WO1998046268A1 - Composition medicamenteuse - Google Patents

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WO1998046268A1
WO1998046268A1 PCT/JP1998/001585 JP9801585W WO9846268A1 WO 1998046268 A1 WO1998046268 A1 WO 1998046268A1 JP 9801585 W JP9801585 W JP 9801585W WO 9846268 A1 WO9846268 A1 WO 9846268A1
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WO
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hydrogen atom
surfactants
independently
hydroxy
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PCT/JP1998/001585
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English (en)
French (fr)
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Fumio Shimojo
Sumihisa Kimura
Takeo Hirose
Satoshi Ueda
Rinta Ibuki
Norio Ohnishi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
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    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a poorly water-soluble drug and two or more surfactants, and particularly to a pharmaceutical composition having extremely excellent dissolution characteristics and oral absorbability. Note that the pharmaceutical composition of the present invention is used in the medical field.
  • solid dispersions in which a drug such as hydroxyx : oral virmethylcellulose is solidified with the drug.
  • solid dispersions are also provided for the following FK506, which is well known for its excellent immunosuppressive activity and is poorly soluble in water (some, FR-900: 506).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-2777321 Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-2777321.
  • the present invention comprises a poorly water-soluble drug and two or more surfactants, and at least one of the two or more surfactants dissolves the poorly water-soluble drug and other surfactants.
  • the gist of the present invention is a pharmaceutical composition and a method for producing the same, which are characterized in that: This will be described in detail below.
  • the "poorly water-soluble drug” which can be applied in the pharmaceutical composition of the present application may be any drug that is poorly soluble in water.
  • each pair of adjacent spacers are each independently
  • a) represents two adjacent hydrogen atoms
  • the bond may form another bond with the carbon atom; in addition, R 2 may be an alkyl group;
  • R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a protected hydroxy group, or an alkyloxy group, or may together with R 1 represent an oxo group;
  • R 8 and R 9 independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted with one or more hydroxy groups, an alkenyl group, an alkenyl group substituted with one or more hydroxy groups, or an alkyl group substituted with one or more oxo groups.
  • X is Okiso group, (hydrogen atom, arsenic Dorokishi group), (hydrogen atom, hydrogen atom), or group represented by the formula one CH 2 ⁇ one,
  • Y represents an oxo group, (hydrogen atom, hydroxy group), (hydrogen atom, hydrogen atom), or a group represented by the formula N—NR ”R 12 or N—OR 1: i ,
  • R "and R” independently represent a hydrogen atom, an ⁇ / alkyl group, an aryl group or a tosyl group
  • R 1:;: 5 was or independently a hydrogen atom an alkyl group,, R H, R ir R " ⁇ R 17, R 18, R 19, R 22 and R 2
  • R 21 independently Okiso group or each independently, (R 2 ( 'a, hydrogen atom) and (R 21 a, may be a hydrogen atom), R 2n a and R 21 a is Independently a hydroxy group, an alkyloxy group, or a group represented by the formula OCH 2 OCH 2 CH 2 OCH : 3 ⁇ 4 , or
  • R 21 a represents a protected human Dorokishi group, further R 'a and R a may represent together oxygen atom in an epoxide ring Te summer,
  • n 1 or '2.
  • Y, R 1 "and R 23 together with the carbon atom to which they are attached, are a saturated or unsaturated 5- or 6-membered nitrogen atom, a sulfur atom and / or It may represent a heterocyclic group containing an oxygen atom, and the heterocyclic group may be an alkyl group, a hydroxy group, an alkyl group substituted by one or more hydroxy groups, an alkyloxy group, a benzyl group, and It may be substituted by one or more groups selected from the group represented by CH 2 Se (C 6 H,)).
  • the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is known as a substance having an immunosuppressive action (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-148181, Japanese Patent Publication No. 0: 3 FK506 is particularly suitable for rejection of organs such as heart, liver, kidney, bone marrow, skin, cornea, lung, knee, small intestine, muscle, nerve, limb, etc. It is used for the treatment and prevention of autoimmune diseases.
  • the above compound (I) and its pharmaceutically acceptable salts can be obtained in the same way as disclosed in the above two patent publications: In particular, Streptomyces cuckae 9 9 9 3 (No. 927 No. 9/27) (Ministry of International Trade and Industry, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology)
  • lower means a group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl group examples include a linear or branched aliphatic hydrocarbon residue, for example, lower alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, neobentyl, and hexyl.
  • alkenyl group examples include a straight-chain or branched-chain aliphatic hydrocarbon residue containing one double bond. Lower alkenyl groups such as (aryl), butyr, methylpropenyl, pentenyl, hexenyl;
  • aryl group examples include phenyl, tolyl, xylyl, cumenyl, mesityl, naphthyl and the like:
  • Suitable protecting groups in the "protected hydroxy group” include, for example, lower groups such as methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, isopropizolethiomethyl, petit / rethiomethyl, isobutylthiomethyl and hexylthiomethyl.
  • lower groups such as methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, isopropizolethiomethyl, petit / rethiomethyl, isobutylthiomethyl and hexylthiomethyl.
  • 1 one (lower alkylthio) (lower) alkyl groups such as alkylthiomethyl group, and c as preferred, to c 4 alkylthiomethyl group, most preferably methylthiomethyl group as the:
  • tri (lower) alkylsilyl such as trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl, tertiary butyl-dimethylsilyl, tritertiary butylsilyl, etc.
  • tertiary butyl / ledimethylsilyl and tertiary butyldiphenylsilyl groups are preferably tertiary butyl / ledimethylsilyl and tertiary butyldiphenylsilyl
  • aliphatic acryl group examples include, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, phenolyl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, carboxyacetyl, carboxypropionyl, carboxybutyryl, carboxyhexanol, and the like.
  • a lower alkanoyl / re group optionally having one or more suitable substituents such as carboxy, for example, cyclohexylpyroxyacetyl, cyclobutyloxyflopionyl, cyclohexyloxybutyryl Having at least one suitable substituent such as lower alkyl, such as menthyloxyacetyl, menthyloxypropionyl, menthyloxybutyryl, menthyloxypentanoyl, menthyl / reoxyhexanoyl, etc.
  • suitable substituents such as carboxy, for example, cyclohexylpyroxyacetyl, cyclobutyloxyflopionyl, cyclohexyloxybutyryl Having at least one suitable substituent such as lower alkyl, such as menthyloxyacetyl, menthyloxypropionyl, menthyloxybutyryl, menthyloxypentanoyl,
  • the filtrate include lower alkyl force Rubamoiru group having one or more substituent.
  • the aromatic acyl group may have one or more suitable substituents such as nitro, for example, benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoinole, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl, nitronaphthoyl, etc.
  • Aryloyl groups for example, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, xylenesulfonyl, naphthalenesulfonyl / f, Examples include an arenesulfonyl group which may have one or more suitable substituents such as nodogen.
  • Examples of the aliphatic acyl group substituted with an aromatic group include, for example, fluoracetyl and phenylpropionyl.
  • Fenizolebutyryl 2-trifluoromethylisole 2-methoxy-2-phenyl Lower alkoxy and trihalo (lower), such as diruacetyl, 2-ethyl-1 2 _ trif / leo methyl-1,2-phenylenolecetinole, 2 _ trifluorescein methinole 1-2-bromoboxyl 2-phenyl-2-acetyl Al (lower) alkanoyl groups which may have one or more suitable substituents, such as ⁇ / alkyl.
  • a more preferred Ashiru group which may have a carboxy C, -C 4 Arukanoiru groups, cycloalkyl having two (Ci Cj alkyl cycloalkyl moiety (C 5 -C ") Arukiruokishi (C , To C 4 ) alkanoyl group, camphorsulfonyl group, carboxy (C! To C 4 ) alkyl carbamoyl group, tri (c, to c 4 ) alkylsilyl (c, to c 4 ) alkoxycarbonyl
  • Nzoiru, dinitro base Nzoiru include ® one Dobenzensu Ruhoniru and 2-triflate Ruo Russia methyl-2-main butoxy one 2- Fueniruasechi le;
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) is a non-toxic, pharmaceutically acceptable conventional salt, for example, sodium metal salt, potassium metal salt such as potassium salt, for example, calcium salt, magnesium salt and the like. Salts with inorganic or organic bases such as alkaline earth metal salts such as ammonium salts, ammonium salts such as triethylamine salts and amine salts such as N-benzyl / le-N-methylamine salts.
  • one or more pairs of stereoisomers such as optical isomers and geometric isomers may be present due to a conformer or an asymmetric carbon atom and a double bond. Conformers or isomers are within the scope of the present invention. Is included.
  • the compound (I) and a salt thereof can form a solvate, and such a solvate is also included in the scope of the present invention.
