted heterocyclyl or heterocyclicalkyl each having 3 to 5 carbon atoms and 1 or 2 nitrogen atoms and / or an oxygen or sulfur atom in the heterocyclyl group and optionally 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, and
  • X for fluorine, chlorine or bromine.
  • R represents methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, i-, s- or t-butyl, ethenyl, propenyl, butenyl, ethynyl, propynyl or butinyl, each optionally substituted by fluorine or chlorine, each optionally substituted by fluorine , Chlorine, methyl or ethyl substituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl, each optionally with nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, i-, s- or t-butyl, trifluoromethyl, Methoxy, ethoxy, n- or
  • the starting materials of the formula (III) are known synthetic chemicals.
  • the process according to the invention for the preparation of N- (5-arnino-2-cyano-4-fluorophenyl) sulfonamides of the general formula (I) is carried out in the first step using an acid acceptor.
  • the usual inorganic or organic bases or acid acceptors are generally suitable. These preferably include alkali metal or alkaline earth metal acetates, amides, carbonates, hydrogen carbonates, hydrides, hydroxides or alkanolates, such as, for example, sodium, potassium or calcium acetate, lithium, sodium, potassium or Calcium amide, sodium, potassium or calcium carbonate, sodium, potassium or calcium hydrogen carbonate, lithium, sodium, potassium or calcium hydride, lithium,
  • Basic organic nitrogen compounds are preferably used as acid acceptors.
  • Inert organic solvents are particularly suitable as diluents for carrying out the first step of the process according to the invention.
  • These include in particular aliphatic, alicyclic or aromatic, optionally halogenated hydrocarbons, such as, for example, gasoline, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, petroleum ether, hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl or diethyl ether; Ketones, such as acetone, butanone or methyl isobutyl ketone; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile or butyronitrile; Amides, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylace
  • N-methyl-pyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide N-methyl-pyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide
  • Esters such as methyl acetate or ethyl acetate, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • Aprotic polar organic solvents in particular acetone or acetonitrile, or else basic organic nitrogen compounds, such as
  • reaction temperatures can be varied within a substantial range when carrying out the first step of the process according to the invention. Generally one works at temperatures between 0 ° C and 150 ° C, preferably between 10 ° C and 120 ° C.
  • the first step of the process according to the invention is generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to carry out the process according to the invention under elevated or reduced pressure - generally between 0.1 bar and 10 bar.
  • 1 mol of 2-amino-4,5-difluoro-benzonitrile of the formula (II) is generally employed between 1 mol and 10 mol, preferably between 2 mol and 5 mol, of sulfonic acid halide of the general formula (III) and between 1 mol and 10 mol, preferably between 2 mol and 5 mol acid acceptor
  • the 2-amino-4,5-difluoro-benzonitrile of the formula (II) is initially introduced together with an acid acceptor and a diluent, and the sulfonic acid halide of the general formula (III) is then added Stirring - and if appropriate with cooling - slowly metered into this mixture. The complete reaction mixture is then stirred - if appropriate at elevated temperature - until the end of the reaction
  • the mixtures of the intermediates of the formulas (IV) and (V) can be worked up in a customary manner.
  • the mixture is stirred with water or a dilute aqueous acid, the organic phase is separated off and the aqueous phase is optionally mixed with an organic solvent which is practically immiscible with water , such as ethyl acetate, extracted, the combined organic phases are dried and filtered to isolate the
  • the second step of the process according to the invention is preferably carried out using a diluent.
  • Suitable diluents are, above all, inert organic solvents. These include, in particular, aliphatic, alicyclic or aromatic, optionally halogenated hydrocarbons, such as, for example, gasoline, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichloro- benzene, petroleum ether, hexane, cyclohexane, dichloromethane, chloroform, tetrachloro- carbon; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, t-pentyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl or diethyl ether; Ketones, such as acetone, butanone or methyl isobutyl ketone; Nitriles such as
  • Aprotic polar organic solvents in particular diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, t-pentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, are preferably used.
