JPH03500898A

JPH03500898A - 自己免疫疾患治療へのｐａｆ拮抗薬の使用

Info

Publication number: JPH03500898A
Application number: JP1509180A
Authority: JP
Inventors: ローマン　ヘルムート; メアーデ　クリストフェル　ジョン　モンタギュー; フロエルク　ヴィルヘルム
Original assignee: ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディットゲゼルシャフト
Priority date: 1988-08-24
Filing date: 1989-08-23
Publication date: 1991-02-28
Also published as: HUT59604A; WO1990001927A2; AU627763B2; WO1990001927A3; NZ230406A; ZA896422B; DK95890A; PH26996A; IL91386A0; EP0361077A2; KR900701276A; AU4017389A; HU896004D0; EP0361077A3; DK95890D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】自己免疫疾患治療へのＰＡＦ拮抗薬の使用本発明は、自己免疫疾患治療へのＰＡＦ拮抗薬の使用に関する。

特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）においては、免疫機構の障害により身体の血小板が大量に破壊されるが、血小板は最終的に膵臓で排除される。血小板の生存時間は、通常１０日であるのが、しばしばわずか数時間となり、これを補填するために、血小板を形成する骨髄中の巨核球が増幅する。

以前は、この疾病の致死率は６０〜８０％であった。ステロイド、特にプレドニゾロンを用いる治療により、ＩＴＰの予後は大変向上してきた。

この症候群については、多くの場合、治療、すなわち、薬物療法を患者の生涯に渡って続けることが必要である。長期間のコルチゾン療法の欠点は当業者に周知である。

驚くべきことに、ＰＡＦ拮抗薬（ＰＡＦ−アセチル（ＰＡＦ−ａｃｅｔｈｅｒ）拮抗薬）は、ステロイド療法の公知の副作用を起こすことなく、自己免疫疾患、特に特発性血小板減少性紫斑病の治療に有効に使用できることがわかってきた。

ＰＡＦ拮抗薬（ＰＡＦ−血小板活性因子）として使用する化合物は、特許文献及び専門文献、例えばＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｅｓ　３５゜７８１　（１９８８）で知られている。公知のＰＡＦ拮抗薬銘としては、テトラヒドロフラン誘導体のＳＤＺ　６３−４４１．５ＤＺ６３−Ｊ７５、Ｌ６５９．８８６、ＢＮ５２　１１１、チアゾール誘導体のＲＰ５９　２２７型、イミダゾ［２，１−ａ〕イソキノリンの５ＤＺ６４４１２型及び５ＤＺ６３１’３５型、ジヒドロピリジン、５ＲＩ６３４４１型の化合物、ＲＯ１９−３７０４、ＣＶ　６２０９、及びチェノジアゼピンやベンゾジアゼピンのようなヘトラゼピン型の化合物が挙げられ、これらは欧州特許出願第１７６９２８号、第１７６９２７号、第１７６９２９号、第２６８２４２号、第３２０９２２号、第３１５６９８号及び第３１６４５６号に請求されている。

好ましいものは、欧州特許出願第２３０９４２号、第２４０８９９号、第１９４４１６号、第２５４２４５号、第２６８２４２号及び第２５５０２８号に記載のＰＡＦ拮抗薬で、これらの特許は本明細書に参考として引用する。以下に挙げる化合物は特に好ましい。

Ｃ４−＜２−クロロフェニル）−１−メチル−６Ｈ−チェノ［３，２−ｆｌ　［１，２，４］−）リアゾｏ　Ｃ４，３−ａｌｌ　［１゜４］ジアゼピン−２−イルクーカルボン酸モルホリド［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ −チェノ［３，２−ｆ）　［１，２，４３−）リアゾｏ　ｌ”４．　３−ａ）　［１゜４］ジアゼピン−２−イルツーカルボン酸アミド２−　Ｃ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ　［３，２−ｆｌ　［１，２，４Ｆ− ）リアゾｏ［４，３−ａ］［１，４）ジアゼピン−２−イル〕−エタンー１−カルボン酸ジエチルアミド２−　［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ　［３，２− ｆｌ　［１，２，４］−）リアゾｏ　〔４，３−ａ〕［１，４）ジアゼピン−２ −イルツーエタン−１−カルボン酸Ｎ。

