WO1999003858A1 - Derives purine et leur application medicinale - Google Patents

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WO1999003858A1
WO1999003858A1 PCT/JP1998/003109 JP9803109W WO9903858A1 WO 1999003858 A1 WO1999003858 A1 WO 1999003858A1 JP 9803109 W JP9803109 W JP 9803109W WO 9903858 A1 WO9903858 A1 WO 9903858A1
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WO
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group
benzyl
hypoxanthine
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yield
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PCT/JP1998/003109
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French (fr)
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WO1999003858A9 (fr
Inventor
Akihisa Yokoyama
Sumitsugu Kisanuki
Yoshikazu Matsuda
Junko Matsui
Yoshiaki Isobe
Original Assignee
Japan Energy Corporation
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys

Definitions

  • the present invention relates to a novel purine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmaceutical use thereof.
  • the drug containing the purine derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is useful as a therapeutic agent for nephritis, and is particularly effective in improving proteinuria due to glomerulonephritis and increasing the severity of nephritis. It is used for prevention. Specifically, it is useful as a drug that can be expected to improve the quality of life of nephritis patients and to avoid or delay the introduction of dialysis from the above therapeutic effects.
  • nephritis Although causal therapy is the most desirable treatment for chronic nephritis, it has not been realized except for some renal diseases. Therefore, many of the treatments for nephritis are aimed at alleviating the symptoms, suppressing the progression, and preventing the disease, and pharmacotherapy plays a major role in restricting exercise in daily life and dietary therapy.
  • oral steroids are used as first-line drugs in addition to the conventionally used antiplatelet drugs.
  • four drugs are used: immunosuppressants, anticoagulants and steroids, immunosuppressants, antiplatelet drugs, and anticoagulants. Simultaneous cocktail therapy has been attempted (see Kidney and Dialysis, 34, 555 (1994)).
  • An object of the present invention is to solve the above problems. That is, an object of the present invention is to provide a novel compound showing an inhibitory effect on inflammatory symptoms specific to nephritis, and a therapeutic agent for nephritis comprising the novel compound as an active ingredient.
  • the present inventors have enthusiastically conducted research and development to obtain new compounds effective in suppressing inflammatory diseases, created a new group of purine derivative compounds, and developed a biological system possessed by each of these compounds. When the activity was evaluated, they were found to have a biological activity effective for the treatment of nephritis, and the present invention was completed.
  • the purine derivative of the present invention has the following general formula (I):
  • Is a hydrocarbon group having 16 or less carbon atoms, or one or more CH 2 which is not directly bonded to a methylene group on the 7-position nitrogen atom of the purine ring in the hydrocarbon group is a carbonyl group, a sulfonyl group, 0 or S And Z or one or more CH not directly bonded to the methylene group on the nitrogen atom at the purine ring 7 in the hydrocarbon group is any of N, C-halogen or CC ⁇ ⁇ N, Represents a group substituted for each. ) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the therapeutic agent for nephritis of the present invention is a drug comprising the purine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is.
  • the therapeutic agent for nephritis of the present invention is mainly composed of chronic glomerulonephritis, acute inflammatory response, immune response and renal dysfunction due to various vasoactive substances. It is a drug that has pharmacological actions to alleviate and suppress the symptoms of both primary nephritis and secondary nephritis, which is caused by diabetes and hypertension as underlying diseases.
  • the purine ring skeleton is a 7-methylhypoxanthine (6-oxo-7-methylpurine) skeleton which is a tautomeric structure of 7-methylpurine-6-ol.
  • hypoxanthine (6- Oxopurine) and purin-6-ol (6-hydroxypurine) have a tautomeric relationship
  • the novel purine derivatives of the present invention include those having both structures. It is expressed as a derivative.
  • the hydrogen atom represented on the nitrogen atom at position 1 is rearranged on the nitrogen atom at position 3.
  • the structure also has a tautomeric relationship and includes this.
  • preferred examples of the pharmacologically acceptable salt of the purine derivative include salts with a pharmacologically acceptable acid, such as hydrochloride, sulfate, acetate, and hydrobromide. , Phosphate, succinate, maleate, fumarate, citrate, gluconate, methanesulfonate, P-toluenesulfonate, etc., or a salt containing a pharmaceutically acceptable cation And sodium salts, potassium salts, calcium salts and the like.
  • a pharmacologically acceptable salt of the purine derivative can be prepared by mixing the purine derivative with a corresponding acid or base and recrystallization or the like.
  • R 1 and R 2 are each selected from a hydrocarbon group and a group derived by replacing one or more of CH 2 or CH 2 constituting the hydrocarbon group.
  • CH 2 or CH other than a carbon atom to the free valence refers to the presence CH 2 or CH other than a carbon atom to the free valence, also smell Te, directly methylene groups on the purine ring 7 position nitrogen atom in the hydrocarbon group bonded to a record, CH 2 or CH Is a carbon atom that has a free valence to be directly bonded to the methylene group on the 7-position nitrogen atom in the monovalent group and the carbon on the 2-position of the purine ring.
  • CH 2 or CH other than the child refers to the presence CH 2 or CH other than a carbon atom to the free valence, also smell Te, directly methylene groups on the purine ring 7 position nitrogen atom in the hydrocarbon group bonded to a record, CH 2 or CH Is a carbon atom that has a free valence to be directly bonded to the methylene group on the 7-position nitrogen atom in the monovalent group and the carbon on the 2-position of the purine ring. Refers to
  • the hydrocarbon group referred to in the present invention means any of an aliphatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, and a hydrocarbon group having a combined structure of both.
  • Aliphatic hydrocarbon groups include those having a chain carbon skeleton, those having a cyclic carbon skeleton, and those having a cyclic structure added to the carbon skeleton.
  • the non-cyclic hydrocarbon group having a chain carbon skeleton includes an alkyl group of a saturated hydrocarbon group, an alkenyl group, an alkynyl group, and an unsaturated hydrocarbon group having a chain carbon skeleton. It includes an alkadienyl group having an unsaturated bond and the like, and these include both straight-chain and those having a skill.
  • cyclic aliphatic hydrocarbon group examples include an alicyclic hydrocarbon group, a monocyclic saturated cycloalkyl group, an unsaturated hydrocarbon group having a cyclic carbon skeleton, a cycloalkenyl group, and a cycloalkyl group.
  • Alkynyl groups, cycloalkadienyl groups having a plurality of unsaturated bonds, etc. are included.
  • polycyclic aliphatic hydrocarbon group examples include: A bicyclic alkyl group, which is a crosslinked cyclic hydrocarbon group, and a spiro hydrocarbon group in which rings are connected by a spiro atom are also included.Saturated even in these polycyclic aliphatic hydrocarbon groups, , As well as unsaturated ones. Other than those forming a condensed polycyclic system, those having a ring assembly structure in which multiple rings are directly bonded by a carbon-carbon single bond or double bond, those in which multiple rings are connected by a chain carbon skeleton Is also included.
  • a cyclic structure portion is added to the carbon skeleton of an acyclic hydrocarbon group, for example, when a side chain is present on the cyclic hydrocarbon group or in the carbon skeleton of the acyclic hydrocarbon group. It means those substituted by a cyclic structure.
  • a terpene hydrocarbon group is also included in the aliphatic hydrocarbon group.
  • the aromatic hydrocarbon group means a hydrocarbon group containing a ring group showing aromaticity, and may be, for example, an aromatic monocyclic hydrocarbon group or a condensed polycyclic group.
  • the ring may be linked by a carbon-carbon bond, or the aromatic ring may be linked by a chain carbon skeleton. Further, those having a side chain on these aromatic ring groups are also included.
  • the hydrocarbon group having a complex structure of an aliphatic hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group is, for example, an aromatic hydrocarbon group substituted for an aliphatic hydrocarbon group, for example, an aralkyl group (arylalkyl group)
  • an aromatic hydrocarbon group substituted for an aliphatic hydrocarbon group for example, an aralkyl group (arylalkyl group)
  • arylalkyl group examples thereof include those in which a hydrogen atom is added to one of the aromatic rings in a polycyclic aromatic hydrocarbon group such as an arylalkenyl group and a part thereof is converted to an aliphatic hydrocarbon chain.
  • substitution of one or more CH 2 having no free valence in these hydrocarbon groups with a carbonyl group, a sulfonyl group, 0 or S means the following partial structure.
  • -CH 2- existing in the middle of carbon is replaced by a carbonyl group, it is replaced by oxo, that is, it has a keto structure.
  • a sulfonyl group for example, an alkyl group is converted to a corresponding alkylsulfonylalkyl group.
  • an ether structure for example, an alkyl group is converted to a corresponding oxaalkyl group (alkyloxyalkyl group)
  • a thioether structure for example, an alkyl group is converted to a corresponding thiaalkyl group (alkylthioalkyl group).
  • the chain ends CH 2 - CH 2 is an aldehyde structure when replaced with a carbonyl group, i.e., become Fuoru mill group (-CH0), becomes a hydroxyl group (-0H) when replaced by 0, switched-out location at S And a mercapto group (-SH).
  • -CH 2-of the carbon chain forming the ring is replaced by ⁇ , it becomes an oxygen-containing heterocyclic ring, or when it is replaced by S, it becomes an ⁇ -containing heterocyclic ring.
  • CH of -CH 2- existing in the middle of the carbon chain is replaced by N, it becomes an imino group (-NH-), and when it is replaced by C-halogen, -CHX- (X represents a halogeno group).
  • X represents a halogeno group.
  • C—C ⁇ N When substituted with C—C ⁇ N, the structure of —CH (CN) —, ie, cyano group, is substituted.
  • CH in the -CHX- structure replaced by C-halogen or -CH (CN)-replaced by CC ⁇ N was further replaced by any of N, C-halogen or CC ⁇ N.
  • X represents a halogeno group.
  • X represents a halogeno group.
  • a dihalogeno-substituted structure is also included.
  • CH of CH- existing in the middle of the carbon chain is replaced with N, it becomes a tri-group (> N_), and when replaced with C-halogen or C-C ⁇ N, a halogeno group is added on the carbon.
  • the cyano group will be substituted.
  • CH 2 second CH present in the chain end, Imino group ( NH) next to the replace N, CH of CH ⁇ chain ends, and placed replace the two tri port group N ( ⁇ N) .
  • thiocarboxy group for example, thiocarboxyl group (-CS0H), dithiol propyloxyl group (-CSSH :), oxythioxmethyl group (R-0-CS-) which is a thiocarboxylate ester structure, Thiooxomethyl group, a dithiocarboxylic acid ester structure
  • Sulfo group with sulfonic acid structure such as oxy thioxomethyloxy group (-0-CS-0-) with thiocarbonate structure (- S 0 3 H), etc.
  • Suruhookishi group (-S0 4 H) is a sulfuric acid ester structure, a sulfonate Ami de structure a is aminosulfonyl group (- S0 2 - NH 2), etc., sulfonic acid halo N - substituted sulfate ⁇ Mi de structure at a sulfoamino group (- NH-S0 3 H) etc.,
  • R 1 is selected from a monovalent hydrocarbon group having a carbon number of 17 or less and a group derived from the hydrocarbon group.
  • Examples of the hydrocarbon group having 17 or less carbon atoms of R 1 include, but are not limited to, an aromatic hydrocarbon group and a non-cyclic hydrocarbon group, which are cyclic aliphatic hydrocarbon groups, such as an alkyl group and a cycloalkyl group. And an alkenyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkadienyl group, an alkynyl group, and the like, and an aromatic group, an aromatic group-substituted alkyl group, and an aromatic group-substituted alkenyl group.
  • examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group (1-methylethyl group), a butyl group, an isobutyl group (3-methylpropyl group), and a sec-butyl group ( 1-methylpropyl group), pentyl group, 1-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, pendecyl group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, Pentadecyl, hexadecyl, heptanyl decyl, 2-methylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, methylpentyl, methylhexyl, methylheptyl, methyloctyl, methylnonyl,
  • Examples of the cycloalkyl-substituted alkyl group include a cyclopentylmethyl group and a cyclohexylmethyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group and the alkyl-substituted cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a methylcyclopentyl group, a cyclohexyl group, a methylcyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • bicycloalkyl group which is an example of the saturated alicyclic hydrocarbon group of the bridged hydrocarbon group include, for example, a norbornyl group and a bicyclo [2.2.2] octyl group.
  • alkenyl group examples include a cycloalkenyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkyl group, a vinyl group, an aryl group (2-propenyl group), a 2-butenyl group (crotyl group), and an isopropyl group (1-methylethenyl group).
  • group examples include a cyclopentenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cyclohexenyl group and the like.
  • alkynyl group examples include an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group and the like.
  • aromatic group examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and 9-anthryl.
  • Examples of the aromatic group having a side chain include a tolyl group (methylphenyl group), a xylyl group (dimethylphenyl group), a trimethylphenyl group, an ethylphenyl group, a methylethylphenyl group, a acetylethyl group, Triethylphenyl, propylphenyl, dipropylphenyl, butylphenyl, dibutylphenyl, dibutylmethylphenyl, pentylphenyl, hexylphenyl, heptylphenyl, octylphenyl Group, cyclohexylmethylphenyl group, (2- Chlorohexyl) phenyl, (3-cyclohexylpropyl) phenyl, etc.
  • Examples of the aromatic group having a ring-assembled structure with another ring include, for example, a phenyloxy group, a cyclopentylphenyl group, and a cyclohexylphenyl group.
  • aromatic-substituted alkyl group examples include, for example, benzyl group, phenethyl group, permethylbenzyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, phenylpentyl group, phenylhexyl group, methylbenzyl group, methylphenethyl group, dimethylbenzyl group Dimethylphenethyl group, trimethylbenzyl group, ethylbenzyl group, getylpentyl group and the like.
  • aromatic-substituted alkenyl group examples include a styryl group, a methylstyryl group, an ethylstyryl group, a dimethylstyryl group, a cinnamyl group (3-phenyl-2-propenyl group) and the like.
  • CH 2 is a carbonyl group, a sulfonyl group, ⁇ or S, and Z or a group in which CH is replaced by N, C-halogen or C-CN is, for example, a ketone , Aldehydes, carboxylic acids, esters, thioesters, amides, carbonates, carbamic esters, sulfones, sulfonamides, ethers, thioethers, amines, alcohols, thiols, halogeno-substituted, cyano-substituted, oxygen-containing heterocycles, including Examples include groups containing one or more structures such as a sulfur heterocycle and a nitrogen-containing heterocycle.
  • examples of the group having a ketone structure include an acetylmethyl group, an acetylethyl group, an acetylphenyl group, and an acetylbenzyl group.
  • examples of the group having an aldehyde structure include a formylmethyl group, a formylethyl group, a formylphenyl group, and a formylbenzyl group.
  • examples of the group having a carboxylic acid structure include a hydroxycarbonylmethyl group, a hydroxycarbonylethyl group, a hydroxycarbonylphenyl group, and a hydroxycarbonylpentyl group.
  • Examples of the group having an ester structure include a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, and a methoxycarbonylmethyl group. Examples include a carbonylethyl group, a methoxycarbonylphenyl group, a methoxycarbonylbenzyl group, an acetomethyl group, an acetooxyphenyl group, and a benzoyloxymethyl group. Examples of the group having a thioester structure include a methylthiocarbonylmethyl group, a methylthiocarbonylphenyl group, an acetylthiothiophenyl group, and the like. Examples of the group having an amide structure include an acetylaminomethyl group, an acetylaminoethyl group, an aminocarbonylphenyl group, and a methylaminocarbonylphenyl group.
  • Examples of the group having a carbonate structure include a methoxycarbonyloxymethyl group, a methoxycarbonyloxyphenyl group, and an ethoxyquincarbonyloxyphenyl group.
  • Examples of the group having a carbamic acid ester structure include a methoxycarbonylaminophenyl group and a phenylaminocarbonyldimethyl group.
  • Examples of the group having a sulfone structure include a methanesulfonylmethyl group and a methanesulfonylphenyl group.
  • Examples of the group containing a sulfonamide structure include an aminosulfonylmethyl group, an aminosulfonylethyl group, and an aminosulfonylphenyl group.
  • Examples of the group having an ether structure include a methoxymethyl group, a methoxyl group, an ethoxyl group, a methoxypropyl group, a butoxyl group, an ethoxyl ethoxyl group, a methoxyphenyl group, a dimethoxyl phenyl group, and a phenoxymethyl group.
  • Examples of the group having a thioether structure include a methylthiomethyl group, a methylthiophenyl group, a methylthiobenzyl group and the like.
  • Examples of the group having an amine structure include 2-aminoethyl group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, methylaminoethyl group, propylaminomethyl group, cyclopentylaminomethyl group, 2-aminoamino group, -Aminopropyl group, aminobutyl group, aminophenyl group, diaminophenyl group, aminomethylphenyl group and the like.
  • Contains alcohol structure (including phenol structure) Examples of such a group include 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxyphenyl, dihydroquinphenyl, and hydroxy.
  • Examples thereof include a methylphenyl group, a hydroxyethylphenyl group, a dimethylhydroxyphenyl group, a dimethylhydroxyphenyl group, a dipropylhydroxyphenyl group, and a dibutylhydroxyphenyl group.
  • Examples of the group having a thiol structure include a 2-mercaptoethyl group, a 2-mercaptopropyl group, a 3-mercaptopropyl group, a mercaptobutyl group, and a mercaptophenyl group.
  • Examples of the group having a halogeno-substituted structure include 2-chloroethyl, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl, chlorobutyl, fluorophenyl, chlorophenyl, bromophenyl, and difluorophenyl. And dichlorophenyl, dibromophenyl, cyclofluorophenyl, trifluorophenyl, trichlorophenyl, fluoromethylphenyl, trifluoromethylphenyl and the like.
  • Examples of the group containing a cyano-substituted structure include a cyanoethyl group, a cyanobenzyl group, a cyanobenzyl group, and the like.
  • Examples of the group containing an oxygen-containing heterocycle include a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydroviranyl group, a furfuryl group, and a benzofurfuryl group.
  • Examples of the group containing a sulfur-containing heterocycle include a phenyl group and a benzophenyl group.
  • Examples of the group containing a nitrogen-containing heterocyclic ring include a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyridazyl group, a virazyl group, a tetrazinyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, and a pyridylmethyl group.
  • Examples of having two or more of the exemplified structures at the same time include, for example, aminohydroxyphenyl group, fluorohydroxyphenyl group, chlorohydroxyphenyl group, morpholylmethyl group, morpholylethoxyphenyl group, oxazolyl Group, thiadiazol group and the like.
  • R 2 is selected from a monovalent hydrocarbon group having a carbon number of 16 or less and a group derived from the hydrocarbon group. This will be explained in more detail with reference to various base names.
  • the hydrocarbon group having 16 or less carbon atoms of R 2 for example, acyclic or cyclic aliphatic hydrocarbon group which is not included in the aromatic hydrocarbon group, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl
  • examples thereof include an aromatic group, an aromatic-substituted alkyl group, and an aromatic-substituted alkenyl group included in an aromatic hydrocarbon group such as an alkenyl group, a cycloalkadienyl group, and an alkynyl group.
  • examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group (1-methylethyl group), a butyl group, an isobutyl group (3-methylpropyl group), and a sec-butyl group ( 1-methylpropyl group), pentyl group, trimethylbutyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, pendecyl group, dodecyl group, 2-methylpropyl group, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, methylhexyl, methylheptyl, methyloctyl, me, tylnonyl, tert-butyl (1,1-dimethylethyl group), neopentyl
  • Examples of the cycloalkyl-substituted alkyl group include a cyclopentylmethyl group and a cyclohexylmethyl group.
  • cycloalkyl group and the alkyl-substituted cycloalkyl group include, for example, cyclo Propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc.
  • bicycloalkyl group which is an example of a saturated alicyclic hydrocarbon group of a bridged hydrocarbon group, include a norpolnyl group and a bicyclo [2.2.2] octyl group.
  • alkenyl group examples include a cycloalkenyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkyl group, a vinyl group, an aryl group (2-propenyl group), a 2-butenyl group (crotyl group), and an isopropyl group (1-methylethenyl group).
  • group examples include a cyclopentenyl group, a cyclopentagenenyl group, a cyclohexenyl group, a cyclohexenyl group, and the like.
  • alkynyl group examples include an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group and the like.
  • Examples of the aromatic group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, and a phenylphenyl group.
  • Examples of the aromatic group having a side chain include a tolyl group (methylphenyl group) and a xylyl group ( Dimethylphenyl group), trimethylphenyl group, ethylphenyl group, methylethylphenyl group, dimethylphenyl group, propylphenyl group, butylphenyl group and the like.
  • Examples of the aromatic-substituted alkyl group include a benzyl group, a phenethyl group, a methyl benzyl group, a phenylpropyl group, a phenylbutyl group, a phenylpentyl group, a phenylhexyl group, a methylbenzyl group, a methylphenethyl group, and a dimethylbenzyl group.
  • aromatic-substituted alkenyl group examples include a styryl group, a methylstyryl group, an ethylstyryl group, a dimethylstyryl group, a cinnamyl group (3-phenyl-2-probenyl group) and the like.
  • CH 2 carbonyl groups in the hydrocarbon group, a sulfonyl group, with ⁇ or S, and / or, a group of CH is replaced by N, C-halogen or C-CN Include ketones, aldehydes, carboxylic acids, esters, thioesters, amides, carbonates, carbamic esters, sulfones, sulfonic amides, ethers, thioethers, amines, alcohols, thiols, halogeno-substituted, cyano-substituted, A group containing at least one structure such as an oxygen heterocycle, a sulfur-containing heterocycle, and a nitrogen-containing heterocycle.o
  • examples of the group containing a ketone structure include an acetylmethyl group, an acetylethyl group, an acetylphenyl group, and an acetylbenzyl group.
  • examples of the group having an aldehyde structure include a formylmethyl group, a formylethyl group, a formylphenyl group, and a formylbenzyl group.
  • examples of the group having a carboxylic acid structure include a hydroxycarbonylmethyl group, a hydroxycarbonylethyl group, a hydroxycarbonylphenyl group, and a hydroxycarbonylpentyl group.
  • Examples of the group having an ester structure include a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a methoxycarbonylethyl group, a methoxycarbonylphenyl group, a methoxycarbonylbenzyl group, an acetyloxymethyl group, and an aceethoxyphenyl group. And a benzoyloxymethyl group.
  • Examples of the group containing a thioester structure include a methylthiocarbonylmethyl group, a methylthiocarbonylphenyl group, an acetylthiothioenyl group, and the like.
  • Examples of the group having an amide structure include an acetylaminomethyl group, an acetylaminoethyl group, an aminocarbonylphenyl group, and a methylaminocarbonylphenyl group.
  • Examples of the group having a carbonate structure include a methoxycarbonyloxymethyl group, a methoxycarbonyloxyphenyl group, and an ethoxycarbonyloxyphenyl group.
  • Examples of the group having a carbamic acid ester structure include a methoxycarbonylaminophenyl group and a phenylaminocarbonyldimethyl group.
  • Examples of the group having a sulfone structure include a methanesulfonylmethyl group and a methanesulfonylphenyl group.
  • the group containing a phonic acid amide structure examples include an aminosulfonylmethyl group, an aminosulfonylethyl group, and an aminosulfonylphenyl group.
  • the group having an ether structure examples include a methoxymethyl group, a methoxyl group, an ethoxyl group, a methoxypropyl group, a butoxyl group, an ethoxyl ethoxyl group, a methoxyphenyl group, a dimethoxyphenyl group, and a phenoxymethyl group.
  • the group having a thioether structure examples include a methylthiomethyl group, a methylthiophenyl group, and a methylthiobenzyl group.
  • Examples of the group having an amine structure include 2-aminoethyl group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, methylaminoethyl group, propylaminomethyl group, cyclopentylaminomethyl group, 2-aminoamino group, -Aminopropyl group, aminobutyl group, aminophenyl group, diaminophenyl group, aminomethylphenyl group and the like.
  • Examples of the group having an alcohol structure include a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxypropyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 2,3-dihydroxypropyl group, and a hydroxybutyl group.
  • a hydroxyphenyl group a dihydroxyphenyl group, a hydroxymethylphenyl group, a hydroxyethylphenyl group, and the like.
  • the group containing a thiol structure include a 2-mercaptoethyl group, a 2-mercaptopropyl group, a 3-mercaptopropyl group, a mercaptobutyl group, and a mercaptophenyl group.
  • Examples of the group having a halogeno-substituted structure include 2-chloroethyl, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl, chlorobutyl, fluorophenyl, chlorophenyl, bromophenyl, and difluorophenyl. And dichlorophenyl, dibromophenyl, cyclofluorophenyl, trifluorophenyl, trichlorophenyl, fluoromethylphenyl, trifluoromethylphenyl and the like.
  • Examples of the group containing a cyano substituted structure include, for example, cyano An ethyl group, a cyanophenyl group, a cyanobenzyl group and the like.
  • Examples of the group containing an oxygen-containing heterocyclic ring include a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrovinylyl group, a furfuryl group, and a benzofurfuryl group.
  • Examples of the group containing a sulfur-containing heterocycle include a phenyl group, a benzoenyl group and the like.
  • Examples of the group containing a nitrogen-containing heterocyclic ring include a pyrrolyl group, an imidazole group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyridazyl group, a virazyl group, a tetrazinyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, and a pyridylmethyl group.
  • Specific groups exemplified above include ketones, aldehydes, carboxylic acids, esters, thioesters, amides, carbonates, rubbamates, sulfones, sulfonamides, ethers, thioethers, amines, alcohols, thiols. , Halogeno-substituted, cyano-substituted, oxygen-containing heterocycle, sulfur-containing heterocycle, nitrogen-containing heterocycle, etc., a group containing only one type of structure, but a structure containing two or more types of structures at the same time. Yes, of course.
  • Examples of having two or more of the various structures exemplified at the same time include, for example, an aminohydroxyphenyl group, a fluorohydroxyphenyl group, a chlorohydroxyphenyl group, a morpholylmethyl group, a morpholylethoxyphenyl group, an oxosubyl group, and a thiaziazolyl group.
  • an aminohydroxyphenyl group a fluorohydroxyphenyl group, a chlorohydroxyphenyl group, a morpholylmethyl group, a morpholylethoxyphenyl group, an oxosubyl group, and a thiaziazolyl group.
  • the groups R 1 and R 2 that characterize the purine derivative of the present invention include, in addition to hydrocarbon groups, groups derived by replacing one or more of CH 2 or CH constituting the hydrocarbon groups. You can choose more.
  • various functional groups present in these derived groups are selected from those which do not form a bond between molecules by reaction. Good to do. That is, when a solution is formed, the purine derivatives react with each other to form a bond, which is different from the original molecule, and a substance that does not cause such a phenomenon is preferable as a drug.
  • 4-amino-5-imidavourcarboxamide hydrochloride (AICA ⁇ HCI) and benzaldehyde are used in the absence of a solvent or in a solvent in which both compounds are soluble, preferably in the presence of an acid or a base.
  • AICA ⁇ HCI 4-amino-5-imidavourcarboxamide hydrochloride
  • benzaldehyde By reacting the mixture at a temperature of 0 to 100, 4-benzylidamino-5-imidavourcarboxamide can be obtained.
  • the acid ⁇ -toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid (camphor-10-sulfonic acid) and the like are preferable
  • the base tertiary amines such as triditylamine and pyridine are preferable.
  • the 4-benzylideneamino-5-imidazole carboxamide obtained in the first step and the alkylating agent (R 2 CH 2 -Y) are preferably used in the absence of a solvent or in a solvent in which both compounds are soluble. In the presence of a base. By reacting at a temperature of 0 to 100, the N-alkylation reaction proceeds regioselectively, and tri (substituted methyl) -4-benzylideneamino-5-y Midazolecarboxamide can be obtained.
  • sodium carbonate, potassium carbonate and the like are preferable, and 1- (substituted methyl) -4-benzylideneamino-5-imidazolecarboxamide is almost used for the intermediate raw material 4-benzylideneamino-5-imidavourcarboxamide. It can be obtained quantitatively.
  • There organic Suruhoniruokishi group R-S0 3 -) is a meta Nsuruhon acid alkyl, P- toluenesulfonic acid alkyl can be used.
  • nucleophilic substituent such as a hydroxy-amino group on the R 2 CH 2 -group
  • reagent having a protecting group for these substituents, if necessary.
  • the introduction of the corresponding substituent in the N-alkylation reaction of the second step, and finally the deprotection, can lead to the target compound.
  • the 4-amino-1- (substituted methyl) -5-imidazolecarboxamide (acid salt) obtained in the third step is amidated with a carboxylic acid derivative (R 1 CO-Y) to produce 4- (Acylamino) -1- (substituted methyl) -5-imidazolecarboxamide can be obtained.
  • a method for the acylation reaction a method using an acid halide or an acid anhydride, which is a carboxylic acid derivative, in the presence of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine is simple.
  • an activated ester method using dicyclohexylcarpoimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarpoimidide hydrochloride or diphenylphosphoric acid chloride can also be used.
  • the acyl group in the fourth step is introduced as necessary with a protecting group.
  • deprotection can lead to the desired compound.
  • the 4-((acylamino) -1- (substituted methyl) -5-imidazolecarboxamide obtained in the fourth step is reacted with a base at 0 to 150 in a solvent capable of dissolving the base.
  • C- bases that can be condensed and cyclized to give 2,7-substituted hypoxanthine include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, sodium carbonate, and alkali metal such as carbonated lime. It is preferable to use carbonate As a solvent, lower alcohols such as methanol, ethanol, and propanol can be suitably used.
  • the purine derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used as an active ingredient is a group substituted on the nitrogen atom at the 7-position of the purine ring skeleton. It is characterized by R 2 —CH 2 — and the group R 1 substituting in the 2-position.
  • the nephritis therapeutic effect exerted by the purine derivative represented by the general formula (I) is mainly determined by the selection of the group R 2 —CH 2 — to be substituted on the nitrogen atom at the 7-position of the purine ring skeleton. , by selection of groups R 1 to be substituted with purine ring 2-position, in which enhancement of the therapeutic effect is achieved.
  • a preferred range of the group R 2 —CH 2 — to be substituted on the nitrogen atom at the 7-position of the purine ring skeleton will be described.
  • a group containing a cyclic structure more specifically, a monocyclic hydrocarbon group or a carbon atom constituting the ring based on the monocyclic hydrocarbon group is a nitrogen atom, an oxygen atom, or a zeolite atom.
  • Those having a structure containing a heterocyclic group having a similar structure replaced by are preferred.
  • a corresponding heterocyclic group such as a phenyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, or a cycloalkadienyl group, which is a monocyclic aromatic ring group, for example, a nitrogen-containing heteroaromatic ring
  • a nitrogen-containing heteroaromatic ring such as a 6-membered pyridyl group or pyrimidyl group
  • a 5-membered oxygen-containing heteroaromatic ring group such as a pyrrolyl group or an imidazolyl group
  • furyl Group a 5-membered ring-containing heteroaromatic ring group, a phenyl group
  • a group containing these cyclic structures such as an oxabril group and a thiazolyl group, which are a 5-membered heteroaromatic group containing nitrogen, oxygen and zeolite, is preferable.
  • the above-mentioned ring is a carbon chain and is connected to the methylene group of the R 2 —CH 2 ——CH 2 —.
  • those having a structure in which a hydrocarbon group further exists as a substituent on this ring are also preferable.
  • these groups containing a monocyclic structure more preferred selections for R 2 are described below.
  • R 2 are those represented by the following general formula (A):
  • Ar is an unsubstituted or from 1 to 3 substituents A phenyl group which may be possessed, wherein the substituent is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogeno group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • the halogeno group as a choice of the substituent on the phenyl group represented by Ar means a fluoro group, a chloro group, a bromo group or an odo group, but a fluoro group, a chloro group Is more preferred.
  • a substituent when a substituent is present on the phenyl group represented by Ar, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluoro group, a chloro group, a hydroxyl group, a It is more preferable to select an alkoxy group of 6, an amino group disubstituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a trifluoromethyl group.
  • R 2 is the general formula (B): -(CH 2 ) m -Ar (B)
  • m is an integer, ⁇ , 1, 2; Ar is unsubstituted or a phenyl group which may have 1 to 3 substituents; the substituent has 1 carbon atom; Alkyl group, fluoro group, black group, hydroxyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms
  • 3 is selected from an amino group and a trifluoromethyl group disubstituted by an alkyl group, and when there are a plurality of substituents, the substituents may be different from each other.
  • the substituents when a substituent is present on the phenyl group represented by Ar constituting the same, it is more preferable to select the total number of the substituents to be 1 or 2. preferable.
  • the therapeutic effect of the purine derivative represented by the general formula (I) on nephritis is mainly determined by the selection of the group R 2 —CH 2 — to be substituted on the nitrogen atom at the 7-position of the purine ring skeleton. that although the option of the radicals R 1 to be substituted with purine ring position 2 remains, in which enhancement of the therapeutic effect is achieved.
  • Preferred choices for the substituent at position 2 of the purine ring are described below. As described above, is selected from a hydrocarbon group having 17 or less carbon atoms or various groups derived from the hydrocarbon group by the above-described substitution.
  • a group having a cyclic structure when a group having a cyclic structure is selected as, a carbon atom constituting the ring based on the monocyclic hydrocarbon group or the monocyclic hydrocarbon group is a nitrogen atom, an oxygen atom, or Preferred are those having a structure containing a heterocyclic group having a similar structure replaced by a ⁇ atom.
  • a corresponding heterocyclic group such as a monocyclic aromatic ring group such as a phenyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group, for example, a nitrogen-containing heteroaromatic ring
  • a nitrogen-containing heteroaromatic ring A 5-membered nitrogen-containing heteroaromatic group such as a 6-membered pyridyl group or a pyrimidyl group; a 5-membered oxygen-containing heteroaromatic ring group such as a pyrrolyl group or an imidazolyl group; furyl.
  • the carbon skeleton is preferably used. Is preferably selected to be saturated. Therefore, an alkyl group, which is a saturated chain hydrocarbon group, or an oxa-substituted alkyl group, a thio-substituted alkyl group, or a, in which any carbon in the carbon chain skeleton is replaced by an oxygen, io, or nitrogen atom. It is preferable to select a structure in which a functional group derived by the above-mentioned substitution is further substituted on the substituted alkyl group or the saturated chain structure.
  • R 1 is a preferable choice.
  • a group having a cyclic structure When a group having a cyclic structure is selected, it is preferable to select a phenyl group which may be unsubstituted or may have 1 to 3 substituents.
  • the substituent substituted on the phenyl group is mono-substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Amino group amino group disubstituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, carbamoyl group, N-alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, rubamoyl group, sulfamoyl group, N-alkyl group having 1 to 6 carbon atoms It is preferable to select from a sulfamoyl group and a trifluoromethyl group.
  • the substituents may be different from each other.
  • a 6- or 5-membered heteroaromatic group containing a similar aromatic ring group containing an oxygen, zeolite, or nitrogen atom in the ring instead of a phenyl group that is, a nitrogen-containing heteroaromatic ring
  • a 5-membered nitrogen-containing heteroaromatic ring group such as a 6-membered pyridyl group or pyrimidyl group; a 5-membered oxygen-containing heteroaromatic ring group such as a pyrrolyl group or an imidazolyl group; furyl Or a 5-membered heteroaromatic ring group, a phenyl group, or a 5-membered heteroaromatic ring group containing nitrogen, oxygen, or oxazolyl group, a thiazolyl group, or the like.
  • the above 6 or 5 member An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, an amino group mono-substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, An amino group di-substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a carbamoyl group, an N-alkyl carbamoyl group having 1 to 6 carbon atoms, a sulfamoyl group, an N-alkyl sulfamoyl group having 1 to 6 carbon atoms, and trifur A substituent selected from an orthomethyl group may be present.
  • the number of substituents allowed on these heteroaromatic ring groups is limited by the number of substitutable hydrogen atoms in the heteroaromatic ring group, but is preferably 3 or less. When it has a substituent, the substituents may be different from each other.
  • the halogen group which is a substituent on the phenyl group or the heteroaromatic ring group, means a fluoro group, a chloro group, a bromo group, or an odo group, and a fluoro group or a chloro group is preferable.
  • R 1 When a group having a cyclic structure is selected as R 1 , the above-mentioned unsubstituted or substituted phenyl group is preferable, and a similar unsubstituted or substituted 6- or 5-membered heteroaromatic group is also preferable.
  • the six- or five-membered heteroaromatic groups it is more preferable to select one containing one or two of oxygen, io, and a nitrogen atom in the ring, and it is more preferable to select oxygen, io, and A 6-membered pyridyl group, a 5-membered pyrrolyl group, a furyl group, and a phenyl group each containing only one nitrogen atom are more preferable.
  • the substituent in the substituted phenyl group or the substituted heteroaromatic group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluoro group, a chloro group, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an amino group. It is more preferable to select from a group, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an N-alkylsulfamoyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a trifluoromethyl group. Further, in the substituted phenyl group, it is preferable that no substitution is made at any of the ortho positions, and if one of the ortho positions is substituted, a group having a smaller bulk should be selected.
  • a methyl group, a fluoro group, and a chloro group are more preferable choices as substituents on the ortho position.
  • the bone constituting the ring adjacent to the carbon atom bonded to the 2-position of the purine ring It is preferable that one of the two case atoms is not substituted. If a substitution is made at this position, it is better to select a group having a smaller bulk.
  • a methyl group, a fluoro group It is more preferable to select any one of a group and a black group.
  • R 1 When a group containing a cyclic structure is selected as R 1 , more preferable options are a phenyl group which may be unsubstituted or have 1 to 2 substituents, or a nitrogen-substituted phenyl group. And a pyridyl group which may be unsubstituted or have 1 to 2 substituents.
  • Substituents on these 6-membered aromatic rings include alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, fluoro groups, chloro groups, hydroxyl groups, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, amino groups, and 1 to 6 carbon atoms. It is preferable to select from an alkylamino group and a trifluoromethyl group.
  • two substituents When two substituents are present, they may be different from each other.
  • the ortho position of the phenyl group or the corresponding position in the pyridyl group it is preferable that one of the two ortho positions is not substituted, and if one of the ortho positions is substituted, In this case, it is preferable to select a group having a smaller bulk, and specifically, a methyl group, a fluoro group, and a cyclo ⁇ group are more preferable options as substituents on the ortho position.
  • CH 2 of the carbon chain skeleton not bonded to the 2-position of the purine ring may be substituted with S or 0, and Z or CH of the carbon chain skeleton not bonded to the 2-position of the purine ring is N. It may be substituted. However, this does not include structures in which heteroatoms such as nitrogen-nitrogen bonds are formed with each other as a result of the above-mentioned substitution with oxygen, oxygen, and nitrogen atoms.
  • alkyl group, cycloalkyl group or cycloalkylmethyl group having 2 to 7 carbon atoms is replaced by the above-mentioned i-, oxygen and nitrogen atoms, it is more preferable that the alkyl group, cycloalkyl group or cycloalkyl methyl group be only one.
  • R 1 represents an alkyl group, a cycloalkyl group or a cycloalkylmethyl group, and a group derived therefrom by replacement with an ⁇ , oxygen, or nitrogen atom
  • a straight-chain alkyl group having 2 to 5 carbon atoms, or one CH 2 that is not directly linked to the purine ring of the straight-chain alkyl group is substituted with S or 0, or It is more preferable to select from groups derived by substituting one CH which is not directly linked to N with N.
  • a linear alkyl group having 2 to 5 carbon atoms, the corresponding linear hydroxyalkyl group, mercaptoalkyl group, aminoalkyl group, alkyloxyalkyl group, alkylthioalkyl group, N-alkylamino Alkyl groups are a more preferred option for R 1 .
  • a straight-chain alkyl group having 2 to 3 carbon atoms, the corresponding aminoalkyl group, N-alkylaminoalkyl group, that is, ethyl group, propyl group, aminomethyl group, 2-aminoethyl group, methylamino A methyl group is a more preferred option.
  • R 1 preferred choices for R 1 include, among various hydrocarbon groups and groups derived therefrom, a group of aromatic ring groups represented by a phenyl group and the like, and an alkyl group and the like described above. And a group of groups roughly classified into these two types. It should be noted that it is not easy to discuss the superiority and inferiority between these two groups, a group of aromatic ring groups represented by phenyl group and the like, and a group of saturated chain groups represented by alkyl group and the like. Although equally preferred, within the individual groups, the same order as mentioned above can be given.
  • the group substituted on the 2-position of the purine ring is a carboxylic acid or an acid halide of R 1 -C00H as a raw material compound. It is introduced by an amidation reaction with 4-amino-1-monosubstituted-5-imidazolecarboxamide using an acid anhydride or the like. In this reaction, it is more preferable that unnecessary side reactions do not occur from the viewpoint of keeping the synthesis efficiency high.
  • a carboxylic acid halide such as _NH 2 , 1 NHR, 10 H, -SH, etc. is added on the group R 2 -CH 2 —. If any of the groups participate in the reaction, it must be protected accordingly. Further, R 1 - carboxylic acid itself C00H, one NH is the based on R 1 2, one NHR, one 0 H, if there is participates groups for reaction with the carboxylic acid halide such as -SH, etc., in advance Appropriate protection must be provided.
  • R 1 does not have a group that participates in the reaction with a carboxylic acid halide such as the above-described one NH 2 , one NHR, —OH. —SH, etc. It is unnecessary and has operational advantages in the synthesis reaction.
  • a straight-chain alkyl group having 2 to 5 carbon atoms and its corresponding straight-chain alkyloxyalkyl group or alkylthioalkyl group have the above-mentioned advantages.
  • a pyridyl group which may be unsubstituted or may have 1 to 2 substituents the unsubstituted phenyl group and pyridyl group, or the substituted phenyl group and the substituted pyridyl group
  • the group to be substituted on the ring is selected from an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluoro group, a chloro group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a trifluoromethyl group
  • Examples of groups that do not require these protections include ethyl, propyl, butyl, pentyl, methoxymethyl, phenyl, alkylphenyl, fluorophenyl, cyclophenyl, and alkoxyphenyl. , Dialkylaminophenyl group, carbamoyl phenyl group, N-alkyl rubba'moyl phenyl group, sulfamoyl phenyl group, N-alkyl sulphamoyl phenyl group, trifluoromethylphenyl group And a pyridyl group.
  • those having a commercially available carboxylic acid such as Ri-COOH as a starting material such as ethyl, propyl, butyl, pentyl, methoxymethyl, and phenyl groups , A methylphenyl group, a dimethylphenyl group, a fluorophenyl group, a chlorophenyl group, a methoxyphenyl group, a dimethoxyphenyl group, a trifluoromethylphenyl group, a pyridyl group, and the like.
  • carboxylic acid halides and carboxylic anhydrides that can be used as they are for the amidation reaction include, for example, ethyl, propyl, petyl, pentyl, phenyl, and fluorophenyl groups. And a methoxyphenyl group and a methoxyphenyl group. When these groups are selected as R 1 , there is a great advantage in terms of simplicity in the synthesis operation in addition to an advantage in treating nephritis.
  • the substituent R 2 is introduced into the intermediate raw material by an alkylation reaction with 4-benzylideneamine 5-imidazolecarboxamide using an alkylating agent R 2 —CH 2 X as a raw material. Then, when the above-mentioned substituent R 1 is introduced, there is a group on the group R 2 — CH 2 — that participates in the reaction with a carboxylic acid halide, such as one NH 2 , — NHR, —OH, —SH. Need to be protected accordingly.
  • R 2 does not have a group that participates in the reaction with a carboxylic acid halide, such as the above-described mono-NH 2 , —NHR, —0H, —SH, etc., a protecting group is introduced. And its deprotection is not required, and has operational advantages in the synthesis reaction.
  • a carboxylic acid halide such as the above-described mono-NH 2 , —NHR, —0H, —SH, etc.
  • examples thereof include a benzyl group, a benzyl group and a phenylethyl group.
  • alkylating agents or alcohols, esters and carboxylic acids which are at least precursors thereof are commercially available, for example, phenyl, methylphenyl, 4-t-butylphenyl, fluorophenyl Phenyl, methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, dimethylaminophenyl, trifluoromethylphenyl, benzyl, phenylethyl, and the like.
  • alkyl halides that can be used directly in the reaction include phenyl, methylphenyl, 4-t-butylphenyl, fluorophenyl, ⁇ -phenyl, methoxyphenyl, and the like.
  • the compound of the active ingredient used therefor is preferably It is administered by mouth.
  • the drug when given for the purpose of alleviating or alleviating the symptoms of chronic nephritis, it is particularly desirable that the drug be an orally administrable drug.
  • the drug compound used In order to meet that goal, the drug compound used must be water-soluble and must be absorbable in the gastrointestinal tract.
  • RR 2 options that are generally desirable include:
  • Echiru group a propyl group, aminoethyl group, N- methylamino-methylcarbamoyl group, and phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 3-black port phenyl Group, 3-hydroxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-aminophenyl group, 4-aminophenyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group,
  • R 2 is a phenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 4-t-butylphenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 3-chlorophenyl group , 3-methoxyphenyl, benzyl, 2-phenylethyl and the above groups.
  • purine derivatives used in the therapeutic agent for nephritis of the present invention when the more preferable ones are combined with each other in the options of R 1 and R 2 described in detail above, It is a preferred compound.
  • a suitable combination of R 1 and R 2 an example of a compound of a particularly desirable combination is exemplified below as a specific compound name.
  • R 1 is selected from ethyl group, propyl group, N-methylaminomethyl group and 2-aminoethyl group
  • R 2 is any one of phenyl group, monosubstituted phenyl group, benzyl group and 2-phenylethyl group Is a group of compounds that selects
  • novel purine derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof can be used as a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient in various forms such as tablets, capsules, powders, and other oral preparations, and injections. It can be used in a dosage form.
  • an oral preparation In the therapeutic agent for nephritis of the present invention, it is expedient to use an oral preparation.
  • the purine derivative of the present invention and excipients such as lactose and starch, and lubricants such as magnesium stearate and talc are used. Tablets can be prepared by mixing other conventional additives.
  • the dose of the purine derivative contained in the therapeutic agent for nephritis of the present invention is appropriately determined according to the sex, age, and weight of the patient, and further according to the purpose of administration, severity of symptoms, and the like. For adult males, in single or multiple doses in the range of 0.01 to 100 mg / kg per day Can be administered.
  • test examples show that the novel purine derivatives of the present invention have excellent therapeutic and inhibitory effects on inflammatory symptoms specific to nephritis.
  • Purity conversion method Area based on peak area
  • the obtained amide compound (3.0 g, 7.9 acetyl) was subjected to a cyclization reaction for 18 hours according to the conditions of Example 1, and the crude crystals obtained by post-treatment were suspended in hot methanol and purified. 2.17 g of 7-benzyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) hypoxanthine was obtained. C The yield was 64% (two steps).
  • Example 2 obtained 7-benzyl-2- (3, 4-dimethyl Tokishifuweniru) Hipokisanchi down 0. 92 g was dissolved in acetic acid 18 ml, 48% aqueous hydrogen bromide 3 ml, c acetate was stirred for 16 hours at 120 ° C Was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was stirred for a while. The resulting solid was separated by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure. After purification by silica gel column chromatography, the residue was dried under reduced pressure to obtain 0.85 g of 7-benzyl-2- (3,4-dihydroxyphenyl) hypoxanthine (yield 53%).
  • hypoxanthine derivative 1.90 g (4 ol) was dissolved in W
  • HPLC purity 99.4%, retention time 23.23 minutes (same conditions as in Example 1)
  • hypoxanthine derivative was suspended in 50 ml of ethanol, 0.5 g of 5% Pd / C was added, the inside of the reaction system was replaced with hydrogen, and the mixture was stirred at 70 ° C for 10 hours. After allowing to cool, the precipitated solid was dissolved by adding chloroform and the PdZC was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 7-butyl-2- (3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl). 0.56 g of hypoxanthine was obtained. Yield 26% (3 steps).
  • the obtained unpurified amide (1.08 g) was subjected to a cyclization reaction under the conditions of Example 1 for 9 hours, and post-treated to give 7-benzyl-2- (3-pyridyl) hiboxanthin (0.31 g, two-stage, Rate of 20%).
  • hypoxanthine derivative was subjected to a deprotection reaction of a methoxymethyl group and post-treated according to the conditions of Example 4 to give 7-benzyl-2- (3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl) hypoxanthine 0.99 g was obtained. Yield 48% (3 steps).
  • HPLC purity 99.1%, retention time 17.35 minutes (same conditions as in Example 1)
  • the obtained unpurified amide was subjected to a cyclization reaction for 8 hours and a half according to the conditions of Example 1, and By the treatment, 2.99 g of 7-benzyl-2- (4-ethoxyphenyl) hypoxanthine was obtained. Yield 80% (2 steps).
  • HPLC purity 99.0%, retention time 18.96 minutes (same conditions as in Example 1)
  • the obtained unpurified amide was subjected to a cyclization reaction under the conditions of Example 1 for 8 hours and a half, followed by post-treatment to obtain 3.00 g of 7-benzyl-2- (4-butoxyphenyl) hiboxanthin. 86% yield (two steps).
  • Example 1 Conditions of Example 1 using 2.2 g (10 mmol) of 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarboxamide obtained in Reference Example 2 and 2-fluorobenzoyl chloride instead of benzoyl chloride
  • the crude crystals obtained by the amidation reaction and post-treatment according to the above were suspended in hot methanol and purified to give 4- (2-fluorobenzoylamino) -1-benzyl-5-imidazolecarboxamide. 1.69 g was obtained (97% yield).
  • Example 2 was repeated using 2.2 g (10 mmol) of 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarboxamide obtained in Reference Example 2 and 2-methoxybenzoyl chloride separately prepared in a conventional manner in place of benzoyl chloride.
  • the crude crystals obtained by the amidation reaction and post-treatment according to the conditions of 1 were suspended in hot methanol and purified to give 4- (2-methoxybenzylamino) -1-benzyl-5-imidazolecarboxamide. 1.87 g was obtained (yield 53%).
  • the obtained 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarboxamide (2.05 g, 9.5 ⁇ 1) was added thereto, and the mixture was stirred overnight. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to precipitate a solid. After filtration with a funnel equipped with a glass filter, the obtained solid was washed successively with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and distilled water, and dried under vacuum to obtain a crude product. The crude product was recrystallized from hot methanol to obtain 1.83 g of 1-benzyl-4- (3-pyridylacetylamino) -5-imidazolecarboxamide (57% yield).
  • the unpurified amide thus obtained was subjected to a cyclization reaction for 16 hours under the conditions of Example 1, and the crude crystals obtained by post-treatment were recrystallized from ethanol to give 7-hexyl-2-amine. 0.57 g of phenylhypoxanthine was obtained. Yield 32% (two steps).
  • HPLC purity 99.0% retention time 18.9 minutes (same conditions as in Example 1)
  • Example 21 According to the conditions of Example 21 using 2.20 g (10 ramol) of 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarboxamide obtained in Reference Example 2 and butyric anhydride instead of propionic anhydride.
  • the crude crystals obtained by the amidation reaction and post-treatment were suspended in hot methanol and purified to obtain 1.36 g of 1-benzyl-4-butanoylamino-5-imidazole carboxamide (yield 48 %).
  • the obtained amide (2.16 g, 5.2 bandol) was subjected to a cyclization reaction according to the conditions of Example 1 for 10 hours, and the crude crystals obtained by post-treatment were suspended in hot methanol and purified. 1.55 g of 7-benzyl-2- (4-methylaminosulfonylphenyl) hypoxanthine was obtained (yield: 75%).
  • Example 21 Using 3.2 g (15 mmol) of 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarboxamide obtained in Reference Example 2 and valeric anhydride in place of propionic anhydride, the amide was prepared according to the conditions of Example 21. The crude crystals obtained by the reaction and post-treatment are suspended and purified in a mixed solvent of hot ethyl acetate and hexane to give 1-benzyl-4-pentanoylamino-5-imidaburucarpoxamide 3, 23 g was obtained (72% yield).
  • Benzyl-2- (3- (4-morpholinoethyloxy) phenyl) hypoxanthine 3-hydroxybenzoic acid 4.14 g (30 t ol) was dissolved in N, N-dimethylformamide 250 ml, and potassium carbonate was added. 2.49 g (18 marl ol) and 3.8 ml (33 nimol) of benzyl chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 2 was carried out using 2.16 g (9.98 country 01) of 4-amino-1-benzyl-5-imidaburucarboxamide obtained in Reference Example 2 and separately prepared 2-benzolipo benzoyl chloride. The reaction and work-up under the conditions of 2 gave 1.89 g of 4- (2-chlorobenzoylamino) -1-benzyl-5-imidabulcarboxamide (yield 92%).
  • HPLC 99.0% purity, retention time 18.77 minutes (same conditions as in Example 1)
  • Example 18 According to the conditions of Example 18 using 3.24 g (15 mmol) of 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarboxamide obtained in Reference Example 2 and methoxyacetyl chloride instead of acetyl chloride.
  • the amidation reaction and post-treatment yielded 1.85 g of 1-benzyl-4-methoxyacetylamino-5-imidazolecarboxamide (yield 4 Z%).
  • hypoxanthine derivative l.lg (2.97mraol) was dissolved in 4 ml of 4N hydrogen chloride-containing dioxane and stirred at 0 ° C for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and crystallized from ether to give 1.15 g of 7-benzyl-2- (2-aminoethyl) hypoxanthine hydrochloride.
  • the obtained amide (4.28 g, 11.46 mmol) was subjected to a cyclization reaction for 3 hours in accordance with the conditions of Example 1, and the crude crystals obtained by post-treatment were purified by suspending in hot methanol. 3.2 g of 7-benzyl-2- (2-t-butoxycarbonylaminomethyl) hypoxanthine was obtained (yield 79%).
  • hypoxanthine derivative 2 g (5.62 mmol) of the obtained hypoxanthine derivative was dissolved in 50 ml of 4N hydrogen chloride-containing dioxane, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and crystallized from ether to give 7-benzyl-2- (2-aminomethyl) hypoxanthine salt. 2.03 g of the acid salt were obtained.
  • the obtained amide (3.88 g, 9.66 ol) was subjected to a cyclization reaction under the conditions of Example 1 for 2 hours, and the crude crystals obtained by post-treatment were suspended in hot methanol and purified. 3 g of 7-benzyl-2- (3-1-butoxycarbonylaminopropyl) hypoxanthine was obtained (81% yield).
  • hypoxanthine derivative 2 g (5.21 liters) of the obtained hypoxanthine derivative was dissolved in 50 ml of 4N hydrogen chloride-containing dioxane, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and crystallized from ether to give 2.15 g of 7-benzyl-2- (3-aminopropyl) hypoxanthine hydrochloride.
  • hypoxanthine derivative 2 g (5.41 mmol) of the obtained hypoxanthine derivative was dissolved in 50 ml of 4N hydrogen chloride-containing dioxane, and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and crystallized from ether to obtain 2.24 g of 7-benzyl-2-methylaminomethylhypoxanthine hydrochloride.
  • HPLC 99.0% purity, retention time 19.4 minutes (same conditions as in Example 1)
  • hypoxanthine derivative 0.84 g (2 ramol) of the obtained hypoxanthine derivative was dissolved in 7.5 ml of dioxane containing 4N hydrogen chloride, and the mixture was stirred at 0 ° C for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and crystallized from ether to obtain 0.85 g of 7-benzyl-2- (3-aminophenyl) hypoxanthine hydrochloride.
  • HPLC 99.2%, retention time 18.11 minutes (same conditions as in Example 1)
  • Example 22 The obtained amine was reacted and post-treated with 1.50 g (6.40 ol) of Example 22 under the conditions of Example 22 to give 4-benzoylamino-1- (4-fluorobenzyl) -5-imidazolecarboxamide. 1.23 g was obtained (yield 57%).
  • HPLC purity 97.5, retention time 18.12 minutes (same conditions as in Example 1)
  • hypoxanthine derivative 0.55 g (1.32 mmol) of the obtained hypoxanthine derivative was dissolved in 10 ml of 4N hydrogen chloride-containing dioxane, followed by stirring at 0 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and crystallized from ether to give 7-benzyl-2- (4-aminophenyl) hypoxanthine hydrochloride (0.27 g).
