WO1998052957A1

WO1998052957A1 - Derives de la substance antifongique be-31405 et procede de production correspondant

Info

Publication number: WO1998052957A1
Application number: PCT/JP1998/002218
Authority: WO
Inventors: Atsushi Hirano; Koichiro Torigoe; Hidenori Ogawa; Seigo Kamiya; Hiromasa Okada; Masao Nagashima; Katsuhisa Kojiri; Hiroyuki Suda
Original assignee: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-05-20
Filing date: 1998-05-20
Publication date: 1998-11-26
Also published as: AU7449298A; EP0984018A4; CA2290792A1; EP0984018A1; US6087390A

Description

明細

抗真菌性物質 BE - 31405誘導体及びその製造法

技術分野

本発明は医薬の分野で有用であり、より具体的には新規な抗真菌剤に関するものである。冃景技 'Ι'丁

抗真菌剤の分野においては、既に多くの化合物が医薬品として実用化されている。しかしながら、さまざまな種類の有害菌に対してその効果は必ずしも充分ではなく、また臨床上これらの薬剤に対する耐性菌、とりわけ繁用されているァゾール系抗真菌剤に対する耐性菌の出現が大きな問題となっている。したがって、これら有害菌及び耐性菌に対し有効な薬剤の開発が求められている。

本発明化合物と構造的に類似する化合物は、日本国公開特許公報（特開平

6— 157582号）、ジャーナル.ォブ.アンチバイオテイクス（J.Antibiotics)、第 48巻、 1171— 1172頁（1995年）、ナチュラル 'プロダクト'レタ一ズ（Nat. Prod丄 ett.)、第 7巻、 309— 316頁（1995年）等に開示されており、当該化合物が優れた抗真菌作用を示すことも開示されているが、本発明化合物については何ら具体的に開示も示唆もされていない。

また、最近、本発明者らの研究により、上記文献に記載の化合物とァゾール系抗真菌剤を組み合わせることにより、当該組成物が優れた抗真菌活性を有することが見いだされた（PCT/JP96/03353)。

しかしながら、今もなお、より優れた抗真菌剤の開発が求められている。発明の開示

本発明は上記の希求に応えることのできる新規な抗真菌剤を提供することを目的とするものである。即ち、既存の抗真菌剤が充分に効果を発揮できない種々の有害菌及び耐性菌に対しても抗菌効果を発揮する薬剤を提供することが本発明が解決しょうとする課題である。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、一般式 [I] で表される化合物、その薬学的に許容されうる塩又はエステルが優れた抗真菌活性を有することを見いだし、本発明を完成した。

即ち、本発明は一般式 [I]

[式中、 R¹及び R²はそれぞれ独立に、水素原子、無置換の C, 一 C₁₆アルキル基、 C₂ - 。アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆ —じ₁₂ァリール基、 C₇— C_I5ァラルキル基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、 C,— C₁₆アルキルォキシ基、 d— C₎₆アルキルカルボニルォキシ基、了ミノ基、モノー d— C₁₆アルキルァミノ基、ジ— d— C₁₆アルキルァミノ基、カルボキシル基、 C,— C₁₆アルキルォキシカルボニル基、ァミノカルボニル基、スルホ基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₆— C₁₂ァリールォキシ基、 C₇— C₁₅ァラルキルォキシ基及び複素環基からなる群より選ばれる 1ないし 5の置換基を有する一 C₁₆アルキル基、 C₂— C,。アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆— C₁₂ァリ—ル基、 C₇— C₁₅ァラルキル基若しくは複素環基、又は一 Y— R³ で表される基を； Yはカルボニル基、チォカルボニル基又はスルホ二ル基を； R³は無置換の d— C₁₆アルキル基、 C₂— C,。アルケニル基、 C₃— C₆シクロアルキル基、 c₃— c₆シクロアルキル— c, 一 c₁₆アルキル基、 c₆— c₁₂ァリール基、 c₇— c₁₅ァラルキル基、 c₇— c₁₅ァラルキルアミノ基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基並びに d— C₁₆アルキル基、ハロ— d— c₁₆アルキル基、ヒドロキシ一一 C_I6 アルキル基、ァミノ— d— C₁₆アルキル基、カルボキシ— d— C₁₆アルキル基若しくは保護基を有するヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる 1ないし 4の置換基を有する d— Cwアルキル基、 c₂— c₁₀ アルケニル基、 c₃— c₆シクロアルキル基、 c₃— c₆シクロアルキル一 d— c₁₆ アルキル基、 c₆— c₁₂ァリール基、 c₇— c₁₅ァラルキル基、 c₇— c₁₅ァラルキルァミノ基若しくは複素環基を意味する（ただし、 R²が水素原子の場合、 R¹ はメチル基及びァセチル基を； R²がァセチル基の場合、 R¹はメチル基を意味しない）] で表される化合物、その薬学的に許容されうる塩又はエステル及びそれらを有効成分とする抗真菌剤に関するものである。

更に、本発明は有効成分として一般式 [I] で表される化合物、その薬学的に許容されうる塩又はエステル及びァゾ一ル系抗真菌剤を配合してなる抗真菌性組成物に関するものである。

本明細書に記載された記号及び用語について説明する。

C, 一 C,₆アルキル基とは、炭素数 1ないし 16の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、へキシル基、デシル基、ドデシル基、へキサデシル基等が挙げられる。

C₂— C₁₀アルケニル基とは、二重結合を 1〜5個含んでもよい炭素数 2ないし 10の直鎖状又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばプロぺニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 3—ペンテニル基、 4—へキセニル基、 1， 3—へキサジェニル基等が挙げられる。

C₃— C₆アルキニル基とは、三重結合を 1〜3個含んでもよい炭素数 3ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキニル基を意味し、例えばプロピニル基、 2—ブチニル基、 3—プチ二ル基、 3—ペンチニル基、 4—へキシニル基、 1一デキニル基等が挙げられる。 C₆— C₁₂ァリール基とは、炭素数 6ないし 12の単環式又は多環式のァリ一ル基を意味し、例えばフヱニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基等が挙げられる。

C₆ - C₁₂ァリ一ルォキシ基とは、前記 C₆— C₁₂了リ一ル基を有するァリールォキシ基を意味し、例えばフヱニルォキシ基、ナフチルォキシ基、テ卜ラヒドロナフチルォキシ基等が挙げられる。

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられる。

c,一 c₁₆アルキルォキシ基とは、前記 d— c_I6アルキル基を有するアルキルォキシ基を意味し、例えばメチルォキシ基、ェチルォキシ基、プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ブチルォキシ基、イソブチルォキシ基、 sec— ブチルォキシ基、 tert—ブチルォキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、デシルォキシ基、ドデシルォキシ基、へキサデシルォキシ基、セチルォキシ基等が挙げられる。

C,一 C₁₆アルキルォキシカルボニル基とは、前記 d— C₁₆アルキル基を有するアルキルォキシ力ルポ二ル基を意味し、例えばメチルォキシ力ルポ二ル基、ェチルォキシカルボニル基、プロピルォキシカルボニル基、イソプロピルォキシカルボニル基、ブチルォキシカルボニル基、イソブチルォキシカルボ二ル基、 sec—ブチルォキシカルボニル基、 tert—ブチルォキシカルボニル基、ペンチルォキシカルボニル基、イソペンチルォキシカルボニル基、ネオペンチルォキシカルボニル基、へキシルォキシカルボニル基、デシルォキシカルボニル基、ドデシルォキシカルボニル基、へキサデシルォキシカルボニル基等が挙げられる。

C,一 C₁₆アルキルカルボニルォキシ基とは、前記 d— C_I6アルキル基を有するアルキルカルボ二ルォキシ基を意味し、例えばメチルカルボニルォキシ基、ェチルカルボニルォキシ基、プロピルカルボニルォキシ基、イソプロピル力ルポニルォキシ基、ブチルカルボニルォキシ基、イソブチルカルボ二ルォキシ基、 sec—ブチルカルボニルォキシ基、 tert—ブチルカルボニルォキシ基、ペンチルカルボニルォキシ基、イソペンチルカルボニルォキシ基、ネオペンチルカルボニルォキシ基、へキシルカルボニルォキシ基、デシルカルボニルォキシ基、ドデシルカルボニルォキシ基、へキサデシルカルボニルォキシ基、パルミトイルォキシ基等が挙げられる。

モノ— d— C₁₆アルキルァミノ基とは、前記 d— C_I6アルキル基でモノ置換されたァミノ基を意味し、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルァミノ基、ィソプロピルァミノ基、プチルァミノ基、ィソブチルァミノ基、 sec—ブチルァミノ基、 tert—ブチルァミノ基、ペンチルァミノ基、イソペンチルァミノ基、ネオペンチルァミノ基、へキシルァミノ基等が挙げられる。ジ— C,— C₁₆アルキルァミノ基とは、前記 d— C₁₆アルキル基でジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジメチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、プチルメチルァミノ基、ジブチルァミノ基、プチルェチルァミノ基、メチルペンチルアミノ基、へキシルメチルァミノ基、ェチルへキシルァミノ基等が挙げられる。

C₃— シクロアルキル基とは炭素数 3ないし 6のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等が挙げられる。

C₃— C₆ クロアルキル一 ― C₁₆アルキル基とは、前記 C₃— C₆シクロアルキル基で置換された前記 d— C₁₆アルキル基を意味し、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロプロピルェチル基、シクロブチルェチル基、シクロべンチルェチル基、シクロへキシルェチル基、 3—シクロへキシルプロピル基、 3—シクロペンチルプロピル基、 4—シクロへキシルブチル基、 4—シクロべンチルブチル基等が挙げられ、該 C₃— C₆シクロアルキル— d— C₁₆アルキル基の炭素数は合計で 4ないし 10が好ましい。

C₇— Ci₅ァラルキル基とは、前記 C₆— C₁₂ァリ一ル基で置換された前記 C,一

C₁₆ァルキル基であつて、炭素数 7ないし 15のァラルキル基を意味し、例えばベンジル基、フヱネチル基、フヱニルプロピル基、フヱニルブチル基、フエ二ルペンチル基、ナフチルメチル基、ナフチルェチル基等が挙げられる。

C₇一 C₁₅ァラルキルォキシ基とは、前記 C₇— C ァラルキル基を有するァラルキルォキシ基を意味し、例えばべンジルォキシ基、フヱネチルォキシ基、フェニルプロピルォキシ基、フエニルブチルォキシ基、フヱニルペンチルォキシ基、ナフチルメチルォキシ基、ナフチルェチルォキシ基等が挙げられる。複素環基とは、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1ないし 4のへテロ原子を含む 5ないし 7員の単環式複素環基、又は当該単環式複素環基と前記 C₃― C₆シク口アルキル基、前記 c₆― c₁₂ァリ一ル基若しくは同一若しくは異なる他の単環式複素環基が縮合する縮合環式複素環基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チェ二ル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ィミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロチェニル基、テトラヒドロチェニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、ィミダゾリジニル基、ィミダゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ォキサゾリニル基、ィソォキサゾリニル基、ィソォキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、 1, 2—ジチオラニル基、 1， 3—ジチオラニル基、 1, 2—ジチォリル基、 1， 3—ジチォリル基、ジヒドロチォピラニル基、テトラヒドロチォビラニル基、 1， 4ージチアニル基、 1, 4ージチイニル基、 1， 4一ォキサチイニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、プテリジニル基、プリニル基、力ルバゾリル基、ァクリジニル基、フヱナジニル基、ベンゾフリル基、クロマニル基、ィソクロマニル基、キサンテニル基、ベンゾキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノ [2， 3— b] チェニル基、 1， 4ージチアナフチル基等が挙げられる。

C₇— C₁₅ァラルキルァミノ基とは、前記 C₇— C₁₅ァラルキル基を有するァラルキルアミノ基を意味し、例えばベンジルァミノ基、フヱネチルァミノ基、フエニルプロピルアミノ基、フエニルブチルァミノ基、フエ二ルペンチルァミノ基、ナフチルメチルァミノ基、ナフチルェチルァミノ基等が挙げられる。ハロー d— C₁₆アルキル基とは、 1ないし 3の前記ハロゲン原子で置換された前記 ^— C₁₆アルキル基を意味し、例えばフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、卜リフルォロメチル基、 1 一フルォロェチル基、 2—フルォロェチル基、 1， 2—ジフルォロェチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、 1—クロロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 1， 2—ジクロ口ェチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、 1—ブロモェチル基、 2—ブロモェチル基、 1， 2—ジプロモェチル基等が挙げられる。

ヒドロキシ一 d— C₁₆アルキル基とは、 1ないし 3のヒドロキシ基で置換された前記 C,一 C₁₆アルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1, 2—ジヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。

ァミノ一 C,— C₁₆アルキル基とは、 1ないし 3のァミノ基で置換された前記 C,― C₁₆アルキル基を意味し、例えばァミノメチル基、 1 —ァミノェチル基、 2—ァミノェチル基、 1， 2—ジァミノェチル基、 1ーァミノプロピル基、 2— ァミノプロピル基、 3—ァミノプロピル基等が挙げられる。

カルボキシ— d— C₁₆アルキル基とは、 1ないし 3のカルボキシで置換された前記 d— Cwアルキル基を意味し、例えばカルボキシメチル基、 1—カルボキシェチル基、 2—カルボキシェチル基、 1, 2—ジカルボキシェチル基、 1 一カルボキシプロピル基、 2—カルボキシプロピル基、 3—カルボキシプロピル基等が挙げられる。

ヒドロキシ基の保護基としては、例えばトリメチルシリル基、 tert—プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、 2—メトキシェトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロビラニル基；例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—ニトロべンジル基、トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、トリチル基、 tert—プチルジメチルシリル基、ァセチル基等が好ましい。ァミノ基の保護基としては、例えばべンジリデン基、 p—クロ口ベンジリデン基、 p—ニトロべンジリデン基等のァラルキリデン基；例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—二トロべンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ビバロイル基等の低級アルカノィル基；例えばトリフルォロアセチル基等の低級ハロアルカノィル基；例えばメトキシカルボニル基、ェトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、 tert —ブトキシカルボ二ル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば 2， 2, 2— トリクロロェトキシカルボニル基等の低級ハロアルコキシカルボニル基；例えば 2—プロぺニルォキシカルボニル基等のアルケニルォキシカルボニル基；例えばベンジルォキシカルポ二ル基、 p —二トロべンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、 tert—プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特に、ァセチル基、トリフルォロァセチル基、 tert —ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボ二ル基等が好ましい。

カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 tert—ブチル基等の低級アルキル基；例えば 2, 2, 2 - 卜リクロロェチル基等の低級ハロアルキル基；例えば 2—プロぺニル基等の低級アルケニル基；例えばべンジル基、 P—メトキシベンジル基、 p—二トロベンジル基、ベンズヒドリル基、卜リチル基等のァラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、ェチル基、 tert—ブチル基、 2—プロぺニル基、ベンジル基、 p —メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。

一般式 [I] で表わされる化合物の塩としては、薬学的に許容されうる慣用的なものを意味し、例えば 3a位のカルボキシル基若しくはその他の酸性基を有する場合の当該酸性基における塩基付加塩又はァミノ基を有する場合の当該ァミノ基若しくは塩基性の複素環を有する場合の当該塩基性複素芳香環における酸付加塩の塩類を挙げることができる。

該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、力リゥム塩等のアル力リ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩；例えばアンモニゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノールァミン塩、ジエタノ一ルァミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、 Ν， Ν' 一ジベンジルェチレンジァミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、ァスコルビン酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 P— トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

一般式 [I] で表される化合物のエステルとしては、 3a位のカルボキシル基又はその他の力ルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における薬学的に許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、ェチル基、プ口ピル基、イソプロピル基、ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、ぺンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、ベンジル基、フヱネチル基等のァラルキル基とのエステル、ァリル基、 2—ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2—ェトキシェチル基等の^;級アルコキシアルキル基とのエステル、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、 1一ビバロイルォキシェチル基等の低級アルカノィルォキシアルキル基とのエステル、メトキシカルボ二ルメチル基、ィソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシカルボニルァルキル基とのエステル、カルボキシメチル基等の低級カルボキシアルキル基とのエステル、 1— (エトキシカルボニルォキシ）ェチル基、 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル基等の低級アルコキシカルボニルォキシァルキル基とのエステル、力ルバモイルォキシメチル基等の低級力ルノモイルォキシアルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソール—4—ィル）メチル基等の（5—置換— 2—ォキソー 1， 3—ジォキソ一ル—4一ィル）メチル基とのエステル等が挙げられる。

ァゾール系抗真菌剤とは、抗真菌活性を有する化合物であって、その分子内にィミダゾ一ル環又はトリアゾ—ル環を有する化合物を示し、例えばクリ二力ノレ · ィンフエクシヤス ·ティジ一ズ (Clinical Inrectious Diseases;、第 14巻（Suppl 1)、 S161— 9頁（1992年）等の文献に記載されたブトコナゾ一ル（butoconazole)、ォキシコナゾ一ノレ（oxiconazole)ヽクロトリマゾ一ノレ ( clotrimazole )、テノレコナゾ一ノレ ( terconazole )、ェコナゾ一ノレ econazole)、チォコナソ、、一ノレ (tioconazole)、ミコナソ "一ノレ (miconazole)、フルコナゾ一ル（fluconazole)、ケトコナゾ一ル（ketoconazole) 又はィトラコナゾ―ル（itraconazole) 等の抗菌剤から 1種又は 2種以上が選択され、中でもミコナゾ一ル、フルコナゾ一ル、ィトラコナゾ一ル等が好適である。これらの薬剤は、市販品を用いるか、又は上記文献に従って、製造 '入手することができる。

一般式 [卜 a]

卜 a ]

[式中、 R^laは水素原子、無置換の d— C₁₆アルキル基、 C₂— 。アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆— C₁₂ァリ一ル基、 C₇— C₁₅ァラルキル基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、 d— C₁₆アルキルォキシ基、 d— c₁₆アルキルカルボニルォキシ基、アミノ基、モノー d— c₁₆アルキルァミノ基、ジー C,— C,₆アルキルァミノ基、カルボキシル基、 d — ₁₆ァルキルォキシカルボニル基、ァミノカルボニル基、スルホ基、 c₆— c₁₂ァリール基、 C₆— C₁₂ァリールォキシ基、 C₇— C₁₅ァラルキルォキシ基及び複素環基からなる群より選ばれる 1ないし 5の置換基を有する d— C₁₆アルキル基、 C₂— C₁₀アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— c₁₅ ァラルキル基若しくは複素環基、又は— Y^a— R^3aで表される基を； Y^aはカルボニル基、チォカルボニル基又はスルホ二ル基を； R^3aは無置換の d— C₁₆ 7 ルキル基、 C₂— C₁₀アルケニル基、 C₃—じ₆シクロアルキル基、 C₃— C₆シクロアルキル— d— c₁₆アルキル基、 c₆— c】₂ァリ一ル基、 c₇— c】₅ァラルキル基、 c₇— c₁₅ァラルキルァミノ基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基並びに C,— C₁₆アルキル基、ノヽロー c,一 c₁₆アルキル基、ヒドロキシー c,— c₁₆アルキル基、アミノー c,— c,₆ アルキル基、カルボキシー C,一 c₁₆アルキル基若しくは保護基を有するヒドロキシ基、ァミノ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる 1ないし 4の置換基を有する C,— C₁₆アルキル基、 C₂— C₁₀アルケニル基、 c₃— c₆シクロアルキル基、 C₃— C₆シクロアルキル— d— C₁₆アルキル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 c₇— c₁₅ァラルキル基、 c₇— c₁₅ァラルキルァミノ基若しくは複素環基を； R^2aは無置換の d— C₁₆アルキル基、 C₂— C,。アルケニル基、 c₃ - c₆アルキニル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、 d— C₁₆アルキルォキシ基、 C,— C₁₆ 7 ルキルカルボニルォキシ基、アミノ基、モノー C,— C₁₆アルキルアミノ基、ジー d— C₁₆アルキルァミノ基、カルボキシル基、 — C₁₆アルキルォキシ力ルポ二ル基、ァミノカルボニル基、スルホ基、 C₆— C₁₂ァリ一ル基、 C₆— C,₂ ァリールォキシ基、 c₇— c₁₅ァラルキルォキシ基及び複素環基からなる群より選ばれる 1ないし 5の置換基を有する d— C_1Sアルキル基、 C₂— C₁₀アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— c₁₅ァラルキル基若しくは複素環基、又は— Y^b— R^3bで表される基を； Y^bはカルボニル基、チォカルボニル基又はスルホ二ル基を； R^3bは無置換の d— C₁₆アルキル基、

