WO1998043638A1 - Agent therapeutique pour maladies auto-immunes - Google Patents

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WO1998043638A1
WO1998043638A1 PCT/JP1998/001318 JP9801318W WO9843638A1 WO 1998043638 A1 WO1998043638 A1 WO 1998043638A1 JP 9801318 W JP9801318 W JP 9801318W WO 9843638 A1 WO9843638 A1 WO 9843638A1
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WO
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compound
active ingredient
therapeutic agent
autoimmune diseases
administration
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PCT/JP1998/001318
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English (en)
French (fr)
Inventor
Etsuo Ohshima
Soichiro Sato
Toshio Suda
Koji Yamada
Shunji Ichikawa
Katsuya Kobayashi
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for an autoimmune disease comprising a derivative as an active ingredient.
  • PAF platelet activating Factor
  • Oxepinac a cyclooxygenase inhibitor
  • Oxepinac a cyclooxygenase inhibitor
  • the therapeutic agent for an autoimmune disease of the present invention has the formula (I)
  • R 1 , R 2a and R 2b are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl, and X is
  • M represents an integer of 0 to 4
  • ⁇ represents 0 or 1
  • Q represents an integer of 0 to 2) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • lower alkyl is straight-chain or branched having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Includes pentyl, hexyl, etc.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, ammonium salts, amino acid addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, and quaterate.
  • organic salts such as tartrate, etc.
  • pharmacologically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium, with pharmacologically acceptable organic amines.
  • Examples of the salt include addition salts such as morpholine and piperidine, and examples of the pharmacologically acceptable salt of addition of an amino acid include salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • Compound (I) can be produced by the method disclosed in the above publication or according to it.
  • Intermediates and target compounds in the production method can be isolated and purified by subjecting them to purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. .
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • salt When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and if compound (I) is obtained in a free form, salt may be obtained by an ordinary method May be formed.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may be present in the form of adducts with water or various solvents. These adducts may also be used as the therapeutic agent of the present invention. Can be.
  • Some compounds (I) may have geometric or optical isomers due to their stereochemistry, but all possible stereoisomers of compound (I) and mixtures thereof are also described in this book. It can be used as a therapeutic agent of the invention.
  • Table 1 shows the structures of typical examples of compound (I).
  • Test Example 1 Oral acute toxicity to mice LD50 value
  • Acute oral toxicity to mice was measured using the representative compound, Compound 1, by the following method.
  • Representative compound (I) was orally administered (300 mg / kg) to mice using three ddy mice weighing 19 to 25 g per group using three mice. Observation of the state of death 7 days after administration showed no deaths.
  • mice The oral toxicity to mice is 1000 mg / kg or more for Compound 1, and its toxicity is extremely low.
  • Test Example 2 Preventive effect on rat adjuvant arthritis
  • the preventive effect on rat adjuvant arthritis was measured by the following method.
  • Test compound 30 mg / kg was suspended in a 5% gum arabic solution and treated with adjuvant once a day, once a day, Day 0-4, Day 7-11, Dayl4-16 was orally administered.
  • a 5% gum arabic solution was orally administered to the control group.
  • Cyclosporin A which is recognized as a typical immunosuppressant, was used as a comparative compound.
  • Test Example 3 N0 2 production inhibitory action from mouse peritoneal macrophages
  • mice 7 to 10-week-old BALB / c male mice (Nippon Charlriva Co., Ltd.) were intraperitoneally administered with 1 ml of 3% thioglycolate medium (I) (Wako Pure Chemical Industries) sterilized by high pressure steam. After breeding for 4 days, 10 ml of ice-cold Hank's buffer (Nissui Pharmaceutical) was injected into the abdominal cavity, and cells infiltrated into the abdominal cavity were aseptically collected.