  • Preferred hydrates include hydrate and ethanolate.
  • tricyclo compounds (I) are those in which each pair of adjacent columns of R 3 and R 4 , R 5 and R "is the other bond formed between the carbon atom to which they are bonded and R 8 and R 23 are independently a hydrogen atom, R 9 is a hydroxy group, R 1 () is a methyl, ethyl, propyl or aryl group, X is (hydrogen atom, hydrogen atom) or oxo group, Y Okiso group, R ", R 15, R 16, R 17, R 18, R"' and R' R are each methyl, and R 2 "'independently (R 2 (' a, is a hydrogen atom) or (R 21 a, hydrogen atom), (wherein R 2 ( 'a and R 21 a each human Dorokishi group or an alkoxy group, or R,' - '' a is protected human Dorokishi group), n is a compound represented by 1 or 2.
  • FK 506 is one of the most preferred compounds among the tricycl
  • two or more surfactants are used, but are pharmaceutically acceptable.
  • the natural and synthetic surfactants available two or more can be appropriately selected and used. Among them, various types of natural surfactants of animal or plant origin can be used, and synthetic surfactants of any cationic, anionic or nonionic nature can be used.
  • C .: At least one of the two or more surfactants used in the present invention may be a liquid in which a poorly water-soluble drug and another surfactant are dissolved, and For example, one or more of the following surfactants can be selected.
  • Tetraglyceryl monocaprylate (trade name: Sef soll — 618, etc.), Tetraglycerin hexacaprylate (trade name: Sef sol—666, etc.), etc. • Diester diester
  • it is propylene dalycol mono or di-fatty acid ester, and more preferably, it is pyrene glycol monocaprylate.
  • a force that can be selected from the above-mentioned surfactants for example, 1 or 2 of the following surfactants: You can choose more than n
  • it is a boroxyshethylene derivative, more preferably a borokshylene hardened castor oil (for example, HC 160).
  • a borokshylene hardened castor oil for example, HC 160.
  • a conventional thickener such as carboxyborylene
  • a coloring agent such as carboxyborylene
  • a sweetener such as a styrene
  • a fragrance such as a styrene
  • a diluent such as a styrene
  • the method for preparing the pharmaceutical composition of the present invention is as follows. A poorly water-soluble drug and two or more surfactants are mixed and mixed by a usual method such as stirring. By dissolving a poorly water-soluble drug and another surfactant in at least one of the two or more surfactants, the pharmaceutical composition of the present invention in a solution state can be manufactured.
  • the content of each component in the pharmaceutical composition of the present invention is desirably variously set according to the type thereof.
  • the following contents are preferable.
  • the effective dosage of a poorly water-soluble drug will vary depending on the age and type of the disease, or the extent of the disease, during the treatment, but usually the active ingredient is about 0.01 to 1 000 mg per day, preferably 0. 05-500 mg, more preferably 0.1-100 mg is used for the treatment of disease, and generally averages about 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 1 (:) mg 50 mg, 100 mg, 250 mg, and 500 mg are given.
  • the content of the poorly water-soluble drug in the pharmaceutical composition is 0.01 to 20%, more preferably 0.1 to 10 with respect to the total amount. / 0 is recommended.
  • surfactants that do not “dissolve poorly water-soluble drugs and other surfactants” are 0.1 to 80%, preferably 0.5 to 80% of the total amount. It is recommended to be 60%, more preferably 1-40%.
  • the preferred mixing ratio (weight ratio) of the poorly water-soluble drug and the surfactant is 1: 0.5 to 100, more preferably 1: 1 to 50, and most preferably 1: 2 to 30. . ::
  • the dissolution test was performed according to the Japanese Pharmacopoeia Method 2 (paddle method).
  • the test liquid was 500 m 1 of water, and the rotation speed of the paddle was 50 rpm.
  • the composition A prepared in Example 2 was filled into No. 4 capsule (200 1) and added to the test solution. Take 0.5 ml of the test solution at 15, 20, 30, 45, and 60 minutes. This is filtered through a filter having a bore size of 0.5 / m, 100 ⁇ l is collected, mixed with an equal amount of methanol, and analyzed by high performance liquid chromatography. As a result of measuring the dissolution property of FK506 from Composition I by the above operation, T50% was found to be 22.0 soils.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a filter composition having excellent solubilizing ability, excellent stability and operability, high absorption efficiency, and oral absorption with a small fluctuation range.
  • this composition can be used for administration routes such as external use, injection, eye drops, and nasal drops.
  • the composition When used as an oral preparation, the composition should be taken directly as a carcass or dispersed in advance in water or juice before use as a liquid or as an external preparation. It can be dispersed and used as a lotion.
  • the composition When used as an injection, the composition is dispersed in water, physiological saline and the like and administered.
  • When it is used as a nasal drop it can be dispersed in water beforehand and then used as an eye drop :: When used as an eye drop, it can be dispersed in water, an isotonic buffer, etc. in advance to make it into the eye drop.
  • the dissolution rate and / or the release rate of the drug can be adjusted to obtain a sustained-release preparation.
  • the tricyclo compound (I) is used as the poorly water-soluble drug,
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be useful for treating and preventing the following diseases and conditions:
  • Autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Hashimoto's thyroiditis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, and diabetes mellitus:
  • formulations of tricyclo compound (I) are useful for the treatment and prevention of the following diseases:
  • Inflammatory and hyperproliferative skin diseases and immunologically mediated skin diseases eg, psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, chickenpox
  • Pemphigus epidermolysis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, erythema, cutaneous eosinophilia, lupus erythematosus, acne and alopecia areata):
  • Eye diseases of autoimmune diseases e.g. keratoconjunctivitis, spring conjunctivitis, Uveitis associated with Behcet's disease, keratitis, herpes keratitis, keratoconus keratitis, corneal epithelial dystrophy, corneal vitiligo
  • keratoconjunctivitis e.g. keratoconjunctivitis, spring conjunctivitis, Uveitis associated with Behcet's disease, keratitis, herpes keratitis, keratoconus keratitis, corneal epithelial dystrophy, corneal vitiligo
  • Pemphigus Mohr's ulcer
  • scleritis Graves' eye disorder
  • Falk Toichi Koyanagi-Ichiharada syndrome keratoconjunctivitis sicca (dry eye), flicten, iridocyclitis, s
  • Reversible obstructive airway disease eg, bronchial asthma, allergic asthma, endogenous asthma, exogenous asthma and dusty asthma, especially chronic or refractory asthma (eg, late asthma and airway responsiveness)
  • Mucosal and vascular inflammation eg, gastric ulcer, vascular injury due to ischemia and thrombosis, ischemic bowel disease, enteritis, necrotizing enterocolitis, intestinal injury due to burns, leuco Trien B 4 — Mediated disease:
  • Intestinal inflammation / allergy eg, pediatric steatosis, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, and ulcerative colitis
  • Nephropathy eg, interstitial nephritis, Good Bastian syndrome, hemolytic uremic syndrome, and diabetic nephropathy
  • Neurological disorders eg polymyositis, Guillain-Barre syndrome, Meniere's disease, polyneuritis, polyneuritis, solitary neuritis, cerebral infarction, Alzheimer's disease, Birkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS ) And nerve roots.
  • Cerebral ischemic disease head injury (eg, cerebral hemorrhage (eg, subarachnoid hemorrhage, intracerebral hemorrhage), cerebral thrombosis, cerebral embolism, cardiac arrest, stroke, transient ischemic attack, hypertensive encephalopathy): endocrine disease (Eg, hyperthyroidism and Basedow's disease);
  • Hematological disorders eg, pure erythroblastosis, aplastic anemia, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, agranulocytosis, pernicious anemia, megaloblastic cells Anemia and erythropoiesis:
  • Bone diseases eg. osteoporosis
  • Respiratory diseases eg, sarcoidosis (sarcoidosis), pulmonary fibrosis and idiopathic interstitial pneumonia
  • sarcoidosis sarcoidosis
  • pulmonary fibrosis pulmonary fibrosis
  • idiopathic interstitial pneumonia e.g, pulmonary fibrosis and idiopathic interstitial pneumonia
  • Skin diseases eg, dermatomyositis, leukoplakia vulgaris, ichthyosis vulgaris, photosensitivity and cutaneous T-cell lymphoma:
  • Circulatory system diseases eg, arteriosclerosis, atherosclerosis, aortitis syndrome, polyarteritis nodosa and cardiomyopathy
  • Collagenous Diseases eg, scleroderma, Nigerna granulomas and Cidaren's syndrome
  • adiposity eosinophilic fasciitis: periodontal disease [eg, gingiva, periodontal, alveolar bone, Damage to cement]:
  • Nephrotic syndrome eg, glomerulonephritis
  • androgenetic or senile alopecia muscular dystrophy: pyoderma and Sezari syndrome
  • chromosomal abnormalities eg, Dund syndrome
  • Reactive oxygen-mediated diseases eg, damage caused by organ damage (preservation, transplantation, or ischemic disease (thrombosis, myocardial infarction, etc.); ischemic blood flow damage to organs (heart, liver, kidney, gastrointestinal tract, etc.)
