WO1999001123A1 - Niedrigdosierte 15-desoxyspergualin-präparate - Google Patents

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Niels Franke
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Niels Franke
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Definitions

  • the present invention relates to the use of 15-deoxysperguaIin for the production of an immunosuppressive, anti-inflammatory and anti-tumor drug for administration to the mucous membrane in a dosage in the range from 20 to 600 ⁇ g / kg body weight daily, in particular for the treatment of autoimmune diseases, inflammatory skin diseases, cancer diseases and to prevent graft rejection.
  • the compound can be prepared either as a racemic mixture (see e.g. US-A-4 51 8 532) or in optically pure form (see e.g. EP-A-0 094 632).
  • 5-deoxyspergualin is administered intravenously in a dose of approx. 4 to 6 / g / kg body weight in order to achieve an immunosuppressive effect.
  • the effect is characterized by an unspecific general suppression of the immune system.
  • the object of the invention is therefore to provide a preparation with few side effects for the treatment of the diseases mentioned, which is easy to use, does not develop any significant side effects even with long-term use and is therapeutically effective. Furthermore, the preparation should also be easy for the patient to use himself.
  • the active ingredient DSG can be applied to the mucous membrane of the nose, the respiratory tract or other mucous membranes in the microgram range using the preferred metered dose aerosol, the single dose being determined by the amount of active ingredient per stroke (200 to 800 micrograms per stroke) is determined.
  • the low and precise dosage in the microgram range makes it possible for the first time to practically achieve the pharmacological effects that can be achieved with this dosage. Local as well as systemic effects are created, since a sufficient amount of the active ingredient is absorbed and gets into the bloodstream. In the low dose range, transdermal systems are also suitable for long-term therapy.
  • the invention relates to the use of 15-deoxysperguaiine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, optionally together with customary auxiliaries and carriers and / or other active ingredients for producing an immunosuppressive anti-inflammatory or anti-tumor drug in the form of a drug for application to the mucous membrane in a dosage of 20 to 600 // g / kg body mass daily preparation, preferably in the form of a metered dose.
  • autoimmune diseases of every genesis and of every organ can be treated, for example myasthenia gravis, myositis, multiple sclerosis, Hashimoto's thyroiditis, athrophic gastritis, ulcerative colitis, nephrotoxic nephritis, lupus diseases, arthritis, scleroderma, granulomatosis, autoimmune myocarditis Autoimmune cytopenia, psoriasis, neurodermatitis, dermatitis herpetiformis, eczema, Graves' disease, pancreatitis, uveitis, ulceris, glomerulonephritis, rheumatoid arthritis, Alzheimer's, AIDS and the like.
  • Treatment is preferred of multiple sclerosis, lupus erythematosus, virus-induced autoimmune diseases, AIDS, glomerulonephritis, psoriasis and neurodermatitis.
  • Cancers that can be treated include leukemia and solid tumors, such as the lungs, breast, sarcomas, ovaries, lymphomas.
  • Graft rejection reactions can occur in the transmission of any human organ or tissue. The fate of the transplant depends largely on the type and extent of the immune response in the recipient. The survival time of the transplant is considerably improved by the immunosuppression caused by the medicament obtained according to the invention.
  • the active ingredient deoxyspergualin could only be administered intravenously or intramuscularly due to the high doses required.
  • the invention allows the active ingredient in the low dosage according to the invention to be administered effectively by mucosal application.
  • the dosage essential in the context of the invention is in the range of 20 to 600 / g / kg of body weight daily. It is preferably reliably observed in that the medicament obtained in accordance with the invention is packaged and used in a metered dose aerosol applicator, which administers a fixed amount of active substance with each actuation. If, for example, the metered dose aerosol device is set up in such a way that aerosol with a content of 500 ⁇ g of active ingredient is sprayed off with each stroke, this results in a patient with a body weight of 60 kg and a dose of 100 g / kg body weight daily per nose side overall 6 pump pulses, corresponding to 2 pump pulses per side 3 times a day.
  • the daily dose is suitably administered in one to three single doses.
  • the dose to be administered in each case is determined by the doctor depending on the severity of the condition to be treated, the age, Gender and weight of the patient and the duration of treatment.
  • the medicament produced according to the invention is preferably formulated as an aerosol, but can also be present, for example, in the form of an ointment, a cream, drops, or a lotion which are formulated for application to the mucous membrane, in particular the nasal mucosa.
  • Administration to the nasal mucosa or respiratory mucosa is preferred, e.g. in the form of a nasal spray, aerosol, nasal ointment or nasal drops, as this significantly reduces the burden on the patient and can therefore improve patient compliance. Due to the low dosage of the active ingredient, such a nasal administration is possible for the first time since the low concentrations do not cause irritation to the mucous membrane. There is also no influence on the ciliary function.
  • the buccal form of administration in which the active ingredient is absorbed through the oral mucosa, is also suitable. Dosed administration of the medicament produced according to the invention is also possible via the vaginal mucosa and the intestinal mucosa, the formulation then being the usual form of preparation for these applications, e.g. as a suppository.
  • the active ingredient deoxyspergualin can be packaged for use in accordance with the invention in a manner known per se and processed for pharmaceutical use.
  • customary auxiliaries and carriers are used in the field of pharmaceutical formulation for the respective administration form.