  • Ethylene glycol dimethyl ether or diethyl ether used as a diluent.
  • reaction temperatures can be varied within a substantial range when carrying out the second step of the process according to the invention. Generally one works at temperatures between 50 ° C and 200 ° C, preferably between 100 ° C and 180 ° C.
  • the second step of the process according to the invention is generally carried out in a closed reaction vessel (in particular in an autoclave) under elevated pressure, the pressure depending on the set temperature and on the solvent used.
  • 1 mol of the sum of the intermediates of the formulas (IV) and (V) is generally employed between 1 and 100 mol, preferably between 5 and 50 mol, of ammonia.
  • the reaction components of the formula (IV) and / or (V) are mixed with ammonia and a diluent at room temperature (approx. 20 ° C.) and heated in a closed reaction vessel until the Implementation is complete.
  • the products of the formula (I) can be worked up and isolated by customary methods. For example, the reaction mixture is filtered after cooling and the solvent is carefully distilled off from the filtrate under reduced pressure. The product can generally be obtained in good quality as a residue.
  • the compounds of the formula (I) to be prepared by the process according to the invention can be used as intermediates for the preparation of herbicidally active compounds (see EP-A-648749, EP-A-648772, WO-A-95/29158).
  • the combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water, dried with sodium sulfate and filtered.
  • the solvent is carefully distilled off from the filtrate in a water jet vacuum.
  • Triethylamine and 50 ml of acetonitrile added and the complete reaction mixture is then heated under reflux for about two hours. After cooling, the mixture is stirred with 100 ml of ice water for 30 minutes and, after the phases have been separated, the aqueous phase is extracted with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried with sodium sulfate and filtered. The solvent is carefully distilled off from the filtrate in a water jet vacuum.
  • a mixture of 40 ml of sulfuric acid (97%) and 30 ml of nitric acid (98%) is cooled to 0 ° C.
  • 13.9 g (0.10 mol) of 3,4-difluoro-benzonitrile are added in portions so that the reaction temperature remains below 5 ° C.
  • the complete reaction mixture is stirred for 5 hours at 5 ° C. to 10 ° C. and, after heating to 20 ° C., is stirred for a further 2 hours.
  • the mixture is then poured onto 400 g of ice, the crystalline product isolated by suction and taken up in 20 ml of methylene chloride.
  • the aqueous phase is extracted twice with 30 ml of methylene chloride.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von N-(5-Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-sulfonamiden, worin in einem ersten Schritt 2-Amino-4,5-difluor-benzonitril mit Sulfonsäurehalogeniden in Gegenwart eines Säureakzeptors und in Gegewart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 °C und 150 °C umgesetzt wird und worin in einem zweiten Schritt die im ersten Schritt erhaltenen N-(2-Cyano-4,5-difluor-phenyl)-sulfonamide und/oder N-(2-Cyano-4,5-difluor-phenyl)-sulfonimide als reine Stoffe oder als Gemische mit Ammoniak in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperatur zwischen 100 °C und 200 °C umgesetzt werden. Die Erfindung betrifft weiterhin neue Zwischenprodukte des Verfahrens.

Description

Verfahren zur Herstellung von N-(5-Amino-2-cvano-4-fluor-r>henylV-sulfon- amiden und neue Zwischenprodukte
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-(5-Amino-2-cyano- 4-fluor-phenyl)-sulfonamiden, welche als Zwischenprodukte bei der Herstellung von
Herbiziden bekannt sind, neue N-(2-Cyano-4,5-difluor-phenyl)-sulfonamide und N-(2- Cyano-4,5-difluor-phenyl)-sulfonimide als Zwischenprodukte dafür und Verfahren zu deren Herstellung.