  • organ damage preservation, transplantation, or ischemic disease (thrombosis, myocardial infarction, etc.); ischemic blood flow damage to organs (heart, liver, kidney, gastrointestinal tract, etc.)
  • Intestinal disorders eg, endotoxin shock, pseudomembranous colitis, colitis due to drugs or radiation.
  • Renal disorders eg ischemic acute renal failure, chronic renal failure:
  • Pulmonary diseases eg, poisoning due to pulmonary oxygen or drugs (eg, Barakote, bleomycin), lung cancer, emphysema):
  • Eye diseases for example, cataracts, iron deposition (iron sclerosis), retinitis, pigmentation, senile spot alteration, vitreous scar, alkaline burn cornea:
  • Dermatitis eg, erythema multiforme, flocculant immunoglobulin A dermatitis, cement dermatitis: and other diseases (eg, gingivitis, periodontitis, sepsis, ⁇ inflammation, or environmental pollution)
  • Autoimmune diseases and inflammatory conditions e.g., primary mucosal edema, autoimmune atrophic gastritis, premature menopause, male infertility, juvenile diabetes, pemphigus vulgaris, pemphigus, sympathetic ophthalmitis, crystalline Uveitis, idiopathic leukopenia, active chronic hepatitis, idiopathic cirrhosis, lupus erythematosus, autoimmune orchitis, arthritis (eg osteoarthritis) or polychondritis):
  • inflammatory conditions e.g., primary mucosal edema, autoimmune atrophic gastritis, premature menopause, male infertility, juvenile diabetes, pemphigus vulgaris, pemphigus, sympathetic ophthalmitis, crystalline Uveitis, idiopathic leukopenia, active chronic hepatitis, idiopathic cirrhosis, lupus ery
  • HIV Human immunodeficiency virus
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • the preparation of the tricyclo compound (I) has a liver regenerating effect and / or a stimulating effect on hepatocyte hypertrophy and hyperplasia. Therefore, the pharmaceutical composition of the present application is useful for treating liver disease [eg, immunogenic disease (Autoimmune liver disease, chronic autoimmune liver disease such as primary biliary cirrhosis or cholangitis), partial hepatectomy, acute liver necrosis (eg, toxic, viral hepatitis, shock or Treatment of hepatitis B, non-A non-B hepatitis, cirrhosis and hepatic dysfunction (eg, fulminant hepatitis, late-onset hepatitis and hepatic dysfunction from acute to chronic)
  • liver disease eg, immunogenic disease (Autoimmune liver disease, chronic autoimmune liver disease such as primary biliary cirrhosis or cholangitis), partial hepatectomy, acute liver necrosis (eg, toxic, viral hepatitis, shock
  • tricyclo compound (I) have potent chemotherapeutic effects, prevent and treat cytomegalovirus infection, anti-inflammatory effects, inhibitory activity against beptidyl loop oral lysomerase or rotamase, antimalarial activity, anti-malarial activity, It is useful for the prevention and treatment of various diseases by its pharmacological action such as tumor activity.
  • chemotherapeutic effects prevent and treat cytomegalovirus infection, anti-inflammatory effects, inhibitory activity against beptidyl loop oral lysomerase or rotamase, antimalarial activity, anti-malarial activity, It is useful for the prevention and treatment of various diseases by its pharmacological action such as tumor activity.

Description

明 細 書
医薬組成物
技術分野
この発明は、 難水溶性薬物と 2以上の界面活性剤とからなる医薬組成物に関 するものであり、 極めて優れた溶出特性および経口吸収性等を有する医薬組成 物に関すろものであろ， 尚、本願発明の医薬組成物は医療の分野で利用される。 技術背景
水に難溶性の薬物の製剤、 特に経口製剤を提供するに際しては、 ヒ ドロキシ フ :口ビルメチルセルロースのような重合体と薬物を固溶化した固体分散体を調 製することが行われており、 例えば、 優れた免疫抑制作用がよく知られ、 水に 対し難溶性の下記 F K 5 0 6 (あるレ、は F R— 9 0 0 5 0 6 ) についても同様 に、 そのような固体分散体が提供されている （特開昭 6 2— 2 7 7 3 2 1号）。
Figure imgf000003_0001
一般名 ： タクロリムス
化学名 ： 1 7 —ァリル一 1， 1 4—ジヒ ドロキシ一 1 2— [ 2 - ( 4 —ヒ ドロキシ一 3—メ トキシシク口へキシル） 一 1 —メチル ビュル] — 2 3， 2 5—ジメ トキシ一 1 3， 1 9， 2 1， 2 7—テ トラメチル一 1 1 , 2 8—ジォキサ一 4ーァザトリシ クロ [ 2 2 · 3 . 1 . 0 4' 9] ォクタコス一 1 8—ェン一 2 , 3， 1 0， 1 6—テトラオン しかしながら、 それらの固体分散体の経口吸収性は、 ややばらつく傾向があ るといわれていろ。
本発明の発明者らは鋭意研究の結果、 水に難溶性の薬物 （難水溶性薬物） で あっても、 溶出特性に優れ、 吸収効率が高く、 ばらつきの少ない経口吸収性等 の優れた特性を有すろ医薬組成物を発明すろに到った。 発明の開示
この発明は、 難水溶性薬物と 2以上の界面活性剤とからなり、 その 2以上の 界面活性剤のうち、 少なくとも 1の界面活性剤が難水溶性薬物及び他の界面活 性剤を溶解していろことを特徴とすろ医薬組成物とその製造方法を発明の要旨 とすろ。 以下に詳細に説明する。
本願の医薬組成物において適用できろ 「難水溶性薬物」 とは、 水に対し難溶 性の薬物であればよく、 例えば、 前記 F K 5 0 6を代表化合物とする下記トリ シクロ化合物 （ I ) 、 またはその医薬として許容される塩が挙げられる::
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1および R2 、 R:i および R4 、 R3 および R" の隣接すろそれぞれ の対は、 各々独立して、
a) 2つの隣接すろ水素原子を表わすか、 もしくは
b) 結合していろ炭素原子との間でもうひとつの結合を形成しても よく、 それに加え、 R2 はアルキル基であってもよく、
R7は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 保護されたヒ ドロキシ基、 もしくはアルキル ォキシ基を表わすか、 または R1と共になつてォキソ基を表わしていてもよく、
R8 および R9は独立して、 水素原子、 ヒ ドロキシ基を、
R1"は水素原子、 アルキル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換された アルキル基、 アルケニル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換されたァルケ ニル基、 またはォキソ基によって置換されたアルキル基を、
Xはォキソ基、 （水素原子、 ヒ ドロキシ基） 、 （水素原子、 水素原子） 、 また は式一 CH2〇一で表わされる基を、
Yはォキソ基、 （水素原子、 ヒ ドロキシ基） 、 （水素原子、 水素原子） 、 また は式 N— NR"R12もしくは N— OR1:iで表わされる基を、
