WO1998047867A1 - Procedes de preparation d'acide azetidine-2-carboxylique et d'intermediaires de cet acide - Google Patents

Procedes de preparation d'acide azetidine-2-carboxylique et d'intermediaires de cet acide Download PDF

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azetidine
carboxylic acid
carbon atoms
oxo
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Hiroshi Awaji
Shingo Matsumoto
Kenji Inoue
Kazuhiko Matsuo
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Kaneka Corporation
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 2-azetolidine-2-carboxylic acid and its intermediate.
  • the present invention relates to a method for producing azetidine-12-carboxylic acid from a 41-year-old xo-2-azetidinecarboxylic acid derivative via azetidine-12-methanol, and more particularly to an optically active oxotidine.
  • the present invention relates to a method for producing optically active azetidine-12-methanol and optically active azetidine-12 carboxylic acid from a 2-azetidinecarboxylic acid derivative.
  • (S) -azetidine- 2-rionic acid is a compound useful as an intermediate for producing pharmaceuticals.
  • These compounds are extremely useful as intermediates for producing trombinhibitors described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2006-6969 and International Publication WO 93/111152. Background art
  • L-2,4-Diaminobutyric acid is reacted with hydrochloric acid and nitrous acid to give L-2-chloro-4-aminobutyric acid, which is then heated in barium hydroxide to give L-azetidine-2 —How to make carboxylic acid (The 'Biochemical' Journal, Vol. 64, pp. 323-332, 1956-year).
  • L-2,4-diaminobutyric acid is expensive, and the reaction temperature and reaction time in the first step affect the optical purity of the target compound. We need to be more strict.
  • the present invention provides the following general formula (1):
  • R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 35 carbon atoms, carbon number? To 36 aralkyl groups or
  • R 3 , R 4 , and R 5 are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 35 carbon atoms, or an aralkyl group having 1 to 36 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom or a formula
  • N-protected azetidine-12-methanol represented by the following formula is produced and treated with an oxidizing agent to obtain the following general formula (4);
  • N-protected azetidine-12-carboxylic acid represented by the following formula (5), and the amino group-protecting group is removed therefrom;
  • the present inventors have searched for an efficient and economical industrial production method of azetidine-2-carboxylic acid. As a result, the present inventors can easily obtain azetidine-2-carboxylic acid from inexpensive aspartic acid.
  • a hydride source was allowed to act on the derivative, it was found that the ester group and the amide group or the carboxylic acid and the amide group were simultaneously reduced to produce azetidine-2-methanol.
  • Azechi N-protected azetidine-12-carboxylic acid can be produced by treating gin-1-methanol with an amino-protecting agent to give N-protected azetidine-12-methanol and then treating it with an oxidizing agent.
  • azetidine-12-carboxylic acid can be produced by removing the protecting group of the N-protected azetidine-2-carboxylic acid thus obtained, thereby completing the present invention. It has been reached.
  • Figure 1 shows the proton NMR spectrum of isopropyl (2S) —4-zetidine 2-azetidine carboxylate obtained in Reference Example 2 (CDC1a solvent).
  • FIG. 6 is a proton NMR spectrum of (S) —N-benzyloxycarbonylazetidine-12-carboxylic acid obtained in Example 9 (CD C 1 solvent).
  • FIG. 7 shows (S) —N—t—butoxycarbonylazetidi obtained in Example 10. Hmm a pro Bokun NMR spectrum of 2-carboxylic acid (CDC 1 3 solvent).
  • Figure 8 is obtained in Example 1 1 (S) - Azechijin - a pro ton NMR spectrum of 2-carboxylic acid (D 2 0 solvent).
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 35 carbon atoms, a carbon number?
  • R 3 , R 4 , and R 5 are the same or different and are an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 35 carbon atoms, and a statement is an aralkyl group having 7 to 36 carbon atoms.
  • R 2 is a hydrogen atom or a formula
  • R 6 , R 7 , and R 8 are the same or different and are an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 35 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 36 carbon atoms. Represent. Each of these groups may be linear or branched.
  • Such a compound is not particularly limited and includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a phenyl group, a benzyl group, a benzyl group, a methylbenzyl group, Examples include a phenyl group, a trimethylnyl group, a triethylsilyl group, and a t-butyldimethylsilyl group.
  • R ′ may be partially substituted with a substituent.
  • the substituent is not particularly limited, and examples thereof include a halogen group, a nitro group, a hydroxyl group, an ether group, and an amide group.
  • R 2 is a formula
  • the silyl group represented by is not particularly limited, and examples thereof include a trimethylsilyl group, a triethylunyl group, and a t-butyldimethylnyl group. Of these, a trimethylsilyl group and a triethylsilyl group are preferred.
  • the 4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid derivative represented by the above general formula (1) is described in, for example, US Pat. No. 4,174,316 and European Patent No. 7973. It can be manufactured by the method described in detailed explanations such as books. Specifically, for example, it can be manufactured as follows. Aspartic acid is treated with alcohol, for example, with thionyl chloride, etc. to give aspartic acid diester hydrochloride, which is then dissolved in a solvent, such as toluene, in the presence of a base, such as triethylamine.
  • a solvent such as toluene
  • R 2 is a silyl group represented by the general formula (1).
  • —Oxo-12-azetidine carboxylic acid derivative is obtained, and this is further treated with an acid or the like, whereby R 2 is a hydrogen atom represented by the general formula (1) 4 —Oxo-1 2 — An azetidine carboxylic acid derivative is obtained.
  • the reducing agent used in the hydride reduction of the 4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid derivative represented by the general formula (1) is not particularly limited, and examples thereof include an aluminum hydride reducing agent, Examples thereof include borohydride-based reducing agents. Specific examples include, for example, diisobutylaluminum hydride, sodium bis (methokineethokine) aluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium aluminum hydride; aluminum chloride, borane, sodium borohydride Methyl iodide and the like can be mentioned. Among them, lithium T-luminum hydride is preferably used.
  • the preferred amount of the reducing agent varies depending on the reducing agent used.
  • the molar amount is preferably 1 to 6 equivalent moles with respect to the 4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid derivative represented by the general formula (1). More preferably, it is 1.2 to 5 equivalent moles.
  • the reaction solvent used in the reduction of the 4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid derivative represented by the above general formula (1) is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reduction reaction.
  • examples thereof include ether solvents and aromatic hydrocarbon solvents. Specific examples include, for example, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, getyl ether, 1,2-dimethoxetane, toluene and the like. These may be used alone or in combination of two or more to be used as a mixed solvent.
  • the mixture is preferably stirred for 30 minutes to 20 hours, more preferably for 1 to 10 hours.
  • the above reducing agent or this solution is added to a solution of the 41-year-old oxo-2-azetidine carboxylic acid derivative represented by the above general formula (1), and stirred under the same conditions. Is also good.
  • the 4-oxo-12-azetidine carboxylic acid derivative represented by the above general formula (1) is subjected to hydride reduction, the above 4-oxo-12-azetidine carboxylic acid derivative is converted into a Grignard reagent and Z Alternatively, by adding a magnesium salt and treating with a hydride reducing agent, the by-product of 2-amino-1,4-butanediol is suppressed, and the target compound is represented by the above general formula (2) Azetidine-12-methanol can be obtained in high yield.
  • the amount of the above Grignard reagent used is The molar amount is preferably 0.5 to 2.0 equivalent mol with respect to the 4-oxo-12-azetidine carboxylic acid derivative represented by the formula (1). More preferably, it is 1.0 to 1.1 equivalent mole.
  • the Grignard reagent is not particularly restricted but includes, for example, t-butylmagnesium chloride, ethylmagnesium chloride, methylmagnesium chloride and the like. Among them, t_butylmagnesium chloride is preferably used.
  • the magnesium salt is not particularly limited, and examples thereof include magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium iodide, magnesium fluoride, magnesium sulfate, and the like. Of these, magnesium chloride is preferred.
  • the amount of the above-mentioned magnesium chloride used is limited to the 4-oxo-12-azetidinecarboxylic acid derivative represented by the above general formula (1).
  • 0.5 to 2.0 equivalent mole is preferable. More preferably, it is 1.0 to 1.7 equivalent mole.
  • the reaction operation may be, for example, as described above.
  • the reaction solvent preferably at -70 to 50 ° C, more preferably at -50 to 40 ° C, and still more preferably at 130 to 30 ° C, the above-mentioned general formula (1)
  • the mixture is stirred for 30 minutes to 3 hours, preferably 1 to 2 hours. I do.
  • a solution of the reducing agent is preferably obtained at a temperature of 170 to 110 ° C, more preferably 150 to 100 ° C, and still more preferably 130 to 65 ° C. And stir for the same time as above.
  • the solution of the reducing agent may be added to the solution of the 4-oxo-12-azetidinecarboxylic acid derivative and stirred under the same conditions.
  • the magnesium salt may be mixed with the reducing agent.
  • the amount of the magnesium salt used is preferably 1.0 to 3.0 equivalent mol based on the 4-oxo-12-azetidinecarboxylic acid derivative represented by the general formula (1), More preferably, it is 1.5 to 2.5 equivalent mole.
  • the amount of the quaternary ammonium halide used is preferably 0.05 to 1.0 equivalent to the 4-year-old oxo-2-azetidinecarboxylic acid derivative represented by the above general formula (1). Mole, more preferably 0.1 to 5 equivalent mole.
  • the amount of the fluorine salt to be used is preferably 0.5 to 2.0 equivalent mol, more preferably 1 to 4 mol of the 4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid derivative represented by the above general formula (1).
  • the above quaternary ammonium halide is not particularly limited, and examples thereof include tetrabutylammonium fluoride (TB AF), tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, and the like. be able to. Of these, TBAF is preferred.
  • the above-mentioned fluorine salt is not particularly limited, and examples thereof include potassium fluoride, sodium fluoride, and magnesium fluoride. Of these, lithium fluoride and magnesium fluoride are preferred.
  • a 4-year-old oxo 2-azetidine sulfonic acid derivative represented by the general formula (1) wherein R z is the above silyl group is treated with magnesium nitride in the presence of magnesium chloride and TBAF, and then hydridized.
  • the reaction conditions for the reduction in the solvent include, for example, in the above solvent, preferably -70 to 50 ° C, more preferably 150 to 40 ° C, and still more preferably At a temperature of from 30 to 30 ° C., of a 40-oxo-2-azetidinecarboxylic acid derivative represented by the general formula (1), wherein R 2 is the silyl group, magnesium chloride and magnesium fluoride.
  • a solution obtained by treating the above 4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid derivative as described above is preferably at -70 to 110 ° C, more preferably at 150 to 100 ° C, and still more preferably. Is added to the above reducing agent solution at a temperature of 30 to 65 ° C. and stirred for the same time as above.
  • the solution of the reducing agent may be added to the solution obtained by treating the 4-oxo-2-azetidine carboxylic acid derivative as described above, and stirred under the same conditions.
  • the reaction is stopped by adding water, dilute hydrochloric acid, aqueous ammonium chloride or the like. Furthermore, is it preferable to add concentrated hydrochloric acid or the like to adjust the pH of the processing solution? ⁇ 9, more preferably?
  • azetidine-12-methanol of the general formula (2) can be separated by a known general method such as column chromatography. However, this reduction reaction solution is preferably used in the next protection step without separation and purification.
  • the azetidine-2-methanol represented by the above general formula (2) is treated with an amino group protecting agent, and the N-protected azetidine represented by the above general formula (3) is treated. 1. 2-Methanol is produced.
  • A represents an amino group protecting group.
  • the amino group-protecting group is not particularly limited as long as it can protect the amino group during the oxidation reaction.
  • R fl represents an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an aryl group having 6 to 35 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 36 carbon atoms.
  • R ' represents a hydrogen atom or a Ariru group having a carbon number 6 ⁇ 3 5.
  • R 11 is charcoal Represents an aryl group having a prime number of 6 to 35.
  • Protecting group represented by the general formula; single S OOR 9
  • R 9 is the same as described above.
  • Specific examples include, for example, methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, benzyl, p-toluenesulfonyl, methanesulfo And a benzyl group.
  • a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, a t-butynecarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a benzyl group, and the like are preferable because the elimination operation is easy.
  • the amino protecting agent for introducing the amino protecting group is not particularly limited, and may be, for example, a compound represented by the following general formula:
  • a protective agent represented by the following general formula:
  • R 9 is the same as described above.
  • methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, di-t-dichlorodicarbonate, benzyloxycarbonyl chloride, acetyl chloride, trifluoroacetyl chloride, benzoyl chloride, benzyl chloride, p- Toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride and the like can be mentioned.
  • methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, di-tert-butyl dicarbonate, benzyloquine carbonyl chloride, trifluoroacetyl chloride, and benzyl chloride are preferably used.
  • the amount of the amino group-protecting agent to be used is preferably 1 to 3 equivalent moles with respect to the azetidine-1-methanol represented by the above formula (2). More preferably, it is 1 to 1.5 equivalent mole.
  • a single solvent such as toluene, ethyl acetate, or tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof is used.
  • the base is not particularly limited and includes, for example, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like, and the amount of the base used is 1 to 2 equivalents based on the amino group-protecting agent. Molar is preferred. More preferably, it is 1 to 1.5 equivalent mole.
  • the azetidine-12-methanol represented by the above formula (2) and the amino group protecting agent are preferably used in an amount of 0 to 100, more preferably 10 to 70.
  • the mixture is stirred at ° C for preferably 1 to 20 hours, more preferably 2 to 10 hours.
  • the reaction is stopped by adding dilute hydrochloric acid, aqueous ammonium chloride solution or the like. Extract with a solvent such as ethyl acetate, getyl ether, toluene, etc., wash the extract with saturated aqueous sodium bicarbonate, saturated saline, etc., dry with a desiccant such as sodium sulfate, magnesium sulfate, etc., and filter them. After concentrating, by performing general operations such as recrystallization and column chromatography, the compound represented by the above general formula (3) is obtained. N-protected azetidine 1-2-methanol can be separated. The N-protected azetidine-2-methanol thus obtained can be used for the next step without separation and purification.
  • a solvent such as ethyl acetate, getyl ether, toluene, etc.
  • a desiccant such as sodium sulfate, magnesium sulfate, etc.
  • the oxidizing agent is not particularly restricted but includes, for example, manganese dioxide, chromium trioxide, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl (TEMPO) sodium hypochlorite bromide, Hydroxy TEMP 0Z sodium hypochlorite / bromide.
  • TEMPO 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl
  • TEMP 0Z sodium hypochlorite / bromide
  • TEMPO / sodium hypochlorite / bromide and 41-hydroxyquin TEMP 0Z sodium hypochlorite Z bromide are preferably used.
  • the reaction solvent used when treating the N-protected azetidine 12-methanol represented by the above general formula (3) with the above oxidizing agent is not particularly limited, and examples thereof include a single solvent such as toluene, ethyl acetate, and tetrahydrofuran. Or a two-layer solvent of these mixed solvents and water.
  • N-protected azetidine-12-methanol represented by the general formula (3) with the oxidizing agent to obtain the N-protected azetidine-12-carboxylic acid represented by the general formula (4)
  • the above TEMPO sodium hypochlorite bromide is used, first, in the above solvent, preferably 0 to 50 ° C, more preferably 0 to 10 ° C
  • TEMP0 and bromide represented by the general formula (3) preferably for 1 to 5 hours, Preferably, stir for 1-2 hours.
  • sodium thiosulfate is added to decompose excess sodium hypochlorite to stop the reaction, and the pH of the aqueous layer is adjusted using an acid such as concentrated hydrochloric acid.
  • an acid such as concentrated hydrochloric acid.
  • extract with a solvent such as ethyl acetate, getyl ether, toluene, etc.
  • wash the extract with saturated saline, etc. and dry with a desiccant such as sodium sulfate, magnesium sulfate, etc.
  • a general method such as recrystallization, column chromatography, etc.
  • N-protected azetidine-12-carboxylic acid represented by the above general formula (4).
  • the acid can be separated.
  • the N-protected azetidine-2-carboxylic acid thus obtained can be used for the next step without separation and purification.
  • the N-protected azetidine-12-carboxylic acid represented by the general formula (4) can also be directly used for the production of the above-mentioned thrombin inhibitor without removing the above-mentioned amino group-protecting group.
  • the amino group protecting group functions as it is in the amide formation reaction and the normal oxidation reaction.
  • the N-protected azetidine-12 represented by the above general formula (4) is then removed by removing the amino-protecting group of the carboxylic acid, whereby the azetidine-12 represented by the above formula (5) is removed.
  • the N-protected azetidine represented by the above general formula (4) can be removed from the amino-protecting group of 2-butyric acid by, for example, the method of Protective Group Synthon Organic Synthesizing. Second Edition (Protrusive Grousin Organic Synthesissecondedition) (Theodora WG reen), published by JOHN WILE Y & S ONS, 19 General methods, such as the method described in (1990). Specifically, for example, when the N-protected azetidine-12-force represented by the general formula (4) is a benzyloxycarbonyl group, the amino group-protecting group of rubonic acid is represented by the general formula (4).
  • N-protected azetidine-2-carboxylic acid in a solvent such as methanol The benzyloxycarbonyl group can be eliminated by performing the treatment in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst such as medium or palladium carbon.
  • lithium aluminum hydride 0.569 g, 15.0 mmol
  • THF 10 mL
  • the temperature of the solution was lowered to 5 to 1 mL.
  • isopropyl (2S) -4-oxo-2-azetidine carboquinate magnesium salt in THF was added, and then the mixture was heated and stirred under reflux for 6 hours.
  • the reaction solution was cooled to 5 ° C, water (3 OmL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 0.5 hour.
  • azetidine-12-carboxylic acid and an intermediate thereof of the present invention is as described above, so that it is efficient and economical. Therefore, it can be carried out industrially suitably.
  • an optically active 4-year-old oxo-2-azetidine which can be easily obtained from an optically active aspartic acid.
  • 2-Methanol and optically active azetidine-12-carboxylic acid can be produced.