  • the active ingredient can be used either as a free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt together with conventional carriers and other common pharmaceutical additives.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts with organic and Inorganic acids are, for example, chlorides, hydroxides, lactates, malates, fumarates, acetates, carbonates, citrates, tartrates, glycolates etc.
  • the 1 5-deoxyspergualin can be administered either as the only active ingredient or together with other active ingredients as well as vitamins, minerals and known drug additions.
  • suitable further active ingredients are those with pharmacological activity, provided that they are compatible with 1 5-deoxyspergualin, e.g. Corticosteroids such as cortisone, camphor, echinacea, euphorbium etc., or active substances with a supplementary accompanying effect, e.g. Fumaric acid, active ingredients with absorption and penetration-promoting action on 1 5-deoxyspergualin, e.g. Isopropanol or propylene glycol, active substances with a caring effect, e.g. Chamomile oil, azulene, panthenol, retinol palmitate, glycerin.
  • the preparation of a preparation to be administered to the mucous membrane preferably to the respiratory or nasal mucous membrane, it is possible to use all auxiliaries and carriers which are customarily used in the field of mucosal agents.
  • the preparation can also take any other form that is suitable for precisely metered administration via the mucous membrane and can, for example, in the form of a nasal spray, nasal drops, nasal ointment, nasal suspension, nasal gel or the like. available.
  • the usual dosage forms adapted to the administration form such as medium-chain triglycerides, peanut oil, carbonner, macrogol, wool wax, alcohol ointment base, water for injection, paraffin liquid and excipients, such as preservatives, for example benzalkonium chloride, thiomer sal, butylated hydroxytoluene, PHB esters, isotonic agents, and isotonic agents - Drug phosphate, sodium monohydrogen phosphate or sodium chloride, and flavorings and aromas, such as fennel oil, eucalyptus oil, peppermint oil, mountain pine oil, cedar leaf oil and the like, are used.
  • the nasal spray can be in the form of a pump spray or in a pressure can with a pharmacologically acceptable propellant. Packaging in a metered dose aerosol container is particularly preferred.
  • deoxyspergualin with magnesium is particularly preferred. It has been found that this combination is particularly well tolerated. Magnesium reliably prevents the (rarely) occurring subjective complaints (e.g. dysesthesia) during treatment with 1 5-deoxyspergualin.
  • a nasal spray is produced in a manner known per se.
  • the application is carried out according to the instructions of the doctor.
  • Example 3 Ointment 10 mg of 1 5-deoxyspergualin and 50 g of Eucerin are mixed with customary auxiliaries and additives and processed to form an ointment. The ointment is applied to the mucous membrane several times a day.
  • Example 4 Ointment
  • 1 0 mg 1 5-deoxyspergualin are processed with 50 g of purified petroleum jelly, essential oils and azulene in a manner known per se to form an ointment.
  • the ointment is applied to the mucous membrane several times a day.
  • Example 5 Ointment 10 mg 1 5-deoxyspergualin are processed with 50 g Eucerin and 1.0 g fumaric acid, optionally with the addition of fragrances and preservatives, to form an ointment. The ointment is applied to the mucous membrane several times a day.
  • deoxyspergualin 250 mg deoxyspergualin are processed with Paraffinum liquidum, benzalkonium chloride and sodium citrate to 10 ml nasal oil in a manner known per se.
  • the nasal oil is applied to the nose according to the doctor's dose instructions.
  • deoxyspergualin 20 mg deoxyspergualin are processed with 2 mmol magnesium chloride and 100 ml purified water, optionally with the addition of chamomile flower fluid extract, in a manner known per se to give nose drops.
  • the dosage is done according to the instructions of the doctor.
  • deoxyspergualin 50 mg deoxyspergualin are mixed with ethyl acetate, sorbitan trioleate, dichlorodifluoromethane and trichlorofluoromethane to form a metered dose aerosol 200 single cans processed. Dosing is done according to the doctor's instructions.
  • Patient 1 female, 31 years, 60 kg body weight, MS diagnosis 1 989 by clinic, magnetic resonance imaging and detection of oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid, since then approx. 2 relapses per year, slowly increasing disability, presentation 8/1 994, walking distance approx. 1 00 m with stick, light paraspastic, dysesthesia, retired for 1 2 months.
  • Patient 2 male, 25 years, 81 kg body weight, MS diagnosis 1 992 by clinic, magnetic resonance imaging and detection of oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid, since then approx. 4 relapses per year, slowly increasing disability, presentation 7/1 995, walking distance approx. 50 m, ataxia, atactic-spastic gait pattern, severe fatigue.
  • Patient 1 male, 29 years, 65 kg, MS diagnosis 1 991 by clinic, magnetic resonance imaging and oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid, presentation 3/1 996, walking distance approx. 100 m, spastic-atactic gait pattern, disturbed fine motor skills, severe fatigue, Inability to work (student).
  • Patient 2 female, 41 years, 57 kg, MS diagnosis 1 987 by clinic, magnetic resonance imaging and oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid, presentation 5/1 996, chronic fatigue, walking distance approx. 1 50 m, spastic-atactic gait pattern, strength of the hands significantly reduced, slight ataxia of the hands.
  • Example 1 Treatment of Lupus Erythematosus a. Lupus erythematosus (LE), cutaneous form
  • Patient male, 1 2 years, 40 kg, diagnosis 1 995 by skin biopsy and clinic, presentation 7/96, numerous skin spots and lesions all over the body, previous therapy 40 mg decortin / day, chronic fatigue.