R"および R"は独立して水素原子、 ァ/レキル基、 ァリ一ル基またはトシル基 を、
R1:;、 RH、 Rir R"\ R17、 R18、 R19、 R22および R2:5は独立して水素原子ま たはアルキル基を、
および R21は、 独立してォキソ基、 または各々独立して （R2('a、 水素原 子） および （R21a、 水素原子） であってもよく、 R2na および R21a は独立して ヒ ドロキシ基、 アルキルォキシ基、 もしくは、 式 OCH2OCH2CH2OCH:¾で 表わされる基、 または
R21aは保護されたヒ ドロキシ基を表わし、 さらに R 'aおよび R aは共になつ てエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、
nは 1または' 2を表わす。
上記の意味に加え、 さらに Y、 R1"および R23はそれらが結合している炭素 原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5員もしくは 6員環からなる窒素原 子、 硫黄原子および もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていても よいが、 その複素環基は、 アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 1以上のヒ ドロキシ基 によって置換されたアルキル基、 アルキルォキシ基、 ベンジル基および式— C H2S e (C6H,) で表わされる基から選ばれる 1以上の基によって置換されて いてもよレヽ） 。
化合物 （ I ) または医薬として許容されるその塩は、 免疫抑制作用を有する 物質として公知であり （特開昭 6 1— 1 4 8 1 8 1号公報、 ョ一口ツバ特許公 開第 0 :3 23 0 4 2号参照） 、 特に F K 50 6は、 心臓、 肝臓、 腎臓、 骨髄、 皮膚、 角膜、 肺臓、 膝臓、 小腸、 筋、 神経、 四肢等の臓器移植におけろ拒絶反 応ゃ各種自己免疫疾患の治療 ·予防等における利用がなされている。 上記化合物 （ I ) とその医薬的に許容される塩は、 上記の 2つの特許公報に 開示されたものと同一の方法で得られる:： 特に、 ス トレプトミセス ·ックバエ ンシス N ο . 9 9 9 3 (微ェ研条寄第 9 2 7号） （通商産業省工業技術院生命 工学工業技術研究所 （旧名称：通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所）
(あて名 ： 日本国茨城県つくば巿東 1丁目 1番 3号、 寄託日 ： 1 9 8 4年 1 0 月 5日） ） 、 またス トレブトミセス ·ノヽィグロスコピカス ·サブスぺシ一ス · ャクシマヱンシス Ν ο . 7 2 3 8 (微ェ研条寄第 9 2 8号） ' （通商産業省工業 技術院生命工学工業技術研究所 （寄託日 ： 1 9 8 5年 1月 1 2曰） ） の培養に よって製造されたトリシクロ化合物は F R— 9 0 0 5 0 6 , F R - 9 0 0 5 2 0， F R - 9 0 0 5 2 3 , F R— 9 0 0 5 2 5と番号がつけられている （特開 日 3 6 1 — 1 4 8 1 8 1号） ：：
まず一般式 （ I ) において使用されている各定義およびその具体例、 並びに その好ましレ、実施態様を以下詳細に説明する。
「低級」 とは特に指示がなければ、 炭素原子 1〜6個を有する基を意味すろも のとすろ。
「アルキル基」 の好ましい例としては、 直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素 残基が挙げられ、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィ ソブチル、 ペンチル、 ネオベンチル、 へキシル等の低級アルキル基が挙げら れる,， 「アルケニル基」 の好ましい例としては、 1個の二重結合を含有する 直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、 例えばビニル、 フ口へ二 ル （ァリル等） 、 ブテュル、 メチルプロぺニル、 ペンテニル、 へキセニル等の 低級アルケニル基カ；挙げられる:：
「ァリール基」 の好ましい例としては、 フエニル、 トリル、 キシリル、 クメ ニル、 メシチル、 ナフチル等が挙げられる:.，
「保護されたヒ ドロキシ基」 における好適な保護基としては、 例えばメチル チオメチル、 ェチルチオメチル、 プロピルチオメチル、 イソプロピゾレチオメチ ル、 プチ/レチオメチル、 イ ソブチルチオメチル、 へキシルチオメチル等の低級 アルキルチオメチル基のような 1一 （低級アルキルチオ） （低級） アルキル基、 さらに好ましいものとして c , 〜c4 アルキルチオメチル基、 最も好ましいも のとしてメチルチオメチル基：
例えばトリメチルシリル、 トリェチルシリル、 トリブチルシリル、 第三級ブ チルージメチルシリル、 トリ第三級ブチルシリル等のトリ （低級） アルキルシ リル、 例えばメチルージフヱニルシリル、 ェチルージフエエルシリル、 プロピ ルージフヱ二ルシリル、 第三級ブチル—ジフエ二ルシリル等の低級アルキル— ジァリ一ルシリル等のようなトリ置換シリル基、 さらに好ましいものとしてト リ （c, 〜c4 ) アルキルシリル基および 〜c4 アルキルジフエニルシリル 基、 最も好ましいものとして第三級プチ /レージメチルシリル基および第三級ブ チルージフエニルシリル基：
力ルボン酸、スルホン酸および力ルバミン酸から誘導される脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基および芳香族基で置換された脂肪族ァシル基のようなァシル 基：等が挙げられる,，
脂肪族ァシル基としては、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチ リル、 イ ソブチリル、 ノくレリル、 イ ソバレリル、 ピバロィル、 へキサノィノレ、 カルボキシァセチル、 カルボキシプロピオニル、 カルボキシブチリル、 カルボ キシへキサノィル等の、 カルボキシのような適当な置換基を 1個以上有してい てもよい低級アルカノィ /レ基、 例えばシクロブ口ピルォキシァセチル、 シクロ ブチルォキシフロピオニル、 シクロへフ'チルォキシブチリル、 メンチルォキシ ァセチル、 メンチルォキシプロビォニル、 メンチノレォキシブチリル、 メンチル ォキシペンタノィル、 メンチ/レオキシへキサノィル等の、 低級アルキルのよう な適当な置換基を 1個以上有していてもよいシクロ （低級） アルコキシ （低級） アルカノィ /レ基、 カンファースルホ二/レ基、 例えば'カルボキシメチルカルバモ ィル、 カルボキシェチルカルバモイル、 カルボキシプ口ピル力ルバモイル、 力 ルボキシブチルカルバモイル、 カルボキシベンチルカルバモイル、 カルボキシ へキシルカルバモイル等のカルボキシ （低級） アルキル力ルバモイル基、 また は例えばトリ メチルシリルメ トキシカルボ二ルェチルカルバモイル、 トリメチ ルシリルェ 卜キシカルポニルフ :口ヒ ·:ルカルノくモイル、 卜リェチルシリルェトキ シカルボ二ルフロヒル力ルバモイル、 第三級ブチルジメチルシリルェ トキシカ ポ二ルブ'口ピル力ルバモイル、 トリメチルシリルプロポキシカルボ二ルブチ ルカルバモイル基等のトリ （低級） アルキルシリル （低級） アルコキシカルボ ニル （低級） アルキル力ルバモイル基等の保護されたカルボキシ （低級） アル キルカ/レバモイル基等のような力ルボキシもしくは保護された力ルポキシのよ うな適当な置換基を 1個以上有する低級アルキル力ルバモイル基等が挙げられ ろ。
芳香族ァシル基としては、 例えばべンゾィル、 トルオイル、 キシロイル、 ナ フトイノレ、 ニトロべンゾィル、 ジニ トロべンゾィル、 ニトロナフ トイル等の、 二トロのような適当な置換基を 1個以上有してもよいァロイル基、 例えばベン ゼンスルホニル、 トルエンスルホニル、 キシレンスルホニル、 ナフタレンスル ホニ/レ、 フ./レオ口ベンゼンス レホニノレ、 クロ口ベンゼンスノレホニ/レ、 ブロモベ ンゼンスルホニル、 ョ一ドベンゼンスルホ二ル等の、 ノヽロゲンのような適当な 置換基を 1個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる 芳香族基で置換された脂肪族ァシル基としては、 例えばフ 二ルァセチル、 フエニルプロビォニル、 フエニゾレブチリル、 2—トリフルォロメチゾレ一 2—メ トキシ一 2—フエ二ルァセチル、 2 —ェチル一 2 _ トリフ /レオ口メチル一 2― フエニノレアセチノレ、 2 _ ト リ フスレオ口メチノレ一 2—ブロボキシ一 2—フエ二ノレ ァセチル等の、 低級アルコキシおよびトリハロ （低級） ァ/レキルのような適当 な置換基を 1個以上有していてもよいアル （低級） アルカノィル基等が挙げら れろ. 上記ァシル基中、 さらに好ましいァシル基としては、 カルボキシを有しても よい C,〜C4 アルカノィル基、 シクロアルキル部分に （Ci Cj アルキル を 2個有するシクロ （C5〜C„) アルキルォキシ （C, 〜C4 ) アルカノィル 基、 カンファースルホニル基、 カルボキシ （C! 〜C4 ) アルキル力ルバモイ ル基、 トリ （c,〜c4) アルキルシリル （c, 〜c4) アルコキシカルボニル
(C,〜C4 ) アルキル力/レバモイル基、 ニトロ基を 1個または 2個有してい てもよいベンゾィル基、 ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、 C1〜C47 ルコキシと トリハロ （Ο, Ο ) アルキルを有するフエニル （C! ~C4 ) ァ ルカノィル基が挙げられ、 それらのうち、 最も好ましいものとしては、 ァセチ ル、 カルボキシフ :ロヒォニル、 メンチ/レオキシァセチル、 カンファースルホ二 ル、 ベンゾィル、 ニトロべンゾィル、 ジニトロべンゾィル、 ョ一ドベンゼンス ルホニルおよび 2— トリフルォロメチルー 2—メ トキシ一 2—フエニルァセチ ルが挙げられる ;，
「 5員もしくは 6員環からなろ窒素原子、 硫黄原子および/もしくは酸素原 子を含有すろ複素環基」 の好ましい例としては、 ピロリル基、 テトラヒ ドロフ リル基等が挙げられる。 化合物 （ I ) の医薬的に許容な塩としては、 無毒の、 医薬として許容される 慣用の塩であり、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金属塩、 例え ばカルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 例えば卜リエチルァミン塩、 N—べンジ /レー N—メチルァミン塩等のァミン塩 のような無機または有機塩基との塩が挙げられる::.