  • Example 44 The compound lg (3.7 mmol) obtained in Example 44 was dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide and 5 ml of distilled water, and neutralized with triethylamine under ice cooling. To the reaction solution was added 1.78 g of N-hydroxysuccinimide ester of acetic acid (8.67 ol), and the mixture was stirred for 2 days. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, it was suspended in ethyl acetate and distilled water, and the insolubles were collected by filtration. The residue was washed with distilled water and dried under vacuum to obtain 0.76 g of 2- (2-acetylaminoethyl) -7-benzylhypoxanthine (yield 66%).
  • HPLC purity 99.0%, retention time 15.85 minutes (same conditions as in Example 1)
  • the obtained unpurified amide was subjected to a cyclization reaction under the conditions of Example 1 for 8 hours, and post-processed to obtain 0.36 g of 7- (4-pyridylmethyl) -2-propylhypoxanthine. Yield 21% (two steps).
  • the unpurified amide thus obtained was subjected to a cyclization reaction for 8 hours and a half under the conditions of Example 1, and the crude crystals obtained by post-treatment were recrystallized from a mixed solvent of ethanol and hexane to give a crude product. There was obtained 0.42 g of 2-propyl-2-phenylhypoxanthine (two steps, yield 34%).
  • Example 22 The obtained amine was reacted and post-treated with 1.19 g (6.53 mmol) of Example 22 to obtain an unpurified amide.
  • the unpurified amide thus obtained was subjected to a cyclization reaction for 7 and a half hours under the conditions of Example 1, and the crude crystals obtained by the post-treatment were recrystallized from a mixed solvent of ethanol and hexane to give 7 0.76 g of -butyl-2-phenylhypoxanthine was obtained. Yield 43% (2nd stage).
  • HPLC purity 99.6%, retention time 16.07 minutes (same conditions as in Example 1)
  • the obtained unpurified amide was subjected to a cyclization reaction for 13 hours under the conditions of Example 1, and the crude crystals obtained by post-treatment were recrystallized from a mixed solvent of ethanol and hexane to give 7-pentyl. -1.06 g of 2-phenylhypoxanthine was obtained. Yield 70% (2nd floor).
  • HPLC 99.5% purity, retention time 17.79 minutes (same conditions as in Example 1)
  • the obtained unpurified amide was subjected to a cyclization reaction for 16 hours under the conditions of Example 1, and the crude crystals obtained by post-treatment were recrystallized from a mixed solvent of ethanol and chloroform to give 7- (2 -Benzyl) -2-phenylhypoxanthine 0.70 g was obtained. Yield 52% (two steps).
  • Example 21 The same operation as in Example 21 was carried out using 1.5 g (5.43 substitution) of this amide compound, triethylamine L14mK8.15 oI), and 1.04 ml of propionic anhydride (8.15 ol). The amidation yielded 0.69 g of 4-propanoylamino-1- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-imidaburucalpoxamide (38% yield).
  • Example 71 In the same manner as in Example 1, the obtained benzyl chloride, 1.95 g (9.1 orchid ol) of 4-benzylideneamino-5-imidazolecarboxamide and 5.03 g (36.4 ol) of potassium carbonate were added to N, Benzylation reaction in N-dimethylformamide distilled water, deprotection reaction of benzylidene with hydrochloric acid, neutralization of hydrochloride with sodium hydroxide The reaction yielded 2.44 g of 4-amino-1- (4-benzyloxy-3,5-di-t-butylbenzyl) -5-imidazolecarboxamide (yield 77%).
  • Example 7 The reaction and post-treatment were carried out under the same conditions as in Example 71 using 3 g (14 benzyl) of 4-benzyloxybenzyl alcohol, 80 ml of trimethylsilane, and 1.09 ml of dimethyl sulfoxide. Xybenzyl chloride was prepared. Example 7 1 and Similarly, use the obtained 4-benzyloxybenzyl chloride, 4-benzylideneamino-5-imidazolecarboxamide 1.5 g (7 sol) and potassium carbonate 3.87 g (28 ol).
  • Example 1 The procedure of Example 1 was repeated except that 2.16 g (9.99 orchid ol) of 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarboxamide obtained in the same manner as in Reference Example 2 was used instead of benzoyl chloride and 3-fluorobenzene butyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out under the amidation conditions of 1 to obtain 2.63 g of 1-benzyl-41- (3-fluorobenzoylamino) -15-imidazole carboxamide (yield 78 3 ⁇ 4).
  • Example 1 The procedure of Example 1 was repeated except that 2.16 g (9.99 mmol) of 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarboxamide obtained in the same manner as in Reference Example 2 was used, instead of benzoyl chloride, using 4-fluorobenyl chloride. The reaction and work-up were carried out under amidation conditions to give 2.63 g of 1-benzyl-14- (4-fluorobenzoylamino) -15-imidazole carboxamide (yield 78%).
  • Example 1 was repeated except that 2.16 g (9.99 mol.) Of 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarboxamide obtained in the same manner as in Reference Example 2 was used instead of benzoyl chloride and 3-trifluoromethylbenzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out under the amidation conditions of 1 to give 3.56 g of 1-benzyl-14- (3-trifluoromethylbenzoylamino) -5-imidazolecarboxamide (yield 92%) ). 3.11 g (8.01 bandol) of the amide obtained above was reacted for 10 hours under the cyclization conditions of Example 1 and worked up to give 7-benzyl-2- (3-trifluoromethylphenyl). 2.51 g of hypoxanthine was obtained (yield 85%).
  • Example 5 1.91 g (7.01 raraol) of 4-amino-3- (4-t-butylbenzyl) -15-imidabourcarboxamide obtained in the same manner as in Example 7 was replaced with 2-fluoro, instead of benzoyl chloride. The reaction was carried out using robenzoyl chloride under the amidation conditions of Example 1, followed by post-treatment to obtain 1- (4-t-butylbenzyl) —4- (2-fluorobenzoylamino) —5-imidazolecarboxy. 2.47 g of amide was obtained (89% yield).
  • Example 1 1.50 g (6.38 fraction ol) of 4-amino-11- (4-fluorobenzyl) -15-imidazolecarboxamide obtained in the same manner as in Example 8 was used, except that nicotinic acid was used instead of cyclopentylacetic acid. The reaction and work-up were carried out under the amidation conditions of 9 to obtain 1.70 g of 1- (4-fluorobenzyl) -14- (3-pyridylcarbonylamino) -15-imidazolecarboxamide (yield 79 %).
  • Example 51 1.50 g (5.98 ol) of 4-amino-1- (3-chlorobenzyl) -15-imidazolecarboxamide obtained in the same manner as in Example 1 was obtained by using nicotinic acid instead of cyclopentylacetic acid. The reaction and work-up were carried out under the amidation conditions of Example 19 to give 1- (3-cyclomethylbenzyl) 141- (3-pyridylcarbonylamino) 1-5-imidazolecarboxamide 1.65 g. Was obtained (yield 78 3 ⁇ 4).
  • Example 57 1.50 g (5.51 mol) of 4-amino-1— (4-t-butylbenzyl) -15-imidaburucarboxamide obtained in the same manner as in Example 7 using nicotinic acid instead of cyclopentylacetic acid The reaction and work-up were carried out under the amidation conditions of Example 19 to give 1.45 g of 1- (4-t-butylbenzyl) -4-1- (3-pyridylcarbonylamino) -15-imidazolecarboxamide. was obtained (yield: 703 ⁇ 4).

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Description

明 細 書
新規なプリン誘導体及びその医薬用途 発明の技術分野
本発明は、 新規なプリン誘導体またはその薬理的に許容される塩及びその医薬 用途に関する。 本発明のプリン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成 分として含んでなる薬剤は、 腎炎治療薬として有用であり、 特に、 糸球体腎炎に よる蛋白尿の改善や腎炎の重症化を防止に利用されるものである。 具体的には、 前記の治療効果から、 腎炎患者の生活の質の向上及び透析導入の回避又は延期が 期待できる薬剤として有用である。 発明の背景技術
慢性腎炎の治療には、 原因療法が最も望ましいものであるが、 一部の腎疾患を 除いて実現できていないのが現状である。 したがって、 腎炎治療の多くは、 症状 の緩和、 進行の抑制，防止を目的としたものであり、 日常生活上の運動制限や食 事療法とともに薬物療法が主役を担っている。 薬物療法としては、 従来から使用 されている抗血小板薬に加え、 経口ステロイド薬が第一選択薬として使用されて いる。 これらの治療に抵抗性を示す難治性腎炎や急速進行性の腎炎では、 免疫抑 制薬、 血液凝固阻止薬及びステロイド、 免疫抑制薬、 抗血小板薬及び血液凝固阻 止薬の 4種類の薬剤を同時に使用するカクテル療法などが試みられている （腎と 透析、 34、 555 (1994)を参照) 。
一方、 新規な腎炎治療薬や治療法を確立する試みも近年多く成されており、 例 えば、 慢性糸球体腎炎やネフローゼ症候群に对して、 アンギオテンシン変換酵素 阻害薬 (Nephrol. Dial. Transplant. , 6, 936 (1993) を参照） が、 難治性ネフ ローゼ症候群に対しては新規な免疫抑制薬である cyclosporin が使用されるよう になった （Brit. Med. J. , 295, 1165 (1987) を参照） 。 加えて、 トロンボキサ ン合成酵素阻害薬 （Cl in. Neph. , 30, 276 (1988) を参照） 、 抗血小板活性化因 子薬 （Kidney Int. , 31, 1248 (11987) を参照） 、 TGF- などの各種成長因子及 びサイト力インやそれらの受容体阻害薬 （Nature, 346, 371 (1990) を参照） な どの利用が検討されている。 さらに、 高脂血症を呈する巣状糸球体硬化症に対し ては LDL apheresis が施行されており、 蛋白尿の改善効果ゃ腎機能障害の進行抑 制に比較的良好な成績を収めている （腎と透析、 34、 555 (1994)を参照） 。
しかしながら、 これら多くの治療薬 ·治療法が試みられ、 それぞれある程度の 臨床効果が認められているが、 依然として、 有効で副作用の少ない腎炎治療薬が 見いだされていないというのが臨床における現状である。 また、 有効な腎炎治療 法を確立することは、 肾炎患者の透析導入を遅延させ、 患者自身の生活を質的に 向上させるのみならず、 医療経済上も好ましい結果をもたらすことになる。 この ため、 腎炎の治療において有効に適用できる薬物の開発進められ、 本発明者らも 抗炎症作用を有するプリン誘導体を腎炎治療薬に用いることを既に提案している が （特開平 7-316158号公報を参照） 、 なお、 腎炎治療において有効性の高い新規 な治療薬が待ち望まれている。 発明の開示
本発明は、 上記の課題を解決することを目的としたものである。 すなわち、 本 発明の目的は、 腎炎に特有の炎症性症状の抑制効果を示す新規な化合物、 並びに 該新規化合物を有効成分と含んでなる腎炎治療薬を提供することにある。
本発明者らは、 上記課題を解決すべく、 炎症性疾患の抑制に有効な新規化合物 を得るべく鋭意研究 ·開発を進め、 新規なプリン誘導体化合物群を創製し、 これ ら各化合物の有する生物活性を評価したところ、 腎炎の治療に有効な生物活性を 有することを見いだし、 本発明を完成させるに至った。
本発明のプリン誘導体は、 下記の一般式 （ I ) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 は、 炭素数 17以下の炭化水素基、 もしくは、 該炭化水素基中の当該プ リン環 2位の炭素と直接結合しない 1以上の CH2 がカルボニル基、 スルホニル基、 0あるいは Sの何れかに、 および または、 該炭化水素基中の当該プリン環 2位 の炭素と直接結合しない 1以上の CHが N、 C-ハロゲンあるいは C-C≡Nの何れか に、 それぞれ置き換わってなる基を表し、
は、 炭素数 16以下の炭化水素基、 もしくは、 該炭化水素基中の当該プリン環 7位窒素原子上のメチレン基と直接結合しない 1以上の CH2 がカルボニル基、 ス ルホニル基、 0あるいは Sの何れかに、 および Zまたは、 該炭化水素基中の当該 プリン環 7位窒素原子上のメチレン基と直接結合しない 1以上の CHが N、 C-ハロ ゲンあるいは C-C≡Nの何れかに、 それぞれ置き換わってなる基を表す。 ） で示されるプリン誘導体またはその薬理的に許容される塩であり、 また、 本発明 の腎炎治療薬は、 上記のプリン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成 分として含んでなる薬剤である。
本発明の腎炎治療薬は、 下に述べる試験例にあるとおり、 特には、 慢性の糸球 体腎炎を中心とし、 急性炎症反応、 免疫反応及び種々の血管作動性物質による腎 機能障害からなる、 各種の原発性腎炎と、 糖尿病や高血圧症を基礎疾患として生 じる二次的腎炎の双方に対して、 その症状を緩和 ·抑制する薬理作用を示す薬剤 である。
本発明の新規なプリン誘導体をさらに説明すると、 そのプリン環骨格は、 7 -メ チルプリン- 6- オールの互変異性構造である 7-メチルヒポキサンチン （6-ォキソ -7- メチルプリン） の骨格を有しており、 その 2位に置換基 R 1 - 力 \ 7位のメチ ル基上に置換基 R2- がそれぞれ置換するものである。 また、 ヒポキサンチン （6- ォキソプリン） とプリン- 6- オール （6-ヒドロキシプリン） は互変異性の関係に あり、 本発明の新規なプリン誘導体は、 この双方の構造をとるものを含むもので あるが、 表記としてヒポキサンチン誘導体として表現するものである。 加えて、 ヒポキサンチン （6-ォキソプリン） 骨格においても、 上記一般式 （ I ) に示す構 造においては、 1位の窒素原子上に表記される水素原子が、 3位の窒素原子上に 転位する構造も、 互変異性の関係にあり、 これも含むものである。
なお、 本発明において該プリン誘導体の薬理的に許容される塩の好適な例とし て、 薬理的に許容される酸との塩である、 塩酸塩、 硫酸塩、 酢酸塩、 臭化水素酸 塩、 リン酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩、 グルコン 酸塩、 メタンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩など、 あるいは、 薬理的に 許容されるカチオンを含む塩である、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩 などを例示できる。 また、 該プリン誘導体の薬理的に許容される塩は、 該プリン 誘導体と対応する酸又は塩基とを混合し、 再結晶などの手段により調製すること ができる。
本発明のプリン誘導体を特徴付ける基 R1並びに R2について、 更に説明を加える。
R1並びに R2は、 炭化水素基、 並びに、 その炭化水素基を構成する CH2 あるいは CH の 1以上を置き換えることで誘導される基の何れかからそれぞれ選択されるもの である。 先ず、 本発明でいう炭化水素基とそれから誘導される基について概要を 説明し、 次いで、 R1並びに R2の個々において選択される、 炭化水素基とそれから 誘導される基に関して、 具体的な基の一例を挙げて、 より詳しく説明する。 なお、 において、 該炭化水素基中の当該プリン環 2位の炭素と直接結合しない CH2 あ るいは CHとは、 当該一価の基において、 当該プリン環 2位の炭素と直接結合すベ き遊離原子価の存在する炭素原子以外の CH2 あるいは CHを指し、 また、 におい て、 該炭化水素基中の当該プリン環 7位窒素原子上のメチレン基と直接結合しな レ、 CH2 あるいは CHとは、 当該一価の基において、 7位窒素原子上のメチレン基と 直接結合当該プリン環 2位の炭素と直接結合すべき遊離原子価の存在する炭素原 子以外の CH2 あるいは CHを指す。
なお、 上記炭化水素基中の CH2とは、 -CH2- の CH2 、 -CH3の CH2又は = CH2 の CH2 を指し、 - CH2- の CH2又は- CH3の CH2 が、 カルボニル基、 スルホニル基、 O あるいは Sに置き換わると、 それぞれ- CO- (カルボニル基；ケトン構造） 、 - S02 -(スルホン） 、 -0- (エーテル構造） 、 -S- (チォエーテル構造） 又は- CO- H(- CH0 フオルミル基；アルデヒド構造） 、 -S02 - H、 -0-H (ヒドロキシル基；アルコール 構造） 、 -S-H (メルカプト基；チオール構造） に変換され、 =CH2 の CH2 が、 〇 あるいは Sに置き換わると、 = 0 (ォキソ基：ケトン構造） あるいは = S (チォ キソ基；チオケトン構造） に変換される。 上記炭化水素基中の CHとは、 -CH2- の CH、 -CH3の CH、 =CH- の CH、 > CH- の CH、 =CH2 の CH又は≡CHの CHを指し、 CHを Nに置き換えると、 それぞれ - NH- (ィミノ基） 、 - NH2 (ァミノ基） 、 =N -、 >N -、 =NH、 ≡N (二トリ口基） に変換され、 CHが C-ハロゲン又は C-CNに置き換わると、 当該炭素上にハロゲノ基又はシァノ基置換することに相当する。 なお、 これらの 置換を施した後、 なお、 当該炭素上に、 CH2 あるいは CHが残る場合、 更に上述の 置き換えを行ってもよい。
本発明でいう炭化水素基とは、 脂肪族炭化水素基、 芳香族炭化水素基、 この両 者の複合した構造を有する炭化水素基の何れをも意味する。 脂肪族炭化水素基に は、 炭素骨格が鎖式であるもの、 炭素骨格が環状のもの、 更には、 鎮式炭素骨格 に環状構造部分が付加されているものが含まれる。 例えば、 炭素骨格が鎖式であ る非環状炭化水素基としては、 飽和炭化水素基のアルキル基、 鎖式炭素骨格を有 し不飽和な炭化水素基である、 アルケニル基、 アルキニル基、 複数の不飽和結合 の存在するアルカジエニル基等が含まれ、 これらは直鎖並びに技分れを有するも の何れをも含む。 環状の脂肪族炭化水素基としては、 脂環式炭化水素基であり、 単環系飽和のシクロアルキル基、 環状の炭素骨格を有し不飽和な炭化水素基であ る、 シクロアルケニル基、 シクロアルキニル基、 複数の不飽和結合の存在するシ クロアルカジエニル基等が含まれ、 多環系の脂肪族炭化水素基としては、 例えば、 架橋環式炭化水素基である、 ビシクロアルキル基など、 更には、 スピロ原子で環 が連結されている、 スピロ炭化水素基なども含まれ、 これら多環系の脂肪族炭化 水素基においても、 飽和の他、 不飽和のものも含まれる。 縮合多環系を形成する もの以外に、 複数の環が炭素 -炭素単結合又は二重結合で直接結合した環集合構 造を有するもの、 複数の環が鎖式の炭素骨格で連結されたものも含まれる。 非環 伏炭化水素基の炭素骨格に環状構造部分が付加されているものとは、 例えば、 環 状炭化水素基上に側鎖が存在するもの、 あるいは、 非環状炭化水素基の炭素骨格 中に環状構造が置換しているものなどを意味する。 例えば、 テルペン炭化水素基 なども脂肪族炭化水素基に含まれる。
芳香族炭化水素基とは、 芳香族性を示す環基を含んでなる炭化水素基を意味し、 例えば、 芳香族単環炭化水素基、 縮合多環のものであってもよく、 複数の芳香環 が炭素一炭素結合で連結されたもの、 あるいは、 芳香環が鎖式の炭素骨格で連結 されたものでもよい。 また、 これら芳香環基上に側鎖が存在するものも含まれる。 脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基の複合した構造を有する炭化水素基とは、 例えば、 脂肪族炭化水素基に芳香族炭化水素基が置換した、 例えば、 ァラルキル 基 （ァリールアルキル基） 、 ァリールアルケニル基など、 多環の芳香族炭化水素 基中の芳香環の一つに水素原子が付加され一部が脂肪族炭化水素鎖に変換された ものなどが含まれる。
なお、 上述の種々の炭化水素基は、 その構造により炭素数の下限が自ずから定 まるが、 本発明において、 c = c = cのケテン構造、 シクロプロぺニル基、 シク 口プロピニル基、 シクロブ夕ジェニル基等の構造上不安定なものは除く。
これら炭化水素基中の遊離原子価を持たない 1以上の CH2 がカルボニル基、 ス ルホニル基、 0あるいは Sの何れかに置き換わるとは、 次に述べる部分構造を意 味する。 炭素鏆途中に存在する- CH2- が、 カルボニル基で置き換わるとォキソ置 換されたこと、 即ちケト構造を有することになり、 スルホニル基に置き換わると、 例えばアルキル基から対応したアルキルスルホニルアルキル基になり、 〇で置き 換わるとエーテル構造、 例えばアルキル基から対応するォキサアルキル基 （アル キルォキシアルキル基） になり、 Sで置き換わるとチォエーテル構造、 例えばァ ルキル基から対応するチアアルキル基 （アルキルチオアルキル基） になる。 また、 鎖端の CH2-の CH2 が、 カルボニル基で置き換わるとアルデヒド構造、 即ちフオル ミル基 （-CH0) になり、 0で置き換わるとヒドロキシル基 （-0H)になり、 Sで置 き換わるとメルカプト基 （-SH)となる。 また、 鎖端に存在する CH2 =の CH2 が、 0で置き換わるとォキソ基 （ = 0 ) あるいはアルデヒド構造のフオルミル基 （-C H0) となり、 Sで置き換わるとチォキソ基 （= S ) あるいはチォアルデヒド構造 のチオフオルミル基 （-CHS) となる。 環を形成する炭素鎖の- CH2- が、 〇で置き 換わると含酸素複素環となり、 あるいは、 Sで置き換わると含ィォゥ複素環とな る。
また、 炭化水素基中の遊離原子価を持たない 1以上の CHが N、 C-ハロゲンある いは C-C≡Nの何れかに置き換わるとは、 次に述べる構造へのを意味する。 炭素 鎖途中に存在する -CH2-の CHが、 Nに置き換わるとィミノ基 （-NH-) となり、 C- ハロゲンで置き換わると- CHX-( Xは、 ハロゲノ基を表す。 ） の構造、 即ち、 ハロ ゲノ基置換されることになり、 C- C≡Nで置き換わると- CH (CN) - の構造、 即ち、 シァノ基置換されることになる。 なお、 一端 C-ハロゲンで置き換わった- CHX- 構 造あるいは C-C≡Nで置き換わった- CH (CN) - の構造の CHが、 更に N、 C-ハロゲ ンあるいは C-C≡Nの何れかで置き換わったものを含まれ、 例えば、 - CX2- ( Xは、 ハロゲノ基を表す。 ） の構造、 即ち、 ニハロゲノ置換されたものなども含まれる。 炭素鎖途中に存在する > CH- の CHが、 Nに置き換わると二トリ口基 （> N_) とな り、 C-ハロゲンあるいは C- C≡Nで置き換わると、 それぞれ当該炭素上にハロゲ ノ基あるいはシァノ基が置換されることになる。 更に、 鎖端に存在する CH2 二の CHが、 Nに置き換わるとィミノ基 （=NH) となり、 鎖端の CH≡の CHが、 Nに置き 換わると二トリ口基 （≡N ) となる。 また、 鎖端の CH3-の CHが、 Nに置き換わる とァミノ基 （_NH2 ) となり、 C-ハロゲンで置き換わると- CH2 X ( Xは、 ハロゲノ 基を表す。 ） の構造、 即ち、 ハロゲノ基置換されることになり、 C-C三 Nで置き 換わると -CH2-CNの構造、 即ち、 シァノ基置換されることになり、 加えて、 - CHX 2 あるいは- CX3 (Xは、 ハロゲノ基を表す。 ） などの複数個のハロゲノ基または シァノ基で置換された構造も含まれる。 環を形成する炭素鎖の- CH2- あるいは = CH- の CHが、 Nに置き換わると含窒素複素環となる。 なお、 上述のハロゲノ基置 換におけるハロゲノ基は、 クロ口基、 ブロモ基、 ョ一ド基、 フルォロ基を意味す る。
上述の CH2と CHにおける置き換えが近接した炭素上で起こると、 酸素を含む 種々の特性基、 例えば、 カルボキシル基 （- C00H)、 カルボン酸エステル構造であ るォキシカルボニル基 （R- 0- CO -)、 ァシルォキシ基 （R-C00- ) 、 力ルバモイル基
(-C0NH2) 、 N-置換力ルバモイル基、 ヒドラジノカルボニル基 （-C0-NHNH2)、 力 ルポキシミ ドに相当するカルボ二ルイミノカルボニル基 （- C0-NH-C0-) 、 炭酸ェ ステル構造であるォキシカルボニルォキシ基 （R- 0- CO- 0- )など、 カルポジイミ ド 構造であるウレィレン基 （-NH-C0-NH- ) 、 力ルバミン酸エステル構造に相当する 力ルバモイルォキシ基 （-0- C0NH2) など、
ィォゥを含む種々の特性基、 例えば、 チォカルボキシル基 （- CS0H)、 ジチォ力 ルポキシル基 （- CSSH：)、 チォカルボン酸エステル構造であるォキシチォキソメチ ル基 （R- 0- CS -)、 ジチォカルボン酸エステル構造であるチォチォキソメチル基
(R-S-CS -)、 ァシルチオ基 （R- CO- S-)など、 チォ炭酸エステル構造であるォキシ チォキソメチルォキシ基 （-0- CS-0-) など、 スルホン酸構造であるスルホ基 （- S 03H)、 硫酸エステル構造であるスルホォキシ基 （-S04H)など、 スルホン酸アミ ド 構造であるアミノスルホニル基 （- S02- NH2) など、 スルホン酸ハロ N -置換硫酸ァ ミ ド構造であるスルホアミノ基 （- NH-S03H) など、
窒素を含む種々の特性基、 例えば、 ヒドラジノ基 （-NHNH2) 、 ニトロソ基 （- N =〇） 、 ヒドロキシァミノ基 （- NH-0H) 、 ォキシ厶構造であるヒドロキシィミノ 基 （=N-0H) 、 アミジノ基 （- C(=NH) NH2)、 ゥレイ ド基 （- NH- CO - NH2) 、 ァミノ チォキソメチルァミノ基 （- NH-CS-NH2) 、 ァゾ基 （-N=N_) 、 ヒドラゾ基 （-NH- NH-)など、 上述する CH2あるいは CHに置き換えを施すことで誘導される種々の特 性基の一例として挙げることができる。
その他、 オルト酸あるいはそのエステル構造 （_C(0R) 3)など一般に不安定と見 なされるもののうち、 化学的に安定なものは、 上述の置き換えにより誘導される 構造に含まれる。 更には、 遊離原子価の存在する炭素原子上にシァノ基 （-CN)が 直接結合する構造 （シァノメチル基等） 、 あるいは、 当該炭化水素基がェチニル 基 （-C≡CH) の CHが Nで置き換わってなるシァノ基 （-C≡N：)、 ビニル基 (- CH= CH 2)の CH2 が〇で置き換わってなるフオルミル基（_CH= 0)、 イソプロぺニル基 （- C (CH3) = CH2)の CH2 が 0に置き換わり、 CH3 が OHに誘導されてなるカルボキシル 基 （_C(0H) = 0)なども、 上述の置き換えで誘導される基に含まれる。
R1は、 一価の炭化水素基のうち、 炭素数 17以下の範囲にあるものと、 その炭化 水素基から誘導される基の何れかから選択されるが、 その一例として具体的な基 名を挙げて、 より詳しく説明する。 R 1の炭素数 17以下の炭化水素基としては、 例 えば、 芳香族炭化水素基に含まれなレ、非環状あるレ、は環状の脂肪族炭化水素基で ある、 アルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基、 シクロアルケニル基、 シ クロアルカジエニル基、 アルキニル基など、 芳香族炭化水素基に含まれる、 芳香 族基、 芳香族基置換アルキル基、 芳香族基置換アルケニル基などが挙げられる。 さらに詳しく言えば、 アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基 （1-メチルェチル基） 、 ブチル基、 イソブチル基 （3- メチルプロピル基） 、 sec-ブチル基 （1-メチルプロピル基） 、 ペンチル基、 1-メ チルプチル基、 1-ェチルプロピル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノ ニル基、 デシル基、 ゥンデシル基、 ドデシル基、 トリデシル基、 テトラデシル基、 ペンタデシル基、 へキサデシル基、 ヘプ夕デシル基、 2-メチルプロピル基、 2-メ チルブチル基、 3-メチルブチル基、 メチルペンチル基、 メチルへキシル基、 メチ ルへプチル基、 メチルォクチル基、 メチルノニル基、 tert—ブチル基（1， レジメ チルェチル基） 、 tert—ペンチル基（1, 1-ジメチルプロピル基） 、 ネオペンチル 基（2， 2-ジメチルプロピル基） 、 2, 6- ジメチルヘプチル基、 3， 7- ジメチルォ クチル基、 2-ェチルへキシル基など、
シクロアルキル置換のアルキル基としては、 例えば、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基など、
シクロアルキル基、 アルキル置換シクロアルキル基としては、 例えば、 シクロ プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 メチルシクロペンチル基、 シ クロへキシル基、 メチルシクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル 基など、
有橋炭化水素基の飽和脂環式炭化水素基の一例である、 ビシクロアルキル基と して、 例えば、 ノルボルニル基、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクチル基などが挙げられ る o
アルケニル基としては、 例えば、 ビニル基、 ァリル基 （2-プロぺニル基） 、 2- ブテニル基 （クロチル基） 、 イソプロぺニル基 （1-メチルェテニル基） など、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエニル基としては、 例えば、 シクロペン テニル基、 シクロペン夕ジェニル基、 シクロへキセニル基、 シクロへキサンジェ ニル基などが挙げられる。 アルキニル基としては、 例えば、 ェチニル基、 プロピ ニル基、 プチニル基などが挙げられる。
芳香族基としては、 例えば、 フヱニル基、 1-ナフチル基、 2-ナフチル基、 9-ァ ン トリル基など、
側鎖のある芳香族基としては、 例えば、 トリル基 （メチルフエニル基） 、 キシ リル基 （ジメチルフエニル基） 、 トリメチルフヱニル基、 ェチルフエニル基、 メ チルェチルフヱニル基、 ジェチルフヱニル基、 トリェチルフヱニル基、 プロピル フエニル基、 ジプロピルフエニル基、 ブチルフエニル基、 ジブチルフエニル基、 ジブチルメチルフヱニル基、 ペンチルフエ二ル基、 へキシルフェニル基、 へプチ ルフエ二ル基、 ォクチルフエ二ル基、 シクロへキシルメチルフエニル基、 （2-シ クロへキシルェチル） フエニル基、 （3-シクロへキシルプロピル） フエニル基な ど、
他の環と環集合構造をとる芳香族基としては、 例えば、 フ Xニルフエニル基、 シクロペンチルフエ二ル基、 シクロへキシルフヱニル基などが挙げられる。
芳香族基置換アルキル基としては、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 ひ— メチルベンジル基、 フヱニルプロピル基、 フエニルブチル基、 フエ二ルペンチル 基、 フエニルへキシル基、 メチルベンジル基、 メチルフエネチル基、 ジメチルべ ンジル基、 ジメチルフエネチル基、 トリメチルベンジル基、 ェチルベンジル基、 ジェチルペンジル基などが挙げられる。 芳香族基置換アルケニル基としては、 例 えば、 スチリル基、 メチルスチリル基、 ェチルスチリル基、 ジメチルスチリル基、 シンナミル基 （3-フエニル -2- プロぺニル基） などが挙げられる。
において、 上記する炭化水素基中の CH2がカルボニル基、 スルホニル基、 〇 あるいは Sで、 および Zまたは、 CHが N、 C-ハロゲンあるいは C-CNで置き換えら れた基としては、 例えば、 ケトン、 アルデヒド、 カルボン酸、 エステル、 チォェ ステル、 アミ ド、 炭酸エステル、 力ルバミン酸エステル、 スルホン、 スルホンァ ミ ド、 エーテル、 チォエーテル、 ァミン、 アルコール、 チオール、 ハロゲノ置換、 シァノ置換、 含酸素複素環、 含硫黄複素環、 含窒素複素環などの構造を 1以上含 む基が挙げられる。
さらに詳しく言えば、 ケトン構造を含有する基としては、 例えば、 ァセチルメ チル基、 ァセチルェチル基、 ァセチルフエニル基、 ァセチルベンジル基などが挙 げられる。 アルデヒド構造を含有する基としては、 例えば、 ホルミルメチル基、 ホルミルェチル基、 ホルミルフエニル基、 ホルミルべンジル基などが挙げられる。 カルボン酸構造を含有する基としては、 例えば、 ヒドロキシカルボニルメチル基、 ヒドロキシカルボニルェチル基、 ヒドロキシカルボニルフエニル基、 ヒドロキシ カルボ二ルペンジル基などが挙げられる。 エステル構造を含有する基としては、 例えば、 メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 メ トキシ カルボニルェチル基、 メ トキシカルボニルフエニル基、 メ トキシカルボニルベン ジル基、 ァセトキシメチル基、 ァセトキシフエ二ル基、 ベンゾィルォキシメチル 基などが挙げられる。 チォエステル構造を含有する基としては、 例えば、 メチル チォカルボニルメチル基、 メチルチオカルボニルフエニル基、 ァセチルチオフエ ニル基などが挙げられる。 アミ ド構造を含有する基としては、 例えば、 ァセチル アミノメチル基、 ァセチルアミノエチル基、 ァミノカルボニルフエニル基、 メチ ルァミノカルボニルフヱニル基などが挙げられる。
炭酸エステル構造を含有する基としては、 例えば、 メ トキシカルボニルォキシ メチル基、 メ トキシカルボニルォキシフヱニル基、 エトキンカルボニルォキシ フエニル基などが挙げられる。 カルバミン酸エステル構造を含有する基としては、 例えば、 メ トキシカルボニルァミノフエニル基、 フエニルァミノカルボ二ルォキ シメチル基などが挙げられる。 スルホン構造を含有する基としては、 例えば、 メ タンスルホニルメチル基、 メタンスルホニルフヱニル基などが挙げられる。 スル ホン酸アミ ド構造を含有する基としては、 例えば、 アミノスルホニルメチル基、 アミノスルホニルェチル基、 アミノスルホニルフエニル基などが挙げられる。 エーテル構造を含有する基としては、 例えば、 メ トキシメチル基、 メ トキシェ チル基、 エトキシェチル基、 メ トキシプロピル基、 ブトキシェチル基、 エトキシ エトキシェチル基、 メ トキシフヱニル基、 ジメ トキシフエ二ル基、 フエノキシメ チル基などが挙げられる。 チォエーテル構造を含有する基としては、 例えば、 メ チルチオメチル基、 メチルチオフヱニル基、 メチルチオべンジル基などが挙げら れる。
ァミン構造を含有する基としては、 例えば、 2-アミノエチル基、 メチルァミノ メチル基、 ジメチルァミノメチル基、 メチルアミノエチル基、 プロピルアミノメ チル基、 シクロペンチルァミノメチル基、 2-ァミノプロピル基、 3-アミノブロピ ル基、 アミノブチル基、 ァミノフエ二ル基、 ジァミノフエニル基、 アミノメチル フエニル基などが挙げられる。 アルコール構造 （フヱノール構造を含む） を含有 する基としては、 例えば、 2-ヒドロキシェチル基、 2-ヒドロキシプロピル基、 3 - ヒドロキシプロピル基、 2, 3- ジヒドロキシプロピル基、 ヒドロキシブチル基、 ヒドロキシフエニル基、 ジヒドロキンフエニル基、 ヒドロキシメチルフエニル基、 ヒドロキシェチルフヱニル基、 ジメチルヒドロキシフエニル基、 ジェチルヒドロ キシフヱニル基、 ジプロピルヒドロキシフエニル基、 ジブチルヒドロキシフエ二 ル基などが挙げられる。 チオール構造 （チォフエノール構造を含む） を含有する 基としては、 例えば、 2-メルカプトェチル基、 2-メルカプトプロピル基、 3-メル カプトプロピル基、 メルカプトブチル基、 メルカプトフエニル基などが挙げられ る。
ハロゲノ置換構造を含有する基としては、 例えば、 2-クロ口ェチル基、 2-クロ 口プロピル基、 3-クロ口プロピル基、 クロロブチル基、 フルオロフェニル基、 ク ロロフェニル基、 ブロモフエニル基、 ジフルオロフェニル基、 ジクロ□フエニル 基、 ジブロモフエニル基、 クロ口フルオロフェニル基、 トリフルオロフェニル基、 トリクロロフヱニル基、 フルォロメチルフヱニル基、 トリフルォロメチルフエ二 ル基などが挙げられる。 シァノ置換構造を含有する基としては、 例えば、 シァノ ェチル基、 シァノブヱニル基、 シァノベンジル基などが挙げられる。
含酸素複素環を含有する基としては、 例えば、 テトラヒ ドロフラニル基、 テト ラヒドロビラニル基、 フルフリル基、 ベンゾフルフリル基などが挙げられる。 含 硫黄複素環を含有する基としては、 例えば、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基など が挙げられる。 含窒素複素環を含有する基としては、 例えば、 ピロリル基、 イミ ダゾィル基、 ピリジル基、 ピリ ミジル基、 ピリダジル基、 ビラジル基、 テトラジ ニル基、 キノ リル基、 イソキノリル基、 ピリジルメチル基などが挙げられる。 上に例示した具体的な基では、 ケトン、 アルデヒド、 カルボン酸、 エステル、 チォエステル、 アミ ド、 炭酸エステル、 力ルバミン酸エステル、 スルホン、 スル ホン酸アミ ド、 エーテル、 チォエーテル、 ァミン、 アルコール、 チオール、 ハロ ゲノ置換、 シァノ置換、 含酸素複素環、 含硫黄複素環、 含窒素複素環などの構造 を 1種類のみ含む基を示したが、 同時に 2種類以上の構造を含む構造をとるもの であっても、 勿論よい。 例示した種々の構造を同時に 2種類以上有する例として、 例えば、 アミノヒドロキシフヱニル基、 フルォロヒドロキシフエニル基、 クロ口 ヒドロキシフエニル基、 モルホリルメチル基、 モルホリルエトキシフエニル基、 ォキサゾィル基、 チアジアゾィル基などを一例として挙げられる。
また、 R2は、 一価の炭化水素基のうち、 炭素数 16以下の範囲にあるものと、 そ の炭化水素基から誘導される基の何れかから選択されるが、 その一例として具体 的な基名を挙げて、 より詳しく説明する。 R2の炭素数 16以下の炭化水素基として は、 例えば、 芳香族炭化水素基に含まれない非環状あるいは環状の脂肪族炭化水 素基である、 アルキル基、 シクロアルキル基、 アルケニル基、 シクロアルケニル 基、 シクロアルカジエニル基、 アルキニル基など、 芳香族炭化水素基に含まれる、 芳香族基、 芳香族基置換アルキル基、 芳香族基置換アルケニル基などが挙げられ る。
さらに詳しく言えば、 アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基 （1-メチルェチル基） 、 ブチル基、 イソブチル基 （3- メチルプロピル基） 、 sec-ブチル基 （1-メチルプロピル基） 、 ペンチル基、 卜メ チルブチル基、 へキシル基、 1-メチルペンチル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノ ニル基、 デシル基、 ゥンデシル基、 ドデシル基、 2-メチルプロピル基、 2-メチル ブチル基、 3-メチルブチル基、 2-メチルペンチル基、 3-メチルペンチル基、 4-メ チルペンチル基、 メチルへキシル基、 メチルヘプチル基、 メチルォクチル基、 メ、 チルノニル基、 tert—ブチル基（1， 1-ジメチルェチル基） 、 ネオペンチル基（1， 1-ジメチルプ αピル基） 、 2, 6- ジメチルヘプチル基、 3， 7- ジメチルォクチル 基、 2-ェチルへキシル基など、
シクロアルキル置換のアルキル基としては、 例えば、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基など、
シクロアルキル基、 アルキル置換シクロアルキル基としては、 例えば、 シクロ プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 メチルシクロペンチル基、 シ クロへキシル基、 メチルシクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル 基など、
有橋炭化水素基の飽和脂環式炭化水素基の一例である、 ビシクロアルキル基と して、 ノルポルニル基、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクチル基などが挙げられる。
アルケニル基としては、 例えば、 ビニル基、 ァリル基 （2-プロぺニル基） 、 2- ブテニル基 （クロチル基） 、 イソプロぺニル基 （1-メチルェテニル基） など、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエニル基としては、 例えば、 シクロペン テニル基、 シクロペンタジェニル基、 シクロへキセニル基、 シクロへキサンジェ ニル基などが挙げられる。 アルキニル基としては、 例えば、 ェチニル基、 プロピ ニル基、 プチニル基などが挙げられる。
芳香族基としては、 例えば、 フヱニル基、 1-ナフチル基、 2-ナフチル基、 フヱ ニルフユニル基など、 側鎖のある芳香族基としては、 例えば、 トリル基 （メチル フエニル基） 、 キシリル基 （ジメチルフヱニル基） 、 トリメチルフエニル基、 ェ チルフエニル基、 メチルェチルフエニル基、 ジェチルフエニル基、 プロピルフエ ニル基、 プチルフヱニル基などが挙げられる。
芳香族基置換アルキル基としては、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 ひ— メチルベンジル基、 フエニルプロピル基、 フヱニルブチル基、 フエ二ルペンチル 基、 フエニルへキシル基、 メチルベンジル基、 メチルフエネチル基、 ジメチルべ ンジル基、 ジメチルフエネチル基、 トリメチルベンジル基、 ェチルベンジル基、 ジェチルべンジル基などが挙げられる。
芳香族基置換アルケニル基としては、 例えば、 スチリル基、 メチルスチリル基、 ェチルスチリル基、 ジメチルスチリル基、 シンナミル基 （3-フヱニル -2- プロべ ニル基） などが挙げられる。
R2において、 炭化水素基中の CH2 がカルボニル基、 スルホニル基、 〇あるいは Sで、 および/または、 CHが N、 C-ハロゲンあるいは C-CNで置き換えられた基と しては、 ケトン、 アルデヒド、 カルボン酸、 エステル、 チォエステル、 アミ ド、 炭酸エステル、 力ルバミン酸エステル、 スルホン、 スルホン酸アミ ド、 エーテル、 チォエーテル、 ァミン、 アルコール、 チオール、 ハロゲノ置換、 シァノ置換、 含 酸素複素環、 含硫黄複素環、 含窒素複素環などの構造を 1以上含む基が挙げられ る o
さらに詳しく言えば、 ケトン構造を含有する基としては、 例えば、 ァセチルメ チル基、 ァセチルェチル基、 ァセチルフヱニル基、 ァセチルベンジル基などが挙 げられる。 アルデヒド構造を含有する基としては、 例えば、 ホルミルメチル基、 ホルミルェチル基、 ホルミルフエニル基、 ホルミルべンジル基などが挙げられる。 カルボン酸構造を含有する基としては、 例えば、 ヒドロキシカルボニルメチル基、 ヒドロキシカルボニルェチル基、 ヒドロキシカルボニルフヱニル基、 ヒドロキシ カルボ二ルペンジル基などが挙げられる。 エステル構造を含有する基としては、 例えば、 メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 メ トキシ カルボニルェチル基、 メ トキシカルボニルフエニル基、 メ トキシカルボニルベン ジル基、 ァセトキシメチル基、 ァセトキシフエ二ル基、 ベンゾィルォキシメチル 基などが挙げられる。 チォエステル構造を含有する基としては、 例えば、 メチル チォカルボニルメチル基、 メチルチオカルボニルフヱニル基、 ァセチルチオフエ ニル基などが挙げられる。 アミ ド構造を含有する基としては、 例えば、 ァセチル アミノメチル基、 ァセチルアミノエチル基、 ァミノカルボニルフエニル基、 メチ ルァミノカルボニルフヱニル基などが挙げられる。
炭酸エステル構造を含有する基としては、 例えば、 メ トキシカルボニルォキシ メチル基、 メ トキシカルボニルォキシフエニル基、 エトキシカルボニルォキシ フエニル基などが挙げられる。 カルバミン酸エステル構造を含有する基としては、 例えば、 メ トキシカルボニルァミノフエニル基、 フエニルァミノカルボ二ルォキ シメチル基などが挙げられる。 スルホン構造を含有する基としては、 例えば、 メ タンスルホニルメチル基、 メタンスルホニルフエニル基などが挙げられる。 スル ホン酸アミ ド構造を含有する基としては、 例えば、 アミノスルホニルメチル基、 ァミノスルホニルェチル基、 ァミノスルホニルフェニル基などが挙げられる。 エーテル構造を含有する基としては、 例えば、 メ トキシメチル基、 メ トキシェ チル基、 エトキシェチル基、 メ トキシプロピル基、 ブトキシェチル基、 エトキシ エトキシェチル基、 メ トキシフェニル基、 ジメ トキシフヱニル基、 フエノキシメ チル基などが挙げられる。 チォエーテル構造を含有する基としては、 例えば、 メ チルチオメチル基、 メチルチオフエニル基、 メチルチオべンジル基などが挙げら れ
ァミン構造を含有する基としては、 例えば、 2-アミノエチル基、 メチルァミノ メチル基、 ジメチルァミノメチル基、 メチルアミノエチル基、 プロピルアミノメ チル基、 シクロペンチルァミノメチル基、 2-ァミノプロピル基、 3-ァミノプロピ ル基、 アミノブチル基、 ァミノフエ二ル基、 ジァミノフエニル基、 アミノメチル フエニル基などが挙げられる。 アルコール構造 （フ ノール構造も含む） を含有 する基としては、 例えば、 2-ヒドロキシェチル基、 2-ヒドロキシプ aピル基、 3 - ヒドロキシプロピル基、 2, 3- ジヒドロキシプロピル基、 ヒドロキシブチル基、 ヒドロキシフエニル基、 ジヒドロキシフエニル基、 ヒ ドロキシメチルフエニル基、 ヒドロキシェチルフエニル基などが挙げられる。 チオール構造 （チォフエノール 構造を含む） を含有する基としては、 例えば、 2-メルカプトェチル基、 2-メルカ プトプロピル基、 3-メルカプトプロピル基、 メルカプトブチル基、 メルカプト フエニル基などが挙げられる。
ハロゲノ置換構造を含有する基としては、 例えば、 2-クロ口ェチル基、 2-クロ 口プロピル基、 3-クロ口プロピル基、 クロロブチル基、 フルオロフェニル基、 ク ロロフェニル基、 ブロモフエニル基、 ジフルオロフェニル基、 ジクロロフェニル 基、 ジブロモフエニル基、 クロ口フルオロフェニル基、 トリフルオロフェニル基、 トリクロ口フエニル基、 フルォロメチルフエニル基、 トリフルォロメチルフエ二 ル基などが挙げられる。 シァノ置換構造を含有する基としては、 例えば、 シァノ ェチル基、 シァノフヱニル基、 シァノベンジル基などが挙げられる。 含酸素複素 環を含有する基としては、 例えば、 テトラヒドロフラニル基、 テトラヒドロビラ ニル基、 フルフリル基、 ベンゾフルフリル基などが挙げられる。 含硫黄複素環を 含有する基としては、 例えば、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基などが挙げられる。 含窒素複素環を含有する基としては、 例えば、 ピロリル基、 イミダゾィル基、 ピ リジル基、 ピリ ミジル基、 ピリダジル基、 ビラジル基、 テトラジニル基、 キノ リ ル基、 イソキノ リル基、 ピリジルメチル基などが挙げられる。
上に例示した具体的な基では、 ケトン、 アルデヒ ド、 カルボン酸、 エステル、 チォエステル、 アミ ド、 炭酸エステル、 力ルバミン酸エステル、 スルホン、 スル ホン酸アミ ド、 エーテル、 チォエーテル、 ァミン、 アルコール、 チオール、 ハロ ゲノ置換、 シァノ置換、 含酸素複素環、 含硫黄複素環、 含窒素複素環などの構造 を 1種類のみ含む基を示したが、 同時に 2種類以上の構造を含む構造をとるもの であっても、 勿論よい。 例示した種々の構造を同時に 2種類以上有する例として、 例えば、 アミノヒドロキシフエニル基、 フルォロヒ ドロキシフヱニル基、 クロ口 ヒドロキシフエニル基、 モルホリルメチル基、 モルホリルエトキシフエニル基、 ォキサブイル基、 チアジァゾィル基などを一例として挙げられる。
上述するとおり、 本発明のプリン誘導体を特徵付ける基 R 1並びに R2には、 炭化 水素基の他、 その炭化水素基を構成する CH2あるいは CHの 1以上を置き換えるこ とで誘導される基より選択することができる。 しかしながら、 本発明のプリン誘 導体は医薬用途に用いられるものであるため、 これら誘導される基中に存在する 種々の官能基は、 反応により分子相互間に結合を形成することがないものを選択 するとよい。 即ち、 溶液とした際、 当該プリン誘導体の相互間等で反応して、 結 合を形成すると最早本来の分子と異なり、 このようなことが起こらないものが医 薬品としては好ましい。 あるいは、 医薬品組成物に調製するに際し、 本発明のプ リン誘導体とともに該組成物中に含有せしめる添加物、 並びにその調製に用いら れる溶媒、 大気中の水分、 酸素等と反応し、 変質することのないものが好ましい。 同様に、 調剤工程における加熱等の処理を施した際、 転位反応や解離反応などを 引き起こし変質することのないものが好ましい。
本発明のプリン誘導体を製造する工程を次に概説する。
第 1工程 反応 （ 1 )
Figure imgf000021_0001
先ず、 4-ァミノ- 5- イミダブールカルボキサミ ド塩酸塩 （AI CA · HCI)とべンズ アルデヒドとを、 無溶媒あるいは両化合物が可溶な溶媒中において、 好ましくは、 酸または塩基の存在下に 0〜100 での温度で反応させることで 4-ベンジリデンァ ミノ- 5- イミダブールカルボキサミ ドを得ることができる。 酸としては、 Ρ-トル エンスルホン酸、 カンファースルホン酸 （カンファ一- 10-スルホン酸） などが好 ましく、 塩基としては、 第三級ァミンである、 トリヱチルァミン、 ピリジンなど が好ましい。 原料 AICA ' HC I に対して、 4位のアミノ基がベンジリデン保護され た、 中間原料とする 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾールカルボキサミ ドをほ ぼ定量的に得ることができる。
第 2工程 反応 ( 2 )
Figure imgf000021_0002
第 1工程で得られた 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾールカルボキサミ ドと アルキル化剤等 （R2 CH2-Y) を、 無溶媒あるいは両化合物が可溶な溶媒中におい て、 好ましくは塩基の存在下に。 0〜100 での温度で反応させることで、 位置選 択的に N -アルキル化反応が進み、 卜 （置換メチル）-4-ベンジリデンアミノ- 5- ィ ミダゾールカルボキサミ ドを得ることができる。 塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどが好ましく、 中間原料 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダブール カルボキサミ ドに対して 1- (置換メチル）-4 -べンジリデンアミノ- 5- イミダゾー ルカルボキサミ ドをほぼ定量的に得ることができる。
アルキル化剤等 （R2 CH2-Y) としては、 例えば、 Yがハロゲノ基、 即ち、 クロ 口基、 ブロモ基、 ョード基である、 アルキル =クロリ ド、 アルキルニブロミ ド、 アルキル =ョージドなど、 Yが有機スルホニルォキシ基 （R-S03-) である、 メタ ンスルホン酸アルキル、 P-トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることができ 。
導入を目的とする R2 CH2- 基上に、 ヒドロキシ基ゃァミノ基といった求核性を 有する置換基が存在する場合、 必要に応じて、 これら置換基に対する保護基を有 する試薬を用いて、 第 2工程の N-アルキル化反応で対応する置換基の導入を行い、 最後に脱保護することにより、 目的とする化合物に導くことが可能である。
第 3工程 反応 （ 3 )
Figure imgf000022_0001
第 2工程で得られた 1- (置換メチル）-4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダブール カルボキサミ ドのべンジリデンァミノ基を酸加水分解することにより、 4 -ァミノ -1- (置換メチル）-5-イミダゾールカルボキサミ ドを得ることができる。 酸として は、 塩酸、 硫酸などが好適であり、 1- (置換メチル）-4-ベンジリデンァミノ- 5 - イミダゾ一ルカルポキサミ ドに対し、 4-ァミノ- 1- (置換メチル）-5-イミダゾール カルボキサミ ドの酸塩をほぼ定量的に得ることができる。 必要に応じ、 塩基で処 理して、 遊離ァミンである 4-ァミノ- 1- (置換メチル）-5-ィミダゾールカルボキサ ミ ドとして単離することも容易にできる。 第 4工程 反応 （ 4 )
Figure imgf000023_0001
第 3工程で得られた 4 -アミノ- 1- (置換メチル） -5- ィミダゾ一ルカルボキサ ミ ド （酸塩） とカルボン酸誘導体 （R1 CO- Y)とをアミ ド化することにより 4- (ァ シルァミノ）- 1- (置換メチル）-5-イミダゾールカルボキサミ ドを得ることができ る。 ァシル化反応の方法としては、 トリェチルァミンやピリジンなどの第三級ァ ミン類の存在下、 カルボン酸誘導体である酸ハライ ドまたは酸無水物を用いる方 法が簡便であるが、 導入するァシル基の構造によっては、 ジシクロへキシルカル ポジイミ ド、 1- (3-ジメチルァミノプロピル）- 3-ェチルカルポジイミ ド塩酸塩や ジフエ二ルリン酸クロリ ドを用いる活性化エステル法を用いることもできる。 なお、 導入を目的とする R1基上にヒドロキシ基ゃァミノ基といった求核性を有 する置換基を有する場合、 必要に応じて保護基を有する形で第 4工程のァシル基 の導入を行い、 最後に脱保護することにより望む化合物に導くことが可能である。 第 5工程 反応 （ 5 )
Figure imgf000023_0002
第 4工程で得られた 4 - （ァシルァミノ） -1- (置換メチル）-5-イミダゾ一ルカル ボキサミ ドを、 塩基を用い、 当該塩基を溶解できる溶媒中で 0〜150 でで反応さ せることにより縮合環化させて、 2, 7- 置換ヒポキサンチンを得ることができる c 塩基としては、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物 や炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムなどアル力リ金属炭酸塩を好適に用いることが でき、 溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノールなどの低級アル コールを好適に用いることができる。
