WO1998056792A1 - 3-substituierte 3,4-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

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WO1998056792A1
WO1998056792A1 PCT/EP1998/003230 EP9803230W WO9856792A1 WO 1998056792 A1 WO1998056792 A1 WO 1998056792A1 EP 9803230 W EP9803230 W EP 9803230W WO 9856792 A1 WO9856792 A1 WO 9856792A1
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thieno
dihydro
methyl
atom
alkyl
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Gerd Steiner
Uta Dullweber
Dorothea Starck
Alfred Bach
Karsten Wicke
Hans-Jürgen Teschendorf
Francisco-Javier Garcia-Ladona
Franz Emling
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Basf Aktiengesellschaft
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/24—Antidepressants
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to new 3, 4-dihydro-thieno [2, 3-d] pyrimidine derivatives, their preparation and use for the preparation of active pharmaceutical ingredients.
  • SSRIs serotonin reuptake inhibitors
  • the antidepressant effect only occurs after a treatment of at least 3 weeks. in addition, about 30% of the patients are resistant to therapy.
  • presynaptic serotonin autoreceptors increases the release of the negative coupling, the serotonin release and thus the current transmitter concentration in the synaptic cleft. This increase in transmitter concentration is considered the antidepressant principle.
  • This mechanism of action differs from the previously known antidepressants, which simultaneously activate the presynaptic and somatodendritic autoreceptors and therefore only lead to a delayed onset of action after these autoreceptors have been desensitized.
  • the direct auto-receptor blockade circumvents this effect.
  • the presynaptic serotonin autoreceptor is the 5-HT- B subtype (Fink et al., Arch. Pharmacol. 352 (1995), p. 451). Said selective blockade by 5-HTi B / D "An antagonists, increases serotonin release in the brain: GW Price et al, Behavioral Brain Research 73 (1996), pp 79-82; PH Hutson et al, Neuropharmacology Vol... 34, No. 4 (1995), pp. 383-392.
  • the selective 5-HT ⁇ B antagonist GR 127 935 surprisingly reduces the release of serotonin in the cortex after systemic administration.
  • One explanation could be the stimulation of somatodendritic 5-HTI A receptors in the raphe region by the released serotonin, which inhibits the rate of fire of serotonergic neurons and thus the release of serotonin (M. Skingle et al., Neuropharmacology Vol. 34 No. 4 (1995), pp. 377-382, pp. 393-402).
  • a strategy for circumventing the auto-inhibitory effects in serotonergic regions of origin thus follows the blockade of the presynaptic 5-HT ⁇ B receptors.
  • the second strategy involves blocking both types of auto-receptors, namely the 5-HT- A receptors to increase neuronal firing and the 5-HT- B receptors to increase terminal serotonin release (Starkey and Skingle, Neuropharmacology 3_3 (3-4) (1994), 393).
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or a C ⁇ -C alkyl group
  • R 3 is a phenyl optionally substituted by halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl mono-, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, Ci-C4 alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, cyano or nitro groups or disubstituted -, pyridyl, pyrimidinyl or
  • Pyrazinyl group optionally with a benzene nucleus, which may be mono- or disubstituted by halogen atoms, -CC 4 alkyl, hydroxy, trifluoromethyl, Ci -C 4 alkoxy, amino, cyano or nitro groups can and if necessary 1
  • A represents NH or an oxygen atom
  • Z represents a nitrogen atom, carbon atom or CH, where the bond between Y and Z can also be a double bond,
  • n represents the number 2, 3 or 4
  • R 1 and R 2 are methyl
  • R 2 o-methoxyphenyl, 1-naphthyl, 2-methoxy-1-naphthyl, 2-methyl-1-naphthyl
  • A is an oxygen atom
  • Z is a nitrogen atom
  • n is the number 2 and 3.
  • the compounds of the formula I according to the invention can be prepared by using a compound of the formula II
  • R 3 represents a cyano group or a C 3 -C 3 -alkyl carboxylic ester group and R 4 C ⁇ .
  • -Alkyl means with a primary amine of formula III
  • R 3 has the meaning given above, and the compound thus obtained is optionally converted into the acid addition salt of a physiologically acceptable acid.
  • reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent, especially a lower alcohol, e.g. Methanol or ethanol, or a cyclic saturated ether, especially tetrahydrofuran or dioxane.
  • a lower alcohol e.g. Methanol or ethanol
  • a cyclic saturated ether especially tetrahydrofuran or dioxane.
  • the implementation usually takes place at temperatures of
  • R 1 has the meaning given above
  • R 3 represents a cyano group or a C 3 -C 3 -alkyl carboxylic ester group and R 4 denotes C 3 -C 3 alkyl, with a primary amino alcohol of the formula IV
  • the compounds of the formula I according to the invention can either be recrystallized by recrystallization from the customary organic solvents, preferably from a lower alcohol, such as ethanol, or purified by column chromatography.
  • the free 3-substituted pyrido [3 ', 4': 4, 5] thieno [2,3-d] pyrimidine derivatives of the formula I can in the usual way in the acid addition salts of a solution with the stochiometric amount of the corresponding acid.
  • Pharmaceutically acceptable acids are, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, amidosulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid or citric acid.
  • the invention also relates to a therapeutic agent, characterized in that it contains a compound of the formula I or its pharmacologically acceptable acid addition salt as active ingredient in addition to conventional carriers and diluents, and the use of the new compounds in combating diseases.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally, intravenously or intramuscularly.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active substance is between approximately 1 and 100 mg / kg body weight when administered orally and between 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can tracessformen solid or liquid applied in conventional pharmaceutical Ap ⁇ such as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical additives such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et. Al : Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 1 to 99% by weight.
  • the compounds of the invention have a high affinity for the serotonin receptors 5-HT ⁇ B , 5-HT ⁇ D and 5-HT ⁇ A.
  • the affinity for these receptors is approximately the same, at least of the same order of magnitude.
  • some of the compounds according to the invention have good serotonin reuptake inhibition - a principle which is implemented in most antidepressants.
  • These compounds are useful as pharmaceuticals for the treatment of disease states in which the serotonin concentration is reduced and in which one would like as part of a therapy specifically block the activity of the presynaptic receptors 5-HT ⁇ B, 5-HT ⁇ A, 5-HT ⁇ D without to strongly influence other receptors. Depression is one such condition.
  • the compounds of the present invention can also be useful for the treatment of central nervous system disorders such as seasonal mood disorders and dysthymia. This also includes anxiety such as generalized anxiety, panic attacks, sociophobia, obsessive-compulsive disorders and post-traumatic stress symptoms, memory disorders including dementia, amnesias and age-related memory loss as well as psychogenic eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia nervosa.
  • the compounds of the invention may also be useful for the treatment of endocrine disorders such as hyperprolactinemia, as well as for the treatment of vascular spasms (particularly the brain vessels), hypertension and gastrointestinal disorders associated with motility and secretion disorders. Another area of application is sexual disorders.

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Abstract

3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate der Formel (I), worin R?1 und R2¿ ein Wasserstoffatom oder eine C¿1?-C4-Alkylgruppe bedeutet, R?3¿ eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C¿1?-C4-Alkyl, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethyl-amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, C1-C4-Alkyl-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1-2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann, A NH oder ein Sauerstoffatom darstellt, Y CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH ist, Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein kann, und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Description

3 -Substituierte 3 , 4 -Dihydro- thieno [2 , 3 -d] pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue 3 , 4 -Dihydro- thieno [2 , 3 -d] pyrimidin- Derivate, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Pharmawirkstoffen.
Die klassischen Antidepressiva und auch die neueren selektiven Serotonin Reuptakehemmer (SSRIs) entfalten ihre antidepressive Wirkung unter anderem durch die Inhibierung der aktiven Wiederaufnahme des Transmitters in die präsynaptischen Nervenendigun- gen. Leider tritt dabei die antidepressive Wirkung erst nach einer Behandlung von mindestens 3 Wochen ein, zudem sind ca 30 % der Patienten therapieresistent.