  • I thioglycolate medium
  • the obtained cell suspension was filtered through a nylon mesh, centrifuged, the supernatant was discarded, washed three times with Hanks buffer, and RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum (FBS, Intergen) (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), and spread 1 ⁇ 10 5 cells / well on a 96-well flat-bottomed mic mouth titer plate (Nippon Intermed) for cell culture.
  • FBS fetal calf serum
  • coli 055 B5 (LPS, Difco) dissolved in phosphate buffered saline (PBS) and mouse inteferon-r (IFN-7: recombinant, dissolved in RPMI 1640 medium containing 10% FBS, Genzyme) were added simultaneously to give final concentrations of 1 g / ml and 1 U / ml, respectively.
  • the test compound is dissolved in dimethyl sulfoxide (Kanto Chemical) at a concentration of 10 mmol / L and diluted with RPMI 1640 medium containing 10% FBS to a final concentration of 1 ⁇ / 10 ⁇ / L. It was added to the above culture system.
  • the cells were cultured at 37 ° C and 5% C02 for 24 hours. Control without LPS and IFN- ⁇ but without test compound, without LPS, IFN- ⁇ and test compound Those were blank.
  • Supernatants were collected after completion of culture was measured N0 2 concentration in the supernatant in grease (Griess) method. After adding 85 ⁇ l of Griess reagent to 85 ⁇ l of the supernatant and reacting at room temperature for 10 minutes, the absorbance at 550 nm was measured.
  • nitrite sodium solution as a standard specimen (Wako Pure Chemical) was calculated N0 2 concentration in the supernatant from the calibration curve.
  • the composition of the Griess reagent is an aqueous solution containing 1% Sulfanilamide, 0.1% N-1-naphthylethylenediamine dihydrochloride, and 5% phosphoric acid.
  • N0 2 production inhibition rate (%) was calculated according to the following equation.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment as an active ingredient. it can.
  • these pharmaceutical preparations have a pharmacological It is mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers and produced by any method well known in the art of pharmaceuticals.
  • the administration route is preferably the one that is most effective in treatment, and may be oral or parenteral, for example, oral, respiratory, rectal, subcutaneous, intramuscular, and intravenous.
  • Dosage forms include sprays, capsules, tablets, granules, syrups, emulsions, suppositories, injections, ointments, tapes and the like.
  • Liquid preparations suitable for oral administration include sugars such as water, sucrose, sorbitol, fructose, etc. It can be produced by using preservatives such as oils, p-hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as stoked flavor and peppermint.
  • Capsules, tablets, powders, granules, etc. are excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, and lubricants such as magnesium stearate and talc.
  • Formulations suitable for parenteral administration comprise a sterile aqueous preparation containing the active compound, which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier composed of a salt solution, a glucose solution, or a mixture of saline and a glucose solution.
  • Formulations for enteral administration are prepared using a carrier such as cocoa butter, hydrogenated fat or hydrogenated carboxylic acid and provided as suppositories.
  • Sprays are prepared using a carrier which does not irritate the active compound itself or the oral and respiratory mucosa of the recipient and which disperses the active compound as fine particles to facilitate absorption.
  • a carrier which does not irritate the active compound itself or the oral and respiratory mucosa of the recipient and which disperses the active compound as fine particles to facilitate absorption.
  • lactose, glycerin and the like are exemplified.
  • Formulations such as aerosols and dry powders are possible depending on the nature of the active compound and the carrier used.
  • one selected from the diluents, fragrances, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and the like exemplified for the oral preparations
  • more auxiliary components can be added.
  • the effective amount and frequency of administration of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will vary depending on the mode of administration, the age and weight of the patient, and the nature or severity of the condition to be treated.
  • 0.01 mg to lg, preferably 1 to 500 mg, per adult is administered once to several times a day.
  • parenteral administration such as intravenous administration
  • 0.001 to 100 mg, preferably 0.01 to! O mg per adult is administered once or several times a day.
  • these dosages will vary depending on the various conditions described above.
  • FIG. 1 shows changes in right hind paw volume after adjuvant treatment.