なお、 第 2工程の N-アルキル化反応及び Z又は第 4工程の N-ァシル化反応の際、 それぞれ導入する置換基中に保護基を有する場合、 それぞれ用いた保護基に応じ た方法で脱保護することにより、 目的とする R 1基及び R 2基を有するプリン誘導体 とすることができる。
本発明の医薬組成物において、 有効成分として利用される一般式 （ I ) で示さ れるプリン誘導体またはその薬理的に許容される塩は、 そのプリン環骨格の 7位 の窒素原子上に置換する基 R2— CH2—および 2位に置換する基 R 1により特徴付け られる。 腎炎治療薬として利用する際、 該一般式 （ I ) で示されるプリン誘導体 の好ましい態様について更に説明を加える。
該一般式 （ I ) で示されるプリン誘導体の発揮する腎炎治療効果は、 主に、 プ リン環骨格の 7位の窒素原子上に置換する基 R2— CH2—の選択により決定され、 また、 プリン環 2位に置換する基 R 1の選択により、 前記の治療効果の増進が図ら れるものである。 先ず、 プリン環骨格の 7位の窒素原子上に置換する基 R2— CH2 —に関して、 その好ましい選択範囲を述べる。 当該置換基 R2 - CH2—を構成する R 2は、 炭素数 1 6以下の炭化水素基、 もしくは、 該炭化水素基から上述する置き 換えにより誘導される種々の基から選択されるが、 一般に、 環状構造を含む基、 より具体的には、 単環式炭化水素基または前記単環式炭化水素基を基にその環を 構成する炭素原子が、 窒素原子、 酸素原子、 あるいは、 ィォゥ原子で置き換わつ てなる類似構造の複素環基を含む構造を持つものが好ましい。 例えば、 単環炭化 水素基としては、 単環の芳香環基であるフエニル基、 シクロアルキル基、 シクロ アルケニル基、 シクロアルカジエニル基など、 対応する複素環基、 例えば、 含窒 素複素芳香環基である、 6員環のピリジル基、 ピリミジル基など、 5員環の含窒 素複素芳香環基である、 ピロリル基、 イミダゾリル基など、 5員環の含酸素複素 芳香環基である、 フリル基、 5員環の含ィォゥ複素芳香環基である、 チェニル基、 更には、 窒素と酸素、 ィォゥを含む 5員環の複素芳香環基である、 ォキサブリル 基、 チアゾリル基など、 これらの環状構造を含む基が好ましい。 また、 前記の環 より炭素鎖で、 当該 R2— CH2—のメチレン基一 CH2 -と連結された構造であつても よい。 加えて、 この環上に更に炭化水素基が置換基として存在する構造をとるも のも好ましい。 これら単環構造を含む基において、 R2としてより好ましい選択を 以下に述べる。
これら単環構造を含むもののうち、 R2として、 より好ましいものは、 次の一般 式 （A) ：
-(CH2)m-(X) n-Ar ( A)
(式中、 mは整数で、 m=0, 1, 2であり、 また、 nも整数で、 n=0， 1であり、 但 し、 m=0の時は n=0であり、 Xは、 -O-' -NH -， -隱 0- ' -圆 -' -NHS02-, - S02NH- より選ばれる基であり、 Arは、 無置換又は 1〜 3個の置換基を有していてもよい フヱニル基であり、 前記の置換基は、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲノ基、 水酸基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基に より一置換されたァミノ基、 炭素数 1〜 3のアルキル基により二置換されたァミ ノ基、 力ルバモイル基、 炭素数 1〜 6の Ν—アルキル力ルバモイル基、 スルファ モイル基、 炭素数 1〜6の Ν—アルキルスルファモイル基、 トリフルォロメチル 基から選択され、 なお、 複数の置換基を有する場合、 置換基はそれぞれ異なって いてもよい） で示される基である。 一般式 （Α ) 中、 Arで表記されるフ ニル基 上の置換基における選択肢として挙げるハロゲノ基は、 フルォロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 ョード基を意味するが、 フルォロ基、 クロ口基がより好ましい。 また、 一般式 （A ) 中、 当該 Arで表記されるフ ニル基上に置換基を有する際には、 炭 素数 1〜6のアルキル基、 フルォロ基、 クロ口基、 水酸基、 炭素数 1〜6のアル コキシ基、 炭素数 1〜3のアルキル基により二置換されたァミノ基、 トリフルォ ロメチル基を選択するとより好ましい。
更に、 R2として、 更に好ましい選択は、 一般式 （B ) ： -(CH2)m-Ar ( B )
(式中、 mは整数で、 ΠΡΟ, 1, 2であり、 Arは無置換または 1〜3個の置換基を 有していてもよいフヱニル基であり、 前記の置換基は、 炭素数 1〜6のアルキル 基、 フルォロ基、 クロ口基、 水酸基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 炭素数 1〜
3のアルキル基により二置換されたァミノ基、 トリフルォロメチル基から選択さ れ、 なお、 複数の置換基を有する場合置換基はそれぞれ異なっていてもよい） で 示される基である。 なお、 前記一般式 （Β ) 中において、 それを構成する Arで表 記されるフ ニル基上に置換基を有する際には、 置換基の総数を 1又は 2個に選 択することがより好ましい。 また、 一般式 （B ) 中、 それを構成するアルキレン 基一（CH2) m 一の鎖長は、 短い方がより好ましく、 m = 0を選択すると一層好ま しい。
一方、 当該一般式 （ I ) で示されるプリン誘導体の発揮する腎炎治療効果は、 主に、 プリン環骨格の 7位の窒素原子上に置換する基 R2— CH2 -の選択により決 定されるものの、 残るプリン環 2位に置換する基 R 1の選択により、 前記の治療効 果の増進が図られるものである。 このプリン環 2位の置換基 に関して、 好まし い選択を以下に説明する。 上で述べたとおり、 は、 炭素数 1 7以下の炭化水素 基、 もしくは、 該炭化水素基から上述する置き換えにより誘導される種々の基か ら選択される。
一般に、 として、 環状構造を含む基を選択する場合には、 単環式炭化水素基 または前記単環式炭化水素基を基にその環を構成する炭素原子が、 窒素原子、 酸 素原子、 あるいは、 ィォゥ原子で置き換わってなる類似構造の複素環基を含む構 造を持つものが好ましい。 例えば、 単環炭化水素基としては、 単環の芳香環基で あるフヱニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエ二 ル基など、 対応する複素環基、 例えば、 含窒素複素芳香環基である、 6員環のピ リジル基、 ピリミジル基など、 5員環の含窒素複素芳香環基である、 ピロリル基、 イミダゾリル基など、 5員環の含酸素複素芳香環基である、 フリル基、 5員環の 含ィォゥ複素芳香環基である、 チェニル基、 更には、 窒素と酸素、 ィォゥを含む 5員環の複素芳香環基である、 ォキサブリル基、 チアゾリル基など、 これらの単 環式構造を含む基が好ましい。
また、 R 1に鎖式の基を選択する場合には、 一般に、 その骨格中に不飽和結合が より少ない構造が好ましく、 上述した置き換え操作で誘導される種々の官能基を 除き、 その炭素骨格は、 飽和であるものを選択すると好ましい。 従って、 飽和の 鎖式炭化水素基である、 アルキル基、 その炭素鎖骨格中の何れかの炭素が、 酸素、 ィォゥ、 窒素原子で置き換わってなる、 ォキサ置換アルキル基、 チォ置換アルキ ル基、 ァザ置換アルキル基、 これらの飽和な鎖構造上に、 更に、 上述した置き換 えで誘導される官能基が置換した構造を選択すると好ましい。
より具体的に、 R 1として、 好ましい選択肢を述べる。
として、 環状構造を含む基を選択する場合には、 無置換または 1〜 3個の置換 基を有していてもよいフヱニル基を選択すると好ましい。 前記のフヱニル基上に 置換する置換基は、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲン基、 水酸基、 炭素数 1 〜 6のアルコキシ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基で一置換されたアミ ノ基、 炭素数 1〜3のアルキル基ので二置換されたァミノ基、 力ルバモイル基、 炭素数 1〜6の N—アルキル力ルバモイル基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6 の N—アルキルスルプアモイル基、 トリフルォロメチル基から選択するのが好ま しく、 複数の置換基を有する場合置換基はそれぞれ異なっていてもよい。
あるいは、 フヱニル基に換えて、 環内に酸素、 ィォゥ、 窒素原子を含み、 類似 の芳香族性の環基である、 6員または 5員の複素芳香族基、 即ち、 含窒素複素芳 香環基である、 6員環のピリジル基、 ピリミジル基など、 5員環の含窒素複素芳 香環基である、 ピロリル基、 イミダゾリル基など、 5員環の含酸素複素芳香環基 である、 フリル基、 5員環の含ィォゥ複素芳香環基である、 チェニル基、 更には、 窒素と酸素、 ィォゥを含む 5員環の複素芳香環基である、 ォキサゾリル基、 チア ゾリル基などを選択しても、 同様に好ましい。 更に、 前記の 6員または 5員の複 素芳香族基上に、 炭素数 1〜6のアルキル基、 ハロゲン基、 水酸基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のアルキル基で一置換されたァミノ 基、 炭素数 1〜3のアルキル基ので二置換されたァミノ基、 力ルバモイル基、 炭 素数 1〜6の N—アルキル力ルバモイル基、 スルファモイル基、 炭素数 1〜6の N—アルキルスルファモイル基、 トリフルォロメチル基から選択される置換基が 存在してもよい。 なお、 これら複素芳香環基上に許容される置換基の数は、 当該 複素芳香環基が環内に有する置換可能な水素原子数により制限を受けるが、 3個 以下がよく、 また、 複数の置換基を有する場合置換基はそれぞれ異なっていても よい。 このフ ニル基あるいは複素芳香環基上の置換基であるハロゲン基は、 フ ルォロ基、 クロ口基、 ブロモ基、 ョード基を意味し、 フルォロ基、 クロ口基が好 ましい。
R1として、 環状構造を含む基を選択する場合、 上述の無置換または置換のフニ ニル基が好ましく、 それと類似した、 無置換または置換の 6員または 5員の複素 芳香族基も同様に好ましいが、 この 6員または 5員の複素芳香族基のなかでは、 環内に酸素、 ィォゥ、 窒素原子の何れかを 1又は 2含むものを選択するのがより 好ましく、 環内に酸素、 ィォゥ、 窒素原子の何れかを 1つのみ含む、 6員環のピ リジル基、 5員環のピロリル基、 フリル基、 チェニル基が更に好ましい。 また、 置換フ ニル基、 あるいは、 置換された複素芳香族基における置換基は、 炭素数 1〜6のアルキル基、 フルォロ基、 クロ口基、 水酸基、 炭素数 1〜6のアルコキ シ基、 アミノ基、 炭素数 1〜6のアルキルアミノ基、 炭素数 1〜6の N—アルキ ルスルファモイル基、 トリフルォロメチル基から選択することがより好ましい。 更に、 置換フエニル基においては、 そのオルト位の何れかには、 置換がなされな いものが好ましく、 仮に、 オルト位の一つに置換がなされる場合、 より嵩の小さ な基を選択するのがよく、 具体的には、 メチル基、 フルォロ基、 クロ口基がオル ト位上の置換基として一層好ましい選択肢となる。 同様に、 置換された複素芳香 族基においても、 プリン環の 2位と結合する炭素原子に隣接する環を構成する骨 格原子二つの何れかには、 置換がなされないものが好ましく、 仮に、 この位置に 置換がなされる場合、 より嵩の小さな基を選択するのがよく、 具体的には、 メチ ル基、 フルォロ基、 クロ口基の何れかを選択すると一層好ましい。
R1として、 環状構造を含む基を選択する場合、 さらに好ましい選択肢は、 無置 換または 1〜2個の置換基を有していてもよいフエニル基、 あるいは、 そのー窒 素置換されたものに当たる、 無置換または 1〜2個の置換基を有していてもよい ピリジル基である。 これら 6員の芳香族環上の置換基は、 炭素数 1〜6のアルキ ル基、 フルォロ基、 クロ口基、 水酸基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 6のアルキルァミノ基、 トリフルォロメチル基から選択するのが好ま しく、 2個の置換基が存在する際には、 それぞれ異なってもよい。 なお、 フエ二 ル基のオルト位、 あるいは、 ピリジル基における対応する位置に関しては、 二つ のオルト位の何れかは、 置換がなされないものが好ましく、 仮に、 オルト位の一 つに置換がなされる場合、 より嵩の小さな基を選択するのがよく、 具体的には、 メチル基、 フルォロ基、 クロ α基がオルト位上の置換基として一層好ましい選択 肢となる。
一方、 として、 上述した各種の芳香族環基以外を選択する場合には、 より好 ましい選択肢は、 炭素数 2〜7のアルキル基、 シクロアルキル基またはシクロア ルキルメチル基であり、 また、 これらアルキル基等のプリン環の 2位と結合しな い炭素鎖骨格の CH2が Sまたは 0で置換されていてもよく、 および Zまたはプリン 環の 2位と結合しない炭素鎖骨格の CHが Nで置換されていてもよい。 但し、 前述 のィォゥ、 酸素、 窒素原子による置き換えに伴い、 例えば、 窒素—窒素結合など のへテロ原子相互に結合が生ずる構造は除く。 なお、 炭素数 2〜 7のアルキル基、 シクロアルキル基またはシクロアルキルメチル基において、 前述のィォゥ、 酸素、 窒素原子による置き換えがなされる場合、 一箇所のみであるものがより好ましい。
R 1を、 これらアルキル基、 シクロアルキル基またはシクロアルキルメチル基、 並びに、 それらからィォゥ、 酸素、 窒素原子による置き換えにより誘導される基 のなかから選択する場合に、 炭素数 2〜 5の直鎖アルキル基、 あるいは、 当該直 鎖アルキル基のプリン環に直結しない 1つの CH2を Sまたは 0で置換するか、 また は、 プリン環に直結しない 1つの CHを Nで置換するかして誘導される基より選択 するとさらに好ましい。 具体的には、 炭素数 2〜 5の直鎖アルキル基、 その対応 する、 直鎖状のヒドロキシアルキル基、 メルカプトアルキル基、 アミノアルキル 基、 アルキルォキシアルキル基、 アルキルチオアルキル基、 N-アルキルアミノア ルキル基は、 R1におけるさらに好ましい選択肢である。 これらのなかでは、 炭素 数 2〜 3の直鎖アルキル基、 その対応する、 アミノアルキル基、 N-アルキルアミ ノアルキル基、 即ち、 ェチル基、 プロピル基、 アミノメチル基、 2—アミノエチ ル基、 メチルアミノメチル基は、 一層好ましい選択肢である。
このように、 R1として好ましい選択肢としては、 種々の炭化水素基とそれから 誘導される基のうち、 上で説明した、 フ ニル基等で代表される芳香族環基の一 群とァルキル基等で代表される飽和鎖式基の一群、 この二種に大別される基の群 が挙げられる。 なお、 フエニル基等で代表される芳香族環基の一群とアルキル基 等で代表される飽和鎖式基の一群、 この二つの群の間での優劣を論じることは容 易ではなく、 双方とも等しく好ましいものであるが、 個々の群の範囲内では、 上 で述べた通りの序列を与えることができる。
本発明の腎炎治療薬に利用される一般式 （ I ) で示されるプリン誘導体におい て、 その構造を特徴付ける二つの置換基 R1及び R2について、 腎炎治療効果の観点 から、 その好ましい選択肢を上に説明した。 本発明において、 この二つの置換基 R1及び に関して、 炭化水素基である場合、 その炭素数の上限をそれぞれ 1 7及 び 1 6と定めている。 その理由は、 基 R1と基 R2— CH2—として、 例えば、 直鎖ァ ルキル基を選択する場合、 炭素数が増すに従い水溶性が損なわれ、 炭素数 1 7を 超えると、 水溶性が実用上好ましからざるものとなるためである。 即ち、 疎水性 に富む炭化水素基を選択した際には、 前記の上限を実用上設ける必要がある。 ま た、 上記した最も好ましい選択肢の一^ ^でぁる、 例えば、 フエニル基において、 その環状に炭化水素基が置換するものにおいても、 そのフ ニル基上の置換基と して存在する炭化水素基を含めて、 炭素数を上記した上限以下とすることで、 水 溶性を医薬品として許容される水準に保つことが可能となる。 なお、 炭化水素基 の骨格炭素に対する置き換え操作により誘導される種々の官能基を置換基とする 構造も包含されるが、 その場合には、 これら官能基への変換に伴い、 親水性の改 善がなされる場合もあるが、 やはり、 それを考慮しても、 基の骨格を構成する原 子数を上記の上限値以下に選択することが望ましい故、 R1及び R2に関して、 対応 する骨格を持つ炭化水素基における炭素数の上限をそれぞれ 1 7及び 1 6と定め ている。
本発明の腎炎治療薬に利用される一般式 （ I ) で示されるプリン誘導体におい て、 プリン環の 2位上に置換する基 は、 原料化合物として、 R1- C00Hのカルボ ン酸あるいは酸ハライド、 酸無水物等を利用して、 4 —アミノー 1一置換一 5— イミダゾールカルポキサミ ドとのアミ ド化反応により導入される。 この反応にお いて、 不要な副次反応が生ずることがない方が、 合成の効率を高く保つ観点では より好ましい。 即ち、 中間原料化合物である 4一アミノー 1—置換一 5—イミダ ゾ一ルカルボキサミ ドにおいて、 基 R2 -CH2—上に、 _NH2、 一 NHR、 一 0H、 - SH 等のカルボン酸ハライドとの反応に与る基がある場合は、 然るべく保護を施す必 要がある。 また、 R 1- C00Hのカルボン酸自体、 基 R 1に前記する一 NH2、 一 NHR、 一 0 H、 —SH等のようなカルボン酸ハライドとの反応に与る基がある場合は、 予め然 るベく保護を施す必要がある。
例えば、 R1として、 前記した一 NH2、 一 NHR、 - OH. —SH等のようなカルボン酸 ハライドとの反応に与る基がないものであれば、 保護基の導入とその脱保護が不 要であり、 合成反応における操作上の利点がある。 例えば、 炭素数 2〜 5の直鎖 アルキル基、 その対応する、 直鎖状のアルキルォキシアルキル基、 アルキルチオ アルキル基は、 前記の利点を持つものである。 また、 R 1に無置換または 1〜2個 の置換基を有していてもよいフエニル基、 あるいは、 その一窒素置換されたもの に当たる、 無置換または 1〜2個の置換基を有していてもよいピリジル基を選択 する際には、 無置換のフヱニル基とピリジル基、 あるいは、 置換フヱニル基ゃ置 換ピリジル基において、 これら環上に置換する基として、 炭素数 1〜6のアルキ ル基、 フルォロ基、 クロ口基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 トリフルォロメチ ル基から選択する場合も、 同様に反応操作上の利点を持つ。 これらの保護を必要 としない基の例として、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 メ トキ シメチル基、 フエニル基、 アルキルフエニル基、 フルオロフェニル基、 クロ口 フエニル基、 アルコキシフエニル基、 ジアルキルアミノフエ二ル基、 力ルバモイ ルフエ二ル基、 N—アルキル力ルバ'モイルフヱニル基、 スルファモイルフエ二ル 基、 N—アルキルスルファモイルフエ二ル基、 トリフルォロメチルフエニル基、 ピリジル基等を挙げることができる。
なお、 これら保護を要しないものうち、 原料化合物とする R i -COOHのカルボン 酸等が市販されているもの、 例えば、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチ ル基、 メ トキシメチル基、 フエニル基、 メチルフエニル基、 ジメチルフエニル基、 フルオロフェニル基、 クロ口フエ二ル基、 メ トキシフエニル基、 ジメ トキシフエ ニル基、 トリフルォロメチルフヱニル基、 ピリジル基等が挙げることができ、 特 に、 アミ ド化反応にそのまま用いることが可能なカルボン酸ハライ ドやカルボン 酸無水物が市販されているものとしては、 例えば、 ェチル基、 プロピル基、 プチ ル基、 ペンチル基、 フエニル基、 フルオロフェニル基、 クロ口フエ二ル基、 メ ト キシフエ二ル基等を挙げることができる。 これらの基を R 1として選択すると、 腎 炎治療効果上の利点に加えて、 合成操作上の簡便さの点においても大きな利点が あ 。
一方、 置換基 R2は、 R2-CH2Xというアルキル化剤を原料として用い、 4—ベン ジリデンァミノー 5—イミダゾールカルボキサミ ドとのアルキル化反応により中 間原料に導入される。 その後に、 上述した置換基 R1導入の際、 基 R2— CH2—上に、 一 NH2、 — NHR、 - OH, —SH等のカルボン酸ハライドとの反応に与る基がある場合 は、 然るべく保護を施す必要がある。 R1と同様に、 R2として、 前記した一 NH2、 — NHR、 —0H、 —SH等のようなカルボン酸ハライ ドとの反応に与る基がないもの であれば、 保護基の導入とその脱保護が不要であり、 合成反応における操作上の 利点がある。
例えば、 R2に一般式 （B ) で示される無置換または置換のフエニル基、 ベンジ ル基、 2—フエ二ルェチル基を選択する際には、 これらの基のベンゼン環上に置 換を持たない、 フエニル基、 ベンジル基、 2—フエニルェチル基、 あるいは、 ベ ンゼン環上の置換基を、 炭素数 1〜6のアルキル基、 フルォロ基、 クロ口基、 炭 素数 1〜 6のアルコキシ基、 炭素数 1〜 3のアルキル基により二置換されたァミ ノ基、 トリフルォロメチル基等から選択すると、 前記の反応操作上の利点がある。 具体的には、 反応操作上の利点を持つものとして、 フ Xニル基、 アルキルフエ二 ル基、 フルオロフェニル基、 クロ口フエニル基、 アルコキシフエニル基、 ジアル キルアミノフエ二ル基、 トリフルォロメチルフヱニル基、 ベンジル基、 フヱニル ェチル基等を挙げることができる。 これらのうち、 アルキル化剤または少なく と もその前駆体となるアルコール、 エステル、 カルボン酸が市販されているものと しては、 例えば、 フエニル基、 メチルフヱニル基、 4— t —ブチルフエニル基、 フルオロフェニル基、 クロ口フエニル基、 メ トキシフエ二ル基、 4一エトキシ フエニル基、 4一ブトキシフヱニル基、 ジメチルアミノフヱニル基、 トリフルォ ロメチルフエニル基、 ベンジル基、 フエニルェチル基等が挙げられ、 特には、 ァ ルキル化反応にそのまま用いることが可能なアルキルハラィ ドが市販されている ものとしては、 例として、 フエニル基、 メチルフエニル基、 4一 t 一ブチルフエ ニル基、 フルオロフェニル基、 ク α口フエニル基、 メ トキシフエニル基、 トリフ ルォロメチルフヱニル基、 ベンジル基、 フヱニルェチル基等を挙げることができ る。 これらの基を R2として選択すると、 腎炎治療効果上も特に好ましいことに加 えて、 合成操作上の簡便さの点においても大きな利点がある。
腎炎治療薬においては、 それに用いられる有効成分の化合物は、 好ましくは経 口投与される。 例えば、 慢性的な腎炎における、 症状を緩和 ·軽減する目的で投 与される場合には、 経口投与できる薬物であることが特に望まれている。 その目 的に沿うためには、 用いられる薬剤化合物は、 水溶性を有する上に、 消化管での 吸収性をも必要とされる。
一般に、 分子間において水素結合を形成する、 あるいは、 分子内で水素結合を 形成すると、 それに伴い水溶性の低下が引き起こされ易い。 その他、 一般式 （
I ) で示されるプリン誘導体において、 R 1又は R2に置換フ ニル基又は置換フエ 二ル基を内在する基を選択した際、 そのパラ位にクロ口基、 ブロモ基、 水酸基、 炭素数 1〜2のアルコキシ基 （メ トキシ基、 エトキシ基） 、 トリフルォロメチル 基が置換した一置換フ ニル基構造のものを選択すると、 当該部分構造の回転異 性がないものとなる。 時に、 これにより結晶性が高くなりすぎ、 溶解性の低下を 引き起こす場合もある。
以上の腎炎治療効果以外の副次的な観点をも考慮したうえ、 高い腎炎治療効果 を達成する上で好ましい選択肢として、 例えば、 次のようなものを具体的に示す こともできる。 総合的に望ましい R R2の選択肢の具体例として、
R 1に関しては、 ェチル基、 プロピル基、 アミノエチル基、 N—メチルアミノメチ ル基、 ならびにフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フルオロフェニル基、 3—クロ口フエニル基、 3—ヒ ドロキシフエニル基、 3—メ トキシフエニル基、 3—ァミノフエニル基、 4—ァミノフエ二ル基、 2— ピリジル基、 3—ピリジル基、 4 一ピリジル基、 また、
R2に関して、 フエニル基、 3—メチルフエニル基、 4 一メチルフエニル基、 4— t 一ブチルフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3 —フルオロフェニル基、 4 一フルオロフェニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 3—メ トキシフエニル基、 ベン ジル基、 2—フエニルェチル基、 以上の基を挙げることができる。
本発明の腎炎治療薬に利用されるプリン誘導体として、 上の詳しく説明してき た、 R 1と R2の選択肢において、 それぞれより好ましいものを組み合わせると一層 好ましい化合物となる。 これら R 1と R2の好適な選択肢の組み合わせにより記述さ れるプリン誘導体において、 特に望ましい組み合わせの化合物の一例を、 以下に 具体的な化合物名として以下に例示する。
R 1を、 ェチル基、 プロピル基、 N—メチルァミノメチル基、 2—アミノエチル基 から選択し、 R2として、 フヱニル基、 一置換フヱニル基、 ベンジル基、 2—フエ ニルェチル基の何れかを選択する化合物群である、
7—ベンジル一 2—ェチルヒポキサンチン、
2—ェチルー 7— （3 —メチルベンジル） ヒポキサンチン、
2—ェチルー 7— （4 一メチルベンジル） ヒポキサンチン、
7— （4— t —ブチルベンジル） 一 2 —ェチルヒポキサンチン、
2—ェチルー 7— ( 2—フルォロベンジル） ヒポキサンチン、
2—ェチル一 7— ( 3 —フルォロベンジル） ヒポキサンチン、
2—ェチルー 7— ( 4 —フルォロベンジル） ヒポキサンチン、
7— （3—クロ口ベンジル） 一 2—ェチルヒポキサンチン、
2—ェチル一 7— ( 3—メ トキシベンジル） ヒポキサンチン、
2—ェチルー 7— ( 2 —フエニルェチル） ヒポキサンチン、
2—ェチルー 7— ( 3 —フエニルプロピル） ヒポキサンチン、
7—べンジルー 2—プロピルヒポキサンチン、
7 - ( 3—メチルベンジル） 一 2—プロピルヒポキサンチン、
7 - ( 4—メチルベンジル） 一 2—プロピルヒポキサンチン、
7— （4— t 一ブチルベンジル） — 2—プロピルヒポキサンチン、
7 - ( 2—フルォロベンジル） 一 2—プロピルヒポキサンチン、
7— （3—フルォロベンジル） 一 2—プロピルヒポキサンチン、
7 - ( 4 一フルォロベンジル） 一 2 —プロピルヒポキサンチン、
7 - ( 3 —クロ口ベンジル） 一 2—プロピルヒポキサンチン、
7 - ( 3—メ トキシベンジル） 一 2—プロピルヒポキサンチン、 7— （2—フエニルェチル） 一 2—プロピルヒポキサンチン、
7 - (3—フエニルプロピル） 一 2—プロピルヒポキサンチン、
2— (2—アミノエチル） 一 7—ベンジルヒポキサンチン、
2— （2—アミノエチル） — 7— (3—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 2 - (2—アミノエチル） 一 7— （4—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 2— (2—アミノエチル） — 7— （ 4一 t一ブチルベンジル） ヒポキサンチン、 2— （2—アミノエチル） — 7— (2—フルォロベンジル） ヒポキサンチン、 2— （2—アミノエチル） 一 7— (3—フルォロベンジル） ヒポキサンチン、 2— （2—アミノエチル） 一 7— (4—フルォロベンジル） ヒポキサンチン、 2— （2—アミノエチル） 一 7— ( 3—クロ口ベンジル） ヒポキサンチン、 2 - (2—アミノエチル） 一 7— （ 3—メ トキシベンジル） ヒポキサンチン、 2— (2—アミノエチル） 一 7— （2—フヱニルェチル） ヒポキサンチン、 2 - (2—アミノエチル） 一 7— （3—フエニルプロピル） ヒポキサンチン、 7—べンジルー 2— (N—メチルアミノメチル） ヒポキサンチン、
2 - (N—メチルアミノメチル） 一 7— (3—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 2 - (N—メチルアミノメチル） 一 7— （4—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 7 - (4— t—ブチルベンジル） 一 2— （N—メチルアミノメチル） ヒポキサン チン、
7 - (2—フルォロベンジル） 一 2— (N—メチルアミ ノメチル） ヒポキサンチ ン、
7 - (3—フルォロベンジル） 一 2— (N—メチルアミ ノメチル） ヒポキサンチ ン、
7— （4一フルォロベンジル） 一 2— (N—メチルアミノメチル） ヒポキサンチ ン、
7 - (3—クロ口ベンジル） 一 2— （N—メチルアミ ノメチル） ヒポキサンチン、 7 - (3—メ トキシベンジル） 一 2— （N—メチルアミ ノ メチル） ヒポキサンチ ン、
2 - (N—メチルアミノメチル） 一 7— ( 2—フエニルェチル） ヒポキサンチン、 2— (N—メチルアミノメチル） 一 7— （3—フエニルプロピル） ヒポキサンチ ン、
R1を、 フヱニル基又は一置換フヱニル基から選択し、 として、 フヱニル基、 一 置換フ ニル基、 ベンジル基、 2—フエニルェチル基の何れかを選択する化合物 群である、
7—ベンジル一 2—フエニルヒポキサンチン、
7— （3 —メチルベンジル） 一 2—フエニルヒポキサンチン、
7 - ( 4 一メチルベンジル） 一 2—フエニルヒポキサンチン、
7 - ( 4 一 t 一ブチルベンジル） 一 2 —フエニルヒポキサンチン、
7— （2—フルォロベンジル） 一 2—フエニルヒポキサンチン、
7 - ( 3 —フルォロベンジル） 一 2—フエニルヒポキサンチン、
7 - ( 4 一フルォロベンジル） 一 2—フエニルヒポキサンチン、
7 - ( 3—クロ口ベンジル） 一 2—フエニルヒポキサンチン、
7— （ 3 —メ トキシベンジル） ― 2—フエニルヒポキサンチン、
7 - ( 2—フエニルェチル） 一 2—フエニルヒポキサンチン、
7 - ( 3—フエニルプロピル） 一 2—フエニルヒポキサンチン、
7—べンジルー 2— ( 2—フルオロフェニル） ヒポキサンチン、
2— （2—フルオロフェニル） 一 7— ( 3 —メチルベンジル） ヒポキサンチン、
2 - ( 2一フルオロフヱニル） 7 - ( 4—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 7— ( 4— t 一ブチルベンジ 一 2— （2—フルオロフヱニル） ヒポキサンチ ン、
7— （ 2—フルォロベンジル） 2 - ( 2—フルオロフヱニル） ヒポキサンチン、 7 - ( 3 一フルォロベンジル） 2— ( 2—フルオロフェニル） ヒポキサンチン、
7 - ( 4 一フルォロベンジル） 一 2— ( 2—フルオロフェニル） ヒポキサンチン、 7 - ( 3—クロ口ベンジル） 一 2— （2—フルオロフェニル） ヒポキサンチン、 2 - ( 2—フルオロフヱニル） 一 7— ( 3—メ トキシベンジル） ヒポキサンチン、 2— (2—フルオロフェニル） 一 7— （2—フエニルェチル） ヒポキサンチン、 2— （2—フルオロフェニル） — 7— ( 3—フエニルプロピル） ヒポキサンチン、 7—ベンジル一 2— （3—フルオロフェニル） ヒポキサンチン、
2 - ( 3—フルオロフェニル） 一 7— ( 3—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 2— （3—フルオロフェニル） 一 7— （4—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 7— （4— t一ブチルベンジル） _ 2— （ 3—フルオロフェニル） ヒポキサンチ ン、
7— （2—フルォロベンジル） 一 2— ( 3—フルオロフェニル） ヒポキサンチン、 7 - ( 3—フルォロベンジル） 一 2— ( 3—フルオロフェニル） ヒポキサンチン、 7 - ( 4一フルォロベンジル） 一 2— （ 3—フルオロフェニル） ヒポキサンチン、 7 - ( 3—クロ口ベンジル） 一 2— （3—フルォ oフエニル） ヒポキサンチン、 2 - ( 3—フルオロフェニル） 一 7— （ 3—メ トキシベンジル） ヒポキサンチン、 2 - ( 3—フルオロフェニル） 一 7— ( 2—フヱニルェチル） ヒポキサンチン、 2— ( 3—フルオロフェニル） 一 7— （3—フエニルプロピル） ヒポキサンチン、 7—べンジルー 2— ( 4—フルオロフェニル） ヒポキサンチン、
2— （4—フルオロフェニル） 一 7— ( 3—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 2 - ( 4一フルオロフェニル） 一 7— ( 4—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 7— ( 4— t 一ブチルベンジル） 一 2— （4 —フルオロフェニル） ヒポキサンチ ン、
7 - ( 2—フルォロベンジル） 一 2— （4一フルオロフェニル） ヒポキサンチン、 7 - ( 3—フルォロベンジル） 一 2— ( 4—フルオロフェニル） ヒポキサンチン、 7— （4—フルォロベンジル） 一 2— ( 4—フルオロフェニル） ヒポキサンチン、 7— ( 3—クロ口ベンジル） 一 2— （4—フルオロフェニル） ヒポキサンチン、 2— （ 4—フルオロフェニル） 一 7— （ 3—メ トキシベンジル） ヒポキサンチン、 2 - (4—フルオロフェニル） 一 7— (2—フエニルェチル） ヒポキサンチン、 2 - (4—フルオロフェニル） 一 7— (3—フエニルプロピル） ヒポキサンチン、 7—ベンジル一 2— (3—クロ口フエニル） ヒポキサンチン、
2 - (3—クロ口フエニル） 一 7— (3—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 2 - (3—クロ口フエニル） 一 7— (4—メチルベンジル） ヒボキサンチン、 7 - ( 4一 t—ブチルベンジル） 一 2— (3—クロ口フエニル） ヒポキサンチン、 2 - (3—クロ口フエニル） 一 7— (2—フルォロベンジル） ヒポキサンチン、 2— （3—クロ口フエニル） 一 7— （3—フルォロベンジル） ヒポキサンチン、 2 - (3—クロロフヱニル） 一 7— (4—フルォロベンジル） ヒポキサンチン、 7 - (3—クロ口ベンジル） 一 2— ( 3—クロ口フエニル） ヒポキサンチン、 2 - ( 3 -クロ口フエニル） 一 7— （ 3—メ トキシベンジル） ヒポキサンチン、 2 - (3—クロ口フエニル） 一 7— (2—フエニルェチル） ヒポキサンチン、 2 - (3—クロ口フエニル） 一 7— ( 3—フヱニルプロピル） ヒポキサンチン、 7—ベンジルー 2— ( 3—ヒ ドロキシフエニル） ヒポキサンチン、
2— （ 3—ヒ ドロキシフエニル） 一 7— （3—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 2 - ( 3—ヒ ドロキシフエニル） 一 7— （4一メチルベンジル） ヒポキサンチン、 7 - ( 4— t一ブチルベンジル） 一 2— （ 3—ヒ ドロキシフエニル） ヒポキサン チン、
7 - (2—フルォロベンジル） 一 2— ( 3—ヒ ドロキシフエニル） ヒポキサンチ ン、
7 - (3—フルォロベンジル） 一 2— （ 3—ヒ ドロキシフエニル） ヒポキサンチ ン、
7 - (4—フルォロベンジル） 一 2— （ 3—ヒ ドロキシフエニル） ヒポキサンチ ン、
7 - (3—クロ口ベンジル） 一 2— （ 3—ヒ ドロキシフエニル） ヒポキサンチン、 2— （ 3—ヒ ドロキシフヱニル） 一 7— （ 3—メ トキシベンジル） ヒポキサンチ ン、
2— ( 3—ヒ ドロキシフエニル） 一 7— (2—フエニルェチル） ヒポキサンチン, 2— （ 3—ヒ ドロキシフエニル） 一 7— (3—フヱニルプロピル） ヒポキサンチ ン、
7—ベンジル一 2— (3—メ トキシフエ二ル） ヒポキサンチン、
2一 3—メ トキシフエ二ル） _ 7— (3—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 2 - 3—メ トキシフエニル） 一 7— (4—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 7一 4一 t—ブチルベンジル） 一 2— （ 3—メ トキシフエ二ル） ヒポキサンチ ン、
7 - 2—フルォロベンジル） 一 2— （3—メ トキシフエ二ル） ヒポキサンチン、 7一 3—フルォロベンジル） 一 2— （3—メ トキシフエニル） ヒポキサンチン、
4—フルォロベンジル） ー 2— （3—メ トキシフヱニル） ヒポキサンチン、
7一 3一クロ口ベンジル） 一 2— （3—メ トキシフエニル） ヒポキサンチン、
3—メ トキシベンジル） _ 2— ( 3—メ トキシフエニル） ヒポキサンチン、
2 3—メ トキシフエニル） 一 7— （2—フエニルェチル） ヒポキサンチン、 2 3—メ トキシフエ二ル） 一 7— ( 3—フヱニルプロピル） ヒポキサンチン、 2 3—ァミノフエニル） 一 7—ベンジルヒポキサンチン、
2 3—ァミノフエニル） 一 7— (3—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 2 3—ァミノフエ二ル） — Ί一 (4一メチルベンジル） ヒポキサンチン、 2 3—ァミノフエ二ル） 一 7— ( 4— t—ブチルベンジル） ヒポキサンチン、 2 3—ァミノフエニル） 一 7— ( 2一フルォロベンジル） ヒポキサンチン、 2 3—ァミノフエ二ル） 一 7— (3—フルォロベンジル） ヒポキサンチン、 2 3—ァミノフエ二ル） ー 7— （4一フルォロベンジル） ヒポキサンチン、 2 3—ァミノフエニル） 一 7— (3—クロ口ベンジル） ヒポキサンチン、 2 3—ァミノフエニル） 一 7— (3—メ トキシベンジル） ヒポキサンチン、 2 3—ァミノフエ二ル） 一 7— (2—フエニルェチル） ヒポキサンチン、 2 - (3—ァミノフエニル） 一 7— （3—フエニルプロピル） ヒポキサンチン、 2— (4—ァミノフエ二ル） 一 7—ベンジルヒポキサンチン、
2— （4—ァミノフエ二ル） 一 7— （3—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 2 - (4ーァミノフエニル） 一 7— (4—メチルベンジル） ヒポキサンチン、 2— （4ーァミノフエニル） 一 7— (4— t一ブチルベンジル） ヒポキサンチン, 2— (4—ァミノフエ二ル） 一 7— （4— t—ブチルベンジル） ヒポキサンチン、 2— (4—ァミノフエ二ル） 一 7— （3—フエニルプロピル） ヒポキサンチン、 R1に、 ピリジル基を選択し、 R2として、 フヱニル基、 一置換フヱニル基、 ル基、 2 -フエニルェチル基の何れかを選択する化合物群である、
7—べンジルー 2— (2—ピリジル） ヒポキサンチン、
7 - (3—メチルベンジル） 一 2— (2—ピリジル） ヒポキサンチン、
7— (4—メチルベンジル） 一 2— （2—ピリジル） ヒポキサンチン、
7— (4— t一ブチルベンジル） 一 2— （2—ピリジル） ヒポキサンチン、 7— （2—フルォロベンジル） 一 2— （2—ピリジル） ヒポキサンチン、
7— （3—フルォロベンジル） 一 2— (2—ピリジル） ヒポキサンチン、
7 - (4一フルォロベンジル） 一 2— （2—ピリジル） ヒポキサンチン、
7— （3—クロ口ベンジル） 一 2— （2—ピリジル） ヒポキサンチン、
7— （ 3—メ トキシベンジル） 一 2— （ 2—ピリジル） ヒポキサンチン、
7— （2—フエニルェチル） 一 2— （2—ピリジル） ヒポキサンチン、
7 - (3—フエニルプロピル） 一 2— (2—ピリジル） ヒポキサンチン、
7—ベンジル一 2— （ 3—ピリジル） ヒポキサンチン、
7 - (3—メチルベンジル） 一 2— （3—ピリジル） ヒポキサンチン、
7 - (4一メチルベンジル） 一 2— （3—ピリジル） ヒポキサンチン、
7 - (4一 t一ブチルベンジル） 一 2— (3—ピリジル） ヒポキサンチン、 7 - (2—フルォロベンジル） 一 2— （3—ピリジル） ヒポキサンチン、
7— （3—フルォロベンジル） 一 2— (3—ピリジル） ヒポキサンチン、 7 - (4一フルォロベンジル） 一 2— （3—ピリジル） ヒポキサンチン、
7 - (3—クロ口ベンジル） 一 2— （3—ピリジル） ヒポキサンチン、
7— （ 3—メ トキシベンジル） 一 2— ( 3—ピリジル） ヒポキサンチン、
7 - (2—フエニルェチル） 一 2— (3—ピリジル） ヒポキサンチン、
7— （3—フエニルプロピル） 一 2— (3—ピリジル） ヒポキサンチン、
7—べンジルー 2— (4—ピリジル） ヒポキサンチン、
7 - (3—メチルベンジル） 一 2— (4—ピリジル） ヒポキサンチン、
7— （4—メチルベンジル） 一 2— (4—ピリジル） ヒポキサンチン、
7 - ( 4一 t一ブチルベンジル） 一 2— （4一ピリジル） ヒポキサンチン、 7— （2—フルォロベンジル） 一 2— （4一ピリジル） ヒポキサンチン、
7 - (3—フルォロベンジル） 一 2— (4—ピリジル） ヒポキサンチン、
7 - (4一フルォロベンジル） 一 2— （4一ピリジル） ヒポキサンチン、
7 - (3—クロ口ベンジル） 一 2— (4—ピリジル） ヒポキサンチン、
7— （ 3—メ トキシベンジル） — 2— （ 4—ピリジル） ヒポキサンチン、
7— （2—フエニルェチル） — 2— （4—ピリジル） ヒポキサンチン、
7 - (3—フエニルプロピル） — 2— (4—ピリジル） ヒポキサンチン
これらの具体的な化合物名を挙げることができる。
上記の新規なプリン誘導体又はその薬理的に許容される塩は、 それを有効成分 として含有する医薬組成物としては、 錠剤、 カプセル剤、 散剤などの経口剤をは じめ、 注射剤など種々の剤形で使用することができる。 本発明の腎炎治療薬にお いては、 経口剤とすることが合目的的であり、 例えば、 本発明のプリン誘導体と ラクトース、 でんぷんなどの賦形剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルクなどの 滑沢剤、 その他常用の添加剤を混合し、 錠剤とすることができる。 本発明の腎炎 治療薬に含有する該プリン誘導体の用量は、 患者の性別、 年齢、 体重に応じて、 更には、 投与の目的、 症状の軽重などに応じて適宜定めるものであるが、 一般に、 成人男子に対して、 1 日当たり 0.01〜100mg/kgの範囲で、 単回または数回に分け て投与することができる。 発明の実施の最良の形態
以下に、 本発明の新規なプリン誘導体、 その製造法に関して、 実施例を挙げて 具体的に説明する。 また、 本発明の新規なプリン誘導体が、 腎炎に特有な炎症性 症状に対して優れた治療効果、 抑制効果を有することを試験例により示す。
【参考例 1】
中間原料 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダブールカルボキサミ ドの製造法
4-ァミノ- 5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド塩酸塩 16. 3g(100画 ol)をエタノール 200mlに懸濁し、 トリェチルァミン 27. 8ml (200瞧 ol) を加えて溶解させた。 ここ へ、 ベンズアルデヒド 10.2ml(100讓 ol) を加え、 8時間加熱還流した。 蒸留水 4 00mlを加えて 0 °Cで 1時間撹拌した。 析出する固体を濾取し、 蒸留水、 エタノー ルで順次洗浄した後、 減圧乾燥することにより、 標記化合物 20. 8gを得た （収率 97%) 。
【参考例 2】
4-ァミノ- 1- ベンジル- 5- ィミダゾールカルボキサミ ド
参考例 1で得られた中間原料の 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾールカルボ キサミ ド 12. 8g(60ramol) をジメチルホルムアミ ド 240ml、 蒸留水 30ralの混合溶媒 に懸濁し、 炭酸カリウム 16. 6g(120匪 ol)を加えた。 この液に、 80°Cで塩化べンジ ル 13.8mlを 45分間かけて滴下し、 滴下終了後さらに 1時間撹拌した。 溶媒を減圧 留去した後、 生成物をクロ口ホルムに溶解し、 このクロ口ホルム相を蒸留水で洗 浄した。 溶媒を留去して得られる粗結晶をエタノールから再結晶することにより、 4-ベンジリデンァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 14. 4gを得 た （収率 79%) 。
得られた 4-ベンジリデンァミノ- 1- ベンジル- 5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 9. 12g(30mmol) をテトラヒドロフラン 135mlに溶解し、 濃塩酸 15mlを加えて室温 で 2時間撹拌した。 生成する沈殿物を濾別し、 テトラヒドロフランで洗浄するこ とにより 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- ィミダゾ一ルカルボキサミ ド塩酸塩 7. 26gを 得た。
得られた 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- ィミダゾ一ルカルポキサミ ド塩酸塩 7.26g をメタノール 100ml、 蒸留水 80mlの混合溶媒に溶解し、 4規定水酸化ナトリウム 水溶液 7. 5ralを加えて室温で 1時間撹拌した。 メタノールを留去して精製した沈 殿を濾別し、 蒸留水、 エタノールで洗浄することにより標記化合物 5. 85gを得た。 収率 90% ( 2段階） 。
【実施例 1】
7-ベンジル -2- フエニルヒポキサンチン
参考例 2で得られた 4-ァミノ -1- ベンジル- 5- ィミダゾ一ルカルボキサミ ド 4. 32g(20國 ol) を乾燥トルエン 50ralに懸濁させ、 ピリジン 2. 4ml (30mmol) を添加し た。 これに塩化ベンゾィル 2. 3ml (20匪 ol) を添加し、 室温で 4時間撹拌した。 固 体を濾別し、 トルエン、 へキサン、 水で順次洗浄し、 減圧乾燥して 4-ベンゾィル ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 5. 70gを得た。
このアミ ド化合物 5. 70g(17. 8mmol) をエタノール 35mlに懸濁し、 水酸化力リウ ム 1.25g(19讓 ol) を加えて、 80°Cで 3時間撹拌後、 酢酸 2. 6mlを添加して弱酸性 とし、 しばらく撹拌した後、 生じた固体を濾別した。 エタノールで洗浄後、 減圧 乾燥して、 7-ベンジル -2- フヱニルヒポキサンチン 4. 80gを得た。 収率 80% ( 2 段階）
- NMR (300NHZ, DMS0-d6 、 <5 ppm) ： 5. 61 (2H, s， ベンジル基のメチレン） 、
7. 30〜7. 41 (5H, m, ベンジル基の Ph) 、 7. 50〜7. 55 (3H, m， フエニル基の 3 位、 4位、 5位） 、 8. 07〜8. 10 (2H, m, フヱニル基の 2位、 6位） 、 8. 44 (1H, s , プリン骨格の 8位） 、 12. 52 (1H, s, NH)
MS (El) ： 302 [M+ ] 、 91
IR (cm—1 ) ： 3400, 1680 (C=0), 1560, 1380 HPLC：純度 97.7%、 保持時間 17.08分
(HPLC条件）
カラム： 0DSカラム （ø 4.6顯 X150薩）
溶媒： 0.1%TFA含有蒸留水 Zァセトニトリル
ァセトニトリル 0〜100 % 30分間 直線グラディエント
流速： lml/min.
検出： 254腹吸収
純度換算法： ピーク面積に拠る面積
【実施例 2】
7-ベンジル- 2- (3, 4-ジメ トキシフエニル) ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 2. 2ga0mraol)と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法で別途調製した 3， 4-ジメ トキシ ベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理して えられた粗結晶を熱メタノールから再結晶することにより、 1-ベンジル -4- (3， 4-ジメ トキシベンブイルァミノ） - 5-イミダゾールカルボキサミ ド 3.2gを得た。 得られたアミ ド化合物 3.0g (7.9讓 ol)を実施例 1の条件に従って 18時間環化反 応させ、 後処理してえられた粗結晶を熱メタノールに懸濁させて精製することに より、 7-ベンジル- 2- (3, 4-ジメ トキシフエ二ル） ヒポキサンチン 2.17gを得た c 収率 64% (2段階） 。
Ή-NMR (300MHz, D S0-d6 、 5ppm)： 3.82 (3H， s， メ トキシ基） 、 3.86 (3H, s, メ トキシ基） 、 5.58 (2H, s, ベンジル基のメチレン） 、 7.08 (1H, d, J = 8.1Hz, ジメ トキシフヱニル 5位） 、 7.30〜7.36 (5H, m, ベンジル基の Ph) 、 7.70〜7.75 (2H, m， ジメ トキシフエ二ル 2位、 6位） 、 8.39 (1H, s， プリン 骨格の 8位） 、 12.36 (1H, brz s， NH)
T0F-MS： 363 for C2。H19N403 (M+H)
HPLC：純度 99%、 保持時間 17.52分 （実施例 1 と同じ条件） W
4 4
【実施例 3】
7-ベンジル -2- (3， 4-ジヒド口—キシフエニル） ヒポキサンチン
実施例 2で得られる 7-ベンジル -2- (3， 4-ジメ トキシフヱニル） ヒポキサンチ ン 0. 92gを酢酸 18ml、 48%臭化水素水 3mlに溶解させ、 120°Cで 16時間撹拌した c 酢酸を減圧留去した後、 水を加えしばらく撹拌後、 生じた固体を濾別し、 水で洗 浄し、 減圧乾燥した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、 減圧乾燥 して 7-ベンジル -2- (3, 4-ジヒドロキシフエニル） ヒポキサンチン 0. 85gを得た (収率 53%) 。
^-NMR (300MHz, DMS0-d6 、 d pm) ： 5. 58 (s, 2H， ベンジル基のメチレン） 、 6. 82 ( d , J = 8Hz, 1H， ジヒドロキシフヱニル基の 5位） 、 7. 29〜7. 56 (m， 7H， ベンジル基の Ph、 ジヒドロキシフエニル基の 2位、 6位） 、 8. 40 ( s， 1H, プリン骨格の 8位） 、 9. 28 (bs, 1H, OH) 、 9. 58 (bs， 1H, OH) 、 12. 16 (bs, 1H, OH or NH)
MS (EI) ： 334 CM+ ] 、 91
I ( CUT 1 ) ： 3400, 1680 (C= 0), 1500, 1440， 1380, 1300
HPLC：純度 98. 0%、 保持時間 14. 68分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 4】
ベン _ ^ル -2- (3， 5-ジ- 1- ブ ル -4- ヒドロキシフヱニル） ヒポキサンチン 参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾ一ルカルポキサミ ド 2. 2g(10匪 ol)と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法で別途調製した 3， 5-ジ- 1- プチ ル- 4- メ トキシメ トキシベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1の条件に従ってァ ミ ド化反応、 後処理することにより、 未精製のアミ ドを得た。 次いで、 得られた 未精製のアミ ドを実施例 1の条件に従って 12時間環化反応させ、 後処理すること により、 7-ベンジル -2- (3， 5-ジ- 1- ブチル -4- メ トキシメ トキシフヱニル） ヒ ポキサンチン 2. 17gを得た。 収率 45% ( 2段階） 。
得られるヒポキサンチン誘導体 1. 90g(4画 ol)をクロ口ホルム 80mlに溶解させ、 W
4 5 濃塩酸 10. Oralを加え、 室温で 8時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 中和後、 クロ口ホルム層を分層し、 溶媒を留去した。 得られた固体をエタノール、 水の混合溶媒で洗浄し、 減圧乾燥して 7-ベンジル -2- (3， 5-ジ -t- ブチル -4- ヒ ドロキシフヱニル） ヒポキサンチン 1.51gを得た （収率 88%)。
^- MR (270MHz, DMSO-de 、 δρρα)： 1.44 (18H, s， t-プチル) 、 5.59 (2H， s， ベンジル基のメチレン） 、 7.28〜7.50 (5H, m， ベンジル基の Ph)、 7.79
(2H, s, 3， 5- ジ -t- ブチル -4- ヒドロキシフエニル基の 2位、 6位） 、 8.39
(1H, s, プリン骨格の 8位） 、 12.47 (1H, br. s, NH)
MS (EI) ： 430 [M+ ] 、 415、 91
HPLC：純度 99.4%、 保持時間 23.23分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 5】
7-ベンジル- 2-(4-メ トキシベンジル) ヒポキサン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 6. 48g (30mmol)と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法により別途調製した 4-メ トキシ フエニルァセチルクロリ ドを用い、 実施例 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処 理することにより、 未精製のアミ ドを得た。
得られた未精製のアミ ドを実施例 1の条件に従って 13時間環化反応させ、 後処 理することにより、 7-ベンジル- 2- (4-メ トキシベンジル） ヒポキサンチン 1.92g を得た。 収率 18% (2段階） 。
!H-NMR (300MHz, DMSO- d6 、 <5ppm)： 3.70 (3H, s, 0CH3)、 3.83 (2H, s， 4-メ トキシベンジル基のベンジル基のメチレン） 、 5.51 (2H, s, ベンジル基の メチレン） 、 6,86 (2H, d， J= 9Hz， 4-メ トキシベンジル基の 3位、 5位） 、 7.25 (2H， d， J= 9Hz， 4-メ トキシベンジル基の 2位、 6位） 、 7.3(5H, m， ベンジル基の Ph)、 8.32 (1H, s, プリン骨格の 8位） 、 12.34C1H, s， NH) MS (EI) ： 346 [ + ] , 91
HPLC：純度 98.7%、 保持時間 17.92分 （実施例 1 と同じ条件） 【実施例 6】
7 -ブチル -2- (3, 5-ジメチル -4- ヒ ドロキシフエニル) ヒポキサンチン 参考例 1で得られる 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダブ一ルカルボキサミ ド 14. 30g (67讓 ol) と、 塩化ベンジルの代わりにヨウ化ブチルを用い、 参考例 2の条 件に従って反応、 後処理することにより、 4-ァミノ- 1- ブチル -5- イミダゾール カルボキサミ ド塩酸塩 2.47gを得た （収率 17%)。
得られる 4-ァミノ- 1- ブチル -5- イミダブールカルボキサミ ド塩酸塩 1.53g (7 隨 ol) を、 塩化ベンゾィルの代わりに常法で別途調製した 4-ベンジルォキシ -3, 5-ジメチルペンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理することにより、 4- (4-ベンジルォキシ- 3， 5-ジメチルペンソィルアミ ノ） -1- ブチル -5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド l.Olgを得た。
得られたアミ ドを実施例 1の条件に従って 10時間環化反応させ、 後処理するこ とにより、 2- (4-ベンジルォキシ- 3， 5-ジメチルフエ二ル）- 7-ブチルヒポキサン チン 0.89gを得た。
次いで、 得られたヒポキサンチン誘導体をエタノール 50mlに懸濁し、 5 %Pd/ C 0.5gを加え、 反応系内を水素置換して 70°Cで 10時間撹拌した。 放冷後、 クロ口 ホルムを加えて析出した固体を溶解し、 PdZC を濾別した後、 濾液を減圧濃縮す ることにより、 7-ブチル -2- (3， 5 -ジメチル- 4- ヒドロキシフヱニル） ヒポキサ ンチン 0.56gを得た。 収率 26% (3段階） 。
!H-NMR (300MHz, DMS0-d6 、 (5ppm)： 0.89 (3H， t, J= 7.4Hz, ブチル基の 末端メチル） 、 1.24 (2H, m, ブチル基の 3位 CH2)、 1.80 (2H, m, ブチル基の 2位 CH2)、 2.23 (6H， s， 3, 5- ジメチル- 4- ヒドロキンフエニル基のメチル） 、 4.31 (2H, t, J= 7.5Hz， ブチル基の N結合メチレン） 、 7.75 (2H， s , 3， 5 - ジメチル -4- ヒドロキシフエニル基の 2位、 6位） 、 8.19 (1H, s， プリン骨 格の 8位） 、 8.9 (1H， br. s, OH)、 12.0 (1H, br. s， NH)
MS (EI) ： 312 [M+ ] , 256 HPLC：純度 98.6%、 保持時間 16.38分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 7】
7 -べンジル -2-(3-ピリジル） ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルポキサミ ド 1. 08g (4.99mmol)、 ニコチン酸 0.73g (5.93讓 ol)、 1-ヒドロキシベンゾトリアブー ル 0.92g (6.81画 ol)、 ト リェチルァミン 0.60g (5.93隱 ol)をジメチルホルムア ミ ド 30mlに溶解し、 1- (3-ジメチルアミノブ口ピル）- 3-ェチルカルポジイミ ド塩酸 塩 1.15g (6.00醒 ol)を加え、 室温で 3晚撹拌した。 溶媒を留去した後、 5%炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えて析出した固体を濾取し、 蒸留水で洗浄、 減圧乾燥 することにより未精製のアミ ド 1.08gを得た。
得られた未精製のアミ ド 1.08gを実施例 1の条件に従って 9時間環化反応させ、 後処理することにより、 7-ベンジル -2-(3-ピリジル） ヒボキサンチン 0.31g(2段 階、 収率 20%) を得た。
!H-NMR (300MHz, DMS0-d6 、 ？ ppra)： 5.61 (2H, s, ベンジル基のメチレン） 、 7.27〜7.38 (5H, m， ベンジル基の芳香族） 、 7.55 (1H, dd, J =7.8Hz, 4.8Hz, 1H， s， プリン骨格の 8位） 、 8.71 (1H， d, J= 5.1Hz, ピリジル基の 4位） 、 9.18 (1H， s, ピリジル基の 2位） 、 12.7K1H, br. s， NH)
MS (DI-EI)： 303 for C17H13N50 (M)
HPLC：純度 99.3%、 保持時間 13.46分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 8】
7-ベンジル -2- (3， 5-ジメチル -4 - ヒ ドロキシフエニル） ヒポキサンチン 参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 1. 06g (4.9讓 ol) と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法により別途調製した 3， 5- ジ メチル -4- メ トキシメ トキシベンゾイルク口リ ドを用い、 実施例 1の条件に従つ てアミ ド化、 後処理することにより、 1-ベンジル -4- (3, 5-ジメチル -4- メ トキ シメ トキシベンゾィルアミノ） -5-ィミダゾールカルボキサミ ド 1.40gを得た。 得られた粗アミ ドを実施例 1の条件に従って 12時間環化反応させ、 後処理する ことにより、 7-ベンジル -2- (3, 5 -ジメチル -4- メ トキシメ トキシフエニル） ヒ ポキサンチン 1.14gを得た。
得られたヒポキサンチン誘導体を、 実施例 4の条件に従って、 メ トキシメチル 基の脱保護反応、 後処理することにより、 7-ベンジル -2- (3， 5-ジメチル -4- ヒ ドロキシフヱニル） ヒポキサンチン 0.99gを得た。 収率 48% (3段階） 。
^- MR (300MHz, DMS0-d6 、 <5ppm) ： 2.23 (6H, s , 3, 5- ジメチル -4- ヒド ロキシフエニル基のメチル） 、 5.56 (2Η, s, ベンジル基のメチレン） 、 7.28〜 7.37 (5Η, m， ベンジル基の芳香族） 、 7.74 (2H, s , 3, 5- ジメチル- 4- ヒド ロキシフエニル基の 2位、 6位） 、 8.36 (1H, s, プリン骨格の 8位） 、 8.86 (1H， s, 0H) 、 12.10(1H, s, NH)
MS (EI) ： 346 [M+ ] 、 91
HPLC：純度 99.1%、 保持時間 17.35分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 9】
7 -べンジル -2- (3, 5-ジ -t-ブチルフエ二ル） ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 4.