Die Blockade von präsynaptischen Serotonin-Autorezeptoren erhöht durch Aufhebung der negativen Kopplung die Serotoninfreisetzung und damit die aktuelle Transmitterkonzentration im synaptischen Spalt. Dieser Anstieg der Transmitterkonzentration gilt als das antidepressive Wirkprinzip. Dieser Wirkmechanismus unterscheidet sich von den bisher bekannten Antidepressiva, die zugleich die präsynaptischen und somatodendritischen Autorezeptoren aktivieren und deshalb erst nach Desensibilisierung dieser Autorezeptoren zum verzögerten Wirkungseinstritt führen. Die direkte Autorezeptor-Blockade umgeht diesen Effekt.
Nach bisherigem Wissen handelt es sich bei dem präsynaptischen Serotonin-Autorezeptor um den 5-HTιB-Subtyp (Fink et al . , Arch. Pharmacol. 352 (1995), S. 451). Dessen selektive Blockade durch 5-HTiB/D"Antagonisten erhöht die Serotonin- Freisetzung im Gehirn: G.W. Price et al . , Behavioural Brain Research 73 (1996), S. 79-82; P.H. Hutson et al., Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1995) , S. 383-392.
Der selektive 5-HTιB-Antagonist GR 127 935 vermindert jedoch überraschenderweise die Serotonin-Freisetzung im Cortex nach systemi- scher Gabe. Eine Erklärung könnte die Stimulierung von somatodendritischen 5 -HTιA-Rezeptoren in der Raphe Region durch das freigesetzte Serotonin sein, die die Feuerrate serotonerger Neuronen und damit die Serotonin-Ausschüttung hemmt (M. Skingle et al., Neuropharmacology Vol. 34 No. 4 (1995), S. 377-382, S. 393-402). Eine Strategie zur Umgehung der autoinhibitorischen Effekte in serotonergen Ursprungsgebieten verfolgt also die Blockade der präsynaptischen 5-HTιB Rezeptoren. Diese Hypothese wird gestützt durch die Beobachtung, daß der Einfluß von Paroxetine auf die Se- rotonin-Freisetzung im dorsalen Raphe Nucleus der Ratte durch den 5 -HTIB- Rezeptor Antagonisten GR 127 935 potenziert wird (Davidson and Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).
Die zweite Strategie schließt die Blockade beider Typen von Auto- rezeptoren mit ein, nämlich die 5-HTιA-Rezeptoren, um das neuronale Feuern zu verstärken, und die 5 -HTιB-Rezeptoren, um die ter- minale Serotonin Freisetzung anzuheben (Starkey and Skingle, Neuropharmacology 3_3 (3-4) (1994), 393).
5 -HTIB/D"Antagonisten allein oder gekoppelt mit einer 5 -HTιA-Rezep- tor antagonistischen Komponente sollten deshalb vermehrt die Serotonin- Freisetzung im Gehirn erhöhen und könnten deshalb Vorteile in der Therapie von Depressionen und verwandten psychischen Krankheiten beinhalten.
Es wurde nun gefunden, daß 3 -substituierte 3, 4 -Dihydro - thieno- [2 , 3 -d] pyrimidin-Derivate der Formel I
Figure imgf000004_0001
worin
R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Cχ-C -Alkylgruppe bedeutet,
R3 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C1-C4 -Alkyl, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- , Hydroxy-, Ci -C4-Alkoxy- , Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder
Pyrazinyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι-C4-Alkyl- , Hydroxy-, Trifluormethyl-, Ci -C4-Alkoxy- , Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1
Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1-2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann,
A NH oder ein Sauerstoffatom darstellt,
Y CH2 , CH2 - CH , CH2 - CH2 - CH2 oder CH2 - CH
ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein kann,
und n die Zahl 2,3 oder 4 bedeutet
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren wertvolle pharmakologischen Eigenschaften besitzen.
Bevorzugt sind insbesonders Verbindungen, in denen
R1 und R2 Methyl
R2 o-Methoxyphenyl, 1-Naphthyl, 2 -Methoxy-1-naphthyl, 2 -Methyl - 1 -naphthyl
A ein Sauerstoffatom
Y CH2-CH2
Z ein Stickstoffatom
und n die Zahl 2 und 3 bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich her- stellen, indem man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000005_0001
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, R3 eine Cyanogruppe oder eine Cι-3 -Alkyl -carbonsäureestergruppierung darstellt und R4 Cχ. -Alkyl bedeutet, mit einem primären Amin der Formel III
(CH2)n- -N R2
III,
\ /
H2N
worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, oder einem cyclischen gesättigten Ether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von
20 bis 110°C, insbesondere von 60 bis 90°C, und ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet.