C₂— Cu)アルケニル基、 c₃— ₆シクロアルキル基、 c₃—じ₆シク口アルキル—

C,― C₁₆ァルキル基、 C₆— C₁₂ァリ一ル基、 C₇— C_i5ァラルキル基、 C₇― C,5ァラルキルアミノ基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基並びに d— c₁₆アルキル基、ハロー d— C₁₆アルキル基、ヒドロキシ— 一 C_1Sアルキル基、ァミノ— d— C,₆ 7 ルキル基、カルボキシー d— c₁₆アルキル基若しくは保護基を有するヒドロキシ基、ァミノ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる 1ないし 4の置換基を有する C,— C_I6アルキル基、 C₂— C,。アルケニル基、 c₃— シクロアルキル基、 C₃一 C₆シク口アルキル— d― C₁₆アルキル基、 C₆ - C₁₂了リ—ル基、 C₇— C₁₅ァラルキル基、 c₇— c₁₅ァラルキルアミノ基若しくは複素環基を意味する（ただし、 Y^bがカルボニル基であり、かつ R^3bが無置換の d— C₁₆アルキル基の場合、 R^laは無置換の d— C₁₆アルキル基を意味しない）] で表される化合物、一般式 [I一 b]

I一 b ]

[式中、 R^lbは無置換の d— C₁₆アルキル基を； R^2bは— Y^c— R^3cで表される基を； ΥΊまカルボ二ル基を； R^3eは無置換の d— C₁₆アルキル基を意味する（ただし、 R^lb及び R^3Cは同時にメチル基を意味しない）] で表される化合物、一般式 [I一 c]

I一 c ]

[式中、 R^lcは水素原子、 C₂— 。アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆— C₁₂ 了リ一ル基、 C₇— C₁₅ァラルキル基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、 d— C_I6アルキルォキシ基、 C,— C,₆アルキルカルボ二ルォキシ基、アミノ基、モノ— d— C₁₆アルキルァミノ基、ジ一 C,一 C,₆アルキルアミノ基、カルボキシル基、 d— C₁₆アルキルォキシカルボニル基、アミノカルボニル基、スルホ基、 c₆— c₁₂ァリ一ル基、 c₆— c₁₂ァリ一ルォキシ基、

C₇一 C₁₅ァラルキルォキシ基及び複素環基からなる群より選ばれる 1ないし 5 の置換基を有する d— c_I6アルキル基、 c₂— c,。アルケニル基、 c₃— c₆アルキニル基、 c₆— c₁₂ァリール基、 c₇— c₁₅ァラルキル基若しくは複素環基、又は一 Y— R³で表される基を； Yはカルボニル基、チォカルボニル基又はスルホニル基を； R³は無置換の d — C₁₆アルキル基、 C₂— 。アルケニル基、 C₃一 C_sシク口アルキル基、 C₃— C₆シク口アルキル一 C,― c₁₆アルキル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C ァラルキル基、 c₇— c₁₅ァラルキルアミノ基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基並びに d— C₁₆アルキル基、ハロー C,一 c₁₆アルキル基、ヒド口キシ— d— c₁₆アルキル基、ァミノ— 一 c₁₆アルキル基、カルボキシー c,— c₁₆アルキル基若しくは保護基を有するヒドロキシ基、ァミノ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる 1ないし 4の置換基を有する C!— C₁₆ Ύルキル基、 C₂— d。アルケニル基、 C₃— C₆シクロアルキル基、 C₃— C₆シクロアルキル— d— C₁₆アルキル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基、 C₇一 C】₅ァラルキルァミノ基若しくは複素環基を； R^2Cは水素原子を意味する (ただし、 Yがカルボニル基の場合、 R³は無置換の d— C₁₆アルキル基を意味しない）] で表される化合物、一般式 [I— d]

I一 d ]

[式中、 R'^dは無置換の C,一 C₁₆アルキル基を； R^2eは水素原子を意味する（ただし、 R^ldはメチル基を意味しない）] で表される化合物及び一般式 [I— el

[式中、 R^leは一 Y^c— R^3dで表される基を； Y^cはカルボ二ル基を； R^3dは無置換の d— C₁₆アルキル基を； R^2cは水素原子を意味する（ただし、 R^3dはメチル基を意味しない）] で表される化合物は、一般式 [I] で表わされる化合物に包含される。

一般式 [I] で表わされる化合物のうち、 R¹が例えば、水素原子、例えばェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、へキシル基、デシル基、セチル基等、より好ましくはブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、へキシル基、デシル基等の無置換の C,一 C₁₆アルキル基、例えば 3—メチル— 2—ブテニル基等の無置換の C₂— C アルケニル基、例えばべンジル基等の無置換の C — C】₅ァラルキル基；例えば 3—シァノプロピル基、ェトキシカルボニルメチル基、ァミノカルボニルメチル基、 3—フエノキシプロピル基、 3—べンジルォキシプロピル基、 4—ピリジルメチル基、 2 - (N—ピペリジノ）ェチル基、 3— N— 1H—ピロ口）プロピル基、フエ二ルァセチル基等のシァノ基、 d— C₁₆アルキルォキシカルボニル基、ァミノカルボニル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₆— C₁₂ァリールォキシ基、 C₇— C ラルキルォキシ基及び複素環基からなる群より選ばれる 1ないし 5の置換基を有する C, 一 C₁₆アルキル基又は C₃— C₆アルキニル基；例えば、プロピオ二ル基、プチリル基、レリル基、 3—メチルプチリル基、へキサノィル基、へプタノィル基、デカノィル基、ラウロイル基、パルミトイル基等、より好ましくはプチリル基、バレリル基、へキサノィル基、ヘプタノィル基、デカノィル基等、クロトノィル基、 2, 4—へキサジエノィル基、ベンゾィル基、 3— フエニルプロピオニル基、ベンジルァミノカルボニル基、 3—カルボキシプロピオニル基等の一 Y— R³で表される基であって、 Yがカルボニル基、 R³が無置換の d— C₁₆ Ύルキル基、無置換の C₂ - 。アルケニル基、無置換の C₆ - C,2 ァリール基、無置換の C₇— C₁₅ァラルキル基、無置換の C₇— C₁₅ァラルキルァミノ基、 1ないし 4のカルボキシル基を有する d— C】₆アルキル基である化合物等が好適であり、 R²が例えば、水素原子、プロピオニル基、バレリル基、へプタノィル基、デカノィル基、ベンゾィル基、 3—カルボキシプロピオニル基等の一 Y— R³で表される基であって、 Yがカルボニル基、 R³が無置換の — C₁₆アルキル基、無置換の C₆— C₁₂ァリール基、 1ないし 4のカルボキシル基を有する d— C₁₆アルキル基である化合物等が好適である。

一般式 [I— d] で表わされる化合物のうち、 R'^dが無置換の C₄一 C,。アルキル基である化合物が好適であり、中でも R^ldがブチル基、ペンチル基、ィソぺンチル基、へキシル基又はデシル基である化合物が好ましい。

一般式 [I— e] で表わされる化合物のうち、 R^3dが無置換の C₃— C₉アルキル基である化合物が好適であり、中でも R^3dがプロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基又はノニル基である化合物が好ましい。

一般式 [I] で表わされる本発明化合物は、例えば以下の方法で製造することができる。

即ち、本発明化合物は、例えば BE— 31405を原料として用い、必要に応じこれに化学的修飾を加えることによって、前記の一般式 [I] で表される化合物のうち R¹又は R²が水素原子である化合物を製造し、該化合物の水素原子をそれぞれ本発明化合物の R¹及び R²に相当する基で置換し、該置換基を導入することにより製造することができる。

この際、反応に関与しない官能基は必要に応じ保護され、反応後に脱保護されることが好ましい。

これらの置換基を導入するに際しては化学の分野でよく知られた置換基の導入方法、例えばアルキル化、アルケニル化、アルキニル化、ァラルキル化、アルカノィル化、ァリール化、チォカルボニル化、スルホニル化と称される方法を用いることができる。

これらの語は広義に解釈され、例えばアルカノィル化とは本発明に包含される置換又は未置換ののアルカノィル基の導入を意味する等、一般式 [I] の本発明化合物の R¹又は R²に相当する置換基が導入されるすべての反応を意味する。

R¹又は R²が水素原子である化合物のアルキル化、アルケニル化、アルキニル化又はァラルキル化は、それ自体既知の方法に従い、例えばアルキルハラィド、アルケニルハライド、アルキニルハライド、ァラルキルハラィド、ァルキルメシレ一卜、アルケニルメシレート、ァラルキルメシレート、アルキルトシレ一ト、ァラルキルトシレート等のアルキルィ匕剤、アルケニル化剤、ァルキニル化剤又はァラルキル化剤を用いることにより行うことができる。

R¹又は R²が水素原子である化合物のアルキル化、アルケニル化、アルキニル化又はァラルキル化は、 R¹又は R²が水素原子である化合物に、アルキル化斉 lj、アルケニル化剤、アルキニル化剤又はァラルキル化剤を適当な溶媒中で作用させることにより行うことができる。

該溶媒としては、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド又はその混合溶媒等が挙げられる。

反応温度は、通常、約一 20 °Cないし溶媒の沸点の範囲内の温度で行うことができ、必要に応じてこれ以下の温度で行うこともできるが、好ましくは 20 °Cないし 60 °Cである。

反応時間は、通常、 10分から 24時間とすることができ、必要に応じてこれより長く又は短くすることもできるが、好ましくは 1時間ないし 12時間である。

R¹又は R²が水素原子である化合物に対するアルキル化剤、アルケニル化剤、アルキニル化剤又はァラルキル化剤の使用量は、特に制限されるものでなく、該化合物の種類や反応条件等に応じて広い範囲にわたり変えることができ、通常、 R¹又は R²が水素原子である化合物 1モルに対して少なくとも 1 モル以上、好ましくは 1ないし 10モル、より好ましくは 2ないし 5モルである。 R¹又は R²が水素原子である化合物のアルカノィル化又はアルキルチオカルボニル化は、 R¹又は R²が水素原子である化合物に、所望の置換基に相当する酸ハロゲン化物又は酸無水物等を適当な溶媒中で作用させることにより行うことができる。

該溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ピリジン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド又はその混合溶媒等が挙げられる。

反応温度は、通常、約一 5 °Cないし溶媒の沸点の範囲内の温度で行うことができ、必要に応じてこれ以下の温度で行うこともできる力好ましくは 20 °C ないし 60 °Cである。

反応時間は、通常、 30分から 2日間とすることができ、必要に応じてこれより長く又は短くすることもできるが、好ましくは 1時間ないし 24時間である。

R¹又は R²が水素原子である化合物に対する酸ハロゲン化物又は酸無水物等の使用量は、特に制限されるものでなく、該化合物の種類や反応条件等に応じて広い範囲にわたり変えることができ、通常、 R¹又は R²が水素原子である化合物 1モルに対して少なくとも 1モル以上、好ましくは 1モルないし 5モル、より好ましくは 1モルないし 3モルである。

R¹又は R²が水素原子である化合物のスルホニル化は、 R¹又は R²が水素原子である化合物に、所望の置換基に相当する有機スルホニルハライド又は有機スルホン酸無水物等を、適当な溶媒中で、塩基の存在下又は非存在下に作用させることにより行うことができる。

該塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム等が挙げられる。反応温度は、通常、約— 10 °Cないし約 50 °Cの範囲内の温度で行うことができ、必要に応じてこれ以下の温度で行うこともできる力好ましくは 20 °Cないし 60 °Cである。

反応時間は、通常、 30分から 3日間とすることができ、必要に応じてこれより長く又は短くすることもできる力好ましくは 1時間ないし 24時間である o R¹又は R²が水素原子である化合物に対する有機スルホニルハライド又は有機スルホン酸無水物等の使用量は、特に制限されるものでなく、該化合物の種類や反応条件等に応じて広い範囲にわたり変えることができ、通常、 R¹又は R²が水素原子である化合物 1モルに対して小過剰の量が用いられ、必要に応じてこれ以上又はこれ以下の量を用いることができるが、好ましくは 1モルないし 3モルである。

以上述べた方法において、反応に関与しない官能基の保護基は、前記のヒドロキシ基の保護基、アミノ基の保護基及びカルボキシル基の保護基又はそれらに準じるものを挙げることができる。

当該保護基の導入及び除去は、例えば文献記載の方法 [プロテクティブ-グノレ一プス 'ィン.オーガニック 'シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)ヽ T.W.グリーン（T.W.Greene) 著、 John Wiley & Sons社 (1981年）参照]又はそれに準ずる方法等、ィ匕学の分野で広く知られている通常の任意の方法を用いて行うことができる。

上記反応により生成する化合物の単離、精製は、有機化学の分野におけるそれ自体、既知の方法、例えば沈殿法、溶媒抽出法、再結晶、クロマトグラフィ一等により行うことができる。

また、上記反応により得られる化合物は、常法により薬学的に許容されうる塩又はエステルとすることができ、また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。

なお、原料である BE - 31405の製造は、特開平 6— 157582号公報に記載された如く、例えばぺニシリウム'エスピー（Penicillium sp.) F— 31405 を用いるか、又は当該菌株の変異株であって、当該化合物の生産性に優れるぺニシリウム .エスピ一（Penicillium sp.) F31405― 17M等の微生物を用いて行うことができる。

ぺニシリウム .エスピー（Penicillium sp.) F31405— 17Mは、下言己の菌学的性状を有する。

(1) 形態

F31405— 17M株の形態は元株であるぺニシリゥム'エスピー（Penicillium sp.) F— 31405と同じである。すなわち分生子柄は、 110〜210 x 1.8〜 3.6 μ m、滑面あるいは微細な突起を有する。また、対称型で複輪生のベニシリを形成する。メトレは 10.0〜13.1 X 2.3〜3.1 mで 4〜8本が束生する。フィアラィドは（9.7〜） 11.4〜15.0 x 1.8〜2.6 mで輪生体となる。分生子は滑面、亜球形から楕円形あるいは卵型で、そのサイズは 3.5〜4.4 X 2.6〜 3.5 μ mである。

(2) 培養性状

F31405― 17M株の培養性状は元株である F— 31405とは若干異なる。種々の寒天培地を用い、 25 °Cで 7日間培養した場合の生育的特徴を第 1表に示す。表中の色はメツエン · ノヽンドブック 'ォブ 'カラ一（Methuen Handbook of Color) 第 3版、 1984年による色名を基準にした。第 1表 F31405― 17M株の生育的特徴培地集落の直径集落の色集落裏面の色集落の状態

(mm) ッァぺック

13〜15 淡緑色〜灰緑色淡緑色〜灰緑色ややビロード状寒天培地ッァぺック酵母

17-20 黄白色〜暗緑色明黄色〜黄白色ややビロード状エキス寒天培地麦芽エキス

30〜32 喑綠色黄灰色〜黄白色ビロード状寒天培地いずれの培地でも分生子の形成は良好で、特に麦芽エキス寒天培地で良好である。分泌液は認められない。ッァペック寒天培地及びッァペック酵母ェキス寒天培地では明黄色の可溶性色素を産生する。元株ぺニシリウム 'エスピー（Penicillium sp.) F - 31405では 37 °C培養時に未熟な菌核状組織が形成される場合があるが、改良株 F31405— 17M株では認められない。また、いずれの培地でも 37°Cでの生育は 25°Cの場合よりも劣る。なお本菌株は 12〜37 °Cの範囲で生育可能であり、至適生育温度は 28.5 °Cである。また、 ρΗ2〜ρΗ11の範囲で生育可能であり至適 pHは 6.5付近である。

なお、ぺニシリウム ' エスピー（Penicillium sp.) F— 31405及び F31405 - 17Mの菌株は、いずれも通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（あて名：日本国茨城県つくば市東 1丁目 1番 3号（郵便番号 305 - 0046) ) に国際寄託されており、その受託番号は、それぞれ FERM BP— 5714 (原寄託日：平成 4年（1992) 10月 20日）及び FERM BP - 5716 (原寄託日：平成 8年（1996) 9月 13日）である。

本発明により提供される一般式 [I] の化合物は、以下の生物学的活性に見られるごとく、優れた抗真菌作用を示す。真菌に対する抗菌作用を第 2表に示す。第 2表 B E - 3 1 4 0 5誘導体の生物学的活性（抗真菌作用）化合物番号' MIC μ g/ml) b 化合物 10 6.25 化合物 13 3.13 化合物 14 1.56 化合物 38 3.13 化合物 41 1.56 化合物 44 3.13 化合物 47 1.56 化合物 50 3.13 a 本実験条件での BE— 31405単独での MICは、 50 gZmlであり、 SCH57404 (xylarin) 単独での MICは、 100 gZmlであつた。

b MICは被検菌として、カンジダ 'アルビカンス（Candida albicans) IF01385を用い、ディフコ社製、イーストニトロジェンベース（1 %グルコース、 0.25 %リン酸水素二カリウムを含有）寒天上で 37 °C、 2日間培養後測定した。第 2表に示したように、 BE— 31405は特に酸性側領域においては試験管内で、ある種の真菌の増殖を阻害する活性を示すものの、中性領域においてはその活性が著しく低くなるという大きな欠点があり、血液の pHがほぼ中性であることを考慮すると、医療における実用化において大きな制約を受ける化合物である。

本発明化合物は、 BE— 31405に化学的な修飾を施すことによって、酸性領域のみならず中性領域においても強い抗真菌活性を有する優れた化合物であり、抗真菌剤として極めて有用である。

また、本発明化合物とァゾ一ル系抗真菌剤を併用することにより、当該薬剤の抗真菌作用は相加的 ·相乗的に増強される。

上記併用の形態としては、本発明化合物とァゾール系抗真菌剤を同時に投与しても、別々に投与してもよく、また、それぞれの薬剤を配合して組成物となし、これを製剤化してから投与することもできる。

本発明の化合物又は抗真菌性組成物は、臨床的に用いるにあたり、経口又は非経口的に投与することができ、必要に応じ薬剤学的に許容される種々の添加剤を加え、その投与形態に合わせて製剤化することにより、抗真菌剤として供することができる。

製剤化される際の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、トローチ剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤、例えばシロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤若しくは注射剤等の液状製剤に加え、エアゾール剤、点眼剤、軟膏剤、眼軟膏剤、乳剤、クリーム斉 IJ、リニメント斉 lj、ローション剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。

添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等のデンプン類、例えば大豆油、ピ一ナッッ油若しくはゴマ油等の植物油、例えばステアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコ一ル等の合成高分子、例えばステァリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しくはべンジルアルコール等のアルコール類、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ェチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、タルク、アラビアゴム等が挙げられる。

なお、液状製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。特に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射等で投与する場合、当該注射剤の適当な媒体としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液 (筋肉注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノ—ル、静脈内注射用液体（例えばクェン酸及びクェン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、又はこれらの混合溶液を挙げることができ、更に緩衝剤や保存剤を添加することもできる。

これらの製剤は、上記固形製剤の場合、通常、 0.1〜： 100重量％、好ましくは 5〜100重量％の有効成分を含むことができ、その他の製剤の場合、 0.1〜 10重量％、好ましくは 1〜5重量％の有効成分を含むことができる。

また、本発明化合物をァゾ一ル系抗真菌剤との組成物として用いる場合、一般式 [I] で表される化合物、その薬学的に許容されうる塩又はエステルとァゾール系抗真菌剤との重量比は 0.001： 1〜1000： 1であればよいが、特にその重量比が 0.05： 1〜20： 1であることが好ましい。

本発明の化合物又は抗真菌性組成物の実際に好ましい投与量は、使用される化合物の種類、配合される組成物の種類、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び治療すべき特定部位等によって異なる力" ί、一般に成人 1日あたり、経口投与の場合、 O.l lOOmgZkgであり、非経口投与の場合、 0.01~100 mgZkgである。なお、投与回数は投与方法及び症状によって異なる力、 1日 1回ないし 5回に分けて投与するのが好ましい。

上記の如く、本発明により、有用な抗真菌剤を提供することができ、また、いうまでもなくこれらを用し、る真菌感染症の新たな処置方法を提供することもできる。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例、製剤例及び参考例を挙げて本発明をより具体的に説明する力本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

以下の実施例において参考例で得られた BE— 31405を化合物（1) と称し、

R¹及び R²が水素で表される化合物を化合物（2) と称する。

実施例 1

8a— [ [ [6 - (ヒドロキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] —1， 3—ジォキソル一 2 _ィル] ォキシ] メチル] —4一フオルミルー 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1, 4—メタノ一 s—ィンダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（2) の製造

化合物（1) 1.02gをメタノール 60mlに溶解し、 0.1N NaOH水溶液 28ml を添加し室温下、 50分攪拌することにより反応を進行させた。反応液を 0.1M リン酸ナトリゥム緩衝液（pH5.57) 600mlに注ぎ、酢酸ェチル 600mlで生成物を抽出した。更に酢酸ェチル層を 400ml、 300mlの水を用いて洗浄した。洗浄した酢酸ェチル層を減圧下に濃縮することにより、化合物（2) 871.8mg を無色の粉末として得た。

Rf値： 0.37 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 10： 1)

FAB― MS (m/z) 513 [M + Na] ⁺

Ή - NMR ( 5 ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.68 (1H， s)， 6.13 (1H, brd, J = 3.7Hz)， 5.73 (1H， brd, J = 3.0Hz), 4.49 (1H, m), 4.24 (1H, m)， 4.06 (1H, t， J = 3.7Hz), 4.02 (1H， d, J = 9.8Hz), 3.98 (1H, d, J = 9.8Hz), 3.71 (1H, brs), 2.82 (1H, t， J = 3.7Hz), 2.34 (1H， m)， 1.95 - 2.12 (5H， m)，