化合物 （ I ) においては、 コンホーマ一あるいは不斉炭素原子および二重結 合に起因すろ光学異性体および幾何異性体のような 1対以上の立体異性体が存 在すろことがあり、 そのようなコンホ一マ一あるいは異性体もこの発明の範囲 に包含される。
化合物 （I) およびその塩は溶媒和物を形成することが出来るが、 その場合 も本願発明の範囲に含まれる， 好ましい溶媒和物としては、 水和物およびエタ ノレートが挙げられろ
トリシクロ化合物 （ I ) のより好ましいものは、 R3 および R4 、 R5およ び R" の隣接すろそれぞれの対が、 それらが結合すろ炭素原子との問に形成さ れたもう一つの結合を形成しており、 R8 と R23は独立して水素原子、 R9 は ヒ ドロキシ基、 R1()はメチル、 ェチル、 プロピルまたはァリル基、 Xは （水素 原子、 水素原子） またはォキソ基、 Yはォキソ基、 R"、 R15、 R16、 R17、 R18、 R"'と R' はそれぞれメチル基、 R2"と R' は独立して （R2('A、 水素原子） また は （R21a、 水素原子） 、 （ただし R2('a と R21aはそれぞれヒ ドロキシ基または アルコキシ基、 または R'-''a は保護されたヒ ドロキシ基） 、 nは 1または 2で 示される化合物である。 F K 506はトリシクロ化合物 （ I ) の中でもつと も好ましい化合物であるが、他に好ましい例として、下記のものが挙げられる。
1， 14—ジヒ ドロキシ一 12— [ 2 - ( 4ーヒ ドロキシ一 3—メ トキシ シク口へキシル） 一 1—メチルビニル] —23， 25—ジメ トキシー 1 3， 17、 1 9， 21， 27—テトラメチル一 1 1 , 28—ジォキサ一 4—ァ ザトリシクロ [ 22. 3. 1.04' ''] ォ クタコス一 1 8—ェン一 2， 3，
10， 16—テトラオン、
1 2- [ 2 - (4ーァセ トキシ一 3—メ トキシシクロへキシル） 一 1—メ チルビュル] 一 1 7—ァリルー 1 , 14—ジヒ ドロキシ一 23， 25—ジ メ トキシ一 1 3， 19， 21， 27—テトラメチル一 1 1， 28—ジォキ サー 4—ァザトリシクロ [ 22. 3. 1.04'つ ォクタコス一 1 8—ェン一 2， 3， 10， 16—テ トラオン、 1 7—ァリルー 1 , 1 4—ジヒ ドロキシー 2 :3， 2 5—ジメ トキシー 1 3， 1 9， 2 1， 2 7—テ 卜ラメチル一 1 2— [ 2— [ 4— ( 3 , 5—ジニト 口ベンゾィルォキシ） 一 3—メ トキシシクロへキシル ]— 1 ーメチルビニ ル] — 1 1， 2 8—ジォキサ一 4—ァザトリシクロ [ 2 2. 3. 1. 04' 9] ォクタコスー 1 8—ェンー 2 , 3， 1 0, 1 6—テ 卜ラオン、
1 7—ァリル一 1 2— [ 2— [4—[(-)— 2— トリフルォロメチル一 2― メ トキシ一 2—フエ二ルァセ トキシ]— 3—メ トキシシク口へキシル]― 1 —メチルビニル] 一 1， 1 4—ジヒ ドロキシ一 2 3， 2 5—ジメ トキシ一 1 3， 1 9， 2 1 , 2 7—テ トラメチルー 1 1， 2 8—ジォキサ一 4—ァ ザトリシクロ [ 2 2 · 3. 1. 04' 9] ォクタコスー 1 8—ェン一 2， 3 , 1 0， 1 6—テトラオン、
1 7—ェチル一 1， 1 4—ジヒ ドロキシ一 1 2— [ 2 - (4ーヒ ドロキシ — 3—メ 卜キシシクロ キシル） 一 1—メチルビニル] — 23， 2 5—ジ メ トキシ一 1 3, 1 9, 2 1， 2 7—テトラメチル一 1 1 , 2 8—ジォキ サー 4ーァザトリシク口 [ 2 2. 3. 1. 04'9] ォクタコス一 1 8—ェン一
2， 3 , 1 0， 1 6—テトラオン （F R 9 00 5 20) ， および
1 7—ェチル一 1， 1 4、 20— トリヒ ドロキシー 1 2— [ 2 - ( 3、 4 —ジヒ ドロキシシクロへキシル） 一 1—メチルビニル] — 2 3， 2 5—ジ メ トキシ一 1 3， 1 9， 2 1， 2 7—テトラメチルー 1 1， 2 8—ジォキ サ一 4—ァザトリシクロ [2 2. 3. 1. () '■，] ォクタコ スー 1 8—ェン一 2, 3， 1 0， 1 6—テトラオン 次にこの発明で用いろ界面活性剤について説明すろ .
本発明においては、 2以上の界面活性剤が使用されろが、 医薬として許容さ れる天然や合成の界面活性剤のなかから、 適宜 2以上を選択して使用すること ができろ。 このうち天然の界面活性剤としては、 動物または植物を起源とする 種々のものを使用すろことができ、また合成の界面活性剤としてはカチオン性、 ァニオン性、 ノニオン性等の如何を問わず利用できろ：.： 本発明において使用されろ 2以上の界面活性剤のうちの少なくとも 1の界面 活性剤は、 難水溶性薬物及び他の界面活性剤を溶解しうろ液状のものであれば よく、 例えば次のような界面活性剤の中から 1または 2以上を選択することが できる。
. プ口ピレングリコール モノ一又はジー脂肪酸ェステル
(モノカフ'リル酸フ口ピレングリコ一 /レ（商標名： S e f s o 1 — 2 1 _8等） 、 ジカプリル酸ブ口ピレングリコール（商標名： S e f s o l — 2 2 8等） 、 モ ノカプリン酸ブ口ピレングリコール、 ジカプリン酸プロピレングリコール （商 標名： S e f s o 1 — 2 20等） 、モノラウリン酸プロピレングリコ一ル、 モ ノイ ソォクタン酸プロビレングリコール （商標名 ： S e f s o l — 2 1 2 6 等） 、 ジイソォクタン酸フ口ピレングリコール （商標名 ： S e f s o 1 — 2 2 2 6等） 、 M I GLYOL 840 (商標名） 、 等）
脂肪酸骏
(ォレイン酸、 リノール酸、 等）
•一価アルコール脂肪酸エステル
(ミリスチン酸ィソブロピル、 ミリスチン酸ブチル、 ミリスチン酸ィソセチ ル、 ミ リスチン酸ォクチルドデシル、 'ルミチン酸イソプロビル、 レミチン 酸ィ ソステアリル、 ィソステアリン酸ィソフ口ピル、 ィソステアリン酸ィ ソセ チ/レ、 ステアリン酸ブチル、 ステアリン酸ィ ソセチル、 ィ ソォクタン酸セチル、 リ ノ一ル酉 ェチル、 リ ノ一ル酉きィソフロピル、 ラウリン酉 へキシル、 ォレイン 浚ェチル、 ォレイン酉きデ'シル、 ォレイン酸ォレイル、 ミ リスチン酸ォクチルド デシル、ジメチルォクタン酸へキシルデシル、ネオデカン酸ォクチルドデシル 、 等）
' エチレングリコ一ル脂肪酸ェステル
(モノカプリル酸エチレングリコール （商標名 ： S e f s ο 1 — 1 1 8等） 、 ジカフリル酸エチレングリコール （商標名 ： S e f s o 1 — 1 2 8等） 、 モノ イソォクタン酸エチレングリコ一ル（商標名： S e f s o 1 — 1 1 26等）、 ジ イ ソォクタン酸ェチレングリコ一ル （商標名 ： S e f s o l — 1 2 26等） 、 等）
•その他多価アルコール脂肪酸エステル
モノカプリル酸テトラグリセリン （商標名 ： S e f s o l — 6 1 8等） ， へ キサカプリル酸テトラグリセリン （商標名 ： S e f s o l — 6 6 8等） 、 等） • 二塩基酸ジエステル
(アジピン酸ジイソプ'口ピル、 アジピン酸ジイソブチル、 セバシン酸ジェチ ル、 セバシン酉 ジイソフ '口ピル、 フタル酸ジェチル等）
. ァゾレコ一/レ
(ォレイルアルコール、 セタノ一ル、 ステアリルアルコール等）
'その他 （スクヮラン、 スクワレン等） 。
好ましくは、プロピレンダリコール モノー又はジ一脂肪酸エステルであり、 より好ましくは、 モノカプリル酸フ口ピレングリコールである。
また、 2以上の界面活性剤のうちの他の界面活性剤としては、 前記の界面活 性剤の中から選択することも出来る力；、 例えば次のような界面活性剤の中から 1または 2以上を選択すること'ができる n
•ポリオキシエチレンァ /レキルエーテル
(ボリォキシエチレンォレイルェ一テ /レ、 ボリォキシエチレンステアリルェ 一テル、 ボリォキシエチレンセチルェ一テル、 ボリォキシエチレンラウリ レエ —テル （日局ラウロマクロゴール） 、 等）
' ボリォキシエチレンソ レビタン脂肪酸ェステル
(商標名 ： T w e e n 2 0， 商標名 ： T w e e n 4 0， 商標名 ： T w e e n 6 0， 商標名 ： T w e e n 6 5， 商標名 ： T w e e n 8 0等）
• ホリォキシエチレングリセリルモノ脂肪酸ェステ /レ
(モノステアリン酸ホリォキシエチレングリセリン等）
• ポリォキシエチレンプロビレングリコ一ルモノ脂肪酸ェステル
(モノステアリン酸ボリォキシエチレンプロピレンダリコ一ル、 モノォレイ ン酉 ボリォキシエチレンフ口ビレングリコール、 等）
• ポリオキシエチレンソルビト一ル脂肪酸ェステル
