JP2002507221A - 低投与量１５−デスオキシスペルグアリン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 １５−デスオキシスペルグアリンまたは薬学的に認容性のその塩は免疫抑制、炎症抑制または腫瘍抑制薬剤を製造するために好適であり、これを粘膜上に適用する場合、体重１ｋｇ当たり毎日２０〜６００μｇ／ｋｇの低投与量で有効であり、このために、特に配量エーロゾルとして製造する。

Description

【発明の詳細な説明】 低投与量１５−デスオキシスペルグアリン製剤 本発明は、特に自己免疫疾患、炎症性皮膚疾患、癌疾患の治療のために、およ び移植組織拒絶の阻止のために、体重１ｋｇ当たり毎日２０〜６００μｇの範囲 の投与量で粘膜上に投与するための、免疫抑制性、炎症抑制性および腫瘍抑制性 薬剤の製造のための１５−デスオキシスペルグアリンの使用に関する。一般式 の作用物質（±）−１５−デスオキシスペルグアリンは抗腫瘍−抗生物質スペル グアリンの合成による誘導体である。 この化合物はラセミ混合物として（例えば、ＵＳ−Ａ−４５１８５３２参照） 、または光学的に純粋な形（例えばＥＰ−Ａ−００９４６３２参照）でも製造す ることができる。 ＷＯ−９６２４５７９およびＥＰ０６００７６２から１５−デスオキシスペル グアリン自体に対して、利点を示すであろう１５−デスオキシスペルグアリンの 類似物質が公知である。１５−デスオキシスペルグアリンに関するヒトへの投与 および使用法の記載はない。 ＷＯ−９６０００５８中には局所特異的な免疫抑制 のための組成物が記載されており、この組成物は１種またはそれ以上の免疫抑制 剤と少なくとも１種の化学的に有効な、親油性上昇に作用する溶解化剤との組合 せからなる。ここでの記載は主にシクロスポリンＡを含有する組成物であり、そ の他の公知免疫抑制剤を記載している箇所にデスオキシスペルグアリンも記載さ れているが、この化合物に関する詳細な確認もないし、有効量に関する記載もな い。 ＷＯ９２０２２２９には、免疫抑制組成物が記載されているが、これは２種の 異なる作用物質を含有していなければならず、非特異的なサプッレサー細胞を誘 発する化合物であり、非特異的でないサプッレサー細胞を誘発する免疫抑制物質 を一度に含有していなければならない。１５−デスオキシスペルグアリンは、こ れらの組合せの考慮すべき成分としても記載されていない。 数多くの文献中に、この化合物の免疫抑制特性が記載されており、自己免疫疾 患、例えば多発性硬化症、紅斑性狼瘡の治療のための、および移植組織拒絶の阻 止のための潜在的特性に関しての記載がなされているにも係わらず、非常に高い 投与量の必要性により、およびこれとの関連において著しく高い副作用のために 、臨床的な使用は著しく制限されている。 主な副作用としては、長期間の治療における一過性の白血球数の低下であり、 その結果強い免疫抑制が観 察される（Amemiya,H.,et al.:Japanese of Transplantation,26,615参照）。高 い投与量は、この検出可能な免疫抑制効果のために、急性および慢性拒絶の治療 においても自己免疫性疾患の治療においても必要であると判断された（Amemiya, H.,et al.：Transplantation Proceedings,XXIII,(1),1087-1089,Feb.1991）。 通常１５−デスオキシスペルグアリンは、免疫抑制作用を達成するために、約 ４〜６μｇ／ｋｇ体重の投与量で静脈内投与する。この作用は、免疫系の非特異 的な一般的抑制に特徴を有する。 