Ｎ−ジー（２−ヒドロキシエチル）アミド２−　［４−（２−クロロフェニル） −９−メチル−６Ｈ−チェノ　［３，２−ｆｌ　（１，２，４］−）リアゾｏＣ４，３−ａｌｌ［１，４］ジアゼピン−２−イルクーエタン−１−カルボン酸メチルアミド２−　Ｃ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ　［３，２− ｆｌ　［１，２，４）−）リアゾｏｃ４．３−ａ）［１，４］　ジアゼピン−２ −イルクーエタン−１−カルボン酸イソプロピルアミド２−　Ｃ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ　［３，２− ｆｌ　［１，２，４］−トリアゾＤＣ４，３−ａ〕［１，４］ジアゼピン−２− イル〕−エタンー１−カルボン酸ジメチルアミド２−　［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ　Ｃ３，２− ｆｌ　［１，２，４３−トリアゾｏｃ４．３−ａ）［１，４］ジアゼピン−２− イルツーエタン−１−カルボン酸Ｎ′−メチルピペラジニル−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ　［３，２−ｆ）　［：１，２．４］−）リアゾｏ［４，３−ａ）［１，４）ジアゼピン−２− イルツーエタン−１−カルボン酸ピロリシト２−　［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ　（３，２− ｆ）　（１，２，４）−）リアゾｏ［４，３−ａ：１［１，４）ジアゼピン−２ −イル〕−エタンー１−カルボン酸ピペリジド２−　［４−（２−クロロフェニル）−６Ｈ−チェノ［３，２−ｆｌ　［１，２，４］−トリアゾｏ　Ｃ４，３−ａ）　［１，４］ジアゼピン−２−イルツーエタン−１−カルボン酸モルホリド２−　［４−（２−クロロフェニル）−９−ブロモ−６Ｈ−チェノ　［３，２−ｆ）　［１，２，４］−）リアゾロ（４，３− ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イルツーエタン−１−カルボン酸モルホリド２−　Ｃ４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６Ｈ−チェノ　Ｃ３，２ −ｆ）　［１，２，４）−）リアゾｏ［４，３−ａ］［１，４）ジアゼピン−２ −イルツーエタン−１−カルボン酸モルホリド４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−６−（２−クロロフェニル）−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−［１］ベンゾチエノ　［３，２−ｆｌ　［１，２，４３＝トリアゾロ［４，３−ａ］　［１，４：ｌジアゼピン３−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−６−（２−クロロフェニル） −１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−［１）ベンゾチェノ　Ｃ３，２−ｆ：ｌ　［１，２，４：ｌ　−）リアゾロ［４，３−ａ］　［１，４）ジアゼピン３−　（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−６−（２−クロロフェニル）−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−［１１ベンゾチエノ　Ｃ３，２−ｆ）［１，２，４］）リアゾロ（４，３−ａ〕［１，４］ジアゼピン４−　（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−６−（２−クロロフェニル）−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−［１］ベンゾチエノ　［３，２−ｆ：ｌ　［１，２，４］）リアゾロ［４，３−ａ〕　［１，４］ジアゼピン４−（４−メチルピペラジニルカルボニル）−６−＜２−クロロフェニル）−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−［１）ベンゾチェノ　（３，２−ｆ）［１，２，４］）リアゾロＣ４，３−ａ）［１，４）ジアゼピン４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）− ６−（２−クロロフェニル）−１１−メチル−２，３，４゜５−テトラヒドロ− ８Ｈ−［１）ベンゾチェノ［３，２−ｆ）［１，２，４）　）リアゾロＣ４，３ −ａ〕　［１，４：ｌジアゼピン４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）− ５−（２−クロロフェニル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２８，７Ｈ− シクロペンタＣ４，５）チェノ　［：３．