Es ist bekannt, daß man bestimmte N-(5-Arnino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-alkansulfon- amide, wie z.B. N-(5-Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-methansulfonamid, erhält, wenn man entsprechende halogenierte Benzolderivate, wie z.B. l-Amino-4-cyano-2,5-di- fluor-benzol, mit Alkansulfonamiden, wie z.B. Methansulfonamid, in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie z.B. Kaliumcarbonat, und in Gegenwart eines Verdünnungs- mittels, wie z.B. N-Methyl-pyrrolidon, erhitzt (siehe EP-A-648772). Die gewünschten
Produkte werden nach diesem Verfahren jedoch in unbefriedigenden Ausbeuten erhalten. Es besteht also Bedarf an einem günstigeren Herstellungsverfahren für N-(5- Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-sulfonamide.
Es wurde nun gefunden, daß man N-(5-Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-sulfonamide der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
R für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl,
Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl steht, in hohen Ausbeuten und in sehr guter Qualität erhält, wenn man in einem ersten Schritt 2-Amino-4,5-difluor-benzonitril der Formel (II)
Figure imgf000004_0001
mit Sulfonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel (III)
X-SO2-R (III)
in welcher
R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und
X für Halogen steht,
in Gegenwart eines Säureakzeptors und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C umsetzt
und die hierbei als Zwischenprodukte erhaltenen N-(2-Cyano-4,5-difluor-phenyl)- sulfonamide der allgemeinen Formel (IV) und/oder N-(2-Cyano-4,5-difluor-phenyl)- sulfonimide der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000005_0001
(IV) (V)
in welchen
R die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
als reine Stoffe oder als Gemische in einem zweiten Schritt mit Ammoniak in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen zwischen 100° und 200°C umsetzt.
Überraschenderweise können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die N-(5-
Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-sulfonamide der allgemeinen Formel (I) auf relativ einfache Weise in hohen Ausbeuten und in sehr guter Qualität erhalten werden, wobei über ein Gemisch von Zwischenprodukten ein reines Endprodukt hergestellt werden kann. Die Zwischenprodukte der Formeln (IV) und (V) können als Gemische in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten werden.
Vorteilhaft beim erfindungsgemäßen Verfahren ist vor allem, daß auf die Verwendung des relativ teuren 2,4,5-Trifluor-benzonitrils verzichtet werden kann, und der problematische Austausch eines Fluor-Substituenten gegen eine Sulfonylamino- Gruppierung entfällt.
Die als Ausgangsstoff zu verwendende Verbindung 2-Amino-4,5-difluor-benzonitril der Formel (II) ist noch nicht aus der Literatur bekannt; sie ist als neuer Stoff auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Man erhält die neue Verbindung der Formel (II), wenn man 4,5-Difluor-2-nitro- benzonitril der Formel (VI)
Figure imgf000006_0001
mit einem für die Umwandlung von aromatischen Nitroverbindungen in entsprechende Aminoverbindungen üblichen Reduktionsmittel, wie z B (a) Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie z B Platin oder Palladium (die beiden letztgenannten gegebenenfalls „vergiftet" und auf einem Tragermaterial, wie z B Aktivkohle oder Baπumsulfat), in Gegenwart eines Verdünnungsmittel, wie z B Tetrahydrofüran oder Dioxan, oder (b) Metalle oder Metallsalze, wie z B Zinn, Zinn(II)-chlorid, Eisen (- Pulver) in Gegenwart einer Saure, wie z B Salzsaure oder Essigsaure, und gegebenenfalls zusatzlich in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z B Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 10°C und 100°C umsetzt (vgl die Herstellungsbeispiele)
Die Zwischenprodukte der Formeln (IV) und (V) sind noch nicht aus der Literatur bekannt, sie sind ebenfalls als neue Stoffe Gegenstand der vorliegenden Erfindung
Das als Vorprodukt benotigte 4,5-Difluor-2-nitro-benzonιtril der Formel (VI) ist bereits bekannt (siehe JP 07070041 - zitiert in Chem Abstracts 123 111678) Gemäß der zitierten Patentliteratur kann 4,5-Difluor-2-nitro-benzonitril durch Umsetzung von
2-Brom-4,5-difluor-nitrobenzol mit Kupfer(I)-cyanid in N,N-Dimethyl-formamid hergestellt werden
Man erhalt die Verbindung der Formel (VI) aber auch, wenn man 3,4-Difluor-benzo- nitril mit Salpetersaure, gegebenenfalls in Gegenwart von Schwefelsaure, bei Temperaturen zwischen -10°C und +30°C umsetzt (vgl die Herstellungsbeispiele) Überraschenerweise verläuft diese Nitrierung sehr einheitlich (regioselektiv) und die unter den Nitrierungsbedingungen zu erwartende Hydrolyse der Cyanogruppe ist nur in sehr geringem Umfang festzustellen.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von N-(5-Amino-2-cyano-4- fluor-phenyl)-sulfonamiden der allgemeinen Formel (I) weiter als Ausgangsstoffe zu verwendenden Sulfonsäurehalogenide sind durch die Formel (III) allgemein definiert.