(テトラオレィン酸ボリォキシエチレンソルビッ ト、 へキサステアリン酸ボ リォキシェチレンソルビッ ト、モノラウリン酸ポリォキシェチレンソルビッ ト、 ボリォキシエチレンソルビッ トミツロウ、 等）
• 天然油脂、 口ゥ類のポリォキシエチレン誘導体
(ボリォキシエチレンヒマシ油、ボリォキシェチレン硬化ヒマシ油（商標名 ： H C O— 4 0， H C O— 6 0， クレモフォー R H 4 0 , ク レモフォー R H 6 0 等） 、 ボリォキシエチレンラノ リン、 等）
'ボリエチレングリコ一ル脂肪酸ェステル
(モノォレイン酸ボリエチレングリコール、 モノステアリン酸ボリエチレン グリコ一ル （日局ステアリン酸ボリォキシル 4 0、 等） 、 モノラウリン酸ボリ エチレングリコ一 /レ、 等）
• ソルビタン脂肪酸エステル
(モノォレイン酸ソ /レビタン （商標名 ： S p a n 8 0、 等） ， モノステアリ ン酸ソルビタン （商標名 ： S p a n 6 0、 等） 、 モノノく/レミチン酸ソルビタン (商標名 ： S p a I 4 0、 等） 、 モノラウリン酸ソルビタン （商標名 ： S p a n 2 0、 等） 、 モノカブリル酸ソルビタン （商標名 ： S e f s o 1— 4 1 8等、 等）
• ショ糖脂肪酸エステル
(商標名 ： D K— S S， D K - F 1 6 (：) , D K - F 1 4 0 , D K— F 1 1 0
(第一工業製薬製） 等）
•ボリォキシエチレン一ボリォキシプロピレンコボリマ一およびブロックコポ リマ一型界面活性剤
(商標名 ： プルロニック F 8 7， プルロニック F 1 2 7， プルロニック F 6 8 , プル口ニック L 4 4， ブ'ルロニック P 1 2 3， プル口ニック P 8 5， ポロ キサマ一 1 8 8， ポロキサマー 2 3 5， ボロキサマー 4 0 3， ポロキサマ一 4 0 7， 等）
'アルキル硫酸ェステル塩
(ラ -ゥリル硫酸ナトリゥム等）
• リン脂質
(精製卵黄レシチン、 精製大豆レシチン等）
•胆汁酸塩
(タウロコ一ル酸ナトリウム、 グリココ一ル酸ナトリウム等）
好ましくは、 ボリォキシェチレン誘導体であり、 より好ましくは、 ボリォキ シェチレン硬化ヒマシ油 （例えば H C〇一 6 0 ) である：::
尚、 上記以外の成分として、 所望により、 常用の増粘剤 （カルボキシボリメ チレン等） 、 着色剤、 甘味剤、 芳香剤、 希釈剤等を添加してもよい。 一方、 本願発明の医薬組成物を調製する方法は以下のとおりである 難水溶性薬物及び 2以上の界面活性剤を混合し、 攪拌等の通常の方法により 2以上の界面活性剤のうちの少なくとも 1の界面活性剤に、 難水溶性薬物およ び他の界面活性剤を溶解させることによって、 溶液状態の本願発明医薬組成物 を製造すろことができる
本願発明の医薬組成物中の各成分の含有量は、 それらの種類に応じて種々設 定すろことが望ましいが、 例えば次のような含有量が好ましレ、.：
難水溶性薬物の有効投与量は治療すろ患者個々の年齢および疾病の種類、 あ るいはその程度により変化するが、 通常、 有効成分 1 日約 0. 0 1〜1 000 m g、 好ましくは 0 · 05〜 500 m g、 さらに好ましくは 0. 1〜 1 00 m gが疾患の治療に用いられ、 一般に 1回平均約 0. 1 m g、 0. 5 m g , 1 m g、 5 m g、 1 (:) m g、 50 m g、 1 00 m g、 250 m g、 500 m gが投 与される。 尚、 医薬組成物中における難水溶性薬物の含有量は、 全量に対し て、 0. 0 1〜20%、 より好ましくは 0. 1〜10。/0とすることが勧められ る。
2以上の界面活性剤の '）ちの 「難水溶性薬物及び他の界面活性剤を溶解す る」 方ではない界面活性剤は全量に対して 0. 1〜80%、 好ましくは 0. 5 〜60%、 より好ましくは 1〜40%とすることが勧められる。 また、 難水溶 性薬物と該界面活性剤との好ましい配合比 （重量比） は、 1 : 0. 5〜1 00、 より好ましくは 1 ： 1〜 50、 最も好ましくは 1 ： 2〜 30である.::
以下に、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではなレ、。
実施例 1
F K 506 1 m g ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 30 m g モノカフ'リル酸フ'ロピレングリコ一ル 適量
計 1 0 (：) μ 1 FK506およびボリォキシエチレン硬化ヒマシ油を、 モノカプリル酸プロ ビレンダリコールと混合し、 攪拌等の通常の方法により溶解させることによつ て溶液状態の組成物を得ろ。 実施例 2
実施例 1と同様にして、 下記の組成物を得る。
(A)
F K 506 1 25 m g
ボリォキシェチレン硬化ヒマシ油 1. 5 g モノカフ'リル酸 言
プロビレングリコール
5 m 1
(B)
F K 506 1 25 m g
ボリォキシェチレン硬化ヒマシ油 1. 5 g
ジカブ'リル酸
ブ'口ピレングリコール
計 5 m
実施例 3 (溶出試験）
溶出試験を、 日局第 2法 （パドル法） に従い行った。 試験液は、 水 500m 1 とし、 バドルの回転数は、 50 r pmとした。 実施例 2にて製造した組成物 Aを 4号カブセル （200 1 ) に充填し、 試験液に添加した後、 5、 1 0、 1 5、 2 0、 3 0、 4 5 、 6 0分に試験液 0 . 5 m l を採取すろ。 これをボア サイズ 0 . 5 / mのフィルタ一で濾過し、 1 0 0 μ 1を分取し、 等量のメタノ —ルと混合後、 高速液体クロマトグラフィーにて分析する。 以上の操作により 組成物 Αからの F K 5 0 6の溶出性を測定した結果、 T 5 0 %が、 2 2 . 0土
1 . 6分 （平均士標準誤差） であった,. 発明の効果
本願発明の医薬組成物は、 優れた可溶化能を有し、 および安定性、 操作性に 優れ、 吸収効率が高く、 変動幅の少ない経口吸収性等を有すろ組成物であるこ とが確認された。
本願発明によって、 水に難溶性の化合物であろがゆえに充分な、 あるいは安 定した経口吸収性が得られず、 経口剤としての開発を断念せざるを得なかった り、 医薬としての有用性が充分に発揮されなかった化合物を経口剤として提供 すろことが可能となった。
又、 本組成物は外用、 注射、 点眼、 点鼻等の投与経路でも使用できろ。 経口 剤として用いろ場合は、 本組成物をカァセル剤として直接服用すろか、 もしく は、 予め水、 ジュースなどに分散し、 液剤として服用すろ， 外用剤として用い ろばあいは、予め水などに分散し、 ローション剤として使用することが出来る。 注射剤として用いろ場合は、本組成物を水、生理食塩水などに分散し投与する。 点鼻剤として用いろばあいは、 予め水などに分散し点鼻すろ:: 点眼剤として用 いる場合は、 予め水、 等張緩衝液などに分散し点眼すろことが出来る.。
又、 各成分を適当に選択することにより、 薬物の溶解速度および/または放 出速度を調節し、 徐放化製剤とすることも可能である。 尚、 難水溶性薬物として、 前記卜リシクロ化合物 （ I ) を用いた場合、 その
1フ 薬理作用から、 本発明の医薬組成物は、 下記疾患や下記状態の治療および予防 に有用であろ:：
心臓、 腎臓、 肝臓、 骨髄、 皮膚、 角膜、 肺、 崞臓、 小腸、 手足、 筋肉、 神経、 椎間板、 気管、 筋芽細胞、 軟骨等の臓器または組織の移植の際の拒絶反応； 骨髄移植によろ移植片対宿主反応：
慢性関節リウマチ、 全身性紅斑性狼瘡、 橋本甲状腺炎、 多発性硬化症、 重症筋 無力症、 I糖尿病等の自己免疫疾患：
並びに病原性微生物 （例えば、 ァスペリギルス ' フミガーシス、 フサリウム ' ォキシスボルマ、 トリコフィ トン ' ァステロイデス等） による感染症 n
さらに卜リシクロ化合物 （ I ) の製剤は、 次の疾患の治療および予防にも有 用である:
炎症性および増殖亢進性皮膚病および免疫学的仲介皮膚疾患 （例えば、 乾癬、 アトピー性皮膚炎、 接触性皮膚炎、 湿疹状皮膚炎、 脂漏性皮膚炎、 扁平苔癬、 天疱瘡、 水疱瘡類天疱瘡、 表皮水疱症、 じんま疹、 血管性水腫、 脈管炎、 紅斑、 皮膚好酸球増加症、 紅斑性狼瘡、 座瘡および円形脱毛症） ：
自己免疫疾患の眼疾患 （例えば、 角結膜炎、 春季結膜炎、 ベ一チ ッ 卜病関連 のブドウ膜炎、 角膜炎、 ヘルぺス性角膜炎、 円錐形角膜炎、 角膜上皮異栄養症、 角膜白斑、 眼天疱瘡、 モーア潰瘍、 強膜炎、 グレーブス眼障害、 フォーク ト一 小柳一原田症候群、 乾性角結膜炎 （ドライアイ） 、 フリクテン、 虹彩毛様体炎、 類肉腫症、 内分泌眼障害等） ：