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Description

明 細 書
ァゼチジン一 2—力ルボン酸及びその中間体の製造方法 技術分野
本発明は、 4一才キソー 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体からァゼチジン一 2 ーメタノールを経由してァゼチジン一 2—力ルボン酸を製造する方法に関し、 更 に詳しくは、 光学活性な 4 一ォキソ一 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体からそれ に対応する光学活性なァゼチジン一 2—メタノール及び光学活性なァゼチジン一 2 カルボン酸を製造する方法に関する。
光学活性なァゼチジン一 2—力ルボン酸のうち、 （S ) —ァゼチジン— 2—力 ルボン酸は、 医薬品を製造するための中間体として有用な化合物であり、 特に、 国際公開 W〇 9 3 / 0 6 0 6 9号、 国際公開 W O 9 3 / 1 1 1 5 2号等に記載さ れている 卜ロンビンィンヒビターを製造するための中間体として極めて有用な化 合物である。 背景技術
従来、 （S ) —ァゼチジン一 2—力ルボン酸の製造方法としては、 次のような 方法が知られている。
( 1 ) L— 2， 4ージァミノ酪酸に塩酸及び亜硝酸を作用させて、 L— 2—クロ ルー 4ーァミノ酪酸とし、 次いで、 これを水酸化バリウム中において加熱処理し て、 L—ァゼチジン— 2—力ルボン酸とする方法 （ザ 'バイオケミカル ' ジャー ナル、 6 4卷、 3 2 3〜3 3 2頁、 1 9 5 6年） 。
( 2 ) 7—プチロラク トンに赤リ ンの存在下において臭素を作用させた後、 塩化 水素ガスを飽和させたベンジルアルコールで処理をして、 D L— 2 , 4 —ジブ口 モ酪酸べンジルエステルを得る。 これにべンズヒ ドリルアミ ンを反応させて、 D L一 N—ジフヱニルメチルァゼチジン一 2—カルボン酸べンジルエステルとした 後、 メタノール中、 パラジウムカーボン存在下、 水素で還元して D L—ァゼチ ジン一 2 —力ルボン酸とし、 次いで、 これを塩化べンジルォキシカルボニル （Z C 1 ) と反応させて、 D L— N—Z—ァゼチジン一 2—力ルボン酸とした後、 L —チロシンヒ ドラジドを用いて光学分割し、 L体すなわち （S) — N— Z—ァゼ チジン一 2—力ルボン酸を取得する （式中、 Zは、 ベンジルォキシカルボニル基 を表す。 以下、 本明細書中において同じ） 。 最後に、 これを再度、 メタノール中 、 パラジウムカーボン存在下、 水素で還元して、 L—ァゼチジン一 2—カルボン 酸とする方法 （ジャーナル ·ォブ■ヘテロサイクリ ック ' ケミストリ一、 6卷、 4 3 5〜 4 3 7頁、 9 9 3 ~9 9 4頁、 1 9 6 9年） 。
(3) L—N— トシルーメチォニンを Sアルキル化して、 L— N— トシルーメチ ォニンスルホニゥム塩とし、 これを水酸化ナトリウム水溶液中で加熱して、 L— N—トシルー α—アミノーア—ブチロラク 卜ンに変換し、 これをアルコール中、 ハロゲン化水素ガスで処理して、 L一 Ν— 卜シル— 2—アミノー 4ーハロゲノ酪 酸アルキルエステルとし、 これをジメチルホルムアミ ド中、 水素化ナトリウムで 処理して閉環反応させることにより、 （S) — Ν— トシル一ァゼチジン一 2—力 ルボン酸とし、 これを液体アンモニア中、 金属ナトリウムでトシル基を脱離させ て、 （S) —ァゼチジン一 2—カルボン酸とする方法 （特願昭 4 9— 1 4 4 5 7 号公報、 ケミス ト リ一 ' レターズ、 5〜 6頁、 1 9 7 3年） 。
発明の要約
しかしながら、 上記の方法は、 それぞれ次のような問題点を有している。
( 1 ) の方法においては、 L— 2, 4—ジァミノ酪酸が高価であり、 また、 第 —工程の反応温度、 反応時間等が目的化合物の光学純度に影響を及ぼすために、 該反応操作をより厳密に行う必要がある。
(2) の方法においては、 工程が長いことに加え、 ベンズヒ ドリルアミ ンが高 価であり、 また、 光学分割して得られる不要な光学活性体は、 有利なラセミ化法 が見出されない限り廃棄することになり、 経済的に不利である。
(3) の方法においては、 工程が長いことに加え、 トシル基を脱離する工程に おいて液体ァンモニァ中で金属ナトリゥムを使用するため、 低温装置が必要であ り、 取り扱いに注意を要する。 また、 最終の精製において、 目的物を無機イオン から分離するためにイオン交換樹脂が必要であるため、 生産性が低い。
このように、 従来のいずれの製造方法も、 工業的製造方法としては、 解決すベ き課題を有している。
本発明は、 上記現状に鑑み、 効率的かつ経済的であり、 工業的に好適に実施す ることができるァゼチジン一 2—力ルボン酸及びその中間体の製造方法を提供す ることを目的とするものである。
本発明は、 下記一般式 （1 ) ；
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R' は、 水素原子、 炭素数 1〜3 0のアルキル基、 炭素数 6〜 3 5のァ リール基、 炭素数？〜 3 6のァラルキル基、 又は、 式
S i R3 R4 R5
(式中、 R3 、 R4 、 R5 は、 同一若しくは異なって、 炭素数 1〜3 0のアルキ ル基、 炭素数 6〜 3 5のァリール基又は炭素数？〜 3 6のァラルキル基を表す。 ) で表されるシリル基を表す。 R2 は、 水素原子又は式
S i R6 R1 R"
(式中、 Rs 、 R7 、 R8 は、 同一若しくは異なって、 炭素数 1〜 3 0のアルキ ル基、 炭素数 6〜 3 5のァリール基又は炭素数？〜 3 6のァラルキル基を表す。 ) で表されるシリル基を表す。 〕 で表される 4一ォキソ— 2—ァゼチジンカルボ ン酸誘導体をヒドリ ド還元して、 下記式 （2) ；
Figure imgf000005_0002
で表されるァゼチジン一 2—メタノールを製造し、 これをァミノ基保護剤で処理 して、 下記一般式 （3 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 Aは、 アミノ基保護基を表す。 ） で表される N保護ァゼチジン一 2—メ タノールを製造し、 これを酸化剤で処理して、 下記一般式 （4 ) ；
Figure imgf000006_0002
(式中、 Aは、 前記と同じ。 ） で表される N保護ァゼチジン一 2—カルボン酸を 製造し、 更に、 これのアミノ基保護基を脱離させる下記式 （5 ) ；
Figure imgf000006_0003
で表されるァゼチジン— 2—力ルボン酸の製造方法である。
本発明者らは、 ァゼチジン— 2 —カルボン酸の効率的かつ経済的な工業的製造 方法を探索した結果、 安価なァスパラギン酸から容易に得ることができる 4一才 キソー 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体にヒ ドリ ド遣元剤を作用させると、 エス テル基とアミ ド基又はカルボン酸とアミ ド基とが同時に還元されて、 ァゼチジン — 2—メタノールが製造できることを見いだし、 このようにして得られるァゼチ ジン一 2—メタノ一ルをァミノ基保護剤で処理して N保護ァゼチジン一 2 _メタ ノールとした後、 これを酸化剤で処理することにより、 N保護一ァゼチジン _ 2 —カルボン酸が製造できることを見いだし、 更には、 このようにして得られる N 保護ァゼチジン— 2—力ルボン酸の保護基を脱離させることにより、 ァゼチジン 一 2—力ルボン酸が製造できることを見いだし、 本発明を完成するに至ったもの である。 図面の簡単な説明
図 1は、 参考例 2で得られたィソプロピル （ 2 S) — 4—才キソー 2—ァゼ チジンカルボキンレー 卜のプロ トン NMRスぺク トルである （C D C 1 a 溶媒）
図 2は、 参考例 3で得られたィソプロピル （2 S) — 4—ォキソ— 1— トリ メチルシリルー 2—ァゼチジンカルボキンレー卜のプロ トン NMRスぺク トルで ある （CDC 13 溶媒） 。 図 3は、 実施例 1で得られた （S) — N—ベンジロキンカルボニルァゼチジン 一 2—メタノールのプロ トン NMRスぺク トルである （C D C 1 3 溶媒） 。 図 4は、 実施例 1で得られた （S) — 2— N—ベンジロキンカルボ二ルー 1， 4—ブタンジオールのプロ 卜ン NMRスぺク トルである （C D C 1 3 溶媒） 。 図 5は、 実施例 5で得られた （S) — N— t一ブトキンカルボニルァゼチジン 一 2—メタノールのプロ トン NMRスぺク トルである （CDC 1 3 溶媒） 。 図 6は、 実施例 9で得られた （S) — N—ベンジロキシカルボニルァゼチジン 一 2—カルボン酸のプロ トン NMRスぺク トルである （CD C 1 溶媒） 。 図 7は、 実施例 1 0で得られた （S) — N— t—ブトキシカルボニルァゼチジ ンー 2—カルボン酸のプロ 卜ン NMRスぺク トルである （CDC 1 3 溶媒） 。 図 8は、 実施例 1 1で得られた （S) —ァゼチジン— 2—カルボン酸のプロ ト ン NMRスぺク トルである （D2 0溶媒） 。 発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
本発明のァゼチジン— 2—力ルボン酸及びその中間体の製造方法の概要を下記 の反応式に示す。
Figure imgf000008_0001
(1) R2=H or SiR6R7R8 (2) (3) 酸化
Figure imgf000008_0002
(4) (5) 本発明においては、 まず、 上記一般式 （ 1 ) で表される 4一ォキソ一 2—ァゼ チジンカルボン酸誘導体を還元して、 上記式 （2 ) で表されるァゼチジン— 2— メタノールを製造する。
上記一般式 （ 1 ) において、 R1 は、 水素原子、 炭素数 1〜3 0のアルキル基 、 炭素数 6〜3 5のァリール基、 炭素数？〜 3 6のァラルキル基、 又は、 式 S i R3 R" R5
で表されるシリル基を表す。 式中、 R3 、 R4 、 R5 は、 同一若しくは異なって 、 炭素数 1〜3 0のアルキル基、 炭素数 6〜3 5のァリール基、 文は、 炭素数 7 〜3 6のァラルキル基を表す。 R2 は、 水素原子又は式
S i R6 R7 RB で表されるシリル基を表す。 式中、 R 6 、 R 7 、 R 8 は、 同一若しくは異なって 、 炭素数 1〜3 0のアルキル基、 炭素数 6〜3 5のァリール基、 又は、 炭素数 7 〜3 6のァラルキル基を表す。 これらの基は、 それぞれ、 直鎖状又は分岐状のい ずれであってもよい。 このようなものとしては特に限定されず、 例えば、 メチル 基、 ェチル基、 n —プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基 、 t—ブチル基、 フヱニル基、 ベンジル基、 メチルベンジル基、 フヱニルプ 口ピル基、 トリメチルンリル基、 ト リェチルシリル基、 t—ブチルジメチルシリ ル基等を挙げることができる。 これらのうち、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピ ル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 、 t 一ブチル基、 トリメ チルシリル基、 トリェチルンリル基、 t プチルジメチルシリル基が好ましい。 また、 上記 R ' は、 その一部が置換基により置換されたものであってもよい。 上 記置換基としては特に限定されず、 例えば、 ハロゲン基、 ニトロ基、 水酸基、 ェ —テル基、 アミ ド基等を挙げることができる。
上記一般式 （ 1 ) において、 R 2 が式
S i R B R 7 R B
で表されるシリル基を表す場合、 上記シリル基としては特に限定されず、 例えば 、 ト リメチルシリル基、 トリェチルンリル基、 t —ブチルジメチルンリル基等を 挙げることができる。 これらのうち、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基 が好ましい。
上記一般式 （ 1 ) で表される 4 ォキソ— 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体は 、 例えば、 ァメ リカ特許第 4 1 7 4 3 1 6号明細書、 ヨーロッパ特許第 7 9 7 3 号明細書等の詳細な説明文中に記載されている方法等により製造することができ る。 具体的には、 例えば、 以下のようにして製造することができる。
Figure imgf000010_0001
ァスパラギン酸を、 アルコール中、 例えば、 塩化チォニル等で処理して、 ァス パラギン酸ジエステル塩酸塩とし、 次いで、 これをトルエン等の溶媒中、 卜リエ チルァミ ン等の塩基の存在下、 卜リメチルシリルクロリ ド等のシリル化剤で窒素 原子を保護した後に、 t —ブチルマグネシウムクロリ ド等のグリニヤー試薬で処 理することにより、 R 2 がシリル基である一般式 （ 1 ) で表される 4—ォキソ一 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体が得られ、 これを更に酸等で処理することによ り、 R 2 が水素原子である一般式 （ 1 ) で表される 4 —ォキソ一 2 —ァゼチジン カルボン酸誘導体が得られる。
次に、 一般式 （ 1 ) で表される 4一才キソ— 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体 をヒ ドリ ド還元して一般式 （ 2 ) のァゼチジン— 2—メタノールを製造する工程 を以下に説明する。