  • the horizontal axis represents the days of drug administration (days), and the vertical axis represents the right hind paw volume (ml) of the rat.
  • FIG. 2 shows the change in left hind limb paw volume without adjuvant treatment.
  • the horizontal axis indicates the number of days of drug administration (days), and the vertical axis indicates the left hind paw volume (ml) of the rat.
  • the finely divided active ingredient was dissolved in water for injection.
  • the solution is filtered, and the filtrate is sterilized in an autoclave to obtain an injection.
  • Example 2 Suppository The finely ground active ingredient is mixed with a molten suppository base, poured into a mold and cooled to give a suppository.
  • the finely ground active ingredient is mixed with powdered potato starch, lactose, magnesium stearate, and polyvinyl alcohol, and then compressed to form tablets.
  • Ingredient Per tablet
  • the finely ground active ingredient was mixed with powdered lactose and magnesium stearate. The mixture is filled into gelatin capsules to obtain capsules.
  • the finely ground active ingredient is mixed with powdered lactose to give a powder.
  • a therapeutic agent for autoimmune diseases having excellent pharmacological action, low toxicity and usefulness can be provided.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明細書
自己免疫疾患治療剤
技 術 分 野
本発明は、 誘導体を有効成分とする、 自己免疫疾患治療 剤に関する。
背 景 技 術
ジベンゾォキセピン誘導体が血小板活性化因子 （Pletelet Activating Factor； 以下 P A Fと略す） の受容体に対する拮抗作用を有することが開示されている (特開平 3— 1 7 6 4 8 7号公報） 。
従来より、 ジベンゾォキセピン誘導体は、 様々な薬理作用成分として報告さ れている。 サイクロォキシゲネース阻害剤であるォキセピナックは、 抗炎症作 用を有するが、 リゥマチを初めとする自己免疫疾患における効果は知られてい ない。
発 明 の 開 示
本発明の自己免疫疾患治療剤は、 式 （I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 R 1, R 2aおよび R 2bは同一または異なって、 水素または低級アルキ ルを表し、 Xは
Figure imgf000003_0002
を表し、 mは 0〜4の整数を表し、 ηは 0または 1を表し、 Qは 0〜2の整数 を表す） で表されるジベンゾォキセピン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩を有効成分とする。
以下、 式 （I ) で表される化合物を化合物 （I ) とする。 W
式 （ I ) の各基の定義において、 低級アルキルは、 直鎖または分枝状の炭素 数 1〜6の、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソ ブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等を包含す る。
化合物 （ I ) の薬理学的に許容される塩は、 薬理学的に許容される酸付加塩、 アンモニゥム塩、 アミノ酸付加塩等を包含する。 化合物 （ I ) の薬理学的に許 容される酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩等の有機酸塩があ げられ、 薬理学的に許容されるアンモニゥム塩としては、 アンモニゥム、 テト ラメチルアンモニゥム等の塩があげられ、 薬理学的に許容される有機アミン付 加塩としては、 モルホリン、 ピぺリジン等の付加塩があげられ、 薬理学的に許 容されるアミノ酸付加塩とては、 リジン、 グリシン、 フエ二ルァラニン等の付 加塩があげられる。