15g(19.2mmol) と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法で別途調製した 3， 5- ジ- 1- ブチルベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処 理することにより、 未精製のアミ ドを得た。
得られた未精製のアミ ドを実施例 1の条件に従って 8時間半環化反応させ、 後 処理することにより、 7-ベンジル -2- (3， 5-ジ -t- ブチルフヱニル） ヒポキサン チン 6.72 gを得た。 収率 97% (2段階） 。
^- MR (270MHz, DMS0-d6、 άρρπι) ： 1.37 (18H, s, t- ブチル基のメチル） 、 2.65 (1H, br. s， NH)、 5.63 (2H， s,ベンジル基のメチレン） 、 7.30〜7.36 (5H, m，ベンジル基の芳香族） 、 7.55 (1H， d, J=1.8Hz, ジ- 1- ブチルフエニル基の 4 位） 、 7.87 (1H. s,プリン骨格の 8位） 、 7.95 (2H, d， J=1.8Hz, ジ -t- ブチル フエニル基の 2位、 6位）
T0F-MS： 415 for C26H31N40 (M+H)
HPLC：純度 99.2%、 保持時間 26.3分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 1 0】
7-ベンジル -2- (3, 5-ジメチルフヱニル) ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル- 5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 6. 54g(30.2mmol) と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法で別途調製した 3， 5-ジメチ ルペンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理す ることにより、 1-ベンジル -4- (3, 5-ジメチルベンゾィルァミノ）- 5-イミダゾ一 ルカルボキサミ ド 9.62gを得た （収率 91%) 。
得られたアミ ド 9.62g(27.6画 ol) を実施例 1の条件に従って 8時間半環化反応 させ、 後処理することにより、 7-ベンジル -2- (3， 5-ジメチルフヱニル） ヒポキ サンチン 8.73g を得た （収率 91%) 。
- !H-NMR (270MHz, DMSO- d <5ppm) ： 2.36 (6H, s， メチル） 、 5.62 (2H, s，ベン ジル基のメチレン） 、 7.13 (1H, s,ジメチルフエニル基の 4位） 、 7.24〜7.44 (5H， m，ベンジル基の芳香族） 、 7.75 (2H， s,ジメチルフヱニル基の 2位、 6 位） 、 8.29 (1H， s,プリン骨格の 8位） 、 12.30(1H， br. s, NH)
TOF-MS： 331 for C2。H13N40 (M+H)
HPLC：純度 98.2%、 保持時間 20.1分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 1 1】
7 -べンジル二 2-_ (4- エト シフエニル） ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5-イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2. 35g (10.9醒01)と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法で別途調製した 4-エトキシべ ンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理するこ とにより、 未精製のアミ ドを得た。
得られた未精製のアミ ドを実施例 1の条件に従って 8時間半環化反応させ、 後 処理することにより、 7-ベンジル -2- (4- エトキシフヱニル） ヒポキサンチン 2. 99g を得た。 収率 80% (2段階） 。
^-N R (270MHz, DMS0-ds、 5ppm) ： 1.35 (3H, t, J=6.9Hz, エトキシ基のメチ ル） 、 4.11 (2H， t, J=6.9Hz, エトキシ基のメチレン） 、 5.58 (2H, s,ベンジル 基のメチレン） 、 7.04 (2H, d， J=8.9Hz, エトキンフヱニル基の 3位、 5位） 、 7.37 (5H, m，ベンジル基の芳香族） 、 8.06 (2H， d， J=9.2Hz, エトキシフエニル 基の 2位、 6位） 、 8.40 (1H, S，ブリン骨格の 8位） 、 12.34 (1H, br. s, NH) T0F-MS ： 347 for C2。H19N402 (M+H)
HPLC：純度 99.0%、 保持時間 18.96分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 1 2】
7-ベンジル -2- (4- ブトキシフエニル) ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- ィミダブールカルボキサミ ド 2. Olg (9.30讓01)と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法で別途調製した 4-ブトキシべ ンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理するこ とにより、 未精製のアミ ドを得た。
得られた未精製のアミ ドを実施例 1の条件に従って 8時間半環化反応させ、 後 処理することにより、 7-ベンジル -2- (4- ブトキシフエニル） ヒボキサンチン 3. 00g を得た。 収率 86% (2段階） 。
'H-NMR (270MHz, DMSO- ds、 (5ppm) ： 0.87 (3H， t， J=7.3Hz，ブトキシ基のメチ ル） 、 1.38 (2H， m，ブトキシ基のメチレン） 、 1.65 (2H, m,ブトキシ基のメチレ ン） 、 3.97 (2H, t， J=6.5Hz, ブトキシ基の〇直結メチレン） 、 5.51 (2H, s，ベ ンジル基のメチレン） 、 6.95 (2H, d， J=8.6Hz, ブトキシフエニル基の 3位、 5 位） 、 7.21〜7.30 (5H, m,ベンジル基の芳香族） 、 8,01 (2H， d, J=8.6Hz, ブト キシフヱニル基の 2位、 6位） 、 8.24 (1H, s,プリン骨格の 8位） 、 く NHは観測 されなかった >
T0F-MS ： 375 for C22H23N402 (M+H) HPLC：純度 99.5%、 保持時間 22. 07分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 1 3】
7-ベンジル -2-(2-フルオロフヱニル） ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 2. 2g (lOmmol) と、 塩化ベンゾィルの代わりに 2-フルォロベンゾイルクロリ ドを用 い、 実施例 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理してえられた粗結晶を熱メタ ノールに懸濁して精製することにより、 4- (2- フルォ口べンゾィルァミノ） -1-ベ ンジル -5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 1. 69gを得た （収率 97%) 。
得られるアミ ド l. Og (2. 96mmol) を実施例 1の条件に従って 7時間半環化反応 させ、 後処理してえられた粗結晶を熱メ夕ノールに懸濁して精製することにより、 7-ベンジル -2- (2-フルオロフェニル） ヒポキサンチン 0. 68gを得た （収率 72 % 。
^-NMR (300MHz, D S0-d6 (5 ppm) ： 5. 60 (2H,ベンジル基のメチレン） 、 7. 32 〜7, 38 (7H, m,ベンジル基の芳香族 （5H) 、 2-フルオロフヱニル基の芳香族（2H
))、7. 58〜7. 69 (1H, ra， 2- フルオロフヱニル基の芳香族） 、 7· 71〜7. 74 (1H, m, 2-フルオロフヱニル基の 6位） 、 8. 46 (1H， s,プリン骨格の 8位） 、 12. 58(1H, br. s， NH)
TOF-MS ： 321 for 4FN40 (M+H)
HPLC：純度 99%、 保持時間 17. 79分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 1 4】
^ベン _ジル -2-(4-メ トキシフエ二ル） ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4- ァミノ- 1- ベンジル- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 1. 52g (7腿 ol) と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法で別途調製した 4- メ トキシ ベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理して えられた粗結晶を熱メタノールに懸濁して精製することにより、 4- (4- メ トキシ ベンゾィルアミノ） -1- ベンジル -5- ィミダブ一ルカルボキサミ ド 1. 31 gを得た (収率 53%) 。
得られたアミ ド 1.3g (3.71mmol) を実施例 1の条件に従って 10時間環化反応さ せ、 後処理してえられた粗結晶を熱メタノールに懸濁して精製することにより、 7-ベンジル 0 -(4-メ トキシフエ二ル） ヒボキサンチン 0.98gを得た （収率 80%) c
^-NMR (300MHz, D S0-d6, 5 pm) ： 3.83 (3H,s，メ トキシ基） 、 5.59 (2H, s， ベンジル基のメチレン） 、 7.04 (2H, d， J=10.2 Hz, 4- メ トキシフエ二ルの 3 位、 5位） 、 7.25〜7.41 (5H, m，ベンジル基の芳香族） 、 8.09 (2H, d, J=10.2H z, 4- メ トキシフエ二ルの 2位、 6位） 、 8.36 (1H, s,プリン骨格の 8位） 、 12.
00 (1H, s， NH)
T0F-MS ： 333 for C13H17N402 (M+H)
HPLC：純度 99%、 保持時間 17.78分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 1 5】
7 -べンジル- 2-(2-メ トキシフヱニル) ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-アミノ- 1- ベンジル- 5- ィミダゾ一ルカルボキサミ ド 2. 2g (lOmmol) と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法で別途調製した 2-メ トキシベン ゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理してえら れた粗結晶を熱メタノールに懸濁して精製することにより、 4- (2- メ トキシベン ゾィルァミノ） -1- ベンジル- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 1.87gを得た （収 率 53%) 。
得られたアミ ド 1.77g (5.04腿 ol)を実施例 1の条件に従って 10時間環化反応さ せ、 後処理してえられた粗結晶を熱メ夕ノ一ルに懸濁して精製することにより、 7-ベンジル -2-(4-メ トキシフエ二ル） ヒポキサンチン 1.14gを得た （収率 68%) o !H-NMR (300MHz, DMS0_d6、 (5ppm) :3.84(3H,s,メ トキシ基） 、 5.58 (2H， s， ベンジル基のメチレン） 、 7.07〜7.65 (9H, m，ベンジル基の芳香族 （5H) 、 2-メ トキシフヱニルの芳香族（4H)) 、 8.43 (1H， s，プリン骨格の 8位） 、 12.09 (1H, s, NH) TOF-MS ： 333 for C1 3H1 7N402 (M+H)
HPLC：純度 98%、 保持時間 18. 16分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 1 6】
7 -べンジル -2- (3—メ トキシフエ二ル) ヒボキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- ィミダブールカルポキサミ ド 2. 2g (lOmmol) と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法で別途調製した 3-メ トキシベン ゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理してえら れた粗結晶を熱メタノールに懸濁して精製することにより、 4- (3-メ トキシベン ゾィルァミノ） -1- ベンジル- 5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 0. 91gを得た （収 率 26%) o
得られたアミ ド 0. 86g (2. 46ramol)を実施例 1の条件に従って 10時間環化反応さ せ、 後処理してえられた粗結晶を熱メ夕ノールに懸濁して精製することにより、 7-ベンジル -2-(4-メ トキシフヱニル） ヒポキサンチン 0. 64gを得た （収率 78%) 。 !H-NMR (300MHz, DMS0-d6、 <5 ppm) ： 3. 85 (3H, s， メ トキシ基） 、 5. 60 (2H, s， ベンジル基のメチレン） 、 7. 08〜了 . 11 (1H. m, 3- メ トキシフエ二ルの 4 位） 、 7. 33〜7. 65 (6H， ベンジル基の芳香族 （5H) 、 3-メ トキシフヱニルの 5 位） 、 7. 65〜7. 69 (2H, m, 3- メ トキシフエ二ルの 2位、 6位） 、 8. 44 (1H， s, プリン骨格の 8位） 、 12. 50 (1H， s， NH)
T0F-MS ： 333 for C 1 3H1 7N402 (M+H)
HPLC：純度 99%、 保持時間 17. 74分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 1 7】
7-ベンジル -2- (3- ピリジ—ル チル） ヒポキサンチン
3-ピリジル酢酸塩酸塩 1. 7g (lOmmol) の N， N-ジメチルホルムアミ ド溶液 100 mlに氷冷下トリエチルァミン 1. 4ml (lOmmol), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1. 5g (llmmol) 、 1-(3- ジメチルァミノプロピル） -3- ェチルカルポジイミ ド塩 酸塩 2. 3g (12ramol) を加え、 氷冷下で 1 時間撹拌した。 この反応液に参考例 2で 得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2. 05g (9. 5 瞧 o 1)を加え一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 固体を析出させた。 グラスフィルター付き漏斗でろ取した後、 得られ た固体を 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 蒸留水で順次洗浄後、 真空乾燥するこ とにより粗生成物を得た。 この粗生成物を熱メタノールで再結晶することにより 1-ベンジル -4- (3- ピリジルァセチルァミノ） -5- イミダゾールカルボキサミ ド 1. 83gを得た (収率 57%) 。
得られたアミ ド 0. 67g (2mmol) を実施例 1の条件に従って 2時間半環化反応さ せ、 後処理して得られた粗結晶を熱メタノールに懸濁して精製することにより、 7-ベンジル- 2- (3-ピリジルメチル） ヒポキサンチン 0. 45g を得た （収率 71 %) 。
!H-NMR (300MHz, DMSO- d6、 ppm) ： 3. 98 (2H, s, 3-ピリジルメチル基のメチ レン） 、 5. 53 (2H, s,ベンジル基のメチレン） 、 7. 32 (6H, m,ベンジル基の芳香 族 （5H) 、 3-ピリジルの 5位） 、 7. 73 (1H, s, 3- ピリジルの 4位） 、 8. 43(1H, s， プリン骨格の 8位） 、 8. 46 (1H, m, 3- ピリジルの 6位） 、 8. 56 (1H, m, 3- ピリジルの 2位） 、 12. 50 (1H， br. s, NH)
TOF-MS ： 318 for C1 8H1 6N502 ( +H)
HPLC：純度 99%、 保持時間 12. 97分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 1 8】
7-ベンジル -2 - メチルヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル- 5- ィミダゾールカルボキサミ ド 2. 2g (10誦 ol) を N, N- ジメチルホルムアミ ド 200 mlに溶解し、 氷冷下トリェチル ァミン 2. lml (15匪 ol)、 塩化ァセチル 1. 06ml (15画 ol) を加え 1晚撹拌した。 反 応液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。 この粗生成物を熱メ夕ノールで 再結晶することにより 4- ァセチルァミノ- 1- ベンジル- 5- イミダゾールカルボ キサミ ド 0. 86g を得た （収率 33%) 。
得られたアミ ド 0. 86g (3. 3mmol) を実施例 1の条件に従って 4時間環化反応さ せ、 後処理してえられた粗結晶を熱メタノールに懸濁し精製することにより、 7- ベンジル -2- メチルヒポキサンチン 0.73g を得た （収率 92%) 。
JH-N R (300MHz, DMSO- ds、 5ppm)： 2.32 (3H， s,メチル基） 、 5.53 (2H， s,ベ ンジル基のメチレン） 、 7.26〜7·32 (5H， m,ベンジル基の芳香族） 、 8.31 (1H, S，プリン骨格の 8位） 、 12.17 (1H, br. s， H)
T0F-MS ： 241 for C13H13N40 細)
HPLC：純度 99%、 保持時間 13.65分 （実施例 1と同じ条件）
【実施例 1 9】
7-ベンジル- 2- シクロペンチルメチルヒポキサンチン
シクロペンチル酢酸 2.5ml(20隱 ol) の N， N-ジメチルホルムアミ ド溶液 20mlに、 氷冷下ジフエ二ルリン酸クロリ ド 4.14ml(20mmol)、 トリエチルアミン 2.8ml (20mm ol) を加え、 氷冷下で 1 時間撹拌した。 この反応液に参考例 2で得られた 4-アミ ノ -1- ベンジル- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 2.2g(10raraol)の N, N-ジメチル ホルムアミ ド溶液 200mlを加え一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 5 %炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加え固体を析出させた。 グラスフィルター付きろうと でろ取した後、 得られた固体を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 蒸留水で順次洗 浄後、 真空乾燥することにより粗生成物を得た。 この粗生成物を熱メタノールで 再結晶することにより卜べンジル -4- シクロペンチルァセチルァミノ- 5- イミダ ゾールカルボキサミ ド 1.77g を得た （収率 54%) 。
得られたアミ ド l,35g(4.14ramol) を実施例 1の条件に従って 3時間半環化反応 させ、 後処理することにより、 7-ベンジル -2- シクロペンチルメチルヒポキサン チン 1.13g を得た （収率 89%) 。
!H-NMR (300MHz. D S0-d6, < ppm) ： 1.17〜1.22 (2H, ra，シクロペンチルの 4 個のメチレン中 2H)、 1.44〜1.69 (6H， m，シクロペンチルの 4個のメチレン中 6 H). 2.23〜2.34 (1H， m，シクロペンチルのメチン） 、 2.57 (2H, d， J=8.7Hz、 シ クロペンチルメチル基の 2位直結メチレン） 、 5.53 (2H, s，ベンジル基のメチレ ン） 、 7.28〜7.35 (5H, m,ベンジル基の芳香族） 、 8.33 (1H. s,プリン骨格の 8 位） 、 12.14 (1H, br. s， NH)
T0F-MS ： 309 for C18H21N40 ( +H)
HPLC：純度 99%、 保持時間 18.39分 （実施例 1と同じ条件）
【実施例 20】
7-ベンジル -2- シクロへキシルヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダブールカルボキサミ ド 2. 2g (10讓 ol) と塩化ァセチルの代わりに常法により別途調製したシクロへキサン カルボニルクロリ ドを用い、 実施例 1 8の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理し てえられた粗結晶を熱メタノールに懸濁して精製することにより 4-シクロへキシ ルカルボニルァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 1.62g を得た (収率 49%) 。
得られたアミ ド 1.3g(4議 ol) を実施例 1の条件に従って 4時間環化反応させ、 後処理してえられた粗結晶を熱メタノールに懸濁し精製することにより、 7-ベン ジル -2- シクロへキシルヒポキサンチン l.lgを得た （収率 90%) 。
JH-NMR (300MHz, DMS0_d6、 <5 ppm)： 1.25〜1.81 (10H， m， シクロへキシル基の メチレン） 、 2.56 (1H, m,シクロへキシル基のメチン） 、 5·52 (2H, s，ベンジル 基のメチレン） 、 7.33〜7.35 (5H， m,ベンジル基の芳香族） 、 8.33 (1H, s，プリ ン骨格の 8位） 、 12.06 (1H, br. s, NH)
T0F- S ： 309 for C18H21N40 (M+H)
HPLC：純度 92%、 保持時間 .59分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 2 1】
7-ベンジル -2- ェチルヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダブールカルボキサミ ド 2. 59g (12mmol)を、 N, N-ジメチルホルムアミ ド溶液 200ml に溶解し、 冷却下トリエ チルァミン 2.52ml(18腿 ol)、 無水プロピオン酸 2.5mK18mmol) を加え一晩攪拌し た。 反応液を減圧濃縮した後、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液を加え粗生成物を 析出させた。 グラスフィルター付き漏斗でろ取した後、 得られた固体を 5 %炭酸 水素ナトリウム水溶液、 蒸留水で順次洗净後、 真空乾燥することにより粗生成物 を得た。 この粗生成物を熱メタノールから再結晶することにより 1-ベンジル- 4- プロパノィルァミノ- 5- イミダブールカルボキサミ ド 2. 33g を得た （収率 62%) 0 得られたアミ ド 1. 91g (7騰 ol) を実施例 1の条件に従って 5時間環化反応させ た後、 熱メタノールに懸濁し精製することにより、 7-ベンジル -2- ェチルヒポキ サンチン 1. 26 gを得た （収率 71 %) 。
!H-NMR (300MHz, DMS0-d6 ^ ppm) ： 1. 20 (3H, t， J=8. 1Hz，ェチル基のメチ ル） 2. 60 (2H, q， J=8. 1Hz, ェチル基のメチレン） 、 5. 53 (2H, s,ベンジル基の メチレン） 、 7.27〜7. 34 C5H, m，ベンジル基の芳香族） 、 8. 33 (1H， s，プリン骨 格の 8位） 、 12. 15 (1H, br. s, NH)
T0F-MS ： 254 calcd for C1 4H1 5N40 ( +H) 255
HPLC：純度 99%、 保持時間 14. 43分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 2 2】
7-へキシル -2- フエニルヒポキサンチン
参考例 1で得られる中間原料 4-ベンジリデンァミノ -5- ィミダゾールカルボキ サミ ド 6. 00g(28. 0腿 ol) と、 塩化ベンジルの代わりに 1-ョードへキサンを用い、 参考例 2の条件に従って N-アルキル化、 酸加水分解することにより、 4-ァミノ- 1 - へキシル -5- イミダゾ一ルカルポキサミ ド塩酸塩 3. 82g を得た （収率 65% ) 。
上記のアミン塩酸塩 1. 50g (6. 08mmol)を乾燥ピリジン 20ralに懸濁し、 塩化ベン ゾィル 1. 1ml を加え、 室温で 2日間撹拌した。 蒸留水 100mlを加えた後、 ジクロ ロメタンで 2回抽出し、 飽和塩化ナトリウム水溶液で 1回洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去することにより未精製のアミ ドを得た。
得られた未精製のアミ ドを実施例 1の条件に従って 16時間環化反応させ、 後処 理してえられた粗結晶をエタノールから再結晶することにより、 7-へキシル- 2- フエニルヒポキサンチン 0.57g を得た。 収率 32% (2段階） 。
!H-NMR (270MHz, CDCh 、 <5ppm) ： 0.86 (3H, m, へキシル基のメチル） 、 1. 30 (6H, ιη，へキシル基のメチレン 3個） 、 1.95 (2H， m，へキシル基のメチレン） ， 4.41 (2H, t, J=7.0Hz, へキシル基の N直結メチレン） 、 7.54 (3H， m,フエニル 基の 3位、 4位、 5位） 、 7.90 (1H, s,プリン骨格の 8位） 、 8.22 (2H, m,フヱ ニル基の 2位、 6位） 、 11.36 (1H， br. s， NH)
TOF- S ： 296 calcd for C17H21N4O (M+H) 297
HPLC :純度 99.4% 保持時間 19.2分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 2 3】
7 -シクロへキシルメチル- 2 - フエニルヒポキ—サンチン
参考例 1で得られる中間原料 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダブールカルボキ サミ ド 6.00g (28.0mmol)と、 塩化ベンジルの代わりにシクロへキシルメチルブロ ミ ドを用い、 参考例 2の条件に従って N—アルキル化、 酸加水分解をすることに より、 加水分解時析出固体として 4-ァミノ- 1- へキシル -5- イミダゾールカルボ キサミ ド塩酸塩 1.38g および中和後 4-ァミノ- 1- へキシル -5- イミダブールカル ボキサミ ド 2.28g を得た。 収率合計 62%。
上記のアミン塩酸塩 1.38g (5.33腿01)を、 塩化ベンゾィルと実施例 2 2の条件 で反応、 後処理することにより未精製のアミ ドを得た。
この未精製のアミ ドを実施例 1の条件に従って 12時間環化反応させ、 後処理し てえられた粗結晶をエタノ一ルーへキサンから再結晶することにより、 7-シクロ へキシルメチル -2- フヱニルヒポキサンチン 0.48g を得た。 収率 29 (2段階） 。
^-NMR (270MHz, DMS0-d6 、 <5ppm) ： 0.9〜1.3 (5H， m, シクロへキシル基の メチレンのうち 5H)、 1.4〜1.7 (5H, m, シクロへキシル基のメチレンのうち 5 H)、 1.87 (1H, m,シクロへキシル基のメチン） 、 4.21 (2H, d, J=7.3Hz, シクロ へキシルメチル基の N直結メチレン） 、 7.54 (3H, m，フエニル基の 3位、 4位、 5位） 、 8.08 (2H, m，フヱニル基の 2位、 6位） 、 8.23 (1H, s，プリン骨格の 8 位） 、 11.36 (1H, br. s, NH)
TOF- S： 309 for C18H21N40 画)
HPLC：純度 99.0% 保持時間 18.9分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 24】
7- (2- メチルプロピル） -2- フエニルヒポキサンチン
参考例 1で得られる 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 6. Olg (28.1mmol)と、 塩化ベンジルの代わりに 2-メチル -1- ブロモプロパンを用い、 参考例 2の条件に従って N-アルキル化、 酸加水分解することにより、 4-アミノ- 1 -(2-メチルプロピル） -5- イミダブールカルボキサミ ド塩酸塩 1.84 gを得た。 収 率合計 50%。
上記アミン塩酸塩 1.15g (6.31mmol)を実施例 2 2の条件で反応、 後処理するこ とにより、 未精製のアミ ド 1.71g を得た。
上記未精製のアミ ドを、 実施例 1の条件に従って 6時間環化反応、 後処理して えられた粗結晶をエタノール一へキサン混合溶媒で洗浄することにより、 7- (2- メチルプロピル） -2- フエニルヒポキサンチン 0.54g を得た。 収率 32% (2段 階） 。 -NMR (270MHz, DMS0-d6 、 Sppra) ： 0.86 (6H, d, J=7.0Hz, 2- メチ ルプロピル基のメチル） 、 2.19 (1H, m， 2- メチルプロピル基のメチン） 、 4.17
(2H, d, J=7.3Hz, 2-メチルプロピル基のメチレン） 、 7.54 (3H， m,フヱニル基 の 3位、 4位、 5位） 、 8.09 (2H, dd, J=7.8， 1.6Hz, フエニル基の 2位、 6 位） 、 8.25(1H, s, プリン骨格の 8位） 、 12.47 (1H, br. s, NH)
TOF-MS： 269 for C15HI7N40 (M+H)
HPLC :純度 99.2% 保持時間 15.6分 （実施例 1 と同じ条件）
[実施例 2 5】
7-ベンジル -2- (2， 2-ジメチルプロピル) ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 2. 2g (lOmmol) と、 シクロペンチル酢酸の代わりに 3， 3- ジメチルブタン酸を用い て、 実施例 1 9の条件に従って反応、 後処理することにより、 1-ベンジル -4-(3， 3- ジメチルブタノィルァミノ） -5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 1.65gを得た (収率 52%) 。
上記アミ ド 1.65g (5.25讓01)を、 実施例 1の条件に従って 7時間環化反応、 後 処理することにより、 7-ベンジル -2- (2， 2-ジメチルプロピル） ヒポキサンチン 1.2gを得た (収率 77%)
JH-NMR (300MHz, DMS0-d6 、 <5ppm) ： 0.96 (9H, s， ジメチルプロピル基のメ チル） 、 2.49(2H, s, ジメチルプロピル基のメチレン） 、 5.53(2H, s, ベンジル 基のメチレン） 、 7.33〜7.35(5H, m， ベンジル基の芳香族） 、 8.32(1H， s， プリ ン骨格の 8位） 、 12.04 (1H, br. s， H)
T0F-MS ： 297 calcd for C17H21N40 ( +H)
HPLC：純度 99%、 保持時間 17.70分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 2 6】
7-ベンジル- 2- シクロペンチルヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 2. 2g(10腿 ol)と、 シクロペンチル酢酸の代わりにシクロペンチルカルボン酸を用い て、 実施例 1 9の条件に従って反応、 後処理してえられた粗結晶を熱メタノール で再結晶することにより、 1-ベンジル- 4- シクロペンチルカルボニルァミノ- 5- ィミダゾールカルポキサミ ド 1.42g を得た （収率 46%) 。
上記アミ ド 1.24g(4mmol)を、 実施例 1の条件に従って 4時間環化反応、 後処理 することにより、 7-ベンジル- 2- シクロペンチルヒポキサンチン l.Ogを得た （収 率 88%) 。
'H-NMR (300MHz, DMS0-d6 、 < ppm): 1.58〜1.95 (8H, m，シクロペンチル基の メチレン） 、 3.03〜3.19 (1H, m，シクロペンチル基のメチン） 、 5.52 (2H, s，ベ ンジル基のメチレン） 、 7.28〜7.33 (5H, m，ベンジル基の芳香族） 、 8.30(1H, s， プリン骨格の 8位） 、 12.10 (1H， br. s, NH) TOF-MS： 295 calcd for C17H13N40 ( +H)
HPLC：純度 97%、 保持時間 14.49分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 2 7】
7-ベンジル -2- プロピルヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- ィミダゾールカルボキサミ ド 2. 20g (10 ramol) と、 無水プロピオン酸の代わりに無水酪酸を用いて、 実施例 2 1 の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理してえられた粗結晶を熱メタノールに懸濁 して精製することにより 1-ベンジル -4- ブタノィルァミノ- 5- イミダゾ一ルカル ボキサミ ド 1.36 gを得た （収率 48%) 。
上で得たアミ ド 1.15g (4腿 ol) を実施例 1の条件に従って 2時間半環化反応さ せ、 後処理した後、 熱メタノールに懸濁し精製することにより、 7-ベンジル -2- プロピルヒポキサンチン 0.91g を得た （収率 95%) 。
!H- MR (300MHz, DMS0-d6 、 6 ppm) ： 0.90 (3H， t, J-7.2Hz, プロピル基の メチル） 、 1.69 (2H， qt, J=7.2Hz， 6.6Hz, プロピル基のメチレン） 、 2.55 (2H， t, J=6.6Hz, プロピル基のメチレン） 、 5.52 (2H， s，ベンジル基のメチレン） 、 7.27〜了.32 (5H, m,ベンジル基の芳香族） 、 8.31 (1H, s，プリン骨格の 8位） 、 12.13 (1H， br. s, NH)
TOF-MS： 269 calcd for C15H17N40 (M+H)
HPLC：純度 100%、 保持時間 15.22分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 2 8】
7 -ベンジル- 2- (4- クロ口フエニル) ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル- 5- ィミダブールカルボキサミ ド 1. 27g (5.81讓01)と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法により別途調製した 4-クロ口 ベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 2 2の条件で反応、 後処理することにより、 1-ベンジル -4 -（4-クロ口べンゾィルァミノ） -5 -ィミダブールカルボキサミ ド 1.84 gを得た （収率 89%) 。 上記アミ ド 1.84g (5.19mmol)を実施例 1の条件に従って 32時間環化反応させ、 後処理することにより、 7-ベンジル -2-(4-クロ口フエニル） ヒポキサンチン 1.33 g を得た （収率 74%) 。
JH-NMR (300MHz, DMS0-d6 、 5ppm) ： 5.59 (2H, s， ベンジル基のメチレン） 、 7.29〜7.40 (5H, m，ベンジル基の芳香族） 、 7.40〜7.53 (1H, m,クロロフヱニル 基の芳香族） 、 7.53〜7.60 (3H, m，クロロフヱニル基の芳香族） 、 8.44 (1H， s, プリン骨格の 8位） 、 12.62 (1H， br. s, NH)
TOF-MS ： 337 for C18H14C1N40 (M+H)
HPLC：純度 100%、 保持時間 17.42分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 2 9】
7-ベンジル- 2- (3-クロロフヱニル） ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 1. 27g (5.81mmol)と、 別途調製した 3-クロ口べンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 2 2の条件で反応、 後処理することにより、 1-ベンジル- 4-(3-クロ口べンゾィルァ ミノ） -5- イミダゾールカルボキサミ ド 1.84g を得た （収率 89%) 。
上記アミ ド 1.84g(5.19腿 ol) を実施例 1の条件に従って 32時間環化反応させ、 後処理することにより、 7-ベンジル -2-(3-クロロフヱニル） ヒポキサンチン 1.33 gを得た （収率 74%) 。
!H-NMR (300MHz, DMS0-d6 、 5ppm) ： 5.59 (2H， s， ベンジル基のメチレン） 、 7.29〜7.40 (5H， m，ベンジル基の芳香族） 、 7.40〜7.53 (1H， m,クロロフヱニル 基の芳香族） 、 7.53〜7.60 (3H, m,クロロフヱニル基の芳香族） 、 8.44(1H, s,プ リン骨格の 8位） 、 12.62 (1H， br. s， NH)
TOF-MS： 337 for C18H14C1N40 (M+H)
HPLC：純度 100%、 保持時間 17.42分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 3 0】
7-ベンジル -2-(3-ヒドロキシフエニル） ヒポキサンチン 実施例 1 6と同様にして得られた 7-ベンジル -2-(3-メ トキシフヱニル） ヒポキ サンチン l. OOg (3. 01腿 ol)を酢酸 20 ml に溶解し、 臭化水素酸 3 mlを加え、 100 でで 35時間半撹拌した。 冷却後生じた結晶を濾別し、 蒸留水、 エタノールで洗浄 して得られた粗結晶をェタノ一ルから再結晶して精製することにより、 7-ベンジ ル- 2 - (3-ヒドロキシフヱニル） ヒポキサンチン 0. 64 gを得た （収率 67%) 。
'H-NMR (300MHz, DMS0-d6 、 <5 ppm) ： 5. 62 (2H， s, ベンジル基のメチレン） 、 6. 95 (1H, d, J=7. 3Hz, 3-0H フエニル基の 4位） 、 7. 27〜7. 43 (6H, m,ベンジル基 の芳香族、 3-0Hフヱニル基の 5位） 、 7. 47(lH，s，3-0Hフヱニル基の 2位） 、 7. 49 (1H, d, J=7. 3Hz, 3- OH フヱニル基の 6位） 、 8. 69 (1H, s，プリン骨格の 8位） 、 9. 60 (1H， br. s, 0H)、 12. 60 (1H, br. s, NH)
T0F-MS ： 318 for C1 8H1 5N402 (M+H) 319
HPLC：純度 97. 2%、 保持時間 15. 80分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 3 1】
7-ベンジル- 2-（2, 4- ジクロロフエニル） ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダブールカルボキサミ ド 3. 24g (15隱 ol)と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法により別途調製した 2， 4-ジク ロロべンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1の条件に従って反応、 後処理してえら れた粗結晶を熱メタノールに懸濁し精製することにより 1-ベンジル -4-(2, 4- ジ クロ口べンゾィルァミノ） -5- イミダゾールカルボキサミ ド 4. 3gを得た （収率 7 4%) 。
得られたアミ ド 4. 0g (10. 28匪 ol) を、 実施例 1の条件に従って 20時間環化反 応させ、 後処理してえられた粗結晶を N， N-ジメチルホルムアミ ド—メタノール 混合溶媒から再結晶することにより 7-ベンジル- 2- (2, 4- ジクロロフヱニル） ヒ ポキサンチン 2. 25 gを得た （収率 59%) 。
- MR (300MHz, DMS0-d6 、 ά ρρπι) ： 5. 88 (2Η， s， ベンジル基のメチレン） 、 7. 29〜7. 40 (6H, m,ベンジル基の芳香族、 ジクロロフヱニル基の 3位） 、 7. 55(1 H， d， J=9Hz,ジクロロフェニル基の 5位又は 6位） 、 7. 64 (1H, d， J=9Hz, ジク ロロフヱニル基の 5位又は 6位） 、 8. 46 (1H, s,プリン骨格の 8位） 、 12. 66 (1 H, br. s, NH)
T0F-MS ： 372 for C1 8H1 3C12N40 (M+H)
HPLC：純度 94%、 保持時間 20. 02分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 3 2】
7-ベンジル -2-(4-メチルァミノスルホニルフエニル） ヒポキサンチン
4-クロロスルホニル安息香酸 4. 4g (20 mmol)のジクロロメタン懸濁液にトリェ チルアミン 2. 8 ml (20 讓 ol)を加え溶解した後、 40%メチルアミン水溶液 3. 1 ml を加え室温で 1晚撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣を酢酸ェチル、 5 % 炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解した。 水層を酢酸ェチルで洗浄した後、 クェン 酸で pHを 2〜 3に調整した。 この水層を酢酸ェチルで抽出し得られた有機層を蒸 留水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 この溶液を 減圧濃縮し酢酸ェチル一へキサンで結晶化することにより、 4-メチルアミノスル ホニル安息香酸 2. 9gを得た （収率 67%) 。
参考例 2で得られる 4-アミノ -1- ベンジル- 5- ィミダブ一ルカルポキサミ ド 2. 0g (9. 3讓01)と、 3 -ピリジル酢酸塩酸塩の代わりに 4 —メチルアミノスルホニル 安息香酸を用いて、 実施例 1 7の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理してえられ た粗結晶を熱メタノールに懸濁して精製することにより 1-ベンジル -4- (4-メチル アミノスルホニルベンゾィルァミノ） -5- イミダゾールカルボキサミ ド 2. 16 gを 得た （収率 56%) 。
得られたアミ ド 2. 16g (5. 2 匪 ol)を実施例 1の条件に従って 10時間環化反応さ せ、 後処理してえられた粗結晶を熱メタノールに懸濁して精製することにより、 7-ベンジル -2-(4-メチルアミノスルホニルフエニル） ヒポキサンチン 1. 55 gを得 た （収率 75%) 。
^-NMR (300MHz, DMS0-d6 、 δ ppm) ： 2. 46 (3H, d， J=4Hz,メチルアミノスル ホニル基のメチル） 、 5.61 (2H, s，ベンジル基のメチレン） 、 7.31〜7.37 (5H, m,ベンジル基の芳香族） 、 7.60 (1H, q， J=4Hz, メチルアミノスルホニル基の N H) 、 7.89 (2H, d, J=8.5Hz, メチルアミノスルホニルフエ二 ル基の 2位、 6 位） 、 8.27 (2H, d, J=8.5Hz， メチルアミノスルホニルフエニル基の 3位、 5 位） 、 8.46 (1H， s，プリン骨格の 8位)、 12.69 (1H, br. s， NH)
T0F-MS ： 396 for C19H18N503S (M+H)
HPLC：純度 98%、 保持時間 17.24分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 3 3】
7-ベンジル -2- ブチルヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル- 5- イミダゾ一ルカルポキサミ ド 3. 2g (15mmol) と、 無水プロピオン酸の代わりに無水吉草酸を用いて、 実施例 2 1 の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理してえられた粗結晶を熱酢酸ェチルーへキ サン混合溶媒に懸濁して精製することにより、 1-ベンジル- 4- ペンタノィルアミ ノ -5- イミダブールカルポキサミ ド 3,23g を得た （収率 72%) 。
得られたアミ ド 3.0g (lOmmol) を実施例 1の条件に従って 3時間環化反応させ、 後処理してえられた粗結晶を熱メタノールに懸濁し精製することにより、 7-ベン ジル -2- ブチルヒポキサンチン 2.16 gを得た （収率 77%) 。
!H-NMR (300MHz, DMSO- ds 、 ^ pm) ： 0.86 (3H， t， J=7.4Hz,ブチル基のメチ ル） 、 1.30 (2H， m,ブチル基のメチレン） 、 1.65 (2H, m,ブチル基のメチレン） 、 2.58 (2H， t， J=7.5Hz, ブチル基の N直結メチレン） 、 5,52 (2H， s，ベンジル 基のメチレン） 、 7.27〜7.37 (5H, m,ベンジル基の芳香族） 、 8.31 (1H, s,プリ ン骨格の 8位） 、 12.12 (1H, br. s， NH)
T0F-MS ： 283 calcd for 3N40 (M+H)
HPLC：純度 99%、 保持時間 16.29分 （実施例 1と同じ条件）
【実施例 3 4】
7-ベンジル- 2- ペンチルヒポキサンチン 参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 3. 2g (15圃 ol) と、 無水プロピオン酸の代わりに無水へキサン酸を用いて、 実施例 2 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理してえられた粗結晶を熱酢酸ェチル— へキサン混合溶媒に懸濁して精製することにより、 1-ベンジル- 4- へキサノィル ァミノ- 5- イミダゾールカルポキサミ ド 4. 10gを得た （収率 97%) 。
得られたアミ ド 3. 77g (12画 ol)を実施例 1の条件に従って 3時間環化反応させ、 後処理した後、 熱メタノールに懸濁し精製することにより、 7-ベンジル -2- プチ ルヒポキサンチン 2. 23 gを得た （収率 63%) 。
!H-NMR (300MHz, DMSO- d6 、 <5 ppm) ： 0. 86 (3H, t， J=7Hz,ペンチル基のメチ ル） 、 1. 27〜1. 33 (4H, m，ペンチル基のメチレン） 、 1. 67 (2H, m,ベンジル基の メチレン） 、 2. 57 (2H, t， J=7. 5Hz, ペンチル基の N直結メチレン） 、 5. 52 (2H, s,ベンジル基のメチレン） 、 7. 25〜7. 39 (5H, ra，ベンジル基の芳香族） 、 8. 31 (1H， s， プリン骨格の 8位） 、 12. 12 (1H, br. s， NH)
T0F- S ： 297 calcd for C 7H 2 1 N4 O ( +H)
HPLC：純度 99%、 保持時間 16. 21分 （実施例 1 と同じ条件）
[実施例 3 5】
ベンジル -2- (3- (4- モルホリノェチルォキシ） フヱニル） ヒポキサンチン 3-ヒドロキシ安息香酸 4. 14g (30腿 ol)を N， N-ジメチルホルムアミ ド 250 mlに 溶解し、 炭酸カリウム 2. 49 g (18匪 ol) 、 塩化べンジル 3. 8 ml (33nimol) を加え 室温で一晩撹拌した。 減圧濃縮後、 酢酸ェチル、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 に溶解し、 有機層を 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液、 蒸留水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 酢酸ェチルーへキサン で結晶化することにより、 3-ヒドロキシ安息香酸ベンジル 3. 96 gを得た （収率 5 8%)
得られたフエノール 3. 88g (17醒 ol)を N， N-ジメチルホルムアミ ド 340ml に溶 解し、 炭酸カリウム 2. 49g (18隱 ol)、 N-C2- クロロェチル） モルホリン塩酸塩 4. 04g (25.5mmol)を加え室温で 1晚撹拌した。 減圧濃縮後、 酢酸ェチル、 蒸留水に 溶解し、 有機層を蒸留水、 1規定水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 油状の 3-(4-モルホリノ ェチルォキシ） 安息香酸ベンジル 5.91 gを得た （収率 100%) 。
得られたエステル 5.91g をメタノール 100ml に溶解し、 5 % Pd/C0.3g を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 Pd/Cを濾過で除いた後、 濾液を減圧濃縮 し、 ついで酢酸ェチルーへキサンで結晶化することにより 3-(4-モルホリノエチ ルォキシ） 安息香酸 2.55g を得た （収率 60%) 。
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 2. 2g (10醒 ol) を、 塩化ァセチルの代わりに常法により別途調製した 3- (4-モルホ リノェチルォキシ） ベンゾイルクロリ ドを用いて、 実施例 1 8の条件に従ってァ ミ ド化反応、 後処理し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー、 再結晶で精製す ることにより 4-(3-(4-モルホリノエチル） ベンゾィルァミノ）- 1-ベンジル- 5- ィ ミダゾールカルボキサミ ド 1.34 gを得た （収率 41%) 。
得られたアミ ド 1.3g (2.89國 ol) を実施例 1の条件に従って 6時間環化反応さ せ、 後処理することにより、 7-ベンジル -2- (3-(4-モルホリノエチルォキシ） フエニル） ヒポキサンチン 0.83 gを得た （収率 67%) 。
!H-NMR (300MHz, CDCh 、 5ppm) ： 2.57 (4H， t， J=4, 2Hz，モルホリンの N結 合メチレン） 、 2.79 (2H, t， J=5.7Hz, モルホリノェチルォキシ基の N結合メチ レン） 、 3.73 (4H， t， J=4.2Hz， モルホリンの〇結合メチレン） 、 4.17 (2H， t, J=5.7Hz, モルホリノェチルォキシ基の 0結合メチレン） 、 5.61 (2H, s，ベンジ ル基のメチレン） 、 7.04〜7.07 (1H， m， 3- (4-モルホリノエチルォキシ） フエ二 ル基の 4位） 、 7.25〜7.61 (6H， m,ベンジル基の芳香族（5H)、 3- (4- モルホリノ ェチルォキシ） フエニル基の 5位） 、 7.61〜7.77 (2H, m, 3-(4-モルホリノェチ ルォキシ） フエニル基の 2位、 6位） 、 7.89 (1H， s，プリン骨格の 8位） 、 10.7 9 (1H, br. s, NH) TOF-MS ： 432 for C2 4H2 6N503 (M+H)
HPLC：純度 90%、 保持時間 15. 01分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 3 6】
7-ベンジル -2-(4-(4- モルホリノエチルォキシ） フエニル） ヒボキサンチン 3-ヒドロキシ安息香酸ベンジルの代わりに 4-ヒドロキン安息香酸ベンジル 4. 04 g (17. 7 rnraol)を用いて、 実施例 3 5の条件に従って反応、 後処理することによ り、 4- (4- モルホリノエチルォキシ） 安息香酸 4. 45 gを得た （収率 100%) 。 参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2. 2g (10 腿 ol)と、 塩化ァセチルの代わりに常法により別途調製した 4- (4-モルホ リノェチルォキシ） ベンゾイルクロリ ドを用いて、 実施例 1 8の条件に従ってァ ミ ド化反応させ、 後処理して得られた粗結晶を酢酸ェチル—へキサン混合溶媒で 結晶化することにより、 4- (4- (4-モルホリノエチル） ベンゾィルァミノ） -1- ベ ンジル -5- ィミダブールカルポキサミ ド 2. 57 gを得た （収率 57%) 。
上で得たァミ ド 2. 5g (5. 56 醒 ol)を実施例 1の条件に従って 8時間環化反応さ せた後、 後処理することにより、 7-ベンジル- 2-(4- (4- モルホリノェチルォキ シ） フヱニル） ヒポキサンチン 0. 56 gを得た （収率 23%) 。
!H-NMR (300MHz, CDC13 、 d ppm) ： 2. 56 (4H， t， J=4. 2Hz，モルホリンの N結 合メチレン） 、 2. 80 (2H， t, J=5. 7Hz, モルホリノェチルォキシ基の N結合メチ レン） 、 3. 73 (4H, t， J=4. 2Hz, モルホリンの 0結合メチレン） 、 4. 11 (2H, t， J=5. 7Hz, モルホリノェチルォキシ基の〇結合メチレン） 、 5. 60 (2H, s,ベンジ ル基のメチレン） 、 6. 94 (2H， d， J=8. 7Hz, 4- (4- モルホリノエチルォキシ） フ ニル基の 3位、 5位) 、 7. 34 (5H, m，ベンジル基の芳香族（5H)) 、 7. 88(1H, s， プリン骨格の 8位） 、 8. 10 (2H, d, J=8. 7Hz, 4- (4- モルホリノェチルォキ シ） フエニル基の 2位、 6位） 、 10. 89 (1H, br. s， NH)
T0F-MS ： 433 calcd for C2 6N503 (M+H) 432
HPLC：純度 90%、 保持時間 14. 69分 （実施例 1 と同じ条件） 【実施例 3 7】
7-ベンジル -2-(2-クロ口フエニル） ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダブールカルボキサミ ド 2. 16g (9. 98國01)と、 別途調製した 2-クロ口べンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 2 2の条件で反応、 後処理することにより、 4-(2- クロ口べンゾィルァミノ）- 1 -べ ンジル -5- ィミダブールカルボキサミ ド 1. 89g を得た （収率 92%)
上記アミ ド 1. 89g (5. 33mmol)を実施例 1の条件に従って 32時間環化反応させ、 後処理することにより、 7 -べンジル -2- (2- クロロフヱニル） ヒポキサンチン 1. 33g を得た （収率 74%) 。
JH-NMR (300MHz, DMS0-d6 、 5 ppm) ： 5. 59 (2H， s, ベンジル基のメチレン） 、 7. 29〜7. 40(5H， ra, ベンジル基の芳香族） 、 7. 40〜7. 53 (1H, m, 2- C1 フエニル 基の芳香族） 、 7· 53〜7. 60 (3H, m， 2-C1 フヱニル基の芳香族） 、 8. 44 (1H, s， プリン骨格の 8位） 、 12. 62 (1H, br. s, NH)
T0F-MS ： 337 for C 1 8H"C1N40 (M+H)
HPLC：純度 100%、 保持時間 17. 42分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 3 8】
7-ベンジル -2-(4-ヒドロキシフヱニル) ヒポキサンチン
実施例 1 4と同様にして得られた 7-ベンジル -2- (4-メ トキシフヱニル） ヒポキ サンチン 1. 52g(4. 57匪 ol) を酢酸 25mlに溶解し、 臭化水素酸 3 mlを加え、 100 °C で 58時間半撹拌した。 冷却後トリェチルアミン 10 ml 、 蒸留水 100 mlを加えて、 生じた結晶を濾別し、 蒸留水、 エタノールで洗浄することにより、 7-ベンジル -2 -（4-ヒドロキシフヱニル） ヒポキサンチン 0. 57g を得た （収率 39%) 。
!H-NMR (300MHz, DMS0-d6 、 δ ppm) ： 5. 56 (2H, s，ベンジル基のメチレン） 、 6. 84 (2H, d， J=7. 8Hz， 4-0Hフヱニル基の 3位、 5位） 、 7. 26〜7. 40 (5H， m，ベ ンジル基の芳香族） 、 7. 94 (2H, d， J=8. 7Hz， 4- OHフニニル基の 2位、 6位） 、 8. 36 (1H, s，プリン骨格の 8位） 、 NH、 OHは観測されなかった。 TOF-MS： 319 for C18H15N402 (M+H)
HPLC：純度 94.6%、 保持時間 15.87分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 3 9】
7-ベンジル -2- (2-ヒドロキシフヱニル) ヒポキサンチン
実施例 1 5と同様にして得られた 7-ベンジル -2- (2-メ トキシフヱニル） ヒポキ サンチン 1.36g (4.09mmol)を酢酸 20mlに溶解し、 臭化水素酸 3 mlを加え、 100 °C で 35時間半撹拌した。 冷却後生じた結晶を濾別し、 蒸留水、 エタノールで洗浄し て得られた粗結晶を熱ェタノールに懸濁して精製することにより、 7-ベンジル- 2 -（2-ヒドロキシフヱニル） ヒポキサンチン 0.88 gを得た （収率 68%) 。
^-NMR (300MHz, DMS0-d6 、 δ pp ) ： 5.59 (2H， s， ベンジル基のメチレン） 、 6.90〜7.00 (2H， m, 2-0H フヱニル基の 3位、 5位） 、 7.28〜7.40(6H, m, ベン ジル基の芳香族、 2-0Hフヱニル基の 4位） 、 8.11 (1H， d， J=7.2Hz, 2-0Hフエ二 ル基の 6位） 、 8.45 1H, s, プリン骨格の 8位） 、 12.3〜12.8 (2H, br, NH、 0 H)
TOF-MS： 319 for C18H15N402 (M+H)
HPし C：純度 99.6%、 保持時間 18.42分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 4 0】
7-ベンジル- 2- (3， 5-ジメ トキシフエ二ル) ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 2. 16g (9.98讓01)と、 別途調製した 3, 5- ジメ トキシベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 2 2の条件で反応、 後処理することにより、 4-(3， 5-ジメ トキシベンゾィ ルァミノ） -1-ベンジル- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 2.65g を得た （収率 70 %) 。