Oder man setzt eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000006_0001
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, R3 eine Cyanogruppe oder eine Cι-3 -Alkyl -carbonsäureestergruppierung darstellt und R4 Cι-3 -Alkyl bedeutet, mit einem primären Aminoalkohol der Formel IV
(CH2)n-OH H2N^ 1V
in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Alkoholen wie z.B. Ethanol, bei Temperaturen zwischen 60° und 120°C zum Cyclisie- rungsprodukt V (X=OH) um
Figure imgf000007_0001
das anschließend mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid oder Bromwasserstoffsäure, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100°C in das entsprechende Halogenderivat V (X=Cl, Br) überführt wird. Zuletzt setzt man das Halogenderivat der Formel V (X=C1, Br) mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
HN Z R2 VI,
\ / Y worin Y, Z und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zum erfindungsgemäßen Endprodukt der Formel I um. Diese Umsetzung verläuft am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Xylol, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxyd, bei Temperaturen zwischen 60°C und 150°C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungsmit- teln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, umkristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Die freien 3 -substituierten Pyrido [3 ',4': 4, 5] thieno [2,3-d]py- rimidin-Derivate der Formel I können in üblicher Weise in die Säureadditionssalze einer Lösung mit der stochiometrischen Menge der entsprechenden Säure. Pharmazeutisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Die Erfindung betrifft dementsprechend auch ein therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch verträgliches Säureadditions- salz als Wirkstoff neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen bei der Bekämpfung von Krankheiten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral, intravenös oder intramuskulär verabfolgt werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in gebräuchlichen galenischen Ap¬ plikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ - reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et. al : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew. -%.
Die als Ausgangsstoffe für die Synthese der neuen Verbindungen benötigten Substanzen der Formel II bis VI sind bekannt oder lassen sich gemäß den in der Literatur beschriebenen Herstell - methoden aus analogen Ausgangsmaterialien synthetisieren (F. Sau- ter und P. Stanetty, Monatsh. Chem. (1975), 106(5), 1111-1116; K. Gewald et al, Chem. Ber. 9_9, 94-100 (1966), Patentanmeldung DE 196 36769.7) .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe Affinität zu den Serotoninrezeptoren 5-HTιB, 5-HTιD und 5-HTιA auf. Die Affinität zu diesen Rezeptoren ist dabei etwa gleich groß, zumindest in der gleichen Größenordnung. Darüberhinaus weisen einige der erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute Serotonin-Reuptake Hemmung auf- ein Prinzip, das bei den meisten Antidepressiva verwirklicht ist.