自己免疫疾患および癌疾患の治療のために、および移植の拒絶の阻止のために 、現在満足のゆく副作用の低い長期治療は提供されていない。従って、本発明の 課題は、簡単に適用可能であり、長期適用においても明らかな副作用を示さず、 治療効果を示す、前記疾患の治療のための副作用の低い製剤を提供することであ る。更に、この製剤は患者自身によっても容易に適用可能であるべきである。 所望の免疫抑制薬理作用を達成するために、作用物質を呼吸器系の粘膜に投与 する場合に、非常に僅かな投与量（２０〜６００μｇ／ｋｇ体重）で十分である ことが、意外にも見出された。その際、不所望な作用の危険は著しく低下する。 毎日の注射による負担は解消される。しかしながら、低投与量治療は効果の高い 免疫抑制に必要な一定の投与量を達成するために、正 確な投与システムを適用することが前提である。本発明による投与においては、 作用物質ＤＳＧは有利な配量エーロゾル（Dosieraerosol）を用いて、鼻腔の粘 膜、気道の粘膜または他の粘膜に正確にマイクログラムの範囲で投与することが でき、その際、一押し当たりの作用物質量（一押し当たり２００〜８００μｇ） により、一回の投与量を決める。低く、かつ同時に正確な投与量により、この投 与において達成可能な薬理学的な効果を実現することが、初めて可能である。こ の際、十分量の作用物質量が吸収され、血路に達するので、全身性と同様に、局 所作用を示す。長期治療には、低投与量範囲において、経皮システムも好適であ る。 本発明の課題は作用物質として１５−デスオキシスペルグアリンまたはその薬 学的に認容性の塩を、場合により常用の助剤および担体および／または他の作用 物質と共に、２０〜６００μｇ／ｋｇ体重の投与量で毎日、粘膜上に投与するた めの一定の剤形、有利に配量エーロゾルの形で、免疫抑制性、炎症抑制性または 腫瘍抑制性の薬剤を製造するために使用することに関する。 低投与量で惹起される免疫抑制性、炎症抑制性および腫瘍抑制性作用は非常に 選択的であり、長期の治療においても、全く副作用、例えば感覚障害が予想され ないか、または非常に僅かである。 これにより、自己免疫障害、一定の癌疾患並びに移植組織拒絶反応を低い副作 用で治療することができる。本発明により、全ての発生のおよび全ての臓器の自 己免疫疾患、例えば、重症筋弛緩症、筋炎、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、萎縮 性胃炎、潰瘍性結腸炎、ネフロトキシン腎炎、狼瘡疾患、関節炎、強皮症、肉芽 腫性炎、自己免疫性肝炎、心内膜炎、心筋炎、自己免疫シトペニー（Zytopenien ）、乾癬、神経性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、湿疹、バセドウ氏病、膵炎、ブドウ膜 炎、虹彩炎、糸球体腎炎、リュウマチ性関節炎、アルツハイマー、ＡＩＤＳ等を 治療することができる。多発性関節炎、紅斑性狼瘡、ビールス誘発性自己免疫疾 患、ＡＩＤＳ、糸球体腎炎、乾癬および神経性皮膚炎の治療に特に有利である。 治療することのできる、癌疾患には、白血病および固体腫瘍、例えば、肺、乳房 、肉腫、子宮、リンパの腫瘍を挙げることができる。移植組織拒絶反応はそれぞ れのヒト臓器または組織の移植において生じるであろう。移植組織の運命は移植 を受ける側の免疫反応の種類および程度に主に依存する。本発明により得られた 薬剤により惹起した免疫抑制により、移植を受けた側の寿命は著しく改善される 。 