  • Patient male, 1 6 years, 42 kg, diagnosis 1 989 by clinic and laboratory tests, presentation 7/1 994, nephrotic syndrome with high protein loss (7.5 g / l) from the kidney, butterfly erythema on the face, chronic fatigue, school attendance not possible for 2 years.
  • Patient male, 29 years, 74 kg, diagnosis 1 995 by kidney biopsy, chronic fatigue, presentation 1 1/1 995, fatigue, increased creatinine (1, 9 mg), fluid retention.
  • Patient male, 36 years, 79 kg, diagnosis 1 987 by clinic and positive rheumatoid factor, presentation 6/1 996, chronic fatigue, painful, restricted movement in the finger, knee and shoulder joints.
  • Patient male, 1 0 years, 22 kg with neurodermatitis, diagnosis 1 990, presentation 8/95, painful, itchy areas of the skin on the trunk and on the extremities, improvement with cortisone ointment.
  • Patient male, 1 9 years, ALL, diagnosis 1 995 secured by clinic, blood count, immunohistochemistry and BM puncture, presentation 5/1 996.

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Abstract

15-Desoxyspergualin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon eignet sich zur Herstellung eines immunsuppressiven, entzündungshemmenden oder tumorhemmenden Arzneimittels, welches in einer niedrigen Dosierung von 20 bis 600 νg/kg Körpermasse täglich wirksam ist, wenn es auf die Schleimhaut appliziert wird, wozu es insbesondere als Dosieraerosol zubereitet wird.

Description

Niedrigdosierte 1 5-Desoxyspergualin-Präparate
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 1 5-DesoxysperguaIin zur Herstellung eines immunsuppressiven, entzündungshemmenden und tumorhemmenden Arzneimittels zur Verabreichung auf die Schleimhaut in einer Dosierung im Bereich von 20 bis 600 μg/kg Körpergewicht täglich, insbesondere zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, entzündliche Hauterkrankungen, Krebserkrankungen und zur Verhinderung von Trans- plantatabstoßung. Der Wirkstoff ( ± )-1 5-Desoxyspergualin der Formel
H2NC( = NH)NH(CH2)8CONHCH(OH)CONH(CH2)4NH(CH2)3NH2(-3HCI)
ist ein synthetisches Derivat des Antitumor-Antibiotikums Spergualin.
Die Verbindung kann entweder als razemisches Gemisch (vgl. z.B. US-A-4 51 8 532) oder auch in optisch reiner Form (vgl. z.B. EP-A-0 094 632) hergestellt werden.
Obwohl in zahlreichen Veröffentlichungen die immunsuppressiven Eigenschaften dieser Verbindung beschrieben werden sowie ihre potentielle Eignung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie multiple Sklerose, Lupus erythematodes, und zur Verhinderung von Transplantat- abstoßung, ist der klinische Nutzen aufgrund der erforderlichen sehr hohen Dosen und der damit verbundenen erheblichen Nebenwirkungen sehr begrenzt.
Als hauptsächliche Nebenwirkung wurde bei Langzeittherapie vorübergehend ein Abfall der Leukozytenzahl mit allen Folgen einer starken Immun- suppression beobachtet (vgl. Amemiya, H., et al. : Japanese of Trans- plantation, 26, 61 5) . Die hohen Dosierungen wurden wegen dieser nachweisbaren immunsuppressiven Effekte sowohl bei der Therapie der akuten und chronischen Abstoßung als auch bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten für erforderlich gehalten (vgl. Amemiya, H., et al. : Transplantation Proceedings, XXIII, (1 ), 1087-1089, Feb. 1 991 ).
Üblicherweise wird 1 5-Desoxyspergualin in einer Dosis von ca. 4 bis 6 /g/kg Körpergewicht intravenös verabreicht, um eine immunsuppressive Wirkung zu erzielen. Die Wirkung ist gekennzeichnet durch eine unspezi- fische allgemeine Suppression des Immunsystems.
Zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Krebserkrankungen und zur Verhinderung von Transplantatabstoßung stehen gegenwärtig keine zufriedenstellenden nebenwirkungsarmen Langzeitbehandlungen zur Verfügung. Aufgabe der Erfindung ist daher, ein nebenwirkungsarmes Präparat zur Behandlung der genannten Erkrankungen zur Verfügung zu stellen, das einfach anzuwenden ist, auch bei Langzeitgebrauch keine signifikanten Nebenwirkungen entwickelt und therapeutisch wirksam ist. Ferner soll das Präparat auch vom Patienten selbst leicht anzuwenden sein.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß geringste Dosierungen (20 bis 600 Mikrogramm/kg KM) ausreichen, um die erwünschten immunsuppressiven pharmakologischen Wirkungen zu erzielen, wenn der Wirkstoff über die respiratorischen Schleimhäute appliziert wird. Dabei wird das Risiko von unerwünschten Wirkungen erheblich verringert. Die Belastung durch eine tägliche Injektion entfällt. Die Niedrigdosistherapie setzt jedoch voraus, daß präzise Dosierungssysteme angewandt werden, um die bei hochwirksamen Immunsuppressiva erforderliche Dosiskonstanz zu gewährleisten. In der erfindungsgemäßen Dosierung kann der Wirkstoff DSG mittels des bevorzugten Dosieraerosols exakt im Mikrogrammbereich auf die Schleimhaut der Nase, der Atemwege oder anderer Schleimhäute appliziert werden, wobei die Einzeldosis durch die Wirkstoffmenge pro Hub (200 bis 800 Mikrogramm pro Hub) bestimmt wird. Durch die niedrige und gleichzeitig präzise Dosierung im Mikrogrammbereich ist es erstmalig möglich, die in dieser Dosierung erzielbaren pharmakologischen Effekte praktisch zu realisieren. Dabei werden lokale Wirkungen ebenso erzeugt wie systemische, da eine hinreichende Menge des Wirkstoffs resorbiert wird und in die Blutbahn gelangt. Für die Langzeittherapie eignen sich im Niedrigdosisbereich auch transdermale Systeme.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 1 5-Desoxysperguaiin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen und/oder weiteren Wirkstoffen zur Herstellung eines immunsuppressiven entzündungshemmenden oder tumorhemmenden Arzneimittels in Form einer für die Applikation auf die Schleimhaut in einer Dosierung von 20 bis 600 //g/kg Körpermasse täglich bestimmten Zubereitung, vorzugsweise in Form eines Dosieraerosols.