1.86 (1H， m)， 1.76 (2H, m), 1.31 (1H, d, J = 12.8Hz)， 1.23 (1H, m)，

1.04 (3H, d， J = 6.7Hz), 1.03 (1H, m)， 0.97 (3H， d， J = 6.7Hz)， 0.79 (3H, d， J = 7.0Hz)

実施例 2

8a— '[ [ [6— （プロピオニルォキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2，

5—メタノフロ [2， 3 - d] — 1， 3 —ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4ーフオルミル一 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a—ォクタヒドロー 7—メチルー 3— (1 —メチルェチル）一 1， 4—メタノー s—インダセン一 3a (1H) - カルボキシリックァシッド（7) の製造

化合物（2) 15mgを 1.0mlのピリジンに溶解し、プロピオニックアンハイドライド 7.9 // 1を加え、室温下で 92時間攪拌した。

反応液を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、

1.5 φ x27cm) にチャージして、クロ口ホルムーメタノ一ル（50 : 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（7) 5.1mg を無色油状物質として得た。 Rfjfi： 0.45 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム—メタノ一ル； 10： 1)

FAB― MS (m/z) ： 547 [M + H] +

Ή一 NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.68 (IH, s), 6.10 (1H， brd, J = 3.7Hz), 5.75 (1H， brd, J = 3.0Hz), 4.75 (IH, m), 4.71 (1H， t， J = 4.0Hz), 4.39 (IH, m)， 4.01 (IH, d， J = 9.8Hz)， 3.96 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.69 (1H， brs), 2.80 (1H， t, J = 3.7Hz), 2.45 (2H, m), 2.33 (1H， m), 1.90 - 2.10 (5H, m)， 1.87 (IH, m), 1.76 (2H， m)， 1.30 (IH, d， J = 12.5Hz), 1.23 (1H， m) , 1.19 (3H， t， J = 7.6Hz), 1.03 (3H， d, J = 6.7Hz), 1.02 (IH, m), 0.96 (3H， d， J = 6.7Hz), 0.79 (3H, d， J = 6.7Hz) 実施例 3

8a— [ [ [6， 7—ジ（プロピオニルォキシ）テトラヒドロ一 2， 5—メタノフ口 [2， 3 - d] 一 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フォルミノレ一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一 3— (1— メチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（8) の製造

実施例 2のシリカゲルクロマトグラフィ一で、（7) の化合物より前に溶出する目的物を含む画分を濃縮することにより、化合物（8) 2.0mgを得た。

Rf値： 0.67 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 10： 1)

FAB一 MS (m/z) ： 603 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.63 (1H， s)， 6.10 (1H， brd, J = 3.7Hz) , 5.83 (IH, brd, J = 3.0Hz), 5.02 (IH, brs), 4.78 (1H， m), 4.73 (1H， t， J - 4.0Hz), 4.44 (1H， m), 4.04 (1H， d, J = 9.8Hz), 3.92 (1H， d, J = 9.8Hz) , 2.67 (IH, t， J = 3.7Hz) , 2.47 (4H， m)， 2.32 (1H， m)， 1.83— 2.10 (6H， m)， 1.73 (2H， m), 1.28 (1H， d， J = 12.8Hz), 1.23 (IH, m), 1.20 (6H, t, J = 7.6Hz), 1.02 (3H， d， J = 6.7Hz), 1.01 (1H， m)， 0.95 (3H， d， J = 6.7Hz), 0.78 (3H, d, J = 6.7Hz)

実施例 4

8a— _[ [ [6— _(n—プチリルォキシ）テ _トラヒドロー 7—ヒドロキシー 2，_ 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ，メチル] —4ーフオルミル一 4, 4a, 5, 6, 7， 7a, 8, 8a—ォクタヒドロ一 7—メチルー 3— (1—メチルェチル）一 1， 4ーメタノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（9) の製造

化合物（2) 300mgを 1.5mlの乾燥ピリジンに溶解し、 n—プチリックアンハイドライド 130 1を力 IIえ、室温下で 5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ x30cm) にチャージして、 n—へキサン—酢酸ェチル（1： 1) 700mlで展開した後、酢酸ェチルで展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、粗精製の目的の化合物を得た。更に精製するために、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ x30cm) のクロマトグラフィーに供し、クロロホルム—メタノール（50 : 1) で溶出した。目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（9) 106mgを得た。

Rf値： 0.62 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルムーメタノ一ノレ； 10： 1)

FAB― MS (m/z) ： 561 [M + H] +

Ή - NMR ( 5 ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.68 (1H, s)， 6.09 (1H， brd， J = 3.7Hz), 5.74 (1H， brd, J = 3.0Hz), 4.76 (1H， m), 4.70 (1H, dd, J = 4.6， 3.3Hz), 4.39 (1H， m), 3.99 (1H， d， J = 9.8Hz) , 3.97 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.68 (1H, d， J = 1.5Hz), 2.79 (1H, t， J = 3.7Hz)， 2.40 (2H， m), 2.32 (1H， m), 1.90— 2.10 (5H, m), 1.87 (1H, m)， 1.75 (2H， m)， 1.70 (2H， m)， 1.29 (1H， d, J = 12.5Hz), 1.23 (1H， m) , 1.02 (3H， d, J = 6.7Hz), 1.02 (1H， m), 0.99 (3H, t， J = 7.3Hz)， 0.95 (3H， d， J = 6.7Hz), 0.78 (3H， d, J = 6.7Hz)

実施例 5

8a— [ [ [6— （n—バレリルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミルー 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1, 4—メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一力ルボキシリックァシッド（10) の製造化合物（2) 20mgを 1.0mlのピリジンに溶解し、 n—バレリックアンハイドライド 30.4 1を加え、室温下で攪拌した。 55時間後、 n—バレリックァンハイドライド 16.1 1を力 Πえ、更に、 17時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ x30cm) にチャージして、クロ口ホルム一メタノール（100 : 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、粗精製の目的の化合物を得た。更に精製するために、セフアデックス LH— 20 (フアルマシア社製 1.5 0 x30cm) のカラムクロマトグラフィーに供し、メタノールで溶出した。目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（10) 10.3mgを得た。

Rf値： 0.39 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム—メタノ一ノレ； 20 ： 1)

FAB一 MS (mZz) ： 575 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( 5 ppm, 500MHz, CDC1₃) ： 9.69 (IH, s), 6.09 (IH, brd， J = 3.7Hz), 5.74 (1H， brd， J = 4.0Hz), 4.76 (IH, m)， 4.69 (1H， t, J = 3.7Hz), 4.39 (IH, m), 4.00 (IH, d， J = 9.8Hz), 3.97 (1H， d， J = 9.8Hz)， 3.68 (IH, brs)， 2.80 (IH, t， J = 3.7Hz), 2.42 (2H, m), 2.33 (IH, m), 1.92 - 2.12 (5H, m), 1.85 (IH, m), 1.76 (2H， m)， 1.64 (2H, m)， 1.38 (2H， m)， 1.30 (IH, d, J = 12.5Hz), 1.24 (IH, m)， 1.02 (3H, d， J = 6.7Hz) , 1.01 (1H， m), 0.96 (3H， d， J = 6.7Hz), 0.94 (3H, t， J = 7.3Hz), 0.79 (3H， d， J = 6.7Hz)

実施例 6

8a— [ [ [6， 7—ジ（n—バレリルォキシ）テトラヒドロ一 2， 5—メタノフ口 [2， 3 - d] —1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4ーフォルミル一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a—才クタヒドロー 7—メチル一 3— (1 - メチルェチル）一 1， 4ーメタノ一 s —インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（11) の製造

実施例 5のシリカゲルクロマトグラフィーで、（10) の化合物より前に溶出する目的物を含む画分を濃縮することにより、化合物（11) 8.0mgを得た。

Rf値： 0.52 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノール； 20 ： 1) FAB― MS (m/z)： 659 [M + H] ⁺

Ή一 NMR ( 5 ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.67 (IH, s)， 6.10 (IH, brd, J = 3.7Hz), 5.83 (IH, brd, J = 3.0Hz) , 5.01 (1H， brs)， 4.78 (1H， m)， 4.71 (1H， t， J = 4.0Hz), 4.42 (1H， m)， 3.98 (IH, d， J = 9.8Hz), 3.94 (IH, d, J = 9.8Hz) , 2.67 (1H， t， J = 3.7Hz), 2.45 (4H, m)， 2.32 (1H， m)， 1.82 - 2.10 (6H， m)， 1.60 - 1.78 (6H, m)， 1.40 (4H， m), 1.28 (1H， d， J = 12.8Hz), 1.22 (1H， m), 1.02 (3H， d， J = 6.7Hz)， 1.01 (1H， m)， 0.96 (6H, d, J = 7.6Hz), 0.95 (3H， d， J = 6.7Hz), 0.78 (3H, d， J - 6.7Hz) 実施例 7

8a— [ [ [6— （3—メチルプチリルォキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2, 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミルー 4, 4a, 5, 6, 7， 7a， 8, 8a—ォクタヒドロ一 7— メチルー 3— （1—メチルェチル）一 1， 4 一メタノー s —イングセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（12) の製造

化合物（2) 41.4mgを乾燥ピリジン 0.3mlに溶解し、イソバレリックアンハイドライド 14.2 1を加え、室温下で攪拌した。 43時間後、イソパレリックアンハイドライドを 7.1 1を添加し、更に 26時間反応させた。反応物を減圧下に濃縮し、メタノ一ル 2mlと水 0.2mlを加え、 2mlの n—へキサンで 2回、石油エーテルで 2回洗浄した。メタノ一ル層を減圧下に濃縮し、反応物を lml のクロ口ホルムに溶解し、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ x25cm) にチャージして、 150mlのクロ口ホルムで展開した。次にクロロホルム一メタノール（50 : 1) で展開し、目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（12) 10.6mgを無色油状物質として得た。

直： 0.42 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 10： 1)

FAB 一 MS (m/z) ： 575 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( 6 ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.69 (IH, s)， 6.08 (IH, brd, J = 3.7Hz), 5.74 (IH, brd, J = 4.0Hz), 4.78 (1H， m)， 4.68 (1H， t, J = 3.7Hz), 4.39 (1H， m), 3.99 (IH, d， J = 9.8Hz), 3.95 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.68 (IH, d, J = 1.5Hz), 2.80 (1H， t， J = 3.7Hz), 2.31 (3H， m), 1.83一 2.16 (6H， m), 1.75 (2H， m)， 1.30 (1H， d， J = 12.5Hz), 1.23 (IH, m)， 1.02 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.02 (1H， m), 1.00 (6H, d， J = 6.7Hz), 0.94 (3H， d， J = 6.7Hz)， 0.78 (3H， d， J = 6.7Hz)

実施例 8

8a— [[ [6— (n—へキサノィルォキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一 3— ( 1 —メチルェチル）一 1， 4 一メタノー s—イングセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（13) の製造

化合物（2) 39.0mgを乾燥ピリジン 0.3mlに溶解し、 n—へキサノイツクアンハイドライド 15.6 1を加え、室温下で攪拌した。 43時間後、 n—へキサノイツクアンハイドライド 7.8 μ ΐを加え、更に 26時間反応させた。反応物を減圧下に濃縮し、メタノール lmlと水 0.1mlを加え、 1.5mlの n—へキサンで 2回、石油エーテルで 2回洗浄した。メタノール層を減圧下に濃縮し、シリ力ゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ x25cm) にチャージして、 150mlのクロ口ホルムで展開し、次にクロ口ホルム一メタノール（50 : 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（13) 15.1mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.46 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルムーメタノ一ル； 10： 1)

FAB - MS (m/z) ： 589 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.69 (IH, s), 6.09 (IH, brd, J = 3.7Hz), 5.75 (IH, brd, J = 4.0Hz), 4.75 (IH, m)， 4.70 (IH, t, J = 3.7Hz), 4.39 (1H， m)， 3.99 (IH, d， J = 9.8Hz), 3.96 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.68 (IH, d， J = 1.5Hz), 2.81 (1H， t, J = 3.7Hz)， 2.41 (2H， m)， 2.32 (IH, m)， 1.84 - 2.12 (6H， m), 1.75 (2H, m), 1.66 (2H, m)， 1.33 (4H， m), 1.30 (1H， d, J = 12.5Hz), 1.23 (1H， m), 1.02 (3H， d， J = 6.7Hz)， 1.00 (1H， m)， 0.94 (3H, d， J = 6.7Hz), 0.91 (3H， t， J = 7.3Hz), 0.78 (3H， d， J = 6.7Hz) 実施例 9

8a— C C C6 - (n—ヘプタノィルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシー 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミル一 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8， 8a—才クタヒドロ一 7—メチルー 3— （1—メチルェチル）一 1， 4—メタノー s —インダセン一

3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（14) の製造

化合物（2) 30mgを 1.0mlのピリジンに溶解し、 n—ヘプタノイツクアンハイドライド 54.7 1を加え、室温下で攪拌した。 42時間後、 n—ヘプタノィックアンハイドライド 29.6 1を加え、更に、 7時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム（メルク社製、キ一ゼルゲル 60、 1.5 φ X 30cm) にチャージして、クロ口ホルム—メタノ一ル（100： 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、粗精製の目的の化合物を得た。更に精製するために、セフアデックス LH— 20 (フアルマシア社製、 1.5 φ x90cm) のカラムクロマトグラフィ一に供し、メタノ一ルで溶出した。目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（14) 12.1mgを得た。

Rf値： 0.66 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 10： 1)

FAB 一 MS (m/z)： 603 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( <5 ppm, 500MHz, CDC1₃)，： 9.70 (1H, s)， 6.09 (1H, brd, J = 3.7Hz), 5.74 (1H, brd, J = 4.0Hz), 4.75 (1H， m)， 4.70 (1H， t, J = 3,7Hz)， 4.39 (1H, m)， 3.99 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.96 (1H, d， J = 9.8Hz)， 3.68 (1H, d, J = 1.5Hz), 2.80 (1H, t， J = 3.7Hz), 2.41 (2H， m), 2.32 (1H， m)， 1.82— 2.10 (6H， m)， 1.74 (2H， m)， 1.64 (2H, m), 1.20 - 1.40 (8H， m)， 1.02 (3H, d, J = 6.7Hz) , 1.00 (1H， m)， 0.95 (3H, d， J = 6.7Hz), 0.90 (3H, t， J = 7.3Hz), 0.79 (3H， d， J = 6.7Hz)

実施例 10

8a— 「「「6, 7—ジ（n—ヘプタノィルォキシ）テトラヒドロー 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4— フオルミル一 4, 4a, 5， 6, 7, 7a， 8, 8a—才クタヒドロー 7—メチル一 3— (1ーメチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—ィンダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（15) の製造

実施例 9のシリカゲルクロマトグラフィーで、（14) の化合物より前に溶出する目的物を含む画分を濃縮することにより、目的の化合物を含む粗精製物を得た。

更に精製するために、セフアデックス LH— 20 (フアルマシア社製 1.5 0 X

30cm) のカラムクロマトグラフィ一に供し、メタノールで溶出した。目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（15) 8.3mgを得た。

Rf値： 0.80 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノール； 10 ： 1)

FAB - MS (mZz) ： 715 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃)，： 9.63 (1H, s)， 6.08 (1H， brd, J = 3.7Hz) , 5.82 (1H， brd, J = 3.0Hz), 5.00 (1H， brs), 4.78 (1H, m)， 4.71 (1H, t， J = 4.0Hz), 4.41 (1H, m)， 3.98 (1H， d, J = 9.8Hz), 3.92 (1H, d， J = 9.8Hz) , 2.67 (1H， t, J = 3.7Hz)， 2.43 (4H, m)， 2.32 (1H, m)， 1.82 - 2.10 (6H， m), 1.58— 1.78 (6H, m)， 1.20 - 1.40 (14H, m)， 1.02

(3H， d， J = 6.7Hz) , 1.00 (1H， m)， 0.92 (3H， d， J = 6.7Hz), 0.88 (6H， t， J = 7.3Hz), 0.78 (3H， d， J = 6.7Hz)

実施例 11

8a— [ [ [6— (デカノィルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2, 5 - メタノフロ [2， 3— d] —1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] ―

4—フオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a—ォグタヒドロ一 7—メチルー 3— (1ーメチルェチル）一 1， 4ーメタノ一 s—ィンダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（16) の製造

化合物（2) 40mgを 0.5mlの乾燥ピリジンに溶解し、デカノイツクアンハィドライド 40mgを加え、室温下で 72時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 ø x30cm) にチャージして、 n—へキサン一酢酸ェチル（2： 1) 500mU クロロホルム一メタノ—ル（50 _: 1) 300mlで順次展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、粗精製の目的の化合物を得た。

更に精製するために、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ x30cm, ) のクロマトグラフィーに供し、クロ口ホルム一メタノール (50 : 1) で溶出した。目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物 (16) 7.9mgを得た。

Rf値： 0.42 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 20： υ

FAB― MS (m/z) ： 645 [M + Η] ^τ

Ή - NMR ( 5 ppm, 500MHz, CDC1₃) ： 9.68 (IH, s)， 6.10 (IH, brd, J = 3.7Hz)， 5.74 (1H， brd, J = 4.0Hz), 4.75 (IH, m)， 4.70 (IH, t， J = 3.7Hz), 4.39 (1H， m), 4.03 (IH, d， J = 9.8Hz)， 3.96 (1H， d， J - 9.8Hz), 3.68 (1H， brs)， 2.80 (1H， t, J = 3.7Hz)， 2.41 (2H, m), 2.33 (IH, m)，

1.94 - 2.12 (5H， m)， 1.86 (1H， m)， 1.77 (2H, m), 1.66 (2H， m), 1.20— 1.40 (14H， m), 1.03 (3H, d， J = 6.7Hz), 1.03 (1H， m)， 0.96 (3H, d， J = 6.7Hz), 0.88 (3H， t， J = 7.3Hz), 0.79 (3H， d， J = 6.7Hz)

実施例 12

8a— [ [ [6, 7—ジ（デカノィルォキシ）テトラヒドロー 2， 5—メタノフロ

[2, 3 - d] —1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] ー4ーフオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1， 4ーメタノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（17) の製造

実施例 11の最初のシリ力ゲルクロマトグラフィ一で、（16) の化合物より前に溶出する目的物を含む画分を濃縮することにより、化合物（17) 5.1mg を得た。

Rf値： 0.57 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 20： 1)

FAB— MS (mZz) ： 799 [M + H]十

一 NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.63 (IH, s)， 6.10 (IH, brd, J = 3.7Hz) , 5.82 (IH, brd, J = 3.0Hz), 5.00 (IH, brs), 4.78 (IH, m), 4.71 (IH, t， J = 4.0Hz), 4.42 (1H， m), 4.02 (1H， d, J = 9.8Hz), 3.92 (IH, d， J = 9.8Hz) , 2.67 (IH, t, J = 3.7Hz), 2.43 (4H， m) , 2.32 (IH, m) , 1.82 - 2.10 (6H, m), 1.60 - 1.80 (6H， m)， 1.20— 1.40 (26H, m)， 1.02 (3H， d, J = 6.7Hz), 1.00 (1H, m)， 0.94 (3H, d， J = 6.7Hz), 0.88 (6H， t， J = 7.3Hz)， 0.78 (3H， d, J = 6.7Hz)

実施例 13

' 8a - [ [ [6— （ラウロイルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2， 5— メタノフロ [2， 3— d] - 1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] ― 4ーフオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a， 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチル一 3— (1ーメチルェチル）一 1, 4—メタノー s—ィンダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（18) の製造

化合物（2) 49.8mgを 0.5mlの乾燥ピリジンに溶解し、ラウリックアンハィドライド 58.3mgを加え、室温下で 24時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ x30cm) にチャージして、 n—へキサン一酢酸ェチルークロロホルム（2 : 1 : 1) 800ml、 n—へキサン一酉酸ェチルークロロホルム（1 : 1 : 1) 300ml、クロロホルム一メタノール（20： 1) 300mlで順次展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、粗精製の目的の化合物を得た。

更に精製するために、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ x30cm) のクロマトグラフィーに供し、クロ口ホルム一メタノール (50 : 1) で溶出した。目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物 (18) 24mgを得た。

Rf値： 0.43 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノール； 20： 1)

FAB― MS (m/z) ： 673 [M + H] ⁺

Ή一 NMR ( 5 ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.68 (1H， s)， 6.10 (1H, brd, J = 3.7Hz), 5.74 (IH, brd, J = 4.0Hz), 4.75 (IH, m), 4.70 (1H， t， J = 4.0Hz), 4.39 (IH, m), 4.02 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.96 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.68 (IH, d， J = 1.5Hz), 2.80 (1H， t， J = 3.7Hz), 2.41 (2H， m)， 2.33 (IH, m)， 1.94一 2.12 (5H， m)， 1.86 (IH, m)， 1.76 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.20 - 1.40 (18H, m)， 1.03 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.02 (IH, m)， 0.96 (3H, d, J = 6.7Hz)， 0.88 (3H, t， J = 7.3Hz), 0.79 (3H， d， J = 6.7Hz) 実施例 14

8a— [ [ [6— （パルミトイルォキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1, 3 —ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミル一 4, 4a， 5, 6, 7, 7a, 8, 8a—ォクタヒドロ一 7—メチルー 3— （1—メチルェチル）一 1, 4ーメタノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（19) の製造