上記一般式 （ 1 ) で表される 4 —ォキソ— 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体を ヒ ドリ ド還元する際に用いられる還元剤としては特に限定されず、 例えば、 水素 化アルミニウム系還元剤、 水素化ホウ素系還元剤等を挙げることができる。 具体 例としては、 例えば、 ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド、 ナトリウムビス （メ 卜キンエトキン） アルミニウムヒ ドリ ド、 リチウムアルミニウムヒ ドリ ド、 リチ ゥムアルミニウムヒ ドリ ド .塩化アルミニゥム、 ボラン、 水素化ホウ素ナトリゥ ム · ヨウ化メチル等を挙げることができる。 なかでも、 リチウム Tルミ二ゥムヒ ドリ ドが好適に用いられる。
上記還元剤の好適な使用量は、 用いる還元剤によって異なるが、 例えば、 リチ ゥムアルミニウムヒ ドリ ドの場合は、 上記一般式 （ 1 ) で表される 4—ォキソー 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体に対して、 1〜 6当量モルが好ましい。 より好 ましくは、 1 . 2〜5当量モルである。
上記一般式 （ 1 ) で表される 4 _ォキソ— 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体を 還元する際に用いられる反応溶媒としては、 還元反応に悪影響をおよぼさないも のであれば特に限定されず、 例えば、 エーテル系溶媒、 芳香族炭化水素系溶媒等 を挙げることができる。 具体例としては、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 tーブ チルメチルエーテル、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 トルエン 等を挙げることができる。 これらは単独で用いてもよく、 2種以上を併用するこ とにより混合溶媒として用いてもよい。
上記一般式 （ 1 ) で表される 4 —ォキソ一 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体を ヒ ドリ ド還元するには、 まず、 好ましくは、 一 7 0〜 1 1 0 °C、 より好ましくは 、 — 5 0〜 1 0 0 °C、 更に好ましくは、 — 3 0〜 6 5 °Cの上記還元剤の溶液に、 上記一般式 （ 1 ) で表される 4 —ォキソ— 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体の溶 液を添加した後、 好ましくは、 3 0分〜 2 0時間、 より好ましくは、 1〜 1 0時 間攪拌する。 この場合においては、 上記還元剤あるいはこの溶液を、 上記一般式 ( 1 ) で表される 4一才キソ— 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体の溶液に添加し 、 同様の条件下で攪拌してもよい。
上記一般式 （ 1 ) で表される 4 一ォキソ一 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体を ヒ ドリ ド還元する場合は、 上記 4 —ォキソ一 2 _ァゼチジンカルボン酸誘導体を 、 グリニヤー試薬及び Z又はマグネシウム塩を添加してヒ ドリ ド還元剤で処理す ることにより、 2—ァミノ一 1， 4 —ブタンジオールの副生を抑制し、 目的物で ある上記一般式 （2 ) で表されるァゼチジン一 2—メタノールを高収率で得るこ とができる。
上記一般式 （ 1 ) で表される 4 一ォキソ一 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体の ヒ ドリ ド還元をグリニヤー試薬添加条件下で実施する場合は、 上記グリニヤー試 薬の使用量は、 上記一般式 （ 1 ) で表される 4 一ォキソ一 2 —ァゼチジンカルボ ン酸誘導体に対して、 0 . 5〜2 . 0当量モルが好ましい。 より好ましくは、 1 . 0〜 1 . 1当量モルである。 上記グリニヤー試薬としては特に限定されず、 例えば、 t —ブチルマグネシゥ ムクロリ ド、 ェチルマグネシウムクロり ド、 メチルマグネシウムクロリ ド等を挙 げることができる。 なかでも、 t _ブチルマグネシウムクロリ ドが好適に用いら れる。
上記マグネシウム塩としては特に限定されず、 例えば、 塩化マグネシウム、 臭 化マグネシウム、 ヨウ化マグネシゥム、 フッ化マグネシゥム、 硫酸マグネシゥム 等を挙げることができる。 これらのうち、 塩化マグネシウムが好ましい。
上記ヒ ドリ ド還元を、 塩化マグネシウムの存在下において実施する場合には、 上記塩化マグネシウムの使用量は、 上記一般式 （ 1 ) で表される 4—ォキソ一 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体に対して、 0 . 5〜2 . 0当量モルが好ましい。 より好ましくは、 1 . 0〜1 . 7当量モルである。
上記一般式 （ 1 ) で表される 4 —ォキソ— 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体の ヒ ドリ ド還元をグリニヤー試薬及びマグネシウム塩の存在下において実施する場 合の反応操作としては、 例えば、 上記反応溶媒中、 好ましくは— 7 0〜5 0 °C、 より好ましくは、 — 5 0〜 4 0 °C、 更に好ましくは、 一 3 0〜 3 0 °Cで、 上記一 般式 （1)で表される 4 一ォキソ一 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体と上記マグネ シゥム塩との溶液に、 上記グリニヤー試薬を添加した後、 3 0分〜 3時間、 好ま しくは、 1〜 2時間、 攪拌する。 こうして得られた溶液を、 好ましくは一 7 0〜 1 1 0 °C、 より好ましくは、 一 5 0〜 1 0 0 °C、 更に好ましくは、 一 3 0〜 6 5 で、 上記還元剤の溶液に添加して、 上記と同様の時間攪拌する。 この場合にお いては、 上記還元剤の溶液を、 上記 4 —ォキソ一 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導 体の溶液に添加して、 同様の条件下で攪拌してもよい。 また、 上記マグネシウム 塩は上記還元剤に混合しておいてもよい。
次に、 上記の反応時間の経過後、 水、 希塩酸、 塩化アンモニゥム水溶液等を加 えて反応を止める。 更に、 濃塩酸等を添加して処理液の P Hを、 好ましくは、 Ί 〜9、 より好ましくは、 7〜8に調整した後、 カラムクロマトグラフィー等の一 般的な方法を実施することにより、 上記式 （2 ) で表されるァゼチジン一 2—メ タノールを分離することができる。 し力、し、 このァゼチジン一 2—メタノールは 、 分離精製しないで次の工程に用いることが好ましい。 本発明においては、 上述のように、 グリニヤー試薬及びマグネシウム塩を添加 することにより、 ラクタム N—マグネシウム塩が生成すると考えられ、 これが還 元収率を向上させる要因であると推定することができる。
R2 が上記シリル基である一般式 （1 ) で表される 4—ォキソ一 2—ァゼチジ ンカルボン酸誘導体のヒ ドリ ド還元に際しては、 グリニヤー試薬及び Z又はマグ ネシゥム塩を添加してヒ ドリ ド還元剤で処理しても良いが、 予め、 マグネシウム 塩、 4級アンモニゥムハライ ド及びフッ素塩で処理してから、 還元を実施するこ とにより、 2—ァミノ— 1 , 4一ブタンジオールの副生を抑制し、 目的の上記一 般式 （2) で表されるァゼチジン一 2—メタノールをより高収率で得ることがで きる。
この場合には、 上記マグネシウム塩の使用量は、 上記一般式 （ 1 ) で表される 4一ォキソ一 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体に対して好ましくは 1. 0〜 3. 0当量モル、 より好ましくは 1. 5〜2. 5当量モルである。 上記 4級アンモニ ゥ厶ハライ ドの使用量は、 上記一般式 （ 1 ) で表される 4一才キソ— 2—ァゼチ ジンカルボン酸誘導体に対して好ましくは 0. 0 0 5〜 1. 0当量モル、 より好 ましくは 0. 1〜 5当量モルである。 上記フッ素塩の使用量は、 上記一般式 ( 1 ) で表される 4—ォキソー 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体に対して好まし くは 0. 5〜 2. 0当量モル、 より好ましくは 1. 0〜 1. 1当量モルである。 上記 4級アンモニゥムハライ ドとしては特に限定されず、 例えば、 テトラプチ ルアンモニゥムフルオリ ド （TB AF) 、 テ トラブチルアンモニゥムク口ライ ド 、 テトラプチルアンモニゥムブロマイ ド等を挙げることができる。 なかでも、 T B AFが好ましい。
上記フッ素塩としては特に限定されず、 例えば、 フッ化カリウム、 フッ化ナト リウム、 フッ化マグネシウム等を挙げることができる。 なかでも、 フッ化力リウ ム、 フッ化マグネシウムが好ましい。
Rz が上記シリル基である一般式 （ 1 ) で表される 4一才キソー 2—ァゼチジ ン力ルポン酸誘導体を塩化マグネシゥム及び T B A Fの存在下で ッ化マグネシ ゥムで処理してからヒ ドリ ド還元する場合の反応条件としては、 例えば、 上記溶 媒中、 好ましくは— 7 0〜5 0°C、 より好ましくは一 5 0 - 4 0 °C, 更に好まし くは一 3 0〜3 0°Cで、 R2 が上記シリル基である一般式 （ 1 ) で表される 4一 ォキソ— 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体、 塩化マグネシウム及びフッ化マグネ シゥムの溶液に、 TBAFを添加した後、 好ましくは 3 0分〜 3時間、 より好ま しくは 1〜 2時間攒拌する。 上記 4—ォキソ— 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体 を上述のように処理した溶液を、 好ましくは— 7 0〜 1 1 0°C、 より好ましくは 一 5 0〜 1 0 0 °C、 更に好ましくは一 3 0〜 6 5 °Cで上記還元剤の溶液に添加し て、 上記と同様の時間攪拌する。 この場合においては、 上記還元剤の溶液を、 上 記 4—ォキソー 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体を上述のように処理した溶液に 添加して、 同様の条件下で攪拌してもよい。
上記の反応時間の経過後、 水、 希塩酸、 塩化アンモニゥム水溶液等を加えて反 応を止める。 更に、 濃塩酸等を添加して処理液の pHを好ましくは？〜 9、 より 好ましくは？〜 8に調整した後、 カラムクロマトグラフィ一等の公知の一般的方 法により一般式 （2) のァゼチジン一 2—メタノールを分離することができる。 しかし、 この還元反応液は分離精製しないで次の保護工程に用いることが好まし い。
本発明においては、 次に、 上記一般式 （ 2) で表されるァゼチジン— 2—メタ ノールをァミ ノ基保護剤で処理して、 上記一般式 （3) で表される N保護ァゼチ ジン一 2—メタノールを製造する。
上記一般式 （ 3) において、 Aは、 アミノ基保護基を表す。 上記アミノ基保護 基としては、 酸化反応に際してァミノ基を保護することができる基であれば特に 限定されず、 例えば、 一般式；
一 C OOR9
(式中、 Rfl は、 炭素数 1〜3 0のアルキル基、 炭素数 6〜 3 5のァリール基又 は炭素数 7〜 3 6のァラルキル基を表す。 ） で表されるアルコキシカルボニル系 保護基、 一般式；
— COR9
(式中、 R9 は、 上記と同じ。 ） で表されるァシル型保護基、 一般式；
- C HR, 0R "
(式中、 R' は、 水素原子又は炭素数 6〜 3 5のァリール基を表す。 R11は、 炭 素数 6〜3 5のァリール基を表す。 ） で表される保護基、 一般式； 一 S OOR9
(式中、 R9 は、 上記と同じ。 ） で表されるスルホニル系保護基等を挙げること ができる。
具体例としては、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 t —ブトキシカルボニル基、 ベンジロキシカルボニル基、 ァセチル基、 トリフルォ ロアセチル基、 ベンゾィル基、 ベンジル基、 p— トルエンスルホニル基、 メ タン スルホ二ル基等を挙げることができる。 これらのうち、 脱離操作が容易であるの で、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 t—ブトキンカルボニル基 、 ベンジロキシカルボニル基、 ベンジル基等が好ましい。
上記ァミノ基保護基を導入するための上記ァミノ基保護剤としては特に限定さ れず、 例えば、 一般式：
C 1 -C OOR9
(式中、 R9 は、 上記と同じ。 ） で表されるクロ口炭酸エステル系保護剤、 一般 式；
0 (COOR9 ) 2
(式中、 R9 は、 上記と同じ。 ） で表される二炭酸エステル系保護剤、 一般式； C 1 - CORQ
(式中、 Ra は、 上記と同じ。 ） で表されるァシルクロリ ド系保護剤、 一般式； X CHR'。RU
(式中、 R111及び R1'は、 上記と同じ。 Xは、 ハロゲン原子を表す。 ） で表され る保護剤、 一般式；
C 1 一 S 00R3
(式中、 R9 は、 上記と同じ。 ） で表されるスルホニルクロリ ド系保護剤等を挙 げることができる。
具体例としては、 例えば、 クロル炭酸メチル、 クロル炭酸ェチル、 ジ t一プチ ルジカーボネー 卜、 ベンジロキシカルボニルクロリ ド、 ァセチルクロリ ド、 トリ フルォロアセチルクロリ ド、 ベンゾイルクロ リ ド、 ベンジルクロリ ド、 p— トル エンスルホニルクロリ ド、 メタンスルホニルクロリ ド等を挙げることができる。 これらのうち、 クロル炭酸メチル、 クロル炭酸ェチル、 ジ t 一プチルジカーボネ — ト、 ベンジロキンカルボニルクロリ ド、 ト リフルォロアセチルクロリ ド、 ベン ジルクロリ ドが好適に用いられる。