Da die bei dieser Niedrigdosierung hervorgerufene immunsuppressive entzündungshemmende und tumorhemmende Wirkung sehr selektiv ist, sind selbst bei einer Langzeittherapie keinerlei oder allenfalls nur geringfügige Nebenwirkungen, wie z.B. Dysästhesien, zu erwarten.
Dadurch lassen sich Autoimmunerkrankungen, bestimmte Krebserkrankungen sowie Transplantatabstoßungsreaktionen nebenwirkungsarm behandeln. Erfindungsgemäß können Autoimmunerkrankungen jeder Genese und jedes Organs behandelt werden, beispielsweise Myasthenia gravis, Myositis, multiple Sklerose, Hashimoto-Thyreoiditis, athrophische Gastritis, Colitis ulcerosa, nephrotoxische Nephritis, Lupus-Erkrankungen, Arthritis, Sklerodermie, Granulomatose, Autoimmunhepatitis, Endo- und Myokarditis, Autoimmunzytopenien, Psoriasis, Neurodermitits, Dermatitis herpetiformis, Ekzeme, Morbus Basedow, Pankreatitis, Uveitis, Iritis, Glomerulonephritis, rheumatoide Arthritis, Alzheimer, AIDS u.dgl. Bevorzugt ist die Behandlung von multipler Sklerose, Lupus erythematodes, virusinduzierten Autoimmunerkrankungen, AIDS, Glomerulonephritis, Psoriasis und Neurodermitis. Zu den Krebserkrankungen, die behandelt werden können, zählen Leukämie und solide Tumore, z.B. der Lunge, Brust, Sarkome, Ovarien, Lymphome. Transplantatabstoßungsreaktionen können bei der Übertragung jedes menschlichen Organs oder Gewebes auftreten. Das Schicksal des Transplantats hängt dabei wesentlich von Art und Umfang der Immunreaktion im Empfänger ab. Durch die durch das erfindungsgemäß erhaltene Medikament hervorgerufene Immunsuppression wird die Überlebenszeit des Trans- plantats beträchtlich verbessert.
Bislang konnte der Wirkstoff Desoxyspergualin aufgrund der erforderlichen hohen Dosen lediglich intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Demgegenüber gestattet es die Erfindung, den Wirkstoff in der erfindungs- gemäßen geringen Dosierung wirksam durch Schleimhautapplikation zu verabreichen.
Die im Rahmen der Erfindung essentielle Dosierung liegt im Bereich 20 bis 600 / g/kg Körpergewicht täglich. Sie wird vorzugsweise dadurch sicher eingehalten, daß das erfindungsgemäß erhaltene Arzneimittel in einem Dosieraerosol-Applikator verpackt und angewendet wird, der bei jeder Betätigung eine festgelegte Menge an Wirkstoff verabreicht. Ist die Dosieraerosol-Vorrichtung beispielsweise so eingerichtet, daß bei jedem Hub Aerosol mit einem Gehalt von 500 μg Wirkstoff abgesprüht wird, so ergeben sich bei einem Patienten von 60 kg Körpergewicht und einer Dosierung von 1 00 //g/kg Körpergewicht täglich je Nasenseite insgesamt 6 Pumpstöße, entsprechend 3 x täglich je 2 Pumpstöße pro Nasenseite. Die Tagesdosis wird geeigneterweise verteilt auf ein bis drei Einzeldosen verabreicht.
Die im jeweiligen Fall zu verabreichende Dosierung wird vom Arzt in Abhängigkeit von der Schwere des zu behandelnden Zustandes, dem Alter, Geschlecht und Gewicht des Patienten sowie der Behandlungsdauer festgelegt.
Das erfindungsgemäß hergestellte Arzneimittel wird zwar vorzugsweise als Aerosol formuliert, kann aber beispielsweise auch in Form einer Salbe, einer Creme, Tropfen, einer Lotion, die zur Applikation auf die Schleimhaut, insbesondere der Nasenschleimhaut formuliert sind, vorliegen.