化合物（2) 44.3mgを乾燥ピリジン 0.5mlと乾燥ジクロロメタン 0.2mlの混合液に溶解し、パルミティックアンハイドライド 37.8mgを加え、室温下で攪拌した。 120時間後、パルミティックアンハイドライド 37.8mgを 0.3mlのジクロロメタン溶液として添加し、更に 24時間反応させた。

反応物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ x25cm) にチャージして、 440mlの n—へキサン—酢酸ェチル（2： 1) で展開した、目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、 19.3mg の粗目的物を得た。この粗目的物を更に逆相クロマトグラフィー（資生堂製 Capcell Pak C18 UG— 120、 2.0 φ x25cm, 0.03 %卜リフルォロ酢酸—ァセトニトリル [1： 9]、分速 3.0ml) に供し、目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（19) 6.2mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.46 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 10： 1)

FAB一 MS (m/z) ： 729 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( (5 ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.69 ひ H, s)， 6.10 (IH, brd, J = 3.7Hz), 5.74 (IH, brd, J = 4.0Hz), 4.75 (1H， m)， 4.70 (IH, t, J = 4.0Hz), 4.39 (IH, m), 4.01 (1H， d, J = 9.8Hz), 3.96 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.68 (IH, d, J = 1.5Hz), 2.80 (1H， t， J = 3.7Hz), 2.41 (2H， m), 2.33 (1H， m), 1.92 - 2.12 (5H, m)， 1.87 (1H， m)， 1.76 (2H， m), 1.65 (2H， m)， 1.20 - 1.38 (26H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.02 (IH, m)， 0.95 (3H， d， J = 6.7Hz), 0.88 (3H， t, J = 7.3Hz)， 0.79 (3H， d， J = 6.7Hz) 実施例 15

8a - [ [ [6— （3—カルボキシプロピオニルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2, 5—メタノフロ [2, 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル，ォキシ，メチル]—4ーフオルミルー 4， 4a, 5, 6, 7, 7a， 8， 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一 3— （1—メチルェチル）一 1， 4ーメタノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一力ルボキシリックァシッド（20) の製造

化合物（2) 20mgを 1.0mlのピリジンに溶解し、スクシニックアンハイドライド 16.4mgを加え、室温下で攪拌した。 52時間後、スクシニックアンハィドライド 8.2mgを加え、更に、 20時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、逆相クロマトグラフィー（資生堂製 Capcell Pak C18 UG— 120， 2.0 φ x25cm, 0.05 % 卜リフルォロ酢酸ーァセトニトリル [6 : 4]，流速 lOmlZmin，検出 210nm) で精製することにより目的の画分を得た。得られた画分を PH5.5の 0.1Mリン酸ナトリゥム緩衝液 100mlに注ぎ、酢酸ェチル 100mlで抽出した。抽出した酢酸ェチル層を減圧下に濃縮することにより、化合物 (20) 4.0mgを得た。

Rf値：0.26 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 10： 1)

FAB― MS (m/z) ： 591 [M + H] +

Ή - NMR ( 5 ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.69 (IH, s)， 6.13 (1H， brd， J = 3.7Hz), 5.75 (IH, brd， J = 4.0Hz), 4.74 (2H, m), 4.41 (IH, m)， 3.99 (IH, d, J = 9.8Hz), 3.96 (IH, d， J = 9.8Hz), 3.70 (IH, d， J = 1.5Hz), 2.81 (IH, t， J = 3.7Hz), 2.74 (4H， m), 2.32 (1H， m), 1.94 - 2.12 (5H， m)， 1.85 (1H， m), 1.76 (2H， m)， 1.31 (1H， d， J = 12.5Hz), 1.24 (IH, m), 1.03 (3H， d， J = 6.7Hz), 1.02 (1H， m), 0.96 (3H, d， J = 6.7Hz), 0.79 (3H， d, J = 6.7Hz)

実施例 16

8a— [ [「6, 7—ジ（3—カルボキシプロピオニルォキシ）テトラヒドロー 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] ー4ーフオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチルー 3— （1 ーメチルェチル）一 1， 4 —メタノー s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（21) の製造

実施例 15の逆相クロマトグラフィーで、（20) の化合物よりおくれて溶出する目的物を含む画分を PH5.5の 0.1Mリン酸ナトリゥム緩衝液 100mlに注ぎ、酢酸ェチル 100mlで抽出した。抽出した酢酸ェチル層を減圧下に濃縮することにより、化合物（21) 12mgを得た。

Rf値： 0.18 (メノレク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 10： 1)

FAB - MS (m/z) ： 691 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.67 (1H, s), 6.10 (1H， brd， J = 3.7Hz), 5.82 (1H, brd, J = 3.0Hz), 4.98 (1H, brs), 4.78 (1H, t， J = 4.0Hz), 4.75 (1H， m)， 4.46 (1H, m)， 4.02 (1H， d, J = 9.8Hz), 3.92 (1H， d, J = 9.8Hz), 2.64 - 2.80 (9H, m)， 2.32 (1H, m)， 1.70 - 2.10 (8H, m), 1.20 - 1.40 (2H, m) , 1.03 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.00 (1H, m)， 0.98 (3H, d， J = 6.7Hz)， 0.78 (3H, d, J = 6.7Hz)

実施例 17

8a— [ [ [6— （クロトノィルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシー 2, 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] — 4—フオルミルー 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一 3— （1ーメチルェチル）一 1, 4ーメタノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（22) の製造

化合物（2) 25mgを 1.0mlのピリジンに溶解し、クロトニックアンハイドライド 31.5mgを加え、室温下で 18時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、逆相クロマトグラフィー（資生堂製 Capcell Pak C18 UG— 120， 2.0 φ χ 25cm, 0.05 %トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル [5 : 5]，流速 lOml/min., 検出 210nm) で精製することにより目的の画分を得た。得られた画分を ρΗ5·5の 0.1Mリン酸ナトリゥム緩衝液 100mlに注ぎ、酢酸ェチル 100mlで抽出した。抽出した酢酸ェチル層を減圧下に濃縮することにより化合物（22) 4.0mgを得た。

Rf値： 0.46 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルムーメタノ一ル； 20： 1)

FAB一 MS (m/z) ： 559 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( 5 ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.69 (1H, s)， 7.08 (1H, dq, J = 15.5, 7.0Hz), 6.11 (1H, brd, J = 3.7Hz)， 5.94 (1H, brd, J = 15.5Hz), 5.76 (IH, brd, J = 4.0Hz), 4.77 (2H， m), 4.42 (1H， m), 4.02 (IH, d， J = 9.8Hz), 3.95 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.70 (IH, d， J = 1.5Hz), 2.81 (IH, t， J = 3.7Hz), 2.32 (IH, m), 1.90— 2.12 (5H, m)， 1.93 (3H， brd, J = 7.0Hz), 1.87 (1H， m)， 1.75 (2H， m), 1.30 (1H， d， J = 12.5Hz), 1.23 (1H， m), 1.03 (3H， d， J = 6.7Hz), 1.02 (IH, m), 0.95 (3H， d， J = 6.7Hz), 0.79 (3H， d, J = 6.7Hz)

実施例 18

8a - [ [ [6 - (ベンゾィルォキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2， 5— メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] ― 4—フオルミル一 4, 4a, 5, 6, 7, 7a， 8， 8a—才クタヒドロ一 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（23) の製造

(工程 1) 8a— [ [ [6— (ァセチルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキン一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] —1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4ーフオルミルー 4， 4a， 5， 6， 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチル一 3— ( 1 —メチルェチル）一 1， 4 —メタノ一 s —インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（3) の製造

化合物（1) l.OOgをメタノール 40mlに溶解し、ジフエニルジァゾメタン 760mgを添加し室温下、 13時間攪拌することにより反応を進行させた。反応液を減圧下に濃縮した後、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 2.9 ø x30cm) にチャージし、クロ口ホルムで展開した。次にクロ口ホルム一メタノール（50 : 1) で展開し、目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（3) 1.205gを無色の粉末として得た。

Rf値： 0.75 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム—メタノ一ル； 50： 1)

FAB 一 MS (m/z)： 699 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃) : 9.73 (1H， s)， 7.26 - 7.44 (10H, m), 6.96 (1H， s), 6.09 (1H， brd, J - 3.7Hz), 5.72 (1H， brd, J = 3.0Hz), 4.71 (2H, m)， 4.39 (1H， m)， 4.13 (1H， d， J = 9.8Hz)， 3.99 (IH, d, J = 9.8Hz), 3.69 (IH, brd, J = 9.8Hz)， 2.82 (IH, t, J = 3.7Hz), 2.46 (1H， d， J = 9.8Hz), 2.25 (IH, m)， 2.16 (3H, s), 1.82— 1.96 (5H, m)， 1.58 (3H, m), 1.25 (1H， d， J = 12.8Hz), 0.98 (3H， d， J = 7.0Hz), 0.93 (2H， m), 0.73 (3H, d， J = 6.7Hz), 0.26 (3H, d， J = 6.7Hz)

(工程 2) 8a— [[ [6 - (ヒドロキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2， 5— メタノフロ [2， 3— d] —1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミル一 4, 4a, 5， 6， 7， 7a， 8， 8a—ォクタヒドロー 7—メチルー 3— (1ーメチルェチル）一 1， 4一メタノー s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフヱニルメチルエステル（4) の製造

化合物（3) 650mgをメタノール 46mlに溶解し、 0.1N NaOH13.9mlを加え、室温下で 2時間攪拌した。反応液に水 24mlを添加後、 4 °Cにて 2時間攪拌させた。反応液を濾過し、得られた沈殿物を水で洗浄後、乾燥させ化合物 (4) 464mgを無色粉末として得た。

Rf値： 0.28 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ノレ； 50 ： 1)

FAB一 MS (m/z) ： 657 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( δ ppm， 500MHz, CDC1₃)： 9.73 (1H， s)， 7.26― 7.44 (10H, m), 6.97 (1H， s), 6.10 (IH, brd, J = 3.7Hz)， 5.70 (IH, brd, J = 3.0Hz), 4.56 (1H， m), 4.24 (1H， m)， 4.11 (IH, d， J = 9.8Hz)， 4.05 (1H， m)， 4.02 (1H， d， J - 9.8Hz), 3.70 (IH, brd, J = 9.8Hz)， 2.81 (IH, t， J = 3.7Hz),

2.46 (1H， d， J = 9.8Hz)， 2.44 (IH, d， J = 10.1Hz), 2.26 (IH, m), 1.83— 1.96 (5H, m)， 1.58 (3H, m)， 1.25 (1H， d， J = 12.8Hz)， 1.00 (3H， d, J = 6.7Hz), 0.93 (2H, m), 0.74 (3H， d， J = 6.7Hz), 0.27 (3H， d, J = 6.7Hz) (工程 3) 化合物（23) の製造

化合物（4) 40mgをジクロロメタン 4mlに溶解し、水素化ナトリウム

1.9mgを加え、室温下で攪拌した。 0.5時間後、ベンゾイルク口ライドを 13.9mg添加し、 2時間後と 5時間後にそれぞれ水素化ナトリゥムを 0.9mg添加し攪拌することにより、 7時間反応させた。

次に、反応液を pH5.5の 0.1Mリン酸ナ卜リゥム緩衝液 100mlに注ぎ、酢酸ェチル 100mlで抽出した。抽出した酢酸ェチル層を減圧下に濃縮した後、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ x30cm) にチヤ一ジして、クロ口ホルム一メタノール（100 : 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、残渣 19mgを得た。続いて、得られた残渣を酢酸ェチル lmlに溶解し、触媒量の 10 %パラジウム力一ボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 4時間攪拌した。反応後、反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ 30cm) のクロマトグラフィ一に供し、クロ口ホルム一メタノール（20： 1) で溶出した。目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（23) 11.7mgを得た。

Rf値： 0.43 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 50： 1)

FAB 一 MS (m/z) ： 595 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃) ： 9.67 (1H, s)， 8.07 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.63 (1H， t, J = 7.6Hz), 7.50 (2H， t， J = 7.6Hz), 6.08 (1H, brd， J = 3.7Hz), 5.81 (1H， brd, J = 4.0Hz), 4.94 (1H， t, J = 4.0Hz), 4.89 (1H， m), 4.54 (1H, m), 4.04 (1H, d， J = 9.8Hz), 3.96 (1H, d， J = 9.8Hz), 3.82 (1H， brs)， 2.79 (1H, t, J = 3.7Hz), 2.31 (1H, m)， 1.94 - 2.12 (5H, m)， 1.85 (1H, m), 1.76 (2H， m)， 1.29 (1H, d, J = 12.5Hz), 1.23 (1H, m), 1.02 (1H， m), 1.00 (3H， d, J = 6.7Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.7Hz), 0.79 (3H， d， J = 6.7Hz)

実施例 19

8a— [ [ [6， 7—ジ（ベンゾィルォキシ）テトラヒドロ一 2， 5—メタノフロ

[2, 3 - d] —1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a—ォクタヒドロ一 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1, 4一メタノー s—ィンダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（24) の製造

実施例 18の最初のシリカゲルクロマトグラフィーで、（23) の化合物より前に溶出する目的物を含む画分を濃縮することにより、残渣を得た。次に、得られた残澄を酢酸ェチル 1mlに溶解し、触媒量の 10 %パラジウム力一ボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 3時間攪拌した。反応後、反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ x30cm, ) のクロマトグラフィーに供し、クロ口ホルム一メタノール (20 : 1) で溶出した。目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物 (24) 7.0mgを得た。

Rf値： 0.76 (メノレク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルムーメタノ一ノレ； 50： 1)

FAB― MS (m/z) ： 699 [M + H] +

Ή - NMR ( S ppm， 500MHz, CDC1₃)： 9.59 (IH, s)， 8.15 (4H, m), 7.63 (2H, m), 7.50 (4H， m), 6.04 (1H， brd， J = 3.7Hz), 5.96 (IH, brd, J = 3.0Hz), 5.34 (1H， brs), 5.02 (IH, t, J = 3.4Hz), 4.96 (1H， m)， 4.74 (1H， m), 4.08 (IH, d， J = 9.8Hz), 3.92 (IH, d， J = 9.8Hz), 2.61 (IH, t, J = 3.7Hz) , 2.27 (1H， m)， 1.70 - 2.00 (6H, m) , 1.63 (IH, t， J = 13.6Hz), 1.38 (IH, m)， 1.16 (2H， m)， 0.97 (3H， d, J = 6.7Hz)， 0.91 (IH, m)， 0.90 (3H， d， J = 6.7Hz)， 0.69 (3H， d， J = 7.0Hz)

実施例 20

8a - [ [ [6— （フヱ二ルァセチルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2, 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミル一 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a—ォク夕ヒドロー 7—メチル一 3— ( 1 —メチルェチル）一 1， 4 —メタノー s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（25) の製造

化合物（4) 50mgを乾燥ジメチルホルムァミド 4mlに溶解し、水素化ナトリウム 5.5mgを加え、氷冷下で攪拌した。 0.5時間後、フヱニルァセチルクロライドを 17.7mg添加し、攪拌することにより、 4時間で反応させた。

次に、反応液を pH5.5の 0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 100mlに注ぎ、酢酸ェチル 100mlで抽出した。抽出した酢酸ェチル層を減圧下に濃縮した後、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 ø x30cm) にチヤ一ジして、 n—へキサン一酢酸ェチル（2 : 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、残渣 18.3mgを得た。

続いて、得られた残渣を酢酸ェチル 1.5mlに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 2時間攪拌した。反応後、反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ x30cm) のクロマトグラフィーに供し、クロ口ホルム一メタノール（20 : 1) で溶出した。目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（25) 10.6mgを得た。

Rf値： 0.23 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノール； 50： 1)

FAB - MS (m/z)： 609 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.69 (IH, s)， 7.26 - 7.36 (5H, m)， 6.10 (IH, brd， J = 3.7Hz), 5.72 (1H， brd， J = 3.0Hz), 4.76 (IH, m)， 4.70 (1H， t， J = 3.7Hz), 4.37 (IH, m)， 4.00 (IH, d， J = 9.8Hz)， 3.96 (IH, d, J = 9.8Hz), 3.73 (2H, s), 3.59 (IH, brs), 2.78 (IH, t， J = 3.7Hz), 2.34 (1H， m), 1.74 - 2.10 (8H， m), 1.32 (IH, d, J = 12.5Hz), 1.23 (IH, m), 1.05 (1H， m), 1.04 (3H, d， J = 6.7Hz), 0.97 (3H， d, J - 6.7Hz), 0.80 (3H， d， J = 6.7Hz)

実施例 21

8a— [ [ [6 - (3—フエニルプロピオニルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒド口キシー 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミルー 4， 4a, 5, 6, 7， 7a， 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチルー 3— (1—メチルェチル）一 1， 4 —メタノー s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（26) の製造

化合物（4) 50mgを乾燥ジメチルホルムアミド 4mlに溶解し、水素化ナトリウム 5.5mgを加え、氷冷下で攪拌した。 0.5時間後、シンナモイルク口ライドを 17.4mg添加し、攪拌することにより、 4時間反応させた。次に、反応液を PH5.5の 0.1Mリン酸ナトリゥム緩衝液 100mlに注ぎ、酢酸ェチル 100ml で抽出した。抽出した酢酸ェチル層を減圧下に濃縮した後、シリカゲル力ラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 ø x30cm) にチャージして、 n—へキサン—酢酸ェチル（2 : 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、残渣 18mgを得た。

続いて、得られた残渣を酢酸ェチル lmlに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 2時間攪拌した。反応後、反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム（メルク社製、キ一ゼルゲル 60、 1.5 φ x30cm) のクロマトグラフィーに供し、クロ口ホルムーメタノ一ル（40 : 1) 200ml, クロ口ホルム一メタノール（20 : 1) 200mlで順次溶出した。目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（26) 3.0mgを得た。

Rf値： 0.45 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルムーメタノ一ノレ； 20： 1)

FAB 一 MS (m/z) ： 623 [M + H] +

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.65 (1H, s)， 7.20 - 7.32 (5H, m), 6.10 (1H， brd, J = 3.7Hz)， 5.72 (1H, brd， J = 3.0Hz), 4.72 (2H， m), 4.34 (1H, m)， 4.03 (1H， d, J = 9.8Hz), 3.94 (1H， d， J = 9.8Hz)， 3.57 (1H, brs), 2.97 (2H， t， J = 7.4Hz), 2.70 - 2.80 (3H, m), 2.34 (1H, m), 1.70— 2.10 (8H, m), 1.20 - 1.30 (2H, m), 1.02 (3H， d, J = 6.7Hz), 1.00 (1H, m), 0.97 (3H, d， J = 6.7Hz), 0.79 (3H， d, J = 6.7Hz)

実施例 22

8a - [ [ [6 - (エトキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2, 5—メタノフロ [2， 3— d] - 1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4ーフォルミノレ一 4, 4a, 5， 6， 7, 7a, 8， 8a—才クタヒドロ一 7—メチル一 3— (1— メチルェチル）一 1, 4—メタノー s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（29) の製造

(工程 1) 8a— [[ [6— （ァセチルォキシ）テトラヒドロー 7— t—プチルジメチルシリルォキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2— ィル] ォキシ] メチル] —4ーフオルミルー 4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1， 4—メタノー s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックアシッドジフヱニルメチルエステル (5) の製造

化合物（3) lOOmgを無水ジクロロメタン 0.7mlに溶解し、ジメチルァミノピリジン 70mg， t—プチルジメチルシリルトリフルォロメタンスルホネ一ト 49 1を加え、氷冷下で 1時間攪拌した。反応物を減圧下に濃縮した。反応物をメタノールに溶解し、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60， 1.5 ø x22cm, ) にチャージして、 n—へキサン一酢酸ェチル（4 : 1) で展開し、目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（5) 99mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.62 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2 : 1)

FAB― MS (m/z)： 813 [M + H] ⁺

(工程 2) 8a— [[ [6 - (ヒドロキシ）テトラヒドロ一 7— t—プチルジメチルシリルォキシ一 2， 5—メタノフロ [2, 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7， 7a, 8， 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一 3― (1—メチルェチル）一 1, 4—メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（6) の製造

化合物（5) 90mgをメ夕ノ一ノレ 2.2mlに溶解し、 IN NaOH121 1を加え、氷冷下で 2時間攪拌した。水を加え、酢酸ェチルで抽出後、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮乾固させることにより化合物 (6) 66mgを無色粉末として得た。

Rf値： 0.38 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン一酢酸ェチル； 2： 1)

FAB― MS (m/z)： 793 [M + Na] ⁺

Ή一 NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.74 (1H， s)， 7.25一 7.43 (10H, m)， 6.97 (1H， s), 6.09 (1H, brd, J = 3.7Hz), 5.75 (1H， brd， J = 3.0Hz), 4.40 (1H, m)， 4.19 (1H， d, J = 9.8Hz), 4.12 (1H, m), 4.01 (1H， m)， 3.97 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.76 (1H, brs), 2.80 (1H, t， J = 3.7Hz), 2.45 (1H, d， J = 10.4Hz), 2.23 (1H, m), 1.99 (1H, m)， 1.82 - 1.95 (5H, m)， 1.56 (2H， m) , 1.25 (1H, d， J = 12.5Hz), 0.98 (3H， d， J = 6.7Hz)， 0.92 (9H， s)， 0.88 - 0.96 (2H, m)， 0.73 (3H, d， J = 6.7Hz), 0.26 (3H, d, J = 6.7Hz), 0.14 (3H, s), 0.13 (3H， s)