In den Formeln (I), (III), (IV) und (V) stehen vorzugsweise
R für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkenyl oder
Alkinyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cj-Czi-Alkyl substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkyl- alkyl mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe und ge- gebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, C1 -C4- Alkyl, Ci-C/j-Halogenalkyl, C1-C4- Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder C]-C4-Alkoxy-carbonyl substituiertes Aryl oder Arylalkyl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen in der Arylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder für jeweils gege- benenfalls durch Cyano, Halogen, C1-C4- Alkyl, C \ -C4-Halogenalkyl, Cj-C4-
Alkoxy oder C \ -C4-Halogenalkoxy substituiertes Heterocyclyl oder Hetero- cyclylalkyl mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Stickstoffatomen und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom in der Heterocyclyl- gruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, und
X für Fluor, Chlor oder Brom.
In den vorstehenden Formeln stehen insbesondere
R für jeweils gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl oder Butinyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Ethyl substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexyl- methyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, n-, i-, s- oder t-Butoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- oder i-Propoxy- carbonyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, n-, i-, s- oder t-Butoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Hetero- cyclyl aus der Reihe Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl,
Pyrimidinyl, und
X für Chlor.
Die Ausgangsstoffe der Formel (III) sind bekannte Synthesechemikalien.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von N-(5-Arnino-2-cyano-4-fluor- phenyl)-sulfonamiden der allgemeinen Formel (I) wird im ersten Schritt unter Verwendung eines Säureakzeptors durchgeführt. Es kommen im allgemeinen die üblichen anorganischen oder organischen Basen oder Säureakzeptoren in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- -acetate, -amide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -hydride, -hydroxide oder -alkanolate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calcium-acetat, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium- amid, Natrium-, Kalium- oder Calcium-carbonat, Natrium-, Kalium- oder Calcium- hydrogencarbonat, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrid, Lithium-,
Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, Natrium- oder Kalium- -methanolat, -ethanolat, -n- oder -i-propanolat, -n-, -i-, -s- oder -t-butanolat; weiterhin auch basische organische Stickstoffverbindungen, wie beispielsweise Trimethylamin, Tri- ethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Ethyl-diisopropylamin, N,N-Dimethyl-cyclo- hexylamin, Dicyclohexylamin, Ethyl-dicyclohexylamin, N,N-Dimethyl-anilin, N,N-Di- methyl-benzylamin, Pyridin, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,6-Di- methyl-, 3,4-Dimethyl- und 3,5-Dimethyl-pyridin, 5-Ethyl-2-methyl-pyridin, 4-Di- methylamino-pyridin, N-Methyl-piperidin, l,4-Diazabicyclo[2,2,2]-octan (DABCO), l,5-Diazabicyclo[4,3,0]-non-5-en (DBN), oder l,8-Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en (DBU).