上記アミノ基保護剤の使用量は、 上記式 （2 ) で表されるァゼチジン一 2—メ タノールに対して、 1〜 3当量モルが好ましい。 より好ましくは、 1〜 1 . 5当 量モルである。
還元反応液を分離精製することなく上記ァミノ基保護剤で処理する際に用いら れる反応溶媒としては、 上記ァミノ基保護剤としてクロ口炭酸エステル系保護剤 、 ァシルクロリ ド系保護剤、 ジ t 一プチルジカーボネートを用いる場合には、 例 えば、 トルエン、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン等の単独溶媒、 又は、 これら の混合溶媒と、 水との二層溶媒が用いられる。
スルホニルクロリ ド系保護剤の場合には、 トルエン、 酢酸ェチル、 又は、 テト ラヒ ドロフラン等の単独溶媒又はこれらの混合溶媒が用いられる。
上記アミノ基保護剤による処理に際して溶媒中に塩基を添加しておくことが好 ましい。 上記塩基としては特に限定されず、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素 ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等を挙げることができ、 その使 用量は、 上記アミノ基保護剤に対して、 1〜2当量モルが好ましい。 より好まし くは、 1〜 1 . 5当量モルである。
上記式 （ 2 ) で表されるァゼチジン一 2—メタノールを上記ァミ ノ基保護剤で 処理して、 上記一般式 （ 3 ) で表される N保護ァゼチジン一 1ーメタノ一ルを得 るには、 まず、 上記反応溶媒中、 上記式 （2 ) で表されるァゼチジン一 2—メタ ノール及び上記アミノ基保護剤を、 好ましくは、 0〜 1 0 0て、 より好ましくは 、 1 0〜7 0 °Cで、 好ましくは、 1〜2 0時間、 より好ましくは、 2〜 1 0時間 攪拌する。
次に、 上記の反応時間の経過後、 希塩酸、 塩化アンモニゥム水溶液等を加えて 反応を止める。 酢酸ェチル、 ジェチルエーテル、 トルエン等の溶媒で抽出し、 抽 出液を飽和重曹水、 飽和食塩水等で洗浄し、 硫酸ナトリウム、 硫酸マグネシウム 等の乾燥剤で乾燥した後、 これらを濾取し、 濃縮した後、 再結晶、 カラムクロマ 卜グラフィ一等の一般的操作を実施することにより、 上記一般式 （3 ) で表され る N保護ァゼチジン一 2—メタノールを分離することができる。 このようにして 得られる N保護ァゼチジン— 2—メタノ一ルは、 分離精製しないで次の工程に用 いることができる。
本発明においては、 次に、 上記一般式 （3) で表される N保護ァゼチジン一 2 —メタノ一ルを酸化剤で処理して、 上記一般式 （4) で表される N保護ァゼチジ ン— 2—力ルボン酸を製造する。
上記酸化剤としては特に限定されず、 例えば、 二酸化マンガン、 三酸化クロム 、 2， 2 , 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1—ォキシル （TEMPO) 次 亜塩素酸ナ卜リゥム 臭化塩、 4ーヒ ドロキシ TEMP 0Z次亜塩素酸ナ卜リウ ム /臭化塩等を挙げることができる。 これらのうち、 TEMPO/次亜塩素酸ナ トリゥム /臭化塩、 4一ヒ ドロキン TEMP 0Z次亜塩素酸ナ卜リウム Z臭化塩 が好適に用いられる。
この場合、 上記 TEMP 0、 又は、 上記 4ーヒ ドロキシ TEMP Oの使用量は 、 上記一般式 （3) で表される N保護ァゼチジン— 2—メタノールに対して、 0 . 0 1〜0. 5当量モルが好ましい。 より好ましくは、 0. 0 1〜0. 0 2当量 モルである。 また、 上記次亜塩素酸ナトリウムの使用量は、 上記一般式 （3) で 表される N保護ァゼチジン一 2—メタノールに対して、 2〜 5当量モルが好まし い。 より好ましくは、 2〜4当量モルである。 上記臭化塩としては、 臭化ナ卜リ ゥム、 臭化カリウム等が使用され、 その使用量は、 上記一般式 （3) で表される N保護ァゼチジン一 2—メタノールに対して、 0. 1〜0. 5当量モルが好まし い。 より好ましくは、 0. 1〜0. 2当量モルである。
上記一般式 （3 ) で表される N保護ァゼチジン一 2—メタノールを上記酸化剤 で処理する際に用いられる反応溶媒としては特に限定されず、 例えば、 トルエン 、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン等の単独溶媒、 又は、 これらの混合溶媒と、 水との二層溶媒等を挙げることができる。
上記一般式 （3) で表される N保護ァゼチジン一 2—メタノールを上記酸化剤 で処理して、 上記一般式 （4) で表される N保護ァゼチジン一 2二カルボン酸を 得るには、 例えば、 上記 TEMPOノ次亜塩素酸ナトリウム 臭化塩を用いる場 合、 まず、 上記溶媒中、 好ましくは、 0〜5 0°C、 より好ましくは、 0〜 1 0°C で、 上記一般式 （3) で表される N保護ァゼチジン— 2—メタノール、 TEMP 0及び臭化塩の混合物に、 次亜塩素酸ナトリウム水溶液を添加した後、 好ましく は、 1〜5時間、 より好ましくは、 1〜2時間攪拌する。
次に、 上記の反応時間の経過後、 チォ硫酸ナトリウムを添加して過剰の次亜塩 素酸ナ ト リウムを分解して反応を停止させ、 濃塩酸等の酸を用いて、 水層の pH. を 1〜3に調整した後、 酢酸ェチル、 ジェチルェ一テル、 トルエン等の溶媒で抽 出し、 抽出液を飽和食塩水等で洗浄し、 硫酸ナ ト リウム、 硫酸マグネシウム等の 乾燥剤で乾燥させた後、 これらを濾取し、 濃縮した後、 再結晶、 カラムクロマト グラフィ一等の一般的な方法を実施することにより、 上記一般式 （4) で表され る N保護ァゼチジン一 2—力ルボン酸を分離することができる。 このようにして 得られる N保護ァゼチジン— 2—カルボン酸は、 分離精製しないで次の工程に用 いることができる。
上記一般式 （4) で表される N保護ァゼチジン一 2—力ルボン酸は、 上記アミ ノ基保護基を脱離させずに、 上述のトロンビンィンヒビタ一の製造に直接供する こともできる。 この場合においては、 上記アミノ基保護基は、 アミ ド生成反応及 び通常酸化反応において、 そのまま保護基として機能する。
本発明においては、 次に、 上記一般式 （4) で表される N保護ァゼチジン一 2 —カルボン酸のアミノ基保護基を脱離させることにより、 上記式 （5) で表され るァゼチジン一 2—力ルボン酸を製造する。
上記一般式 （4) で表される N保護ァゼチジン— 2—力ルボン酸のアミノ基保 護基を脱離させる方法としては、 例えば、 プロクテクティブ■ グループス ·ィン •ォ一ガニック · シンセンス第 2版 （P r o t e c t i v e G r o u s i n O r g a n i c S y n t h e s i s s e c o n d e d i t i o n) ( テオドラ · ダブリュー ' グリーン （T h e o d o r a W G r e e n ) 著、 ジ ヨ ン - ウィ リー . アン ド . サンズ （J OHN W I L E Y&S ON S) 出版、 1 9 9 0年） に記載されている方法等の一般的な方法を採用することができる。 具体的には、 例えば、 上記一般式 （4) で表される N保護ァゼチジン一 2—力 ルボン酸のァミノ基保護基がベンジロキシカルボニル基である場合は、 上記一般 式 （4) で表される N保護ァゼチジン一 2—カルボン酸を、 メタノール等の溶媒 中、 パラジウムカーボン等の触媒存在下、 水素雰囲気下で処理をすることにより 、 上記べンジロキシカルボ二ル基を脱離させることができる。
このようにしてアミノ基保護基を脱離させた後、 パラジウムカーボンを濾取し 、 水で洗浄し、 濾液と洗浄液とを合わせて濃縮した後、 再結晶等の一般的な方法 を実施することにより、 目的とする上記式 （5 ) で表されるァゼチジン一 2—力 ルポン酸を分離精製することができる。
本発明のァゼチジン— 2—カルボン酸及びその中間体の製造方法においては、 光学活性 4一才キソ— 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体を使用した場合、 上述し た各製造工程を実質的にラセミ化を起こすことなく実施することができる。 従つ て、 上記一般式 （ 1 ) で表される 4一才キソー 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体 として、 光学活性な L—ァスパラギン酸から製造される （S ) — 4 一ォキソ— 2 一ァゼチジンカルボン酸誘導体を用いることにより、 （S ) —ァゼチジン一 2— メ タノール、 （S ) —N保護ァゼチジン一 2 —メ タノール、 （S ) — N保護ァゼ チジン一 2—力ルボン酸、 （S ) —ァゼチジン— 2—力ルボン酸を製造すること ができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例 のみに限定されるものではない。 参考例 1
L—ァスパラギン酸ジィソプロピルエステル塩酸塩の合成
NH2 SOCl2 NH2 HC1
？ i-PrOH f
C02H v C02i-Pr
コンデンサ、 メカニカルスターラーを装着した反応フラスコ中において、 イソ プロパノール （7 0 O mL) に L—ァスパラギン酸 （1 3 3. 1 g, 1. 0 0 m mo I ) を分散させた。 これに塩化チォニル （5 0 0 mL、 6. 8 4 mo l ) を ゆっく り添加しながら、 溶液温度を内容物が還流する温度まで上昇させ、 添加終 了後、 7時間、 還流下加熱攪拌した。 次に、 減圧蒸留により反応液を当初の 4分 の 1程度まで濃縮した。 これに、 攪拌下、 メチル t一ブチルエーテル （ 8 0 0 m L) を加えて結晶を析出させた。 この結晶を濾取し、 メチル t—ブチルエーテル (3 0 OmL) で洗浄後、 减圧乾燥して Lーァスパラギン酸ジイソプロピルエス テル塩酸塩の白色結晶を得た （2 0 9. 8 g、 収率 9 2. 0 %) 。 参考例 2
イソプロピル （ 2 S ) — 4—ォキソ— 2—ァゼチジンカルボキンレートの合成
NH2
Figure imgf000020_0001
メ力二カルスターラーを装着した反応フラスコ中において、 窒素ガス雰囲気下
、 トルエン （4 0 OmL) 、 ト リメチルンリルクロリ ド （ 3 2. 7 g, 0. 3 0 0 mo 1 ) に、 参考例 1で得られた L—ァスパラギン酸ジイソプロピルエステル 塩酸塩 （7 6. 2 g、 0. 3 0 0 mo 1 ) を加えて、 5〜 1 0 °Cで卜リエチルァ ミ ン （6 3. 8 g、 0. 6 3 0 mo 1 ) を添加した。 その後、 溶液温度を室温ま で上昇させ、 更に 1時間攪拌を続けた。 白色沈殿物を濾取し、 この沈殿物をトル ェン （2 0 OmL) で洗浄後、 濂液と洗浄液とを別の反応フラスコにまとめた。 このトルエン溶液に、 窒素ガス雰囲気下、 5〜 1 0°Cで、 t一ブチルマグネシゥ ムクロリ ド （2MTHF溶液、 1 8 0mL、 0. 3 6 mo 1 ) を添加した後、 溶 液温度を 3 0 °Cまで上昇させながら 3時間反応させた。 次に、 反 ife溶液に、 5°C において、 1 0 %硫酸 （ 2 0 0 mL) を投入して溶液の p Hを 1に調整した。 分 液して有機層を取得し、 これを飽和重曹水 （ 1 0 OmL X 1回） で、 次いで、 飽 和食塩水 （1 0 O mL x i回） で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 これ を濾過し濾液を濃縮した。 これを、 トルエン/酢酸ェチル （1 1 ) を移動層と するカラムクロマトグラフィー （ヮコ一ゲル C一 2 0 0 ) で分離精製して淡黄色 油状物を得た （2 9. 2 g) 。 そのプロ トン NMRスぺク トル （図 1 ) より、 こ れが目的のイソプロピル （2 S) — 4—才キソー 2—ァゼチジンカルボキシレ ートであることを確認した （収率 6 2. 0 %) 。 参考例 3
イソプロピル （ 2 S ) — 4—ォキソ一 1 ートリメチルシリル— 2—ァゼチジン カルボキンレ一卜の合成
Figure imgf000021_0001
メ力二カルスターラーを装着した反応フラスコ中において、 窒素ガス雰囲気下 、 トルエン （ 2 0 0 mL) 、 トリメチルンリルクロリ ド （ 1 6. 0 g, 0. 1 4 7 mo 1 ) に、 参考例 1で得られた L—ァスパラギン酸ジイソプロピルエステル 塩酸塩 （3 3. 9 g、 0. 1 3 4 mo 1 ) を加えて、 5〜 1 0 °Cで卜リエチルァ ミ ン （2 8. 4 7 g. 0. 2 8 1 mo 1 ) を添加した。 その後、 溶液温度を室温 まで上昇させ、 更に 2. 5時間攪拌を続けた。 白色沈殿物を濾取し、 この沈殿物 をトルエン （ 1 0 O mL) で洗浄後、 濾液と洗浄液とを別の反応フラスコにまと めた。 このトルエン溶液に、 窒素ガス雰囲気下、 5〜 1 0°Cで、 tーブチルマグ ネシゥムクロリ ド （ 2 MT H F溶液、 7 3. 5 mL、 0. 1 4 7 m o 1 ) を添加 した後、 溶液温度を 3 0°Cまで上昇させながら 3時間反応させた。 次に、 反応溶 液に、 5°Cにおいて、 1 Mクェン酸 （ 2 0 0 mL) を投入して溶液の p Hを 2に 調整した。 分液して有機層を取得し、 これを飽和重曹水 （ 1 0 OmL x 1回） で 、 次いで、 飽和食塩水 （1 0 O mL x 1回） で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 これを濾過し濾液を濃縮して、 黄色油状物を得た （2 1. 0 g) 。 その プロ トン NMRスぺク トル （図 2) より、 これが目的のイソプロピル （2 S) — 4一才キソー 1—トリメチルシリル一 2—ァゼチジンカルボキシレートである ことを確認した （収率 6 8. 0 %) 。 実施例 1