(工程 3) 8a— [[[6 - (ェトキシ）テトラヒドロ一 7— t—プチルジメチルシリルォキシ一 2， 5—メタノフロ [2, 3— d] — 1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミルー 4， 4a, 5, 6， 7， 7a, 8， 8a—才クタヒドロー 7—メチル一3— (1—メチルェチル）一 1， 4一メタノー s—ィンダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（27) の製造

化合物（6) 48.0mgを乾燥ジメチルホルムアミド 0.4mlに溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム約 5mgを添加した。 15分後、ェチルプロマイド 19〃 1を添加し、氷冷下で攪拌した。 50分後、室温下、更に 90分攪拌し、反応させた。次に反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 ø X 25cm) にチャージし、 n—へキサン一酢酸ェチル（4 : 1) で展開し、化合物 (27) 36.8mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.57 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン-酢酸ェチル； 2： 1)

FAB一 MS (m/z)： 799 [M + H] +

(工程 4) 8a— [ [ [6— (ェトキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2， 5 - メタノフロ [2， 3— d] — 1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] ― 4—フオノレミル一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一3— (1ーメチルェチル）一 1， 4—メタノー s—ィンダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジフヱニルメチルエステル（28) の製造

化合物（27) に 1Mフッ化テトラプチルアンモニゥム一テトラヒドロフラン溶液 70 ^ 1を加え、室温下、攪拌した。 80分後、反応液に 15mlの酢酸ェチルを加え、 10mlのリン酸ナトリゥム緩衝液（10mM、 pH5.97) で洗浄後、 10mlの水で 2回洗浄した。洗浄した酢酸ェチル層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、固体を濾別してのち、酢酸ェチル層を減圧下に濃縮することにより、粗反応物を得た。この反応物を更にシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ xl5cm) クロマトグラフィ一に供し、 n—へキサン一酢酸ェチル（3 : 1) で展開することにより、化合物（28) 21.2mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.41 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB― MS (m/z)： 685 [M + ΗΓ

(工程 5) 化合物（29) の製造化合物（28) 21.2mgを 6mlの酢酸ェチルに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥム力一ボンを加え、 7j素雰囲気下、室温で 50分攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。この反応物を 4mlのメタノールに溶解し、 4mlの n—へキサンで 2回洗浄した。メタノ一ル層を減圧下に濃縮することにより、化合物（29) lO.Omgを無色油状物質として得た。

RiiU 0.40 (メノレク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 10： 1)

FAB一 MS (m/z)： 519 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( δ ppm, 300ΜΗζ， CDC1₃) ： 9.67 (1H, s)， 6.10 (1H, d， J = 3.7Hz), 5.69 (1H, d， J = 3.7Hz)， 4.54 (1H， m)， 4.32 (1H， m), 4.03 (1H, d, J = 8.3Hz), 3.95 (1H, d， J = 8.3Hz), 3.53 - 3.79 (4H， m)， 2.82 (1H， t, J = 3.4Hz)， 2.32 (1H, m), 1.79 - 2.13 (6H, m), 1.67 - 1.79 (2H， m)， 1.14 - 1.27 (2H， m), 1.26 (3H, t， J = 7.5Hz), 1.02 (1H, m), 1.02 (3H, d， J = 6.8Hz), 0.94 (3H， d， J = 6.8Hz)， 0.78 (3H， d， J = 6.8Hz) 実施例 23

8a— [ [ [6 - (プロボキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] —1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4一フオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a—才クタヒドロ一 7—メチルー 3— (1—メチルェチル）一 1， 4—メタノー s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（32) の製造

(工程 1) 8a - [[[6 - (プロボキシ）テトラヒドロー 7— t—プチルジメチルシリルォキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] —1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミル一 4， 4a, 5, 6， 7， 7a, 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1, 4一メタノー s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジメチルフヱニルメチルエステル（30) の製造

化合物（6) 50mgを窒素雰囲気下、 1.0mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷下で約 4mgの水素ィ匕ナトリゥムを添加した。 30分後、 1—クロ口プロパン 56.3 u 1を添加し室温下で 3時間攪拌した。次に反応液をシリ力ゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ x30cm) にチャージし、 n— へキサン—酢酸ェチル（4 : 1) で展開し、目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（30) 21.6mgを得た。

Ri i ： 0.70 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2 : 1)

FAB - MS (m/z) ： 813 [M + H] ⁺

(工程 2) 8a - [ [ [6 - (プロボキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシー 2， 5— メタノフロ [2, 3— d] —1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミルー 4， 4a, 5, 6, 7, 7a， 8， 8a—ォクタヒドロー 7—メチルー 3— (1ーメチルェチル）一 1， 4—メタノー s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジメチルフエニルメチルエステル（31) の製造

化合物（30) 21mgに 1Mフッ化テトラプチルアンモニゥムーテトラヒドロフラン溶液 53.2 / 1を加え、室温下、 2時間攪拌することにより反応させた。この反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ X 30cm) に供し、 n—へキサン—酢酸ェチル（2 : 1) で展開し、目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（31) 16mgを得た。

Rf値： 0.32 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB― MS (m/z) ： 699 [M + H] ⁺

(工程 3) 化合物（32) の製造

化合物（31) 13mgを 2mlの酢酸ェチルに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 1時間攪拌することにより、反応させた。反応液を濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 ø x30cm) に供し、クロロホルムーメタノール（20 : 1) で展開し、目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（32) 9.0mgを得た。

Rf 1i： 0.39 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 50： 1)

FAB - MS (m/z) ： 533 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃) ： 9.68 (1H, s), 6.10 (1H, brd, J = 4.0Hz), 5.70 (1H， brd, J = 2.8Hz)， 4.55 (1H, m)， 4.31 (1H, m), 4.03 (1H, d， J = 9.8Hz), 3.98 (1H, d， J = 9.8Hz), 3.74 (1H， d, J = 0.8Hz), 3.72 (1H, t， J = 3.7Hz), 3.60 (1H, m), 3.49 (1H， m), 2.81 (1H, t， J = 4.0Hz), 2.33 (1H, m)， 1.90— 2.10 (5H， m)， 1.87 (1H， m), 1.76 (2H, m)， 1.66 (2H, m), 1.29 (1H, d， J = 13.1Hz), 1.22 (1H， m), 1.02 (3H， d, J = 6.8Hz), 1.00 (1H, m)， 0.95 (3H, t， J = 7.3Hz), 0.95 (3H, d， J = 6.8Hz), 0.79 (3H, d， J = 6.8Hz)

実施例 24

8a— [ [ [6— （ィソプロボキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2， 5— メタノフロ [2， 3— d] — 1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7， 7a， 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチルー 3— (1ーメチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—ィンダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（35) の製造

(工程 1) 8a— [[ [6— (ィソプロボキシ）テトラヒドロ一 7— t—プチルジメチルシリルォキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2— ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミル一 4， 4a, 5， 6, 7， 7a, 8， 8a—ォク夕ヒドロー 7—メチルー 3― (1 —メチルェチル）一 1， 4一メタノー s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジフヱニルメチルエステル (33) の製造

化合物（6) 50mgを窒素雰囲気下、 1.0mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷下で約 3mgの水素化ナトリウムを添加した。 30分後、 2—プロモプロパン 12.2 1を添加し室温下で攪拌した。 40時間後、約 3mgの水素ィ匕ナトリゥムと 2—ブロモプロパン 12.2 / Iを添加し、更に 46時間後、約 3mg の水素化ナトリゥムと 2—ブロモプロパン 12.2 1を添加し、 63時間反応させた。次に反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 ø x30cm) にチャージし、 n—へキサン一酢酸ェチル（2 : 1) で展開し、目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（33) 13.6mgを得た。

Rf値： 0.78 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン一酢酸ェチル； 2： 1)

FAB一 MS (m/z) ： 835 [M + Na] ⁺

(工程 2) 8a— [ [ [6— (イソプロボキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2, 5—メタノフロ [2, 3— d] —1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4—フオルミル一 4， 4a， 5, 6， 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一 3— ( 1 —メチルェチル）一 1， 4ーメタノ一 s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（34) の製造

化合物（33) 13mgにテトラヒドロフラン 200 1と 1Mフッ化テトラプチルアンモニゥムーテトラヒドロフラン溶液 14.8 1を加え、室温下、 15時間攪拌することにより反応させた。この反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ x30cm) に供し、 n—へキサン一酢酸ェチル（2 : 1) で展開し、目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（34) 9.0mgを得た。

Rf値： 0.30 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB一 MS (m/z) ： 699 [M + H] ⁺

(工程 3) 化合物（35) の製造

化合物（34) 9mgを 2mlの酢酸ェチルに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥムカ—ボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 2時間攪拌することにより、反応させた。反応液を濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ x30cm) に供し、クロロホルム—メタノール（30 : 1) で展開し、目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（35) 6.8mgを得た。

Rf値： 0.39 (メノレク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 50： 1)

FAB― MS (m/z) ： 533 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃) ： 9.68 (1H, s), 6.11 (1H， brd，

J = 3.7Hz), 5.70 (1H, brd， J = 4.0Hz), 4.51 (1H， m), 4.26 (1H, m)， 4.04 (1H, d， J = 9.8Hz), 3.96 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.77 - 3.84 (2H, m), 3.75 (1H， brs)， 2.81 (1H, t， J = 3.7Hz), 2.32 (1H， m)， 1.93 - 2.12 (5H, m)， 1.87 (1H， m)， 1.76 (2H， m)， 1.29 (1H, d， J = 12.5Hz)， 1.24 (3H， d， J = 6.3Hz)， 1.23 (3H， d， J = 6.3Hz), 1.23 (1H, m)， 1.03 (3H， d， J = 7.0Hz), 1.02 (1H， m)， 0.95 (3H， d， J = 6.7Hz) , 0.79 (3H， d， J = 6.7Hz) 実施例 25

8a— [ [ [6— （ブトキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2, 5—メタノフロ [2, 3— d] —1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフォルミル一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a—才クタヒドロー 7—メチル一 3— (1— メチルェチル）一 1， 4 一メタノー s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（38) の製造

(工程 1) 8a— [ [ [6— (ブトキシ）テトラヒドロ一 7— t—プチルジメチルシリルォキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] —1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4—フオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7， 7a, 8, 8a—才クタヒド口一 7—メチル一 3— （1—メチルェチル）一 1， 4ーメタノ一 s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（36) の製造

化合物（6) 32mgを窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド 0.4mlに溶解し、氷冷下で約 5mgの水素ィヒナトリウムを添加した。 15分後、臭化ブチル 25.6 1を添加し、攪拌した。 50分後、室温下で更に 13時間攪拌し、反応させた。次に反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ x22cm) にチャージし、 n—へキサン—酢酸ェチル（4： 1) で展開し、化合物（36) 26mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.72 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB― MS (m/z) ： 849 [M + Na] ⁺

(工程 2) 8a - [ [ [6 - (ブトキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2， 5— メタノフロ [2， 3— d] — 1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] ― 4—フオルミルー 4， 4a, 5， 6, 7, 7a， 8， 8a—ォクタヒドロー 7—メチルー 3— (1—メチルェチル）一 1， 4—メタノー s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフヱニルメチルエステル（37) の製造

化合物（36) 20mgに乾燥テトラヒドロフラン 242 1、 1Mフッ化テトラプチルアンモニゥム一テトラヒドロフラン溶液 36〃 1を加え、室温下、 1時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮することにより、粗反応物を得た。この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 ø xl5cm) に供し、 n—へキサン—酢酸ェチル（3 : 1) で展開することにより、化合物（37) 20.5mgを無色油状物質として得た。

FAB一 MS (m/z)： 713 [M + H] +

(工程 3) 化合物（38) の製造

化合物（37) 20.5mgを酢酸ェチル lmlに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥムーカ一ボンを加え、水素雰囲気下、室温で 1時間攪拌することにより反応させた。反応液を濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 ø x22cm) に供し、 n—へキサンー酢酸ェチル（1： 1) で展開することにより化合物（38) 8.8mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.39 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、酢酸ェチル）

FAB― MS (m/z) ： 569 [M + Na] ⁺

Ή - NMR ( 5 ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.68 (IH, s)， 6.11 (1H， brd， J = 3.7Hz), 5.70 (IH, brd， J = 2.8Hz), 4.55 (1H， m)， 4.30 (IH, m)， 4.04 (IH, d, J = 9.8Hz), 3.97 (IH, d， J = 9.8Hz), 3.73 (IH, brs)， 3.72 (IH, t, J = 4.0Hz), 3.64 (1H， m)， 3.53 (IH, m)， 2.81 (IH, t, J = 3.7Hz), 2.33 (IH, m)， 1.94 - 2.12 (5H， m), 1.86 (1H， m)， 1.76 (2H, m), 1.62 (2H， m)， 1.40 (2H， m)， 1.29 (1H， d， J = 12.5Hz), 1.24 (IH, m), 1.03 (1H， m), 1.03 (3H, d， J = 6.7Hz), 0.96 (3H， d, J = 6.7Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 0.79 (3H， d， J = 6.7Hz)

実施例 26

8a一 [ [[6 - (ペンチルォキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2, 5— メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4—フオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a， 8， 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一 3— (1—メチルェチル） 1， 4—メタノー s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（41) の製造

(工程 1) 8a— [[[6— （ペンチルォキシ）テトラヒドロ一 7— t一プチルジメチルシリルォキシ一 2, 5—メタノフロ [2， 3 - d] —1， 3—ジォキソル一 2— ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミルー 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a—ォク夕ヒドロ一 7—メチル一 3— （1ーメチルェチル）一 1, 4ーメタノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル (39) の製造

化合物（6) 50mgを窒素雰囲気下、 0.5mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷下で約 5mgの水素ィ匕ナトリウムを添加した。 30分後、 1一クロ口ペンタン 78.7 1を添加し、室温下で 4時間攪拌した。次に反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ x30cm) にチャージし、 n—へキサン一酢酸ェチル（5 : 1)で展開し、目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（38) 22.0mgを得た。

Rf値： 0.79 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB一 MS (m/z)： 841 [M + H] +

(工程 2) 8a— [ [ [6 - (ペンチルォキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2, 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] — 4—フオルミル一 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一 3 — ( 1 —メチルェチル）一 1 , 4—メタノ一 s —インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（40) の製造

化合物（39) 22mgにテトラヒドロフラン 500 1と 1Mフッ化テトラプチルアンモニゥム―テトラヒドロフラン溶液 52.4 // 1を加え、室温下、 2時間攪拌することにより反応させた。

この反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ X 30cm) 供し、 n—へキサン—酢酸ェチル（3 : 1) で展開し、目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（40) 16.6mgを得た。

Rf値： 0.42 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB― MS (m/z)： 727 [M + H] ⁺ (工程 3) 化合物（41) の製造

化合物（40) 15mgを 2mlの酢酸ェチルに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温で 1時間攪拌することにより反応させた。反応液を濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。この反応物をシリカゲル力ラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ x30cm) に供し、クロ口ホルム一メタノール（40 : 1) で展開し、目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物 (41) 11.5mgを得た。

Rf値： 0.30 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 20： 1)

FAB 一 MS (m/z)： 561 [M + H] ⁺

Ή - NMR (dppm, 400MHz, CDC13)： 9.67 (IH, s)， 6.11 (IH, dd， J = 3.4, 1.0Hz), 5.70 (1H， dd, J = 3.4, 1.0Hz), 4.55 (IH, m), 4.31 (IH, m)， 4.04 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.97 (IH, d， J = 9.8Hz), 3.71 - 3.74 (2H, m), 3.63 (IH, m), 3.52 (IH, m), 2.81 (1H， t, J = 3.4Hz), 2.33 (IH, m)， 1.94 - 2.11 (5H, m)， 1.86 (1H， m)， 1.72 - 1.81 (2H, m), 1.64 (2H， m), 1.18— 1.38 (6H， m), 1.02 (3H, d， J = 6.8Hz), 1.01 (1H， m), 0.95 (3H, d， J = 6.3Hz)， 0.91 (3H， t， J = 6.8Hz), 0.79 (3H， d, J = 6.8Hz) 実施例 27

8a - [ [ [6 - (イソペンチ口キシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2， 5— メタノフロ [2， 3— d] —1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4—フオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a， 8， 8a—才クタヒドロ一 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—ィンダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（44) の製造

(工程 1) 8a— [[[6 - (3—メチル一 2—ブテニルォキシ）テトラヒドロ一 7— t—プチルジメチルシリルォキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミルー 4， 4a, 5, 6, 7， 7a, 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチルー 3— (1—メチルェチル）一 1， 4一メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（42) の製造

化合物（6) 50mgを窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド 0.4mlに溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム約 5mgを添加した。 15分後、 4—プロモ— 2—メチル 2—ブテン 37.4mlを添加し、氷冷下で攪拌した。 50分後、室温下、更に 20分攪拌し、反応させた。次に反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ xl9cm) にチャージし、 n—へキサン一酢酸ェチル (10： 1) で展開し、化合物（42) 34.4mgを無色油状物質として得た。

FAB一 MS (m/z) ： 861 [M + Na] ⁺

(工程 2) 8a— [ [ [6 - (3—メチルー 2—ブテニルォキシ）テトラヒドロー 7— ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミル一 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一 3— （1ーメチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（43) の製造

化合物（42) 31mgに乾燥テトラヒドロフラン 1.23ml、 1Mフッ化テトラプチルアンモニゥム―テトラヒドロフラン溶液 55.3 1を加え、室温下、 3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮することにより、粗反応物を得た。この反応物を更にシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ 20cm) にチャージし、 n—へキサン一酢酸ェチル（4 : 1) で展開することにより、化合物（43) 31.7mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.36 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB一 MS (m/z) ： 725 [M + H] +

(工程 3) 化合物（44) の製造

化合物（43) 30mgを酢酸ェチル 4.3mlに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥムーカ一ボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 50分攪拌することにより反応させた。反応液を濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ x21cm) に供し、 n—へキサン—酢酸ェチル（3 : 1) で展開することにより、化合物（44) 16.5mgを無色油状物質として得た。 Rf値： 0.12 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB - MS (m/z) ： 561 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.68 (1H, s)， 6.11 (1H， brd, J - 3.7Hz), 5.70 (1H， brd, J = 3.0Hz), 4.56 (1H, m)， 4.30 (1H, m)， 4.02 (1H, d， J = 9.8Hz), 3.98 (1H, d， J = 9.8Hz), 3.73 (1H, brs), 3.72 (1H, t， J = 4.3Hz), 3.66 (1H， m), 3.55 (1H， m)， 2.81 (1H, t， J = 3.7Hz), 2.32 (1H， m)， 1.93 - 2.10 (5H, m)， 1.86 (1H, m)， 1.75 (3H， m), 1.53 (2H, m)， 1.29 (1H, d， J = 12.5Hz), 1.23 (1H, m)， 1.03 (3H， d， J = 6,7Hz)， 1.02 (1H， m)， 0.95 (3H， d, J = 6.7Hz), 0.92 (6H, d， J = 6.4Hz), 0.79 (3H， d， J = 6.7Hz)

実施例 28

8a - [ [ [6 - (へキシルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2, 5— メタノフロ [2， 3— d] —1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4—フオルミル一 4， 4a, 5， 6, 7, 7a， 8， 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一 3— (1ーメチルェチル）一 1， 4—メタノー s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（47) の製造

(工程 1) 8a— [[ [6 - (へキシルォキシ）テトラヒドロ一 7— t—プチルジメチルシリルォキシ一 2， 5—メタノフロ [2, 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2— ィル] ォキシ] メチル] ー4ーフオルミルー 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチル一 3— （1—メチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジフヱニルメチルエステル (45) の製造

化合物（6) lOO.Omgを窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド 0.8mlに溶解し、氷冷下で約 lOmgの水素化ナ卜リゥムを添加した。 15分後、塩化へキシル 44 // 1を添加し、氷冷下で攪拌した。 2時間後、室温下、更に 90分攪拌し反応させた。次に反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 ø x21cm) にチャージし、 n—へキサン一酢酸ェチル（4： 1) で展開し、化合物（45) 18.7mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.77 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB - MS (m/z)： 877 [M + Na] ⁺

(工程 2) 8a— [ [[6 - (へキシルォキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2, 3— d] —1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミル一 4, 4a, 5, 6， 7， 7a， 8, 8a—ォクタヒドロ一 7—メチルー 3— ( 1—メチルェチル）一 1， 4 一メタノー s—イングセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（46) の製造

化合物（45) 18.7mgに乾燥テトラヒドロフラン 218 μ 1、 1Mフッ化テトラブチルアンモニゥムーテトラヒドロフラン溶液 32.7 ^ 1を加え、室温下、 4 時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮することにより、粗反応物を得た。この反応物を更にシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ X 20cm) に供し、 n—へキサン一酢酸ェチル（8 : 1) で展開することにより、化合物（46) 16.3mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.43 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB― MS (m/z) ： 741 [M + H] ⁺