前記アミ ド 2.65g (6.97匪 ol)を実施例 1の条件に従って 15時間半環化反応させ、 後処理することにより、 7-ベンジル -2-(3， 5- ジメ トキシフヱニル） ヒポキサン チン 2.26g を得た （収率 90%) 。 !H-NMR (300MHz, 画- d6 、 dppm) ： 3.82 (6H, s， MeO x2)、 5.59 (2H， s, ベンジル基のメチレン） 、 6.64 (1H， s， 3,5-OMeフエニル基の 4位） 、 7.54 (7H, m，ベンジル基の芳香族 H、 3， 5- OMeフエニル基の 2、 6位） 、 8.42(1H, s, プリ ン骨格の 8位） 、 NHは観測されなかった。
T0F-MS： 363 for C2。H13N403 (M+H)
HPLC：純度 99.0%、 保持時間 18.77分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 4 1】
7-ベンジル -2-(4-ェチルアミノスルホニルフエニル） ヒポキサンチン
4-クロロスルホニル安息香酸 4.4g (20 圆 ol)と、 40%メチルアミン水溶液の代 わりにェチルァミンを用いて、 実施例 3 2の条件に従って反応、 後処理、 精製す ることにより、 4-ェチルアミノスルホニル安息香酸 2.92 gを得た （収率 64%) 。 参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル- 5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2 g (9.3画 ol)を、 3-ピリジル酢酸塩酸塩の代わりに上で得た 4-ェチルアミノスル ホニル安息香酸を用いて、 実施例 1 7の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理して 得られた粗結晶を熱メタノールに懸濁して精製することにより 1-ベンジル- 4-(4- ェチルァミノスルホニルベンゾィルァミノ） -5 -ィミダゾールカルボキサミ ド 3.68 g を得た （収率 92%) 。
得られたァミ ド 3.68g(8.6隨 ol)を実施例 1の条件に従って 6時間環化反応させ、 後処理して得られた粗結晶を熱メタノールに懸濁して精製することにより、 7 -べ ンジル -2- (4-ェチルアミノスルホニルフヱニル） ヒポキサンチン 2.33g を得た (収率 66%) 。
!H-NMR (300MHz, DMSO- d6 、 <5ppm) ： 1.00 (3H， t， J=6.6Hz,ェチルアミノス ルホニル基のメチル） 、 2.83 (2H, m，ェチルアミノスルホニル基のメチル） 、 5. 6K2H, s， ベンジル基のメチレン） 、 7.17 (1H, t， J=3.6Hz, ェチルアミノスル ホニル基の NH) 、 7.31〜7.35(5H， ra， ベンジル基の芳香族） 、 7.90 (2H, d, J =9Hz, ェチルアミノスルホニルフヱニル基の 2位、 6位） 、 8.27 (2H， d， J=9Hz, ェチルアミノスルホニルフエニル基の 3位、 5位） 、 8. 46(1H, s, プリン骨格の 8位） 、 12. 68 (1H， br. s, NH)
TOF-MS： 410 for C 2 0H2 0N 5 O 3 S (M+H)
HPLC：純度 99%、 保持時間 18. 07分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 4 2】
7-ベンジル -2- メ トキシメチルヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 3. 24g(15mmol) と、 塩化ァセチルの代わりにメ トキシァセチルクロリ ドを用いて、 実施例 1 8の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理することにより 1-ベンジル -4 - メ トキシァセチルァミノ- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 1. 85g を得た （収率 4 Z%)
得られたアミ ド 1. 85g(6. 42mmol) を実施例 1の条件に従って 4時間環化反応さ せ、 後処理してえられた粗結晶をメタノールから再結晶することにより、 7-ベン ジル -2- メ トキシメチルヒポキサンチン 1. 01 gを得た （収率 58%) 。
'H-NMR (300MHz, DMS0-d6、 <5 ppm) ： 3. 34 (3H， s， メ トキシメチル基のメチ ル） 、 4. 29(2H， s， メ トキシメチル基のメチレン） 、 5. 55(2H， s， ベンジル基の メチレン） 、 7. 27〜7. 34(5H, m， ベンジル基の芳香族） 、 8. 37(1H, s, プリン骨 格の 8位） 、 12. 23 (1H， br. s, NH)
TOF-MS： 271 calcd for 5N402 (M+H)
HPLC：純度 96%、 保持時間 14. 54分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 4 3】
7-ベンジル- 2- (3， 5- ジヒドロキシフエニル) ヒポキサンチン
実施例 4 0で得た 7-ベンジル- 2-(3, 5- ジメ トキシフエ二ル） ヒポキサンチン 1. 20g (3. 31腿 ol)を酢酸 15mlに溶解し、 臭化水素酸 3 mlを加え、 100 でで 17時間 撹拌した。 冷却後生じた結晶を濾別し、 蒸留水、 エタノールで洗浄することによ り、 目的の 7-ベンジル- 2-(3， 5- ジヒドロキシフエニル） ヒポキサンチン 0. 75 g を得た （収率 68%)。
-NMR (300MHz, DMS0-d6、 5 ppm) ： 5. 57 (2H， s， 3, 5- OHフエニル基のメチ レン） 、 6.37 (1H， s, 3, 5-0Hフエニル基の 4位） 、 6. 89 (2H, s， 3， 5-0Hフエ ニル基の 2、 6位） 、 7.26〜7. 38(5H, m, フヱニル基の 3位、 4位、 5位） 、 8. 39(1H, s, プリン骨格の 8位） 、 9. 53 (2H, s，0Hx2)、 12.24 (1H, m, NH) T0F-MS： 335 for C1 8H1 5N403 (M+H)
HPLC：純度 97. 8%、 保持時間 15.27分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 4 4】
7-ベンジル -2-(2-アミノエチル） ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 2. 2g (lO mmol)と、 シクロペンチル酢酸の代わりに 3-t-ブトキシカルボニルァミノ プロピオン酸を用いて、 実施例 1 9の条件に従って反応、 後処理し、 シリカゲル カラムク トマトグラフィー及び酢酸ェチル一へキサンからの結晶化で精製するこ とにより、 1 -べンジル -4-(3- 1-ブトキシカルボニルァミノプロパノィルァミノ） -5- ィミダゾ一ルカルボキサミ ド 2. 98 gを得た （収率 77%)。
得られたアミ ド 2. 9g (7.49ramol) を実施例 1の条件に従って 4時間半環化反応 させ、 後処理し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 7-ベンジル -2-(2-t-ブトキシカルボニルァミノエチル） ヒポキサンチン 1.2gを得 た （収率 43%) 。
得られたヒポキサンチン誘導体 l. lg (2. 97mraol) を、 4規定塩化水素含有ジォ キサン 80 ml に溶解し、 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 エー テルで結晶化することにより、 7-ベンジル- 2- (2-アミノエチル） ヒポキサンチン 塩酸塩 1. 15 gを得た。
'H-NMR (300MHz, DMS0-d6 、 d ppm) ： 3. 04(2H， t, 7. 5Hz, アミノエチル基の ヒポキサンチン側メチレン） 、 3. 16〜3. 23(2H， m, アミノエチル基のアミノ基側 メチレン） 、 5. 59(2H, s， ベンジル基のメチレン） 、 7. 29〜7.39(5H, m, ベンジ ル基の芳香族） 、 8. 21 (2H. br. s,アミノ基） 、 8. 82(1H， s, プリン骨格の 8 位） 、 12. 62 (1H, br. s, H)
T0F- S： 270 for C 1 4H1 6N50 (M+H)
HPLC：純度 94%、 保持時間 12. 66分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 4 5】
7-ベンジル -2- (3-エトキシフエニル) ヒポキサン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 2. 34g (10. 8隱01)と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法で別途調製した 3-エトキシべ ンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1の条件に従ってアミ ド化反応後、 後処理する ことにより、 1-ベンジル- 4-(3-エトキシベンゾィルァミノ） -5-ィミダブールカル ボキサミ ド 2. 16g を得た （収率 55%) 。
得られたアミ ド 1. 82g (5mmol) を実施例 1の条件に従って 7時間環化反応させ、 後処理してえられた粗結晶を熱メ夕ノールに懸濁して精製することにより、 7-ベ ンジル -2- (4-メ トキシフエニル） ヒポキサンチン 1. 52g を得た （収率 88% ) 。 ^-NMR (300MHz, DMS0-d6 、 <5 pra) ： 1. 36(3Η, t， J=7. 2Hz, エトキシ基のメチ ル） 、 4. 12 (2H, q， J=7. 2Hz, エトキシ基のメチレン） 、 5. 58(2H, s， ベンジル 基のメチレン） 、 7. 06〜7. 08(1H, m， 3-メ トキシフエニルの 4位）、 7. 28〜7. 42(6 H, m, ベンジル基の芳香族（5H)、 3-メ トキシフヱニルの 5位） 、 7. 61〜7· 66(2H， m, 3-メ トキシフヱニルの 2位、 6位） 、 8. 4K1H, s， プリン骨格の 8位） 、 12. 24 (1H, 1 r. s， NH)
T0F-MS： 347 for C2。H1 3N402 (M+H)
HPLC：純度 97%、 保持時間 17. 89分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 4 6】
7-ベンジル- 2- (3-ブトキシフエニル) ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 1. 08g (5圓 ol) と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法で別途調製した 3-ブ ゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理してえら れた粗結晶を熱メタノールに懸濁して精製することにより、 1-ベンジル- 4-(3-ェ トキシベンゾィルァミノ）- 5-イミダゾールカルボキサミ ド 0. 93 gを得た （収率 4 7%) o
得られたアミ ド 0. 90g (2. 3mmol) を実施例 1の条件に従って 7時間環化反応さ せ、 後処理してえられた粗結晶を熱メ夕ノールに懸濁して精製することにより、 7 -ベンジル- 2-(4-メ トキシフヱニル） ヒポキサンチン 0. 74gを得た （収率 87%) 。
^-NMR (300MHz, DMS0-d6、 δ ppm)： 0. 95 (3H, t, J = 7. 2Hz，エトキシ基のメチ ル） 、 1. 48 (2H, m，ブトキシ基のメチレン） 、 1. 73 (2H, t t, J = 7. 4Hz， 6. 2Hz, ブトキシ基のメチレン） 、 4. 06 (2H， q, J = 6. 2Hz，ブトキシ基のメチレン） 、 5. 58 (2H, s，ベンジル基のメチレン） 、 7. 06〜7. 09(1H, m, 3-メ トキシフヱニルの 4位） 、 7. 28〜7. 41 (6H， m, ベンジル基の芳香族（5H)、 3-メ トキシフヱニルの 5 位） 、 7. 62〜7. 66(2H, m， 3-メ トキシフエ二ルの 2位、 6位） 、 8. 41 (1H， s，プ リン骨格の 8位） 、 12. 45 (1H， br. s, NH)
TOF-MS： 375 for C2 2H2 3N402 (M+H)
HPLC：純度 95%、 保持時間 22. 89分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 4 7】
7-ベンジル- 2- (3-へキシルォキシフェニル） ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 1. 73g (8ramol) と、 塩化ベンゾィルの代わりに常法で別途調製した 3-へキシルォキ シベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理し てえられた粗結晶を熱メタノールに懸濁して精製することにより、 1-ベンジル- 4 -(3-へキシルォキシベンゾィルァミノ） -5-ィミダゾールカルボキサミ ド 2gを得た (収率 59% ) 。
得られたアミ ド 1. 84g (4. 5mmol) を実施例 1の条件に従って 7時間環化反応さ せ、 後処理してえられた粗結晶を熱メタノールに懸濁して精製することにより、 7-ベンジル- 2- (3-へキシルォキシフエニル） ヒポキサンチン 0. 63g を得た （収率 35%)
^-NMR (300MHz, DMSO- d6、 5 ppm)： 0. 88 (3H， t, J = 7Hz，へキシルォキ基のメ チル） 、 1. 31〜1. 46 (6H, m，へキシルォキシ基のメチレン） 、 1. 73(2H, m, へキ シルォキシ基のメチレン） 、 4. 05 (2H, q, J=6. 6Hz, へキシルォキシ基のメチレ ン） 、 5. 58(2H, s， ベンジル基のメチレン） 、 7. 06〜7. 08(1H, m, 3-へキシルォ キシフヱニルの 4位） 、 7. 28〜7. 41 (6H, m, ベンジル基の芳香族（5H)、 3-へキシ ルォキシフエニルの 5位） 、 7. 62〜7. 66(2H, m, 3-へキシルォキシフエニルの 2 位、 6位） 、 8. 41 C1H, s, プリン骨格の 8位） 、 12. 45 (lH. br. s, NH)
T0F-MS： 403 for C2 4H2 7N402 (M+H)
HPLC：純度 97%、 保持時間 27. 08分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 4 8】
7 -べンジル -2- アミノメチルヒポ午サ—ンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル- 5- ィミダゾールカルボキサミ ド 2. 9g (13. 4mmol) と、 3-ピリジル酢酸の代わりに 2- 1-ブトキシカルボニルァミノ酢 酸を用いて、 実施例 1 7の条件に従って反応、 後処理後、 シリカゲルカラムク ト マトグラフィ一及び酢酸ェチルーへキサンからの結晶化で精製することにより、 1-ベンジル- 4 -（3 - 1 -ブトキシカルボニルアミノアセチルァミノ） -5 - イミダブー ルカルボキサミ ド 4. 28 gを得た （収率 86%)。
得られたァミ ド 4. 28g(11. 46mmol)を実施例 1の条件に従って 3時間環化反応さ せ、 後処理してえられた粗結晶を熱メタノールに懸濁して精製することにより、 7-ベンジル -2-(2-t-ブトキシカルボニルァミノメチル） ヒポキサンチン 3. 2gを得 た （収率 79%)。
得られたヒポキサンチン誘導体 2g (5. 62mmol) を、 4規定塩化水素含有ジォキ サン 50mlに溶解し、 0 °Cで 1時間半撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 エーテ ルで結晶化することにより、 7-ベンジル -2- (2-アミノメチル） ヒポキサンチン塩 酸塩 2. 03g を得た。
'Η-霞 (300MHz, DMS0-d6、 <5 ppm) ： 4. 04〜4. 06(2H, m, アミノメチル基のメ チレン） 、 5. 56(2H， s, ベンジル基のメチレン） 、 7. 27〜7. 34(5H, m， ベンジル 基の芳香族） 、 8. 47 1H, s, プリン骨格の 8位） 、 8. 52(2H， br. s， ァミノ基） 、 12. 67 (1H, br. s, NH)
T0F-MS ： 256 for C 1 3H1 4N50 綱)
HPLC：純度 98%、 保持時間 12. 66分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 4 9】
7-ベンジル -2-(3-ァミノプロピル） ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル- 5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2. 38g (11匪 ol)と、 3-ピリジル酢酸の代わりに 4- 1-ブトキシカルボニルアミノブタ ン酸を用いて、 実施例 1 7の条件に従って反応、 後処理することにより、 卜ベン ジル -4- (4- 1-ブトキシカルボニルァミノブタノィルアミノ） -5 -ィミダブールカル ボキサミ ド 3. 88g を得た （収率 88%) 。
得られたアミ ド 3. 88g(9. 66隨 ol) を実施例 1の条件に従って 2時間環化反応さ せ、 後処理してえられた粗結晶を熱メタノールに懸濁して精製することにより、 7-ベンジル -2- (3- 1-ブトキシカルボニルァミノプロピル） ヒポキサンチン 3gを得 た (収率 81 %)
得られたヒポキサンチン誘導体 2g(5. 21腿 ol)を、 4規定塩化水素含有ジォキサ ン 50mlに溶解し、 0 °Cで 1時間半撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 エーテル で結晶化することにより、 7-ベンジル -2-(3-ァミノプロピル） ヒポキサンチン塩 酸塩 2. 15g を得た。
!H-画 (300MHz, DMS0-d6、 5 ppm) ： 2. 00C2H, t t, J = 7. 5Hz, 7. OHz, アミノブ 口ピル基の中央メチレン） 、 2. 74 (2H， t, J = 7. 0Hz，ァミノプロピル基のヒポキ サンチン側メチレン） 、 2. 81〜2. 88(2H, m, ァミノプロピル基のアミノ基側メチ レン） 、 5.58(2H， s， ベンジル基のメチレン） 、 7. 27〜7. 39(5H， m, ベンジル基 の芳香族） 、 8.10(2H, br. s， ァミノ基） 、 8.75(1H, s， プリン骨格の 8位） 、
12.58 (1H, br. s， H)
TOF-MS： 284 for C15H18N50 (M+H)
HPLC：純度 97%、 保持時間 12.34分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 5 0】
7-ベンジル -2- メチルァミノメチルヒポキサンチ
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1-ベンジル -5- イミダゾールカルボキサミ ド 2. 92g(13.5醒 ol) と、 3-ピリジル酢酸の代わりに N-t-ブトキシカルボニル - N-メチ ルァミノ酢酸を用いて、 実施例 1 7の条件に従って反応、 後処理後、 シリカゲル カラムク トマトグラフィ 一及び酢酸ェチル一へキサンからの結晶化で精製するこ とにより、 1-ベンジル- 4- (N-t-ブトキシカルボニル- N- メチルアミノアセチルァ ミノ） -5-イミダゾールカルボキサミ ド 4.71g を得た （収率 90%) 。
得られたアミ ド 4.71g(12.2隱 ol) を実施例 1の条件に従って 3時間半環化反応 させ、 後処理することにより、 7-ベンジル- 2-(N-t-ブトキシカルボニル- N- メチ ルアミノメチル） ヒポキサンチン 3.79g を得た （収率 84%) 。
得られたヒポキサンチン誘導体 2g(5.41mmol)を、 4規定塩化水素含有ジォキサ ン 50mlに溶解し、 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 エーテルで 結晶化することにより、 7-ベンジル -2- メチルァミノメチルヒポキサンチン塩酸 塩 2.24g を得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO- d6 、 Spp )： 2.64 (3H, d， J=5.1Hz，メチルアミノメ チル基のメチル） 、 4.16〜4.19(2H, m， メチルァミノメチル基のメチレン） 、 5. 57 (2H， s， ベンジル基のメチレン） 、 7,25〜7.35(5H， m, ベンジル基の芳香 族） 、 8.5K1H, s， プリン骨格の 8位） 、 9.40(1H， m， メチルァミノメチル基の NH) 、 12.67 (1H, br. s， NH)
TOF-MS： 270 for C14H16N50 (M+H)
HPLC：純度 100 %、 保持時間 13.21分 （実施例 1と同じ条件） 【実施例 5 1】
7-C3- クロ口ベンジル） -2-フエニルヒポキサンチン
参考例 1で得られる 4-ベンジリデンァミノ- 5- ィミダゾ一ルカルボキサミン 2. OOg (9.33薩01)と、 塩化ベンジルの代わりに 3-クロ口べンジルクロリ ドを用い、 参考例 2の条件に従って N-アルキル化、 酸加水分解、 中和することにより、 4-ァ ミノ- 1-(3-クロ口ベンジル） -5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 1.80 gを得た （収 率 77%) o
得られたァミ ン 1.20g(4.79mmol) を、 実施例 2 2の条件で反応、 後処理するこ とにより、 4-ベンゾィルァミノ -1-(3-クロ口ベンジル） -5-ィミダゾールカルボキ サミ ド 1.21g を得た （収率 71%) 。
得られたアミ ド 1.21g(3.41隱 ol) を、 実施例 1の条件に従って 8時間環化反応 させ、 後処理することにより、 7-(3- クロ口ベンジル） -2-フヱニルヒポキサンチ ン 1.13g を得た （収率 98%) 。
^- R (300MHz, DMS0-d6 、 dppm) ： 5.59 (2H, s， 3-クロ口べンジル基のメチ レン） 、 7.30〜7.54(7H， m, フエニル基の 3位、 4位、 5位、 3-クロ口べンジル 基の芳香族） 、 8.07 (2H, dd, J=7.5Hz, 1.8Hz, フヱニル基の 2位、 6位） 、 8. 45 (1H， s， プリン骨格の 8位） 、 12.51(1H, s， NH)
T0F-MS： 337 for C18H14C1N40 (M+H)
HPLC：純度 99.0%、 保持時間 19.4分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 5 2】
7^(4- クロ口ベンジル） -2-フエニルヒポキサンチン
参考例 1で得られる 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 2. 00g (9.33隨01)と、 塩化ベンジルの代わりに 4-クロ口べンジルクロリ ドを用い、 参考例 2の条件に従って N-アルキル化、 酸加水分解、 中和することにより、 4-ァ ミノ- 1- (4- クロ口ベンジル） -5- イミダゾールカルボキサミ ド 1.61g を得た (収率 69%) 。 得られたアミン 1.20g (4.79隱01)を、 実施例 2 2の条件で反応、 後処理するこ とにより、 4-ベンゾィルァミノ- 1- (4- クロ口ベンジル） -5- イミダゾールカル ボキサミ ド 1.27 gを得た （収率 75%) 。
得られたアミ ド 1.27g (3.58謹 ol)を、 実施例 1の条件に従って 17時間環化反応 させ、 後処理することにより、 7-(4- クロ口ベンジル） -2- フヱニルヒポキサン チン 1.05 gを得た （収率 88%) 。
^-NMR (300MHz, DMS0-d6 δ ppm)： 5.58 (2H, s, 4- CIベンジル基のメチレ ン） 、 7.41(4H, a 4-C1ベンジル基の芳香族） 、 7.49〜7.54(3H, m, フヱニル基 の 3位、 4位、 5) 、 8.06 (2H, dd, J=8.1Hz, 2.1Ηζ， フヱニル基のオルト位） 、 8.42 (1H, s, プリン骨格の 8位） 、 12.50 (1H ， br. s， H)
雷- MS： 337 for C18H"C1N40 (M+H)
HPLC： 98.7%、 保持時間 19.50分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 5 3】
7- (4- メ トキシベンジル） -2- フエニルヒポキサンチン
参考例 1で得られる 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2. 00g(9.33隱 ol) と、 塩化ベンジルの代わりに 4ーメ トキシベンジルクロリ ドを用 い、 参考例 2の条件に従って N-アルキル化、 酸加水分解、 中和することにより、 4-ァミノ- 1-(4-メ トキシベンジル） -5- イミダゾールカルボキサミ ド 2.13g を得 た （収率 93%) 。
得られたアミン 1.20g (4.87腿01)を、 実施例 2 2の条件で反応、 後処理するこ とにより、 4-ベンゾィルァミノ- 1 -（4-メ トキシベンジル） -5-イミダゾ一ルカルボ キサミ ド 0.98g を得た （収率 57%) 。
得られたアミ ド 0.98g(2.80mmol) を、 実施例 1の条件に従って 9時間環化反応 させ、 後処理することにより、 7- (4- メ トキシベンジル） -2-フエニルヒポキサン チン 0.70 gを得た （収率 75%) 。
!H-NMR (300MHz, D S0-d6 、 5 ppm) ： 3.71 (3H， s, MeOベンジル基のメチル) 、 5.50 (2H, s, MeOベンジル基のメチレン） 、 6.90(2H, d， J=8.7Hz, MeOベンジル 基の 3位、 5位） 、 7.37 (2H, d, J=8.1Hz, MeOベンジル基の 2位、 6位） 、 7. 49〜7.54(3H， m, フエニル基の 3位、 4位、 5位） 、 8.06(2H， ra, フエニル基の 2位、 6位） 、 8.39C1H, s， プリン骨格の 8位） 、 12.48 (1H, br.S，NH) T0F-M S： 333 for C17H15N4O2 ( +H)
HPLC：純度 97.9%、 保持時間 17.46分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 54】
7-ベンジル -2-(3-ァミノフエ二ル） ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-アミノ -1- ベンジル -5- ィミダゾ一ルカルボキサミ ド 1. 73g (8隨 ol) と、 3-ピリジル酢酸の代わりに 3- 1-ブトキシカルボニルァミノ安息 香酸を用いて、 実施例 1 7の条件に従って、 反応、 後処理後、 シリカゲルカラム クトマトグラフィ一及び酢酸ェチル一へキサンからの結晶化で精製することによ り、 1-ベンジル- 4-(3-t-ブトキシカルボニルァミノべンゾィルァミノ） - 5- イミ ダゾールカルボキサミ ド 1.17g を得た （収率 34%) 。
得られたアミ ド 1.09g(2.5瞧 ol) を実施例 1の条件に従って 6時間環化反応さ せ、 後処理することにより、 7-ベンジル -2- (3 - 1-ブトキシカルボニルァミノフエ ニル） ヒポキサンチン 0.90 gを得た （収率 86%) 。
得らえたヒポキサンチン誘導体 0.84g (2ramol)を、 4規定塩化水素含有ジォキ サン 7.5ml に溶解し、 0°Cで 6時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 ェ一テ ルで結晶化することにより、 7-ベンジル -2- (3 -ァミノフエニル） ヒポキサンチン 塩酸塩 0.85 gを得た。
!H-NMR (300MHz, DMS0-d6 δ ppm)： 5.63 (2H, s， ベンジル基のメチレン） 、 6.45 (2H, br. s， 3-ァミノフエ二ル基のアミノ基） 、 7.27〜7.42(5H, m, ベンジ ル基の芳香族） 、 7.54〜7.65(2H， m, 3-アミノフヱニル基の 4位、 5位） 、 8.04 〜8.09(2H， ra, 3-アミノフヱニル基の 2位、 6位） 、 8.74(1H， s， プリン骨格の 8位) 、 12.91 (1H, br. s， NH) TOF-MS： 318 for C1 8Hi 6Ns0 (M+H)
HPLC：純度 92%、 保持時間 18. 48分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 5 5】
7 -べンジル -2- (3, 5-ジメチル -4-(4-モルホリノエチルォキシ） フエニル) ヒ ポキサンチン
3-ヒドロキシ安息香酸の代わりに 3, 5-ジメチル- 4- ヒドロキシ安息香酸 2. 59 g (15. 6匪 ol)を用いて、 実施例 3 5の条件に従って反応、 後処理することにより、 3, 5-ジメチル-4-(4-モルホリノェチルォキシ） 安息香酸 1. 64 gを得た （収率 38 。
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル -5- イミダブールカルボキサミ ド 0. 97g (4. 52mmol)と、 塩化ァセチルの代わりに常法により別途調製した 3, 5-ジメチ ル -4-(4-モルホリノエチルォキシ） ベンゾイルクロリ ドを用いて、 実施例 1 8の 条件に従ってアミ ド化反応させ、 後処理することにより、 1-ベンジル -4-(3， 5-ジ メチルー 4一（4一モルホリノエチル） ベンゾィルァミノ） -5- イミダブールカルボキ サミ ド 0. 94 gを得た （収率 33%) 。
得られたアミ ド 0. 94g (1. 97議 ol)を実施例 1の条件に従って 6時間環化反応さ せ、 後処理することにより、 7-ベンジル -2- (3， 5-ジメチル -4- (4-モルホリノエ チルォキシ） フエニル） ヒポキサンチン 0. 67g を得た （収率 74%) 。
JH-NMR (300MHz, CDCh 、 5 ppm) ： 2. 30C6H, s， ジメチル） 、 2. 54 (4H, t, J =4.2Hz, モルホリンの N結合メチレン） 、 2. 75 (2H. t, J=5. 7Hz, モルホリノエ チルォキシ基の N結合メチレン） 、 3. 73 (4H， t, J=4. 2Hz, モルホリンの O結合 メチレン） 、 3. 84 (2H, t， J=5. 7Hz, モルホリノェチルォキシ基の 0結合メチレ ン） 、 5. 59(2H, s, ベンジル基のメチレン） 、 7. 30〜7. 34(5H, m, ベンジル基の 芳香族） 、 7. 85〜7. 86(3H, m, プリン骨格の 8位、 3， 5-ジメチル -4-(4-モルホリ ノエチルォキシ） フエニル基の 2位、 6位） 、 11. 54 (1H， br. s， NH)
TOF-MS ： 460 calcd for C2 SH3。N503 (M+H) HPLC：純度 96%、 保持時間 15. 63分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 5 6】
7-C2- フエニルェチル） -2-フエニルヒポキサンチン
参考例 1で得られる 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 2. 00g (9. 33醒01)と、 塩化ベンジルの代わりに 2-フエニルェチルブロミ ドを用い、 参考例 2の条件に従って N-アルキル化、 酸加水分解、 中和することにより、 4-ァ ミノ- 1-(2-フエニルェチル） -5-イミダゾールカルボキサミ ド 1. 25g を得た （収率 58%)
得られたァミ ン 1. 20g(5. 21腿 ol)を、 実施例 2 2の条件で反応、 後処理するこ とにより、 未精製の 4-ベンゾィルアミノアミノ- 1- (4- 1-ブチルベンジル） -5- ィ ミダゾールカルボキサミ ドを得た。
得られた未精製のアミ ドを、 実施例 1の条件に従って 8時間半環化反応させ、 後処理することにより、 7- (2- フヱニルェチル）- 2-フヱニルヒポキサンチン 0. 90 g を得た。 収率 55% ( 2段階） 。
^-NMR (300MHz, D S0-d6 、 5 pm) : 3. 17 (2H, t, J=6. 9Hz, フヱネチル基の メチレン） 、 4. 58 (2H, t， J=6. 9Hz， フエネチル基の N結合メチレン） 、 7. 12〜 7. 30 (5H, m, フヱネチル基の芳香族） 、 7. 48〜7. 75(3H， m， フヱニル基の 3位、 4位、 5位） 、 7. 99(1H， s， プリン骨格の 8位） 、 8. 08 (2H， dd， J=7. 5Hz, 1. 5 Hz, フエニル基の 2位、 6位） 、 12. 50, 1H, br. s， NH)
T0F-MS： 317 for C 1 7H1 5N40 (M+H)
HPLC： 99. 2%、 保持時間 18. 11分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 5 7】
7-(4-t- ブチルベンジル） -2-フエニルヒポキサンチン
参考例 1で得られる 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 2. 00g(9. 33膽 ol) と、 塩化ベンジルの代わりに 4- 1-プチルペンジルブロミ ドを用い、 参考例 2の条件に従って N-アルキル化、 酸加水分解、 中和することにより、 4 -ァ ミノ- l-(4-t-ブチルベンジル） -5-イミダブールカルボキサミ ド 0.90 gを得た （収 率 36%) 。
得られたァミン 0.81g(2.97腿 ol)を、 実施例 22の条件で反応、 後処理するこ とにより、 4-ベンゾィルァミノアミノ -1-(4- 1-ブチルベンジル） -5-ィミダゾール カルボキサミ ド 0.87g を得た （収率 78%) 。
得られたアミ ド 0.87g(2.31匪 ol)を、 実施例 1の条件に従って 9時間環化反応 させ、 後処理することにより、 7-(4- 1- ブチルベンジル） -2-フヱニルヒポキサン チン 0.56g を得た （収率 67%) 。
Ή-NMR (300MHz, DMS0_d6、 5 pm)： 1.24C9H, s， t- Bu基） 、 5.55C2H, s , t-Bu ベンジル基のメチレン） 、 7.31 (2H, d， J=8.7Hz， t- Buベンジル基の芳香族） 、 7.36 (2H, d, J=8.7Hz, t- Bu ベンジル基の芳香族） 、 7.52(3H, ra, フヱニル基 の 3位、 4位、 5位） 、 8.06 (2H, d， J=7.2Hz, フヱニル基の 2位、 6位） 、 8. 40(1H， s， プリン骨格の 8位） 、 12.46 (1H, br. s， NH)
冒- MS： 359 for C22H23N4O 細)
HPLC： 98.8%、 保持時間 22.48分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 5 8】
7-(4- フルォロベンジル） -2-フエニルヒポキサンチン
参考例 1で得られる 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 2. 00g(9.33mmol) と、 塩化ベンジルの代わりに 4-フルォ口べンジルクロリ ドを用レ、、 参考例 2の条件に従って N-アルキル化、 酸加水分解、 中和することにより、 4-ァ ミノ- 1-(4-フルォロベンジル） -5-イミダゾールカルボキサミ ド 1.61g を得た （収 率 73%) o
得られたァミン 1.50g(6.40隱 ol)を、 実施例 22の条件で反応、 後処理するこ とにより、 4-ベンゾィルァミノ -1-(4-フルォ oベンジル） -5-ィミダゾールカルボ キサミ ド 1.23g を得た （収率 57%) 。
得られたアミ ド 1.39g(3.58nimol)を、 実施例 1の条件に従って 8時間環化反応 させ、 後処理して得られた粗結晶をエタノールから 2回再結晶することにより、
7-(4- フルォロベンジル） -2-フエニルヒポキサンチン 0.66 gを得た （収率 73%) , !H-N R (300MHz, DMS0 - d6 、 dppm)： 5.57 (2H， s， 4_F ベンジル基のメチレ ン） 、 7.19(2H， t, J=9.0Hz, 4- Fベンジル基の 3位、 5位） 、 7.42〜7.53 (5H, m, 4-Fベンジル基の 2位、 6位、 フヱニル基の 3位、 4位、 5位） 、 8.06 (2H, dd, J=7.8Hz, 1.5Hz， フヱニル基の 2位、 6位） 、 8.42 (1H, s，プリン骨格の 8 位） 、 12.49 (1H， br. s， H)
TOF-MS： 321 for C18H14FN40 (M+H)
HPLC：純度 97.5 、 保持時間 18.12分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 5 9】
7-ベンジル -2-(4-ァミノフェニル) ヒポキサンチ
参考例 2で得られる 4-ァミノ- 1- ベンジル- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 1. 73g(8mmol)と、 シクロペンチル酢酸の代わりに 4- 1_ブトキシカルボニルァミノ安 息香酸を用いて、 実施例 1 9の条件に従って、 反応、 後処理後、 シリカゲルカラ ムク トマトグラフィー及び酢酸ェチルーへキサンからの結晶化で精製することに より、 1 -べンジル -4-(4-t-ブトキシカルボニルァミノべンゾィルァミノ） -5 - ィ ミダブールカルポキサミ ド 0.69g を得た （収率 20%) 。
得られたアミ ド 0.69g(l.58腿 ol)を実施例 1の条件に従って 7時間環化反応さ せ、 後処理することにより、 7-ンジル -2- (4-t-ブトキシカルボニルァミノフエ二 ル） ヒポキサンチン 0.55g を得た （収率 83%) 。
得られたヒポキサンチン誘導体 0.55g(1.32mmol)を、 4規定塩化水素含有ジォ キサン 10mlに溶解し、 0°Cで 1晚撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 エーテル で結晶化することにより、 7-ベンジル- 2-(4-アミノフヱニル） ヒポキサンチン塩 酸塩 0.27g を得た。
^- MR (300MHz, DMS0-d6 、 άρρηι) ： 5.55C2H, s， ベンジル基のメチレン） 、 5.72 (2H, s, 4-ァミノフエ二ル基の NH2)、 6.60(2Hd, J=10Hz, 4-ァミノフエ二ル 基の 3位、 5位） 、 7.25〜7.35(5H, m, ベンジル基の芳香族） 、 7.83 (2H, d, J =10Hz, 4- ァミノフエ二ル基の 2位、 6位） 、 8.32(1H, s， プリン骨格の 8位） 、 12.00 (1H, br. s， H)
T0F-MS： 318 for C18HJ6N50 (M十 H)
HPLC：純度 93%、 保持時間 14.64分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 6 0】
7- (2- ピリジルメチル） - 2-プロピルヒポキサンチン
参考例 1で得られる 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾールカルポキサミ ド 3 g(14mmol) と、 塩化ベンジルの代わりに 2-クロロメチルピリジン塩酸塩を用い、 参考例 2の条件に従って N-アルキル化、 酸加水分解することにより、 4-ァミノ- 1 -（2-ピリジル） メチル -5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド塩酸塩 1.22g を得た （収 率 36%)
上記ァミン塩酸塩 lg(3.45腿 ol)を、 無水プロピオン酸の代わりに無水酪酸を用 いて、 実施例 2 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理することにより未精製の 4-ブタノィルァミノ- 1-(2-ピリジル） メチル -5- イミダゾールカルボキサミ ドを 得た。
得られた未精製のアミ ドを実施例 1の条件に従って 4時間環化反応させ、 後処 理することにより、 7- (2- ピリジルメチル） -2-プロピルヒポキサンチン 0.72g を 得た （収率 77%) 。
!H-NMR (300MHz, D S0-d6 、 ά ρπι)： 0.90 (3Η， t, J=7.4Hz, プロピル基のメ チル） 、 1.70(2H, m, プロピル基のメチレン） 、 2.55 (2H, t, J=7.2Hz, プロピ ル基のヒポキサンチン側メチレン） 、 5.64(2H， s， ピリジルメチル基のメチレ ン） 、 7.20 (1H, d， J=8.0Hz, ピリジル基の 3位） 、 7.28 (1H, dd， J=7.2Hz, 4. 4Hz, ピリジル基の 5位） 、 7.77 (1H, dd, J=8.0Hz, 7.2Hz, ピリジル基の 4 位） 、 8.24(1H, s. プリン骨格の 8位） 、 8.48 (1H, d, J=4.4Hz, ピリジル基の 6位) 、 12.67 (lH,br. s, NH) TOF-MS： 270 for C1 4H1 6N50 (M+H)
HPLC：純度 98%、 保持時間 11. 09分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 6 1】
2- (2- ァセ—チ レアミノエチル） -7-ベンジルヒポキ^チン
実施例 4 4で得られる化合物 lg (3. 7mmol) を N, N-ジメチルホルムアミ ド 50ml、 蒸留水 5 mlに溶解し、 氷冷下トリエチルァミンで中和した。 この反応液に酢酸の N—ヒドロキシスクシンイミ ドエステル 1. 78g (8. 67圖 ol) を加えた後、 2日間 撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルと蒸留水に懸濁し、 不溶物をろ 取した。 この残渣を蒸留水で洗浄後、 真空乾燥して 2-(2-ァセチルアミノエチ ル） -7-ベンジルヒポキサンチン 0. 76 gを得た （収率 66%) 。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d e 、 5 ppm) ： 1. 76C3H, s, ァセチル基） 、 2. 72 (2H， t, J=6. 6Hz, ァセチルアミノエチル基のヒポキサンチン側メチレン） 、 3. 42(2H, m. ァセチルアミノエチル基のアミノ基側メチレン） 、 5. 53(2H, s， ベンジル基 のメチレン） 、 7. 27〜7. 34(5H, m, ベンジル基の芳香族） 、 7. 91 (1H, t， J=6. 3 Hz, ァミノ基の NH) 、 8. 33(1H, s, プリン骨格の 8位） 、 12. 17(1H, br. s, NH) TOF-MS： 312 for C1 6H1 8N502 (M+H)
HPLC：純度 96%、 保持時間 13. 62分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 6 2】
7-ベンジル- 2-(1-メチルェチル） ヒポキサンチン
参考例 2で得られる 4-アミノ -1- ベンジル- 5- ィミダブ一ルカルボキサミ ド 3. 23g (14. 59瞧01) を乾燥ピリジン 50mlに溶解させた後、 氷浴下イソプチリルクロ リ ド 2 mlを加え、 その後室温で 1晚撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、 飽和重曹 水を加えて析出した白色固体を濾別し、 水、 エタノールで洗浄、 減圧乾燥するこ とにより、 未精製のアミ ド 2. 69 gを得た。
得られた未精製のアミ ドを、 実施例 1の条件に従って 7時間半環化反応させ、 後処理することにより、 7 -べンジル -2- (1-メチルェチル） ヒポキサンチン 1. 83 g を得た。 収率 47% ( 2段階） 。
^-NMR (300MHz, DMSO- ds、 5ppm)： 1.22 (6H， d， J=6.3Hz, イソプロピル基の メチル） 、 2.90 (1H， sept, J=6.6Hz，イソプロピル基のメチン） 、 5.53 (2H, s, ベンジル基のメチレン） 、 7.26〜7.35(5H, m, ベンジル基の芳香族） 、 8.33 (1H， s,プリン骨格の 8位） 、 12.10 (1H, br. s， H)
T0F- S： 269 for CI 5HITN40 (M+H)
HPLC：純度 99.0%、 保持時間 15.85分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 6 3】
7-(4- ピリジルメチル） -2-プロピルヒポチサンチ
参考例 1で得られる 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダブールカルボキサミ ド 3g (14讓 ol)と、 塩化ベンジルの代わりに 4-クロロメチルピリジン塩酸塩を用い、 参 考例 2の条件に従って N-アルキル化、 酸加水分解することにより、 4-ァミノ- 1- (4-ピリジル） メチル -5- イミダゾールカルボキサミ ド塩酸塩 1.67g を得た （収 率 49%) 。
上記アミン塩酸塩 lg(3.45 瞧 ol)を、 無水プロピオン酸の代わりに無水酪酸を 用いて、 実施例 2 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理することにより未精製 の 4-ブタノィルァミノ- 1-(4-ピリジル） メチル -5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド を得た。
得られた未精製のアミ ドを実施例 1の条件に従って 8時間環化反応させ、 後処 理することにより、 7-(4- ピリジルメチル） -2-プロピルヒポキサンチン 0.36g を 得た。 収率 21% (2段階） 。
^-NMRCSOOMHz, DMS0-d6、 δ ppm) ： 0.90 (3H， t, J=7.5Hz, プロピル基のメチ ル） 、 1.70(2H， m， プロピル基のメチレン） 、 2.56 (2H, t， J=7.2Hz, プロピル 基のヒポキサンチン側メチレン） 、 5.58(2H， s, ピリジルメチル基のメチレン） 、 7.18 (2H, d， J=5.9Hz, ピリジル基の 3位、 5位） 、 8.33(1H, s, プリン骨格の 8位） 、 8.51 (2H, d， J=5.9Hz, ピリジル基の 2位、 6位） 、 12.67 (1H, br. s， NH)
TOF-MS： 270 for C14H16N50 (M+H)
HPLC：純度 98%、 保持時閭 11.09分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 6 4】
7- (2, 4- ジクロロベンジル） -2-フェニルヒポキサン千:ノ
参考例 1で得られる 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2. 00g(9.33mmol) と、 塩化ベンジルの代わりに 2, 4-ジクロロべンジルクロリ ドを用 い、 参考例 2の条件に従って N—アルキル化、 酸加水分解、 中和することにより、 4-ァミノ- 1 -（2, 4 -ジクロ口ベンジル） -5-イミダゾールカルボキサミ ド 1.92g を得 た （収率 73%) 。
得られたアミン 1.20g(4.21讓 ol)を、 実施例 2 2の条件で反応、 後処理するこ とにより、 4-ベンゾィルァミノ- 1 -（2， 4-ジクロロベンジル） -5-ィミダゾ一ルカル ボキサミ ド 1.39g を得た （収率 85%) 。
得られたアミ ド 1.39g(3.58mmol)を、 実施例 1の条件に従って 17時間環化反応 させ、 後処理して得られた粗結晶を、 エタノールから 2回再結晶することにより、 7- (2, 4- ジクロロベンジル） -2-フヱニルヒポキサンチン 0.92 gを得た （収率 70 %) 。
!H-N R (300MHz, DMS0-d6 、 ^ppm) ： 5.68 (2H, s， ベンジル基のメチレン） 、 7.00 (1H， d, J=9.0Hz， ベンジル基の 6位） 、 7.39 (1H， dd， J=8.7Hz, 1.8Hz， ベンジル基の 5位） 、 7.50〜7.54(3H, m， フヱニル基の 3位、 4位、 5位） 、 7. 70 (1H， d, J=1.5Hz, ベンジル基の 3位） 、 8.06 (2H， dd, J=8.1Hz, 2. ΙΗζ, フエニル基の 2位、 6位） 、 8.3 1H, s, プリン骨格の 8位） 、 12.49 (1H， br. s， NH)
TOF-MS： 371 for C18H13C12N40 (M+H)
HPLC: 純度 93.9%、 保持時間 20.96分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 6 5】 7-プロピル- 2- フヱニルヒポキサンチン
参考例 1で得られる 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾールカルポキサミ ド 2. 01g(9.38ramol) と、 塩化ベンジルの代わりに 1-ョードプロパンを用い、 参考例 2 の条件に従って N-アルキル化、 酸加水分解、 中和することにより、 4-ァミノ- 1- プロピル- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 0.82g を得た （収率 53%) 。
得られたァミン 0.82g(4.87麵 ol)を、 実施例 2 2の条件で反応、 後処理するこ とにより、 未精製のアミ ドを得た。
得られた未精製のアミ ドを、 実施例 1の条件に従って 8時間半環化反応させ、 後処理して得られた粗結晶を、 エタノール一へキサン混合溶媒から再結晶するこ とにより、 7-プロピル- 2- フエニルヒポキサンチン 0.42g(2段階、 収率 34%) を 得た。
^-N R (300MHz, DMS0-d6 、 δ ppra) ： 0.85 (3H, t, J=7.2Hz, プロピル基の末 端メチル） 、 1.86(2H, m， プロピル基のメチレン） 、 4.30 (2H, t, J=6.9Hz. プ 口ピル基の N結合メチレン） 、 7.46〜7.75(3H， m, フヱニル基の 3位、 4位、 5 位） 、 8.08(1H， s， プリン骨格の 8位） 、 8.25 (2H， dd, J=8.1Hz, 2.4Hz， フエ ニル基の 2位、 6位） 12.46 (1H, br. s, NH)
T0F- S： 255 for C14H15N40 ( +H)
HPLC：純度 98.8%、 保持時間 14.49分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 6 6】
7-ブチル -2- フヱニルヒポキサンチン
参考例 1で得た 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2. Olg (9.38mmol)と、 塩化ベンジルの代わりに 1-ョ一ドブタンを用い、 参考例 2の条件 に従って N-アルキル化、 酸加水分解、 中和することにより、 4-ァミノ- 1- プチル -5- ィミダゾールカルボキサミ ド 1.19g を得た （収率 70%)。
得られたアミン 1.19g (6.53mmol) を、 実施例 2 2の条件で反応、 後処理する ことにより、 未精製のアミ ドを得た。 得られた未精製のアミ ドを、 実施例 1の条件に従って 7時間半環化反応させ、 後処理して得られた粗結晶を、 エタノール—へキサン混合溶媒から再結晶するこ とにより、 7-ブチル -2- フエニルヒポキサンチン 0.76g を得た。 収率 43% (2段 階） 。
!H- MR (300MHz, D S0-d6 δ ppm) ： 0.90 (3H, t, J=7.2Hz. ブチル基の末端 メチル） 、 1.27(2H, m， ブチル基のメチレン） 、 1.82(2H, m, ブチル基のメチレ ン） 、 4.34 (2H， t, J=6.9Hz， ブチル基の N結合メチレン） 、 7.49〜7.54 (3H， mpフエニル基の 3位、 4位、 5位） 、 8.08 (2H， dd, J=8.1Hz, 3.0Hz, フエニル 基の 2位、 6位） 、 8.26(1H， s， プリン骨格の 8位） 、 12.45 (1H, br. s, NH) T0F-MS： 269 for C15H17N40 (M+H)
HPLC：純度 99.6%、 保持時間 16.07分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 6 7】
7-ペンチル -2- フエニルヒポキサンチン
参考例 1で得られる 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2. OOg (9.33mmol)と、 塩化ベンジルの代わりに卜ョ一ドペンタンを用い、 参考例 2 の条件に従って N-アルキル化、 酸加水分解、 中和することにより、 4-ァミノ- 1 - プロピル- 5- ィミダブールカルボキサミ ド 1.05 gを得た （収率 58%) 。
得られたァミン 1.05g(5.35議 ol)を、 実施例 2 2の条件で反応、 後処理するこ とにより、 未精製のアミ ドを得た。
得られた未精製のアミ ドを、 実施例 1の条件に従って 13時間環化反応させ、 後 処理して得られた粗結晶を、 エタノール一へキサン混合溶媒から再結晶すること により、 7-ペンチル- 2- フエニルヒポキサンチン 1.06g を得た。 収率 70% (2段 階） 。
!H-NMR (300MHz, ■- d6 、 (5 ppm) ： 0.86 (3H, t， J=7.2Hz, ペンチル基の末 端メチル） 、 1.20〜1.33(4H， m, ペンチル基のメチレン 2個） 、 1·84(2Η， m, ぺ ンチル基のメチレン） 、 4.33 (2H， t， J=6.9Hz, ペンチル基の N結合メチレン） 、 7.48〜7· 55(3H， m， フエニル基の 3位、 4位、 5位） 、 8.08 (2H, dd， J=7.2Hz, 1.5Hz， フヱニル基の 2位、 6位） 、 8.26(1H， s， プリン骨格の 8位） 、 12.45 (1H， br. s, NH)
TOF-MS： 283 for C16H19N40 (M+H)
HPLC：純度 99.5%、 保持時間 17.79分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 6 8】
7- (2- クロ αベンジル） -2-フェニルヒポキサンチン
参考例 1で得られる 4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2. 00g(9.33mmol) と、 塩化ベンジルの代わりに 2-クロ口べンジルクロリ ドを用い、 参考例 2の条件に従って N-アルキル化、 酸加水分解、 中和することにより、 4 -ァ ミノ- 1 - (2 -クロ口ベンジル） -5-イミダゾールカルボキサミ ド 2.04g を得た （収率 86%) 。
得られたアミ ン 1.01g(4.03塵 ol)を、 実施例 2 2の条件に従って反応、 後処理 することにより、 未精製のアミ ドを得た。
得られた未精製のアミ ドを、 実施例 1の条件に従って 16時間環化反応させ、 後 処理して得られた粗結晶を、 エタノールークロロホルム混合溶媒から再結晶する ことにより、 7-(2- クロ口ベンジル） -2-フヱニルヒポキサンチン 0.70 gを得た。 収率 52% ( 2段階） 。
!H-NMR (300MHz, DMS0-d6 、 <5 ppra) ： 5.71(2H， s， 2-クロ口べンジル基のメチ レン） 、 6.92〜6.97(1H， m, 2-クロ口べンジル基の 3位） 、 7.26〜7· 38(2H, m， 2-クロ口べンジル基の 4位、 5位） 、 7.46〜7.54(4H， m， 2位 Ph基の 3位、 4位、 5位、 2-クロ口べンジル基の 6位） 、 8.08 (2H， dd， J=8.1Ηζ， 2.1Hz, フエニル 基の 2位、 6位） 、 8.29(1H， s， プリン骨格の 8位） 、 12.48(1H， br. s' NH)T0 F-MS： 338 for C18H"C1N40 (M+H)
HPLC：純度 94.7%、 保持時間 18.66分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 6 9】 2-ェチル -7-(3,4,5-トリメ トキシベンジル) ヒポキサンチン
4-ベンジリデンァミノ- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 1.65g (7.7mmol) 、 炭 酸カリウム 4.26g (30.8mmol)、 3， 4， 5-トリメ トキシベンジルクロリ ド 3.84g(23画 ol) を用い、 参考例 2と同様の操作により 4 -ァミノ- 1-(3, 4， 5-トリメ トキシべ ンジル） -5- イミダゾ一ルカルボキサミ ド 1.7gを得た （収率 73%) 。
このアミ ド化合物 1.6g (5.22mmol) とトリエチルァミン 1.1ml (7.83議01)、 無 水プロピオン酸 lml (7.83mmol) を用い、 実施例 2 1 と同様の操作により 4-プロ パノィルァミノ- 1-(3， 4， 5-トリメ トキシベンジル） - 5-イミダゾールカルボキサ ミ ド 0.55g を得た （収率 29%) 。
次いで、 得られたアミ ド化合物 0.54g(1.49讓 ol) を用い、 実施例 1 と同様の操 作で環化することにより 7-(3， 4, 5-トリメ トキシベンジル） -2-ェチルヒポキサ ンチン 0.47g を得た （収率 92%) 。
】H-匿 (300MHz, DMSO-de 、 <5 pra)： 1.20 (3H, t， J=7.2Hz， ェチル基のメチ ル） 、 2.60 (2H, q， J=7.2Hz, ェチル基のメチレン） 、 3.61(3H, s, ベンジル基 の 4位のメ トキシ） 、 3.73(6H， s， ベンジル基の 3位、 5位のメ トキシ） 、 5.41 (2H, s, ベンジル基のメチレン） 、 6.85(2H， s， ベンジル基の 2位、 6位） 、 8. 35 (1H, s,プリン骨格の 8位） 、 12.20 (1H， br. s, NH)
TOF-MS： 345 for C17H21N404 (M+H)
HPLC：純度 98%、 保持時間 14.47分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 70】
7-(3, 4-ジメ トキシベンジル） -2 - ェチルヒポキサンチ_^
ベラトリルアルコール（3, 4-ジメ トキシベンジルアルコール） 4.29mK30niol) のジメチルスルホキシド溶液をトリメチルシリルクロリ ド 22.86ml(180讓 ol)で室 温で 1時間処理した後、 酢酸ェチルに溶解し、 蒸留水、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた残渣と 4-ベンジリデンァ ミノ- 5- イ ミダゾ一ルカルボキサミ ド 2.14g(10腿 ol) 、 炭酸力リゥム 5.52(40讓 0 1)を用い参考例 2と同様の操作により 4-ァミノ- 1- (3, 4- ジメ トキシベンジル） -5- ィミダゾールカルボキサミ ド 1. 73g gを得た （収率 63%)