化合物 （ I ) は、 前記刊行物に開示された方法あるいはそれに準じて製造す ることができる。 製造法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で 常用される精製法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロ マトグラフィ一等に付して単離精製することができる。 また中間体においては、 とくに精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物 （I ) の塩を取得したいときは、 化合物 （ I ) が塩の形で得られる場 合には、 そのまま精製すればよく、 また遊離の形で得られる場合には、 通常の 方法により塩を形成させればよい。
また、 化合物 （ I ) およびその薬理的に許容される塩は、 水あるいは各種溶 媒との付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明の治療剤と して用いることができる。
なお、 化合物 （ I ) の中には立体化学に対し、 幾何異性体あるいは光学異性 体が存在するものもあるが、 化合物 （ I ) の全ての可能な立体異性体およびそ れらの混合物も本発明の治療剤として用いることができる。 化合物 （I) の代表例の構造を第 1表に示す 第 1表 化合物番号
Figure imgf000005_0001
化合物 1〜 5の理化学的性質を以下に示す。
化合物 1 ： (E， E)-4-(6,ll-ジヒドロジベンゾ [b， e]ォキセピン -11-ィリデン) -N-[3- (3-ピリジル)プロピル] -2-ブテンアミド
融点： 137-138 °C
NMR(DMSO-d6, δ , ppm): 1.65-1.79(m, 2H)， 2.59(t, J=7.7 Hz, 2H), 3.08-3.16(m, 2H), 4.8-5.5(br, 2H), 6.27(d, J=14.8 Hz, 1H)， 6.78(dd, J=l.l, 8.1 Hz, 1H)， 6.86(d, J=11.7 Hz, 1H), 6.92-6.99(m, 1H)， 7.04(dd, J=11.7, 14.8 Hz, 1H), 7.17- 7.55(m， 7H)， 7.62(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.13(t, J=5.7 Hz, 1H)， 8.43(brs, 2H).
化合物 2 ： (土) -(E, E)-4-(3-メトキシ -6,11-ジヒドロジべンゾ [b， e]ォキセピン- 11-ィリデン) -N-[l-メチル -4-(3-ピリジル)ブチル ]-2-ブテンアミド · 1.5フマル酸
NMR(CDCL3, δ , ppm): 1.13(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30-1.70(m, 4H)， 2.45-2.70(m, 2H)， 3.73(s， 3H)， 3.80-4.22(m, 1H)， 5.09(brs, 2H), 5.42(d, J=8.0 Hz, 1H)， 5.95(d， J=14.7 Hz, 1H), 6.35(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.62(d, J=11.9 Hz, 1H), 7.0-7.5(m, 8H)， 8.41(brs， 2H).
MASS(m/z): 454(M + )
化合物 3 ： (土） -(E, E)-4-(3，8-ジメトキシ -6,11-ジヒドロジべンゾ [b， e]ォキセピ ン -11-ィリデン) -N-[l-メチル -4-(3-ピリジル)ブチル ]-2-ブテンアミド · 0.5フマル 酸塩
NMR(DMSO-d6, δ， ppm): 1.03(d， J=6.6 Hz, 3H), 1.3-1.6(m, 4H)， 2.45-2.65(m, 2H)， 3.70(s, 3H), 3.82(s, 3H), 5.0-5.2(br, 2H), 6.17(d, J=15.0 Hz, 1H), 6.34(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.56(dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.63(s， 1H), 6.71(d， J=11.7 Hz, 1H), 6.95-7.40(m, 4H)， 7.33(d, J=8.8Hz, 1H)， 7.58(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.83(d, 8.4 Hz, 1H), 8.39(brs， 2H). 化合物 4 ： (土） -(E, E)-4-(6，ll-ジヒドロジべンゾ [b, e]ォキセピン- 11-イリデン) - N-[l-メチル -4-(3-ピリジル)ブチルト2-ブテンアミド ·0.5フマル酸塩 ·0.5イソプ ロパノール
NMR(DMSO-d6, δ , ppm): 1.03(d, J=6.6 Hz, 3H)， l.l-1.65(m, 4H)， 2.5-2.65(m, 2H)， 3.8-3.9(m, 1H)， 4.8-5.5(br, 2H)， 6.24(d, J=14.6 Hz, IH), 6.63(s, IH), 6.75-7.6(m, 8H), 7.89(d， J=8.4 Hz, IH), 8.39(brs, 2H).