可逆的閉塞性気道疾患 [ぜん息 （例えば、 気管支ぜん息、 アレルギー性ぜん息、 内因性ぜん息、 外因性ぜん息および塵埃性ぜん息） 、 特に慢性または難治性せ ん息 （例えば、 遅発型ぜん息および気道反応性亢進） 、 および気管支炎等] ； 粘膜および血管の炎症 （例えば胃潰瘍、 虚血症および血栓症による血管損傷、 虚血性腸疾患、 腸炎、壊死性全腸炎、 火傷によろ腸損傷、 ロイコ トリェン B 4— 仲介疾患） ：
腸の炎症/アレルギー （例えば、 小児脂肪便症、 直腸炎、 好酸性胃腸炎、 肥満 細胞症、 クローン病および潰瘍性大腸炎） ：
胃腸管から遠隔の部位に症候性症状発現をすろ食物関連ァレルギ一疾患 （例え ば偏頭痛、 鼻炎および湿疹） ：
腎症 （例えば、 間質性腎炎、 グッドバスチヤ一症候群、 溶血性尿毒症症候群お よび糖尿病性腎症） ：
神経性疾患 （例えば多発性筋炎、 ギラン一バレー症候群、 メニエール病、 多発 神経炎、 多発性神経炎、 単発性神経炎、 脳梗塞、 アルツハイマー症、 バーキン ソン病、 筋萎縮性側索硬化症 （ALS) および神経根.障害） ：
脳虚血疾患、 頭部障害 （例えば、 脳出血（例えば、 クモ膜下出血、 脳内出血）、 脳血栓、 脳塞栓症、 心停止、 脳卒中、 一過性脳虚血発作、 高血圧性脳症） ： 内分泌疾患 （例えば、 甲状腺機能亢進症およびバセドウ病） ；
血液疾患 （例えば、 純赤芽球病、 再生不良性貧血、 形成不良性貧血、 特発性血 小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 無顆粒球症、 悪性貧血、 巨赤芽球 性貧血および赤血球形成不全症） ：
骨疾患 （例えば、 骨粗鬆症） ：
呼吸器系統疾患 （例えば、 サルコ一ィ ドシス （類肉腫症） 、 肺繊維症および特 発性間質性肺炎） ；
皮膚疾患 （例えば、 皮膚筋炎、 尋常性白斑症、 尋常性魚鱗癬、 光線過敏症およ び皮膚 T細胞リンパ腫） ：
循環器系統疾患 （例えば、 動脈硬化症、 ァテロ一ム硬化症、 大動脈炎症候群、 結節性多発性動脈炎および心筋症） ；
膠原病 （例えば、 強皮症、 ゥニゲナ一肉芽腫およびシ 一ダレン症候群） ： 脂肪過多症：好酸球性筋膜炎：歯周病 [例えば、 歯肉、 歯周、 歯槽骨、 （歯の） セメン 卜質の損傷] ：
ネフローゼ症候群 （例えば、 糸球体腎炎） ：男性型脱毛症または老人性脱毛症： 筋ジス トロフィー ：膿皮症およびセザリ一症候群；染色体異常症 （例えば、 ダ ゥン症候群） ：アジソン病 ；
活性酸素仲介疾患 [例えば、 臓器損傷 （保存、 移植または虚血性疾患 （血栓症、 心筋梗塞等） の際に生ずろ （心臓、 肝臓、 腎臓、 消化管等の） 臓器の虚血性血 流損傷） ：
腸疾患 （例えばエンドトキシンショック、 偽膜性大腸炎、 薬剤または放射線に よろ大腸炎）：
腎性疾患 （例えば虚血性急性腎不全、 慢性腎不全） ：
肺疾患 （例えば肺中酸素または薬剤 （例えばバラコート、 ブレオマイシン） に よる中毒、 肺癌、 肺気腫） ：
眼病 （例えば白内障、 鉄沈着症 （眼球鉄鲭症） 、 網膜炎、 色素沈着症、 老人性 斑点変質、 ガラス体瘢痕、 アルカリ火傷角膜） ：
皮膚炎（例えば、多形性紅斑、綿状免疫グロプリン A皮膚炎、セメント皮膚炎） ： およびその他の疾患 （例えば歯肉炎、 歯周炎、 敗血症、 瞵炎、 または環境汚染
(例、 大気汚染） 、 老化、 発癌物質、'癌転移、 高山病によろ疾患） ] ： ヒスタミンまたはロイコ トリエン C4 遊離による疾患：
冠動脈の再狭窄、 術後の腸管癒着：
自己免疫疾患及び炎症状態 （例えば、 原発性粘膜水腫、 自己免疫性萎縮性胃炎、 早発性閉経、 男性不妊症、 若年型糖尿病、 尋常性天疱瘡、 類天疱瘡、 交感性眼 炎、 水晶性ぶどう膜炎、 特発性白血球減少症、 活動性慢性肝炎、 特発性肝硬変、 円板状紅斑性狼瘡、 自己免疫性精巣炎、 関節炎 （例えば、 変形関節炎） 、 ある いは多発性軟骨炎） ：
ヒ ト免疫不全ウィルス （HIV) 感染症、 後天性免疫不全症候群 （AIDS) ： ァレルギ一性結膜炎：
外傷、 熱傷、 手術等による肥厚性瘢痕ゃケロイ ド等。
さらに、 卜リシクロ化合物 （ I ) の製剤は、 肝臓再生作用および/または 肝細胞の肥大および過形成の刺激作用を有すろ，従って、本願の医薬組成物は、 肝疾患 [例、 免疫原性疾患 （自己免疫性肝臓病、 原発性胆汁性肝硬変または硬 化性胆管炎のような慢性自己免疫性肝臓病） 、 部分的肝臓切除、 急性肝臓壊死 (例えば、 毒物、 ウィルス性肝炎、 ショ ックまたは無酸素症による壊死） 、 B 型肝炎、 非 A非 B型肝炎、 肝硬変および肝機能不全 （例、 劇症肝炎、 遅発性肝 炎および急性から慢性へ移行した肝機能不全） ] の治療および予防に有用であ
^ ο
さらにまたトリシクロ化合物 （ I ) の製剤は、 化学療法作用の増強作用、 サ ィ トメガロウイルス感染の予防および治療作用、 抗炎症作用、ベプチジループ 口リルイソメラ一ゼまたはロタマーゼの阻害活性、 抗マラリア活性、 抗腫瘍活 性、 等のような薬理作用により種々の疾患の予防および治療に有用である。 尚、 本願中にて引用すろ特許、 特許出願および文献の開示を引用して明細書 記載の一部とする。

Claims

請求の範囲
1 . 難水溶性薬物と 2以上の界面活性剤とカゝらなり、 その 2以上の界面活性 剤の '）ちの少なくとも 1の界面活性剤が難水溶性薬物及び他の界面活性剤を溶 解していろことを特徴とすろ医薬組成物。
2 . 難水溶性薬物が、 下記一般式を有するトリシクロ化合物 （ I ) またはそ の医薬として許容される塩である請求項 1記載の医薬組成物。
( 1：
Figure imgf000024_0001
(式中、 R 1および R2 、 R :! および R4 、 R 5 および R" の隣接すろそれぞれ の対は、 各々独立して、
a ) 2つの隣接する水素原子を表わすか、 もしくは
b ) 結合していろ炭素原子との間でもうひとつの結合を形成しても よく、 それに加え、 R2 はアルキル基であってもよく、
R7は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 保護されたヒ ドロキシ基、 もしくはアルキル ォキシ基を表わすか、 または R 1と共になつてォキソ基を表わしていてもよく、
R8 および R"は独立して、 水素原子、 ヒ ドロキシ基を、
は水素原子、 アルキル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換された アルキル基、 アルケニル基、 1以上のヒ ドロキシ基によって置換されたァルケ ニル基、 またはォキソ基によって置換されたアルキル基を、
Xはォキソ基、 （水素原子、 ヒ ドロキシ基） 、 （水素原子、 水素原子） 、 また は式一 CH20—で表わされろ基を、
Yはォキソ基、 （水素原子、 ヒ ドロキシ基） 、 （水素原子、 水素原子） 、 また は式 N— NR"R12もしくは N— OR1:iで表わされる基を、
R11および は独立して水素原子、 アルキル基、 ァリール基またはトシル基 を、
Rl\ R14、 R'r)、 R R17、 R18、 R19、 R22および R"は独立して水素原子ま たはアルキル基を、
R'2('および R'2'は、 独立してォキソ基、 または各々独立して （R'2('a、 水素原 子） および （R21a、 水素原子） であってもよく、 R2('a および R21a は独立して ヒ ドロキシ基、 アルキルォキシ基、 もしくは、 式 OCH2OCH.2CH2OCH3で 表わされろ基、 または
R21aは保護されたヒ ドロキシ基を表わし、 さらに R2('aおよび R'21aは共になつ てエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、
nは 1または 2を表わす。
上記の意味に加え、 さらに Y、 および R2:iはそれらが結合している炭素 原子と一緒になつて飽和もしくは不飽和の 5員もしくは 6員環からなろ窒素原 子、 硫黄原子および もしくは酸素原子を含有すろ複素環基を表わしていても よいが、 その複素環基は、 アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 1以上のヒ ドロキシ基 によって置換されたアルキル基、 アルキルォキシ基、 ベンジル基および式一 C H,S e (CHH5) で表わされる基から選ばれる 1以上の基によって置換されて いてもよレヽ） ：；
3. 卜リシクロ化合物 （ I ) 力；、 R:i および R4 、 R5および R" の隣接す ろそれぞれの対が、 それらが結合する炭素原子との間に形成されたもう一つの 結合を形成しており、
R8 と R'2:iは独立して水素原子、
Rfl はヒ ドロキシ基、
R1('はメチル、 ェチル、 ブロピルまたはァリル基、
Xは （水素原子、 水素原子） 、 またはォキソ基、
Yはォキソ基、
R14、 Rir\ Ru\ R17、 R18、 Rlflと はそれぞれメチル基、
R'2 と R21は独立して （R2('a、 水素原子） または （R21a、 水素原子） （ただし