(S) —N—ベンジロキンカルボニルァゼチジン一 2—メタノールの合成
Γ L Τ'1·AΑI，„H4,
-N-H
Figure imgf000022_0001
O
窒素ガス雰囲気下、 反応フラスコに、 リチウムアルミニウムヒ ドリ ド （0. 5 6 9 g、 1 5. Ommo l ) と THF ( l OmL) とを加え、 この溶液の温度を 5〜 1 5 °Cに保ちながら、 参考例 2で得られたイソプロピル （2 S) — 4—才 キソー 2—ァゼチジンカルボキシレ一ト （ 1. 5 7 g、 1 0. 0 mm o 1 ) の T HF (5 rnL) 溶液を添加し、 その後、 6時間、 還流下加熱攪拌した。 この反応 液を 5 °Cまで冷却し、 水 （3 OmL) を添加して、 更に室温で 0. 5時間攪拌し た。 この溶液から （S) —ァゼチジン— 2—メタノールを分離精製せずに次工程 に進んだ。
この （S) —ァゼチジン一 2—メタノールの溶液に 1 0 %硫酸を添加してその pHを 1 0に調整した後、 炭酸水素ナトリウム （2. 0 0 g、 2 4. 0 mmo 1 ) を加え、 室温にて、 これにべンジロキンカルボニルクロリ ド （ZC 1 ) (4. 0 0 g、 2 4. 0 mmo 1 ) を添加した。 その後、 1 4時間攪拌を続けた。 溶液 の pHを 7に調整し、 酢酸ェチルで抽出 （5 OmL x 1回） 、 抽出液を水 （5 0 mL x l回） で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 これを濾過し濾液を濃 縮した。 これをトルエン/酢酸ェチル （ 1 Z 1 ) を移動層とするカラムクロマト グラフィー （ヮコ一ゲル C一 2 0 0 ) で分離精製して淡黄色油状物を得た （ 1. 5 0 g) 。 そのプロ トン NMRスぺク トル （図 3) より、 これが目的の （S) ― N—ベンジロキシカルボニルァゼチジン一 2—メタノ一ルであることを確認した (収率 6 9. 1 %) 。 また、 副生成物として （S) — 2— N—ベンジロキシカル ボニル— 1， 4—ブタンジオール （0. 2 7 g、 収率 1 1. 4%) を得た。 その プロ トン NMRスぺク トルを図 4に示した。 実施例 2
(S) N—ベンジロキシカルボニルァゼチジン一 2—メタノールの合成 (t— ブチルマグネシゥムクロリ ドの添加効果）
窒素ガス雰囲気下、 反応フラスコに、 参考例 2で得られたイソプロピル （2 S) — 4一ォキソ一 2—ァゼチジンカルボキシレ一卜 （ 1. 5 7 g、 1 0. 0 m mo 1 ) の THF (2 5 mL) 溶液を調製し、 この温度を 5〜 1 5 °Cに保ちなが ら、 t—ブチルマグネシウムクロリ ド （2 MTHF溶液、 5. 0 0 mL. 1 0. 0 mmo 1 ) を添加し、 更にこの温度で 1. 5時間攪拌した。
窒素ガス雰囲気下、 別の反応フラスコに、 リチウムアルミニウムヒ ドリ ド （0 . 5 6 9 g、 1 5. Ommo l ) と THF ( l O mL) とを加え、 この溶液の温 度を 5〜 1 5。Cに保ちながら、 上記のィソプロピル （2 S) — 4—ォキフー 2 —ァゼチジンカルボキンレートマグネシウム塩の THF溶液を添加し、 その後、 6時間、 還流下加熱攢拌した。 この反応液を 5 °Cまで冷却し、 水 （3 O mL) を 添加して、 更に室温で 0. 5時間攪拌した。
この （S) —ァゼチジン— 2—メタノールの溶液に 1 0 %硫酸を添加してその 11を 1 0に調整した後、 炭酸水素ナトリウム （2. 0 0 g、 2 4. 0 mmo 1 ) を加え、 室温にて、 これにべンジロキシカルボニルクロリ ド （4. 0 0 g、 2 4. 0 mmo 1 ) を添加した。 その後 1 4時間攪拌を続けた。 溶液の p Hを 7に 調整し、 酢酸ェチルで抽出 （5 0 mL X 2回） 、 抽出液を水 （ 5 0 mL X 1回） で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 これを濾過し濾液を濃縮した。 これ をトルエン Z酢酸ェチル （1 /1 ) を移動層とするカラムクロマドグラフィ一 （ ヮコーゲル C一 2 0 0 ) で分離精製して （S) —N べンジロキンカルボニルァ ゼチジン— 2—メタノールを得た （2. 0 1 g、 収率 9 1. 0 %) 。 収率が実施 Z 2 例 1の収率 6 9. 1 %よりも、 改善された。 また副生成物の （S) ― 2一 N—ベ ンジロキンカルボ二ルー 1， 4—ブタンジオールの生成は、 収率 7. 0 % (0. 1 7 g) まで低下した。 実施例 3
(S) 一 N二べンジロキシカルボニルァゼチジン一 2 メタノールの合成 （塩化 マグネシゥムの添加効果）
窒素ガス雰囲気下、 反応フラスコに、 リチウムアルミニウムヒ ドリ ド （0. 5 6 9 g、 1 5. 0 mmo 1 ) 、 塩化マグネシウム （ 1. 4 3 g、 1 5. 0 mmo 1 ) 及び THF ( 1 0 mL) を加え、 この溶液の温度を 5〜 1 5 °Cに保ちながら 、 参考例 2で得られたイソプロピル （ 2 S ) _ 4—ォキソ一 2—ァゼチジン力 ルポキシレート （ 1 , 5 7 g、 1 0. Ommo l ) の THF (5 mL) 溶液を添 加し、 その後、 6時間、 還流下加熱攪拌した。 この反応液を 5°Cまで冷却し、 水 (3 0 mL) を添加して、 更に室温で 0. 5時間攪拌した。
この （S) —ァゼチジン一 2—メタノールの溶液に 1 0 %硫酸を添加してその p Hを 1 0に調整した後、 炭酸水素ナト リウム （2. 0 0 g、 2 4. Ommo l ) を加え、 室温にて、 これにべンジロキンカルボニルクロリ ド （4. 0 0 g、 2 4. 0 mmo 1 ) を添加した。 その後 1 4時間攪拌を続けた。 溶液の p Hを 7に 調整し、 酢酸ェチルで抽出 （5 OmLx 2回） 、 抽出液を水 （5 O mLx 1回） で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 これを濾過し濾液を濃縮した。 これ をトルエン Z酢酸ェチル （1 Z1 ) を移動層とするカラムクロマトグラフィー （ ヮコーゲル C一 2 0 0 ) で分離精製して （S) — N—ベンジロキシカルボニルァ ゼチジン— 2—メタノールを得た （ 1. 8 8 g、 収率 8 5. 0 %) 。 収率が実施 例 1の収率 6 9. 1 %よりも、 改善された。 また副生成物の （S) — 2— N—ベ ンジロキシカルボ二ルー 1， 4一ブタンジオールの生成は、 収率 3. 0 % ( 0. 0 7 g) まで低下した。 実施例 4
(S) 一 N—ベンジロキシカルボニルァゼチジン一 2—メタノールの合成 （ t一 ブチルマグネシゥムクロリ ドと塩化マグネシゥムの添加効果）
窒素ガス雰囲気下、 反応フラスコに、 参考例 2で得られたイソプロピル （2 S) — 4—ォキソ一 2—ァゼチジンカルボキンレート （ 1. 5 7 g、 1 0. 0 m m o 1 ) 、 塩化マグネシゥム （ 1. 4 3 g、 1 5. 0 mm o 1 ) 、 T H F ( 2 5 mL) を加え、 この溶液の温度を 5〜 1 5 °Cに保ちながら、 t—ブチルマグネシ ゥムクロリ ド （2MTHF溶液、 5. 0 0 mL, 1 0 mmo 1 ) を添加し、 更に この温度で 1. 5時間攪拌した。
この溶液の温度を 5〜 1 5°Cに保ちながら、 リチウムアルミニウムヒ ドリ ド （ 0. 5 6 9 g、 1 5. 0 mmo 1 ) の THF ( 1 0 mL) 溶液を加え、 その後、 6時間、 還流下加熱攪拌した。 この反応液を 5 °Cまで冷却し、 水 （3 O mL) を 添加して、 更に室温で 0. 5時間攪拌した。
この （S) —ァゼチジン— 2—メタノールの溶液に 1 0 %硫酸を添加してその p Hを 1 0に調整した後、 炭酸水素ナトリウム （2. 0 0 g, 2 4. 0 mmo 1 ) を加え、 室温にて、 これにべンジロキンカルボニルクロリ ド （4. 0 0 g、 2 4. 0 mmo 1 ) を添加した。 その後 1 4時間攪拌を続けた。 溶液の pHを 7に 調整し、 酢酸ェチルで抽出 （ 5 0 m L X 2回） 、 抽出液を水 （ 5 0 m L X 1回） で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 これを濾過し濾液を濃縮した。 これ をトルエン/酢酸ェチル （ 1 Z 1 ) を移動層とするカラムク口マトグラフィ一 （ ヮコ一ゲル C— 2 0 0 ) で分離精製して （S) —N—べンジロキンカルボニルァ ゼチジン一 2—メタノールを得た （2. 1 4 、 収率9 7. 0 %) 。 収率が実施 例 1の収率 6 9. 1 %よりも、 改善された。 また副生成物の （S) - 2一 N—ベ ンジロキンカルボニル— 1 , 4一ブタンジオールの生成は、 収率 2. 5 % (0. 0 6 g) まで低下した。 実施例 5
(S) — N— t --ブトキシカルボニルァゼチジン一 2—メタノ一ルの合成 （ t― ブチルマグネシゥムクロリ ドと塩化マグネシゥムの添加効果）
Figure imgf000026_0001
窒素ガス雰囲気下、 反応フラスコに、 参考例 2で得られたイソプロピル （2 S) — 4—ォキソ一 2—ァゼチジンカルボキシレート （5. 0 0 g、 3 1. 8m mo 1 ) 、 塩化マグネシウム （4. 5 4 g 4 7. 8mmo l ) 、 THF (5 0 mL) を加え、 この溶液の温度を 5〜1 5 °Cに保ちながら、 t—ブチルマグネシ ゥムクロリ ド （ 2 MTHF溶液、 1 5. 9mL、 3 1. 8 mmo l ) を添加し、 更にこの温度で 1. 5時間攪拌した。
この溶液の温度を 5〜1 5 °Cに保ちながら、 リチウムアルミニウムヒ ドリ ド 〔 1. 8 1 g、 4 7. 8mmo l ) の THF ( 1 0 mL) 溶液を加え、 その後、 6 時間、 還流下加熱攪拌した。 この反応液を 5 °Cまで冷却し、 水 （1 0 OmL) を 添加して、 更に室温で 0. 5時間攪拌した。
この （S) —ァゼチジン— 2—メタノールの溶液に 1 0 %硫酸を添加してその p Hを 1 0に調整した後、 炭酸ナトリウム （3. 3 7 g、 3 1. 8 mmo l ) を 加え、 室温にて、 これにジ tーブチルジカーボネート （7. 6 3 g、 3 5. 0 m mo 1 ) を添加した。 その後 1 4時間攪拌を続けた。 溶液の pHを 7に調整し、 酢酸ェチルで抽出 （5 O mL x 2回） 、 抽出液を水 （5 OmL x 1回） で洗浄し
、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 これを濾過し濾液を濃縮した。 これをトルェ ンノ酢酸ェチル （ 1ノ1 ) を移動層とするカラムクロマトグラフィー （ヮコーゲ ル C一 2 0 0 ) で分離精製して油状物を得た （5. 7 7 g) 。 そのプロ トン NM Rスぺク トル （図 5) より、 目的の （S) — N— t—ブトキシカルボニルァゼチ ジン一 2—メタノール （S) — N—ベンジロキンカルボニルァゼチジン一 2—メ 夕ノールであることを確認した （収率 9 7. 0 %) 。
実施例 6 CS) 一 N—ベンジロキシカルボニルァゼチジン一 2—メタノールの合成
Figure imgf000027_0001
窒素ガス雰囲気下、 反応フラスコに、 参考例 3で得られたイソプロピル （2 S) 一 4—ォキソ一 1— トリメチルシリル一 2—ァゼチジンカルボキンレート （ 1. 0 4 g 4. 5 4 mmo 1 ) 、 塩化マグネシウム （ 1. 4 3 g 1 5. 0 m mo l ) 、 THF ( 1 0 mL) を加え、 この溶液の温度を 5 1 5 °Cに保ちなが ら、 リチウムアルミニウムヒ ドリ ド （0, 2 4 9 g 6. 5 5 mmo 1 ) を添加 し、 その後、 6時間、 還流下加熱攢拌した。 この反応液を 5 °Cまで冷却し、 水 （ 3 0 m l ) を添加して、 更に室温で 0. 5時間攪拌した。 この溶液から （S) — ァゼチジン一 2—メタノールを分離精製せずに次の工程に進んだ。
この （S) —ァゼチジン一 2—メタノールの溶液に 1 0 %硫酸を添加してその pHを 1 0に調整した後、 炭酸水素ナトリウム （0. 8 7 3 g 1 0. 5 mmo 1 ) を加え、 室温にて、 これにべンジロキンカルボニルクロリ ド （ 1. 7 5 g 1 0. 5 mmo 1 ) を添加した。 その後 1 4時間攪拌を続けた。 溶液の pHを 7 に調整し、 酢酸ェチルで抽出 （ 5 0 mL X 2回） 、 抽出液を水 （ 5 0 mL X 1回 ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 これを濂過し濾液を濃縮した。 こ れをトルエン Z酢酸ェチル （1Z1) を移動層とするカラムクロマトグラフィ一
(ヮコ ゲル C— 2 0 0 ) で分離精製して （S) —N—べンジロキンカルボニル ァゼチジン一 2—メタノ一ルを淡黄色油状物として得た （0. 4 9 5 g、 収率 4 9 %) 。 また、 副生成物として （S) ― 2一 N—ベンジロキシカルボニル一 1 4一ブタンジオールを得た （ 0. 2 6 g、 収率 2 4%) 。 実施例 7