Bevorzugt ist die Verabreichung auf die Nasenschleimhaut oder Atemwegs- Schleimhaut z.B. in Form eines Nasensprays, Aerosols, Nasensalbe oder Nasentropfen, da hierdurch die Belastung des Patienten erheblich vermindert wird und somit auch die Patientencompliance verbessert werden kann. Durch die niedrige Dosierung des Wirkstoffes ist erstmalig eine solche nasale Verabreichung möglich, da es durch die geringen Konzentrationen zu keiner Reizung der Schleimhaut kommt. Auch kommt es zu keiner Beeinflussung der Ziliarfunktion. Ebenfalls geeignet ist die bukkale Verabreichungsform, bei der der Wirkstoff über die Mundschleimhaut resorbiert wird. Auch über die Vaginalschleimhaut und die Darmschleimhaut ist die dosierte Verabreichung des erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittels möglich, wobei die Formulierung dann die übliche Zubereitungsform für diese Applikationen, z.B. als Suppositorium, anwendet.
Der Wirkstoff Desoxyspergualin kann zur erfindungsgemäßen Verwendung in an sich bekannter Weise konfektioniert und zur galenischen Anwendungs- form verarbeitet werden. Dazu werden auf dem Gebiet der Arzneimittelformulierung für die jeweilige Verabreichungsform übliche Hilfs- und Trägerstoffe verwendet.
Der Wirkstoff kann entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz zusammen mit üblichen Trägermitteln und anderen üblichen pharmazeutischen Additiven verwendet werden. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren sind beispielsweise Chloride, Hydroxide, Lactate, Malate, Fumarate, Acetate, Carbonate, Citrate, Tartrate, Glykolate etc.
Das 1 5-Desoxyspergualin kann entweder als einziger Wirkstoff oder auch zusammen mit weiteren Wirkstoffen sowie Vitaminen, Mineralien und bekannten Arzneimitteladditionen verabreicht werden. Beispiele für geeignete weitere Wirkstoffe sind solche mit pharmakologischer Wirkung, sofern mit 1 5-Desoxyspergualin verträglich, z.B. Kortikosteroide wie Kortison, Kampfer, Echinacea, Euphorbium etc., oder Wirkstoffe mit einer ergänzenden Begleitwirkung, z.B. Fumarsäure, Wirkstoffe mit absorptions- und penetrationsfördernder Wirkung auf 1 5-Desoxyspergualin, z.B. Isopropanol oder Propylenglykol, Wirkstoffe mit pflegender Wirkung, z.B. Kamillenöl, Azulen, Panthenol, Retinolpalmitat, Glycerin.
Zur Herstellung eines auf die Schleimhaut, bevorzugt auf die respiratorische oder die Nasen-Schleimhaut zu verabreichenden Präparats können alle auf dem Gebiet der Schleimhautmittel üblicherweise verwendeten Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden. Ebenso kann das Präparat außer der bevorzugten Ausbildung als Dosieraerosol jede andere Form, die für die genau dosierbare Verabreichung über die Schleimhaut geeignet ist, annehmen und kann beispielsweise in Form eines Nasensprays, Nasentropfen, Nasensalbe, Nasensuspension, Nasengel o.dgl. vorliegen. Hierzu können der Verabreichungsform angepaßte übliche Grundstoffe wie mittelkettige Triglyceride, Erdnußöl, Carbonner, Makrogol, Wollwachs, Alkoholsalbengrundlage, Wasser zur Injektion, Paraffin liquidum und Exzipientien, wie Konservierungsstoffe, z.B. Benzalkoniumchlorid, Thiomer- sal, Butylhydroxytoluol, PHB-Ester, Isotonisierungsmittel, wie Natriumdihy- drogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat oder Natriumchlorid, und Geschmacks- und Aromastoffe, wie beispielsweise Fenchelöl, Eukalyptusöl, Pfefferminzöl, Latschenkiefernöl, Zedernblattöl u.dgl., eingesetzt werden. Das Nasenspray kann in Form eines Pumpsprays oder in einer Druckdose mit einem pharmakologisch akzeptablen Treibgas vorliegen. Besonders bevorzugt ist die Abpackung in einem Dosieraerosolbehälter.
Die Kombination von Desoxyspergualin mit Magnesium ist besonders bevorzugt. Es wurde gefunden, daß die Verträglichkeit dieser Kombination besonders groß ist. Magnesium verhindert zuverlässig die (selten) auftretenden subjektiven Beschwerden (z.B. Dysästhesien) während der Behandlung mit 1 5-Desoxyspergualin.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
BEISPIELE
Beispiel 1 Nasalspray
Durch Vermischen von 2, 5 mg bzw. 5 mg pulverisiertem 1 5-Desoxy- spergualin mit 100 g einer Trägersubstanz, z.B. Glucose in gereinigtem Wasser, wird auf an sich bekannte Weise ein Nasenspray hergestellt. Die Anwendung erfolgt nach den Anweisungen des Arztes.
Beispiel 2 Nasentropfen
Durch Vermischen von 2, 5 mg, 5 mg bzw. 1 0 mg pulverisiertem 1 5- Desoxyspergualin mit 1 00 ml eines flüssigen Trägermediums, z.B. Glykol, und üblichen Hilfsstoffen werden in an sich bekannter Weise Nasentropfen hergestellt. Die Dosierung erfolgt nach den Anweisungen des Arztes.