化合物 5 ： (土） -(E, E)-4-(2-メトキシ -6,11-ジヒドロジべンゾ [b， e]ォキセピン- 11-ィリデン) -N-[l-メチル -4-(3-ピリジル) ブチル ]-2-ブテンアミド · 0.5フマル酸
NMR(DMSO-d6, δ , ppm): 1.03(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.3-1.6(m, 4H)， 2.45-2.65(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.8-3.9(m, IH), 4.8-5.3(br, 2H)， 6.25(d, J=14.8 Hz, IH), 6.63(s, 1H)， 6.72(d, J=9.0 Hz, IH), 6.8-7.55(m, 8H), 7.58(d, J=7.7 Hz, IH), 7.88(d, J=8.4 Hz, 1H)， 8.39(brs, 2H).
なお、 化合物 1に関しては、 特開平 3— 1 7 6 4 8 7に製造法が記載されて いる。 化合物 2〜化合物 5の合成方法は参考例で示す。
次に、 化合物 （ I ) の薬理活性について試験例で説明する。
試験例 1 ： マウスに対する経口急性毒性 LD50値
マウスに対する経口急性毒性は、 代表的な化合物である化合物 1を用いて、 以下の方法で測定した。
体重 19〜25 gの ddy 系マウスを 1群 3匹を用い、 代表的な化合物 （ I ) を マウスに経口投与 （300mg/kg) した。 投与 7 日後の死亡状況を観察したとこ ろ、 死亡例は認められなかった。
マウスに対する経口毒性は、 化合物 1において 1000 mg/kg以上であり、 そ の毒性は極めて弱い。
試験例 2 ： ラットアジュバント関節炎に対する予防効果
ラットアジュバント関節炎に対する予防効果は以下の方法により測定した。
7週令の Lewis系雄性ラット （チャールズリバ一社） を用い、 1群 8匹とし た。 Newbould B.B. の方法 [Brit J.Pharmacol. (ブリティッシュ ·ジャーナル · ファーマコロジ一） ，21， 127 (1963)]に準じ、 流動パラフィンに懸濁した mycobacterium butylicum 死鹵 (アイフコ社 ) 0.6 ing/0.1 mlをアジュバン卜とし て、 あらかじめ両後肢足の容積を測定したラットの右後肢足躕内に皮下注射し た。 処置後、 両後肢足の容積をラット後肢足躕浮腫容積測定装置 （ュニコム社 TK-101 ) を用いて測定し、 処置前の容積と比較した。
試験化合物 （化合物 1 ) 30 mg/kgは、 5 %アラビアゴム溶液に懸濁し、 アジ ュバントを処置した日を Day 0 として、 1日 1回、 Day 0-4、 Day 7-11、 Dayl4-16 に経口投与した。
コントロ一ル群には、 5 %アラビアゴム溶液を経口投与した。
比較化合物として、 代表的な免疫抑制薬として認知されている、 サイクロス ポリン A ( C y s A) を用いた。
結果を第 1図および第 2図に示す。
試験例 3 ： マウス腹腔マクロファージからの N0 2産生抑制作用
7-10週齢の BALB/c雄性マウス （日本チヤ一ルスリバ一社） に高圧蒸気滅菌 した 3%チォグリコレート培地 （I) (和光純薬工業） を l ml腹腔内投与した。 4日間飼育した後、 腹腔内に氷冷したハンクス緩衝液 （日水製薬） を 10 ml注 入し、 腹腔内に浸潤した細胞を無菌的に回収した。 得られた細胞懸濁液をナイ ロンメッシュでろ過した後、 遠心して上清を捨て、 ハンクス緩衝液で 3回洗浄 し、 10%ゥシ胎仔血清 （FBS、 インタ一ジェン社） 含有 RPMI 1640培地 （日水 製薬） に懸濁して、 1 X 105細胞/ゥエルを細胞培養用の 96 ゥエル平底マイク 口タイタープレート （日本インタ一メッド社） にまいた。 リン酸緩衝溶液 (PBS) に溶解したリポポリサッカライド W E. coli 055 :B5 (LPS、 ディフコ 社） と 10% FBSを含む RPMI 1640培地に溶解したマウスィンタ—フエロン- r (IFN- 7 ： リコンビナント、 Genzyme社） をそれぞれ最終濃度 1 g/mlおよび 1 U/mlの濃度になるように同時に添加した。 