Diese Verbindungen eignen sich als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen die Serotoninkonzentration erniedrigt ist, und bei denen man im Rahmen einer Therapie gezielt die Aktivität der präsynaptischen Rezeptoren 5-HTχB, 5-HTιA, 5-HTιD blockieren möchte, ohne dabei andere Rezeptoren stark zu beein- flussen. Solch ein Krankheitszustand ist beispielsweise die Depression. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch für die Behandlung von zentralnervös bedingten GemütsStörungen wie saisonale affektive Störungen und Dysthymie von Nutzen sein. Dazu gehören auch Angstzustände wie generalisierte Angst, Panikanfälle, Soziophobie, Zwangsneurosen und post- traumatische Stress- Symptome, Gedächtnisstörungen einschließlich Demenz, Amnesien und altersbedingter Gedächtnisschwund sowie psychogene Eßstörungen wie Anorexia nervosa und Bulimia nervosa.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem für die Behandlung endokriner Erkrankungen wie Hyperprolaktinämie sowie für die Behandlung von Gefäßspasmen (insbesondere der Hirngefäße) , Hypertonie und gastrointestinalen Störungen, die mit Motilitäts- und Sekretionsstörungen einhergehen, von Nutzen sein. Ein weite- res Anwendungsgebiet sind Sexualstörungen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
A Herstellung der Ausgangsmaterialien
a) 2 -Amino- 3 -carboethoxy- 5 -methyl -5 -dimethylcarbamoyl - thiophen
Zu 100 g (775 mM) Acetessigsäuredimethylamid in 400 ml Ethanol wurden 82,8 ml (775 mM) Cyanessigsäureethylester und 24,8 g (755 mM) Schwefelpulver zugegeben und anschließend unter gutem Rühren und unter Stickstoffatmospähre 90 ml (647 mM) Triethylamin zugetropft. Nach 1 h erhitzte man den Ansatz 8 h auf Rückfluß und ließ noch über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Man engte den Ansatz im Vakuum ein, nahm den Rückstand mit 2 1 Wasser auf, stellte auf pH=9 und extrahierte zweimal mit Methylenchlorid. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase reinigte man das Rohprodukt (70 g) durch Lösen in 200 ml siedendem Essigester. Die über Nacht unter Rühren ausgefallenen Festkörper saugte man nach Kühlen im Eisbad ab und wusch mehrmals mit kaltem Essigester nach. Man isolierte 39,0 g (20 %) Produkt als graue Festkörper mit Schmp. 122-124°C.
b) 2 -Ethoxymethylen-amino-3 -carboethoxy- 4 -methyl- 5 -dimethyl- carbamoyl - thiophen
30,6 g (119 mM) 2 -Amino- 3 -carboethoxy- 4 -methyl -5 -dimethylcarbamoyl - thiophen in 150 ml Triethylorthoformiat wurden mit 2 , 0 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 2 h am Rückfluß gekocht. Man engte danach den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Man isolierte 35,6 g (96 %) Rohprodukt als dunkles Öl, das für die weitere Umsetzung genügend rein ist.
c) 3- (2 -Hydroxy-ethyl) - 5 -methyl - 6 -dimethylcarbamoyl- thieno [2 , 3 -d] pyrimidin-4 -on
35.6 g (114 mM) 2 -Ethoxymethylen- amino- 3 - carboethoxy- 5 -methyl- 5 -dimethylcarbamoyl - thiophen in 200 ml Ethanol wurden mit 8,0 ml (133 mM) Ethanola in versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Anschließend engte man den Ansatz im Vakuum ein. Man isolierte 29.9 g (93 %) dunkles viskoses Öl.
d) 3- (2 -Chlor- ethyl) - 5 -methyl - 6 -dimethylcarbamoyl - thieno [2, 3 -d] pyrimidin-4 -on
29,9 g (106 mM) 3 - (2 -Hydroxy-ethyl) - 5 -methyl - 6 -dimethyl - carbamoyl- thieno [2, 3 -d] pyrimidin- 4- on in 200 ml 1,2-Dichlor- ethan wurden auf Rückfluß erhitzt (langsame Auflösung) und anschließend 12,7 ml (175 mM) Thionylchlorid in 20 ml 1, 2 -Dichlorethan zugetropft. Nach 1 h Rückflußkochen engte man das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen ein. Das Rohprodukt verteilte man zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH=9. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 44,1 g (83 %) Produkt als dunkles Öl, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Essigester) ge¬ reinigt wurde. Man isolierte 23,8 g (76 %) Produkt mit Schmp. 120-122°C.
Analog der Vorschriften a) bis d) können andere C]_-C4-Mono- bzw. Dialkyl- carbamoyl -Derivate der allgemeinen Formel II und V hergestellt werden.