Beispiel 3 Salbe Es werden 1 0 mg 1 5-Desoxyspergualin und 50 g Eucerin mit üblichen Hilfsund Zusatzstoffen vermischt und zu einer Salbe verarbeitet. Die Salbe wird mehrmals täglich auf die Schleimhaut aufgetragen. Beispiel 4 Salbe
1 0 mg 1 5-Desoxyspergualin werden mit 50 g gereinigter Vaseline, ätherischen Ölen und Azulen in an sich bekannter Weise zu einer Salbe verarbeitet. Die Salbe wird mehrmals täglich auf die Schleimhaut aufgetragen.
Beispiel 5 Salbe 1 0 mg 1 5-Desoxyspergualin werden mit 50 g Eucerin und 1 ,0 g Fumarsäu- re, gegebenenfalls unter Zusatz von Duft- und Konservierungsstoffen, zu einer Salbe verarbeitet. Die Salbe wird mehrmals täglich auf die Schleimhaut aufgetragen.
Beispiel 6
Nasenöl
250 mg Desoxyspergualin werden mit Paraffinum liquidum, Benzalkonium- chlorid und Natriumeitrat zu 1 0 ml Nasenöl in an sich bekannter Weise verarbeitet. Das Nasenöl wird entsprechend den Dosis-Anweisungen des Arztes in die Nase eingebracht.
Beispiel 7 Nasentropfen
20 mg Desoxyspergualin werden mit 2 mmol Magnesiumchlorid und 1 00 ml gereinigtem Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz von Kamillenblütenfluid- extrakt in an sich bekannter Weise zu Nasentropfen verarbeitet. Die Dosierung erfolgt nach den Anweisungen des Arztes.
Beispiel 8 Dosieraerosol
50 mg Desoxyspergualin werden mit Ethylacetat, Sorbitantrioleat, Dichlordifluormethan und Trichlorfluormethan zu einem Dosieraerosol aus 200 Einzeldosen verarbeitet. Die Dosierung erfolgt entsprechend den Anweisungen des Arztes.
Beispiel 9 Behandlung der multiplen Sklerose, schubförmige Form (EDSS < 5)
Patient 1 : weiblich, 31 Jahre, 60 kg Körpergewicht, MS-Diagnose 1 989 durch Klinik, Kernspintomographie und Nachweis oligoklonaler Banden im Liquor, seither ca. 2 Schübe im Jahr, langsam zunehmende Behinderung, Vorstellung 8/1 994, Gehstrecke ca. 1 00 m mit Stock, leichte Paraspastik, Dysästhesien, seit 1 2 Monaten berentet.
Es erfolgte eine Therapie mit täglich 1 50 //g/kg Körpergewicht 1 5-Desoxy- spergualin als Aerosol mit Anwendung auf die Nasenschleimhaut über 1 4 Tage. Bei der erneuten Vorstellung nach 6 Wochen betrug die Gehstrecke jetzt ca. eine halbe Stunde. Es lagen keine Dysästhesien und Paraspastik mehr vor. Das Gangbild war normal. Eine erneute Therapie mit 1 5-Desoxy- spergualin über 1 4 Tage führte zu seither unverändertem normalen Befinden. Seit 6/1 997 wieder berufstätig, keine neuen Schübe. Es wurden weder subjektive noch objektive Nebenwirkungen der Therapie beobachtet.
Patient 2: männlich, 25 Jahre, 81 kg Körpergewicht, MS-Diagnose 1 992 durch Klinik, Kernspintomographie und Nachweis oligoklonaler Banden im Liquor, seither ca. 4 Schübe im Jahr, langsam zunehmende Behinderung, Vorstellung 7/1 995, Gehstrecke ca. 50 m, Ataxie, ataktisch-spastisches Gangbild, starke Müdigkeit.
Eine Nasen-Aerosol-Therapie mit 1 50 //g/kg Körpergewicht 1 5-Desoxy- spergualin über 1 4 Tage erbrachte bei der nächsten Vorstellung nach 7 Wochen eine deutliche Besserung. Die Müdigkeit war verschwunden, die Gehstrecke erhöhte sich auf ca. 5 km und das Gangbild normalisierte sich. Eine erneute 1 4tägige Therapie mit täglich 1 50 //g/kg Körpergewicht 1 5- Desoxyspergualin erbrachte eine weitere Besserung. Es traten keine neuen Schübe auf, insgesamt liegt jetzt eine normale Beweglichkeit vor. Es wurden weder subjektive noch objektive Nebenwirkungen der Therapie beobachtet.
Beispiel 1 0
Behandlung der multiplen Sklerose, primär chronisch-progrediente Form
Patient 1 : männlich, 29 Jahre, 65 kg, MS-Diagnose 1 991 durch Klinik, Kernspintomographie und oligoklonale Banden im Liquor, Vorstellung 3/1 996, Gehstrecke ca. 1 00 m, spastisch-ataktisches Gangbild, gestörte Feinmotorik, starke Müdigkeit, Arbeitsunfähigkeit (Student) .
Eine 1 6tägige Aerosoltherapie mit 1 00 //g/kg Körpergewicht 1 5-Desoxy- spergualin täglich erbrachte bei der nächsten Vorstellung nach 6 Wochen eine deutliche Besserung. Die Müdigkeit war verschwunden, die Gehstrecke erhöhte sich auf ca. 500 m, die Feinmotorik wurde wieder normal und das Gangbild besserte sich sichtbar. Der Patient fühlte sich seinen Anforderungen wieder gewachsen, eine erneute Therapie mit 1 5-Desoxyspergualin über 1 6 Tage erbrachte eine weitere Stabilisierung des Allgemeinbefindens, und der Patient fühlte sich seinen Anforderungen weiter gewachsen. Es wurden weder subjektive noch objektive Nebenwirkungen der Therapie beobachtet.