試験化合物は 10 mmol/Lの濃度で ジメチルスルフォキシド （関東化学） に溶解し、 10% FBS含有 RPMI 1640培 地で希釈して最終濃度 1 μηιοΐ/し 10 μιηοΙ/Lの濃度になるように上記の培養系 に添加した。 10% FBS含有 RPMI 1640培地で全量 200 μΐとした後、 37°C、 5 % C02の条件下で 24時間培養した。 LPS と IFN-ァを添加し試験化合物を添加し ないものをコントロールとし、 LPS と IFN-ァおよび試験化合物を添加しない ものをブランクとした。 培養終了後に上清を回収し、 上清中の N02濃度をグ リース （Griess) 法で測定した。 上清 85 μΐに Griess試薬 85 μΐを添加して室温 で 10分間反応後、 550 nmの吸光度を測定した。 別に標準検体として亜硝酸ナ トリウム溶液 （和光純薬） の検量線を作製し、 検量線から上清中の N02濃度 を算出した。 なお、 Griess 試薬の組成は 1%スルフ ァニルアミ ド ( Sulfanilamide ) 、 0.1% N-1-ナフチルエチレンジアミ ンニ塩酸塩 ( naphthylethylenediamine dihydrochloride) 、 5% リン酸を含む水溶液である。 N02産生の抑制率 （％) は下記の式に従って計算した。
(コントロール—化合物添加）
抑制率 （％) = X 100
(コントロール一ブランク）
その結果を第 2表に示す。
第 2表 _マウス腹腔マクロファ一ジからの NO 2産生抑制作用 化合物番号 抑制率 （％)
(化合物濃度） 1 M 0 M
5 2 1 0 0
2 4 2 1 0 0 3 1 7 8 6 4 3 7 9 7 5 6 1 1 0 0
化合物 （ I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 そのまま単独で投与す ることも可能であるが、 通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。 ま た、 それら医薬製剤は、 動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、 活性成分として化合物 （ I ) またはその薬理学 的に許容される塩を単独で、 あるいは任意の他の治療のための有効成分との混 合物として含有することができる。 また、 それら医薬製剤は、 活性成分を薬理 学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、 製剤学の技術 分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路は、 治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、 経口ま たは、 例えば口腔内、 気道内、 直腸内、 皮下、 筋肉内および静脈内等の非経口 をあげることができる。
投与形態としては、 噴霧剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 シロップ剤、 乳剤、 座剤、 注射剤、 軟膏、 テープ剤等がある。
経口投与に適当な、 例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、 水、 蔗糖、 ソルビット、 果糖等の糖類、 ポリエチレングリコール、 プロピレンダリ コール等のダリコール類、 ごま油、 ォリーブ油、 大豆油等の油類、 p —ヒドロ キシ安息香酸エステル類等の防腐剤、 スト口ベリ一フレーバー、 ペパーミント 等のフレーバー類等を使用して製造できる。 また、 カプセル剤、 錠剤、 散剤お よび顆粒剤等は、 乳糖、 ブドウ糖、 蔗糖、 マンニット等の賦形剤、 澱粉、 アル ギン酸ソーダ等の崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢剤、 ポ リビニールアルコール、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼラチン等の結合剤、 脂肪酸エステル等の界面活性剤、 ダリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。 