(工程 3) 化合物（47) の製造

化合物（46) 14.1mgを酢酸ェチル 1.9mlに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥム力一ボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 3時間攪拌することにより反応させた。反応液を濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 ø xl5cm) に供し、 n—へキサン一酢酸ェチル（3 : 1) で展開することにより、化合物（47) 6.0mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.37 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、へキサン—酢酸ェチル；

1： 1)

FAB - MS (m/z)： 575 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( (5 ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.67 (1H, s)， 6.10 (1H， brd, J = 3.7Hz)， 5.69 (1H， brd, J = 3.0Hz), 4.55 (1H, m), 4.30 (1H， m), 4.06 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.96 (1H， d, J = 9.8Hz)， 3.73 (1H， d， J = 1.5Hz), 3.72 (IH, t, J = 3.7Hz), 3.63 (1H， m), 3.52 (IH, m), 2.79 (IH, t, J = 3.7Hz), 2.33 (IH, m), 1.94 - 2.12 (5H, m)， 1.85 (IH, m)， 1.78 (2H, m)， 1.63 (2H, m)， 1.20 - 1.40 (8H， m), 1.04 (IH, m), 1.02 (3H， d， J = 6.7Hz), 0.96 (3H, d， J = 6.7Hz)， 0.90 (3H， t， J = 7.3Hz), 0.79 (3H， d， J = 6.7Hz)

実施例 29

8a— [ [ [6— （デシルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2， 5—メ夕ノフロ [2, 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミルー 4， 4a, 5, 6, 7, 7a， 8， 8a—才ク夕ヒドロー 7—メチル一3— (1—メチルェチル）一 1， 4ーメタノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（50) の製造

(工程 1) 8a— [[ [6 - (デシルォキシ）テトラヒドロ一 7— t—ブチルジメチルシリルォキシ一 2, 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2— ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミル一 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a—ォクタヒドロ一 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1， 4一メ夕ノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル (48) の製造

化合物（6) 62.8mgを窒素雰囲気下、 0.4mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷下で約 7mgの水素化ナトリゥムを添加した。 15分後、デシルプロマイド 80 // 1を添加し、室温下で更に 18時間攪拌し、反応させた。次に反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 0 X 20cm) にチャージし、 n—へキサン一酢酸ェチル（4 : 1) で展開することにより、化合物（48) 85.7mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.84 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB一 MS (m/z)： 933 [M + Na] ⁺

(工程 2) 8a - [ [ [6 - (デシルォキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシー 2, 5—メタノフロ [2, 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4ーフオルミルー 4， 4a, 5， 6， 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチル一 3— （1—メチルェチル）一 1, 4一メタノー s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（49) の製造化合物（48) 85.7mgに 1Mフッ化テトラプチルアンモニゥムーテトラヒド口フラン溶液 120 1を加え、室温下、 45分攪拌した。

反応液に 50mlの酢酸ェチルを加え、 40mlのリン酸ナトリゥム緩衝液 (10mM、 pH5.97) で洗浄後、更に 40mlの水で 2回洗浄した。洗浄した酢酸ェチル層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾別した。得られた酢酸ェチル層を減圧下に濃縮することにより、粗反応物を得た。

この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ X 14cm) に供し、 n—へキサン一酢酸ェチル（4 : 1) で展開することにより、化合物（49) 44.3mgを無色の油状物質として得た。

Rf値： 0.66 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン-酢酸ェチル； 2： 1)

FAB一 MS (m/z)： 797 [M + H] +

(工程 3) 化合物（50) の製造

化合物（49) 44.3mgを 5mlの酢酸ェチルに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 70分攪拌することにより反応させた。反応液を濾過後、濾液を減圧下に濃縮することにより粗反応物を得た。この粗反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ xl5cm) に供し、 n—へキサン一酢酸ェチル（2： 1) 150mk n—へキサン—酢酸ェチル（1 : 3) 200mlで展開後、最後にクロ口ホルム一メタノ一ノレ（10 : 1) で展開することにより、化合物（50) 19.8mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.15 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB一 MS (m/z)： 631 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.65 (1H, s)， 6.10 (1H, brd, J = 3.7Hz), 5.70 (1H， brd, J = 4.0Hz), 4.55 (1H， m)， 4.31 (1H， m)， 4.04 (1H， d， J = 9.8Hz)， 4.97 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.74 (1H， brs), 3.72 (1H, t, J = 3.7Hz), 3.63 (1H， m)， 3.52 (1H, m)， 2.79 (1H， brt, J - 4.0Hz), 2.34 (1H, m)， 1.84— 2.12 (6H， m), 1.75 (2H, m), 1.63 (2H， m), 1.18— 1.38 (16H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.7Hz) , 1.01 (1H， m), 0.96 (3H, d， J = 6.7Hz) , 0.88 (3H， t， J = 7.3Hz) , 0.79 (3H， d, J = 6.7Hz)

実施例 30

8a— [ [ [6— （セチルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2, 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一

4—フオルミル一 4, 4a, 5， 6, 7, 7a， 8， 8a—才クタヒドロ一 7—メチル一3— (1 —メチルェチル）一 1， 4一メタノー s—ィンダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（53) の製造

(工程 1) 8a - [ [ [6 - (セチルォキシ）テトラヒドロ一 7— t一ブチルジメチルシリルォキシ一 2, 5—メタノフロ [2, 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2— ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミル一 4， 4a, 5， 6， 7, 7a, 8， 8a—ォク夕ヒドロ一 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフヱニルメチルエステル (51) の製造

化合物（6) 115mgを窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムァミド 1.5mlに溶解し、氷冷下で水素化ナトリゥム 13.8mgを添加した。 30分後、塩化セチル 225 / 1を添加し、氷冷下で攪拌した。 30分後、室温下、更に 90分攪拌し反応させた。

次に反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 ø X 22cm) にチャージし、 n—へキサン一酢酸ェチル（8 : 1) で展開し、化合物 (51) 43.3mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.80 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB - MS (m/z)： 1017 [M + Na] ⁺

(工程 2) 8a— [ [ [6— （セチルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシー 2，

5—メタノフロ [2, 3— d] — 1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミル一 4, 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1, 4—メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジフヱニルメチルエステル（52) の製造

化合物（51) 43.3mgに乾燥テトラヒドロフラン 435 1、 1Mフッ化テトラブチルアンモニゥム一テトラヒドロフラン溶液 65.3 1を加え、室温下、 1 時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮することにより、粗反応物を得た。この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ x20cm) に供し、 n—へキサン一酢酸ェチル（8 : 1) で展開することにより、化合物 (52) 25.5mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.53 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB一 MS (m/z)： 903 [M + Na] ⁺

(工程 3) 化合物（53) の製造

化合物（52) 25.0mgを酢酸ェチル 2.89mlに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥム一カーボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 1時間攪拌することにより反応させた。反応液を濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 ø x21cm) に供し、 n—へキサン—酢酸ェチル（2 : 1) で展開することにより、化合物（53) 12.3mgを無色油状物質として得た。

FAB― MS (m/z)： 737 [M + Na] ⁺

Ή - NMR ( 5 ppm, 400MHz, CDC1₃)： 9.67 (IH, s), 6.10 (IH, dd， J = 3.4, l.OHz), 5.70 (1H， dd， J = 3.4, 1.5Hz), 4.55 (1H， m)， 4.30 (IH, m)， 4.03 (1H， d, J = 9.8Hz), 3.96 (IH, d， J = 9.8Hz), 3.70— 3.74 (2H, m)， 3.63 (IH, m), 3.52 (IH, m), 2.81 (IH, t， J = 3.4Hz), 2.32 (IH, m), 1.92 - 2.12 (5H, m), 1.87 (IH, m), 1.72 - 1.80 (2H， m)， 1.62 (2H， m), 1.17 - 1.39 (28H, m)， 1.02 (3H， d， J = 6.8Hz), 1.00 (IH, m), 0.95 (3H, d， J = 6.8Hz), 0.88 (3H， t, J = 6.8Hz), 0.78 (3H, d， J = 6.8Hz) 実施例 31

8a - [CC6 - (2— (N—ピペリジノ）ェトキシ）テトラヒドロ一 7—ヒド口キシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル]—4ーフオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a—ォクタヒドロ一 7—メチル一 3— _(1 一 _メチルェチル） - 1, 4—メタノー s—イングセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（56) の製造

(工程 1) 8a— [ [ [6— (2— (N—ピペリジノ）エトキシ）テトラヒドロー 7— t—ブチルジメチルシリルォキシ一 2, 5—メタノフロ [2, 3— d] — 1, 3— ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4—フオルミル一 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチルー 3— （1—メチルェチル）一 1, 4— メタノ一 s—ィンダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（54) の製造

化合物（6) 67.6mgを窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド 0.2mlに溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム約 20mgを添加した。 15分後、 1— (2— クロロェチル）ピぺリジン塩酸塩 57mgを lmlのジメチルホルムアミドの懸濁液として添加し、室温下で 66時間攪拌し、反応させた。

次に反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ X 30cm) にチャージし、 225mlの n—へキサン—酢酸ェチル（2 : 1) で展開後、クロ口ホルム—メタノール（10 : 1) で展開し、目的物を含む画分を減圧下に濃縮した。濃縮した画分を酢酸ェチル 100mlに溶解し、水 100mlで 4回洗浄した。この酢酸ェチル層を濃縮することにより、化合物（54) 33.0mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.23 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 10： 1)

FAB― MS (m/z)： 882 [M + H] +

(工程 2) 8a— [ [ [6— (2 - (N—ピペリジノ）ェトキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックアシッドジフエニルメチルエステル (55) の製造

化合物（54) 33.0mgに 1Mフッ化テトラプチルアンモニゥム―テトラヒド口フラン溶液 60 // 1を加え、室温下、 45分攪拌した。

この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ X 15cm) に供し、クロ口ホルム 25mlで展開後、クロ口ホルム一メタノール（5 : 1) で展開することにより、化合物（55) 26.7mgを無色油状物質として得た。 Rf値： 0.28 (メノレク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 5： 1)

FAB一 MS (m/z) ： 768 [M + H] ⁺

(工程 3) 化合物（56) の製造

化合物（55) 26.7mgを酢酸ェチル 5mlに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温下で攪拌した。 5時間後、酢酸 3mlを添加した。更に 4時間後、メタノール 3mlを加え、 1時間反応させた。反応液を濾過後、リン酸ナトリウム緩衝液（10mM， pH5.97) 5mlを加え、酢酸ェチル 10mlで洗浄した。酢酸ェチル層は水 5mlで 2回洗浄した。全ての下層を合わせ減圧下で酢酸ェチルを留去し、 10mlに濃縮した。その濃縮物をダイァイオン HP— 20 (三菱ィ匕学、容積 3ml) に供し、水 20mlで洗浄後、メタノール 15mlで溶出した。このメタノール溶出物を減圧下に濃縮することにより、化合物（56) 7.5mgを無色固体として得た。

Rf値： 0.13 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 5： 1)

FAB一 MS (m/z)： 602 [M + H] +

Ή— NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.81 (IH, s)， 5.94 (1H， brd, J = 3.7Hz), 5.64 (IH, brd, J = 3.0Hz), 4.88 (1H， m)， 4.21 (1H， m), 4.16 (1H， m), 4.00 (IH, d， J = 9.8Hz), 3.92 (1H， d， J = 9.8Hz)， 3.78 (2H， m), 3.63 (IH, brs), 3.24 (IH, m)， 2.76 (IH, m)， 2.71 (1H， t， J = 3.7Hz), 2.40 (1H， m), 2.23 (IH, m)， 1.50 - 2.10 (13H, m)， 1.20 (2H， m)， 1.00 (1H， m), 0.98 (3H， d， J = 6.7Hz), 0.95 (3H， d， J = 6.7Hz), 0.76 (3H, d, J = 6.7Hz)

実施例 32

8a - [[ [6— (3—フヱノキシプロピルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7， 7a, 8, 8a—ォク夕ヒドロ一 7—メチル一 3— （1—メチルェチル）一 1， 4—メタノー s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（59) ©製造 (工程 1) 8a - [ [ [6— (3—フエノキシプロピルォキシ）テトラヒドロー 7— t—プチルジメチルシリルォキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4—フオルミル一 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチル一 3— （1—メチルェチル）一 1， 4— メタノー s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフヱニルメチルエステル（57) の製造

化合物（6) 49.5mgを窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド 0.4mlに溶解し、氷冷下で水素化ナトリゥム約 7mgを添加した。 15分後、 3—フヱノキシプロピルプロマイド 40 / 1を添加し、室温下で 66時間攪拌し、反応させた。

次に反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 ø X 25cm) にチャージし、 n—へキサン一酢酸ェチル（4 : 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（57) 34.5mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.51 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB一 MS (m/z)： 905 [M + H] +

(工程 2) 8a - [ [ [6— （3—フエノキシプロピルォキシ）テトラヒドロ一 7— ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミル一 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8， 8a—ォク夕ヒド口一 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（58) の製造

化合物（57) 34.5mgを乾燥テトラヒドロフラン 0.1mlに溶解し、 1Mフッ化テトラプチルアンモニゥム一テトラヒドロフラン溶液 60 1を加え、室温下、 115分攪拌した。

この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ X 13cm) に供し、 n—へキサン一酢酸ェチル（2 : 1) で展開した。目的物の画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（58) 13.0mgを無色の油状物質として得た。 Rii 0.26 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB― MS (m/z)： 791 [M + H] ⁺

(工程 3) 化合物（59) の製造

化合物（58) 13.0mgを酢酸ェチル 2mlに溶解し、触媒量の 10%パラジゥムカーボンを加え、素雰囲気下、室温下で攪拌した。 30分後、反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。この反応物をメタノール 2mlに溶解し、 n—へキサン 2mlで 2回洗浄し、下層を減圧下に濃縮することにより、化合物（59) 6.6mgを無色固体として得た。

Rf値： 0.49 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 10： 1)

FAB一 MS (m/z)： 625 [M + H] +

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃) ： 9.68 (1H， s)， 7.28 (2H， t, J = 7.6Hz), 6.95 (IH, t， J = 7.6Hz), 6.90 (2H, d, J = 7.6Hz)， 6.06 (1H， brd， 3.7Hz)， 5.69 (1H， brd, J = 3.0Hz), 4.55 (IH, m), 4.31 (IH, m), 4.09 (2H, t， J = 6.1Hz), 4.03 (IH, d, J = 9.8Hz), 3.96 (IH, d， J = 9.8Hz), 3.82 (IH, m)， 3.75 (2H, m), 3.72 (IH, brs), 2.75 (IH, t， J = 3.7Hz), 2.33 (IH, m)， 2.11 (2H, m)， 1.83 - 2.10 (6H， m)， 1.74 (2H， m)， 1.26 (1H， d， J = 12.5Hz), 1.22 (1H， m), 1.01 (3H， d， J = 6.7Hz), 1.01 (1H， m)， 0.94 (3H， d， J = 6.7Hz), 0.78 (3H, d， J = 6.7Hz)

実施例 33

8a- [[[6— （3— （N— IH—ピロ口）プロピルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシー 2, 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4ーフオルミルー 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a—才クタヒドロー 7—メチル一3— （1—メチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—インダセン— 3a (1H) 一カルボキシリックァシッド（62) の製造

(工程 1) 8a- [[[6- (3- (N— 1H—ピロ口）プロピルォキシ）テトラヒドロー 7— t—ブチルジメチルシリルォキシ一 2， 5—メタノフロ [2, 3-d] - 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] ー4ーフオルミル一 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8， 8a—才クタヒドロ一 7—メチル一3— （1—メチルェチル）一 1， 4—メ夕ノ _ s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（60) の製造

化合物（6) 50.0mgを窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド 0.4mlに溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム約 8m_gを添加した。 20分後、 1一（3— ブロモプロピル）ピロール 40 1を添加し、室温下で 110分攪拌し、反応させた。

次に反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 ø X 15cm) にチャージし、 n—へキサン一酢酸ェチル（4 : 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物 (60) 47.2mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.40 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB一 MS (m/z)： 878 [M + H] ⁺

(工程 2) 8a— [ [ [6 - (3— (N— 1H—ピロ口）プロピルォキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2, 5—メタノフロ [2， 3— d] —1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミル— 4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8， 8a— ォク夕ヒドロ一 7—メチルー 3— (1—メチルェチル）一 1, 4ーメタノ一 s— ィンダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（61) の製造

化合物（60) 42.7mgを乾燥テトラヒドロフラン 0.2mlに溶解し、 1Mフッ化テトラプチルアンモニゥム一テトラヒドロフラン溶液 80 / 1を加え、室温下、 70分攪拌した。

この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 ø 15cm) に供し、 n—へキサン一酢酸ェチル（2 : 1) で展開した。目的物の画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（61) 36.0mgを無色の油状物質として得た。

Rf値： 0.29 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン一酢酸ェチル； 2： 1)

FAB - MS (m/z)： 764 [M + H] ⁺ (工程 3) 化合物（62) の製造

化合物（61) 36.0mgを酢酸ェチル 3mlとメタノール 3mlの混合液に溶解し、触媒量の 10 %パラジウム力一ボンを加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。 40分後、反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。この反応物をメタノール 5mlに溶解し、 n—へキサン 5mlで 2回洗浄し、下層を減圧下に濃縮することにより、化合物（62) 24.2mgを無色固体として得た。

Rf値： 0.22 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 1： 1)

FAB - MS (m/z) ： 598 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃) ： 9.68 (IH, s)， 6.67 (2H， t，

J = 2.1Hz), 6.14 (2H, t， J = 2.1Hz), 6.11 (IH, brd, J = 3.7Hz), 5.71 (IH, brd, J = 3.0Hz), 4.54 (IH, m), 4.28 (IH, m)， 4.00 - 4.06 (4H， m), 3.74 (1H， brs), 3.69 (IH, t, J = 4.0Hz), 3.55 (IH, m)， 3.44 (IH, m), 2.83 (1H， t， J = 3.7Hz), 2.34 (1H， m)， 1.90 - 2.10 (7H, m), 1.87 (1H， m), 1.76 (2H, m)， 1.20 - 1.30 (2H， m), 1.03 (3H, d， J = 6.7Hz), 1.02 (IH, m)， 0.97 (3H, d, J = 6.7Hz), 0.79 (3H， d， J = 6.7Hz)

実施例 34

8a - [[ [6 - (シァノプロピルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2, 5—メタノフロ「2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミルー 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a—ォク夕ヒドロ一 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) - カルボキシリックァシッド（65) の製造

(工程 1) 8a— [[ [6 - (シァノプロピルォキシ）テトラヒドロ一 7— t—プチルジメチルシリルォキシ一 2， 5—メタノフロ [2, 3— d] —1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4ーフオルミルー 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a—才ク夕ヒドロー 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1, 4ーメタノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一力ルボキシリックァシッドジフヱニルメチルェステル（63) の製造

化合物（6) 150.0mgを窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド 0.4mlに溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム 14mgを添加した。 30分後、 4—ブロモプチロニトリル 100〃 1を添加し、氷冷下で 2.5時間攪拌し、反応させた。次に反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 ø 28cm) にチャージし、 n—へキサン—酢酸ェチル（4 : 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（63) 27.3mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.71 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 1 ： 1)

FAB - MS (m/z)： 860 [M + Na] +

(工程 2) 8a - [ [ [6 - (シァノプロピルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2, 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4ーフオルミルー 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1， 4一メタノー s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジフヱニルメチルエステル（64) の製造

化合物（63) 24mgを乾燥テトラヒドロフラン 1.0mlに溶解し、 1Mフッ化テトラプチルアンモニゥム一テ卜ラヒドロフラン溶液 44〃 1を加え、室温下、 1.5時間攪拌した。

この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 ø X 21cm) に供し、 n—へキサン一酢酸ェチル（2 : 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（64) 22.4mgを無色油状物質として得た。

FAB― MS (m/z) ： 724 [M + H] ⁺

(工程 3) 化合物（65) の製造

化合物（64) 20mgを酢酸ェチル 3mlに溶解し、触媒量の 10 %パラジウムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 1.5時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。この反応物をメタノール 10mlに溶解し、 n—へキサン 10mlで 4回洗浄し、下層を減圧下に濃縮することにより、化合物（65) 4.2mgを無色固体として得た。 Rf値： 0.15 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB― MS (m/z)： 558 [M + H] +

Ή - NMR ( (5 pm, 500MHz, CDC1₃)： 9.64 (1H， s), 6.09 (1H, brd， J = 3.7Hz), 5.72 (1H， brd， J = 3.0Hz), 4.58 (1H, m)， 4.32 (1H, m)， 4.05 (1H, d, J = 9.8Hz), 3.95 (1H, d， J = 9.8Hz)， 3.77 (1H, t, J = 4.0Hz), 3.72 (1H, m), 3.71 (1H， brs), 3.68 (1H, m), 2.74 (1H, brs)， 2.52 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.36 (1H, m), 1.70 - 2.10 (10H, m), 1.18—1.30 (2H， m), 1.02 (3H， d, J = 6.7Hz), 1.01 (1H， m), 0.97 (3H， d， J = 6.7Hz), 0.79 (3H, d， J = 6.7Hz)