R2°aと R21aはそれぞれヒ ドロキシ基またはアルコキシ基、 また
は R21aは 保護されたヒ ドロキシ基） 、 そして
nは 1または 2
で示されろ化合物である請求項 2記載の医薬組成物。
4. トリシクロ化合物 （ I ) が 1 7—ァリル一 1， 14—ジヒ ドロキシ一 1 2— [2— (4—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシシクロへキシル） 一 1—メチルビ ニル] 一' 23 , 25—ジメ トキシー 1 3， 1 9, 21， 27—テトラメチル一 1 1， 28—ジォキサ一 4—ァザトリシクロ [ 22. 3. 1. 04'9] ォ クタ コスー 1 8—ェン— 2， 3， 1 0， 1 6—テトラオンである請求項 3記載の医 薬組成物。
5. 難水溶性薬物及び他の界面活性剤を溶解していろ界面活性剤がプロビレ ングリコール モノー、 又はジ一脂肪酸ェステルである請求項 1〜 4記載の医 薬組成物。
6. 他の界面活性剤がボリォキシエチレン硬化ヒマシ油である請求項 5記載 の医薬組成物,
7. 難水溶性薬物および 2以上の界面活性剤を混合し、 2以上の界面活性剤 のうちの少なくとも 1の界面活性剤に難水溶性薬物および他の界面活性剤を溶 解すろことからなる請求項 1記載の医薬組成物の製造法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012001487A (ja) * 2010-06-17 2012-01-05 Toyo Capsule Kk タクロリムス含有カプセル剤
JP2014513708A (ja) * 2011-05-20 2014-06-05 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド フェキソフェナジンを含む医薬組成物

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69630798T2 (de) 1995-09-19 2004-09-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aerosolzusammensetzungen
JP3732525B2 (ja) * 1998-04-27 2006-01-05 アステラス製薬株式会社 医薬組成物
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
AUPR529701A0 (en) * 2001-05-28 2001-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
AR035293A1 (es) * 2001-08-23 2004-05-05 Novartis Ag Composicion oftalmica.
WO2004069180A2 (en) * 2003-01-31 2004-08-19 Smithkline Beecham Corporation Solid dispersion compositions
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
BRPI0412329A (pt) * 2003-07-09 2006-09-05 Chong Kun Dang Pharm Corp dispersão sólida de tacrolimus e método de processar a mesma
EP1691786A1 (en) * 2003-12-04 2006-08-23 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability
KR100866728B1 (ko) * 2004-11-12 2008-11-03 주식회사종근당 타크로리무스를 함유하는 주사제
US8222272B2 (en) 2008-04-11 2012-07-17 Roxane Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation and process comprising a solid dispersion of macrolide (tacrolimus)
IT1393742B1 (it) 2009-04-23 2012-05-08 Repossi Macchine Agricole S R L Ranghinatore spandivoltafieno a pettini multlipo e multifunzionale
CN101869547B (zh) 2009-04-24 2012-02-22 张娜 一种他克莫司注射制剂
CA3022591C (en) 2010-03-12 2020-04-28 Monsanto Technology Llc Plant health compositions comprising a water-soluble pesticide and a water-insoluble agrochemical

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61148181A (ja) * 1984-12-03 1986-07-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｆｒ―９００５０６物質およびその製造法
JPS62277321A (ja) * 1986-04-02 1987-12-02 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｆｒ―９００５０６物質の固形医薬製剤用固溶体組成物
JPH04103525A (ja) * 1990-08-22 1992-04-06 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 難水溶性薬物の持続性製剤化方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5540931A (en) * 1989-03-03 1996-07-30 Charles W. Hewitt Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
GB8925797D0 (en) * 1989-11-15 1990-01-04 Fisons Plc Compositions
IE65341B1 (en) 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
DE4322826A1 (de) * 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
DE4329503A1 (de) * 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
GB2315216B (en) * 1993-10-05 1998-10-14 Ciba Geigy Ag Microemulsion preconcentrates comprising FK506 or 33-epi-chloro-33-desoxy-ascomycin
IL115742A (en) * 1994-10-26 2000-06-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61148181A (ja) * 1984-12-03 1986-07-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｆｒ―９００５０６物質およびその製造法
JPS62277321A (ja) * 1986-04-02 1987-12-02 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｆｒ―９００５０６物質の固形医薬製剤用固溶体組成物
JPH04103525A (ja) * 1990-08-22 1992-04-06 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 難水溶性薬物の持続性製剤化方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0978288A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012001487A (ja) * 2010-06-17 2012-01-05 Toyo Capsule Kk タクロリムス含有カプセル剤
JP2014513708A (ja) * 2011-05-20 2014-06-05 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド フェキソフェナジンを含む医薬組成物

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