このアミ ド化合物 1. 5g(5. 43讓 ol)とトリエチルァミン L 14mK8. 15隱 oI)、 無水 プロピオン酸 1. 04ml (8. 15國 ol)を用い実施例 2 1 と同様の操作でアミ ド化するこ とにより 4-プロパノィルァミノ -1-(3, 4-ジメ トキシベンジル） -5-ィミダブールカ ルポキサミ ド 0. 69g を得た （収率 38%) 。
ついで、 得られたァミノ化合物 0. 66g(1. 99画 ol) を用い、 実施例 1 と同様の操 作で環化することにより 7-(3， 4-ジメ トキシベンジル） -2-ェチルヒポキサンチン 0. 43g を得た （収率 71 %) 。
!H-NMR (300MHz, DMS0-ds、 5 ppm) ： 1. 19 (3H， t, J=7. 3Hz, ェチル基のメチ ル） 、 2. 60 (2H, q， J=7. 3Hz, ェチル基のメチレン） 、 3. 72(3H, s， ベンジル基 のメ トキシ） 、 3. 75(3H， s, ベンジル基のメ トキシ） 、 5. 42(2H， s， ベンジル基 のメチレン） 、 6. 86〜6. 92(2H, ra, ベンジル基の 5位、 6位） 、 7. 15(1H, s, ベ ンジル基の 2位） 、 8. 30(1H， s， プリン骨格の 8位） 、 12. 30 (1H, br. s, NH) T0F-MS： 315 for C 1 6H1 3N403 (M+H)
HPLC：純度 98%、 保持時間 13. 91分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 7 1】
7 -（4 - ベンジルォキシ -3， 5- ジメチルべンジル） -2-ェチルヒポキサンチン 4-ベンジルォキシ- 3， 5-ジメチルベンジルアルコール 1. 49g (6. 15腿 ol)のクロ 口トリメチルシラン溶液 40mlに、 ジメチルスルホキシド 0. 48mlを加え室温で 2時 間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチルに再溶解し、 蒸留水、 飽和食塩水 で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮して得られた残 渣を N，N-ジメチルホルムアミ ド 30mlに溶解した。 この溶液を、 4-ベンジリデンァ ミノ- 5- イミダブ一ルカルポキサミ ド 0. 88g(4. lmmol)、 炭酸カリウム 2. 27g(16. 4 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミ ド懸濁液 30mlに蒸留水 1. 64mlを加え 10分間加 熱した溶液に加え一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 蒸留水を加え粗生成 物を析出した。 グラスフィルター付き漏斗でろ取した後、 得られた固体を蒸留水、 トルェンで順次洗浄後、 真空乾燥することにより 4-ベンジリデンァミノ -1- (4-ベ ンジルォキシ -3， 5-ジメチルベンジル） -5-イミダゾールカルボキサミ ドを得た。 得られた化合物を 1，4-ジォキサン 25mlに懸濁した後、 1規定塩酸 25mlを加えー晚 撹拌した。 反応液をエーテルで洗浄した後、 メタノール 25mlを加え 4規定水酸化 ナトリウム水溶液で中和した。 有機溶媒を減圧濃縮し、 冷蔵庫中で一晩放置した。 析出した固体をろ取、 蒸留水で洗浄、 乾燥することにより 4-ァミノ- 1-(4-ベンジ ルォキシ -3， 5-ジメチルベンジル） -5-イミダゾ一ルカルボキサミ ド 1. 10g を得た。
(収率 86%) 。
このアミ ド化合物 1 g(2. 85匪 ol) の Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド溶液 30mlに氷冷 下トリェチルアミン 0. 59ml (4. 28匪 ol)、 無水プロピオン酸 0. 55ml (4. 28画 ol)を加 え一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え粗生成物を析出した。 グラスフィルター付き漏斗でろ取した後、 得られた固体 を 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液、 蒸留水で順次洗浄後、 真空乾燥することによ り粗生成物を得た。 この粗生成物を熱メ夕ノ一ルで再結晶することにより 4-プロ パノィルァミノ -1- (4-ベンジルォキシ -3, 5-ジメチルベンジル） - 5 -ィミダゾール カルボキサミ ド 0. 77g を得た （収率 66%) 。
水酸化力リゥム 0. 21g(3. 7mmol)のエタノール溶液 40ralに上で得た化合物 0. 75g (1. 85讓 ol) を加え、 4時間還流した。 蒸留水 40mlを加え酢酸で中和した後、 生 じた固体をろ取することにより 7-(4-ベンジルォキシ- 3, 5-ジメチルベンジル） - 2-ェチルヒポキサンチン 0. 67g を得た （収率 93%) 。
1H-NM (270MHz, DMS0-d6、 d pm) ： 1. 20 (3H， t, J=7. 5Hz, ェチル基のメチ ル） 、 2. 20(6H, s, N-ベンジル基のメチル 2個） 、 2. 61 (2H， q， J=7. 5Hz, ェチ ル基のメチレン） 、 4. 74(2H， s， 0-ベンジル基のメチレン） 、 5. 43(2H， s, N-ベ ンジル基のメチレン） 、 7. 07(2H， s, N-ベンジル基の 2位、 6位） 、 7. 34〜7. 48 (5H， m， 0-ベンジル基の芳香族水素） 、 8. 3K1H, s, プリン骨格の 8位） 、 12. 3 g 6
3 (1H, br. s, NH)
爾 -MS： 389 for C23H25N402 ( +H)
HPLC：純度 83%%、 保持時間 21.28分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 72】
2-ェチル -7-(4-ヒドロキシ -3, 5-ジメチルベンジル） ヒポキサンチン
上記実施例 7 1の方法で得られた化合物 0.57g(1.47隱 ol) の Ν,Ν-ジメチルホル ムアミ ド溶液 50mlに 10%パラジウム炭素 O.lgを加え、 水素雰囲気下でー晚撹拌し た。 パラジウム炭素をろ去した後、 減圧濃縮することにより粗生成物を得た。 こ の粗生成物を熱メタノールで再結晶することにより 7- (4-ヒドロキシ- 3, 5-ジメ チルベンジル） -2-ェチルヒポキサンチン 0.4gを得た （収率 91%)
^-NMR (270MHz, DMS0-d6, <5ppm)： 1.19 (3H, t, J=7.6Hz, ェチル基のメチ ル） 、 2.10(6H， s, ベンジル基のメチル 2個） 、 2.60 (2H, q, J=7.5Hz, ェチル 基のメチレン） 、 5.34(2H， s， ベンジル基のメチレン） 、 6.96(2H, s， ベンジル 基の 2位、 6位） 、 8.25C1H, s, プリン骨格の 8位） 、 8.28 (1H， br. s, NH ) 、 12.33 (1H, br. s， NH)
TOF-MS： 299 for C1SH13N402 (M+H)
HPLC：純度 91%、 保持時間 14.07分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 73】
2-ェチル-7-(4-ヒドロキシ-3,5- ジ -t- ブチルベンジル） ヒポキサンチン
4-ベンジルォキシージ- 1- ブチルベンジルアルコール 5.40g(13.65讓 ol)、 クロ ロトリメチルシラン 80ml、 ジメチルスルホキシド 1.07mlを用い、 実施例 7 1 と同 様な条件で反応、 後処理することにより 4-ベンジルォキシージ -t- ブチルベンジ ルクロリ ドを調製した。 実施例 7 1と同様に、 得られたベンジルクロリ ド、 4 -べ ンジリデンアミノ- 5- イミダゾールカルボキサミ ド 1.95g (9.1蘭 ol) 、 炭酸カリ ゥム 5.03g(36.4謹 ol) を N，N-ジメチルホルムアミ ドー蒸留水中でベンジル化反応、 塩酸によるべンジリデンの脱保護反応、 水酸化ナトリウムによる塩酸塩の中和反 応を行うことにより 4-ァミノ- 1- (4-ベンジルォキシ -3, 5- ジ -t- ブチルベンジ ル）- 5-イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2. 44g を得た （収率 77%) 。
このアミ ド化合物 2. 3g(5. 29難 1)と無水プロピオン酸 1. 02ml (7. 94腿 ol)を実施 例 2 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理することにより、 4-プロパノィルァ ミノ -1-(4-ベンジルォキシ -3, 5- ジ -t- ブチルベンジル） -5-ィミダゾールカルボ キサミ ド 1. 26g を得た （収率 48%) 。
次いで、 得られた化合物 1. 05g(2. 14腿 ol) を実施例 1の条件に従って環化反応、 後処理することにより 7-(4-ベンジルォキシ- 3， 5-ジ- 1- ブチルベンジル） -2-ェ チルヒポキサンチン 0. 98g を得た （収率 96%) 。
得られたヒポキサンチン化合物 0. 9g(l. 90腿 ol)のメタノール溶液 50mlに 10%パ ラジウム炭素 0.2gを加え、 水素雰囲気下で一晩撹拌した。 パラジウム炭素をろ去 した後、 減圧濃縮することにより 2-ェチル -7- (4-ヒドロキシ- 3， 5-ジ- 1_ ブチル ベンジル） ヒポキサンチン 0. 64g を得た （収率 100 %) 。
!H-NMR (270MHz, DMS0-ds、 5 ppm) ： 1. 19 (3H, t, J=7. 6Hz，ェチル基のメチル) 、 2. 10 (18H， s， ベンジル基の t-ブチル 2個） 、 2. 60 (2H, q， J=7. 6Hz， ェチル基 のメチレン） 、 5. 34(2H， s， ベンジル基のメチレン） 、 6. 96(2H，s，ベンジル基の 2位、 6位） 、 8. 25(1H， s, プリン骨格の 8位） 、 8. 28 (1H, br. s， NH)、 12. 3 3 (1H, b s, NH)
TOF-MS ： 383 for C2 2H3 1N402 (M+H)
HPLC：純度 95%、 保持時間 25. 18分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 Ί 4】
2-ェチル - 7-(4-ヒドロキシベンジル） ヒポキサンチン
2-ェチル -7- (4-ヒドロキシベンジル） ヒポキサン^^
4-ベンジルォキシベンジルアルコール 3g(14讓 ol)、 クロ口トリメチルシラン 80 ml、 ジメチルスルホキシド 1. 09mlを用い、 実施例 7 1 と同様な条件で反応、 後処 理することにより 4-ベンジルォキシベンジルクロリ ドを調製した。 実施例 7 1 と 同様に、 得られた 4-ベンジルォキシベンジルクロリ ド、 4 -べンジリデンアミノー 5-イミダゾ一ルカルボキサミ ド 1. 5g(7讓 ol) 、 炭酸カリウム 3. 87g(28画 ol) を用 い、 N, N- ジメチルホルムアミ ドー蒸留水中でベンジル化反応、 塩酸によるベン ジリデンの脱保護反応、 水酸化ナトリゥムによる塩酸塩の中和反応を行うことに より 4-アミノ -1-(4-ベンジルォキシベンジル） - 5-ィミダゾールカルボキサミ ド 0. 6gを得た （収率 33%) 。
このアミ ド化合物 0. 59g(1. 83mraol) と無水プロピオン酸 0. 35ml (2. 75mmol)を実 施例 2 1の条件に従ってアミ ド化反応、 後処理することにより、 4-プロパノィル ァミノ- 1-(4-ベンジルォキシベンジル） -5-イミダゾ一ルカルボキサミ ド 0. 50g を 得た （収率 72%) 。
次いで、 得られた化合物 0. 49g(1.24隱 ol) を実施例 1の条件に従って環化反応、 後処理することにより 7- (4-ベンジルォキシベンジル） -2-ェチルヒポキサンチン 0. 45g を得た （収率 97%) 。
得られたヒポキサンチン化合物 0. 45g(1. 25mmol) のメタノール溶液 100ml に 1 0%パラジウム炭素 0. 2gを加え、 水素雰囲気下で一晩撹拌した。 パラジウム炭素 をろ去した後、 減圧濃縮することにより 2-ェチル -7-(4-ヒドロキシベンジル） ヒ ポキサンチン 0. 26g を得た （収率 77%) 。
•H-NMR (270MHz, DMS0-d6 、 d ppra) ： 1. 19 (3H, t， J=7. 5Hz, ェチル基のメチ ル） 、 2. 60 (2H, q， J=7. 5Hz, ェチル基のメチレン） 、 5. 39(2H， s， ベンジル基 のメチレン） 、 6. 70 (2H, d, J=8. 5Hz, ベンジル基の 3位、 5位） 、 7. 22 (2H, d， J=8. 5Hz， ベンジル基の 2位、 6位） 、 8. 27(1H， s， プリン骨格の 8位） 、 9. 47 (1H, br. s , NH) 、 12. 14 (1H， br. s， NH)
TOF-MS ： 272 for C "H1 5N402 (M+H)
HPLC：純度 95%、 保持時間 12. 24分 （実施例 1 と同じ条件）
【実施例 7 5】
2—プロピル一 7 — （ 3—ピリジルメチル） ヒポキサンチン 参考例 1 と同様にして得た 4—ベンジリデンァミノ— 5—イミダゾ一ルカルボ キサミ ド 3.00 g(14.0画 ol) を、 塩化ベンジルの代わりに 3— (クロロメチル） ピリジン塩酸塩を用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解するこ とにより、 4一アミノー 1— (3—ピリジルメチル） 一 5—イミダゾールカルボ キサミ ドニ塩酸塩 1.67 gを得た。 収率 42 % (2段階） 。
上で得たアミンニ塩酸塩 1.02 g (3.52謹 ol)を、 無水プロピオン酸の代わりに 無水ブタン酸を用い、 実施例 2 1のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 未精製の 4—ブタノィルァミノ _ 1 — ( 3—ピリジルメチル） — 5—イミダブ一 ルカルボキサミ ドを得た。
上で得た未精製のァミ ドを、 実施例 1の環化条件で 1 4時間反応し、 後処理す ることにより、 2—プロピル一 7— （ 3—ピリジルメチル） ヒポキサンチン 0.43 g を得た （収率 45 2段階） 。
!H-NMR (300MHz. DMS0-ds， <5ppm) ： 0.89 (3H, t， J = 7.2 Hz，プロピル基のメチ ル） 、 1.68 ( 2H, tq， J = 7.5, 7.2 Hz,プロピル基の 2位のメチレン） 、 2.55
( 2H, t， J = 7.5 Hz, プロピル基の 1位のメチレン） 、 5.56 ( 2H, s， ピリジ ルメチル基のメチレン） 、 7.33〜7.38 ( 1H， m, 3—ピリジル基の 5位） 、 8.39
( 1H, dd， J = 8.1, 1.5 Hz, 3—ピリジル基の 6位） 、 8.44 ( 1H, s， プリン 骨格の 8位） 、 8.70 (1H, d， J = 5.1 Hz, 3—ピリジル基の 4位） 、 9.18 (1H， d, J = 1.5 Hz, 3—ピリジル基の 2位） 、 12.71 ( 1H, br.s.NH)
T0F-MS ： 270 for C14H16N50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98.7 %、 保持時間 11.50 分
【実施例 7 6】
7— （ 4— t一ブチルベンジル） 一 2—ェチルヒポキサンチン
実施例 5 7と同様にして得た 4—アミノー 1 一 （4 _ t一ブチルベンジル） ― 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 0.80 g (2.9 讓01) を、 実施例 2 1のアミ ド化 条件で反応、 後処理することにより、 1 _ (4— t一ブチルベンジル） 一 4—プ ロパノィルァミノー 5—イミダブールカルボキサミ ド 0.87 gを得た （収率 90 ¾) 。 上で得たァミ ド 0.87 g (2.6讓 ol) を、 実施例 1の環化条件で 3時間反応し、 後処理することにより、 7— (4— t—ブチルベンジル） — 2—ェチルヒポキサ ンチン 0.47 gを得た （収率 58 ¾) 。
'H-NMR (300MHz. DMS0-ds， <5ppra ) ： 1.19 (3H， t, J = 7.7 Hz，ェチル基のメチ ル） 、 1.22 ( 9H, s， t一ブチル基のメチル） 、 2.59 ( 2H, q， J = 7.7 Hz,ェ チル基のメチレン） 、 5.48 (2H， s, 4 - t一ブチルベンジル基のメチレン） 、 7. 25 ( 2H, d， J = 8.0 Hz, 4— t—ブチルベンジル基の 3位、 5位） 、 7.34(2, d, J = 8.0 Hz, 4 - t—プチルペンジル基の 2位、 6位） 、 8.30 ( 1H， s, プリ ン骨格の 8位） 、 12.10 ( 1H, br.s, NH)
T0F-MS ： 311 for C18H23N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 97 、 保持時間 19.61 分
【実施例 7 7】
7—ベンジル一 2— (3—フルオロフェニル） ヒポキサンチン
参考例 2と同様にして得た 4一アミノ― 1—ベンジル— 5—ィミダゾ一ルカル ボキサミ ド 2.16 g (9.99 蘭 ol)を、 塩化ベンゾィルの代わりに 3—フルォロベン ブイル=クロリ ドを用い、 実施例 1のアミ ド化条件で反応、 後処理することによ り、 1—ベンジルー 4一 （ 3—フルォロベンゾィルァミノ） 一 5—イミダゾ一ル カルボキサミ ド 2.63 gを得た （収率 78 ¾) 。
上で得たァミ ド 2.62 g (7.74騰 ol)を、 実施例 1の環化条件で 6時間反応し、 後処理することにより、 7—ベンジル— 2— （3—フルオロフヱニル） ヒポキサ ンチン 1.95 gを得た （収率 79 % 。
!H-NMR (300MHz. DMS0- d8， dppm) ： 5.60 ( 2H, s，ベンジル基のメチレン） 、 7.28〜7.43 (6H，m， ベンジル基の芳香族 H(5H)、 3—フルオロフヱニル基の 4 位） 、 7.52〜7.60 ( 1H, m， 3—フルオロフェニル基の 5位） 、 7· 87 〜7.96
( 2H, m, 3—フルオロフェニル基の 2位、 6位） 、 8.44 ( 1H, s, プリン骨格 の 8 位） 、 12.57 ( 1H， br.s, NH)
TOF-MS ： 321 for d 4FN40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 100 % 、 保持時間 18.12 分
[実施例 7 8】
7—ベンジルー 2— （4一フルオロフェニル） ヒポキ γンチン
参考例 2と同様にして得た 4ーァミノ— 1一ベンジル— 5—イミダゾ一ルカル ボキサミ ド 2.16 g (9.99 mmol)を、 塩化ベンゾィルの代わりに 4—フルォロベン ブイル=クロリ ドを用い、 実施例 1のアミ ド化条件で反応、 後処理することによ り、 1—ベンジル一 4— (4一フルォ口べンゾィルァミノ） 一 5—イミダブ一ル カルボキサミ ド 2.63 gを得た （収率 78 %) 。
上で得たァミ ド 2.62 g (7.74 匪 ol)を、 実施例 1の環化条件で 6時間反応し、 後処理することにより、 7—ベンジル— 2— (4—フルオロフェニル） ヒポキサ ンチン 1.89 gを得た （収率 76 %) 。
!H-NMR (300MHz. DMSO-de, (5ppm) ： 5.59 ( 2H, s，ベンジル基のメチレン） 、 7.27〜7.38 (7H, m，ベンジル基の芳香族 H(5H)、 4—フルオロフヱニル基の 3位、 5位） 、 8.13 (2H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 4—フルオロフェニル基の 2位、 6 位） 、 8.42 ( 1H， s, プリン骨格の 8位） 、 12.52 ( 1H, br. s， NH)
T0F-MS ： 321 for C18H14FN40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 100 % 、 保持時間 17.87 分
【実施例 7 9】
7—ベンジル一 2— ( 3—トリフルォロメチルフヱニル） ヒポキサンチン
参考例 2と同様にして得た 4一アミノ一 1—ベンジルー 5—ィミダゾ一ルカル ボキサミ ド 2.16 g (9.99 議 ol)を、 塩化ベンゾィルの代わりに 3—トリフルォロ メチルベンゾィル =クロリ ドを用い、 実施例 1のアミ ド化条件で反応、 後処理す ることにより、 1一ベンジル一 4— ( 3— トリフルォロメチルベンゾィルァミノ） — 5—イミダゾールカルボキサミ ド 3.56 gを得た （収率 92 %) 。 上で得たアミ ド 3.11 g (8.01 匪 ol)を、 実施例 1の環化条件で 1 0時間反応し、 後処理することにより、 7—ベンジルー 2— （ 3—トリフルォロメチルフエニル ） ヒポキサンチン 2.51 gを得た （収率 85 %) 。
^- MR (300MHz. DMS0-d6, <?ppm ) ： 5.60 ( 2H, s,ベンジル基のメチレン） 、 7.27 〜7.39 ( 5H, m， ベンジル基の芳香族 H) 、 7.75 ( 1H， t, J = 7.5 Hz,
3—トリフルォロメチルフエニル基の 5位） 、 7.90 ( 1H, d， J = 7.5 Hz， 3— トリフルォロメチルフエニル基の 4位） 、 8.38 ( 1H, d， J = 7.5 Hz, 3— トリ フルォロメチルフエニル基の 6位） 、 8.43 ( 1H， s，プリン骨格の 8位） 、 8.4
4 (1H, s, 3—トリフルォロメチルフエニル基の 2位） 、 12.74 (1H, br.s.NH) T0F-MS ： 371 for C19H"F3N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99 %、 保持時間 20.21 分
【実施例 8 0】
7— （2—クロ口ベンジル） 一 2—フエニルヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4—ベンジリデンァミノ— 5—イミダゾ一ルカルボ キサミ ド 2.00 g ( 9.33 ramol )を、 塩化ベンジルの代わりに 2—クロ口べンジル クロリ ドを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中和するこ とにより、 4—アミノー 1— (2—クロ口ベンジル） 一 5—イミダゾ一ルカルボ キサミ ド 2.04 gを得た。 収率 86 % (3段階） 。
上で得たアミン 1.01 g (4.03瞧 ol)を、 実施例 22のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 未精製の 4一べンゾィルァミノ一 1 — (2—クロ口べンジ ル） _ 5—イミダブールカルボキサミ ドを得た。
上で得た未精製のアミ ドを、 実施例 1の環化条件で 1 6時間反応し、 後処理す ることにより、 7— (2—クロ口ベンジル） 一 2—フエニルヒポキサンチン 0.72 gを得た （収率 52 %、 2段階） 。
- NMR (300MHz. DMS0- ds，（5 ppm) ： 5.71 ( 2H， s，ベンジル基のメチレン） 、 6.92〜6.97 ( 1H， m， 2—クロ口べンジル基の 3位） 、 7.26〜7.38 ( 2H， m， 2 —クロ口べンジル基の 4位、 5位） 、 7.46 〜7.54 ( 4H, m, 2—クロ口べンジ ル基の 6位、 2位フヱニル基の 3位、 4位、 5位） 、 8.08 ( 2H， dd， J = 8.1，
2.1 Hz， 2位フヱニル基の 2位、 6位） 、 8.29 ( 1H， s，プリン骨格の 8位） 、
12.48 ( 1H, br.s.NH)
T0F-MS ： 337 for C18H14C1N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 94.7 保持時間 18.66 分
【実施例 8 1】
7 - (3—メ トキシベンジル） 一 2—フエニルヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4一べンジリデンァミノ— 5—イミダゾールカルボ キサミ ド 2.00 g ( 9.33 腿 ol )を、 塩化ベンジルの代わりに 3—メ トキシベンジ ルクロリ ドを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中和する ことにより、 4一アミノー 1— (3—メ トキシベンジル） 一 5—イミダゾ一ルカ ルポキサミ ド 2.11 gを得た。 収率 91 % (3段階） 。
上で得たァミン 1.20 g (4.87瞧 ol)を、 実施例 2 2のァミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 4一べンゾィルァミノー 1 一 （ 3—メ トキシベンジル） 一 5—イミダブールカルボキサミ ド 1.37 gを得た （収率 80 %) 。
上で得たアミ ド 1.37 g (3.91 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 8時間反応し、 後処理することにより、 7— （3—メ トキシベンジル） 一 2—フヱニルヒポキサ ンチン 0.82 gを得た （収率 63 %) 。
-NMR (300MHz, DMS0-d6, 5ppm) ： 3.73 ( 3H， s，メ トキシ基） 、 5.55 (2H， s， 3—メ トキシベンジル基のメチレン） 、 6.86 ( 1H, d， J = 8.1 Hz， 3—メ トキシベンジル基の 4位） 、 6.93 ( 1H, d, J = 7.5 Hz, 3—メ トキシベンジル 基の 6位） 、 7.01 ( 1H, S, 3—メ トキシベンジル基の 2位） 、 7.26 (1H， t， J = 7.8 Hz， 3—メ トキシベンジル基の 5位） 、 7.49 〜7.54 ( 3H, m， 2位フエ ニル基の 3位、 4位、 5位） 、 8.07 ( 2H, dd， J = 7.5, 1.5 Hz, 2位フヱニル 基の 2位、 6位） 、 8.41 ( 1H， s， プリン骨格の 8位） 、 12.49 (1H， br.s, NH) TOF-MS ： 333 for C19H17N402 ( +H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 95.8 保持時間 17.64 分
【実施例 8 2】
7— （3—フルォロベンジル） 一 2—フエニルヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4—ベンジリデンアミノー 5—イミダゾールカルボ キサミ ド 2.00 g ( 9.33 mmol )を、 塩化ベンジルの代わりに 3—フルォロベンジ ルクロリ ドを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中和する ことにより、 4—ァミノ一 1 — (3—フルォロベンジル） 一 5—イミダゾ一ルカ ルポキサミ ド 1.98 gを得た。 収率 90 % (3段階） 。
上で得たアミ ン 1.00 g (4.27誦 ol)を、 実施例 2 2のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 4—ベンブイルァミノ一 1— (3—フルォロベンジル） 一 5ーィミダゾ一ルカルポキサミ ド 1.15 gを得た （収率 80 %) 。
上で得たアミ ド 1.15 g (3.40 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 8時間反応し、 後処理することにより、 7— (3—フルォロベンジル） 一 2—フエニルヒポキサ ンチン 0.80 gを得た （収率 74 %) 。
^- MR (300MHz. DMS0-d6, 5ppm)： 5.60 ( 2H, s， 3一フルォ口べンジル基の メチレン） 、 7.10〜7.28 ( 3H， m, 3—フルォ口べンジル基の芳香族 H) 、 7.3 5 〜7.45 ( 1H, m, 3—フルォ口べンジル基の芳香族 H) 、 7.48 〜7.54 ( 3H, m, 2位フエニル基の 3位、 4位、 5位） 、 8.07 ( 2H, dd， J = 7.5, 1.5 Hz, 2 位フヱニル基の 2位、 6位） 、 8.43 ( 1H, s,プリン骨格の 8位） 、 12.49 ( 1 H, br.s.NH)
T0F-MS ： 321 for C18H14FN40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99.6 %、 保持時間 17.80 分
【実施例 8 3】
7—ェチルー 2—フェニ ヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4—ベンジリデンァミノ— 5—ィミダゾ一ルカルボ キサミ ド 2.00 g ( 9.33 mmol) を、 塩化ベンジルの代わりに臭化工チルを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中和することにより、 4ーァ ミノー 1—ェチルー 5—イミダブールカルポキサミ ド 0.89 gを得た。 収率 62 %
(3段階） 。
上で得たアミン 0.88 g (5.7 mmol) を、 実施例 2 2のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 未精製の 4—ベンゾィルァミノー 1—ェチルー 5—イミダ ゾールカルボキサミ ドを得た。
上で得た未精製のアミ ドを、 実施例 1の環化条件で 1 7時間反応し、 後処理す ることにより、 7—ェチルー 2—フエニルヒポキサンチン 0.55 gを得た （収率 40 %、 2段階) 。
'H-NMR (300MHz, DMS0-d6. δ pvm ： 1.44 (3H, t, J = 6.9 Hz,ェチル基のメチ ル） 、 4.36 ( 2H, q, J = 6.9 Hz，ェチル基のメチレン） 、 7.50 ( 3H， m, フエ ニル基の 3位、 4位、 5位） 、 8.08 ( 2H, dd， J = 7.5, 1.5 Hz, フヱニル基の 2位、 6位） 、 8.25 ( 1H, s,プリン骨格の 8位） 、 12.47 ( 1H, br. s, NH) T0F-MS ： 241 for C13H13N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98.0 、 保持時間 13.13 分
【実施例 8 4】
7—ベンジル— 2 - (N—ェチルァミノメチル） ヒポキサンチン
参考例 2と同様にして得た 4一アミノー 1 一べンジルー 5—イミダゾールカル ボキサミ ド 10.81 g (50.5 瞧 ol) を、 3—ピリジル酢酸塩酸塩の代わりに N— t —プチルォキシカルボニル— N—ェチルグリシンを用い、 実施例 1 7のアミ ド化 条件で反応、 後処理することにより、 4— (N— t—ブチルォキシカルボ二ルー N—ェチルァミノァセチルァミノ） 一 1 一べンジルー 5—イミダゾールカルボキ サミ ド 13.24gを得た (収率 66 %) 。
上で得たアミ ド 2.00 g (4.98 誦 ol)を、 実施例 1の環化条件で 4時間反応し、 後処理することにより、 7—べンジルー 2— (N— t—ブチルォキシカルボニル —N—ェチルアミノメチル） ヒポキサンチン 1.85 gを得た （収率 96 。
上で得たカーバメート 0.80 g (2.1 mmol) を、 4規定塩化水素含有 1 , 4ージ ォキサン 7.9 mlで処理することにより、 7—ベンジル— 2— （N—ェチルァミノ メチル） ヒポキサンチン塩酸塩 0.74 gを得た （収率 100 % ) 。
JH-N R (270MHz, DMS0-d6, dppm)： 1.24 ( 3H, t, J = 7.7 Hz， N—ェチル基 のメチル） 、 3.05 (2H, qt， J = 7.7， 6.0 Hz, N—ェチル基のメチレン） 、 4.17 (2H, t, J = 5.4 Hz, N—メチレン） 、 5.57 ( 2H, s， ベンジル基のメチレン） 、 7.29〜7.36 ( 5H, m, ベンジル基） 、 8.49 (1H， s,プリン骨格の 8位） 、 9.35(2 H, m. NH2)、 12.69 ( 1H， br.s.NH)
TOF-MS ： 284 for C15H18N50 (M十 H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99.4 保持時間 12.68 分
【実施例 8 5】
7—べンジルー 2— ( 2 - (N—メチルァミノ） ェチル） ヒポキサンチン
参考例 2と同様にして得た 4—アミノー 1—ベンジル— 5—イミダブールカル ボキサミ ド 1.92 g (8.96 画 ol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸塩の代わりに 3— (N — t—ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） プロピオン酸を用い、 実施 例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 4一 （2— (N- t—ブ チルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） プロパノィルァミノ） 一 1 一べンジ ルー 5 -イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2.56 gを得た （収率 72 %) 。
上で得たアミ ド 2.00 g (4.98 隨 ol)を、 実施例 1の環化条件で 2時間半反応し、 後処理することにより、 7—ベンジル— 2— ( 2 - (N— t—ブチルォキシカル ボニルー N—メチルァミノ） ェチル） ヒポキサンチン 1.57 gを得た （収率 82 %) 。 上で得たカーバメート 0.80 g (2.1 mmol) を、 4規定塩化水素含有 1 , 4ージ ォキサン 7.9 mlで処理することにより、 7—ベンジルー 2— （2— （N—メチル ァミノ） ェチル） ヒポキサンチン塩酸塩 0.74 gを得た （収率 100 % ) 。
!H-NMR (270MHz, DMS0-d6, dppm) ： 2.56C3H, t, J = 7.7 Hz， N—メチル基） 、 3.05 ( 2H， t， J = 6.8 Hz, ァミノェチル基の 1位のメチレン） 、 3.30 (2H, tt, J = 6.8,5.8 Hz，アミノエチル基のメチレンの 2位 ）、 5.56 ( 2H, s，ベンジル 基のメチレン ：)、 7.25〜7.36 ( 5H, m, ベンジル基） 、 8.53 ( IE S，プリン 骨格の 8位） 、 8.86 ( 2H， m，NH2)、 12.48 ( 1H， br.s, NH)
TOF-MS ： 284 for C15H18N50 ( +H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99 、 保持時間 12.84 分
【実施例 8 6】
7—ベンジルー 2— （3— （N—メチルァミノ） プロピル) ヒポキサンチン 参考例 2と同様にして得た 4ーァミノ _ 1 —ベンジルー 5—イミダゾ一ルカル ボキサミ ド 1.44 g (6.72讓 ol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸塩の代わりに 4一 (N 一 t一ブチルォキシカルボニル— N-メチルァミノ） ブタン酸を用い、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 4— (3— (N— t—ブチル ォキシカルボニル一 N—メチルァミノ） ブタノィルァミノ） 一 1—ベンジル一 5 一イミダゾ一ルカルボキサミ ド 1.86 gを得た （収率 67 %) 。
上で得たアミ ド 1.58 g (3.80 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 7時間反応し、 後処理することにより、 7—ベンジルー 2— （3— (N— t—ブチルォキシカル ボニルー N—メチルァミノ） プロピル） ヒポキサンチン 1.21 gを得た （収率 80%)。 上で得たカーバメート 0.80 g (2.0 画 ol) を、 4規定塩化水素含有 1 , 4—ジ ォキサン 7.6 mlで処理することにより、 7—べンジルー 2— （3— （N—メチル ァミノ） プロピル） ヒポキサンチン塩酸塩 0.74 gを得た （収率 99 %) 。
]H-NMR (270MHz, DMS0-d6, 5ppm) ： 2.05 ( 2H, tt, J = 8.1, 7.3 Hz,ァミノ プロピル基の 2位のメチレン ：)、 2.51 ( 3H, t, J = 5.1 Hz，N—メチル基 ）、 2.73 (2H， t, J = 7.3 Hz, アミノプロピル基の 1位のメチレン） 、 2.94 ( 2H, tt, J = 8.1, 5.1 Hz, ァミノプロピル基の 3位のメチレン ）、 5.57 ( 2H， s， ベンジル基のメチレン ）、 7.28 〜7.39 ( 5H, m， ベンジル基 ）、 8.03 ( 1H, S，プリン骨格の 8位 ）、 8.39 ( 2H, m，NH2 ) 、 12.43 ( 1H, br.s, NH ) TOF-MS ： 297 for C16H2。N50 麵)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99 %、 保持時間 12.89 分
【実施例 8 7】
2—ェチルー 7— (4一メチルベンジル） ヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4—ベンジリデンァミノー 5—イミダゾ一ルカルボ キサミ ド 3.00 g ( 14.0 誦 ol )を、 塩化ベンジルの代わりにひ-クロ口— p -キ シレンを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中和すること により、 4ーァミノ一 1 — (4—メチルベンジル） 一 5—イミダゾールカルボキ サミ ド 1.40 gを得た。 収率 61 % (3段階） 。
上で得たァミ ン 0.69 g (3.00 腿 ol)を、 実施例 2 1のァミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 1 一 （4—メチルベンジル） 一 4—プロパノィルァミノ一 5—イミダブールカルポキサミ ド 0.65 gを得た （収率 76 %) 。
上で得たアミ ド 0.60 g (2.1 誦 ol) を、 実施例 1の環化条件で 4時間反応し、 後処理することにより、 2—ェチルー 7— （4—メチルベンジル） ヒポキサンチ ン 0.46 gを得た （収率 82 ¾) 。
!H-NMR (300MHz. DMS0-d6, dppm)： 1.19(3H, t， J = 7.2 Hz, ェチル基のメチ ル） 、 2.25 (3H， s， 4一メチルベンジルのメチル基 ：)、 2.59(2H, q， J = 7.2 Hz ェチル基のメチレン ）、 5.46 ( 2H, s， 4一メチルベンジル基のメチレン ）、 7. 12 ( 2H, d, J = 8.1 Hz, 4—メチルベンジル基の 3位、 5位 ）、 7.22 ( 2H， d, J = 8.1 Hz, 4—メチルベンジル基の 2位、 6位 ）、 8.28 ( 1H， s，プリン骨 格の 8位 ）、 12.11 ( 1H， br.s，NH )
TOF-MS ： 269 for C15H17N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 92 保持時間 16.15 分
【実施例 8 8】
2—ェチルー 7 - (2， 4—ジメチルベンジル) ヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4—ベンジリデンァミノー 5—イミダゾールカルボ キサミ ド 3.00 g ( 14.0 讓 ol ：)を、 塩化ベンジルの代わりに 2， 4—ジメチルべ ンジルクロリ ドを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中和 することにより、 4ーァミノ一 1— (2, 4—ジメチルペンジル） 一 5—イミダ ゾールカルボキサミ ド 1.71 gを得た。 収率 76 % (3段階） 。
上で得たアミン 0.73 g (3.0 mmol) を、 実施例 2 1のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 1一 （2, 4—ジメチルベンジル） 一 4一プロパノィルァ ミノ— 5—イミダゾールカルボキサミ ド 0.77 gを得た （収率 85 ¾) 。
上で得たアミ ド 0.60 g (2.0画 ol) を、 実施例 1の環化条件で 4時間反応し、 後処理することにより、 2—ェチルー 7— (2, 4—ジメチルベンジル） ヒポキ サンチン 0.46 gを得た （収率 82 %) 。
'H-NMR (300MHz. DMS0-d6, <5ppra ) ： 1.23(3H, t, J = 7.2 Hz, ェチル基のメチ ル） 、 2.25 ( 3H， s， 2， 4一ジメチルペンジルのメチル基 ）、 2.29 ( 3H, s, 2, 4—ジメチルベンジルのメチル基 ）、 2.60 ( 2H, q, J = 7.2 Hz,ェチル基 のメチレン ）、 5.51 ( 2H， s， 2， 4ージメチルベンジル基のメチレン ）、 6.6 8 (1H, d， J = 7.2 Hz, 2, 4一ジメチルペンジル基の 6位 ）、 6.91 (1H， d, J = 7.2 Hz, 2, 4—ジメチルベンジル基の 5位 ）、 7.01 ( 1H, s， 2， 4ージ メチルベンジル基の 3位 ）、 8.08 ( 1H, s,プリン骨格の 8位 ）、 12.11 ( 1H， br.s，NH )
T0F-MS ： 283 for C16H19N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 89 ° 保持時間 17.22 分
【実施例 8 9】
2—ェチル一 7— (2—モルホリノエチル） ヒポキサ チ
参考例 1 と同様にして得た 4—ベンジリデンァミノ— 5—イミダゾールカルボ キサミ ド 2.14 g ( 9.99 删 ol )を、 塩化ベンジルの代わりに N— (2—クロロェ チル） モルホリンを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解する ことにより、 4—アミノー 1— (2—モルホリノエチル） 一 5—イミダゾ一ルカ ルポキサミ ドニ塩酸塩 2.59 gを得た。 収率 83 % (2段階） 。
上で得たアミン塩酸塩 2.33 g (7.46 腿 ol)を、 実施例 2 1のアミ ド化条件で反 応、 後処理することにより、 未精製の 1一 （2 -モルホリノエチル） 一 4一プロ パノィルアミノー 5—イミダゾールカルボキサミ ドを得た。
上で得た未精製のアミ ドを、 実施例 1の環化条件で 1 4時間反応し、 後処理す ることにより、 2—ェチルー 7— (2—モルホリノエチル） ヒポキサンチン 0.50 gを得た （収率 24 %、 2段階） 。
'H-NMR (300MHz. CDC13, ippm ) ： 1.41 (3H， t, J = 7.3 Hz,ェチル基のメチ ル )、 2.50 ( 4H， t, J = 4.5 Hz，モルホリン環の N 側のメチレン ）、 2.81 ( 2H, t, J = 6.2 Hz，モルホリン環側のメチレン ）、 2.82 ( 2H, q, J = 7.3 Hz, ェチル基のメチレン ）、 3.67(4H, t， J = 4.5 Hz,モルホリン環の 0 側のメチレ ン） 、 4.48 ( 2H, t， J = 6.2 Hz,プリン環側のメチレン ）、 7.96 ( 1H, s，プ リン骨格の 8位 )、 11.81 (IE br.s, NH )
T0F-MS ： 278 for C13H2。N502 ( +H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98 、 保持時間 11.3分
【実施例 9 0】
2—ェチルー 7——（ 2— _フエニルェチル） ヒポキサンチン
実施例 5 6と同様にして得た 4ーァミノ— 1 — ( 2—フエニルェチル） 一 5— イミダゾールカルポキサミ ド 0.80 g (3.5 mmol) を、 実施例 2 1のアミ ド化条件 で反応、 後処理することにより、 1 — (2—フエニルェチル） — 4—プロパノィ ルァミノー 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 0.67 gを得た （収率 67 %) 。
上で得たアミ ド 0.66 g (2.3 讓 ol) を、 実施例 1の環化条件で 4時間反応し、 後処理することにより、 2—ェチル— 7— （2—フヱニルェチル） ヒポキサンチ ン 0.49 gを得た （収率 79 %) 。
JH-NMR (300MHz. DMS0-d6, <5ppm) ： 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz, ェチル基のメチ ル ：)、 2.61 ( 2H， q, J = 7.6 Hz, ェチル基のメチレン ）、 3.12 ( 2H, t, J = 7.2 Hz,フエネチル基の 2位のメチレン ）、 4.50 ( 2H, t, J = 7.5 Hz，フエネ チル基の 1位のメチレン ）、 7.10 〜7.28 ( 5H, m, フエ二ル ）、 7.88 ( 1H, s，プリン骨格の 8位 ）、 12.14 ( 1H, br.s.NH )
T0F-MS ： 269 for C15H17N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99.1 %、 保持時間 15.33 分
【実施例 9 1】
7— （3—クロ口ベンジル） 一 2—ェチルヒポキサンチン _
実施例 5 1 と同様にして得た 4—ァミノ— 1 — (3—クロ口ベンジル） — 5— ィミダゾ一ルカルポキサミ ド 0.60 g (2.4讓 ol) を、 実施例 2 1のアミ ド化条件 で反応、 後処理することにより、 1 一 （3—クロ口ベンジル） — 4一プロパノィ ルァミノ— 5—イミダブールカルボキサミ ド 0.67 gを得た （収率 92 %) 。
上で得たァミ ド 0.66 g (2.2國 ol) を、 実施例 1の環化条件で 3時間反応し、 後処理することにより、 7— （3—クロ口ベンジル） 一 2—ェチルヒポキサンチ ン 0.39 gを得た （収率 63 ¾) 。
!H-N R (300MHz. DMSO- d6， <5ppm) ： 1.19(3H, t， J = 7.7 Hz, ェチル基のメチ ル） 、 2.60 ( 2H， q, J = 7.7 Hz，ェチル基のメチレン ）、 5.52 ( 2H， s, 3— クロ口べンジル基のメチレン ）、 7.29 〜7.44(4H, 3—クロ口べンジル基） 、 8.34 ( 1H, s, プリン骨格の 8位 ）、 12.16 ( 1H, br.s，NH )
T0F-MS ： 289 for C14H14C1N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 92.3 I 保持時間 16.53 分
【実施例 9 2】
—7—ベンジル一 2— ( 3—メチルフエニル） ヒボキサンチン
参考例 2と同様にして得た 4—ァミノ— 1 —ベンジルー 5—ィミダゾ一ルカル ボキサミ ド 1.08 g (4.99 蘭 ol)を、 塩化ベンゾィルの代わりに常法により別途調 整した 3—メチルベンゾィル ==クロリ ドを用い、 実施例 1のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 1一べンジルー 4一 （ 3—メチルベンゾィルァミノ） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 1.21 gを得た （収率 72 %) 。
上で得たアミ ド 1.20 g (3.59讓 ol)を、 実施例 1の環化条件で 7時間反応し、 後処理することにより、 7—ベンジル一 2— (3—メチルフエニル） ヒポキサン チン 1.03 gを得た （収率 90 ¾) 。
^- MR (270MHz, DMS0-d6， dppm)： 2.39 ( 3H, s,メチル基） 、 5.59 ( 2H，
S，ベンジル基のメチレン） 、 7.29〜7.43 ( 7H, m, ベンジル基の芳香族 H(5H)、
3—メチルフエニル基の 4位、 5位） 、 7.87 (IE d, J = 7.3 Hz， 3—メチル フエニル基の 6位） 、 7.93 ( 1H, s， 3—メチルフエニル基の 2位） 、 8.42 (1
H， s， プリン骨格の 8位） 、 12.43 ( 1H, br.s.NH)
T0F-MS ： 317 for C19HI7N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99 、 保持時間 18.46分
【実施例 93】
7 - (4一トリフルォロメチルベンジル） 一 2—フエニルヒポキサンチン
参考例 1と同様にして得た 4一べンジリデンァミノー 5—イミダゾ一ルカルボ キサミ ド 1.50 g ( 7.00 mraol )を、 塩化ベンジルの代わりに 4—トリフルォロメ チルベンジルブロミ ドを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中和することにより、 4ーァミノ一 1— ( 4一トリフルォロメチルベンジル） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 1.59 gを得た。 収率 80 % (3段階） 。
上で得たアミン 1.59 g (5.59醒 ol)を、 実施例 22のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 4一ベンゾィルアミノー 1一 （ 4一トリフルォロメチルべ ンジル） — 5—イミダゾールカルボキサミ ド 1.55 gを得た （収率 72 %) 。
上で得たアミ ド 1.55 g (3.99腿 ol)を、 実施例 1の環化条件で 22時間反応し、 後処理することにより、 2—フエ二ルー 7— （4一トリフルォロメチルベンジル） ヒポキサンチン 1.12 gを得た （収率 76 %) 。
!H-NMR (270MHz、 DMS0-ds，（5ppm ) ： 5.71 ( 2H， s, 4—トリフルォロメチル ベンジル基のメチレン） 、 7.50 〜7.57 ( 5H, m, 4— トリフルォロメチルベン ジル基の 2位、 6位、 2位フエニル基の 3位、 4位、 5位） 、 7.74 ( 2H， d, J = 7.8 Hz， 4一 トリフルォロメチルベンジル基の 3位、 5位） 、 8.08 (2H， dd， J = 7.6, 1.6 Hz, 2位フエニル基の 2位、 6位） 、 8.47 (1H， s,プリン骨格の
8位） 、 12.53 ( 1H, br.s.NH)
T0F-MS ： 371 for C19H14F3N40 ( +H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98.1 %、 保持時間 20.15 分
【実施例 9 4】
7 - (3一トリフルォロメチルベンジル） 一 2—フエニルヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4—ベンジリデンァミノ— 5—イミダゾ一ルカルボ キサミ ド 1.50 g ( 7.00 醒 ol )を、 塩化ベンジルの代わりに 3—トリフルォロメ チルベンジルクロリ ドを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中和することにより、 4ーァミノ一 1 一 （ 3—トリフルォロメチルベンジル） 一 5ーィミダゾ一ルカルボキサミ ド 1.57 gを得た。 収率 79 % (3段階） 。
上で得たアミン 1.57 g (5.52譲 ol)を、 実施例 2 2のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 4—ベンゾィルァミノ一 1 一 （ 3—トリフルォロメチルべ ンジル） 一 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 1.54 gを得た （収率 72 ¾) 。 * 上で得たァミ ド 1.54 g (3.96讓 ol)を、 実施例 1の環化条件で 2 2時間反応し、 後処理することにより、 2—フエニル— 7— ( 3—トリフルォロメチルベンジル） ヒポキサンチン 1.13 gを得た （収率 77 %) 。
!H-NMR (270MHz, DMS0-d6, ( ppm)： 5.68 ( 2H， s， 3—トリフルォロメチルべ ンジル基のメチレン） 、 7.48〜7.71 ( 6H， m, 3—トリフルォロメチルベンジル 基の 4位、 5位、 6位、 2位フヱニル基の 3位、 4位、 5位） 、 7.87 ( 1H, m, 3—トリフルォロメチルベンジル基の芳香族 2位） 、 8.08(2H， dd， J = 7.6, 2. 2 Hz, 2位フヱニル基の 2位、 6位） 、 8.49 (1H， s，プリン骨格の 8位） 、 12.5 5 (1H, br.s'NH)
T0F-MS ： 371 for C19H14F3N40 (M+H) HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99.0 %、 保持時間 19.93分 【実施例 9 5】
7 -ベンジルー 2— （ 3— （N—メチ )V7ミノ） フヱニル） ヒポキサンチン 参考例 2と同様にして得た 4ーァミノ— 1一ベンジル— 5—イミダゾールカル ボキサミ ド 0.65 g (3.0 mmol) を、 3—ピリジル酢酸塩酸塩の代わりに 3— （N 一 t一ブチルォキシカルボニル— N—メチルァミノ） 安息香酸を用い、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 1—ベンジルー 4一 （3—
(N- t—ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） ベンゾィルァミノ） 一 5—イミダゾールカルポキサミ ド 1.09 gを得た （収率 81 ¾) 。
上で得たアミ ド 1.08 g (2.40 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 9時間反応し、 後 処理することにより、 7—べンジルー 2— （3— (N— t—ブチルォキシカルボ ニル— N—メチルァミノ） フエニル） ヒポキサンチン 0.77 gを得た （収率 74 ¾) 。 上で得たカーバメート 0.76 g (1.8 隱 ol) を、 4規定塩化水素含有 1, 4—ジ ォキサン 5.3 mlで処理後、 中和することにより、 7—べンジルー 2— (3 - (N —メチルァミノ） フエニル） ヒポキサンチン 0.54 gを得た （収率 93 %) 。
!H-NMR (300MHzゝ DMSO- ds, < ppm)： 2.74C3H, d, J = 5.1 Hz,メチル基 、 5. 58 (2H, s， ベンジル基のメチレン ）、 6.69 ( 1H, d， J = 8.1 Hz， 3—メチルァ ミノフヱニル基の 4位 ）、 7.15〜7.38 ( 8H, m, ベンジル基の芳香族 H、 3—メ チルァミノフ ニル基の 2位、 5位、 6位） 、 8.39(1H, s，プリン骨格の 8位 ）、
12.30 ( 1H， br.s, NH )
T0F-MS ： 332 for C13H18N50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98 保持時間 14.38分
【実施例 9 6】
7 - (4一フルォロベンジル） 一 2— (2—フルオロフェニル） ヒポキサンチン 実施例 5 8と同様にして得た 4一アミノー 1一 （4一フルォロベンジル） 一 5 一イミダゾールカルボキサミ ド 2.12 g (9.01 隱 ol)を、 塩化ベンゾィルの代わり に 2—フルォロベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 4— (2—フルォロベンゾィルァミノ） 一 1— (4一フル ォロベンジル） - 5—イミダゾールカルボキサミ ド 2.61 gを得た （収率 82 ¾) 。 上で得たアミ ド 2.50 g (7.00 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 1 2時間反応し、 後処理することにより、 7— （4一フルォロベンジル） 一 2— （2—フルォロ フエニル） ヒポキサンチン 1.93 gを得た （収率 81 ¾) 。
^-NMR (300MHz. DMS0-d6， 5ppm) ： 5.57 ( 2H, s, 4—フルォ口べンジル基の メチレン ）、 7.19 ( 2H, t, J = 8.7 Hz， 4一フルォロベンジル基の 3位、 5 位） 、 7.35 ( 2H, dd， J = 8.6， 6.0 Hz, 4-フルォロベンジル基の 2位、 6位） 、 7.44〜7.49 (2H, m， 2—フルオロフヱニル基の 3位、 5位 ）、 7.54 〜7.62
( 1H, m, 2—フルオロフェニル基の 4位 ）、 7.67〜7.73 ( 1H, m， 2—フルォ ロフヱニル基の 6位 ）、 8.45(lH，s,プリン骨格の 8位） 、 12.57(1H, br. s, NH ) TOF-MS ： 339 for C18H13F2N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99 保持時間 17.53 分
【実施例 9 7】
7 - (3—クロ口ベンジル） 一 2— (2—フルオロフェニル） ヒポキサンチン 実施例 5 1 と同様にして得た 4—アミノー 1一 （3—クロ口ベンジル） 一 5— イミダゾールカルボキサミ ド 2.0 g (8.0 腿 ol)を、 塩化ベンゾィルの代わりに 2 一フルォロベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1のアミ ド化条件で反応、 後処理 することにより、 1一 （3—クロ口ベンジル） 一 4— (2—フルォロベンゾィル ァミノ） — 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2.91 gを得た （収率 98 %) 。
上で得たアミ ド 2.90 g (7.78 謹 ol)を、 実施例 1の環化条件で 1 5時間反応し、 後処理することにより、 7— （ 3—クロ口ベンジル） 一 2— （ 2—フルオロフェ ニル） ヒポキサンチン 2.59 gを得た （収率 94 %) 。
'H-NMR (300MHz, DMS0-d6, 5ppm)： 5.59(2H, s, 3—クロ口べンジル基のメチレ ン） 、 7.31〜7·43 ( 6H， m, 3—クロ口べンジル基、 2—フルオロフェニル基の 3位、 5位 ）、 7.50〜7.61 (1H， m， 2—フルオロフェニル基の 4位 ）、 7.68〜7. 74(1H, m, 2—フルオロフェニル基の 6位 ）、 8.46(1H， s， プリン骨格の 8位 ）.