e) N- (1-Naphthyl) -piperazin
Zu einer Mischung aus 5,4 g (24,2 mM) Palladiumacetat und
14.7 g (48,3 mM) Tri-o- tolylphosphin in 500 ml Xylol wurden 83,2 g (966 mM) Piperazin, 38,0 g (339 M) Kalium- tert . -buty- lat und 50,0 g (241 mM) 1-Bromnaphthalin zugegeben und die Reaktionsmischung 10 h unter gutem Rühren und unter Stick- stoffatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Danach verdünnte man den Ansatz mit Methylenchlorid, filtrierte die unlöslichen Rückstände ab und engte das Filtrat ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel THF/Methanol/Ammoniak 85/13/2) . Man isolierte 21.5 g (42 %) Produkt mit Schmp. 84-86°C. f ) N- (2 -Methyl - 1-naphthyl) -piperazin
13,0 g (82,7 mM) l-Amino-2 -methyl -naphthalin in 100 ml Chlorbenzol wurden mit 14,7 g (82,7 mM) Bis - (2 -chlorethyl) -amin x HC1 versetzt und 90 h unter Stickstoff bei Rückfluß gekocht. Anschließend engte man den Ansatz ein, verteilte zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH=9 und engte die organische Phase nach Trocknen ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel /THF/Methanol/ Ammoniak 85/13/2. Man isolierte 11,6 g (62 %) Produkt.
g) 4 -Piperazin-1-yl-isochinolin
Es wurden 4,51 g (21,7 mM) 4 -Bromisochinolin, 4,65 g (25,0 mM) Piperazin-N-carbonsäure- t-butylester , 0,1 g
(0,11 mM) Tris- (dibenzylidenaceton) -dipalladium, 0,11 g (0,18 mM) 2,2' -Bis- (diphenylphosphino) -1, 1' -binaphthyl und 2,92 g (30,4 mM) Natrium- t-butylat in 50 ml Toluol zusammengegeben und 2 h bei 75°C gerührt. Man gab die Reaktionsmi- schung auf Eis/Kochsalz, extrahierte mit Essigester, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Das Produkt kristallisierte aus, wurde abgesaugt und mit Pentan gewaschen. Man erhielt 5,5 g (81 %) des Boc -geschützten Piperazins (Schmp.: 111°C) . Es wurden 5,2 g (16,6 mM) dieser Substanz in 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml (0,22 mM) Trifluoressigsäure versetzt. Man ließ 4 h bei 0°C rühren, goß auf Eiswasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die wässrige Phase wurde filtriert, alkalisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem weitgehenden Entfernen des Lösungsmittels verdünnte man mit Diethylether und fällte das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure. Man erhielt 3,2 g (67 %) des Produktes mit Schmp. 293 - 294°C.
Analog e) , f ) und g) stellte man weitere Piperazinderivate (siehe Beispiele) her, soweit sie nicht literaturbekannt waren (vgl. auch Patentanmeldung DE 19636769.7) . B Herstellung der Endprodukte
Beispiel 1
5 3 , 4 -Dihydro-5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl -3 - [2- (4- (2-methoxy- phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno- (2,3-d] -pyrimidin-4 -on
2,4 g (7,8 mM) 2 -Ethoxymethylen- amino- 3 -carboethoxy- 4 - methyl - 5 -dimethyl -carbamoyl -thiophen in 30 ml Ethanol wurden mit 10 1,9 g (8,0 mM) 1- (2 -Amino-ethyl) -4 - (2 -methoxy-phenyl) -piperazin versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Nach Stehen über Nacht kristallisierte das Produkt aus, das abgesaugt und mit wenig Ethanol gewaschen wurde. Man isolierte 2,2 g (62 %) Produkt mit Schmp. 188 - 190°C.
15
Beispiel 2
3 , 4 -Dihydro- 5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl -3 - [2 - (4 - (2,3 -dimethyl phenyl) -piperazin- 1-yl) -ethyl] - thieno [2 , 3 -d] pyrimidin- 4 -on
20
1,5 g (5,0 mM) 3 - (2 -Chlor -ethyl) -5 -methyl - 6 -dimethylcarbamoyl - thieno [2 , 3 -d] pyrimidin- 4 -on in 15 ml Dimethylformamid wurden mit 1,1 g (5,0 mM) 1 - (2 , 3 -Dirnethylphenyl) -piperazin-hydrochlorid sowie 1,54 ml (11 mM) Triethylamin versetzt und insgesamt 3 h auf
25 125°C unter Stickstoff erhitzt. Nach dem Eingießen in Wasser wurde mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit verdünnter Salzsäure bei pH=2 extrahiert und die daraus resultierende wäßrige Phase mit verdünnter Natronlauge basisch gestellt. Man extrahierte das Rohprodukt mit Dichlormethan, trocknete über Na-
30 triumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der ölige Rückstand wurde aus wenig Methanol kristallisiert und abgesaugt. So konnten 0,7 g (31 %) Produkt mit Schmp. 160-161°C erhalten werden .