Patient 2: weiblich, 41 Jahre, 57 kg, MS-Diagnose 1 987 durch Klinik, Kernspintomographie und oligoklonale Banden im Liquor, Vorstellung 5/1 996, chronische Müdigkeit, Gehstrecke ca. 1 50 m, spastisch-ataktisches Gangbild, Kraft der Hände deutlich vermindert, leichte Ataxie der Hände.
Nach einer Therapie mit 1 00 / g/kg Körpergewicht 1 5-Desoxyspergualin über 1 8 Tage durch Infusion hatte sich bei der nächsten Vorstellung nach 6 Wochen die Gehstrecke auf ca. 200 m erhöht, war das Gangbild regelmäßiger, die Kraft in den Händen erhöht, die Feinmotorik besser. Eine weitere Therapie mit 7, 5 mg 1 5-Desoxyspergualin über 1 8 Tage als Nasenspray stabilisierte den Zustand weiter, so daß die Patientin sich ihrer Hausarbeit wieder gewachsen fühlt.
Beispiel 1 1 Behandlung von Lupus erythematodes a. Lupus erythematodes (LE), kutane Form
Patient: männlich, 1 2 Jahre, 40 kg, Diagnose 1 995 durch Hautbiopsie und Klinik, Vorstellung 7/96, zahlreiche Hautflecken und Läsionen am ganzen Körper, bisherige Therapie 40 mg Decortin/Tag, chronische Müdigkeit.
Eine Therapie mit 50 //g/kg 1 5-Desoxyspergualin über 20 Tage durch Aerosol erbrachte eine deutliche Besserung bei der erneuten Vorstellung 6 Wochen später. Die Hautläsionen und die Müdigkeit waren verschwunden und Decortin konnte abgesetzt werden. Eine erneute 20tägige Therapie mit 2 mg 1 5-Desoxyspergualin täglich über ein Nasenspray erbrachte eine Stabilisierung des Zustands. Nebenwirkungen der Therapie wurden nicht beobachtet.
b. Lupus erythematodes (LE), systemischer LE (SLE)
Patient: männlich, 1 6 Jahre, 42 kg, Diagnose 1 989 durch Klinik und Laboruntersuchungen, Vorstellung 7/1 994, nephrotisches Syndrom mit hohem Eiweißverlust (7,5 g/l) aus der Niere, Schmetterlingserythem im Gesicht, chronische Müdigkeit, Schulbesuch seit 2 Jahren nicht mehr möglich.
Eine Therapie mit täglich 250 //g/kg 1 5-Desoxyspergualin über 14 Tage per Aerosol erbrachte bei der nächsten Vorstellung 5 Wochen später eine deutliche Besserung des Krankheitsbildes. Der Patient konnte die Schule wieder besuchen, die Müdigkeit war verschwunden, die Eiweißausscheidung durch die Niere (2,9 g/l) deutlich vermindert, das Schmetterlingserythem abgeblaßt. Eine erneute Therapie mit 0,25 mg/kg Körpergewicht 1 5- Desoxyspergualin über 1 6 Tage durch Infusion erbrachte eine weitere Besserung. Es erfolgte keine Eiweißausscheidung aus der Niere mehr, der Zustand des Patienten war stabil, ein regelmäßiger Schulbesuch war möglich.
Beispiel 1 2 Behandlung der Glomerulonephritis
Patient: männlich, 29 Jahre, 74 kg, Diagnose 1 995 durch Nierenbiopsie, chronische Müdigkeit, Vorstellung 1 1 /1 995, Müdigkeit, erhöhtes Kreatinin ( 1 ,9 mg) , Flüssigkeitsretention.
Eine Therapie mit 1 50 //g/kg Körpergewicht 1 5-Desoxyspergualin über 1 8 Tage durch Aerosol erbrachte bei einer erneuten Vorstellung nach 6 Wochen ein deutlich verbessertes Krankheitsbild. Der Kreatiningehalt im Serum war vermindert ( 1 ,3 mg) . Eine erneute Therapie mit 1 50 //g/kg Körpergewicht 1 5-Desoxyspergualin über 1 8 Tage durch Infusion erbrachte eine weitere Normalisierung des Kreatininspiegels (0,7 mg) . Die Nierenbiopsie erbrachte eine deutliche Abnahme der Zeichen einer Glomerulonephritis. Es wurden weder subjektive noch objektive Nebenwirkungen der Therapie beobachtet.
Beispiel 1 3 Behandlung der rheumatoiden Arthritits (rA)
Patient: männlich, 36 Jahre, 79 kg, Diagnose 1 987 durch Klinik und positivem Rheumafaktor, Vorstellung 6/1 996, chronische Müdigkeit, schmerzhafte, eingeschränkte Bewegung in den Finger-, Knie- und Schultergelenken.
Eine Therapie mit 200 //g/kg Körpergewicht 1 5-Desoxyspergualin über 1 8 Tage durch Aerosol erbrachte bei einer erneuten Vorstellung nach 6 Wochen eine deutliche Besserung des Krankheitsbildes. Die Müdigkeit war verschwunden. Die Beweglichkeit der Gelenke war verbessert, ebenso die Schmerzen vermindert. Eine erneute Therapie mit 7,5 mg 1 5-Desoxy- spergualin täglich durch ein Nasenspray über 20 Tage erbrachte eine weitere Stabilisierung des Krankheitsbildes. Es traten keine erneuten Krankheitsschübe auf, der Rheumafaktor war negativ. Es wurden weder subjektive noch objektive Nebenwirkungen beobachtet.