12.58 ( 1H， br.s.NH )
T0F-MS ： 355 for C18H13C1FN40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99 、 保持時間 18.67 分
【実施例 9 8】
1_- (4一 t一ブチルベンジル） — 2— （2—フルオロフェニル） ヒポキサンチ ン
実施例 5 7と同様にして得た 4—ァミノ— 1一 （4— t—ブチルベンジル） 一 5 —イミダブールカルボキサミ ド 1.91 g (7.01 raraol)を、 塩化ベンゾィルの代わり に 2—フルォロベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 1 一 （ 4— t—ブチルベンジル） — 4— (2—フルォ口べ ンゾィルアミノ） — 5—イミダゾールカルボキサミ ド 2.47 gを得た （収率 89 ¾)。 上で得たァミ ド 2.47 g (6.26謹 ol)を、 実施例 1の環化条件で 7時間反応し、 後処理することにより、 7— (4 - t—ブチルベンジル） — 2— (2—フルォロ フエニル） ヒポキサンチン 1.27 gを得た （収率 54 ¾) 。
!H-NMR (300MHz, DMS0-d6, (5ppm)： 1.24 (9H， s. t—ブチル基のメチル ）、 5.55 (2H, s， 4一 t—ブチルベンジル基のメチレン ヽ 7.26〜7.38 ( 6H, m， 2—フルオロフヱニル基の 3位、 5位、 4一 t一ブチルベンジル基の芳香族 H ：)、 7.54〜7.59 (1H, m， 2—フルオロフェニル基の 4位 ）、 7.67〜7.72 ( 1H, m, 2 一フルオロフヱニル基の 6位 ）、 8.44 ( 1H， s，プリン骨格の 8位 ）、 12.55 ( 1H, br.s.NH )
T0F-MS ： 377 for C22H22FN40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 97 %、 保持時間 21.49 分
【実施例 9 9】
7 - (4—フルォロベンジル） 一 2— （3—ピリジル） ヒボキサンチン 実施例 5 8と同様にして得た 4一アミノ一 1一 （4—フルォロベンジル） 一 5 一イミダゾールカルボキサミ ド 1.50 g (6.38 画 ol)を、 シクロペンチル酢酸の代 わりにニコチン酸を用い、 実施例 1 9のアミ ド化条件で反応、 後処理することに より、 1— (4一フルォロベンジル） 一 4一 （ 3—ピリジルカルボニルァミノ） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 1.70 gを得た （収率 79 %) 。
上で得たアミ ド 1.7 g (5.0 瞧 ol)を、 実施例 1の環化条件で 5時間反応し、 後 処理することにより、 7— （4—フルォロベンジル） 一 2— ( 3—ピリジル） ヒ ポキサンチン 1.07 gを得た （収率 67 %) 。
'H-NMR (270MHz. DMS0-d6, (5ppm ) ： 5.59 ( 2H, s, 4—フルォロベンジル基 のメチレン ）、 7.20 ( 2H, t, J = 8.7 Hz， 4—フルォ口べンジル基の 3位、 5 位 ）、 7.46 ( 2H, d， J = 8.7 Hz, 4—フルォ口べンジル基の 2位、 6位 ）、 7. 56 ( 1H, dd, J = 7.9， 4.7 Hz, 3—ピリジル基の 5位 )、 8.40 ( 1H, ddd, J = 7.9, 1.6， 1.6 Hz, 3 -ピリジル基の 6位 ）、 8.47 (1H, s，プリン骨格の 8位 )、 8.72C1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 3—ピリジル基の 4位 ）、 9.19 ( 1H, d, J = 1.6 Hz, 3 -ピリジル基の 2位 ヽ 12.74 ( 1H, br.s，NH )
T0F-MS ： 322 for CITHI 3FN50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98 %、 保持時間 14.47分
【実施例 1 0 0】
7— （3—クロ口ベンジル） 一 2— ( 3 -ピリジル） ヒポキサンチン
実施例 5 1 と同様にして得た 4一アミノ一 1— ( 3—クロ口ベンジル） 一 5— イミダゾールカルポキサミ ド 1.50 g (5.98 隨 ol)を、 シクロペンチル酢酸の代わ りにニコチン酸を用い、 実施例 1 9のアミ ド化条件で反応、 後処理することによ り、 1— (3—クロ口ベンジル） 一 4一 （ 3—ピリジルカルボニルァミノ） 一 5 —イミダゾールカルボキサミ ド 1.65 gを得た （収率 78 ¾) 。
上で得たアミ ド 1.65 g (4.64腿 ol)を、 実施例 1の環化条件で 7時間反応し、 後処理することにより、 7— (3—クロ口ベンジル） 一 2— （ 3—ピリジル） ヒ ポキサンチン 1.07 gを得た （収率 68 ¾) 。
!H-NMR (270MHz 、 DMS0-d6, δ p ) : 5.61 ( 2Η, s, 3—クロ口べンジル基のメ チレン） 、 7.33〜7.44 (3H， m, 3—クロ口ベンジル基 ：)、 7.52〜7.58 ( 2H， m,
3 _クロ口べンジル基、 3—ピリジル基の 5位 ）、 8.41 (1H, ddd, J = 8.1, 1. 8， 1.3 Hz, 3 -ピリジル基の 6位 ）、 8.50 ( 1H, s， プリン骨格の 8位 ）、 8.72 (1H, dd， J = 4.8， 1.3 Hz, 3—ピリジル基の 4位 ）、 9.20(1H, d， J = 1.8 Hz, 3 -ピリジル基の 2位 ）、 12.76 ( 1H, br. s, NH )
T0F- S ： 338 for C17H13C1N50 )
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 92 %、 保持時間 15.56 分
【実施例 1 0 1】
7— ( 4 - t—ブチルベンジル） 一 2— （3—ピリジル） ヒポキサンチン
実施例 5 7と同様にして得た 4一アミノー 1 — (4一 t一ブチルベンジル） 一 5—イミダブールカルボキサミ ド 1.50 g (5.51 圆 ol)を、 シクロペンチル酢酸の 代わりにニコチン酸を用い、 実施例 1 9のアミ ド化条件で反応、 後処理すること により、 1一 （ 4— t—ブチルベンジル） — 4一 （ 3—ピリジルカルボニルアミ ノ） 一 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 1.45 gを得た （収率 70 ¾) 。
上で得たアミ ド 1.45 g (3.84 議 ol)を、 実施例 1の環化条件で 1 2時間反応し、 後処理することにより、 7— （4一 t—ブチルベンジル） — 2— (3—ピリジル） ヒポキサンチン 1.18 gを得た （収率 85 ¾) 。
^-NMR (270MHz, DMS0-d6, 5 ppm ) ： 1.23 ( 9H, s， t -ブチル基のメチル ）、 5.56 ( 2H, s， t—ブチルベンジル基のメチレン ）、 7.32 (2H, d， J = 8.5 Hz,
4 - t -ブチルベンジル基の 3位、 5位） 、 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz, 4 - t - ブチルブチルベンジル基の 2位、 6位 ）、 7.54 ( 1H, dd， J = 7.8, 4.7 Hz, 3 -ピリジル基の 5位） 、 8.39〜8.43 ( 1H， ra， 3—ピリジル基の 6位 ）、 8.43 (1H， s， プリン骨格の 8位 ）、 8.70 (1H， dd， J = 4.7， 1.8 Hz， 3—ピリジル基 の 4位 ）、 9.21 ( 1H， d, J = 1.8 Hz， 3—ピリジル基の 2位 ）、 12.74 ( 1H, br.s, NH )
TOF-MS ： 360 for C21H22N50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 96 %、 保持時間 18.66 分
【実施例 1 02】
2—ェチルー 7— (4—フエニルベンジル) ヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4一べンジリデンァミノ— 5—イミダブールカルボ キサミ ド 2.14 g ( 9.99 mmol )を、 塩化ベンジルの代わりに 4—クロロメチルビ フエニルを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中和するこ とにより、 4—アミノー 1一 （4—フエニルベンジル） 一 5—イミダゾ一ルカル ボキサミ ド 2.48 gを得た。 収率 85 % ( 3段階） 。
上で得たァミン 1.50 g (5.13 画 ol)を、 実施例 2 1のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 1— (4一フエニルベンジル） 一 4—プロパノィルァミノ 一 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 1.71 gを得た （収率 96 %) 。
上で得たアミ ド 1.31 g (3.76 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 5時間反応し、 後処理することにより、 2—ェチル一 7— (4—フヱニルペンジル） ヒポキサン チン 1.21 gを得た （収率 97 %) 。
^-NMR (300MHz, DMS0-d6, 5ppm) ： 1.20 ( 3H, t， J = 7.6 Hz， ェチル基のメ チル ：)、 2.60 ( 2H, q, J = 7.2 Hz, ェチル基のメチレン )、 5.57 ( 2H, s, ベ ンジル基のメチレン ：)、 7.29〜7.63 (9H, m,ビフエ二ル基 ）、 8.35 (1H, s,プリ ン骨格の 8位 ヽ 12.18 ( 1H, br.s, NH )
T0F-MS ： 331 for C2。H19N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 95 、 保持時間 19.48 分
【実施例 1 0 3】
2 - (2—フルオロフヱニル) 一 7— (2—フヱニルェチル） ヒポキサンチン 実施例 5 6と同様にして得た 4ーァミノ— 1一 （2—フエニルェチル） 一 5— イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2.00 g (8.69 腿 ol)を、 塩化ベンゾィルの代わりに 2—フルォロベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 2 2のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 未精製の 4一 （2—フルォロベンゾィルァミノ） 一 1 一 (2—フエニルェチル） — 5—イミダゾールカルボキサミ ドを得た。
上で得た未精製のアミ ドを、 実施例 1の環化条件で 1 4時間反応し、 後処理す ることにより、 2— (2—フルオロフェニル） 一 7— (2—フエニルェチル） ヒ ボキサンチン 0.94 gを得た （収率 32 %、 2段階） 。
!NMR (300MHz. DMSO- ds, dppm) : 3.17 ( 2H, t， J = 7.4Hz, 2—フエ二ルェチ ルのフエニル基結合メチレン） 、 4.58 ( 2H, t, J = 6.9 Hz, 2—フエ二ルェチ ル基のプリン環結合メチレン） 、 7.14〜7.41 ( 7H， m， 2—フエニルェチル基の 芳香族 H(5H)、 2—フルオロフヱニル基の芳香族 H(2H)) 、 7.54〜7.61 ( 1H, m， 2—フルオロフェニル基の芳香族 H) 、 7.72 ( 1H, t-like, J = 7.7 Hz, 2—フ ルオロフェニル基の 6位） 、 8.03 ( 1H， s，プリン骨格の 8位） 、 12.56 ( 1H, br.s， NH)
T0F-MS ： 335 for C13H16FN40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98.8 、 保持時間 18.13 分
【実施例 1 0 4】
2—ェチルー 7— (3—メ トキシベンジル） ヒポキサンチン
実施例 8 1 と同様にして得た 4—ァミノ— 1 一 （ 3—メ トキシベンジル） 一 5 —イミダブールカルボキサミ ド 1.97 g (8.00 mmol)を、 実施例 2 1のアミ ド化条 件で反応、 後処理することにより、 1 — ( 3—メ トキシベンジル） — 4—プロパ ノィルアミノー 5—イミダゾールカルボキサミ ド 2.22 gを得た （収率 92 %) 。 上で得たアミ ド 2.21 g (7.31 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 6時間反応し、 後処理することにより、 2—ェチル - 7— （3—メ トキシベンジル） ヒポキサン チン 1.57 gを得た （収率 75 %) 。
'H-NMR (300MHz. DMS0- d6， 5ppm ) : 1.19 ( 3H, t, J = 7.7 Hz, ェチル基の メチル ：)、 2.60 ( 2H， q, J = 7.7 Hz, ェチル基のメチレン 3.70 ( 3H， s， メ トキシ基 ）、 5.48 ( 2H， s, 3—メ トキシベンジル基のメチレン ）、 6.85 ( 1 H, d, J = 9.0 Hz, 3—メ トキシベンジル基の 4位 ）、 6.87 ( 1H， d, J = 9.0 Hz, 3—メ トキシベンジル基の 6位 ）、 6.96 ( 1H， s, 3 -メ トキシベンジル基 の 2位 ）、 7.24 ( 1H， t， J = 9.0 Hz， 3—メ トキシベンジル基の 5位 ：)、 8.30 ( 1H， s， プリン骨格の 8位 ）、 11.90 ( 1H， br. s, NH )
TOF-MS ： 285 for C15H17N402 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98 、 保持時間 14.50 分
【実施例 1 0 5】
2— (2—フルオロフェニル） 一 7— (3—メ トキシベンジル） ヒポキサンチン 実施例 8 1 と同様にして得た 4—アミノー 1 一 （ 3—メ トキシベンジル） ― 5 -イミダゾールカルボキサミ ド 1.97 g (8.00 讓 ol)を、 塩化ベンゾィルの代わり に 2 -フルォロベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 4— (2—フルォロベンゾィルァミノ） 一 1一 （3—メ ト キシベンジル） — 5—イミダゾールカルボキサミ ド 2.42 gを得た （収率 82 ¾) 。 上で得たアミ ド 2.41 g (6.54画 ol)を、 実施例 1の環化条件で 9時間反応し、 後処理することにより、 2— (2—フルオロフヱニル） 一 7— (3—メ トキシべ ンジル） ヒポキサンチン 2.00 gを得た （収率 87 %) 。
!H-N R (300MHz. DMS0-ds， δ ) ： 3.73 ( 3H, s， メ トキシ基 ）、 5.48 ( 2 H， s， 3—メ トキシベンジル基のメチレン ）、 6.87 ( 1H， d, J = 7.7 Hz， 3— メ トキシベンジル基の 4位 ヽ 6.93 ( 1H， d， J = 7.7 Hz, 3—メ トキシベンジ ル基の 6位 ）、 7.00 ( 1H， S, 3—メ トキシベンジル基の 2位 ）、 7.26 (1H， t，
J = 7.7 Hz, 3—メ トキシベンジル基の 5位 ）、 7.30〜7.39 ( 2H， m, 2—フル オロフヱニル基の 3位、 5位 ）、 7.54〜7.61 ( 1H, m, 2—フルオロフェニル基 の 4位 ）、 7.68〜7.73 ( 1H， m, 2—フルオロフヱニル基の 6位 、 8.44 ( 1H, s， プリン骨格の 8位 ）、 12.57 ( 1H, br.s， NH )
T0F-MS ： 351 for 6FN402 (M+H) HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99 %、 保持時間 17.32 分 【実施例 1 0 6】
7 - ( 3—メ トキシベンジル) 一 2— （3—ピリジル） ヒポキサンチン
実施例 8 1 と同様にして得た 4—アミノー 1— ( 3—メ トキシベンジル） 一 5 —イミダゾールカルポキサミ ド 2.96 g (12.0 腿 ol)を、 シクロペンチル酢酸の代 わりにニコチン酸を用い、 実施例 1 9のアミ ド化条件で反応、 後処理することに より、 1— ( 3—メ トキシベンジル） 一 4一 （ 3—ピリジルカルボニルァミノ） — 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2.61g を得た （収率 62 %) 。
上で得たアミ ド 2.60 g (7.40 隱 ol)を、 実施例 1の環化条件で 1 4時間反応し、 後処理することにより、 7— ( 3—メ トキシベンジル） 一 2— （ 3—ピリジル） ヒポキサンチン 1.86 gを得た （収率 75 %) 。
!H-NMR (300MHz, DMSO- ds， dppra ) ： 3.73 ( 3H, s， メ トキシ基 ）、 5.56 (2 H, s, 3—メ トキシベンジル基のメチレン ）、 6.86 ( 1H, d, J = 8.1 Hz， 3— メ トキシベンジル基の 4位 ）、 6.93 ( 1H， d, J = 8.1 Hz, 3—メ トキシベンジ ル基の 6位 ）、 7.01 ( 1H, s， 3—メ トキシベンジル基の 2位 ）、 7.23 (1H, t,
J = 8.1 Hz, 3—メ トキシベンジル基の 5位 ）、 7.54 ( 1H, dd, J = 8.1， 5.1 Hz, 3—ピリジル基の 5位） 、 8.39 ( 1H, dd, J = 8.1， 1.5 Hz, 3—ピリジル 基の 6位 ）、 8.44 ( 1H, s， プリン骨格の 8位 ）、 8.70 (1H, d， J = 5.1 Hz, 3 —ピリジル基の 4位 ）、 9.18(1H, d， J =1.5 Hz， 3—ピリジル基の 2位 ）、 12.5 1 ( 1H, br.s, NH )
T0F-MS ： 334 for C13H18N502 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98.7 %、 保持時間 14.38 分
【実施例 1 0 7】
— 7 一 - ( 3 I^ トキシベンジル - 2 - (N—メチルアミノメチル） ヒポキサンチ ン
実施例 8 1 と同様にして得た 4一アミノ— 1 _ ( 3—メ トキシベンジル） 一 5 一イミダゾールカルボキサミ ド 1.97 g (8.00 匪 ol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸塩 の代わりに 2— (N— t—ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） 酢酸を 用い、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 4一 （2—
(N— t—ブチルォキシカルボニル— N—メチルァミノ） ァセチルァミノ） 一 1 - (3—メ トキシベンジル） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 2.12 gを得た
(収率 63 %) 。
上で得たアミ ド 2.11 g (5.05 議 ol)を、 実施例 1の環化条件で 3時間反応し、 後処理することにより、 2— （N— t—ブチルォキシカルボニル— N—メチルァ ミノメチル） 一 7— ( 3—メ トキシベンジル） ヒポキサンチン 1.92 gを得た （収 率 95 ¾) o
上で得たカーバメート 1.91 g (4.78 匪 ol)を、 4規定塩化水素含有 1， 4ージ ォキサン 18 ml で処理することにより、 7— ( 3—メ トキシベンジル） 一 2— (N—メチルァミノメチル） ヒポキサンチン塩酸塩 1.70 gを得た （収率 96 %) 。 !H-NMR (300MHz, DMSO- ds， 5ppm) : 2.65 ( 3H, t， J = 4.5 Hz, N—メチル 基） 、 3.73 (3H, s，メ トキシ基 ）、 4.18 (2H， t， J = 3· 6 Hz, N—メチレン） 、 5.55 ( 2H, s, 3—メ トキシべンジル基のメチレン ）、 6.86 ( 1H, d， J =7.5 H z， 3—メ トキシベンジル基の 4位 ）、 6.90 ( 1H， d, J = 7.5 Hz, 4—メ トキシ ベンジル基の 6位 ）、 6.97C1H, s， 3—メ トキシベンジル基の 2位） 、 7.25 ( 1 H， t， J = 7.5 Hz， 3—メ トキシベンジル基の 5位 ）、 8.51) 1H, s,プリン骨格 の 8位 ）、 9.42 ( 2H, qt， J = 4.5, 3.6 Hz, NH2)、 12.51 ( 1H， br. s， NH ) T0F-MS ： 300 for C15H18N502 (M†H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99 %、 保持時間 12.87 分
【実施例 1 0 8】
7 - (4—フルォロベンジル） 一 2— (N—メチルアミノメチル） ヒポキサンチ _
実施例 5 8と同様にして得た 4—アミノ— 1 一 （4一フルォロベンジル） 一 5 一イミダゾールカルボキサミ ド 2.12 g (9.01 腿 ol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸塩 の代わりに 2— （N— t一ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） 酢酸を 用い、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 4— (2—
(N— t一ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） ァセチルァミノ） — 1 ― (4—フルォロベンジル） — 5—イミダゾールカルボキサミ ド 2.63 gを得た
(収率 72 %)
上で得たァミ ド 2.62 g (6.45 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 5時間反応し、 後処理することにより、 2— (N— t—ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァ ミノメチル） 一 7— （4一フルォロベンジル） ヒポキサンチン 2.38 gを得た （収 率 95 %) 。
上で得たカーバメート 2.37 g (6.12 mmol)を、 4規定塩化水素含有 1 , 4ージ ォキサン 23 ml で処理することにより、 7— (4—フルォロベンジル） 一 2— (N—メチルアミノメチル） ヒポキサンチン塩酸塩 2.20 gを得た （収率 100 % ) 。 Ή-NMR (300MHz. DMS0-d6, (5ppm ) ： 2.65 (3H， t， J = 3.9 Hz, N—メチル基 )、 4.18 ( 2H, t， J = 3.9 Hz, N—メチレン ）、 5.48 ( 2H， s， 4—フルォロ ベンジル基のメチレン ）、 7.18 ( 2H, t， J = 8.7 Hz, 4 _フルォロベンジル基 の 3位、 5位） 、 7.44 ( 2H, t, J = 8.7 Hz, 4一フルォ πベンジル基の 2位、 6 位） 、 8.56 ( 1H， s， プリン骨格の 8位 ；)、 9.48 (2H, qt, J = 3.9, 3.9 Hz, N H2 ) 、 12.51 ( 1H， br.s， NH )
TOF-MS ： 288 for Ci4H,5FN50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98 保持時間 12.98 分
【実施例 1 0 9】
7 - (4— t—ブチルベンジル） 一 2— (N—メチルアミノメチル） ヒポキサン チン
実施例 5 7と同様にして得た 4—アミノー 1一 （ 4— t—プチルペンジル） ― 5—ィミダゾ一ルカルボキサミ ド 2.50 g (9.18 mmol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸 塩の代わりに 2— （N— t—ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） 酢酸 を用い、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 1 — (4— t—ブチルベンジル） 一 4一 （2— (N— t—ブチルォキシカルボニル— N—メ チルァミノ） ァセチルァミノ） 一 5—イミダブールカルボキサミ ド 3.27 gを得た (収率 80 %) 。
上で得たァミ ド 3.05 g (6.88 誦 ol)を、 実施例 1の環化条件で x時間反応し、 後処理することにより、 7— (4— t—ブチルベンジル） 一 2— （N— t一プチ ルォキシカルボ二ルー N—メチルアミノメチル） ヒポキサンチン 2.82 gを得た (収率 96 %) 。
上で得たカーバメート 2.5 g (5.88 mraol) を、 4規定塩化水素含有 1， 4—ジ ォキサン 100 mlで処理することにより、 7— ( 4— t—ブチルベンジル） 一 2— (N—メチルアミノメチル） ヒポキサンチン二塩酸塩 2.34 gを得た （収率 100%) 。 !H-NMR (300MHz, DMSO- d6, 5ppm ) ： 1.20( 9H， s， t一ブチル基のメチル ）、 2.65 (3H, m, N—メチル基 ）、 4.18 ( 2H, t. J = 5.0 Hz, N—メチレン ；)、 5. 33 ( 2H, s， ベンジル基のメチレン ）、 7.29 ( 2H， d, J = 8.5 Hz, 4— t—ブ チルベンジル基の 3位、 5位 ）、 7.35 ( 2H, d, J = 8.5 Hz, 4— t—ブチルベ ンジル基の 2位、 6位 ）、 7.54 ( 1H, dd， J = 7.8, 4.7 Hz, 3—ピリジル基の 5位） 、 8.43 ( 1H， s， プリン骨格の 8位 ）、 9.44〜9.45 ( 2H, m, NH2 ) 、 1 2.74 ( 1H， br.s，NH )
TOF-MS ： 326 for C18H24N50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99 、 保持時間 17.48 分
【実施例 1 1 0】
7 - ( 3 -ク noベンジル） 一 2— (N—メチルアミノメチル） ヒポキサンチン 実施例 5 1 と同様にして得た 4ーァミノ— 1 — ( 3—クロ口ベンジル） ― 5— ィミダゾ一ルカルボキサミ ド 1.13 g (4.50 隨 ol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸塩の 代わりに 2— （N— t一ブチルォキシカルボニル— N—メチルァミノ） 酢酸を用 レ、、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 4— (2 - (N 一 t一ブチルォキシカルボニル— N—メチルァミノ） ァセチルァミノ） 一 1 — (3—クロ口ベンジル） 一 5—イミダブ一ルカルボキサミ ド 1.61 gを得た （収率 85 %) 。
上で得たアミ ド 1.51 g (3.58 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 7時間反応し、 後処理することにより、 2— （N— t—ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァ ミノメチル） 一 7— (3—クロ口ベンジル） ヒポキサンチン 1.33 gを得た （収率 92 ¾) 。
上で得たカーバメート 1.27 g (3.14 腿 ol)を、 4規定塩化水素含有 1， 4ージ ォキサン 75 ml で処理することにより、 7— （ 3—クロ口ベンジル） 一 2— （N 一メチルアミノメチル） ヒポキサンチン二塩酸塩 1.02 gを得た （収率 86 ¾) 。 ^- MR (300MHz. DMS0-d6, 5ppm ) : 2.65 (3H. t， J = 4.0 Ηζ,Ν—メチル基 )、 4.18 ( 2H, t， J = 5.0 Hz, N—メチレン ）、 5.57 ( 2H, s, 3—クロ口 ベンジル基のメチレン ）、 7.30 〜7.48 (3H， m, 3—クロ口べンジル基の 4位、 5位、 6位 ）、 7.46 ( 1H， s, 3一クロ口べンジル基の 2位 ）、 8.53 (1H， s，プ リン骨格の 8位 ）、 9.44〜9·45 (2H， m,NH2)、 12.75 ( 1H, br.s, NH ) TOF-MS ： 304 for C14H15C1N50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99 %、 保持時間 14.56 分
【実施例 1 1 1】
2 - (N—メチルァミノメチル） 一 7 - (2—フエニルェチル） ヒポキサンチン 実施例 5 6と同様にして得た 4 -アミノ— 1 — ( 2—フエニルェチル） 一 5— ィミダゾ一ルカルボキサミ ド 1.84 g (7.99 議 ol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸塩の 代わりに 2— (N— t—ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） 酢酸を用 い、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 4一 （2— (N 一 t—ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） ァセチルァミノ） 一 1— (2—フエニルェチル） — 5—イミダゾールカルボキサミ ド 3.03 gを得た （収率 94 ¾) 。
上で得たアミ ド 3.02 g (7.52匪 ol)を、 実施例 1の環化条件で 5時間半反応し、 後処理することにより、 2— (N— t—ブチルォキシカルボニル— N—メチルァ ミノメチル） 一 7— （2—フエニルェチル） ヒポキサンチン 2.76 gを得た （収率 96 ¾) 。
上で得たカーバメート 2.75 g (7.17 mraol)を、 4規定塩化水素含有 1 , 4ージ ォキサン 27 ml で処理することにより、 2— （N—メチルアミノメチル） 一 7— (2—フヱニルェチル） ヒポキサンチン塩酸塩 2.55 gを得た （収率 100 % ) 。 'H-NMR (300MHz. DMS0-d6, <5ppm ) ： 2.66 ( 3H， t, J = 5.1 Hz, N—メチル基 ), 3.14 ( 2H， t， J = 7.5 Hz, フエネチル基の 2位のメチレン )、 4.20 (2H, t， J = 5.1 Hz， N—メチレン ）、 4.56 ( 2H， t， J = 7.5 Hz, フエネチル基の 1 位のメチレン 、 7.11〜7.28 ( 5H， m, フヱニル ）、 8.12 ( 1H， s, プリン骨格 の 8位 ）、 9.44〜9.45 ( 2H, m, NH2 ) 、 12.71 ( 1H, br.s. NH )
TOF-MS ： 284 for C15H18N50 (M†H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 100 % 、 保持時間 13.13 分
【実施例 1 1 2】
7 - ( 2—フエニルェチル） 一 2— ( 3—ピリジル） ヒポキサンチン
実施例 5 6と同様にして得た 4—アミノ— 1— ( 2—フヱニルェチル） 一 5 - ィミダゾールカルボキサミ ド 2.00 g (8.69 mraol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸塩の 代わりにニコチン酸を用い、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理すること により、 未精製の 1— (2—フエニルェチル） — 4— (3—ピリジルカルボニル ァミノ） 一 5—イミダブ一ルカルポキサミ ドを得た。
上で得た未精製のアミ ドを、 実施例 1の環化条件で 1 5時間反応し、 後処理す ることにより、 7— (2—フエニルェチル） 一 2— （3—ピリジル） ヒポキサン チン 1.09 gを得た （収率 40 、 2段階） 。
!H-NMR (300MHz, DMS0-d6, dppm)： 3.17 ( 2H, t， J = 7.4 Hz， 2—フエニル ェチル基のフエニル基結合メチレン） 、 4.58 (2H, t， J = 6.9 Hz, 2—フエニル ェチル基のプリン環結合メチレン） 、 7.12〜7.30 ( 5H, m, 2—フエニルェチル 基の芳香族 H) 、 7.55 ( 1H, dd. J = 8.1, 5.1 Hz, 3—ピリジル基の 5位） 、 8.01 (1H， s，プリン骨格の 8位） 、 8.42 ( 1H， dd, J = 8.1， 2.4 Hz, 3—ピリ ジル基の 4位） 、 8.71 ( 1H， d， J = 3.6 Hz, 3—ピリジル基の 6位） 、 9.20 ( 1H， d, J = 2.1 Hz, 3—ピリジル基の 2位） 、 12.71 (1H, br.s, NH) T0F-MS ： 318 for C18H16N50 ( +H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99.7 、 保持時間 14.06 分
【実施例 1 1 3】
2ーェチルー 7— (2—フルォロベンジル） ヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4—ベンジリデンァミノー 5—イミダゾールカルボ キサミ ド 5.00 g ( 23.3 議 ol )を、 塩化ベンジルの代わりに 2—フルォロベンジ ルクロリ ドを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中和する ことにより、 4—アミノー 1— (2—フルォロベンジル） 一 5—イミダゾ一ルカ ルポキサミ ド 4.57 gを得た。 収率 83 % ( 3段階） 。
上で得たァミン 2.0 g (8.5 mraol)を、 実施例 2 1のァミ ド化条件で反応、 後処 理することにより、 1 一 （2—フルォロベンジル） 一 4一プロパノィルアミノー 5—イミダブールカルボキサミ ド 2.06 gを得た （収率 83 ¾) 。
上で得たァミ ド 2.0 g (6.9 讓 ol)を、 実施例 1の環化条件で 1時間反応し、 後 処理することにより、 2—ェチル一 7— （2—フルォロベンジル） ヒポキサンチ ン 1.83 gを得た （収率 98 ¾) 。
!H-腿 (300MHzヽ DMSO-ds, dppni) ： 1.20(3H, t， J = 6.6 Hz, ェチル基のメチ ル） 、 2.60 ( 2H， q, J = 6.8 Hz, メ トキシ基） 、 5.61 ( 2H， s， ベンジル基の メチレン） 、 7.10〜7.38 (4H，m， 2—フルォ口ベンジル基の芳香族 H) 、 8.21(1 H,s，プリン骨格の 8位） 、 12.13 ( 1H， br.s, NH)
T0F-MS ： 273 for C14H14FN40 (M+H) HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98.7 、 保持時間 14.41 分
【実施例 1 1 4】
2—ェチルー 7— (3—フヱニルプロピル） ヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4一べンジリデンアミノー 5—イミダブールカルボ キサミ ド 6.00 g ( 28.0 瞧 ol )を、 塩化ベンジルの代わりに 3—フエニルプロピ ルブロミ ドを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中和する ことにより、 4—ァミノ一 1 一 （3—フエニルプロピル） 一 5—イミダゾ一ルカ ルポキサミ ド 4.54 gを得た。 収率 70 % ( 3段階） 。
上で得たァミ ン 2.0 g (8.2 匪 ol)を、 実施例 2 1のァミ ド化条件で反応、 後処 理することにより、 1一 （ 3—フエニルプロピル） 一 4一プロパノィルアミノー 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2.08 gを得た （収率 85 ¾)
上で得たアミ ド 2.0 g (6.7 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 2時間反応し、 後 処理することにより、 2—ェチル一 7— ( 3—フエニルプロピル） ヒポキサンチ ン 1.17 gを得た （収率 62 ¾) 。
'H-NMR (300MHz. DMS0-d6, 5ppra ) ： 1.21 ( 3H， t， J = 7.7 Hz，ェチル基の メチル） 、 2.13 ( 2H, m， 3—フエニルプロピル基の中央メチレン） 、 2.50〜2. 65 ( 4H, m, 3—フエニルプロピル基のフエニル基側メチレン、 ェチル基のメチ レン） 、 4.32 ( 2H， t, J = 6.6 Hz, 3—フエニルプロピル基のプリン環側メチ レン） 、 7.10〜7.29 ( 5H, m， 3—フエニルプロピル基の芳香族 H) 、 8.16 ( 1 H， s， プリン骨格の 8位） 、 12.11 ( 1H， br.s, アミ ド NH)
T0F-MS ： 283 for C16H19N40 細)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99.8 L 保持時間 15.69 分
【実施例 1 1 5】
_2— （N—メチルアミノメチル） 一 7— (4一メチルベンジル） ヒポキサンチン 実施例 8 7と同様にして得た 4—アミノー 1— (4一メチルベンジル） — 5— ィミダゾールカルボキサミ ド 1.61 g (6.99 匪 ol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸塩の 代わりに 2— (N- t一ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） 酢酸を用 い、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 4— (2— （N - t一プチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） ァセチルァミノ） 一 1— (4—メチルベンジル） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 1.70 gを得た （収率 60 ¾)
上で得たアミ ド 1.69 g (4.21 瞧 ol)を、 実施例 1の環化条件で 5時間反応し、 後処理することにより、 2— (N— t—ブチルォキシカルボニル— N—メチルァ ミノメチル） 一 7— (4—メチルベンジル） ヒポキサンチン 1.56 gを得た （収率 97 ¾) 。
上で得たカーバメート 1.55 g (4.04 mmol)を、 4規定塩化水素含有 1 , 4ージ ォキサン 15 ml で処理することにより、 2— (N—メチルアミノメチル） 一 7— (4一メチルベンジル） ヒポキサンチン塩酸塩 1.44 gを得た （収率 100 % ) 。 JH-NMR (300MHz、 DMSO- d6， Sppm ) ： 2.25 ( 3H, s, 4 -メチルベンジルのメ チル基 ）、 2.65 (3H， t， J = 4.7 Hz, N-メチル基 ）、 4.18 (2H, t， J = 5. 1 Hz， N—メチレン ）、 5.51 ( 2H， s， 4一メチルベンジル基のメチレン ）、 7. 14(2H，d， J = 7.8 Hz, 4一メチルベンジル基の 3位、 5位） 、 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz, 4—メチルベンジル基の 2位、 6位 ）、 8.50 ( 1H， s,プリン骨格の 8位 ）、 9.44 〜9.45(2H， ra, NH2)、 12.74 (1H, br.s.NH)
TOF-MS ： 284 for C15H18N50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 97 、 保持時間 13.67 分
【実施例 1 1 6】
_7 - ( 4一メチルベンジル)—一 2 - ( 3—ピリジル） ヒポキサンチン
実施例 8 7と同様にして得た 4—アミノー 1一 （4一メチルベンジル） 一 5— イミダゾールカルボキサミ ド 1.61 g (6.99 隱 ol)を、 シクロペンチル酢酸の代わ りにニコチン酸を用い、 実施例 1 9のアミ ド化条件で反応、 後処理することによ り、 1 一 （4一メチルベンジル） 一 4— ( 3—ピリジルカルボニルァミノ） 一 5 ーィミダゾールカルボキサミ ド 1.43 gを得た （収率 61 %) 。
上で得たァミ ド 1.43 g (4.26讓 ol)を、 実施例 1の環化条件で 1 0時間反応し、 後処理することにより、 7— (4—メチルベンジル） 一 2— （3—ピリジル） ヒ ポキサンチン 1.23 gを得た （収率 91 %) 。
^-NMR (300MHz, DMS0-d6, 5 pm ) ： 2.25 ( 3H, s, 4一メチルベンジル基の メチル ）、 5.54 ( 2H, s, 4一メチルベンジル基のメチレン ）、 7.13 ( 2H， d, J = 7.2 Hz, 4—メチルベンジル基の 3位、 5位 ）、 7.28 ( 2H, d, J - 7.2
Hz, 4—メチルベンジル基の 2位、 6位 ）、 7.50 ( 1H, dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 3—ピリジル基の 5位） 、 8.31 ( 1H， s,プリン骨格の 8位 8.41 ( 1H， dd d, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 3 -ピリジル基の 6位 ）、 8.46 ( 1H, dd, J = 4.8,
1.0 Hz, 3—ピリジル基の 4位 ）、 9.21 ( 1H, d, J = 2.1 Hz, 3 -ピリジル基 の 2位 ）
T0F-MS ： 318 for C18H16N50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 97 %、 保持時間 15.13 分
【実施例 1 1 7】
2 - (2—フルオロフェニル） 一 7— （4—メチルベンジル） ヒポキサンチン 実施例 8 7と同様にして得た 4—ァミノー 1 — (4一メチルベンジル） 一 5— イミダゾールカルボキサミ ド 1.25 g (5.43 mraol)を、 塩化ベンゾィルの代わりに 2—フルォロベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1のアミ ド化条件で反応、 後処 理することにより、 4— ( 2—フルォロベンゾィルァミノ） 一 1— (4—メチル ベンジル） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 1.15 gを得た （収率 60 %) 。
上で得たァミ ド 1.10 g (3.12 ramol)を、 実施例 1の環化条件で 1 0時間反応し、 後処理することにより、 2— （2—フルオロフヱニル） 一 7— (4—メチルベン ジル） ヒポキサンチン 0.95 gを得た （収率 91 %) 。
!H-NMR (300MHz, DMS0-d6, 5ppm ) ： 2.26 ( 3H， s， 4—メチルペンジルのメ チル基 ）、 5.53 ( 2H， s, 4—メチルベンジル基のメチレン ）、 7.14 ( 2H， d， J = 7.7 Hz, 4—メチルベンジル基の 3位、 5位 ）、 7.28 ( 2H， d， J = 7.7 H z, 4—メチルベンジル基の 2位、 6位 ）、 7.30 〜7.37 ( 2H, m, 2-フルォロ フエニル基の 3位、 5位 ）、 7.52〜7.57 ( 1H， ra， 2—フルオロフェニル基の 4位 ）、 7.67〜7.73 ( 1H, ffl， 2—フルオロフェニル基の 6位 ）、 8.37 ( 1
H, s，プリン骨格の 8位 ）、 12.52 ( 1H, br. s.NH )
T0F-MS ： 335 for 8FN40 綱)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99 保持時間 19.36 分
【実施例 1 1 8】
7一ベンジル一 2 - (2—チェニル） ヒポキサンチン
参考例 2と同様にして得た 4ーァミノ— 1—ベンジルー 5—イミダブールカル ポキサミ ド 2.14 g (9,99 匪 ol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸塩の代わりに 2—チォ フェンカルボン酸を用い、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理することに より、 1一べンジルー 4一 （ 2—チェニルカルボニルァミノ） 一 5—イミダゾー ルカルボキサミ ド 1.97 gを得た （収率 60 ¾) 。
上で得たアミ ド 1.97 g (6.04 匪 ol)を、 実施例 1の環化条件で 6時間反応し、 後処理することにより、 7—べンジルー 2— （ 2—チェニル） ヒポキサンチン 1.
35 gを得た （収率 72 %) 。
!H-NMR (270MHz. DMS0-d6, <5 pm ) ： 5.58(2H, s,ベンジル基のメチレン） 、 7.19 (1H. dd, J = 4.3, 3.6 Hz, チォフェンの 4位 ）、 7.32〜7.37 (5H, m, ベンジル基の芳香族 H )、 7.80 ( 1H， d, J = 4.3 Hz,チォフェンの 5位 8.
14 ( 1H， d, J = 3.6 Hz, チォフェンの 3位 ：)、 8.40 ( 1H， s,プリン骨格の 8 位 ：)、 12.63 ( 1H, br.s, NH )
T0F-MS ： 309 for C16H13N40S (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 95 、 保持時間 17.91 分
【実施例 1 1 9】
2—ェチルー 7— （2—メチルベンジル） ヒポキサンチン 参考例 1 と同様にして得た 4一べンジリデンァミノー 5—イミダブールカルボ キサミ ド 6.00 g ( 28.0 醒 ol ：)を、 塩化ベンジルの代わりに 2—メチルベンジル クロリ ドを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解することによ り、 4—アミノー 1— (2—メチルベンジル） 一 5—イミダゾールカルポキサミ ド塩酸塩 6.06 gを得た。 収率 88 % (2段階） 。
上で得たァミン塩酸塩 2.0 g (7.5 匪 ol)を、 実施例 2 1のァミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 1一 （2—メチルベンジル） 一 4—プロパノィルァミノ 一 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 0.74 gを得た （収率 34 %) 。
上で得たァミ ド 0.72 g (2.5 讓 ol) を、 実施例 1の環化条件で 1時間反応し、 後処理することにより、 2—ェチルー 7— （ 2—メチルベンジル） ヒポキサンチ ン 0.63 gを得た （収率 94 %) 。
'H-NMR (300MHz. DMS0-d6, (5ppm ) ： 1.21 ( 3H, t, J = 7.8 Hz,ェチル基の メチル） 、 2.31 ( 3H, s， 2—メチルベンジル基のメチル基） 、 2.61 ( 2H, q,
J = 7.3 Hz，ェチル基のメチレン） 、 5.56 ( 2H, s, 2—メチルベンジル基のメ チレン） 、 6.71 ( 1H, d, J = 7.2 Hz, 2—メチルベンジル基の芳香族 H) 、
7.07〜7·23 ( 3Η, ra, 2—メチルベンジル基の芳香族 H) 、 8.12 ( 1H, s，プ リン骨格の 8位） 、 12.13 ( 1H， br.s, NH)
T0F-MS ： 269 for C15H17N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 97.1 、 保持時間 15.23 分
【実施例 1 2 0】
2—ェチルー 7 - (3二メチルベ 2ジル） ヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4一べンジリデンアミノー 5—イミダゾ一ルカルボ キサミ ド 2.14 g ( 9.99圆 ol )を、 塩化ベンジルの代わりに 3—メチルベンジル クロリ ドを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中和するこ とにより、 4—ァミノ一 1一 （3—メチルベンジル） 一 5—イミダゾールカルボ キサミ ド 1.07 gを得た。 収率 47 % (3段階） 。 上で得たアミン 0.95 g (4.13腿 ol)を、 実施例 2 1のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 1 一 （3—メチルベンジル） 一 4—プロパノィルアミノー 5—ィミダゾ一ルカルポキサミ ド 0.98 gを得た （収率 83 ¾) 。
上で得たアミ ド 0.92 g (3.21 画 ol)を、 実施例 1の環化条件で 4時間半反応し、 後処理することにより、 2—ェチル— 7— （3—メチルベンジル） ヒポキサンチ ン 0.54 gを得た （収率 63 %) 。
!H-NMR (300MHz. DMS0-d6, <5ppm ) ： 1.20 ( 3H, t, J = 7.6 Hz，ェチル基の メチル ）、 2. 31 ( 3H， s， 3—メチルベンジルのメチル基 ）、 2.60 ( 2H, q,
J = 7.6 Hz,ェチル基のメチレン ）、 5.49 ( 2H, s, 3—メチルベンジル基のメ チレン ）、 7.01 〜7.23 ( 4H， m， 3—メチルベンジル基 ）、 8.30 ( lH， s，プ リン骨格の 8位 ）、 12.12 ( 1H, br.s, NH )
T0F-MS ： 269 for Ci5H17N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 86 保持時間 16.07 分
【実施例 1 2 1】
2—ェチルー 7— (3—フルォロベンジル) ヒポキサンチン
実施例 8 2と同様にして得た 4—アミノー 1 — ( 3—フルォロベンジル） 一 5 一イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2.00 g (8.54 匪 ol)を、 実施例 2 1のァミ ド化条 件で反応、 後処理することにより、 1一 （3—フルォロベンジル） 一 4—プロノ、。 ノィルアミノー 5—イミダゾールカルボキサミ ド 2.03 gを得た （収率 82 %) 。 上で得たアミ ド 1.92 g (6.61 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 4時間反応し、 後処理することにより、 2—ェチル— 7— （ 3—フルォロベンジル） ヒポキサン チン 1.54 gを得た （収率 86 %) 。
'H-NMR (300MHz. DMS0-de, Sppra ) ： 1.20 ( 3H, t， J = 7.6 Hz，ェチル基の メチル） 、 2.60 ( 2H, q, J = 7.5 Hz，ェチル基のメチレン） 、 5.54 ( 2H, s， ベンジル基のメチレン） 、 7.08 〜7.18 ( 3H， m， 3 _フルォ口べンジル基の芳 香族 H) 、 7.34 〜7.44 ( 1H, m， 3—フルォロベンジル基の芳香族 H) 、 8.3 4 ( 1H， s，プリン骨格の 8位） 、 12.17 ( 1H, br.s, NH)
雷 - MS ： 273 for C14H"FN40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98.8 、 保持時間 14.64 分
【実施例 1 2 2】
7 - ( 3 -クロ口ベンジル) 一 2—プロピルヒポキサンチン
実施例 5 1 と同様にして得た 4一アミノー 1— (3—クロ口ベンジル） — 5— イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2.00 g (7.98 画 ol)を、 無水プロピオン酸の代わり に無水ブタン酸を用い、 実施例 2 1のアミ ド化条件で反応、 後処理することによ り、 4—ブタノィルアミノー 1— (3—クロ口ベンジル） 一 5—イミダゾ一ルカ ルポキサミ ド 2.40 gを得た （収率 94 ¾) 。
上で得たァミ ド 2.20 g (6.86 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 5時間反応し、 後処理することにより、 7— （3—クロ口ベンジル） — 2—プロピルヒポキサン チン 1.86 gを得た （収率 90 %) 。
!H-N R (300MHz. DMSO- ds, ^ppm) ： 0.94 ( 3H, t, J = 7.4 Hz,プロピル基の メチル ）、 1.69 ( 2H, tq, J = 7.4, 7.4 Hz,プロピル基の 2位のメチレン ) ~、
2.56 ( 2H， t， J = 7.4 Hz，プロピル基の 1位のメチレン ）、 5.52 ( 2H, s，ベ ンジル基のメチレン ）、 7.27〜7.45 ( 4H， in, 3—クロ口べンジル基 ）、 8.3
5 ( 1H, s,プリン骨格の 8位） 、 12.15 (1H, br.s, NH)
T0F- S ： 303 for C15H16C1N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98 %、 保持時間 17.60 分
【実施例 1 2 3】
7： ( 4— t—ブ^べンジル丄一 2— （ 3一フルオロフェニル） ヒポキサンチ ン
実施例 5 7と同様にして得た 4ーァミノ— 1 — (4一 t一ブチルベンジル） 一 5 —ィミダゾールカルボキサミ ド 1.54 g (5.65 隨 ol)を、 塩化ベンゾィルの代わり に 3—フルォロベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 1— (4 - t一ブチルベンジル） 一 4一 （ 3—フルォ口べ ンゾィルァミノ） 一 5—イミダブールカルボキサミ ド 1.57 gを得た （収率 70 %) 。 上で得たァミ ド 1.56 g (3.96醒 ol)を、 実施例 1の環化条件で 1 0時間半反応 し、 後処理することにより、 7— （4— t一ブチルベンジル） — 2— （3—フル オロフヱニル） ヒポキサンチン 1.43 gを得た （収率 96 ¾) 。
!H-NMR (300MHz, DMS0-d6， <5ppra) ： 1.24 ( 9H， s, t—プチル基） 、 5.57 (2 H, s, ベンジル基のメチレン） 、 7.30 〜7.39 ( 4H, m, 4— t一ブチルベンジ ル基の芳香族 H) 、 7.69 〜7.88 ( 2H, m, 3—フルオロフェニル基の 4位、 5 位） 、 8.34 ( 1H， s，プリン骨格の 8位） 、 8.40 〜8.49 ( 2H, m, 3—フルォ ロフヱニル基の 2位、 6位）
T0F-MS ： 377 for C22H22FN40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 97.3 保持時間 22.14 分
【実施例 1 24】
7 - ( 4一 t—ブチルベンジル) 一 2— (4—フルオロフヱニル） ヒポキサンチ —ン
実施例 5 7と同様にして得た 4—ァミノー 1 一 （4— t—プチルペンジル） 一 5 一イミダゾールカルボキサミ ド 2.63 g (9.66 删 ol)を、 塩化ベンゾィルの代わり に 4—フルォロベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 1一 （ 4一 t _ブチルベンジル） 一 4— (4一フルォ口べ ンゾィルァミノ） — 5—イミダゾールカルボキサミ ド 2.13 gを得た （収率 56 %) 。 上で得たァミ ド 2.12 g (5.37腿 ol)を、 実施例 1の環化条件で 1 5時間反応し、 後処理することにより、 7— (4— t—ブチルベンジル） — 2— （4一フルォロ フエニル） ヒポキサンチン 1.95 gを得た （収率 97 %) 。
'Η-臓 (300MHz, DMSO-de, ^ pra ) ： 1.22C9H, s, t—ブチル基のメチル） 、
5.53 ( 2H, s, 4— t一ブチルベンジル基のメチレン ）、 7.28 〜7·36 ( 6H, m， 4一 t—ブチルベンジル基、 4—フルオロフェニル基の 3位、 5位） 、 8.15 (2H， dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 4一フルオロフェニル基の 2位、 6位） 、 8.30(1H, s， プリン骨格の 8位 ）
T0F-MS ： 377 for C22H22FN40 (M十 H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 93 保持時間 21.54 分
【実施例 1 2 5】
7— (4— t—ブチルベンジル) - 2 - (3—トリフルォロメチルフエニル) ヒ ポキサンチン
実施例 5 7と同様にして得た 4—アミノー 1 一 （4— t一ブチルベンジル） ― 5—イミダゾールカルボキサミ ド 1.91 g (7.01 讓 ol)を、 塩化ベンゾィルの代わ りに 3—トリフルォロメチルベンゾイルク口リ ドを用レ、、 実施例 1のアミ ド化条 件で反応、 後処理することにより、 1— ( 4— t—プチルペンジル） 一 4一 （ 3 —トリフルォロメチルベンゾィルアミノ） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 2. 17 gを得た （収率 70 %) 。
上で得たァミ ド 2.16 g (4.86 腿 ol)を、 実施例 1の環化条件で 1 5時間反応し、 後処理することにより、 7— （ 4— t一ブチルベンジル） 一 2— (3—トリフル ォロメチルフヱニル） ヒポキサンチン 1.91 gを得た （収率 92 。
!H-NMR (300MHz, DMSO- d6, <5ppm)： 1.24 ( 9H, s， t一ブチル基） 、 5.56 (2 H, s, ベンジル基のメチレン） 、 7.29 〜7.38 ( 4H， m, 4— t一ブチルベンジ ル基の芳香族 H) 、 7.50 〜7· 57 ( 2H， m， 3—トリフルォロメチルフエニル基 の 4位、 5位） 、 7.90 〜8.02 ( 2H， m, 3—トリフルォロメチルフエニル基の 2位、 6位） 、 8.32 ( 1H， s，プリン骨格の 8位）
T0F-MS ： 427 for C23H2 N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 96 %, 保持時間 23.27 分
【実施例 1 2 6】
7 - (2—フルォロベンジル） 一- 2― (2—フルオロフェニル） ヒポキサンチン 実施例 1 1 3と同様にして得た 4—ァミノー 1— (2—フルォロベンジル） 一 5—イミダブールカルボキサミ ド 1.50 g (6.40 mmol)を、 塩化ベンブイルの代わ りに 2—フルォロベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 2 2のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 4一 （2—フルォ口べンゾィルァミノ） 一 1一 （2—フ ルォロベンジル） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 2.21 gを得た （収率 97 ¾) 上で得たアミ ド 2.10 g (5.89匪 ol)を、 実施例 1の環化条件で 6時間反応し、 後処理することにより、 7— (2—フルォロベンジル） 一 2— (2—フルオロフ ェニル） ヒポキサンチン 1.33 gを得た （収率 67 %)。
'H-NMR (270MHz, DMS0-d6, 5 pm ) ： 5.68 ( 2H, s, 2—フルォロベンジル基 のメチレン） 、 7.14〜7.41 ( 6H, m, 2 _フルォ口べンジル基の芳香族 H(4H)、 2—フルオロフェニル基の 3位、 5位） 、 7.55 〜7.64 ( 1H， m， 2—フルォロ フエニル基の 4位） 、 7.68 〜7.75 (1H， m， 2—フルオロフェニル基の 6位） 、
8.35 ( 1H, s，プリン骨格の 8位） 、 12.58 ( 1H， br. s, NH)
T0F-MS ： 339 for d N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 97.3 %、 保持時間 17.55 分
【実施例 1 2 7】
7— （2—フルォ口ベンジル） 一 2 - ( 3 -ピリジル） ヒポキサンチン
実施例 1 1 3と同様にして得た 4ーァミノ— 1 — ( 2—フルォロベンジル） ― 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2.00 g (8.54 瞧 ol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸 塩の代わりにニコチン酸を用い、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理する ことにより、 1一 （2—フルォロベンジル） 一 4— ( 3—ピリジルカルボニルァ ミノ） — 5 -イミダゾールカルボキサミ ド 1.87 gを得た （収率 65 %) 。
上で得たアミ ド 1.87 g (5.51 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 6時間反応し、 後処理することにより、 7— (2—フルォロベンジル） 一 2— (3—ピリジル） ヒポキサンチン 1.19 gを得た （収率 67 %)。
- NMR (300MHz, DMS0-d6, 5ppra ) ： 5.69 ( 2Η, s， 2—フルォロベンジル基 のメチレン） 、 7.13 〜了.43 ( 4H, m, 2—フルォロベンジル基の芳香族 H) 、 7.56 ( 1H， dd, J = 8.1， 4.6 Hz, 3—ピリジル基の 5位） 、 8· 39 ( 1Η, s，プ リン骨格の 8位） 、 8.42 ( 1H, m, 3—ピリジル基の 4位） 、 8.72 (1H， dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 3—ピリジル基の 6位） 、 9.20 ( 1H, d, J = 1.4 Hz, 3 -ピ リジル基の 2位） 、 12.72 ( 1H, br.s, NH)
T0F-MS ： 322 for C17H13FN50 綱)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99.5 %、 保持時間 13.50 分
【実施例 1 2 8】
7 - (2—フルォロベンジル) — 2— (N—メチルァミノメチル) ヒポキサンチ _
実施例 1 1 3と同様にして得た 4—ァミノ— 1一 （2—フルォロベンジル） ― 5 _イミダブールカルボキサミ ド 2.00 g (8.54隨 ol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸 塩の代わりに 2— （N— t一ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルアミノ） 酢酸 を用い、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 4— (2— (N— t _ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） ァセチルァミノ） — 1 一 （2—フルォロベンジル） 一 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 3.35 gを得た （ 収率 97 %) 。
上で得たァミ ド 3.20 g (7.89 腿 ol)を、 実施例 1の環化条件で 1時間反応し、 後処理することにより、 2— （N— t—ブチルォキシカルボニル— N—メチルァ ミノメチル） — 7— (2—フルォロベンジル） ヒポキサンチン 2.09 gを得た （収 率 69 ¾) 。
上で得たカーバメート 1.80 g (4.65 mmol)を、 4規定塩化水素含有 1 , 4ージ ォキサン 20 ml で処理することにより、 7— （2—フルォロベンジル） 一 2— （ N—メチルアミノメチル） ヒポキサンチン塩酸塩 1.61 gを得た （収率 96 ¾) 。 !H-NMR (300MHz. D S0-d6, 5ppm) ： 2.66 (3H, br. t，N—メチル） 、 4.19 (2 H， br. t，メチルアミノメチル基のメチレン） 、 5.66 ( 2H， s， 2—フルォロベン ジル基のメチレン） 、 7.15 〜7.40 ( 4H, m, 2—フルォロベンジル基の芳香族 H) 、 8.40 ( 1H, s,プリン骨格の 8位） 、 9.45 ( 2H， br. s, アンモニゥム N H2) 、 12.76 (1H, br.s, ァミ ド NH)
TOF- S ： 288 for C14H15FN50 綱)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99.8 、 保持時間 12.37分
【実施例 1 2 9】
2 - (2—フルオロフェニル） 一 7— (3—フエニルプロピル） ヒポキサンチン 実施例 1 1 4と同様にして得た 4ーァミノー 1 一 （3—フヱニルプ πピル） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 1.50 g (6.14 腿 ol)を、 塩化ベンゾィルの代わ りに 2—フルォロベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 2 2のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 4— ( 2—フルォロベンゾィルァミノ） 一 1 — (3—フ ェニルプロピル） — 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 1.97 gを得た （収率 88 ¾) 。
上で得たアミ ド 1.87 g (5.10 腿 ol)を、 実施例 1の環化条件で 4時間半反応し、 後処理することにより、 2— （2—フルオロフェニル） 一 7— （3—フエニルプ 口ピル） ヒポキサンチン 1.12 gを得た （収率 63 %) 。
!H-NMR (300MHz. DMS0-d6， 5ppm ) ： 2.19 ( 2H, m, 3—フヱニルプロピル基 の中央 （ 位） メチレン） 、 2.61 ( 2H, t, J = 7.8 Hz, 3一フエニルプロピル 基のフエ二ル基側 （ァ位） メチレン） 、 4.39 ( 2H, t, J = 6.8 Hz, 3—フエ二 ルプロピル基のプリン環側 （ 位） メチレン） 、 7.13 〜7.41 ( 7H. m, 3—フ ヱニルプロピル基の芳香族 H(5H)、 2—フルオロフヱニル基の 3位、 5位） 、 7 .55 〜7.64 ( 1H, m, 2—フルオロフェニル基の 4位） 、 7.68 〜7.76 ( 1H, m , 2—フルオロフヱニル基の 6位） 、 8.29 ( 1H， s，プリン骨格の 8位） 、 12.54 (
1H, br.s,題 )
T0F-MS ： 349 for C2。H18FN40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99.5 %、 保持時間 18.94 分
【実施例 1 3 0】
7— （ 3—フヱニルプロピル） 一 2— （ 3—ピリジル） ヒポキサンチン 実施例 1 1 4と同様にして得た 4—アミノ— 1— (3—フエニルプロピル） 一 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2.00 g (8.19 mraol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸 塩の代わりにニコチン酸を用い、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理する ことにより、 未精製の 1一 （3—フヱニルプロピル） 一 4— (3—ピリジルカル ボニルァミノ） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ドを得た。
上で得た未精製のアミ ドを、 実施例 1の環化条件で 8時間反応し、 後処理する ことにより、 7— （3—フエニルプロピル） 一 2— (3—ピリジル） ヒポキサン チン 1.29 gを得た （収率 48 %、 2段階） 。
!H-NMR (270MHz. DMS0_d8， 5ppm ) ： 2.19 ( 2H, m, 3—フヱニルプロピル基 の中央 （；5位） メチレン） 、 2.60 ( 2H, t, J = 7.8 Hz, 3一フエニルプロピル 基のフエ二ル基側 （ァ位） メチレン） 、 4.40 ( 2H, t， J = 6.8 Hz, 3—フエ二 ルプロピル基のプリン環側 （ひ位） メチレン） 、 7.13 〜7.30 ( 5H, m, 3—フ ェニルプロピル基の芳香族 H) 、 7.57 ( 1H, dd， J = 7.8, 4.9 Hz, 3—ピリジ ル基の 5位） 、 8.30 ( 1H， s,プリン骨格の 8位） 、 8.41 ( 1H, m, 3—ピリジ ル基の 4位） 、 8.72 ( 1H， dd, J = 4.9， 1.4 Hz, 3—ピリジル基の 6位） 、 9 .21 (1H, d, J = 1.6 Hz, 3—ピリジル基の 2位） 、 12.70 (1H, br.s, NH) T0F-MS ： 332 for C19H17N50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98.9 、 保持時間 15.02 分