Vorzugsweise werden basische organische Stickstoffverbindungen als Säure- akzeptoren eingesetzt.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des ersten Schrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen vor allem inerte organische Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören insbesondere aliphatische, alicyclische oder aromatische, gegebenenfalls halo- genierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzin, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofüran oder Ethylenglykoldimethyl- oder -diethylether; Ketone, wie Aceton, Butanon oder Methyl-isobutyl-keton; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-formanilid,
N-Methyl-pyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Ester wie Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
Vorzugsweise werden aprotisch polare organische Lösungsmittel, insbesondere Aceton oder Acetonitril, oder aber basiche organische Stickstoffverbindungen, wie
Pyridin oder 5-Ethyl-2-methyl-pyridin, als Verdünnungsmittel eingesetzt.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des ersten Schrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allge- meinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 10°C und 120°C.
Der erste Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, das erfindungsgemäße Ver- fahren unter erhöhtem oder vermindertem Druck - im allgemeinen zwischen 0, 1 bar und 10 bar - durchzuführen. Zur Durchführung des ersten Schrittes des erfindungsgemaßen Verfahren setzt man auf 1 Mol 2-Amino-4,5-difluor-benzonitril der Formel (II) im allgemeinen zwischen 1 Mol und 10 Mol, vorzugsweise zwischen 2 Mol und 5 Mol, Sulfonsaurehalogenid der allgemeinen Formel (III) und zwischen 1 Mol und 10 Mol, vorzugsweise zwischen 2 Mol und 5 Mol Saureakzeptor, ein
In einer bevorzugten Ausführungsform des ersten Schrittes des erfindungsgemaßen Verfahrens wird das 2-Amino-4,5-difluor-benzonitril der Formel (II) zusammen mit einem Saureakzeptor und einem Verdünnungsmittel vorgelegt und das Sulfonsaure- halogenid der allgemeinen Formel (III) wird dann unter Ruhren - und gegebenenfalls unter Kuhlen - langsam in diese Mischung eindosiert Die komplette Reaktionsmischung wird dann - gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur - bis zum Ende der Umsetzung gerührt
Die Aufarbeitung der Gemische der Zwischenprodukte der Formeln (IV) und (V) kann auf übliche Weise durchgeführt werden Beispielsweise wird mit Wasser oder einer verdünnten wassπgen Saure verrührt, die organische Phase abgetrennt, die wassrige Phase gegebenenfalls mit einem mit Wasser praktisch nicht mischbaren organischen Losungsmittel, wie z B Essigsaureethylester, nachextrahiert, die ver- einigten organischen Phasen werden getrocknet und filtriert Zur Isolierung des
Zwischenproduktgemisches wird vom Filtrat das Losungsmittel unter vermindertem Druck sorgfaltig abdestilliert
Die so erhaltenen Gemische der Zwischenprodukte der Formeln (IV) und (V) können vorteilhaft ohne weitere Reinigung zur Umsetzung gemäß dem zweiten Schritt des erfindungsgemaßen Verfahrens eingesetzt werden
Der zweite Schritt des erfindungsgemaßen Verfahrens wird vorzugsweise unter Verwendung eines Verdünnungsmittels durchgeführt Als Verdünnungsmittel kommen vor allem inerte organische Losungsmittel in Betracht Hierzu gehören insbesondere aliphatische, alicyclische oder aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzin, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlor- benzol, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlor- kohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, t-Butyl-methylether, t-Pentyl- methylether, Dioxan, Tetrahydrofüran oder Ethylenglykoldimethyl- oder -diethylether; Ketone, wie Aceton, Butanon oder Methyl-isobutyl-keton; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethyl- acetamid, N-Methyl-formanilid, N-Methyl-pyrrolidon oder Hexamethylphosphor- säuretriamid; Ester wie Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
Vorzugsweise werden aprotisch polare organische Lösungsmittel, insbesondere Diiso- propylether, t-Butyl-methylether, t-Pentyl-methylether, Tetrahydrofüran, Dioxan,
Ethylenglykol-dimethylether oder -diethylether als Verdünnungsmittel eingesetzt.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des zweiten Schrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allge- meinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 50°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 100°C und 180°C.