作用物質デスオキシスペルグアリンは従来は、高投与量が必要であったために 、静脈内または筋肉内投与によってのみ適用することができた。これに対して、 本発明による少量の投与量で、作用物質が粘膜適用により有効に投与されること を、本発明は可能にした。 本発明の範囲において主な投与量は、毎日２０〜６００μｇ／ｋｇ体重の範囲 である。このことは、何れの操作においても一定量の作用物質が投与される、配 量エーロゾル適用装置中に、本発明により得られた薬剤を充填し、適用すること により遊離に確実に保持される。例えば、一押し毎に作用物質５００μｇを含有 するエーロゾルが噴霧されるように配量エーロゾル−装置を調節し、こうして体 重６０ｋｇで、かつ投与量１００μｇ／ｋｇ体重の患者は毎日鼻の片側当たり全 部でポンプを６回押す、すなわち毎日３回片側の鼻当たりポンプを２回押すこと により達せられる。日用量は３回までの１回投与量に分割して投与するのが有利 である。 それぞれの場合に投与すべき量は患者の治療すべき状態の重さ、年齢および性 別並びに治療期間に依存して、医者が決定する。 本発明により製造した薬剤は、有利にはエーロゾルとして賦形するが、例えば 粘膜、特に鼻粘膜に適用するための軟膏、クリーム、滴剤、ローションの形であ ってもよい。 鼻粘膜または気道粘膜に、例えば、鼻スプレー、エーロゾル、鼻用軟膏または 点鼻液の形で適用するのが有利である、それというのもこれにより患者の負担は 著しく軽減され、こうして患者の応諾も改善されるためである。低い濃度により 粘膜が刺激されないので、作用物質の低投与量により、初めてそのような鼻から の投与が可能となる。繊毛への影響も僅かになる。同様に、作用物質が口腔内粘 膜を介して吸収されるバッカル投与剤形も好適である。膣粘膜および腸粘膜を介 しても、本発明により製造した薬剤の配量された投与は可能であり、この際剤形 はこの投与に常用の投与剤形、例えば坐剤として適用する。 作用物質デスオキシスペルグアリンは、本発明による使用のために、自体公知 法で生産され、製剤学的な適用剤形に加工される。製剤の分野で、それぞれの投 与剤形で常用の助剤および担体物質を使用する。 作用物質は遊離塩基として、または薬理学的に認容性の酸付加塩として、常用 の担持剤および他の常用の医薬添加剤と共に使用することができる。有機および 無機酸との薬理学的に認容性の酸付加塩の例は、塩化物、水酸化物、乳酸塩、リ ンゴ酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グリコレート 等である。 １５−デスオキシスペルグアリンは唯一の作用物質として、またはその他の作 用物質並びにビタミン、ミネラルおよび公知医薬添加物と共に投与することもで きる。例えば好適なその他の作用物質は、薬理作用を有し、１５−デスオキシス ペルグアリンと認容性であ るもの、例えばコルチコステロイド、例えばコルチゾン、ショウノウ、エキナツ ェー（Echinacea）、オイフォルビウム等、または補足する随伴作用を有する作 用物質、例えばフマル酸、１５−デスオキシスペルグアリンに関して吸収および 透過促進作用を有する作用物質、例えばイソプロパノールまたはプロピレングリ コール、保護作用を有する作用物質、例えばカミツレ油、アズレン、パンテノー ル、レチノールパルミテート、グリセリンである。 粘膜上に、有利に呼吸器系粘膜または鼻粘膜上に投与する製剤の製造のために 、粘膜用剤の分野で常用の全ての助剤および担体物質を使用することができる。 同様に、この製剤は配量エーロゾルとしての有利な形以外の、粘膜を介して正確 に配量可能な全ての他の投与形であってもよく、例えば鼻スプレー、点鼻液、鼻 軟膏、点鼻懸濁液、鼻ゲル等の形であってよい。