非経口投与に適当な製剤は、 好ましくは受容者の血液と等張である活性化合 物を含む滅菌水性剤からなる。 例えば、 注射剤は、 塩溶液、 ブドウ糖溶液また は塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製す る。 腸内投与のための製剤は、 例えばカカオ脂、 水素化脂肪または水素化カル ボン酸等の担体を用いて調製され、 座剤として提供される。 また、 噴霧剤は、 活性化合物そのものないし受容者の口腔および気道粘膜を刺激せず、 かつ活性 化合物を微細な粒子として分散させ吸収を容易ならしめる担体等を用いて調製 する。 具体的には、 乳糖、 グリセリン等が例示される。 活性化合物および用い る担体の性質により、 エアロゾル、 ドライパウダー等の製剤が可能である。 また、 これら非経口剤においても、 経口剤で例示した希釈剤、 香料、 防腐剤、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤等から選択される 1種 もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物 （ I ) もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数 は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき症状の性質もしくは重篤度によ り異なるが、 通常投与量は経口の場合、 成人 1人当り 0.01 mg〜l g、 好ましく は l〜500 mgを一日一回ないし数回投与する。 静脈内投与等の非経口投与の 場合、 成人 1人当り 0.001〜： 100 mg、 好ましくは 0.01〜： !O mgを 1日 1回ない し数回投与する。 しかしながら、 これら投与量に関しては前述の種々の条件に より変動する。
図面の簡単な説明
第 1図は、 アジュバント処置をした右後肢足容積変化を示すものである。 横 軸は薬物投与日数 （日） を、 縦軸はラットの右後肢足容積 （ml) を表す。 第 2図は、 アジュバント非処置の左後肢足容積変化を示すものである。 横軸 は薬物投与日数 （日） を、 縦軸はラットの左後肢足容積 （ml) を表す。
第 1図および第 2図に用いた符号は、 以下の通りである。
——〇——：コントロール群
——國一一：試験化合物投与群
—— Δ一一：比較化合物投与群
——□—一：基準
発明を実施するための最良の形態
実施例 1 ： 注射剤
微細に粉砕した活性成分を、 注射用水に溶解した。.溶液を濾過し、 濾液をォ 一トクレーブで滅菌して注射剤を得る。
成 分 1アンプル
化合物 1 10 mg
注射用水 適量
.0 ml
実施例 2 ： 座剤 微細に粉砕した活性成分を溶融した座剤用基剤と混合し、 型に流し込み冷却 し、 座剤を得る。
成 分 1座剤あたり
活性成分 10 mg
カカオ脂 （基剤）
全量 2.0 g
実施例 3 ： シロップ剤
エタノール、 蔗糖、 安息香酸ナトリウム、 メチルパラベンおよび香料を総量 の 70% の水と混合する。 着色料と活性成分を残りの水と混合し、 ついで 2つ の溶液を混合してシロップ剤を得る。
成 分 1 mlあたり
活性成分 10 mg
エタノール 0.3 mg
蔗糖 2.0 mg
0.5 mg
安息香酸 0.5 mg
チェリー香料
着色料
水
5.0 ml
実施例 4 ： 錠剤
微細に粉砕した活性成分と、 粉末化した馬鈴薯でんぷん、 乳糖、 ステアリン 酸マグネシウム、 ポリビニルアルコールを混合し、 ついで圧縮して錠剤を成形 する。 成 分 1錠あたり
活性成分 100 mg
乳糖 60 mg
馬鈴薯でんぷん 50 mg
ポリビニルアルコール 2 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
タール色素
実施例 5 ： カプセル剤
微細に粉砕した活性成分と、 粉末化した乳糖、 ステアリン酸マグネシウムを 混合した。 その混合物をゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得る。
成 分 1カプセルあたり
活性成分 100 mg
乳糖 540 mg
ステアリン酸マグネシウム l mg