Der zweite Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im allgemeinen in einem geschlossenen Reaktionsgefäß (insbesondere im Autoklaven) unter erhöhtem Druck durchgeführt, wobei der Druck von der eingestellten Temperatur und vom verwendeten Lösungsmittel abhängt.
Zur Durchführung des zweiten Schrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Summe aus den Zwischenprodukten der Formeln (IV) und (V) im allge- meinen zwischen 1 und 100 Mol, vorzugsweise zwischen 5 und 50 Mol Ammoniak ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform des zweiten Schrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Reaktionskomponenten der Formel (IV) und/oder (V) mit Ammoniak und einem Verdünnungsmittel bei Raumtemperatur (ca. 20°C) vermischt und in einem geschlossenen Reaktionsgefäß so lange erhitzt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist. Die Aufarbeitung und Isolierung der Produkte der Formel (I) kann nach üblichen Methoden erfolgen. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen filtriert und vom Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck sorgfältig abdestilliert. Das Produkt kann auf diese Weise als Rückstand im allgemeinen in guter Qualität erhalten werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herzustellenden Verbindungen der Formel (I) können als Zwischenprodukte zur Herstellung von herbizid wirksamen Verbindungen verwendet werden (siehe EP-A-648749, EP-A-648772, WO-A- 95/29158).
Die Zwischenprodukte der Formeln (IV) und (V) können ebenfalls als Vorstufen für die Herstellung von Herbiziden eingesetzt werden (siehe EP-A 609734).
Herstellungsbeispiele:
Beispiel 1
Figure imgf000013_0001
Schritt 1
Figure imgf000013_0002
15 g (130 mMol) Methansulfonsäurechlorid werden tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung aus 3,7 g (24 mMol) 2-Amino-4,5-difluor-benzonitril, 5,0 g
(33 mMol) 1,8 Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en (DBU) und 50 ml Pyridin gegeben und die Reaktionsmischung wird dann etwa eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Anschließend wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand mit 100 ml 20%iger Salzsäure und 10 ml Essigsäureethylester verrührt und das kristallin ange- fallene Produkt durch Absaugen isoliert.
Man erhält 3,3 g (44% der Theorie) 4,5-Difluor-2-(bis-methansulfonyl-amino)-benzo- nitril vom Schmelzpunkt 144°C. Schritt 2
Figure imgf000014_0001
In einem 100ml- Autoklaven werden 2 ml Ammoniak einkondensiert und 2,0 g (6,4 mMol) 4,5-Difluor-2-(bis-methansulfonyl-amino)-benzonitril sowie 40 ml Tetrahydrofüran dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann im verschlossenen Autoklaven 15 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Nach Abkühlen wird filtriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Nach Waschen mit 2N-Salzsäure und mit Wasser erhält man 0,50 g (34% der Theorie) N-(5-Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-methan- sulfonamid vom Schmelzpunkt 235°C.
Beispiel 2
Figure imgf000014_0002
Schritt 1
Figure imgf000014_0003
4,6 g (40 mMol) Methansulfonsäurechlorid werden tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung aus 1,54 g (10 mMol) 2-Amino-4,5-difluor-benzonitril, 4,0 g (40 mMol) Triethylamin und 50 ml Acetonitril gegeben und die komplette Reaktionsmischung wird dann etwa eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Ab- kühlen wird 30 Minuten lang mit 100 ml Eiswasser verrührt und nach Trennen der
Phasen die wässrige Phase mit 50 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum sorgfältig ab- destilliert.
Man erhält als Rückstand 2,9 g einer Mischung aus 43% 4,5-Difluor-2-(bis-methyl- sulfonylamino)-benzonitril und 57% 4,5-Difluor-2-methylsulfonylamino-benzonitril (nach GC/MS), was einer quantitativen Gesamt-Ausbeute entspricht.