このためには、投与剤形に適合 する常用の基剤、例えば中間的な長さのトリグリセリド、ピーナッツ油、カルボ マー（Carbomer）、マクロゴール（Makrogol）、ウールワックス、アルコール軟 膏基剤、注射用水、液体パラフィンおよび佐薬、例えば保存剤、例えば塩化ベン ザルコニウム、チオマーサル（Thiomersal）、ブチルヒドロキシルトルエン、Ｐ ＨＢ−エステル、等張化剤、例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二ナ トリウムまたは塩化ナトリウム、および矯味矯臭剤、 例えばウイキョウ油、ユーカリ油、ペパーミント油、矮松油、シーダ葉油等を使 用する。鼻スプレーは、ポンプスプレーの形で、または薬理学的に認容性の噴射 ガスを含有する圧力缶であってよい。特に有利には、配量エーロゾル容器中への 充填が有利である。 デスオキシスペルグアリンとマグネシウムとの組合せが特に有利である。この 組合せの認容性が最も高いことが、判明した。１５−デスオキシスペルグアリン での治療の際に、（希に）生じる個人的な愁訴（例えば、感覚障害）をマグネシ ウムは確実に阻止する。 次に実施例につき本発明を詳細に説明する。 実施例 例１ 鼻スプレー 粉末化１５−デスオキシスペルグアリン２.５ｍｇもしくは５ｍｇを担体物質 、例えばグルコース１００ｇと、僅かな水中で混合することにより公知法で鼻ス プレーを製造する。適用は、医者の指示により行う。 例２ 点鼻液 粉末化１５−デスオキシスペルグアリン２.５ｍｇ、５ｍｇもしくは１０ｍｇ を液状担体物質、例えばグリコール１００ｍｌおよび常用の助剤と共に混合する ことにより、自体公知法で点鼻液を製造する。投与は、医者の指示により行う。 例３ 軟膏 １５−デスオキシスペルグアリン１０ｍｇおよびオイセリン（Eucerin）５０ ｇを常用の助剤および添加剤と共に混合して軟膏に加工する。この軟膏を粘膜上 に毎日複数回塗布する。 例４ 軟膏 １５−デスオキシスペルグアリン１０ｍｇを精製したワセリン５０ｇ、香油お よびアズレンと共に、自体公知法で軟膏に加工する。この軟膏を粘膜上に毎日複 数回塗布する。 例５ 軟膏 １５−デスオキシスペルグアリン１０ｍｇをオイセリン５０ｇおよびフマル酸 １.０ｇと共に、場合により芳香物質および保存剤の添加下に、加工して軟膏に する。この軟膏を粘膜上に毎日複数回塗布する。 例６ 点鼻オイル デスオキシスペルグアリン２５０ｍｇを液体パラフィン、塩化ベンザルコニウ ムおよびクエン酸ナトリウムと共に、自体公知法で点鼻オイル１０ｍｌに加工す る。この点鼻オイルを医者の投与量指示に従って鼻に適用する。 例７ 点鼻液 デスオキシスペルグアリン２０ｍｇを塩化マグネシウム２ｍｍｏｌおよび精製 水１００ｍｌと共に、場合によりカミツレ花抽出液の添加下に、自体公知法で加 工して点鼻液とする。投与は医者の指示による。 例８ 配量エーロゾル デスオキシスペルグアリン５０ｍｇを酢酸エチル、ソルビタントリオレート、 ジクロロジフルオロメタンおよびトリクロロメタンと共に、一回投与の２００回 分からなる配量エーロゾルに加工する。投与は医者の指示により行う。 例９ 多発性硬化症、病勢増悪型（ＥＤＳＳ＜５）の治療 患者１：女性、３１歳、体重６０ｋｇ、臨床所見、ＮＭＲ断層撮影および随液 中のオリゴクローンバンドの検出により１９８９年に多発性硬化症と診断、その 後１年に約２の病勢増悪、ゆっくりと上昇する障害、１９９４年８月時点での診 察、ストックを使用して歩行距離約１００ｍ、軽い下肢痙攣、感覚障害、１２カ 月前から年金受給者となる。 １５−デスオキシスペルグアリンを体重１ｋｇ当たり毎日１５０μｇ、エーロ ゾルとして、鼻粘膜に適用する治療を１４日間にわたって行った。６週間後の新 たな診察においては、歩行距離は約３０分であった。全く下肢痙攣および感覚障 害はなかった。歩行姿勢は正常であった。１５−デスオキシスペルグアリンでの 新たな１４日間にわたる治療はそれ以降変化しない正常状態に導いた。１９９７ 年６月以来、再び職業に従事しており、全く新たな病勢増悪はない。治療に関す る副作用は主観的にも客観的にも観察されなかった。 患者２：男性、２５歳、体重８１ｋｇ、臨床所見、ＮＭＲ断層撮影および随液 中のオリゴクローンバンドの検出により１９９２年に多発性硬化症として診断、 その後１年に約４の病勢増悪、ゆっくりと上昇する障害、１９９５年７月時点で の診察、歩行距離約５０ｍ、運動失調、運動失調性で痙性の歩行姿勢、強い倦怠 感。 １５−デスオキシスペルグアリンを体重１ｋｇ当たり毎日１５０μｇ、１４日 間にわたって投与する鼻−エーロゾル治療は、次の７週間後の診察において、明 らかな改善をもたらした。倦怠感は消え、歩行距離は約５ｋｍに上昇し、かつ歩 行姿勢は正常化した。１５−デスオキシスペルグアリンを体重１ｋｇ当たり毎日 １５０μｇ、１４日間にわたって新たに投与する治療は更なる改善をもたらした 。全く新たな病勢増悪は現れず、現在では全体的に正常な活動性を有する。治療 に関する副作用は主観的にも客観的にも観察されなかった。 例１０ 多発性硬化症、一次慢性的進行性型の治療 患者１：男性、２９歳、体重６５ｋｇ、臨床所見、ＮＭＲ断層撮影および随液 中のオリゴクローンバンドにより１９９１年に多発性硬化症として診断、１９９ ６年３月時点での診察、歩行距離約１００ｍ、運動失調性で痙性の歩行姿勢、繊 細な運動の障害、強い倦怠感、仕事不能（学生）。 １５−デスオキシスペルグアリンを体重１ｋｇ当たり毎日１００μｇ投与する １６日間のエーロゾル治療は、次の６週間後の診察において、明らかな改善をも たらした。倦怠感は消え、歩行距離は約５００ｍに上昇し、繊細な運動は再び正 常化し、かつ歩行姿勢は明らかに改善された。患者は、要求が再びわいてきたこ とを感じ、更に１５−デスオキシスペルグアリンでの１６日間にわたる新たな治 療は、一般的な状態の更なる安定化をもたらし、かつ患者は要求がなお増したこ とを感じた。治療に関する副作用は主観的にも客観的にも観察されなかった。 患者２：女性、４１歳、体重５７ｋｇ、臨床所見、ＮＭＲ断層撮影および随液 中のオリゴクローンバンドにより１９８７年に多発性硬化症として診断、１９９ ６年５月時点での診察、慢性的倦怠感、歩行距離約１５０ｍ、運動失調性で痙性 の歩行姿勢、手の力は明らかに低下、手に軽い痙攣。 １５−デスオキシスペルグアリンを体重１ｋｇ当たり毎日１００μｇ投与する １８日間の注入による治療の後、次の６週間後の診察において、歩行距離は約２ ００ｍに上昇し、かつ歩行姿勢は規則的になり、手の力は上昇し、繊細な運動は 改善された。１８日間にわたる、鼻スプレーとしての１５−デスオキシスペルグ アリン７.５ｍｇでの更なる治療は、状態を更に安定させ、患者はその家事をで きると感じた。 例１１ 紅斑性狼瘡の治療 ａ.紅斑性狼瘡（ＬＥ）、急性型 患者：男性、１２歳、体重４０ｋｇ、皮膚生検および臨床所見により１９９５ 年に診断、１９９６年７月時点での診察、身体全体に多数の皮膚斑および損傷、 従来の治療デコルチン（Decortin）４０ｍｇ／日、慢性的倦怠感。 ２０日間にわたり、エーロゾルにより１５−デスオキシスペルグアリンを体重 １ｋｇ当たり毎日５０μｇ投与する治療により、次の６週間後の新たな診察にお いて、明らかな改善が見られた。皮膚損傷および倦怠感は消え、かつデコルチン を止めることができた。２０日間にわたる、鼻スプレーによる１５−デスオキシ スペルグアリン毎日２ｍｇでの新たな治療は、状態を更に安定させた。治療の副 作用は、全く観察されなかった。 ｂ.紅斑性狼瘡（ＬＥ）、全身性ＬＥ（ＳＬＥ） 患者：男性、１６歳、４２ｋｇ、臨床所見および実験室検査により１９８９年 に診断、１９９４年７月時点での診察、腎からの高い蛋白質損失（７.５ｇ／ｌ ）を伴う腎臓症候群、顔面蝶状癬、慢性倦怠感、登校は２年前からもはや不可能 。 エーロゾルによる１４日間にわたる、１５−デスオキシスペルグアリンを体重 １ｋｇ当たり毎日２５０μｇ投与する治療により、次の５週間後の新たな診察に おいて、疾患症状の明らかな改善がなされた。患者は再び登校することができ、 倦怠感は消失し、腎臓からの蛋白質排出は明らかに減少し（２.９ｇ／ｌ）、顔 面蝶状癬は薄れた。１６日間にわたる、注入による１５−デスオキシスペルグア リン体重１ｋｇ当たり０.２５ｍｇでの新たな治療は、更に改善をもたらした。 腎臓からの蛋白質排出はもはや行われず、患者の状態は安定し、規則的な登校が 可能であった。 例１２ 糸球体腎炎の治療 患者：男性、２９歳、７４ｋｇ、腎臓生検、慢性倦怠感により１９９５年に診 断、１９９５年１１月時点での診察、倦怠感、上昇したクレアチニン（１.９ｍ ｇ）、液体蓄積。 エーロゾルによる１８日間にわたる、１５−デスオキシスペルグアリンを体重 １ｋｇ当たり１５０μｇ投 与する治療により、次の６週間後の新たな診察において、疾患症状の明らかな改 善がなされた。血清中のクレアチニン含量は減少した（１.３ｍｇ）。１８日間 にわたる、注入による１５−デスオキシスペルグアリン体重１ｋｇ当たり１５０ μｇでの新たな治療は、クレアチニンレベルの更なる正常化をもたらした(０.７ ｍｇ)。腎臓生検は糸球体腎炎の兆候の明らかな減少をもたらした。治療の副作 用は主観的にも客観的にも観察されなかった。 例１３ リューマチ性関節炎（ｒＡ）の治療 患者：男性、３６歳、７９ｋｇ、臨床所見およびプラスのリュウマチ因子によ り１９８７年に診断、１９９６年６月時点での診察、慢性倦怠感、指関節、膝関 節および肩関節における、痛みを伴う、制限された動き。 エーロゾルによる１８日間にわたる、１５−デスオキシスペルグアリンを体重 １ｋｇ当たり２００μｇ投与する治療により、次の６週間後の新たな診察におい て、疾患症状の明らかな改善がなされた。倦怠感は消えた。関節の動きは改善さ れ、同様に、痛みは軽減した。２０日間にわたる、鼻スプレーによる１５−デス オキシスペルグアリン７.５ｍｇ毎日での新たな治療は、更なる疾患症状の安定 化をもたらした。新たな、病勢増悪は出願しなかった。治療の副作用は主観的に も客観的にも観察されなかった。 例１４ ＨＩＶ−感染の治療 患者：男性、２９歳、７２ｋｇ、確定したＨＩＶ−感染およびサプッレサー細 胞に関する値の低下（＜７５０）、ＡＩＤＳの症状なし、１９９５年４月時点で の診察、慢性倦怠感。 鼻スプレーによる、１５−デスオキシスペルグアリンを毎日７.５ｍｇ投与す る治療を、１８日間、５回行うことにより、倦怠感が改良され、ＣＤ８−細胞の ９００を越える値への上昇に導いた。副作用は主観的にも客観的にも観察されな かった。 例１５ 神経皮膚炎の治療 患者：男性、１０歳、２２ｋｇ、神経皮膚炎を有する、診断１９９０、１９９ ５年８月時点での診察、胴体および四肢の皮膚の、痛みを伴う掻痒部を有する、 コルチゾン軟膏で改善。 