実施例 35

8a - [ [ [6 - (ェトキシカルボニルメトキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシー 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] —1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7, 7a， 8， 8a—ォクタヒドロ一 7— メチル一 3— （1 ーメチルェチル）一 1 , 4 一メタノー s —ィンダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（68) の製造

(工程 1) 8a— [ [[6— （ェトキシカルボニルメトキシ）テトラヒドロ一 7— t—プチルジメチルシリルォキシ一 2， 5—メタノフロ [2, 3— d] —1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミル一 4， 4a, 5， 6， 7， 7a, 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチル一 3― (1—メチルェチル）一 1, 4— メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフヱニルメチルエステル（66) の製造

化合物（6) 50.0mgを窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムァミド 0.65mlに溶解し、氷冷下で水素ィ匕ナトリゥム 4.6mgを添加した。 30分後、ブロモ酢酸ェチル 36 1を添加し、氷冷下で 3.0時間攪拌し、反応させた。

次に反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 ø X 28cm) にチャージし、 n—へキサン一酢酸ェチル（8 : 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（66) 27.3mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.50 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン一酢酸ェチル； 2： 1)

FAB一 MS (m/z) ： 879 [M + Na] ⁺

(工程 2) 8a— [ [ [6— （ェトキシカルボニルメトキシ）テトラヒドロ一 7— ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2, 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミル一 4， 4a, 5, 6, 7， 7a, 8， 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1， 4—メタノー s—ィンダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（67) の製造

化合物（66) 21mgを乾燥テトラヒドロフラン 0.8mlに溶解し、 1Mフッ化テトラブチルアンモニゥム一テトラヒドロフラン溶液 36 1を加え、室温下、 1.5時間攪拌した。

この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 ø 20cm) に供し、 n—へキサン—酢酸ェチル（2 : 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（67) 20.1mgを無色油状物質として得た。

Ri i 0.22 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB - MS (mZz) ： 743 [M + H] ⁺

(工程 3) 化合物（68) の製造

化合物（67) 22.4mgを酢酸ェチル 3mlに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥムカ—ボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 1.5時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。この反応物をメタノール 5mlに溶解し、 n—へキサン 5mlで 2回洗浄し、下層を減圧下に濃縮することにより、化合物（68) 6.8mg を無色固体として得た。

Ri 0.15 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB - MS (m/z) ： 577 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( 5 ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.67 (1H, s)， 6.10 (1H, brd, J = 3.7Hz) , 5.70 (1H， brd, J = 3.0Hz) , 4.62 (1H, m) , 4.37 (1H, m)， 4.30 (1H, d， J = 16.8Hz), 4.23 (2H， t, J = 7.0Hz) , 4.19 (1H, d, J = 16.8Hz)， 4.03 (1H， d, J = 9.8Hz), 3.97 (1H, d， J = 9.8Hz), 3.86 (2H， m), 2.82 (1H， t, J = 3.7Hz) , 2.32 (1H， m)， 1.84 - 2.10 (6H， m)， 1.75 (2H, m)， 1.30 (3H， t， J = 7.0Hz), 1.18 - 1.30 (2H， m), 1.02 (3H， d, J = 6.7Hz), 1.02 (1H， m)， 0.94 (3H， d， J = 6.7Hz) , 0.78 (3H， d, J = 6.7Hz)

実施例 36

8a— [ [ [6— （アミノカルボニルメトキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2, 5—メタノフロ [2， 3— d] —1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4ーフオルミル一 4， 4a, 5， 6, 7, 7a， 8, 8a—ォクタヒドロ一 7— メチル一 3— （1ーメチルェチル）一 1， 4 一メタノー s —インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシツド（71) の製造

(工程 1) 8a— [ [ [6— (ァミノカルボニルメトキシ）テトラヒドロ一 7— t— ブチルジメチルシリルォキシ一 2, 5—メタノフロ [2, 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミルー 4， 4a, 5， 6， 7, 7a, 8， 8a—才ク夕ヒドロー 7—メチルー 3— (1—メチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—イングセン一 3a (1H) —力ルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（69) の製造

化合物（6) 50.0mgを窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド 0.65mlに溶解し、氷冷下で水素化ナトリゥム 4.6mgを添加した。 30分後、プロモアセトアミド 43 // 1を添加し、氷冷下で 3時間攪拌し、反応させた。

次に反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ X

28cm) にチャージし、 n—へキサン一酢酸ェチル（1： 1)、次いで酢酸ェチルで展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物 (69) 32.5mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.13 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB - MS (m/z)： 828 [M + H] ⁺

(工程 2) 8a - [ [ [6— (アミノカルボニルメトキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミル一 4, 4a, 5, 6， 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロー 7—メチル一 3— （1—メチルェチル）一 1, 4ーメタノ一 s—インダセン一 3a (IH) 一カルボキシリックァシッドジフヱニルメチルエステル（70) の製造

化合物（69) 21mgを乾燥テトラヒドロフラン 0.8mlに溶解し、 1Mフッ化テトラプチルアンモニゥム一テトラヒドロフラン溶液 60 // 1を加え、室温下、 3時間攪拌した。

この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 ø 20cm) に供し、 n—へキサン一酢酸ェチル（2 : 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（70) 17mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.30 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、酢酸ェチル）

FAB一 MS (m/z)： 714 [M + H] +

(工程 3) 化合物（71) の製造

化合物（70) 14mgを酢酸ェチル 3mlに溶解し、触媒量の 10 %パラジウムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 1.5時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。この反応物をメタノール 10mlに溶解し、 n—へキサン 10mlで 4回洗浄し、下層を減圧下に濃縮することにより、化合物（71) 8.6mgを無色固体として得た。

Ri ： 0.15 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、酢酸ェチル）

FAB― MS (m/z)： 548 [M + H] ⁺

Ή - NMR ( 5 ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.69 (IH, s), 6.81 (IH, brs),

6.17 (IH, brs), 6.10 (IH, brd, J = 3.7Hz), 5.74 (1H， brd, J = 3.0Hz), 4.60 (IH, m), 4.34 (1H， m)， 4.18 (IH, d， J = 15.6Hz), 4.11 (1H， d， J = 15.6Hz), 4.02 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.98 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.85 (IH, t, J = 4.0Hz), 3.74 (1H， brs), 2.81 (1H， t, J = 3.7Hz), 2.34 (IH, m)， 1.93 - 2.12 (5H， m)， 1.86 (IH, m), 1.75 (2H, m)， 1.31 (1H， d, J = 12.5Hz), 1.23 (IH, m)， 1.03 (3H， d, J = 6.7Hz), 1.03 (1H， m)， 0.96 (3H, d， J = 6.7Hz), 0.79 (3H， d， J = 6.7Hz)

実施例 37

8a— [ [ [6— (ヒドロキシプロピルォキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2， 3 - d] —1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4—フオルミル一 4， 4a, 5, 6， 7, 7a， 8， 8a—ォク夕ヒドロー 7— メチル一 3— ( 1—メチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—イングセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（74) の製造

(工程 1) 8a— [ [ [6— (ベンジルォキシプロピルォキシ）テトラヒドロ一 7— t一プチルジメチルシリルォキシ一2, 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] —4ーフオルミル一 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8， 8a—才クタヒドロ一 7—メチル一 3— (1—メチルェチル）一 1, 4— メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフヱニルメチルエステル（72) の製造

化合物（6) 50.0mgを窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムァミド 0.65mlに溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム 4.6mgを添加した。 30分後、ベンジル— 3—ブロモプロピルエーテル 57 1を添加し、氷冷下で 30分攪拌し、反応させた。

次に反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ X 20cm) にチャージし、 n—へキサン一酢酸ェチル（10： 1)、次いで（3： 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（72) 50.7mgを無色油状物質として得た。

RUM： 0.62 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB - MS (m/z)： 941 [M + Na] ⁺

(工程 2) 8a - [ [ [6 - (ベンジルォキシプロピルォキシ）テトラヒドロー 7— ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ [2, 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4—フオルミル一 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a—才クタヒド口一 7—メチルー 3— (1—メチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) 一カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（73) の製造

化合物（72) 50mgを乾燥テトラヒドロフラン 1.8mlに溶解し、 1Mフッ化テトラプチルアンモニゥムーテトラヒドロフラン溶液 1を加え、室温下、 2.5時間攪拌した。

この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.5 φ 20cm) に供し、 n—へキサン—酢酸ェチル（5 : 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、化合物（73) 42.3mgを無色油状物質として得た。

Rf値： 0.26 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン一酢酸ェチル； 2： 1)

FAB一 MS (m/z)： 805 [M + H] ⁺

(工程 3) 化合物（74) の製造

化合物（73) 38.3mgを酢酸ェチル 0.9mlに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 2.5時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。この反応物をメタノール 10mlに溶解し、 n—へキサン 15mlで 4回洗浄し、下層を減圧下に濃縮することにより、化合物（74) 23.5mgを無色固体として得た。

Rf値： 0.36 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、酢酸ェチル）

FAB - MS (m/z)： 549 [M + H] +

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃)： 9.66 (1H， s)， 6.15 (1H， brd,

J = 3.7Hz), 5.72 (1H, brd, J = 3.0Hz), 4.60 (1H, m)， 4.32 (1H, m)， 4.00 (2H， s)， 3.70 - 3.83 (6H， m), 2.81 (1H, t, J = 3.7Hz), 2.33 (1H， m)， 1.93 - 2.12 (5H， m), 1.74 - 1.90 (5H, m)， 1.30 (1H, d， J = 12.5Hz), 1.23 (1H， m)， 1.05 (1H， m)， 1.03 (3H， d， J = 6.7Hz), 0.97 (3H， d, J = 6.7Hz), 0.79 (3H， d, J = 6.7Hz)

実施例 38

8a— [ [[6 - (ベンジルォキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2， 5 - メタノフロ [2, 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] ― 4—フオルミルー 4， 4a, 5, 6, 7, 7a， 8， 8a—才クタヒドロー 7—メチル一 3— (1ーメチルェチル）一 1, 4—メタノー s—ィンダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッド（76) の製造

(工程 1) 8a— [[ [6— (ベンジルォキシ）テトラヒドロ一 7— t一プチルジメチルシリルォキシ一 2, 5—メタノフロ [2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2— ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミル一 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8， 8a—ォクタヒドロ一 7—メチルー 3— (1—メチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル (75) の製造

化合物（3) 1.12gをジクロロメタン 10mlに溶解し、水素化ナトリウム 42.3mgを加え、室温下で攪拌した。 0.5時間後、ベンジルクロライドを 274.4mg添加し、 2時間後に水素化ナトリゥムを 21.1mg添加し、更に 2時間攪拌した。

続いて、メタノール 5mlと 1N水酸化ナトリゥム 1.5mlを加え、 3時間攪拌した後、反応液を PH5.5の 0.1Mリン酸ナトリゥム緩衝液 500mlに注ぎ、酢酸ェチル 500mlで抽出した。抽出した酢酸ェチル層を減圧化に濃縮した後、シリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 3.0 0 x40cm) にチヤ一ジして、クロ口ホルム—メタノール（200 : 1) で展開した。目的物を含む画分を減圧下に濃縮することにより、残渣 320mgを得た。

続いて、得られた残渣をシリカゲルカラム（メゾレク社製、キーゼルゲル 60、 2.5 φ x40cm)のクロマトグラフィ一に供し、クロ口ホルム一 n—へキサン一酢酸ェチル（1 : 2 : 1) で溶出した。目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（75) 91mgを得た。

FAB一 MS (m/z)： 747 [M + H] ⁺

(工程 2) 化合物（76) の製造

化合物（75) 15mgを lmlの酢酸ェチルに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 1時間攪拌することにより、反応させた。反応液を濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ x30cm) に供し、クロロホルム—メタノール（20 : 1) で展開し、目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物 (76) lO.Omgを得た。

Rf 4直： 0.26 (メノレク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム一メタノ一ル； 20： 1)

FAB一 MS (m/z) ： 581 [M + H] ⁺

Ή一 NMR ( δ ppm， 400MHz, CDC1₃)： 9.68 (1H, s)， 7.31 - 7.38 (5H, m)， 6.12 (1H， dd， J = 3.4, 1.5Hz), 5.66 (IH, dd， J = 3.4， 1.5Hz)， 4.74 (1H， d， J - 11.7Hz), 4.62 (IH, d, J = 11.7Hz), 4.53 (1H， m), 4.17 (1H， m), 4.04 (IH, d， J = 9.8Hz), 3.98 (IH, d， J = 9.8Hz), 3.76 - 3.78 (2H， m), 2.83 (IH, t, J = 3.4Hz), 2.33 (IH, m)， 1.94一 2.10 (5H, m)， 1.87 (IH, m), 1.72— 1.80 (2H, m), 1.18 - 1.32 (2H， m), 1.03 (3H， d, J = 6.8Hz), 1.01 (1H， m)， 0.96 (3H， d, J = 6.8Hz), 0.78 (3H， d, J = 6.8Hz) 実施例 39

8a - [ [ [6 - (ベンジルァミノカルボキシ）テトラヒドロー 7—ヒドロキシ一 2, 5—メタノフロ [2， 3— d] —1, 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4—フオルミル一 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a—才クタヒドロ一 7— メチル一 3 — （1—メチルェチル）一 1， 4 一メタノー s —インダセン一

3a (1H) —カルボキシリックァシッド（79) の製造

(工程 1) 8a - [[ [6— （ベンジルアミノカルボキシ）テトラヒドロー 7— t— プチルジメチルシリルォキシ一 2, 5—メタノフロ [2, 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル] 一 4ーフオルミルー 4， 4a, 5, 6， 7， 7a,

8, 8a—才クタヒドロ一 7—メチル一 3— （1ーメチルェチル）一 1, 4—メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) —力ルボキシリックアシッドジフエ二ルメチルエステル（77) の製造

化合物（6) 50mgを窒素雰囲気下、乾燥トルエンに溶解した後、室温下でベンジルイソシァネ一ト 9.6 ^ 1、更にジブチルチンジァセテ一トを触媒量カロえ、 20時間攪拌した。反応後、不溶化物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣を得た。

次にこの残渣をシリカゲルカラム（メノレク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 0 30cm) に供し、 ri—へキサン—酢酸ェチル（4 : 1) で展開し、目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（77) 40mgを得た。

Rf値： 0.53 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン—酢酸ェチル； 2： 1)

FAB - MS (m/z)： 904 [M + H] ⁺

(工程 2) 8a— [[[6— (ベンジルァミノカルボキシ）テトラヒドロ一 7—ヒドロキシ一 2， 5—メタノフロ「2， 3— d] — 1， 3—ジォキソル一 2—ィル] ォキシ] メチル]—4ーフオルミル一 4， 4a, 5, 6， 7, 7a， 8, 8a—ォクタヒドロ一 7—メチルー 3— （1ーメチルェチル）一 1， 4—メタノ一 s—インダセン一 3a (1H) —カルボキシリックァシッドジフエニルメチルエステル（78) の製造化合物（77) 40mgにテトラヒドロフラン 1.0mlと 1Mフッ化テトラブチルアンモニゥムーテトラヒドロフラン溶液 66.4 1を加え、室温下、 1時間攪拌することにより反応させた。

この反応液をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ X 30cm) に供し、 n—へキサン一酢酸ェチル（2 : 1) で展開し、目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物（78) 32mgを得た。

Rf値： 0.55 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、 n—へキサン-酢酸ェチル； 1： 1)

FAB - MS (m/z)： 790 [M + H] ⁺

(工程 3) 化合物（79) の製造

化合物（78) 27mgを 2mlの酢酸ェチルに溶解し、触媒量の 10 %パラジゥムカーボンを加え、水素雰囲気下、室温下で 3時間攪拌することにより、反応させた。反応液を濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。この反応物をシリカゲルカラム（メルク社製、キーゼルゲル 60、 1.0 φ x30cm) に供し、クロロホルム—メタノール（20 : 1) で展開し、目的物を含む画分を濃縮乾固することにより、化合物 (79) 18.4mgを得た。

Rf値： 0.36 (メルク社製、キーゼルゲル 60F254、クロ口ホルム—メタノ一ル； 20： 1)

FAB一 MS (m/z)： 624 [M + H] +

Ή - NMR ( δ ppm, 500MHz, CDC1₃) : 9.69 (IH, s)， 7.26 - 7.36 (5H， m)， 6.09 (1H， brd， J = 3.7Hz), 5.74 (IH, brd， J = 2.2Hz), 5.24 (IH, brt, J = 5.8Hz), 4.77 (IH, t， J = 3.7Hz)， 4.72 (IH, m)， 4.35 - 4.43 (3H， m), 4.02 (1H， d， J = 9.8Hz), 3.95 (1H， d， J = 9.8Hz)， 3.66 (IH, brs)， 2.80 (1H， t， J = 3.7Hz)， 2.32 (IH, m)， 1.90 - 2.12 (5H, m), 1.87 (1H， m)， 1.74 (2H, m)， 1.29 (IH, d， J = 12.8Hz), 1.23 (IH, m)， 1.02 (3H， d， J = 6.7Hz)， 1.02 (IH, m)， 0.95 (3H, d， J = 6.7Hz), 0.78 (3H, d, J = 6.7Hz) 製剤例 1

化合物 14 10部、重質酸化マグネシウム 15部及び乳糖 75部を均一に混合して、 350 μ ιη以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れカプセル剤とした。

製剤例 2

化合物 14 45部、澱粉 15部、乳糖 16部、結晶性セルロース 21部、ポリビニルアルコール 3部及び蒸留水 30部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径 1410〜177 mの大きさの顆粒剤とした。

製剤例 3

製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤 96部に対してステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、直径 10mmの錠剤を作製した。

製剤例 4

製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 90部に対して結晶性セルロース 10部及びステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、直径 8mmの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製した。

製剤例 5

化合物 14 1部、マクロゴール 4000 49.5部、マクロゴール 400 49.5部を混合してよく練り合わせ、全質均等となし、軟膏剤とした。

製剤例 6

化合物 14 5部、ミコナゾ―ル 5部、重質酸化マグネシウム 15部、乳糖 75 部を均一に混合して、 350 / m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れカプセル剤とした。

製剤例 7

化合物 14 35部、ミコナゾール 10部、澱粉 15部、乳糖 16部、結晶性セルロース 21部、ポリ蒸留水 30部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径 1410〜177 mの大きさの顆粒剤とした。

製剤例 8

製剤例 7と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤 96部に対してステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し直径 10mmの錠剤を作製した。製剤例 9

製剤例 7の方法で得られた顆粒剤 90部に対して結晶性セルロース 10部及びステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、直径 8mmの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製した。

製剤例 10

化合物 14 0.3部、ミコナゾ―ル 0.3部、非イオン系界面活性剤 2.4部及び生理食塩水 97部を加温混合してからアンプルに入れ、滅菌を行なつて注射剤を作製した。

製剤例 11

化合物 14 0.5部、ミコナゾ一ル 0.5部、マクロゴール 4000 49.5部、マク口ゴール 400 49.5部を混合してよく練り合わせ、全質均等となし、軟膏剤とした。参考例 1

BE― 31405の製造

斜面寒天培地に培養した真菌 F― 31405株をポリペプトン 0.3 %、ダルコ— ス 1 %、小麦胚芽 1.0 %、グルテンミ一ル 0.5 %、麦芽エキス 0.3 %、マルト一ス 3.0 %、塩化ナトリウム 0.2 %、硝酸ナトリウム 0.1 %、リン酸一力リゥム 0.1 %、硫酸マグネシウム 0.05 %、硫酸第一鉄 0.0002 %、塩化第二銅 0.00004 %、塩化マンガン 0.00004 %、塩化コバルト 0.00004 %、硫酸亜鉛 0.00008 %、ホウ酸ナトリゥム 0.00008 %及びモリブデン酸アンモニゥム 0.00024 %からなる培地（滅菌前 pH6.0) 110mlを含む 500ml容の三角フラスコ 4本に接種し、 28 °Cで 72時間、回転振盪機（毎分 180回転）上で培養した。この培養液を 2mlずつ、上記の培地を 110ml含む 500ml容の三角フラスコ 50本に接種し、 28 °Cで 72時間、回転振蘯機（毎分 180回転）上で培養した。

培養によって得られた培養液（約 5L)を 90°Cで 10分間加熱滅菌した後、濾過し、培養濾液を 1.2Lのダイヤイオン HP— 20カラムに吸着させた。 30 % メタノール（4L)で洗浄後、 3Lのメタノールによって活性成分を溶出させた。メタノ一ル溶出液を減圧下に濃縮し、水を加えて 500mlとした。 500ml酢酸ェチルで 2回抽出し、得られた酢酸ェチル抽出液を減圧濃縮乾固した。この粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（内径 2cm、長さ 30cm、キーゼルゲル 60、メルク社）にかけ、クロ口ホルムメタノールの混合溶媒 (100 : 1)棚 ml、 (50： 1) 800mlを用いて順次溶出を行った。 BE— 31405 を含む画分を減圧下で濃縮乾固し、粗物質 320mgを得た。次いで、この粗物質を 70 %メタノール水を移動層とする逆相 HPLC [クロマトレックス一 OSD (100 A - 5 m), 20 Φ X 250mm,富士デヴィソンケミカル社] を行い、流速 9mlZminで UV220nmにおける 22分付近のピークを集め、減圧下で乾固濃縮した。得られた粗 BE - 31405をメタノールを溶出液とするセフアデックス LH20カラムクロマトグラフィー（内径 1.5cm、長さ 90cm) にかけ、純粋な BE— 31405を含む画分を減圧下の濃縮乾固することにより、 BE— 31405を白色固体として得た。

ぺニシリウム 'エスピ一（Penicillium sp.) F31405― 17Mを利用した

BE― 31405の製造方法を以下の参考例に示す。

なお、以下の参考例において使用した高速液体ク口マトグラフィ一 (HPLC) における BE— 31405の分離定量条件は以下のとおりである。 HPLC条件

カラム： YMC Pack ODS一 A 250 x 4.6mm I.D.