Schritt 2
Figure imgf000015_0001
In einem 100ml- Autoklaven werden 4,5 ml Ammoniak einkondensiert und das gemäß
Stufe 2 erhaltene Produktgemisch (2,9 g) sowie 50 ml Tetrahydrofüran dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann im verschlossenen Autoklaven 15 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Nach Abkühlen wird filtriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Nach Waschen mit 2N-Salzsäure und mit Wasser erhält man 1,0 g (44% der Theorie) N-(5-Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-methansulfonamid vom Schmelzpunkt 235°C. Beispiel 3
Figure imgf000016_0001
Schritt 1
Figure imgf000016_0002
5J g (40 mMol) Ethansulfonsäurechlorid werden tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung aus 1,54 g (10 mMol) 2-Amino-4,5-difluor-benzonitril, 4,0 g (40 mMol)
Triethylamin und 50 ml Acetonitril gegeben und die komplette Reaktionsmischung wird dann etwa zwei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird 30 Minuten lang mit 100 ml Eiswasser verrührt und nach Trennen der Phasen die wässrige Phase noch mit 50 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum sorgfältig abdestilliert.
Man erhält als Rückstand 3,0 g einer Mischung aus 67% 4,5-Difluor-2-(bis-ethyl- sulfonylamino)-benzonitril und 33% 4,5-Difluor-2-ethylsulfonylamino-benzonitril (nach GC/MS), was einer quantitativen Gesamt-Ausbeute entspricht. Schritt 2
Figure imgf000017_0001
In einem 100ml- Autoklaven werden 4 ml Ammoniak einkondensiert und 3,0 g des Produktgemisches aus Stufe 1 sowie 50 ml Tetrahydrofüran dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wird im geschlossenen Autoklaven 15 Stunden auf 150°C erhitzt und nach dem Abkühlen filtriert. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt, mit 2N-Salzsäure und mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 1,1 g (45% der Theorie eines 95,5%>igen Produktes) 4-Amino-5-fluor-2- ethylsulfonylamino-benzonitril vom Schmelzpunkt 170°C.
Ausgangverbindung der Formel (II)
Beispiel OI-l)
Figure imgf000018_0001
3,68 g (20 mMol) 4,5-Difluor-2-nitro-benzonitril werden in 40 ml Dioxan gelöst und 300 mg Platin auf Kohle (5%) dazu gegeben. Anschließend wird die Suspension bei 20°C bis 25°C solange unter Wasserstoff gerührt, bis 1,45 Liter Wasserstoff aufgenommen worden sind. Die Mischung wird dann über Kieselgel filtriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird dann säulenchromatografisch (Kieselgel, Hexan/Essigsäureethylester) aufgearbeitet.
Man erhält 2, 19 g (72% der Theorie) 2-Amino-4,5-difiuor-benzonitril vom Schmelz- punkt 114°C und aus einer weiteren Fraktion 0,52 g (15% der Theorie) 2-Amino-4,5- difluor-benzamid.
Beispiel ffl-2)
Figure imgf000018_0002
1 1,0 g (59 mMol) 4,5-Difluor-2-nitro-benzonitril werden in 175 ml Essigsäure („Eisessig") gelöst und 20 g (358 mMol) Eisen (-Pulver) werden portionsweise dazu gegeben. Die Reaktionstemperatur wird dabei durch Kühlen mit einem Wasserbad bei 40°C bis 50°C gehalten. Das komplette Reaktionsgemisch wird dann noch 3 Stunden lang bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung auf 200 ml Eiswasser gegeben. Man extrahiert zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester, vereinigt die organischen Extraktionslösungen, wäscht mit gesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung und dann mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und filtriert. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatografisch (Kieselgel, Hexan/Essigsäureethylester) aufgearbeitet.