脂肪不含１５−ＤＳＧ−エマルション（１０ｍｇ／１０ｇエマルション）を鼻 粘膜上に投与する治療を２０日間にわたり実施。６週間の間隔で２回繰り返すこ とにより、合併症のない皮膚部位の治癒が見られた、新たな掻痒部は出現せず。 副作用は主観的にも客観的にも観察されなかった。 例１６ 重症筋無力症の治療 患者：女性、３９歳、６２ｋｇ、臨床および血清学的検査により診断１９８３ 年、１５−デスオキシスペルグアリン−エーロゾルを体重１ｋｇ当たり１５０μ ｇで１４日間、２回の治療。持続する神経医学的改善が、更なる病勢増悪なしに 達せられた。副作用は主観的にも客観的にも観察されなかった。 例１７ 白血病の治療 患者：男性、１９歳、ＡＬＬ、診断１９５５年は臨床所見、血液像、免疫組織 学およびＫＭ−穿刺法により確定。１９９６年５月の診察。 １５−デスオキシスペルグアリンを体重１ｋｇ当たり５０μｇで２５日間の治 療および８週間後に、鼻スプレーによる１５−デスオキシスペルグアリン５ｍｇ の新たな治療は、今日まで完全な寛解をもたらした。副作用は主観的にも客観的 にも観察されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. １５−デスオキシスペルグアリンまたは薬学的に認容性のその塩を作用物質 として、場合により常用の助剤および担体物質および／またはその他の作用物質 と共に、体重１ｋｇ当たり毎日２０〜６００μｇの範囲の投与量で粘膜上に投与 するための一定の製剤の形の、免疫抑制性、炎症抑制性または腫瘍抑制性薬剤の 製造のための１５−デスオキシスペルグアリンまたは薬学的に認容性のその塩の 使用。 2. 薬剤が配量エーロゾルとして製造される、請求項１記載の使用。 3. 鼻の粘膜または気道の粘膜上に適用する、請求項１記載の方法。 4. 自己免疫疾患、癌疾患または移植組織拒絶反応の治療のための請求項１また は２記載の使用。 5.多発性硬化症、重症筋無力症、紅斑性狼瘡、ビールスにより誘発された自己免 疫疾患、ＡＩＤＳ、糸球体腎炎または乾癬、神経皮膚炎、湿疹の治療のための請 求項４記載の使用。 6. 該薬剤が付加的にマグネシウムおよび／またはコルチコステロイドを含有す る、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。 7. 配量エーロゾルとして薬剤を製造するための請求項１から６までのいずれか １項記載の使用。 8. デスオキシスペルグアリンまたは薬学的に認容性のその塩を作用物質として 含有するエーロゾルを体重１ｋｇ当たり２０〜６００μｇの投与量で、毎日粘膜 上に投与することにより免疫抑制を達成する方法。 9. 自己免疫疾患、炎症性疾患、癌疾患または移植組織拒絶反応を治療する、請 求項８記載の方法。 10. 多発性硬化症、紅斑性狼瘡、ビールスにより誘発された自己免疫疾患、Ａ ＩＤＳ、糸球体腎炎または乾癬、神経皮膚炎、湿疹、重症筋無力症を治療する、 請求項９記載の方法。 11. 作用物質として１５−デスオキシスペルグアリンまたは薬学的に認容性の その塩を、場合により常用の助剤および担体物質および／または免疫抑制性、炎 症抑制性および腫瘍抑制性薬剤の製造のためのその他の作用物質と共に有する薬 剤を含有し、この薬剤は粘膜に適用するために成形されており、装置の通常の使 用において、作用物質を体重１ｋｇ当たり毎日２０〜６００μｇの範囲の量でエ ーロゾルの形で投与される濃度で含有することを特徴とする、配量エーロゾル装 置。