【実施例 1 3 1】
7 - (3—フエニルプロピル） 一 2— (N—メチルアミノメチル） ヒポキサンチ ン
実施例 1 1 4と同様にして得た 4—ァミノー 1 — ( 3—フエニルプロピル） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 2.00 g (8.19 隨 ol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸 塩の代わりに 2— （N— t一ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） 酢酸 を用い、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 4一 （2 - (N— t—ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） ァセチルァミノ） 一 1 - (3—フエニルプロピル） — 5—イミダブールカルボキサミ ド 3.20 gを得た （ 収率 94 %) 。
上で得たァミ ド 3.09 g (7.43 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 1時間反応し、 後処理することにより、 2— （N— t一ブチルォキシカルボニル— N—メチルァ ミノメチル） 一 7— （3—フエニルプロピル） ヒポキサンチン 2.29 gを得た （収 率 78 ¾) 。
上で得たカーバメート 1.80 g (4.53隱 ol)を、 4規定塩化水素含有 1 , 4ージ ォキサン 20 ml で処理することにより、 7— (3—フエニルプロピル） — 2— （ N—メチルアミノメチル） ヒポキサンチン塩酸塩 1.61 gを得た （収率 96 。
'H-NMR (270MHz. DMS0-d6， dppm ) ： 2.16 ( 2H, m， 3—フヱニルプロピル基 の中央 （ 位） メチレン） 、 2.58 ( 2H, t, J = 7.0 Hz, 3—フヱニルプロピル 基のフヱニル基側 （ァ位） メチレン） 、 2.67 ( 3H， br.s， N—メチル） 、 4.2 0 ( 2H， br. s, メチルアミノメチル基のメチレン） 、 4.38 ( 2H, t, J = 6.6 H z， 3—フエニルプロピル基のプリン環側 （ひ位） メチレン） 、 7.16 〜7.30 ( 5 H, m, 3—フヱニルプロピル基の芳香族 H) 、 8.38 ( 1H， s,プリン骨格の 8位 ) 、 9.43C2H, br.s, アンモニゥム NH 2) 、 12.75 (1H， br, s,アミ ド NH) T0F- S ： 298 for C16H19N50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99.5 %、 保持時間 14.05 分
【実施例 1 3 2】
7 （ 2——フルォロベンジル） - 2 -フエニルヒポキサンチン
実施例 1 1 3と同様にして得た 4—アミノー 1 一 （ 2 -フルォロベンジル） ― 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 1.00 g (4.27 mmol)を、 実施例 1のアミ ド化条 件で反応、 後処理することにより、 4 -ベンゾィルアミノー 1一 （2—フルォロ ベンジル） — 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 1.22 gを得た （収率 84 %) 。
上で得たァミ ド 1.10 g (3.25 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 1 6時間反応し、 後処理することにより、 2—フエ二ルー 7— （2—フルォロベンジル） ヒポキサ ンチン 0.61 gを得た （収率 59 ¾) 。
^- MR (300MHz. DMSO- d6, 5ppm ) ： 5.67 ( 2H， s, 2—フルォロベンジル基 のメチレン） 、 7.13 〜7.39 ( 4H, m, 2—フルォ口べンジル基の芳香族 H) 、 7.46〜7.54 ( 3H, m, 2位フエニル基の 3位、 4位、 5位） 、 8.07 ( 2H， d, J = 6.0 Hz， 2位フヱニル基の 2位、 6位） 、 8.31 ( 1H, s，プリン骨格の 8位 ) 、 12.48 ( 1H, br.s, NH)
T0F- S ： 321 for C18H14FN40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98.4 、 保持時間 17.72 分
【実施例 1 3 3】
7 - ( 3—フエニルプロピル) - 2—フヱニルヒポキサンチン
実施例 1 1 4と同様にして得た 4—アミノー 1 — (3—フヱニルプロピル） 一 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 1.0 g (4.1 隨 ol)を、 実施例 1のァミ ド化条件 で反応、 後処理することにより、 未精製の 4一ベンゾィルアミノー 1 — ( 3—フ ェニルプロピル） — 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ドを得た。
上で得た未精製のアミ ドを、 実施例 1の環化条件で 1 5時間反応し、 後処理す ることにより、 2—フエニル一 7— ( 3—フエニルプロピル） ヒポキサンチン 0. 56 gを得た （収率 32 、 2段階） 。
!H-NMR (300MHz, DMSO- d6， (5ppm ) ： 2.18 ( 2H, m, 3—フエニルプロピル基 の 2位メチレン） 、 2.60 ( 2H, t， J = 7.7 Hz, 3—フエニルプロピル基の 3位 メチレン） 、 4.39 ( 2H， t， J = 7.2 Hz, 3—フエニルプロピル基の 1位メチレ ン） 、 7.13 〜7·31 ( 5Η, m， ベンジル基の芳香族 H) 、 7.49 〜7· 55 ( 3Η, m , 2位フヱニル基の 3位、 4位、 5位） 、 8.07 〜8.02 ( 2Η, m, 2位フヱニル 基の 2位、 6位） 、 8.26 ( 1H， S，プリン骨格の 8位） 、 12.47 (1H， br.s, N H)
T0F-MS ： 331 for C2。H13N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99.6 I保持時間 18.86 分 【実施例 1 3 4】
2 - (3—フルオロフェニル） 一 7— ( 4—メチルベンジル) ヒポキサンチン 実施例 8 7と同様にして得た 4ーァミノ— 1 一 （4—メチルベンジル） 一 5— ィミダゾ一ルカルポキサミ ド 2.30 g (9.99匪 ol)を、 塩化ベンゾィルの代わりに
3—フルォロベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 1のアミ ド化条件で反応、 後処 理することにより、 4— ( 3—フルォ口べンゾィルァミノ） 一 1 一 （4—メチル ベンジル） — 5—イミダブ一ルカルボキサミ ド 3.11 gを得た （収率 88 %) 上で得たァミ ド 3.10 g (8.80 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 9時間 4 0分反 応し、 後処理することにより、 2— ( 3—フルオロフェニル） 一 7— （4—メチ ルペンジル） ヒポキサンチン 2.82 gを得た （収率 96 %) 。
!H-NMR (300MHz, DMS0-d6. pp ) ： 2.25 ( 3H, s, 4—メチルベンジルのメ チル基 ）、 5.53 ( 2H， s, 4—メチルベンジル基のメチレン ）、 7.13 ( 2H, d，
J = 8.1 Hz, 4—メチルベンジル基の 3位、 5位 ）、 7.27 ( 2H， d, J = 8.1 H z， 4—メチルベンジル基の 2位、 6位 ）、 7.30 〜7.36 ( 1H, m， 3—フルォロ フエニル基 )、 7.49 〜7.56 ( 1H, m, 3—フルオロフェニル基 ）、 7.88 〜7. 98 ( 2H， ra, 3—フルオロフェニル基 ）、 8.31 ( 1H， s，プリン骨格の 8位 ） T0F-MS ： 335 for C19H16FN40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99.4 、 保持時間 18.76 分
【実施例 1 3 5】
2— ( 4—フルォロフエニル） 一 7 - （ 4—メチルベンジル） ヒポキサンチン 実施例 8 7と同様にして得た 4—アミノ— 1— (4—メチルペンジル） 一 5 - イミダゾ一ルカルポキサミ ド 2.30 g (9.99 誦 ol)を、 塩化ベンゾィルの代わりに 4一フルォロベンゾイルク αリ ドを用い、 実施例 1のアミ ド化条件で反応、 後処 理することにより、 4一 （4一フルォ口べンゾィルァミノ） 一 1 — (4—メチル ベンジル） 一 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2.26 gを得た （収率 64 ¾) 。
上で得たアミ ド 2.25 g (6.39 瞧 ol)を、 実施例 1の環化条件で 7時間反応し、 後処理することにより、 2— (4—フルオロフェニル） 一 7— (4—メチルベン ジル） ヒポキサンチン 1.91 gを得た （収率 89 ¾) 。
!H-NMR (300MHz, DMS0-d6， <5ppm ) ： 2.25 ( 3H， s， 4—メチルペンジルのメ チル基 ）、 5.51 〜5.53 ( 2H, m, 4—メチルベンジル基のメチレン ）、 7.13 ( 2H, d, J = 7.9 Hz, 4—メチルベンジル基の 3位、 5位 ：)、 7.27 ( 2H， d, J
= 7.9 Hz， 4—メチルベンジル基の 2位、 6位 ）、 7.33 ( 2H， t， J = 8.2 Hz, 4一フルオロフェニル基の 3位、 5位 ）、 8.14 ( 2H， dd， J = 8.2, 5.8 Hz, 4 —フルオロフェニル基の 2位、 6位 ）、 8.33 ( 1H， s,プリン骨格の 8位 ） T0F-MS ： 335 for C19HlsFN40 綱)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 96.1 、 保持時間 18.12分
【実施例 1 3 6】
2 - ( 3—フルオロフェニル) - 7 - (3—フエニルプロピル） ヒポキサンチン 実施例 1 1 4と同様にして得た 4—アミノー 1 一 （ 3—フヱニルプロピル） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 2.00 g (8.19 誦 ol)を、 塩化ベンゾィルの代わ りに 3—フルォロベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 2 2のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 4— ( 3—フルォロベンゾィルァミノ） 一 1— ( 3—フ ェニルプロピル） 一 5—イミダブールカルボキサミ ド 2.63 gを得た （収率 88 %) 。 上で得たア ミ ド 2.56 g (6.99 匪 ol)を、 実施例 1の環化条件で 8時間半反応し、 後処理することにより、 2— ( 3—フルオロフェニル） — 7— (3—フエニルプ 口ピル） ヒポキサンチン 1.80 gを得た （収率 74 ¾) 。
!H-NMR (300MHz. DMS0-d6, 5ppm ) ： 2.18 ( 2H， ra, 3—フエニルプロピル基 の中央 （ 位） メチレン） 、 2.59 ( 2H， t, J = 6.9 Hz, 3 -フエニルプロピル 基のフヱニル基側 （ァ位） メチレン） 、 4.38 ( 2H， t. J = 6.3 Hz, 3—フエ二 ルプロピル基のプリン環側 （ 位） メチレン） 、 7.12 〜了.29 ( 5H, m, 3—フ ェニルプロピル基の芳香族 H) 、 7.34 〜7.43 ( 1H, m, 3—フルオロフェニル 基の 5位） 、 7.52〜7.61 ( 1H, m, 3—フルオロフェニル基の 4位） 、 7.88 ~7·99 ( 2Η, m, 3—フルオロフェニル基の 2位、 6位） 、 8.28 ( 1H, s，プリ ン骨格の 8位） 、 12.54 ( 1H, br.s,NH)
T0F-MS ： 349 for C2。H18FN40 (M十 H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 97.3 、 保持時間 19.62 分
【実施例 1 3 7】
2 - （4 -フルオロフェニル） 一 7 - (3—フヱニルプロピル） ヒポキサンチン 実施例 1 1 4 と同様にして得た 4ーァミノ— 1— ( 3—フエニルプロピル） ― 5—イミダゾールカルボキサミ ド 2.00 g (8.19 mmol)を、 塩化ベンゾィルの代わ りに 4一フルォ口べンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 22のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 4一 （4一フルォロベンゾィルァミノ） 一 1 — ( 3—フ ェニルプロピル） 一 5—イミダゾ一ルカルポキサミ ド 2.78 gを得た （収率 93 ¾) c 上で得たアミ ド 2.70 g (7.37 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 1 3時間反応し、 後処理することにより、 2— （4—フルオロフェニル） — 7— ( 3—フエニルプ 口ピル） ヒポキサンチン 2.18 gを得た （収率 85 %) 。
'H-NMR (300MHz. DMS0-d6, 5ppm ) ： 2.18 ( 2H, m, 3—フヱニルプロピル基 の中央 （；8位） メチレン） 、 2.59 ( 2H， t， J = 7.3 Hz, 3—フエニルプロピル 基のフエ二ル基側 (γ位) メチレン） 、 4.38 ( 2H， t, J = 6.3 Hz, 3—フエ二 ルプロピル基のプリン環側 （ひ位） メチレン） 、 7.09 〜7.29 ( 5H, m, 3—フ ェニルプロピル基の芳香族 H) 、 7.35 ( 2H， t-iike, J = 7.8 Hz, 4—フルォ 口フエニル基の 3位、 5位） 、 8.15 ( 2H, dd， J = 7.8, 4.6 Hz， 4—フルォロ フエニル基の 2位、 6位） 、 8.25 ( 1H, s，プリン骨格の 8位） 、 12.49 ( 1H, br.s.NH)
T0F-MS ： 349 for C2。H18FN40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98.8 %、 保持時間 19,34 分
【実施例 1 3 8】
7— （ 3—ジメチルァミノベンジル） 一 2—ェチルヒポキサンチン 参考例 1 と同様にして得た 4一べンジリデンァミノー 5—イミダゾ一ルカルボ キサミ ド 4.29 g ( 20.0 mmol )を、 塩化ベンジルの代わりに常法により別途調整 した 3—ジメチルァミノべンジルクロリ ドを用い、 参考例 2の条件に従ってアル キル化、 酸加水分解、 中和することにより、 4—アミノー 1— (3—ジメチルァ ミノベンジル） — 5—イミダブールカルボキサミ ド 3.51 gを得た。 収率 68 % (3 段階） 。
上で得たアミン 2.00 g (7.71 國 ol)を、 実施例 2 1のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 1— ( 3—ジメチルァミノベンジル） 一 4一プロパノィル アミノー 5—イミダブールカルボキサミ ド 2.03 gを得た （収率 84 ¾) 。
上で得たアミ ド 1.94 g (6.15 腿 ol)を、 実施例 1の環化条件で 4時間反応し、 後処理することにより、 7— ( 3—ジメチルァミノベンジル） 一 2—ェチルヒポ キサンチン 1.66 gを得た （収率 91 %) 。
JH-NMR (300MHz. D S0-d6. (5ppm ) ： 1.20 ( 3H, t, J = 7.0 Hz，ェチル基の メチル） 、 2.59 ( 2H, q, J = 6.8 Hz,ェチル基のメチレン） 、 2.85 ( 6H， s， ジメチルァミノ基のメチル） 、 5.43 ( 2H， s， 3—ジメチルァミノべンジル基の メチレン） 、 6.55 〜6.64 ( 2H， m， 3—ジメチルァミノべンジル基の 4位、 6位 ) . 6.83 ( 1H， br.s, 3—ジメチルァミノべンジル基の 2位） 、 7.10 ( 1H, t- like, J = 6.9Hz, 3—ジメチルァミノべンジル基の 5位） 、 8.29 ( 1H, s，プ リン骨格の 8位） 、 12.15 ( 1H， br.s.NH)
T0F-MS ： 298 for C1SH20N50 (M†H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98.5 、 保持時間 10.46 分
【実施例 1 3 9】
丄一べンジルー 2— (2—ピリジル） ヒポキサンチン
参考例 2と同様にして得た 4—アミノー 1一べンジルー 5—ィミダゾ一ルカル ボキサミ ド 1.0 g (4.6 mmol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸塩の代わりにピコリン酸 を用い、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 1一べンジ ル— 4一 （ 2—ピリジルカルボニルァミノ） — 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 1.29 gを得た （収率 87 ¾) 。
上で得たアミ ド 1.05 g (3.27誦 ol)を、 実施例 1の環化条件で 4時間反応し、 後処理することにより、 7—べンジルー 2— (2—ピリジル） ヒポキサンチン 0. 91 gを得た （収率 92 %) 。
^-NMR (300MHz. DMS0-d6, < ppm ) ： 5.60 ( 2H, s，ベンジル基のメチレン） 、 7.27 〜7.40 ( 5H, ra, ベンジル基の芳香族 H) 、 7.61 ( 1H， dd, J = 6.9,
3.9 Hz, 2 -ピリジル基の 4位） 、 8.04 ( 1H, m, 2—ピリジル基の 5位） 、 8 .36 ( 1H， d, J = 8.1 Hz, 2 -ピリジル基の 6位） 、 8.48 ( 1H, s，プリン骨格 の 8位） 、 8.71 ( 1H， d, J = 4.5 Hz, 2 -ピリジル基の 4位） 、 11.78 ( 1H, br.s, NH)
T0F- S ： 304 for C17H14N50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 95.4 保持時間 16.95 分
【実施例 1 4 0】
7—ベンジル一 2一 （ 4—ピリジル） ヒポキサンチン
参考例 2と同様にして得た 4—アミノ一 1一ベンジル— 5—イミダゾ一ルカル ボキサミ ド 1.00 g (4.62匪 ol)を、 シクロペンチル酢酸の代わりにイソニコチン 酸を用い、 実施例 1 9のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 1 一ベン ジル— 4— ( 4一ピリジルカルボニルァミノ） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 1.16 gを得た （収率 78 ¾) 。
上で得たアミ ド 1.05 g (3.27瞧 ol)を、 実施例 1の環化条件で 4時間反応し、 後処理することにより、 7—べンジルー 2— （4—ピリジル） ヒポキサンチン 0. 82 gを得た （収率 83 %) 。
!H-NMR (300MHz. DMS0-d6, ^ppm ) ： 5.61 ( 2H, s，ベンジル基のメチレン） 、 7.22〜7.45 ( 5H, m, ベンジル基の芳香族 H) 、 8.03 ( 2H, d, J = 6.6 H z, 4—ピリジル基の 2位、 6位） 、 8.46 ( 1H， s，プリン骨格の 8位） 、 8.74 ( 2H， dd, J = 4.5, 1.5 Hz， 4—ピリジル基の 3位、 5位） 、 12.72 ( 1H, br. s,NH)
TOF-MS ： 304 for d 4N50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98.0 %、 保持時間 15.76分
【実施例 1 4 1】
7— （4—カルボキシベンジル） 一 2—プロピルヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4—ベンジリデンァミノ— 5—イミダゾールカルボ キサミ ド 3.13 g ( 14.6 mmol ：)を、 塩化ベンジルの代わりに 4一ブロモメチル安 息香酸メチルを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中和す ることにより、 4—アミノー 1一 （4—メ トキシカルボ二ルペンジル） 一 5—ィ ミダゾールカルボキサミ ド 3.61 gを得た。 収率 90 % (3段階） 。
上で得た 4—ァミノ一 1一 （4—メ トキシカルボニルべンジル） 一 5—イミダ ブールカルボキサミ ド 1.30 g (4.74 隱 ol)を、 実施例 2 1のアミ ド化条件で反応 、 後処理することにより、 4一プロパノィルァミノー 1 — ( 4ーメ トキシカルボ 二ルペンジル） — 5—イミダゾールカルボキサミ ド 1.40 gを得た （収率 89 ¾) 。 上で得たアミ ド 1.30 g (3.94画 ol)を、 実施例 1の環化条件で 4時間反応し、 後処理することにより、 7— ( 4—カルボキシベンジル） — 2—ェチルヒポキサ ンチン 0.95 gを得た （収率 81 %) 。
!H-NMR (300MHz. DMS0-d6, 5p m ) ： 1.21 ( 3H, t， J = 7.5 Hz，ェチル基の メチル ：)、 2.61 ( 2H, q, J = 7.5 Hz,ェチル基のメチレン ）、 5.62 ( 2H， s， ベンジル基のメチレン ：)、 7.35 ( 2H， d, J = 12 Hz, 4一カルボキシベンジル 基の 3位、 5位） 、 7.87 (2H, d, J = 12 Hz, 4—カルボキシベンジル基の 2位 、 6位 ）、 8.28 ( 1H, s，プリン骨格の 8位 ）、 12.11 ( 1H, br. s， NH )、 1 2.90 (1H, br.s， COOH )
TOF-MS ： 299 for C15H15N403 (M+H) HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 92 、 保持時間 14.47 分 【実施例 1 4 2】
7 - (2—メチルベンジル） 一 2—フエニルヒポキサンチン
実施例 1 1 9と同様にして得た 4—アミノー 1一 （2—メチルベンジル） 一 5 —イミダゾ一ルカルボキサミ ド塩酸塩 1.50 g (5.62腿 ol)を、 実施例 1のアミ ド 化条件で反応、 後処理することにより、 4一ベンゾィルアミノー 1一 （2—メチ ルペンジル） _ 5—イミダゾールカルボキサミ ド 0.69 gを得た （収率 37 %) 。
上で得たアミ ド 0.65 g (1.94 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 8時間反応し、 後処理することにより、 7— (2—メチルベンジル） 一 2—フエニルヒポキサン チン 0.43 gを得た （収率 70 ¾) 。
'H-NMR (300MHz. DMS0-d6， Spp ) ： 5.63 ( 2H, s, 2—メチルベンジル基の メチレン） 、 6.81 ( 1H, d, J = 7.8 Hz, 2—メチルベンジル基の芳香族 H) 、
7.10 〜7.25 ( 3H, m, 2—メチルベンジル基の芳香族 H) 、 7.48 〜7.54 ( 3 H, m, 2位フヱニル基の 3位、 4位、 5位） 、 8.08 ( 2H, dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 2位フヱニル基の 2位、 6位） 、 8.23 ( 1H, s,プリン骨格の 8位） 、 12.48 (
1H, br.s.NH)
T0F-MS ： 317 for d 7N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 96.4 %、 保持時間 18.49 分
【実施例 1 4 3】
7— （ 3， 5—ジメチルベンジル） - 2 -ェ_チルヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4—ベンジリデンァミノー 5—イミダゾールカルボ キサミ ド 3.15 g ( 14.7 mmol ：)を、 塩化ベンジルの代わりに別途調製した 3， 5 一ジメチルペンジルクロリ ドを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加 水分解、 中和することにより、 4—アミノー 1— ( 3, 5—ジメチルペンジル） ― 5—ィミダゾ一ルカルポキサミ ド 2.28 gを得た。 収率 63 % (3段階） 。
上で得たァミン 1.28 g (5.24 腿 ol)を、 実施例 2 1のァミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 1— ( 3， 5—ジメチルベンジル） 一 4—プロパノィルァ ミノー 5—イミダゾールカルボキサミ ド 1.18 gを得た （収率 75 ¾) 。
上で得たアミ ド 1.10 g (3.66 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 4時間反応し、 後処理することにより、 7 - (3, 5—ジメチルペンジル） 一 2—ェチルヒポキ サンチン 0.84 gを得た （収率 81 %) 。
'H-NMR (300MHz. DMS0-d6, dppm ) ： 1.20 ( 3H, t， J = 7.4 Hz,ェチル基の メチル ヽ 2.21 ( 6H， s, 3, 5—ジメチルペンジルのメチル基 ：)、 2.60 ( 2H, q, J = 7.4 Hz，ェチル基のメチレン ）、 5.54 ( 2H, s， 3, 5—ジメチルベンジ ル基のメチレン ）、 6.89 ( 1H， s, 3, 5—ジメチルベンジル基の 4位 ）、 6.9 3 ( 2H, s， 3， 5—ジメチルベンジル基の 2位、 6位 ）、 8.27 ( 1H, s，プリン 骨格の 8位 ~)、 12.20 ( 1H, br.s，NH )
T0F-MS ： 283 for C16H19N40 ( +H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 90 、 保持時間 17.47 分
【実施例 1 4 4】
2—ェチル— 7— (2—ナフチルメチル） ヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4—ベンジリデンァミノ— 5—イミダゾールカルボ キサミ ド 2.14 g ( 9.99 誦 ol ：)を、 塩化ベンジルの代わりに 2—クロロメチルナ フタレンを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中和するこ とにより、 4一アミノー 1一 （2—ナフチルメチル） 一 5—イミダブールカルボ キサミ ド 1.12 gを得た。 収率 42 % (3段階） 。
上で得たァミン 1.00 g (3.76 mmol)を、 実施例 2 1のァミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 1— (2—ナフチルメチル） 一 4—プロパノィルァミノ一 5—ィミダゾールカルボキサミ ド 0.83 gを得た （収率 68 %) 。
上で得たアミ ド 0.80 g (2.5 mmol) を、 実施例 1の環化条件で 2時間反応し、 後処理することにより、 2—ェチルー 7— （2—ナフチルメチル） ヒポキサンチ ン 0.73 gを得た （収率 97 ¾) 。 :H-N R (300MHz, DMSO- d8， 5ppm ) ： 1.19 ( 3H， t, J = 7.7 Hz,ェチル基の メチル ）、 2.59 ( 2H， q， J = 7.7 Hz,ェチル基のメチレン ）、 5.54 ( 2H， s, ナフチルメチル基のメチレン ；)、 7.47〜7.52 ( 3H, m, ナフチル基の 3位、 6位 、 7位 ）、 7.79〜7.89 ( 4H， m. ナフチル基の 1位、 4位、 5位、 8位 ）、 8.3 6 ( 1H, s,プリン骨格の 8位 ）、 12.16 ( 1H, br. s.NH )
T0F-MS ： 305 for C18H17N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98 %、 保持時間 17.71 分
【実施例 1 4 5】
7—ベンジルー 2— （4— (N—メチルァミノ） フエニル） ヒポキサンチン 参考例 2と同様にして得た 4一アミノー 1 一ベンジル— 5—ィミダゾ一ルカル ボキサミ ド 2.16 g (9.99 隱 ol)を、 3 -ピリジル酢酸塩酸塩の代わりに別途調製 した 4一 （N— t一ブチルォキシカルボニル— N—メチルァミノ） 安息香酸を用 レ、、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 1—ベンジル— 4 - (4 - (N— t—ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） ベンゾィル ァミノ） — 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 3.10 gを得た （収率 69 ¾) 。
上で得たァミ ド 3.10 g (6.90 mmol)を、 実施例 1の環化条件で 9時間反応し、 後処理することにより、 7—べンジルー 2— （4— (N— t—ブチルォキシカル ボニルー N—メチルァミノ） フエニル） ヒポキサンチン 2.60 gを得た （収率 87%)。 上で得たカーバメート 2.59 g (6.00 mmol)を、 トリフルォロ酢酸 18 ml で処理 後、 中和することにより、 7—ベンジル一 2— （4一 （N—メチルァミノ） フエ ニル） ヒポキサンチン 1.96 gを得た （収率 98 %) 。
'H-NMR (270MHz, DMS0-d6, 5ppm ) ： 2.74 ( 3H, s，N—メチル基 ）、 5.56 C 2H, s， ベンジル基のメチレン ）、 6.32 ( 1H, br s, メチルァミノ基の NH ). 6.59 ( 2H， d， J = 8.7 Hz， 4—メチルァミノフエニル基の 3位、 5位 ）、 7.25〜7.39 ( 5H, m, ベンジル基 ）、 7.92 ( 2H， d, J = 8.7 Hz, 4—メチル ァミノフエニル基の 2位、 6位 ）、 8.34 ( 1H， s,プリン骨格の 8位 ）、 12.0 8 ( 1H， br.s. NH )
TOF-MS ： 332 for C19H18N50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 100 % 、 保持時間 15.26 分
【実施例 1 4 6】
7 - (3—フエニルプロピル） 一 2—プ口—ピルヒポキサンチン
実施例 1 1 4と同様にして得た 4—アミノー 1 一 （ 3—フエニルプロピル） ― 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2.00 g (8，19 mmol)を、 無水プロピオン酸の代 わりに無水ブタン酸を用い、 実施例 2 1のアミ ド化条件で反応、 後処理すること により、 4ーブタノィルアミノー 1— (3—フエニルプロピル） 一 5—イミダゾ —ルカルボキサミ ド 2.48 gを得た （収率 96 %) 。
上で得たアミ ド 2.47 g (7.86 麵 ol)を、 実施例 1の環化条件で 3時間反応し、 後処理することにより、 7— (3—フエニルプロピル） — 2—プロピルヒポキサ ンチン 1.50 gを得た （収率 64 %) 。
^-NMR (270MHz. DMS0-d6， <5ppra ) ： 0.90 ( 3H, t， J = 7.3 Hz,プロピル基 のメチル ：)、 1.70 ( 2H, tq， J = 7.3, 7.3 Hz,プロピル基の 2位のメチレン ） 、 2.13 ( 2H, tt, J = 7.3, 7.3 Hz,フエニルプロピル基の 2位のメチレン ）、
2.51 〜2.58 ( 4H, m, プロピル基の 1位のメチレン， フエニルプロピル基の 3 位のメチレン ）、 4.32 ( 2H, t, J = 7.3 Hz，フエニルプロピル基の 1位のメチ レン ）、 7.13 〜7.29 ( 5H, m, フエニル基 ）、 8.16 ( 1H， s，プリン骨格の 8 位 ：)、 12.14 ( 1H, br.s, NH )
TOF-MS ： 297 for C17H21N40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99 L 保持時間 17.40 分
【実施例 1 4 7】
7 - ( 4— t一ブチルベンジル） 一 2—プロピルヒポキサンチン
実施例 5 7と同様にして得た 4—ァミノー 1 — (4一 t一ブチルベンジル） 一 5—ィミダゾールカルボキサミ ド 2.45 g (9.00画 ol)を、 無水プロピオン酸の代 わりに無水ブタン酸を用い、 実施例 2 1のアミ ド化条件で反応、 後処理すること により、 4ーブタノィルァミノ一 1 — ( 4— t—ブチルベンジル） 一 5—イミダ ゾ一ルカルポキサミ ド 2.07 gを得た （収率 67 ¾) 。
上で得たアミ ド 2.06 g (6.02議 ol)を、 実施例 1の環化条件で 8時間反応し、 後処理することにより、 7— (4— t—ブチルベンジル） — 2—プロピルヒポキ サンチン 1.78 gを得た （収率 89 %) 。
!H-NMR (270MHz, DMSO-de, <5ppm ) ： 0.90 ( 3H, t， J = 7.3 Hz,プロピル基 のメチル ；)、 1.23 ( 9H, s， t—ブチル基のメチル ：)、 1.69 ( 2H, tq， J = 7. 3, 7.3 Hz，プロピル基の 2位のメチレン ）、 2.55 ( 2H, t, J = 7.3 Hz，プロピ ル基の 1位のメチレン ）、 5.48 ( 2H, s,ベンジル基のメチレン ）、 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz, 4 - t -ブチルベンジル基の 3位、 5位） 、 7.35 (2H， d, J = 8 .6 Hz, 4— t—ブチルベンジル基の 2位、 6位） 、 8.31 ( 1H， s,プリン骨格の 8位 12.13 ( 1H， br.s, NH )
T0F-MS ： 325 for C13H25N40 ( +H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 91 %、 保持時間 17.83 分
【実施例 1 4 8】
7- (4一フルォロベンジル） 一 2—プロピルヒポキサンチン
実施例 5 8と同様にして得た 4—アミノー 1 一 （4—フルォロベンジル） ― 5 一イミダゾ一ルカルポキサミ ド 2.0 g (8.5 圆 ol)を、 無水プロピオン酸の代わり に無水ブタン酸を用い、 実施例 2 1のアミ ド化条件で反応、 後処理することによ り、 4—ブタノィルァミノ一 1一 （4一フルォロベンジル） 一 5—イミダゾ一ル カルボキサミ ド 1.62 gを得た （収率 63 %) 。
上で得たアミ ド 1.61 g (5.29 腿 ol)を、 実施例 1の環化条件で 3時間半反応し、 後処理することにより、 7— (4—フルォロベンジル） — 2—プロピルヒポキサ ンチン 1.35 gを得た （収率 89 %) 。
!H-NMR (270MHz, DMS0-d6， <5ppm ) ： 0.89 ( 3H, t, J = 7.3 Hz，プロピル基 のメチル ）、 1.69 ( 2H, tq, J = 7.3, 7.3 Hz，プロピル基の 2位のメチレン ） 、 2.55 ( 2H, t， J = 7.3 Hz，プロピル基の 1位のメチレン ）、 5.51 ( 2H， s, 4—フルォロベンジル基のメチレン ）、 7.24 ( 2H, t, J = 8.7 Hz， 4一フルォ 口べンジル基の 3， 5 位） 、 7.45 ( 2H， dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 4—フルォロベン ジル基の 2， 6 位） 、 8.33 ( 1H, s,プリン骨格の 8位 ）、 12.15 ( 1H, br.s, NH )
T0F- S ： 287 for Ci5H16FN40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 94 %、 保持時間 16.66 分
【実施例 1 4 9】
7 - ( 3一フルォロベンジル) — 2—プ πピルヒポキサンチン
実施例 8 2と同様にして得た 4一アミノー 1 — ( 3—フルォロベンジル） — 5
—イミダゾールカルボキサミ ド 5.15 g (21.9 mraol)を、 無水プロピオン酸の代わ りに無水ブタン酸を用い、 実施例 2 1のアミ ド化条件で反応、 後処理することに より、 4ーブタノィルアミノー 1一 （3—フルォロベンジル） 一 5—イミダブー ルカルポキサミ ド 6.25 gを得た （収率 94 %) 。
上で得たアミ ド 6.20 g (20.4 mniol)を、 実施例 1の環化条件で 2時間反応し、 後処理することにより、 7— (3—フルォロベンジル） 一 2—プロピルヒポキサ ンチン 5.38 gを得た （収率 92 %) 。
!H-NMR (270MHz. DMS0-d6> < ppm ) ： 0.90 ( 3H, t, J = 7.4 Hz,プロピル基 のメチル ）、 1.70 ( 2H, tq， J = 7.5, 7.4 Hz，プロピル基の 2位のメチレン ） 、 2.56 ( 2H, t， J = 7.5 Hz,プロピル基の 1位のメチレン ）、 5.50 ( 2H， s, ベンジル基のメチレン ）、 7.09 〜7.24 ( 3H， m, 3—フルォ口べンジル基 ）、
7.09 〜7.24 ( 3H, m, 3—フルォロベンジル基ヽ、 8.35 ( 1H, s，プリン骨格 の 8位 ）、 12.15 ( 1H, br.s, NH )
T0F-MS ： 287 for C15H16FN40 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98 、 保持時間 18.55 分 【実施例 1 5 0】
7— (4— t—ブチルベンジル) - 2 - (4—ピリジル) ヒ^！キサンチン
実施例 5 7と同様にして得た 4ーァミノ— 1一 （4一 t一ブチルベンジル） 一 5—イミダゾールカルポキサミ ド塩酸塩 1.63 g (5.28 誦 ol)を、 ベンゾィル =ク ロリ ドの代わりに常法により別途調製したイソニコチン酸クロリ ドを用い、 実施 例 1のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 1 — (4一 t—プチルペン ジル） 一 4— ( 4—ピリジルカルボニルァミノ） 一 5—イミダゾールカルボキサ ミ ド 1.78 gを得た （収率 89 %) 。
上で得たァミ ド 1.77 g (4.69 圆 ol)を、 実施例 1の環化条件で 6時間反応し、 後処理することにより、 7— （ 4一 t—ブチルベンジル） — 2— (4—ピリジル） ヒポキサンチン 1.25 gを得た （収率 74 %) 。
!H-NMR (270MHz. DMSO- d6， <5ppm ) ： 1.23 ( 9H, s, t—プチル基のメチル ） 、 5.57 ( 2H, s， 4— t—ブチルベンジル基のメチレン ）、 7.3K 2H, d， J 二 8.6 Hz, 4— t—ブチルベンジル基の 3位、 5位） 、 7·36 ( 2Η， d, J = 8.6 H z, 4— t—ブチルベンジル基の 2位、 6位） 、 8.05(2H， dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 4—ピリジル基の 2位、 6位 ）、 8.40 ( 1H, s, プリン骨格の 8位 ）、 8.72 ( 2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 4- ピリジル基の 3位、 5位 ）、 12.74 ( 1H， br. s, NH )
TOF-MS ： 360 for C21H22N50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 97 %、 保持時間 18.58 分
【実施例 1 5 1】
7 - ( 4一フルォロベンジル) — 2— （4—ピリジル） ヒポキサンチン
実施例 5 8と同様にして得た 4—ァミノ— 1 — (4—フルォロベンジル） 一 5 一イミダブールカルボキサミ ド 2.0 g (8.5 ramol)を、 シクロペンチル酢酸の代わ りにイソニコチン酸を用い、 実施例 1 9のアミ ド化条件で反応、 後処理すること により、 1 一 （4—フルォロベンジル） 一 4一 （ 4—ピリジルカルボニルァミノ） 一 5—イミダゾールカルポキサミ ド 1.87 gを得た （収率 65 ¾) 。
上で得たアミ ド 1.87 g (5.51 讓 ol)を、 実施例 1の環化条件で 5時間 2 0分反 応し、 後処理することにより、 7— (4—フルォロベンジル） 一 2— (4—ピリ ジル） ヒポキサンチン 1.32 gを得た （収率 75 ¾) 。
JH-N (300MHz. DMS0-d6, dppm ) ： 5.58 ( 2H, s， 4—フルォロベンジル基 のメチレン） 、 7.18(2H, t， J = 8.7 Hz, 4—フルォ口べンジル基の 2位、 6位） 、 7.45 ( 2H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 4—フルォ口べンジル基の 3位、 5位） 、
8.02 ( 2H, d, J = 6.0 Hz, 4 -ピリジル基の 2位、 6位） 、 8· 46 ( 1H, s,プ リン骨格の 8位） 、 8.73 ( 2H, d, J = 6.0 Hz, 4 -ピリジル基の 3位、 5位） 、 12.76 ( 1H， br.s，NH)
T0F-MS ： 322 for C17H13FN50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 90.9 %、 保持時間 16.32 分
【実施例 1 5 2】
2—ェチル一 7— (4— (2—テトラゾリルフヱニル） ベンジル） ヒポキサンチ ン
参考例 1 と同様にして得た 4一べンジリデンァミノ— 5—イミダゾ一ルカルボ キサミ ド 2.36 g ( 11.0 画 ol ：)を、 塩化ベンジルの代わりに 4 ' 一ブロモメチル 一 2—シァノビフヱニルを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分 解、 中和することにより、 4—アミノー 1— (4— (2—シァノフェニル） ベン ジル） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 2.38 gを得た。 収率 68 % (3段階） 。 上で得たアミン 2.00 g (6.30 匪 ol)を、 実施例 2 1のアミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 1— ( 4一 ( 2—シァノフエニル） ベンジル） 一 4—プロ パノィルァミノ— 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2.24 gを得た （収率 95 ¾) 。 上で得たアミ ド 2.17 g (5.81 mmol)をトルエン 30 ml に懸濁し、 アジ化トリメ チルスズ 5.00 g (24.3匪 ol)を加え、 2 3時間加熱環流した。 結晶を加温下濾別 し、 1規定塩酸含有メタノールに一旦溶解し、 4規定水酸化ナトリウム水溶液で 中和した。 メタノールを留去後、 冷却して生じた結晶を濾取し、 熱エタノールに 懸濁して精製することにより、 2—ェチル— 7— （4 - (2—テトラゾリルフエ ニル） ベンジル） ヒポキサンチン 1.93 gを得た （収率 83 %) 。
'H-N R (300MHz. DMS0_d6， ^ppm ) ： 0.95 ( 3H, t, J = 7.2 Hz，ェチル基の メチル )、 2.35 ( 2H, q, J = 7.2 Hz，ェチル基のメチレン ：)、 5.24 ( 2H, s, ベンジル基のメチレン ：)、 6.78 ( 2H, d， J = 8.1 Hz,ベンジル基の 3位、 5位
), 7.01 ( 2H, d， J = 8.1 Hz,ベンジル基の 2位、 6位 ヽ 7.16 〜7.30 ( 4 H, m， テトラゾリルフエ二ル基 ）、 8.05 ( 1H, s,プリン骨格の 8位 ）、 11.88 (
1H, br.s, NH )
T0F-MS ： 399 for C21H19N80 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 94 、 保持時間 17.78分
【実施例 1 5 3】
7 - (4 - t一ブチルベンジル) - 2 - ( 3一 （N—メチルァミノ） フエニル) ヒポキサンチン
実施例 5 7と同様にして得た 4一アミノー 1— (4一 t—プチルペンジル） 一 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 4.31 g (14.0 mmol)を、 3—ピリジル酢酸塩酸 塩の代わりに 3 - (N— t一ブチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） 安息 香酸を用い、 実施例 1 7のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 1一 （ 4一 t—ブチルベンジル） 一 4— (3— （N— t—ブチルォキシカルボ二ルー N ーメチルァミノ） ベンゾィルァミノ） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 4.59 g を得た （収率 65 ¾) 。
上で得たアミ ド 4.58 g (9.06腿 ol)を、 実施例 1の環化条件で 1 0時間反応し、 後処理することにより、 7— (4— t一ブチルベンジル） — 2— ( 3 - (N— t 一ブチルォキシカルボニル— N—メチルァミノ） フヱニル） ヒポキサンチン 3.18 gを得た （収率 72 %) 。 上で得たカーバメート 3.18 g (6.52讓 ol)を、 トリフ ルォロ酢酸 19.6 ral で処理後、 中和することにより、 7— (4— t—ブチルベン ジル） 一 2— (3 - (N—メチルァミノ） フエニル） ヒポキサンチン 1.93 gを得 た （収率 76 %) 。
JH-NMR (270MHz, DMS0-d6.5ppm ) ： 1.24 ( 9H, s, t—プチル基のメチル ） 、 2.74 ( 3H, d, J = 4.8 Ηζ,Ν—メチル基 、 5.54 ( 2Η, s, 4— t—プチル ベンジル基のメチレン ：)、 5.88 ( 1H, d, J = 4.8 Hz, メチルァミノ基の NH ) 、 6.69〜6.72 ( 1H, m， 3—メチルァミノフエニル基の 4位 ）、 7.16 〜7.26 (
3H， ra, 3—メチルァミノフエニル基の 2位、 5位、 6位 ）、 7.31( 2H， d, J = 8.5 Hz, 4一 t一ブチルベンジル基の 3位、 5位 ）、 7.37( 2H, d, J = 8.5H z， 4— t—ブチルベンジル基の 2位、 6位 ）、 8.39 ( 1H， s,プリン骨格の 8位
)、 12.32 ( 1H, br.s, NH )
T0F-MS ： 388 for C23H N50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99.6 、 保持時間 19.40 分
【実施例 1 5 4】
7— （ 4— t—ブチルベンジル） 一 2 - C 4 - (N—メチルァミノ） フエニル） ヒポキサンチン
実施例 5 7と同様にして得た 4ーァミノ— 1 一 （ 4— t—プチルペンジル） ― 5—イミダゾールカルボキサミ ド 2.65 g (9.71 mmol)を、 シクロペンチル酢酸の 代わりに別途調整した 4 - (N— t—プチルォキシカルボ二ルー N—メチルァミ ノ） 安息香酸を用い、 実施例 1 9のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 1一 （ 4— t一ブチルベンジル） 一 4一 （4— (N— t一ブチルォキシカルボ二 ルー N—メチルァミノ） ベンゾィルァミノ） 一 5—イミダゾ一ルカルボキサミ ド 2.69 gを得た (収率 55 %)
上で得たァミ ド 2.69 g (5.30 隨 ol)を、 実施例 1の環化条件で 1 1時間 4 0分 反応し、 後処理することにより、 7— (4— t—ブチルベンジル） 一 2— (4 - (N— t—ブチルォキシカルボニル一 N—メチルァミノ） フヱニル） ヒポキサン チン 2.04 gを得た （収率 79 %) 。 上で得たカーバメート 1.98 g (4.07匪 ol)を、 トリフルォロ酢酸 12.2 ml で処 理後、 中和することにより、 7 - (4— t一ブチルベンジル） — 2— (4— (N ーメチルァミノ） フヱニル） ヒボキサンチン 1.46 gを得た （収率 93 ) 。
!H-N R (270MHz, DMS0-d6, 5ppm ) ： 1.23 ( 9H, s， t—プチル基のメチル） 、 2.74 ( 3H, d, J = 4.9 Hz，N—メチル） 、 5.51 ( 2H, s, 4— t一ブチルベ ンジル基のメチレン） 、 6.31 ( 1H, q, J = 4.9 Hz, NH) 、 6.59 ( 2H, d, J
= 8.6 Hz, 4—メチルァミノフエニル基の 3位、 5位） 、 7.30 ( 2H， d， J = 8 .4 Hz， 4— t一ブチルベンジル基の 3位、 5位） 、 7.36 ( 2H， d， J = 8.4 Hz， 4一 t—ブチルベンジル基の 2位、 6位） 、 7.92 ( 2H, d, J = 8.6 Hz， 4ーメ チルアミノフヱニル基の 2位、 6位） 、 8.33 ( 1H， s，プリン骨格の 8位） 、 1 2.01 ( 1H, br.s，アミ ド NH)
T0F-MS ： 388 for C23H26N50 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98.1 %、 保持時間 19.98 分
【実施例 1 5 5】
2—ェチルー 7— （2—フエノキシェチル） ヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4一べンジリデンァミノ— 5—イミダゾ一ルカルボ キサミ ド 2.00 g ( 9.33 mmol ：)を、 塩化ベンジルの代わりに 2—ブロモフエネト ールを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中和することに より、 4—ァミノ一 1 — (2—フエノキシェチル） 一 5—イミダゾールカルボキ サミ ド 1.77 gを得た。 収率 77 % (3段階） 。
上で得たアミン 0.50 g (2.0 mmol) を、 実施例 2 1のァミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 未精製の 1 _ (2—フエノキシェチル） — 4—プロパノィ ルァミノー 5—イミダゾールカルポキサミ ドを得た。
上で得た未精製のアミ ドを、 実施例 1の環化条件で 3時間反応し、 後処理する ことにより、 2—ェチルー 7— (2—フヱノキシェチル） ヒポキサンチン 0.37 g を得た （収率 64 %、 2段階） 。 'H-N R (300MHz, DMS0-d6, 5ppm ) ： 1.20 ( 3H, t， J = 7.6 Hz,ェチル基の メチル） 、 2.60 ( 2H, q， J = 7.6 Hz,ェチル基のメチレン） 、 4.35 ( 2H, m， 2—フエノキシェチル基のプリン環側 （ 1位） メチレン） 、 4.68 ( 2H, m， 2 - フエノキシェチル基のフエノキシ基側 （2位） メチレン） 、 6.87〜6.96 ( 3H, m, フヱノキシ基の 2位、 4位、 6位） 、 7.21 〜7.29 ( 2H, m, フエノキシ基 の 3位、 5位） 、 8.20 ( 1H, s，プリン骨格の 8位） 、 12.20 ( 1H, br.s, NH )
T0F- S ： 285 for C15H17N402 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99.1 %、 保持時間 15.04 分
【実施例 1 5 6】
2ーェチルー 7 - ( 3—フエノキシプロピル） ヒポキサンチン
参考例 1 と同様にして得た 4一べンジリデンアミノー 5—イミダゾールカルボ キサミ ド 2.02 g ( 9.43 mmol )を、 塩化ベンジルの代わりに 3—プロモー 1 ーフ エノキンプロパンを用い、 参考例 2の条件に従ってアルキル化、 酸加水分解、 中 和することにより、 4ーァミノ一 1一 （3—フエノキシプロピル） 一 5—イミダ ゾ一ルカルボキサミ ド 2.00 gを得た （収率 81 %、 3段階） 。
上で得たァミン 0.50 g (1.9 mmol) を、 実施例 2 1のァミ ド化条件で反応、 後 処理することにより、 未精製の 1 一 （3—フエノキシプロピル） — 4—プロパノ ィルアミノー 5—イミダゾールカルボキサミ ドを得た。
上で得た未精製のアミ ドを、 実施例 1の環化条件で 3時間反応し、 後処理する ことにより、 2 _ェチル一 7— (3—フエノキシプロピル） ヒポキサンチン 0.47 gを得た （収率 82 2段階） 。
'H-NMR (300MHz, DMS0-d6, dppm ) ： 1.20 ( 3H， t， J = 7.6 Hz，ェチル基の メチル） 、 2.28 ( 2H， t-like, J = 6.1 Hz, 3—フエノキシプロピル基の中央 メチレン） 、 2.60 ( 2H， q， J = 7.5 Hz，ェチル基のメチレン） 、 3.92 ( 2H, m, 2—フエノキシェチル基のプリン環側 （ 1位） メチレン） 、 4.46 ( 2H, m, 2— フエノキシェチル基のフエノキシ基側 （2位） メチレン） 、 6.82〜6.95 ( 3H, m, フヱノキシ基の 2位、 4位、 6位） 、 7.21 〜了.29 ( 2H, m, フエノキシ基 の 3位、 5位） 、 8.13 ( 1H, s，プリン骨格の 8位） 、 12.14 ( 1H, br.s,NH )
T0F-MS ： 299 for C16H19N402 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 99.6 %、 保持時間 15.38分
【実施例 1 5 7】
2 - (2—フルオロフヱニル） 一 7— （2—フ Xノキシェチル） ヒポキサンチン 実施例 1 5 5と同様にして得た 4—アミノ— 1 一 （ 2—フエノキシェチル） ―
5—イミダゾールカルボキサミ ド 1.00 g (4.06 隱 ol)を、 塩化ベンブイルの代わ りに 2—フルォロベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 22のアミ ド化条件で反応、 後処理することにより、 4— ( 2—フルォロベンゾィルァミノ） 一 1— (2—フ エノキシェチル） — 5—イミダゾールカルボキサミ ド 1.39 gを得た （収率 93 ¾) o 上で得たアミ ド 1.25 g (3.39 mraol)を、 実施例 1の環化条件で 1 3時間反応し、 後処理することにより、 2— （2 -フルオロフェニル） 一 7— (2—フエノキシ ェチル） ヒポキサンチン 0.88 gを得た （収率 75 %) 。
'H-NMR (270MHz. DMS0-d6, 6ppm ) ： 4· 40 ( 2H, m， 2—フエノキシェチル基 のプリン環側メチレン） 、 4.75 ( 2H， m， 2—フエノキシェチル基のフエノキシ 基側メチレン） 、 6.90〜6.96 ( 3H, m, フエノキシ基の 2位、 4位、 6位） 、
7.23〜7.41 ( 4H, m, フヱノキシ基の 3位、 5位、 2—フルオロフヱニル基の 3位、 5位） 、 7.54 ~7.64 ( 1H， m, 2—フルオロフェニル基の 4位） 、 7.6 7〜7.75 ( 1H, m， 2—フルオロフェニル基の 6位） 、 8.33 ( 1H， S，プリン骨 格の 8位） 、 12.62 ( 1H, br.s.NH)
T0F-MS ： 351 for C19H16FN402 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98.2 %、 保持時間 17.47 分
【実施例 1 5 8】 2 - ( 2一フルオロフェニル) 一 7— （ 3—フエノキシプロピル） ヒポキサンチ _
実施例 1 5 6と同様にして得た 4一アミノー 1一 （ 3—フエノキシプロピル） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 1.00 g (3.84匪 ol)を、 塩化ベンゾィルの代 わりに 2—フルォロベンゾイルクロリ ドを用い、 実施例 2 2のアミ ド化条件で反 応、 後処理することにより、 4一 （2—フルォロベンゾィルァミノ） — 1 — (3 一フエノキシプロピル） 一 5—イミダゾールカルボキサミ ド 1.35 gを得た （収率 92 ¾) 。
上で得たアミ ド 1.26 g (3.30 腿 ol)を、 実施例 1の環化条件で 1 3時間反応し、 後処理することにより、 2— (2—フルオロフェニル） 一 7— ( 3—フエノキシ プロピル） ヒポキサンチン 0.95 gを得た （収率 79 ¾) 。
!H-NMR (270MHz, DMS0-d6, (5ppm ) ： 2.33 ( 2H, t- like, J = 6.1 Hz, 3 - フエノキシプロピル基の中央 （ 位） メチレン） 、 3.97 ( 2H, t, J = 5.7 Hz, 2—フエノキシェチル基のプリン環側 （ひ位） メチレン） 、 4.53 ( 2H， t, J = 6.6 Hz, 2—フヱノキシェチル基のフエノキシ基側 （ァ位） メチレン） 、 6.84 〜6.96 ( 3H, m， フヱノキシ基の 2位、 4位、 6位） 、 7.22〜7.41 ( 4H, ra, フエノキシ基の 3位、 5位、 2—フルオロフェニル基の 3位、 5位） 、 7.55〜 7.64 ( 1H, m, 2—フルオロフェニル基の 4位） 、 7.67〜7.75 ( 1H， m， 2—フ ルオロフヱニル基の 6位） 、 8.26 ( 1H， s，プリン骨格の 8位） 、 12.57 (1H, br.s, NH)
F-MS ： 365 for C2。H18FN402 (M+H)
HPLC (実施例 1に記載の条件） ：純度 98.5 %、 保持時間 18.37 分
次に、 本発明のプリン誘導体の薬理効果を試験例を挙げて具体的に説明する。 【試験例 1】 （ラッ トの馬杉腎炎モデルに対する効果 腹腔内投与） 本発明のプリン誘導体が腎炎を抑制する効果を有することを検証するため、 糸球 体腎炎の薬理的モデルであるラッ トの馬杉腎炎モデルに対する抑制効果を下記の 方法により評価した。
本評価法では 8週合ウィスター系雄性ラッ トに抗ラッ ト糸球体基底膜抗体含有ゥ サギ血清 （抗 GBM血清） を投与することにより馬杉腎炎を惹起した。 なお、 用 いた抗 GBM血清は 「腎と透析」 3 1巻、 臨時増刊号、 P 2 0 2— 6 ( 1 9 9 1 ) に記載の方法に従って調製した。 抗 GBM血清の投与は惹起量 0. 1 2 5m l Z 3 0 0 gを静脈内投与した。 当該被験化合物は体重あたりの投与量を所定の値に 採り、 0. 5 %CMC— Na水溶液に懸濁し、 惹起 （抗 GBM血清投与） の当日 より 5日間にわたって 1 日 1回腹腔内投与した。 一方対照群には同じ用量の媒体 0. 5 % CMC— N a水溶液のみを投与した。 前記の被験化合物投与期間中、 2 4時間ごとに蓄尿を採取し、 尿中の蛋白量を測定した。
前記する該被験化合物の体重あたりの投与量を 3 Omg/k gとした際の尿中の 蛋白量を調べ ·、 馬杉腎炎に対する抑制効果を評価した。 表 1に、 代表例として実 施例 1、 7、 9、 1 6、 2 1、 22、 2 3、 2 4、 2 6、 2 7、 3 0、 3 4、 4 4、 4 7、 5 4、 8 1、 8 2、 8 7、 8 8、 1 0 2、 1 3 3、 1 4 0、 1 4 1の 化合物に対する結果を例示する。 該被験化合物を投与しなレ、対照群と比較すると 尿蛋白量の上昇が明確に抑制されている。 なお、 対照群の値は実験毎で若干変動 するが、 表中には平 的な値を示した。
【表 1】
尿蛋白量 （4日目） 尿量 （4日目）
(mg/d 1 ) (m l )
対照群 123.6±12.8 11.1±0·7
実施例 1の化合物 24.4±7.2 12.6±2.3
実施例 7の化合物 23.7±6.4 8.8±1.2
実施例 9の化合物 21.7±6.4 9.1±0.3
実施例 1 6の化合物 10.5±1.0 8.9±0.7
実施例 2 1の化合物 16.3±4.4 7.9±1.3 実施例 2 2の化合物 34.2±8.9 11.0±0.8
実施例 2 3の化合物 36.6±6.1 9.5±0.3
実施例 24の化合物 85.3± 11.1 10.6±0.9
実施例 2 6の化合物 65.9±18.9 10.8±0.3
実施例 2 7の化合物 15.3±3.1 12.6±1.4
実施例 3 0の化合物 59.4±20.6 10.7±0.5
実施例 3 4の化合物 48.1 ± 13.4 13.0±4.6
実施例 4 4の化合物 51.4±3.3 13.1±0.7
実施例 4 7の化合物 39.2±5.6 11.1±0.5
実施例 5 4の化合物 61.5±13.7 9.5±0.9
実施例 8 1の化合物 9.7±3.5 10.0±1·7
実施例 8 2の化合物 32.2±9.9 11.4±0.3
実施例 8 7の化合物 15.6±4.7 10.4±0.9
実施例 8 8の化合物 38.6土 14.1 11.9±1.6
実施例 1 0 2の化合物 66.7±20.5 12.3±0.6
実施例 1 3 3の化合物 55.1± 19.9 10.7±1.4
実施例 1 4 0の化合物 35.4± 11.3 13.7±1.8
実施例 1 4 1の化合物 60.7± 11.7 13.3±1.5
テオフィ リン 68.3±11.5 16.4±3.8
数値は平^値土標準誤差を表す。
陽性対象として非選択的なホスフォジエステレーセ （PDE) 阻害剤であるテオ フイリンを投与した群において、 尿蛋白量の上昇が中程度に抑制されているが、 同時に尿量の顕著な上昇が見られた。 これに対し、 該被験化合物の投与群におい ては尿量の上昇が見られないことから、 該被験化合物の抗馬杉腎炎効果は、 PD Ε阻害剤であるテオフィリンで見られるような腎血流量増加による保護作用によ るものではないと推定される。 6 6
【試験例 2】 （ラットの馬杉腎炎モデルに対する効果 経口投与）
本発明のプリン誘導体の経口投与における効果を検証するため、 ラットの馬杉腎 炎モデルに対する経口投与での抑制効果を、 試験例 1の方法と同様な方法を用い、 投与方法を経口投与として評価した。
当該被験化合物は体重あたりの投与量を 5 OmgZkgに採り、 0. 5%CMC _N a水溶液に懸濁し、 惹起 （抗 GBM血清投与） の当日より 5日間にわたって 1日 2回経口投与した。 一方対照群には同じ用量の媒体 0. 5%CMC— Na水 溶液のみを投与した。 前記の被験化合物投与期間中、 24時間ごとに蓄尿を採取 し、 尿中の蛋白量を測定した。
表 2に、 一例として、 実施例 2 1、 1 1 3、 1 2 9、 1 3 1、 1 3 5、 1 4 8の 化合物に対する結果を例示する。 該被験化合物を投与しない対照群と比較すると 尿蛋白量の上昇が明確に抑制されている。 なお、 対照群の値は実験毎で若干変動 するが、 表中には平均的な値を示した。
[表 2】
尿蛋白量 （ 4日目） 体重増加割合 （ 6曰目
(mgZd l ) )
(%)
対照群 135.3±15.1 116.7±0.9
実施例 2 1の化合物 59.4±17.6 115.9±1.2
実施例 1 1 3の化合物 66.7±17.4 112.5±0.9
実施例 1 2 9の化合物 37.8±11.5 116.4±0.6
実施例 1 3 1の化合物 58.1 ±5.6 111.4±2.0
実施例 1 3 5の化合物 56.9±21.3 112.3±2.8
実施例 1 4 8の化合物 76.0±17.6 116.5±0.8
特開平 7-316158の化合物 62.1 ±18.1 103.7±3.0
数値は平均値土標準誤差を表す c 陽性対照として特開平 7-316158号公報記載の代表的な化合物、 2-(4-ヒドロキシ - 3， 5-ジ -t-ブチルフエニル） -6-プロポキシプリンを投与した群において、 尿蛋白 量の上昇は同程度に抑制されているが、 対照群と比較して体重増加割合が低く、 体 重増加抑制傾向が観察された。 これに対し、 本発明のプリン誘導体の投与群の体 重増加割合は対照群とほぼ同じであり、 該被験化合物の投与は体重の増加に何ら 影響を及ぼさなかった。 この点から、 本発明のプリン誘導体は特開平 7- 316158号 記載のプリン誘導体、 即ち、 2- (4-ヒドロキシ -3， 5-ジ -t-プチルフヱニル） -6 -置 換ォキシプリン類と比較して、 毒性がなお一層低く、 長期に亘り投与されること の多い、 腎炎治療薬としてより有用な化合物であるといえる。
【製剤例】
本発明のプリン誘導体を有効成分とする経口錠剤の製剤例を示す。 一例として、 実施例 2 1の化合物の粉末ならびに薬理的に許容される添加剤粉体などを用い、 常法により下記の組成からなる錠剤を調製した。 組 成 一錠当たりの含量 実施例 2 1の化合物 lOOrag
ラクトース 120mg
馬れいしょ澱粉 30mg
ヒドロキシプロピルセルロースナトリウム 5mg
カルボキンメチルセルロース 7mg
ステアリン酸マグネシゥム 0. 5mg
産業上の利用可能性
本発明の新規なプリン誘導体は、 上記の試験例に示す典型的な糸球体腎炎の薬 W
1 6 8 理的なモデルであるラットの馬杉腎炎モデルに対し、 著明な蛋白尿の抑制効果を 有する。 特には、 その蛋白尿の抑制効果は、 P D E阻害剤であるテオフィリンで 見られるような腎血流量増加による保護作用とは異なる薬理作用によるものであ る。 従って、 本発明のプリン誘導体又はその薬理的に許容される塩を含んでなる 薬剤は、 糸球体腎炎による蛋白尿を抑制し、 有効な糸球体腎炎の治療薬となる利 点がある。 加えて、 経口投与が可能なプリン誘導体でもあり、 慢性の糸球体腎炎 は勿論のこと、 急性炎症反応、 免疫反応及び種々の血管作動性物質による腎機能 障害からなる、 各種の原発性腎炎と、 糖尿病や高血圧症を基礎疾患として生じる 二次的腎炎の双方に対して、 その症状を緩和，抑制する薬理作用を示す薬剤とし て利用できる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記の一般式 （ I )
Figure imgf000171_0001
(式中、
R 1は、 炭素数 17以下の炭化水素基、 もしくは、 該炭化水素基中の当該プリン環 2 位の炭素と直接結合しない 1以上の CH2 がカルボニル基、 スルホニル基、 〇ある いは Sの何れかに、 および Zまたは、 該炭化水素基中の当該プリン環 2位の炭素 と直接結合しない 1以上の CHが N、 C-ハロゲンあるいは C-C三 Nの何れかに、 そ れぞれ置き換わってなる基を表し、
R2は、 炭素数 16以下の炭化水素基、 もしくは、 該炭化水素基中の当該プリ ン環 7 位窒素原子上のメチレン基と直接結しない 1以上の CH2 がカルボニル基、 スルホ ニル基、 0あるいは Sの何れかに、 および Zまたは、 該炭化水素基中の当該プリ ン環 7位窒素原子上のメチレン基と直接結合しない 1以上の CHが N、 C-ハロゲン あるいは C- C≡Nの何れかに、 それぞれ置き換わってなる基を表す。 ） で示されるプリン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
2 . R1及びノまたは R2が、 単環炭化水素基または単環炭化水素基を構成する炭素 原子の少なくとも 1つが窒素原子、 酸素原子または硫黄原子若しくはその酸化物 で置換された複素環基である環状構造を含む、 請求の範囲 1に記載のプリン誘導 体またはその薬理的に許容される塩。
3 . R1が、 無置換または置換のフ ニル基、 若しくは、 無置換または置換の 6員 または 5員の複素環芳香族である、 請求の範囲 1に記載のプリン誘導体またはそ の薬理的に許容される塩。
4 . が、 無置換または 1〜2個の置換基を有してもよいフエニル基、 若しくは 、 無置換または 1〜2個の置換基を有してもよいピリ ミジル基である、 請求の範 囲 1に記載のプリン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
5 . R 1が、 ェチル基、 プロピル基、 2 -アミノエチル基、 及び N-メチルアミノメチ ル基、 からなる群から選ばれる基であり、 R2がフヱニル基、 一置換フヱニル基、 ベンジル基、 及び 2-フエニルェチル基からなる群から選ばれる基である、 請求の 範囲 1に記載のプリン誘導体またはその薬理的に許容される塩。
6 . 請求の範囲 1〜 5のいずれかに記載のプリン誘導体またはその薬理的に許容 される塩を有効成分として含んでなる医薬品組成物。
7 . 請求の範囲 1〜5のいずれかに記載のプリン誘導体またはその薬理的に許容 される塩を有効成分として含んでなる腎炎治療薬。
8 . 請求の範囲 1〜 5のいずれかに記載のブリン誘導体またはその薬理的に許容 される塩の医薬品としての使用。
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