カラム温度： 40 °C

移動相： 10 %ァセトニトリル（0.0375 %トリフルォロ酢酸含有） /80 %ァセトニトリル（0.025 %トリフルォロ酢酸含有） = 55/45

保持時間： 17分

流: is： 1.2mlZmin

検出： 220nm

参考例 2

ポテト浸出液末 0.2 %、グルコース 1 %及び寒天 1.5 %からなる斜面寒天培地（滅菌前 PH5.6) に培養したぺニシリウム 'エスピー F— 31405株の胞子を滅菌水 10mlに懸濁し、滅菌水で 10、 100、 1000、 1万、 10万倍の希釈液を調製した。それぞれの希釈液の 0.2mlを上記組成の平板寒天培地に拡げて 25 °Cで 4日間培養し、生育したコロニーを斜面寒天培地に移植して、 25 °Cで 14日間培養し、ぺニシリウム'エスピー F— 31405の単胞子分離株 F31405— 17M株を得た。斜面寒天培地に培養した単胞子分離株 F31405— 17M株をグルコース 3.6 %、硝酸ナトリウム 0.2 %、リン酸二カリウム 0.1 %、硫酸マグネシゥム 0.05 %、塩化力リゥム 0.05 %及び硫酸第一鉄 0.001 %からなるッァペック—ドックス培地（Czapek― Dox medium, 滅菌前 pH6.0) 110mlを含む 500ml容の三角フラスコ 1本に接種して、 28 °Cで 72時間、回転振盪機 (毎分 180回転）上で培養した。この培養液 2mlをグルコース 7.2 %、硝酸ナトリウム 0.2 %、リン酸ニ力リウム 0.1 %、硫酸マグネシゥム 0.1 %、塩化力リウム 0.05 %、酵母エキス 2 %及びニコチン酸 0.5 %からなる改変培地 A (滅菌前 ρΗ6·0) 110mlを含む 500ml容の三角フラスコ 1本に接種して、 28 °Cで 168時間、回転振盪機（毎分 180回転）上で培養した。培養液 15mlをとり、酢酸ェチル 15mlを加えて 30分間攪拌して抽出した。酢酸ェチル層 10mlをとり、酢酸ェチルを減圧下で留去した残渣をメタノール l mlに溶解させた。高速液体ク口マトグラフィ一でこのメタノ一ル溶液中の BE - 31405の濃度を測定した。

参考例 3

斜面寒天培地に培養したぺニシリウム 'エスピー F— 31405株の単胞子分離株 F31405— 17M株をグルコース 7.2 %、硝酸ナトリウム 0.2 %、リン酸二力リゥム 0.1 %、硫酸マグネシウム 0.1 %及び塩化力リゥム 0.05 %からなる改変培地 B (滅菌前 pH6.0) 110mlを含む 500ml容の三角フラスコ 2本に接種して、 28 °Cで 72時間、回転振盪機（毎分 180回転）上で培養した。この培養液 200mlを、グルコース 7.2 %、硫酸マグネシウム 0.1 %、酵母エキス 2 %及びニコチン酸 0.2 %からなる改変培地 C (滅菌前 pH6.0) 10Lを含む 20L容の酸酵槽 1本に接種し、 28 °Cで 9日間、通気（毎分 20L) 攪拌（毎分 300回転） ±咅養した。培養液 15mlをとり、酢酸ェチル 15mlを加えて 30分間攪拌して抽出した。酢酸ェチル層 10mlをとり、酢酸ェチルを減圧下で留去した残渣をメ夕ノール lmlに溶解させた。高速液体クロマトグラフィ一でこのメタノール溶液中の BE— 31405の濃度を測定した。産業上の利用可能性

本発明の化合物又は抗真菌性組成物は優れた抗真菌作用を示すので、抗真菌剤として有用である。

Claims

(1) 一般式 [I] 請

囲

[式中、 R¹及び R²はそれぞれ独立に、水素原子、無置換の d— C₁₆アルキル基、 C₂— C₁₀アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキン基、 d— C₁₆アルキルォキシ基、 d— C₁₆アルキルカルボニルォキシ基、ァミノ基、モノ— d— c₁₆アルキルァミノ基、ジ一 d— c₁₆アルキルァミノ基、カルボキシル基、 d— c₁₆アルキルォキシカルボニル基、ァミノカルボニル基、スルホ基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₆— C₁₂ァリールォキシ基、 C₇— c₁₅ァラルキルォキシ基及び複素環基からなる群より選ばれる 1ないし 5の置換基を有する ^—じ₁₆アルキル基、 C₂— アルケニル基、 c₃— c₆アルキニル基、 C₆一 C₁₂ァリ一ル基、 C₇— C₁₅ァラルキル基若しくは複素璟基、又は— Y— R³ で表される基を； Yはカルボニル基、チォカルボニル基又はスルホ二ル基を； R³は無置換の C,— C₁₆アルキル基、 C₂— d。アルケニル基、 C₃— C₆シクロアルキル基、 C₃— C₆シクロアルキル一 d— c₁₆アルキル基、 c₆— c₁₂ァリール基、 C₇— C ァラルキル基、 C₇— c₁₅ァラルキルァミノ基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基並びに d— c₁₆アルキル基、ハロー d— c₁₆アルキル基、ヒドロキシ— d— c₁₆ アルキル基、アミノー d— C₁₆アルキル基、カルボキシ— d— C₁₆アルキル基若しくは保護基を有するヒドロキシ基、ァミノ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる 1ないし 4の置換基を有する d— c₁₆アルキル基、 C₂— C₁₀ アルケニル基、 C₃— C₆シクロアルキル基、 C₃— C₆シクロアルキル一 d— c₁₆ アルキル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基、 c₇— c₁₅ァラルキルァミノ基若しくは複素環基を意味する（ただし、 R²が水素原子の場合、 R¹ はメチル基及びァセチル基を； R²がァセチル基の場合、 R¹はメチル基を意味しない）] で表される化合物、その薬学的に許容されうる塩又はエステル。

(2) 一般式 [I一 a]

I一 a ]

[式中、 R^laは水素原子、無置換の C,一 C₁₆アルキル基、 C₂ - 。アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、 d— C₁₆アルキルォキシ基、 d— c₁₆アルキルカルボニルォキシ基、アミノ基、モノ— d— c₁₆アルキルアミノ基、ジー d— C₁₆アルキルアミノ基、カルボキシル基、 d— C₁₆7 ルキルォキシカルボニル基、アミノカルボニル基、スルホ基、 C₆— c₁₂ァリ一ル基、 C₆— C₁₂ァリールォキシ基、 C₇— C₁₅ァラルキルォキシ基及び複素環基からなる群より選ばれる 1ないし 5の置換基を有する d - C₁₆アルキル基、 C₂— C₁₀アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ ァラルキル基若しくは複素環基、又は— Y^a— R^3aで表される基を； Y^aはカルボニル基、チォカルボニル基又はスルホ二ル基を； R^3aは無置換の C,— C₁₆ァルキル基、 C₂一 C₁₀アルケニル基、 C₃— C₆シク口アルキル基、 C₃— C₆シクロアルキル一 d— C₁₆アルキル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基、 C₇— c₁₅ァラルキルアミノ基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基並びに d — C₁₆アルキル基、ノヽロー d— c₁₆アルキル基、ヒドロキシ— d— c₁₆アルキル基、ァミノ— d— c₁₆ アルキル基、カルボキシー d— C₁₆アルキル基若しくは保護基を有するヒドロキシ基、ァミノ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる 1ないし 4の置換基を有する d — C₁₆アルキル基、 C₂— C₁₀アルケニル基、 C₃— c₆シクロアルキル基、 C₃— C₆シクロアルキル一 d — C₁₆アルキル基、 C₆— c₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基、 C₇— C₁₅ァラルキルァミノ基若しくは複素環基を； R^2aは無置換の C,— C₁₆アルキル基、 C₂— Cu)アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C_I5ァラルキル基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、 d — C₁₆アルキルォキシ基、 d —〇₁₆ァルキルカルボニルォキシ基、アミノ基、モノー C, — c₁₆アルキルアミノ基、ジ— d — C₁₆アルキルァミノ基、カルボキシル基、 d — C₁₆アルキルォキシ力ルポ二ル基、ァミノカルボニル基、スルホ基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₆— C₁₂ ァリ一ルォキシ基、 C₇— C₁₅ァラルキルォキシ基及び複素璟基からなる群より選ばれる 1ないし 5の置換基を有する d— C₁₆アルキル基、 C₂— d。アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— c₁₅ァラルキル基若しくは複素環基、又は— Y^b— R^3bで表される基を； Y^bはカルボニル基、チォカルボニル基又はスルホ二ル基を； R^3bは無置換の d - C₁₆アルキル基、 C₂— C₁₀アルケニル基、 C₃— C₆シクロアルキル基、 C₃— C₆シクロアルキル— c!— C₁₆アルキル基、 C₆— C₁₂ァリ一ル基、 C₇— C₁₅ァラルキル基、 C₇— C ァラルキルアミノ基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基並びに d — C₁₆アルキル基、ハロ— d— c₁₆アルキル基、ヒドロキシ— d— c₁₆アルキル基、アミノー d— c₁₆ァルキル基、カルボキシ— d— C₁₆アルキル基若しくは保護基を有するヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる 1ないし 4の置換基を有する Ct— Cwアルキル基、 C₂— d。アルケニル基、 C₃— C₆シクロアルキル基、 C₃— C₆シク口アルキル一 d— C₁₆アルキル基、 C₆ - C₁₂ァリ—ル基、 C₇— C₁₅ァラルキル基、 C₇— C₁₅ァラルキルァミノ基若しくは複素環基を意味する（ただし、 Y^bがカルボニル基であり、かつ R^3bが無置換の d— C_1Sアルキル基の場合、 R^laは無置換の d— C₁₆アルキル基を意味しない）] で表される化合物である請求項 1記載の化合物。

(3) 一般式 [I― b]

[式中、 R^lbは無置換の d— C₁₆アルキル基を； R^2bは— Y^c— R^3cで表される基を； Y^cはカルボニル基を； R ま無置換の d— C₁₆アルキル基を意味する（ただし、 R^lb及び R^3Cは同時にメチル基を意味しない）] で表される化合物である請求項 1記載の化合物。

(4) 一般式 [I一 c]

I一 c ]

[式中、 R^lcは水素原子、 C₂— C アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆ - C₁₂ ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、 d— C₁₆アルキルォキシ基、 d— C_ieアルキルカルボ二ルォキシ基、アミノ基、モノー C,— C₁₆アルキルァミノ基、ジ一 d— C₁₆アルキルアミノ基、カルボキシル基、 d— C₁₆アルキルォキシカルボニル基、アミノカルボニル基、スルホ基、 C₆— C₁₂ァリ一ル基、 C₆— C₁₂ァリ一ルォキシ基、 C₇— C₁₅ァラルキルォキシ基及び複素環基からなる群より選ばれる 1ないし 5 の置換基を有する C!— C₁₆アルキル基、 C₂— C,。アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C_I5ァラルキル基若しくは複素環基、又は— Y— R³で表される基を； Yはカルボニル基、チォカルボニル基又はスルホニル基を； R³は無置換の d— C₁₆アルキル基、 C₂— 。アルケニル基、 c₃— c₆シクロアルキル基、 c₃— c₆シクロアルキル— d - c₁₆アルキル基、 c₆— c】₂ァリール基、 c₇— c₁₅ァラルキル基、 c₇— c₁₅ァラルキルアミノ基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基並びに d— C₁₆アルキル基、ハロー d— C₁₆アルキル基、ヒド口キシー C,— C₁₆アルキル基、ァミノ— d — c₁₆アルキル基、カルボキシー

C!— dsアルキル基若しくは保護基を有するヒドロキシ基、了ミノ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる 1ないし 4の置換基を有する — C】₆アルキル基、 C₂— C₁₀アルケニル基、 C₃— C₆シクロアルキル基、 C₃— c₆シクロアルキルー d— C₁₆アルキル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基、 C₇— C_I5ァラルキルアミノ基若しくは複素環基を； Κ²Ίま水素原子を意味する (ただし、 Υがカルボニル基の場合、 R³は無置換の d— C₁₆アルキル基を意味しない）] で表される化合物である請求項 1記載の化合物。

(5) 一般式 [I一 d]

[式中、 R^ldは無置換の d— C₁₆アルキル基を； R は 7_Κ素原子を意味する（ただし、 R^ldはメチル基を意味しない）]で表される化合物である請求項 1記載の化合物。

(6) R^ldが無置換の C₄一 d。アルキル基である請求項 5記載の化合物。

(7) R^ldがブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、へキシル基又はデシル基である請求項 5記載の化合物。

(8) 一般式 [I一 e]

[式中、 R^leは— Y^c— R^3dで表される基を； Y^cはカルボ二ル基を； R^3dは無置換の d— C₁₆アルキル基を； R^2cは水素原子を意味する（ただし、 R^3dはメチル基を意味しない）] で表される化合物である請求項 1記載の化合物。

(9) R^3dが無置換の C₃— C₉ァルキル基である請求項 8記載の化合物。

(10) R^3dがプロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基又はノニル基である請求項 8記載の化合物。

(11) 一般式 [I]

[式中、 R¹及び R²はそれぞれ独立に、水素原子、無置換の d— C₁₆アルキル基、 C₂— C₁₀アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、 d— C₁₆アルキルォキシ基、 d— C₁₆アルキルカルボニルォキシ基、アミノ基、モノ— 一 c₁₆アルキルァミノ基、ジー d— c,₆アルキルァミノ基、カルボキシル基、 d— c₁₆アルキルォキシカルボニル基、ァミノカルボニル基、スルホ基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₆— C₁₂ァリールォキシ基、 C₇— C ァラルキルォキシ基及び複素環基からなる群より選ばれる 1ないし 5の置換基を有する一 C₁₆アルキル基、 C₂— C,。アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆ - C₁₂ァリ一ル基、 C₇— C ァラルキル基若しくは複素環基、又は— Y— R³ で表される基を； Yはカルボニル基、チォカルボニル基又はスルホ二ル基を； R³は無置換の d - C₁₆アルキル基、 C₂ - C₁₀アルケニル基、 C₃— C₆シクロアルキル基、 C₃— C₆シクロアルキル— C,— C₁₆アルキル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C?— C₁₅ァラルキル基、 C₇— C ァラルキルァミノ基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基並びに c,— c₁₆アルキル基、ハロー d— c₁₆アルキル基、ヒドロキシ— d— c₁₆ アルキル基、アミノー d— C₁₆アルキル基、カルボキシ— d— c₁₆アルキル基若しくは保護基を有するヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる 1ないし 4の置換基を有する d— C₁₆アルキル基、 C₂— C₁₀ アルケニル基、 C₃— C₆シク口アルキル基、 C₃— C₆シク口アルキル— d— C₎₆ アルキル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基、 C₇— C₁₅ァラルキルァミノ基若しくは複素環基を意味する（ただし、 R²が水素原子の場合、 R¹ はメチル基及びァセチル基を； R²がァセチル基の場合、 R¹はメチル基を意味しない）] で表される化合物、その薬学的に許容されうる塩又はエステルを有効成分とする抗真菌剤。

(12) 有効成分として一般式 [I]

[式中、 R¹及び R²はそれぞれ独立に、水素原子、無置換の d— C₁₆アルキル基、 C₂— C,。アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、 d— C₁₆アルキルォキシ基、 d— C₁₆アルキルカルボニルォキシ基、ァミノ基、モノー d— C₁₆アルキルァミノ基、ジー d— C₁₆アルキルァミノ基、カルボキシル基、 d— C₁₆アルキルォキシカルボニル基、ァミノカルボニル基、スルホ基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₆— C₁₂ァリールォキシ基、 C₇— C₁₅ァラルキルォキシ基及び複素環基からなる群より選ばれる 1ないし 5の置換基を有する d— C₁₆アルキル基、 C₂— 。アルケニル基、 C₃— C₆アルキニル基、 C₆一 C₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基若しくは複素環基、又は— Y— R³ で表される基を； Yはカルボニル基、チォカルボニル基又はスルホ二ル基を； R³は無置換の C!— C₁₆アルキル基、 C₂— C₁₀アルケニル基、 C₃— C₆シクロアルキル基、 C₃— C₆シクロアルキル— d— C₁₆アルキル基、 C₆— c₁₂ァリ—ル基、 Cマ— C ァラルキル基、 C₇— C ァラルキルァミノ基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基並びに d— c₁₆アルキル基、ハロ— c,— c₁₆アルキル基、ヒドロキシ— c,— c₁₆ アルキル基、ァミノ— d— c₁₆アルキル基、カルボキシー d— c₁₆アルキル基若しくは保護基を有するヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる 1ないし 4の置換基を有する d— c₁₆アルキル基、 C₂— c₁₀ アルケニル基、 C₃— C₆シクロアルキル基、 C₃— C₆シクロアルキル— d— C₁₆ アルキル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C ァラルキル基、 C₇— C₁₅ァラルキルァミノ基若しくは複素環基を意味する（ただし、 R²が水素原子の場合、 R¹ はメチル基及びァセチル基を； R²がァセチル基の場合、 R¹はメチル基を意味しない)] で表される化合物、その薬学的に許容されうる^ Xはエステル及び了ゾ一ル系抗真菌剤を配合してなる抗真菌性組成物。

(13) ァゾ一ル系抗真菌剤がブトコナゾ一ル（butoconazole)、ォキシコナゾール (oxiconazole)、クロトリマゾ一ノレ clotrimazole)、テノレコナソ一ノレ (terconazole)、ェコナゾーノレ (econazole)、チォコナソール (tioconazole)、ミコナゾ一ル（miconazole)、フルコナゾ一ノレ（fluconazole)、ケトコナゾール（ketoconazole) 又はィトラコナゾ一ル（itraconazole) である請求項 12 記載の抗真菌性組成物。

(14) 一般式 [I]

[式中、 R¹及び R²はそれぞれ独立に、水素原子、無置換の C,— C₁₆アルキル基、 C₂— C₁₀アルケニル基、 C₃— C_sアルキニル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、 d — C₁₆アルキルォキシ基、 d— C₁₆アルキルカルボニルォキシ基、了ミノ基、モノー d— c₁₆アルキルァミノ基、ジ— d— c₁₆アルキルァミノ基、カルボキシル基、 d— c₁₆アルキルォキシカルボニル基、ァミノカルボニル基、スルホ基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₆— C₁₂ァリールォキシ基、 C₇— C ァラルキルォキシ基及び複素環基からなる群より選ばれる 1ないし 5の置換基を有する C!— C₁₆アルキル基、 C₂ - Cu)アルケニル基、 C₃— c₆アルキニル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C ァラルキル基若しくは複素環基、又は一 Y— R³ で表される基を； Yはカルボニル基、チォカルボニル基又はスルホ二ル基を； R³は無置換の C, - C₁₆アルキル基、 C₂ - C₁₀アルケニル基、 C₃— C₆シクロアルキル基、 c₃— c₆シクロアルキル一 c】一 c_I6アルキル基、 c₆— c₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基、 C₇一 C₁₅ァラルキルァミノ基若しくは複素環基又はハロゲン原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基並びに d— C₁₆アルキル基、ハロー d— C₁₆アルキル基、ヒドロキシー d— c₁₆ アルキル基、アミノー d— c₁₆アルキル基、カルボキシ— c,一 c₁₆アルキル基若しくは保護基を有するヒドロキシ基、アミノ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる 1ないし 4の置換基を有する d— C₁₆アルキル基、 C₂— C₁₀ アルケニル基、 C₃— C₆シク口アルキル基、 C₃— C₆シクロアルキル一 d - C₁₆ アルキル基、 C₆— C₁₂ァリール基、 C₇— C₁₅ァラルキル基、 C₇— c₁₅ァラルキルァミノ基若しくは複素環基を意味する（ただし、 R²が水素原子の場合、 R¹ はメチル基及びァセチル基を； R²がァセチル基の場合、 R¹はメチル基を意味しない）] で表される化合物、その薬学的に許容されうる塩又はエステルとァゾール系抗真菌剤との重量比が 0.001：：！〜 1000： 1である請求項 12記載の抗真菌性組成物。