Beispiel 14 Behandlung einer HIV-Infektion
Patient: männlich, 29 Jahre, 72 kg, mit gesicherter HIV-Infektion und erniedrigten Werten für Suppressorzellen ( < 750), keine Symptome von AIDS, Vorstellung 4/1 995, chronische Müdigkeit.
Eine Therapie mit 7,5 mg 1 5-Desoxyspergualin täglich, verabreicht über ein Nasenspray, für fünfmal 1 8 Tage besserte die Müdigkeit und führte zu einem Anstieg der CD8-Zellen auf einen Wert über 900. Es wurden weder subjektive noch objektive Nebenwirkungen beobachtet.
Beispiel 1 5 Behandlung der Neurodermitis
Patient: männlich, 1 0 Jahre, 22 kg mit Neurodermitis, Diagnose 1 990, Vorstellung 8/95, schmerzende, juckende Stellen der Haut am Stamm und an den Extremitäten, Besserung mit Kortisonsalbe.
Therapie mit fettfreier 1 5-DSG-Emulsion ( 1 0 mg/1 0 g Emulsion) , aufgetragen auf die Nasenschleimhaut über 20 Tage. Nach zweimaliger Wiederho- lung im Abstand von 6 Wochen komplikationslose Abheilung der Hautstellen, kein Auftreten neuer juckender Stellen. Es wurden weder subjektive noch objektive Nebenwirkungen beobachtet. Beispiel 1 6 Behandlung der Myasthenia gravis
Patient: weiblich, 39 Jahre, 62 kg, Diagnose 1 983 durch Klinik und Serologie, Therapie mit 1 50 //g/kg Körpergewicht 1 5-Desoxyspergualin- Aerosol für zweimal 1 4 Tage. Es trat eine anhaltende neurologische Verbesserung mit Ausbleiben weiterer Schübe auf. Es wurden weder subjektive noch objektive Nebenwirkungen beobachtet.
Beispiel 1 7
Behandlung der Leukämie
Patient: männlich, 1 9 Jahre, ALL, Diagnose 1 995 durch Klinik, Blutbild, Immunhistochemie und KM-Punktion gesichert, Vorstellung 5/1 996.
Eine Therapie mit 50/ g/kg Körpergewicht 1 5-Desoxyspergualin für 25 Tage und eine erneute Therapie mit 5 mg 1 5-Desoxyspergualin per Nasenspray nach 8 Wochen erbrachte bis heute eine Vollremission. Es wurden weder subjektive noch objektive Nebenwirkungen beobachtet.

Claims

Ansprüche
1. Verwendung von 15-Desoxyspergualin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen und/oder weiteren Wirkstoffen zur Herstellung eines immunsuppressiven, entzündungshemmenden oder tumorhemmenden Arzneimittels in Form einer für die Applikation auf die Schleimhaut in einer Dosierung von 20 bis 600 //g/kg Körpermasse täglich bestimmten Zubereitung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, d a d u rc h g e k e n n z e i c h n et , daß das Arzneimittel als Dosieraerosol zubereitet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n et , daß die Anwendung auf die Schleimhaut der Nase oder der Atemwege erfolgt.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Krebserkrankungen oder Transplantatab- stoßungsreaktionen.
5. Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von multipler Sklerose, Myasthenia gravis, Lupus erythematodes, virusinduzierten Autoimmunerkrankungen, AIDS, Glomerulonephritis oder Psoriasis, Neurodermitis, Ekzeme.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e k e n n z e i c h n et , daß das Arzneimitte' zusätzlich Magnesium und/oder ein Cortico- steroid enthält.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung des Arzneimittels als Dosieraerosol.
8. Verfahren zur Erzielung einer Immunsuppression durch Applikation eines Desoxyspergualin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff enthaltenden Aerosols in einer Dosierung von 20 bis 600 //g/kg Körpermasse täglich auf die Schleimhaut.
9. Verfahren nach Anspruch 8, d a d u rc h g e k e n n z e i c h n et , daß man eine Autoimmunerkrankung, entzündliche Erkrankung, Krebserkrankung oder Transplantatabstoßungsreaktion behandelt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, d a d u rc h g e k e n n z e i c h n et , daßman multiple Sklerose, Lupus erythematodes, eine virusinduzierte Autoimmunerkrankung, AIDS, Glomerulonephritis oder Psoriasis,
Neurodermitis, Ekzeme, Myasthenia gravis behandelt.
11. Dosieraerosolvorrichtung, d a d u rc h g e k e n n z e i c h n et , daß sie ein Arzneimittel mit 15-Desoxyspergualin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen und/oder weiteren Wirkstoffen zur Herstellung eines immunsuppressiven entzündungshemmenden oder tumorhemmenden Arzneimittels enthält, welches zur Applikation auf die Schleimhaut formuliert ist und den Wirkstoff in solcher Konzentration enthält, daß dieser in einer Menge von 20 bis 600 //g/kg Körpermasse täglich bei üblichem Gebrauch der Vorrichtung im Aerosol abgegeben wird.
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