Man erhält 7,7 g (85% der Theorie) 2-Amino-4,5-difluor-benzonitril vom Schmelzpunkt 1 14°C.
Ausgangsverbindung der Formel (VT):
Beispiel (VI- 1)
Figure imgf000019_0001
Eine Mischung aus 40 ml Schwefelsäure (97%ig) und 30 ml Salpetersäure (98%ig) wird auf 0°C abgekühlt. Dann werden 13,9 g (0, 10 Mol) 3,4-Difluor-benzonitril portionsweise so dazu gegeben, daß die Reaktionstemperatur unter 5°C bleibt. Die komplette Reaktionsmischung wird 5 Stunden bei 5°C bis 10°C gerührt und nach Erwärmen auf 20°C weitere 2 Stunden gerührt. Anschließend wird die Mischung auf 400 g Eis gegeben, das kristallin angefallene Produkt durch Absaugen isoliert und in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit ge- sättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum sorgfältig abdestilliert. Man erhält 10,2 g (55% der Theorie) 4,5-Difluor-2-nitro-benzonitril vom Schmelzpunkt 75 °C.

Claims

Patentansprüche
1. Nerfahren zum Herstellen von Ν-(5-Amino-2-cyano-4-fluor-phenyl)-sulfon- amiden der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000021_0001
in welcher
R für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyclo- alkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl- alkyl steht,
gekennzeichnet durch die folgenden Schritte:
A) Umsetzen von 2-Amino-4,5-difluor-benzonitril der Formel (II)
Figure imgf000021_0002
mit Sulfonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel (III)
X-SO2-R (III)
in welcher R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und
X für Halogen steht,
in Gegenwart eines Säureakzeptors und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C und
B) Umsetzen der im Schritt A) erhaltenen N-(2-Cyano-4,5-difluor- phenyl)-sulfonamide der allgemeinen Formel (IV) und/oder N-(2- Cyano-4,5-difluor-phenyl)-sulfonimide der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000022_0001
(IV) (V)
in welchen
R die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
als reine Stoffe oder als Gemische mit Ammoniak in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen zwischen 100° und 200°C.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cι-C4-Alkyl substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, Cj- C4~Alkyl, C \ -C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder C 1 -C4-Alkoxy-carbonyl substituiertes Aryl oder Arylalkyl mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen in der Arylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, C1-C4- Alkyl, C \ -C4-Halogenalkyl, C1-C4- Alkoxy oder C \ -C4-Halogenalkoxy substituiertes Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Stickstoffatomen und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom in der Heterocyclylgruppe und gegebenenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im
Alkylteil, und
X für Fluor, Chlor oder Brom steht.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R für jeweils gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes
Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl oder Butinyl, für jeweils gege- benenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl oder Ethyl substituiertes Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl, für jeweils gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, n-, i-, s- oder t-Butoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- oder i-Propoxycarbonyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, n-, i-, s- oder t-Butoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Heterocyclyl aus der Reihe Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, und X für Chlor steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Säureakzeptor basische organische Stickstoffverbindungen eingesetzt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Verdünnungsmittel im Schritt A) Aceton und/oder Acetonitril und im Schritt B) Pyridin und/oder 5-Ethyl-2-methyl-pyridin eingesetzt werden.
2-Amino-4,5-difluor-benzonitril.
Verfahren zum Herstellen von 2-Amino-4,5-difluor-benzonitril, gekennzeichnet durch Umsetzen von 4,5-Difluor-2-nitro-benzonitril mit einem für die Umwandlung von aromatischen Nitroverbindungen in entsprechende Amino- verbindungen üblichen Reaktionsmittel bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C.
8. N-(2-Cyano-4,5-difluor-phenyl)-sulfonamide der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000024_0001
(IV)
in welcher
R die in einem der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat.
9. N-(2-Cyano-4,5-difluor-phenyl)-sulfonamide der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000025_0001
(V)
in welcher
R die in einem der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat.
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