(S) — N—ベンジロキシカルボニルァゼチジン _ 2—メタノールの合成 （フッ 化マグネシゥム、 塩化マグネシゥム及びテトラ一 n _プチルアンモニゥムフルォ リ ドの効果）
窒素ガス雰囲気下、 反応フラスコに、 参考例 3で得られたイソプロピル （ 2 S ) 一 4一ォキソ _ 1 — トリメチルシリル一 2—ァゼチジンカルボキンレート （ 0. 5 4 1 g、 2. 3 6 mmo 1 ) . 塩化マグネシゥム （ 0. 5 6 2 g、 5. 9 0 mmo 】） 、 フッ化マグネシウム （0. 1 4 7 g、 2. 3 6 mm o 1 ) TH F ( 1 0 mL) を加え、 この溶液に 5。Cにおいて、 テトラー n—ブチルアンモニ ゥムフルオリ ド （ 1 MTHF溶液、 0. 2 4mし 0. 2 4 mmo 1 ) を添加し 、 5 °Cで 1時間、 1 5°Cで 1時間攪拌した。 次いで、 この溶液を 5〜 1 5°Cに保 ちながら、 リチウムアルミニウムヒ ドリ ド （0. 1 7 9 g、 4. 7 2 mmo 】） を添加し、 その後、 6時間、 還流下加熱攪拌した。 この反応液を 5°Cまで冷却し 、 水 （ 1 5 m l ) を添加し、 更に室温で 0. 5時間攪拌した。 この溶液から （S ) —ァゼチジン一 2—メタノールを分離精製せずに次の工程に進んだ。
この （S) —ァゼチジン一 2—メタノールの溶液に 1 0 %硫酸を添加してその pHを 1 0に調整した後、 炭酸水素ナ ト リウム （0. 4 4 g、 5. 2 9 mmo 1 ) を加え、 室温にて、 これにべンジロキンカルボニルクロリ ド （0. 8 8 g、 5 . 1 6 mmo 1 ) を添加した。 その後 1 4時間攪拌を続けた。 溶液の pHを 7に 調整し、 酢酸ェチルで抽出 （ 5 0 mL X 2回） 、 抽出液を水 （ 5 0 mL X 1回） で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 これを濾過し濾液を濃縮した。 これ をトルエン Z酢酸ェチル （ 1 Z 1 ) を移動層とするカラムクロマトグラフィー （ ヮコーゲル C一 2 0 0 ) で分離精製して （S) — N—べンジロキシカルボニルァ ゼチジン一 2—メタノ一ルを淡黄色油状物として得た （0. 4 9 9 g、 収率 9 6 %) 。 また、 副生成物として （S) — 2— N—ベンジロキシカルボ二ルー 1， 4 —ブタンジ才一ルを得た （0. 0 3 2 g、 収率 6 %) 。 実施例 8
(S) —N—ベンジロキシカルボニルァゼチジン— 2一メタノー の合成 （フッ 化マグネシゥム、 塩化マグネシゥム及びテト—ラー n—プチルァンモニゥムブロ i ドの効果） 窒素ガス棼囲気下、 反応フラスコに、 参考例 3で得られたイソプロピル （2 S) 一 4一才キソー 1— トリメチルンリル一 2—ァゼチジンカルボキンレート （ 1. 0 7 8 g、 4. 7 1 mmo 1 ) . 塩化マグネシゥム （ 1. 1 2 g、 7. 0 7 mmo l ) 、 フッ化マグネシウム （0. 2 9 4 g、 4. 7 1 mmo l ) 、 THF ( 1 O mL) を加え、 この溶液に 5 °Cにおいて、 テトラー n—ブチルアンモニゥ ムブロミ ド （ 0. 1 5 2 mし 0. 4 7 1 mmo 1 ) を添加し、 5。Cで 1時間、 1 5°Cで 1時間攪拌した。 次いで、 この溶液を 5〜 1 5°Cに保ちながら、 リチウ ムアルミニウムヒ ドリ ド （0. 3 6 0 g、 9. 4 4 mmo 1 ) を添加し、 その後 、 6時間、 還流下加熱攪拌した。 この反応液を 5てまで冷却し、 水 （3 0 m l ) を添加し、 更に室温で 0. 5時間攪拌した。 この溶液から （S) —ァゼチジン一 2一メタノールを分離精製せずに次の工程に進んだ。
この （S) —ァゼチジン一 2—メタノールの溶液に 1 0 %硫酸を添加してその p Hを 1 0に調整した後、 炭酸水素ナトリウム （ 0. 8 8 g、 1 0. 5 mmo 1 ) を加え、 室温にて、 これにべンジロキンカルボニルクロリ ド （ 1. 7 6 g、 1 0. 3 mmo l ) を添加した。 その後 1 4時間攪拌を続けた。 溶液の pHを 7に 調整し、 酢酸ェチルで抽出 （5 OmL X 2回） 、 抽出液を水 （5 OmL x 1回） で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 これを濾過し濾液を濃縮した。 これ をトルエン 酢酸ェチル （1Z1 ) を移動層とするカラムクロマトグラフィー （ ヮコーゲル C— 2 0 0 ) で分離精製して （S) —N—ベンジ卩キシカルボニルァ ゼチジン— 2—メタノールを淡黄色油状物として得た （0. 7 8 1 g、 収率 7 5 %) 。 また、 副生成物として （S) — 2— N—ベンジロキンカルボニル一 1， 4 —ブタンジオールを得た （0. 0 9 6 g、 収率 9 %) 。 実施例 9
(S) — N—ベンジロキシカルボニルァゼチジン一 2—カルボン酸の合成
Figure imgf000030_0001
反応フラスコに、 実施例 2で得られた （S) —N—ベンジロキンカルボニルァ ゼチジン一 2—メタノール （2. 2 1 g、 1 0. 0mmo l ) 、 TEMPO ( 1 5. 6 mg、 0. 1 mm o l ) 、 Na B r (3. 0 9 g、 3 0. 0 mmo 1 ) 、 酢酸ェチル （2 0 mL) 、 及ぴ、 水 （4mL) を加え、 これに次亜塩素酸ナトリ ゥム水溶液 （ナカライテスク、 5 OmL) /炭酸水素ナトリウム （2. 9 4 g、 3 5. 0 mmo I ) 混合物を、 5〜 1 0°Cで添加し、 更に 3時間攪拌を続けた。 反応液にチォ硫酸ナトリウム （0. 5 0 g、 3. 2 mmo 1 ) を加えて 5分間攪 拌した。 次に、 反応溶液に、 1 0 %硫酸を投入して溶液の pHを 2に調整した後 、 酢酸ェチルで抽出し （ 5 0 mL X 2回） 、 有機層を水 （ 5 0 mL X 2回） で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 これを濾過し濾液を濃縮して、 淡黄色油 状物を得た （2. 1 2 g) 。 そのプロ トン NMRスペク トル （図 6 ) より、 これ が目的の （S) —N—べンジロキンカルボニルァゼチジン一 2—力ルボン酸であ ることを確認した （収率 9 0. 0 %) 。
また、 これの光学純度をキラルカラム （CH I RALC E L、 OD— R、 ダイ セル化学工業社製） で分析したところ、 光学純度は 9 9. 2 %e eであった。 実施例 1 0
(S) -N- t—ブトキンカルボニルァゼチジン一 2—力ルボン酸の合成
OH TEMPO
-N-Boc
Figure imgf000030_0002
反応フラスコに、 実施例 5で得られた （S) — N— t—ブトキシカルボニルァ ゼチジン一 2—メタノール （2. 9 7 g、 1 5. 9 mmo 1 ) . TEMPO (2 5. 0 mg、 0. 1 5 9 mm o l ) 、 N a B r (4. 9 4 g、 4 7. 7 mm o 1 ) 、 酢酸ェチル （3 5 mL) 、 及び、 水 （7 mL) を加え、 これに次亜塩素酸ナ トリゥ厶水溶液 （ナカライテスク、 8 0 mL) ノ炭酸水素ナトリウム （4. 6 8 g、 5 5. 7 mmo l ) 混合物を、 5〜 1 0 °Cで添加し、 更に 3時間攪拌を続け た。 反応液にチ才硫酸ナトリウム （ 0. 7 9 g、 5. 0 6mmo l ) を加えて 5 分間攪拌した。 次に、 反応溶液に、 1 0 %硫酸を投入して溶液の pHを 2に調整 した後、 酢酸ェチルで抽出し （5 0mL x 2回） 、 有機層を水 （5 0 mL X 2回 ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 これを濾過し濾液を濃縮して、 白 色結晶を得た （ 3. 1 8 g) 。 そのプロ トン NMRスペク トル （図 7 ) より、 こ れが目的の （S) —N—ベンジロキンカルボニルァゼチジン一 2 _カルボン酸で あることを確認した （収率 9 9. 2 %) 。
また、 これの光学純度をキラルカラム （CH I RAL CEL、 OD— R、 ダイ セル化学工業社製） で分析したところ、 （S) —N—べンジロキシカルボニルァ ゼチジン一 2—力ルボン酸のみ検出され、 （R) —N—ベンジロキシカルボニル ァゼチジン一 2—力ルボン酸は検出されなかった。 実施例 1 1
(S) —ァゼチジン一 2—力ルボン酸の合成
Figure imgf000031_0001
反応フラスコに、 実施例 8で得られた （S) — N—ベンジロキ カルボニルァ ゼチジン一 2—力ルボン酸 （ 1. 5 0 g、 6. 3 8 mm o 1 ) 、 ノ、。ラジウム力一 ボン （ 1 0 %、 4 9 7 mg) 、 及び、 メタノール （1 5 mL) を加え、 2 5°C、 水素ガス雰囲気下で 3時間攢拌した。 パラジウム力一ボンを濾取し、 水で洗浄し 、 濾液と洗浄液とを合わせて濃縮して、 白色結晶を得た （0 . 5 8 g ) 。 そのプ 口 トン N M Rスぺク トル （図 8 ) より、 これが目的の （S ) —ァゼチジン一 2— カルボン酸であることを確認した （収率 9 0 ) 。 産業上の利用可能性
本発明のァゼチジン一 2—力ルボン酸及びその中間体の製造方法は、 上述の通 りであるので、 効率的かつ経済的である。 従って、 工業的に好適に実施すること ができる。 また、 製造工程中においてラセミ化を伴うことがないので、 光学活性 なァスパラギン酸から容易に得られる光学活性な 4一才キソ— 2—ァゼチジン力 ルボン酸誘導体から、 それに対応する光学活性なァゼチジン— 2—メタノール、 及び、 光学活性なァゼチジン一 2—カルボン酸を製造することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （ 1 ) ；
Figure imgf000033_0001
〔式中、 R' は、 水素原子、 炭素数 1〜3 0のアルキル基、 炭素数 6〜3 5のァ リール基、 炭素数？〜 3 6のァラルキル基、 又は、 式
S i R3 R" R5
(式中、 R3 、 R4 、 R5 は、 同一若しくは異なって、 炭素数 1〜3 0のアルキ ル基、 炭素数 6〜3 5のァリール基又は炭素数？〜 3 6のァラルキル基を表す。 ) で表されるシリル基を表す。 R2 は、 水素原子又は式
S i R6 R 7 R8
(式中、 RB 、 R7 、 R8 は、 同一若しくは異なって、 炭素数 1〜 3 0のアルキ ル基、 炭素数 6〜3 5のァリール基又は炭素数？〜 3 6のァラルキル基を表す。 ) で表されるシリル基を表す。 〕 で表される 4—ォキソ一 2—ァゼチジンカルボ ン酸誘導体をヒ ドリ ド還元して、 下記式 （2) ；
Figure imgf000033_0002
で表されるァゼチジン— 2—メタノールを製造し、 これをァミノ基保護剤で処理 して、 下記一般式 （3) ；
Figure imgf000034_0001
(式中、 Aは、 アミノ基保護基を表す。 ） で表される N保護ァゼチジン一 2—メ タノールを製造し、 これを酸化剤で処理して、 下記一般式 （4 ) ；
Figure imgf000034_0002
(式中、 Aは、 前記と同じ。 ） で表される N保護ァゼチジン— 2—力ルボン酸を 製造し、 更に、 これのアミノ基保護基を脱離させる
ことを特徴とする下記式 （5 ) ；
Figure imgf000034_0003
で表されるァゼチジン— 2 —カルボン酸の製造方法。
2 . R 1 力く、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチ ル基、 イソブチル基、 t —ブチル基、 又は、 ベンジル基である請求の範囲 1記載 のァゼチジン— 2 —カルボン酸の製造方法。
3. A力 ベンジロキシカルボニル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボ ニル基、 又は、 t一ブトキシカルボニル基である請求の範囲 1又は 2記載のァゼ チジン一 2—カルボン酸の製造方法。
4. 光学活性な （S) — 4—ォキソ— 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体から、 光 学活性な （S) —ァゼチジン一 2—力ルボン酸を製造するか、 又は、 光学活性な
(R) — 4—ォキソ一 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体から、 光学活性な （R) —ァゼチジン一 2—力ルボン酸を製造する請求の範囲 1、 2又は 3記載のァゼチ ジン一 2—カルボン酸の製造方法。
5. —般式 （ 1 ) で表される 4—ォキソ一 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体のヒ ドリ ド還元を、 前記 4—ォキソ— 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体を予めグリニ ヤー試薬で処理してから実施するか、 マグネシゥム塩の存在下において実施する 力、、 又は、 前記 4—ォキソ一 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体を予めグリニヤー 試薬で処理し、 かつ、 マグネシウム塩の存在下において実施する請求の範囲 1、 2、 3又は 4記載のァゼチジン— 2—力ルボン酸の製造方法。