実施例 6 ： 散剤
微細に粉砕した活性成分と、 粉末化した乳糖を混合し、 散剤を得る。
成 分 1包あたり
活性成分 100 mg
乳糖 240 mg
実施例 7 ： 点鼻剤
防腐剤を温精製水に溶解したのち放冷する。 塩化ナトリゥムおよび微細に粉 碎した活性成分を加える。 p Hを 5.5〜6.5に調整し、 精製水で希釈して最終容 量を 100 mlとし、 点鼻剤を得る。 成 分 100 mlあたり
活性成分 1000 mg
塩化ナトリウム 800 mg
防腐剤 500 mg
精製水
100 ml
実施例 8 ： 点眼剤
点鼻剤と同様な方法で調整し、 点眼剤を得る,
成 分 100 mlあたり
活性成分 100 mg
塩化ナトリウム 800 mg
防腐剤 500 mg
精製水
100 ml
実施例 9 ： 局所用クリーム
防腐剤を温精製水に溶解したのち放冷する。 乳化ワックス、 鉱油、 白色ヮセ リンを加え 70〜80 °Cでよく混合する。 活性成分を含有する水溶液を加え、 撹 拌する。 精製水を加えながら撹拌を続け、 総重量 100 gとして、 局所用クリー ムを得る。
成 分 100 gあたり
活性成分 1000 mg
乳化ワックス 15 g
鉱油 5 g
白色ヮセリン 5 g
防腐剤 200 mg
精製水 迴量
100 g 参考例 1 ： 化合物 2の合成
(E, E)-4-(3-メトキシ -6,11-ジヒドロジべンゾ [b, e]ォキセピン- 11-ィリデン )-2- ブテン酸 (1.5 g)をジクロロメタン （30 ml)に溶解し、 これに氷冷下トリェチル ァミン (0.15 ml)とォキザリルクロリド (0.19 ml)を滴下し、 さらに室温で 4時間 撹拌した。 減圧下溶媒留去し、 得られた残渣をジクロロメタン (50 ml)に溶解し、 これを（± )-2-ァミノ- 5-(3-ピリジル)ペンタン (0.96 g)を含有するジクロロメタン 溶液 (80 ml)に滴下し、 さらに室温でー晚撹拌した。 ジクロロメタン (200 ml)で 抽出し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (溶出溶媒、 酢酸ェチル： トリェチルァミン =10 : 1) に付し、 さらに得られ た粗精製物を酢酸ェチルから再結晶することにより、 微黄色油状の化合物 2の 遊離塩基 (1.92 g)を得た。
参考例 2 ： 化合物 3の合成
(E, E)-4-(3,8-ジメトキシ -6,11-ジヒドロジべンゾ [b, e]ォキセピン- 11-ィリデ ン) -2-ブテン酸 (0.5 g)を用いて、 参考例 1と同様の方法により、 目的物の遊離 塩基 (0.7 g)を油状物質として得た。 これをフマル酸塩に導き精製し、 目的物 (0.14 g)を得た。
参考例 3 ： 化合物 4の合成
(E, E)-4- (6,11-ジヒドロジべンゾ [b, e]ォキセピン- 11-ィリデン )-2-ブテン酸 (1.0 g)を用い、 参考例 1と同様の方法により目的物の遊離塩基 (1.21 g)を油状物質 として得た。 これをフマル酸塩に導き精製し、 目的物 (0.83 g)を得た。
参考例 4 ： 化合物 5の合成
(E, E)-4-(2-メトキシ -6,11-ジヒドロジべンゾ [b, e]ォキセピン- 11-ィリデン )-2- ブテン酸 (1.0 g)を用いて、 参考例 1と同様の方法により目的物の遊離塩基 (1.23 g)を油状物質として得た。 これをフマル酸塩に導き精製し、 （0.91 g)を得た。 産業上の利用可能性
本発明により、 優れた薬理作用を有し、 低毒性で有用な自己免疫疾患治療剤 を提供することができる。

Claims

請求の範囲
式 （ I)
Figure imgf000017_0001
(式中、 R R2aおよび R 2bは同一または異なって、 水素または低級アルキ ルを表し、 は
Figure imgf000017_0002
を表し、 mは 0〜4の整数を表し、 nは 0または 1を表し、 Qは 0〜2の整数 を表す） で表されるジベンゾォキセピン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩を有効成分とする自己免疫疾患治療剤。
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