35 Analog der Beispiele 1 und 2 wurden hergestellt:
3. 3,4 -Dihydro -5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl -3 - [2 - (4 -
(1-naphthyl) -piperazin- 1-yl) -ethyl] - thieno [2,3-d] pyrimidin-4 - on, Schmp. 190-191°C 40
4. 3,4 -Dihydro -5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl -3 - [2- (4 -
(2 -methyl -1-naphthyl) -piperazin- 1-yl) -ethyl] - thieno [2, 3 -d] pyrimidin- 4 -on, Schmp. 178-180°C
45 5. 3 , 4 -Dihydro -5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl - 3 - [2- (4- (2 -methoxy-1-naphthyl) -piperazin- 1 -yl) -ethyl] - thieno [2, 3 -d] pyrimidin- 4 -on x H20, Schmp. 153-155°C (Zers.)
5 6. 3 , 4 -Dihydro-5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl - 3 - [2- (4- (2 -methyl -phenyl) -piperazin- 1 -yl) -ethyl] - thieno [2,3-d] pyrimidin-4 -on
7. 3 , 4 -Dihydro -5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl - 3 - [2- (4- 10 (3 -trifluormethyl -phenyl) -piperazin- 1-yl) - ethyl] -thieno- [2, 3 -d] pyrimidin-4 -on, Schmp. 146°C
8. 3 , 4 -Dihydro- 5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl -3 - [2- (4- (2 -chlor -phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno-
15 [2, 3 -d] pyrimidin- 4 -on
9. 3,4 -Dihydro -5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl -3 - [2 - (4 - pyrimidin-2 -yl -piperazin- 1 -yl) -ethyl] -thieno-
[2, 3 -d] pyrimidin- 4 -on x 2HC1 x 4 H20, Schmp. 180-182°C (Zers.] 20
10. 3 , 4 -Dihydro -5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl - 3 - [2- (4- pyridin-2-yl -piperazin- 1-yl) -ethyl] -thieno- [2 , 3 -d] pyrimidin- 4 -on
25 11. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- chinolin-2 -yl-piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno- [2,3 -d] pyrimidin-4 -on
12. 3 , 4 -Dihydro- 5 -methyl- 6 -dimethylcarbamoyl -3 - [2- (4- 30 (3 , 5 -dichlor-phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno- [2,3 -d] pyrimidin- 4 -on
13. 3, 4 -Dihydro-5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl -3- [2- (4- tetralin-5-yl-piperazin-l-yl) -ethyl] -thieno- 35 [2,3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 174°C
14. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3 - [2- (4- indan-4-yl -piperazin- 1-yl) -ethyl] -thieno-
[2, 3 -d] pyrimidin- 4 -on, Schmp. 153°C 40
15. 3 , 4 -Dihydro- 5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl -3 - [2- (4- (2 -cyano -phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno- [2, 3 -d] pyrimidin- 4 -on, Schmp. 210°C (Hydrochlorid)
45 16. 3,4 -Dihydro -5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl -3 - [2 - (4 - isochinolin-4 -yl -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno- [2 , 3 -d] pyrimidin-4 -on
5 17. 3 , 4 -Dihydro-5 -methyl- 6-dimethylcarbamoyl-3- [3 - (4 - pyrimidin-2 -yl -piperazin- 1-yl) -propyl] -thieno- [2, 3 -d] pyrimidin- 4 -on x 2 HC1 x 2 H20, Schmp. 209-211°C (Zers. )
10 18. 3 , 4 -Dihydro- 5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl -3 - [2- (4- (2 -methoxy-phenyl) -piperidin- 1 -yl) -ethyl] -thieno- [2 , 3 -d] pyrimidin- 4 -on
19. 3 , 4 -Dihydro -5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl - 3 - [2 - (4 - 15 (2 -methoxy-phenyl) -3 , 4 -dihydropiperidin- 1-yl) -ethyl] - thieno [2 , 3 -d] yrimidin-4 -on
20. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- naphth- 1-yl -piperidin- 1-yl) -ethyl] -thieno-
20 [2 , 3 -d] pyrimidin- 4 -on
21. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- (2 -methoxy-naphth-1-yl) -3 , 4 -dehydropiperidin-1-yl) - ethyl] -thieno [2, 3 -d] pyrimidin-4 -on
25
22. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- naphth-l-yl-1, 4 -hexahydro - 1 , 4 -diazepin- 1 -yl) -ethyl] - thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 225 - 230°C (Hydro- chlorid)
30
23. 3, 4 -Dihydro-5 -methyl -6 -carbamoyl -3- [2- (4- (1-naphthyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] - thieno [2 , 3 -d] pyrimidin- 4 -on
24. 3 , 4 -Dihydro- 5 -methyl -6 -carbamoyl -3 - [2 - (4 -pyrimidin-2 -yl- 35 piperazin- 1-yl) -ethyl] -thieno [2 , 3 -d] pyrimidin- 4 -on
25. 3,4 -Dihydro- 5 -methyl -6 -diethylcarbamoyl -3 - [2- (4 - (2 -methoxy- phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno- [2,3-d] -pyrimidin- 4 -on
40 26. 3, 4 -Dihydro-5 -methyl -6 -diethylcarbamoyl -3- [2- (4- (1-naph- thyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno [2 , 3 -d] yrimidin- 4 -on
27. 3 , 4 -Dihydro-5-methyl-6-diethylcarbamoyl-3 - [2- (4-pyrimidin- 2 -yl -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno [2,3-d] pyrimidin- 4 -on 45 28. 3 , 4 -Dihydro -5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl -3 - [2- (4- chinazolin- 4 -yl -piperazin- 1-yl) -ethyl] - thieno - [2, 3 -d] pyrimidin- 4 -on, Schmp. 295 - 300°C (Hydrochlorid)
29. 3 , 4 -Dihydro -5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl -3 - [2 - (4 -
(2 , 4 -dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno- [2, 3 -d] pyrimidin- 4 -on, Schmp. 170-171°C
30. 3 ,4 -Dihydro-5 -methyl -6 -dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- (2 , 5 -dimethyl -phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno- [2,3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 90-91°C
31. 3,4 -Dihydro -5 -methyl -6 - dimethyl - carbamoyl-3- [2- (4 -naphth- 1 -yl -3 , 4 -dehydropiperi- din-l-yl) -ethyl] - thieno [2 , 3 -d] pyrimidin- 4 -on, MS: m+ = 509,1

Claims

Patentansprüche
3 - substituierte 3 , 4 -Dihydro- thieno [2 , 3d] pyrimidin-Derivate der Formel I
Figure imgf000016_0001
worin
R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-C4-Alkylgruppe bedeutet,
R3 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C1-C4 -Alkyl, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- , Hydroxy-, Ci -C4 -Alkoxy- , Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι-C4-Alkyl- , Hydroxy-, Trifluormethyl-, Ci -C4 -Alkoxy- , Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1-2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann,
NH oder ein Sauerstoffatom darstellt,
CH2 , CH2 -CH2 , CH2 - CH2 - CH2 oder CH2 - CH
ist,
ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein kann,
und n die Zahl 2,3 oder 4 bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 Methyl,
R3 o-Methoxyphenyl, 1-Naphthyl, 2 -Methoxy- 1-naphthyl ,
2 -Methyl - 1 -naphthyl
A ein Sauerstoffatom
Y CH2-CH2
Z ein Stickstoffatom
und n die Zahl 2 und 3 bedeuten.
3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-2 zur Herstel- lung von Arzneimitteln.
4. Verwendung nach Anspruch 3 zur Behandlung von Depressionen und verwandten Krankheiten.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-2 als selektive 5HTIB- und 5HTιA - Antagonisten.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei neben dem selektiven Serotonin-Antagonismus eine Hemmung des Serotonin Reuptake hinzu - kommt.
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