6. —般式 （ 1 ) で表される 4一ォキソ一 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体のヒ ドリ ド還元を、 還元剤としてリチウムアルミニウムヒ ドリ ドを使用して実施する 請求の範囲 1、 2、 3、 4又は 5記載のァゼチジン— 2—力ルボン酸の製造方法
7. 一般式 （ 1 ) 中の R2 が式
S i R6 R7 RB
(式中、 R6 、 R7 、 R8 は、 同一若しくは異なって、 炭素数 1 ~3 0のアルキ ル基、 炭素数 6〜 3 5のァリール基又は炭素数 7〜 3 6のァラルキル基を表す。 ) で表されるシリル基である一般式 （ 1 ) で表される 4—ォキソ二 2—ァゼチジ ンカルボン酸誘導体のヒ ドリ ド還元を、 前記 4—ォキソ— 2—ァゼチジンカルボ ン酸誘導体を予めマグネシウム塩、 フッ素塩及び 4級アンモニゥムハライ ドで処 理した後に実施する請求の範囲 1、 2、 3、 4、 5又は 6記載のァゼチジン一 2 —カルボン酸の製造方法。
8. 下記一般式 （ 1 ) ；
Figure imgf000036_0001
〔式中、 R' は、 水素原子、 炭素数 1〜3 0のアルキル基、 炭素数 6〜 3 5のァ リール基、 炭素数？〜 3 6のァラルキル基、 又は、 式
S i R3 R4 R5
(式中、 R3 、 、 R5 は、 同一若しくは異なって、 炭素数 1〜3 0のアルキ ル基、 炭素数 6〜 3 5のァリール基又は炭素数？〜 3 6のァラルキル基を表す。 ) で表されるシリル基を表す。 R2 は、 水素原子又は式
S i R6 R7 R°
(式中、 R6 、 R7 、 Ra は、 同一若しくは異なって、 炭素数 1〜3 0のアルキ ル基、 炭素数 6〜 3 5のァリール基又は炭素数 7〜 3 6のァラルキル基を表す。 ) で表されるシリル基を表す。 〕 で表される 4一ォキソ一 2—ァゼチジンカルボ ン酸誘導体をヒ ドリ ド還元して、 下記式 （2) ；
Figure imgf000036_0002
で表されるァゼチジン一 2—メタノールを製造し、 これをァミノ基保護剤で処理 して、 下記一般式 （3) ；
Figure imgf000037_0001
(式中、 Aは、 アミノ基保護基を表す。 ） で表される N保護ァゼチジン一 2—メ タノールを製造し、 これを酸化剤で処理する
ことを特徴とする下記一般式 （4 ) ；
Figure imgf000037_0002
(式中、 Aは、 前記と同じ。 ） で表される N保護ァゼチジン一 2—カルボン酸の 製造方法。
9 . R ' 力、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチ ル基、 イソプチル基、 t—ブチル基、 又は、 ベンジル基である請求の範囲 8記載 の N保護ァゼチジン— 2—カルボン酸の製造方法。
1 0 . A力く、 ベンジロキンカルボニル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカル ボニル基、 又は、 t 一ブトキシカルボニル基である請求の範囲 8又は 9記載の N 保護ァゼチジン— 2—カルボン酸の製造方法。
1 1 . 光学活性な （S ) — 4 _ォキソ一 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体から、 光学活性な （S ) — N保護ァゼチジン一 2—力ルボン酸を製造するか、 又は、 光 学活性な （R ) — 4 —ォキソ— 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体から、 光学活性 な （R) — N保護ァゼチジン一 2—カルボン酸を製造する請求の範囲 8、 9又は 1 0記載の N保護ァゼチジン— 2—カルボン酸の製造方法。
1 2. —般式 （ 1 ) で表される 4—ォキソ— 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体の ヒ ドリ ド還元を、 前記 4—ォキソ一 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体を予めグリ ニヤ一試薬で処理してから実施するか、 マグネシウム塩の存在下において実施す るか、 又は、 前記 4—才キソ一 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体を予めグリニャ —試薬で処理し、 かつ、 マグネシウム塩の存在下において実施する請求の範囲 8 、 9、 1 0又は 1 1記載の N保護ァゼチジン一 2—力ルボン酸の製造方法。
1 3. 一般式 （ 1 ) で表される 4一ォキソ一 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体の ヒ ドリ ド還元を、 還元剤としてリチウムアルミニウムヒ ドリ ドを使用して実施す る請求の範囲 8、 9、 1 0、 1 1又は 1 2記載の N保護ァゼチジン— 2—カルボ ン酸の製造方法。
1 4. 一般式 （ 1 ) 中の R2 が式
S i R6 R7 R8
(式中、 Rs 、 R7 、 RB は、 同一若しくは異なって、 炭素数 1〜3 0のアルキ ル基、 炭素数 6〜3 5のァリール基又は崁素数？〜 3 6のァラルキル基を表す。 ) で表されるシリル基である一般式 （ 1 ) で表される 4—ォキソ— 2—ァゼチジ ンカルボン酸誘導体のヒ ドリ ド還元を、 前記 4—ォキソ _ 2—ァゼチジンカルボ ン酸誘導体を予めマグネシウム塩、 フッ素塩及び 4級アンモニゥムハライ ドで処 理した後に実施する請求の範囲 8、 9、 1 0、 1 1、 1 2又は 1 3記載の N保護 ァゼチジン一 2—カルボン酸の製造方法。
1 5. 下記一般式 （ 1 ) ；
Figure imgf000039_0001
〔式中、 R1 は、 水素原子、 炭素数 1〜3 0のアルキル基、 炭素数 6〜 3 5のァ リール基、 炭素数？〜 3 6のァラルキル基、 又は、 式
S i R3 R4 R5
(式中、 R3 、 IT 、 R5 は、 同一若しくは異なって、 炭素数 1〜3 0のアルキ ル甚、 炭素数 6〜 3 5のァリール基又は炭素数？〜 3 6のァラルキル基を表す。 ) で表されるシリル基を表す。 R2 は、 水素原子又は式
S i R6 R7 R9
(式中、 R6 、 R7 、 R8 は、 同一若しくは異なって、 炭素数 1〜3 0のアルキ ル基、 炭素数 6〜 3 5のァリール基又は炭素数 7〜 3 6のァラルキル基を表す。 ) で表されるシリル基を表す。 〕 で表される 4一ォキソ一 2—ァゼチジンカルボ ン酸誘導体をヒ ドリ ド還元して、 下記式 （2) ；
Figure imgf000039_0002
で表されるァゼチジン一 2—メタノールを製造し、 これをァミノ基保護剤で処理 する
ことを特徵とするとする下記一般式 （3) ；
Figure imgf000040_0001
(式中、 Aは、 アミノ基保護基を表す。 ） で表される N保護ァゼチジン一 2—メ タノ一ルの製造方法。
1 6 . R ' 力く、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n —ブ チル基、 イソブチル基、 t—ブチル基、 又は、 ベンジル基である請求の範囲 1 5 記載の N保護ァゼチジン— 2—メタノ一ルの製造方法。
1 7 . A力く、 ベンジロキシカルボニル基、 メ トキシカルボ二ル甚、 エトキンカル ボニル基、 又は、 t 一ブトキシカルボニル基である請求の範囲 1 5又は 1 6記載 の N保護ァゼチジン一 2—メタノールの製造方法。
1 8 . 光学活性な （S ) _ 4 —ォキソ一 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体から、 光学活性な （S ) —N保護ァゼチジン— 2 —メタノールを製造する力、、 又は、 光 学活性な （R ) — 4 —ォキソ _ 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体から、 光学活性 な （R ) — N保護ァゼチジン— 2—メタノールを製造する請求の範囲 1 5、 1 6 又は 1 7記載の N保護ァゼチジン— 2 —メタノールの製造方法。
1 9 . 一般式 （ 1 ) で表される 4 _ォキソ— 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体の 還元を、 前記 4一才キソー 2 ァゼチジンカルボン酸誘導体を予めグリニヤー試 薬で処理してから実施するか、 マグネシウム塩の存在下において実施するか、 又 は、 前記 4 一ォキソ— 2 —ァゼチジンカルボン酸誘導体を予めグ ニヤ一試薬で 処理し、 かつ、 マグネシウム塩の存在下において実施する請求の範囲 1 5、 1 6 、 1 7又は 1 8記載の N保護ァゼチジン— 2 —メタノールの製造方法。
2 0. 一般式 （ 1 ) で表される 4—ォキソ— 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体の ヒ ドリ ド還元を、 還元剤としてリチウムアルミニウムヒ ドリ ドを使用して実施す る請求の範囲 1 5、 1 6、 1 7、 1 8又は 1 9記載の N保護ァゼチジン一 2—メ タノールの製造方法。
2 1. —般式 （ 1 ) 中の R2 が式
S i R6 R7 R8
(式中、 Rs 、 R7 、 Re は、 同一若しくは異なって、 炭素数 1〜3 0のアルキ ル基、 炭素数 6〜 3 5のァリール基又は炭素数？〜 3 6のァラルキル基を表す。 ) で表されるシリル基である一般式 （ 1 ) で表される 4ーォキソ一 2—ァゼチジ ンカルボン酸誘導体のヒ ドリ ド還元を、 前記 4 _ォキソ— 2 _ァゼチジンカルボ ン酸誘導体を予めマグネシウム塩、 フッ素塩及び 4級アンモニゥムハライ ドで処 理した後に実施する請求の範囲 1 5、 1 6、 1 7、 1 8、 1 9又は 2 0記載の N 保護ァゼチジン— 2—メタノールの製造方法。
2 2. 下記一般式 （ 1 ) ；
Figure imgf000041_0001
〔式中、 R1 は、 水素原子、 炭素数 1〜3 0のアルキル基、 炭素数 6〜 3 5のァ リール基、 炭素数？〜 3 6のァラルキル基、 又は、 式
S i R3 R4 R5
(式中、 R3 、 R4 、 R5 は、 同一若しくは異なって、 炭素数 1 3 0のアルキ ル基、 炭素数 6〜 3 5のァリール基又は炭素数？〜 3 6のァラルキル基を表す。 ) で表されるシリル基を表す。 R2 は、 水素原子又は式 S i Re R7 RB
(式中、 R6 、 R7 、 RB は、 同一若しくは異なって、 炭素数 1〜3 0のアルキ ル基、 炭素数 6〜 3 5のァリール基又は炭素数？〜 3 6のァラルキル基を表す。 ) で表されるシリル基を表す。 〕 で表される 4一ォキソ— 2—ァゼチジンカルボ ン酸誘導体をヒ ドリ ド還元する
ことを特徴とする下記式 （2 ) ；
Figure imgf000042_0001
で表されるァゼチジン一 2—メタノ一ルの製造方法。
2 3. R' 力、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブ チル基、 イソブチル基、 t _ブチル基、 又は、 ベンジル基である請求の範囲 2 2 記載のァゼチジン一 2—メタノールの製造方法。
2 4. 光学活性な （S) — 4—ォキソ一 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体から、 光学活性な （S) —ァゼチジン— 2—メタノールを製造するか、 又は、 光学活性 な （R) — 4—ォキソ一 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体から、 光学活性な （R ) —ァゼチジン— 2—メタノールを製造する請求の範囲 2 2又は 2 3記載のァゼ チジン一 2—メタノ一ルの製造方法。
2 5. 一般式 （ 1 ) で表される 4—ォキソ一 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体の 還元を、 前記 4—ォキソ— 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体を予めグリニャ一試 薬で処理してから実施するか、 マグネシウム塩の存在下において実施するか、 又 は、 前記 4—ォキソ— 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体を予めグリニャ一試薬で 処理し、 かつ、 マグネシウム塩の存在下において実施する請求の範囲 2 2、 2 3 又は 2 4記載のァゼチジン一 2—メタノールの製造方法。
2 6. 一般式 （ 1 ) で表される 4—ォキソー 2—ァゼチジンカルボン酸誘導体の ヒ ドリ ド還元を、 還元剤としてリチウムアルミニウムヒ ドリ ドを使用して実施す る請求の範囲 2 2、 2 3、 2 4又は 2 5記載のァゼチジン _ 2 —メタノールの製 造方法。
2 7. 一般式 （ 1 ) 中の R2 が式
S i RB R7 R8
(式中、 R6 、 R7 、 R8 は、 同一若しくは異なって、 炭素数 1〜3 0のアルキ ル基、 炭素数 6〜3 5のァリール基又は炭素数？〜 3 6のァラルキル基を表す。 ) で表されるシリル基である一般式 （ 1 ) で表される 4 _ォキソ一 2—ァゼチジ ン力ルポン酸誘導体のヒ ドリ ド還元を、 前記 4 _ォキソ— 2 —ァゼチジンカルボ ン酸誘導体を予めマグネシウム塩、 フッ素塩及び 4級アンモニゥムハライ ドで処 理した後に実施する請求の範囲 2 2、 2 3、 2 4、 2 5又は 2 6記載のァゼチジ ンー 2— タノ一ルの製造方法。
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