２−ｆ：］　〔１，２，４３）リアゾロ［４，３−ａｌ　［１，４）ジアゼピン３−　（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（２−クロロフェニル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−シクロペンタＣ４，５）チェノ　［３，２−ｆ：］　［１，２，４］　トリアゾロ［４，３−ａｌ　［１，４１ジアゼピン３−　（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−５−（２−クロロフェニル）−１０−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２８，７Ｈ−シクロペンタ［４，５）チェノ　［３，２−ｆｌ　［１，２，４］　）リアゾロＣ４，３−ａ）［１，４］ジアゼピン４−（モルホリン− ４−イル−カルボニルメチルアミノカルボニル）−５−（２−クロロフェニル） −１０−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２８，７Ｈ−シクロペンタ　［４，５）チェノ　〔３，２−ｆ）［１，２，４１トリアゾロ［４，３−ａｌ［１，４）ジアゼピン４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−６−（２−クロロフェニル）−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８８−４１３ベンゾチエノ　［３，２−ｆ〕イミダゾ［１，２−ａｌ［１，４］ジアゼピン４−　（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−６−＜２−クロロフェニル）＝１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８８−［１］ベンゾチエノ　［３，２−ｆ〕イミダゾ−［１，２，−ａｌ　［１゜４〕ジアゼピン３−（Ｎ−モルホリノメチル）−５−（２−クロロフェニル）−１０−メチル− ３，４−ジヒドロ−２８，７Ｈ−シクロペンタ（４，５］チエノ　［：３．２− ｆ’Ｊ　［１，２，４］　）リアゾロ〔４゜３−ａｌ　〔ｌ、４：ｌジアゼピン３−（アセトキシメチル）−５−（２−クロロフェニル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２８，７Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ　Ｃ３，２−ｆ）　［１，２，４））リアゾロ　〔４゜３−ａ）［１，４］ジアゼピン３二（１，２，４−）リアゾリル−１−イル−メチル）−５−（２−シクロフェニル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２８，７Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ　［３，２−ｆ）［１゜２、　４）　）リアゾロ［４，３−ａｌ　［１，４］ジアゼピン３−　（Ｎ−２，６−ジメチルモルホリノ−メチル）　−５− （２＝クロロフエニル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２８゜７Ｈ−シクロペンタＣ４，５］チエノ　［３，２−ｆ：ｌ　［１，２゜４］　トリアゾロ［４，３−ａ）［１，４Ｅジアゼピン３−アセトキシメチル−５−（２−１０ロアｓニル）−３，４＝ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ　〔３゜２−ｆ）　［１，２，４３トリアゾＯ［４，３−ａｌ　［１，４］　ジアゼピン４−アセトキシメチル−６−（２−クロロフェニル）　−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８８−［１）ベンゾチェノ　［３，２−ｆｌイミダゾ［１，２−ａｌ［１，４］ジアゼピン３−アセトキシメチル−５−（２−クロロフェニル）−１０−メチル−３，４− ジヒドロ−２８，７Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ　［３，２−ｆ）イミダゾ［１，２−ａ：Ｉ　Ｃ１，４〕ジアゼピン３−ジエチルアミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２８，７Ｈ−シクロペンタｒ４．５）チェノ　Ｃ３，２−ｆｌ　［１，２，４〕　）リアゾロ〔４゜３−ａ）［１，４）ジアゼピン４−ヒドロキシメチル−６−（２−クロロフェニル）　−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８８−［１）ベンゾチェノ　［３，２−ｆｌ　［１，２，４］）リアゾＣ＋Ｃ４，３−ａ）〔１，・４〕ジアゼピン１−（Ｎ−モルホリノメチル）−６−（２−１０ロフエニル）＝１１−メチル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−８８−［１：１ベンゾチエノ　［３，２−ｆｌ　［１，２，４３）リアゾロ〔４，３−ａ）［１，４］ジアゼピン４−（ピラゾリル−１−イル−メチル）−６−（２−クロロフェニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−［１）ベンゾチェノ　［３，２−ｆ）　［１，２，４］）リアゾＤＣ４，３−ａ〕［１，４］ジアゼピン４−［４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル〕−６−（２−クロロフェニル）−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−［１〕ベンゾチエノ　［３，２−ｆｌ　［１，２゜４〕　トリアゾロ［４，３−ａｌ［１，４〕ジアゼピン４−［４，４−ジメチル−２−イミダシリン−２−イル〕−６−（２−クロロフェニル）−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ− ［１３ベンゾチエノ　［３，２−ｆｌ　［１，２゜４〕　トリアゾロ（４，３− ａ）［１，４：ｌジアゼピン４−　Ｃ１，４，４−トリメチル−２−イミダシリン−２−イル〕−６−（２−クロロフェニル）−１１−メチル−２，３，４，５ −テトラヒドロ−８８−［１］ベンゾチエノ　［３，２−ｆ）　［１゜２、　４］　）リアゾロＣ４，３−ａ）［１，４］ジアゼピン４−アミノカルボニル−６ −（２−１０ロフエニル）　−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ− ８８−［１〕ベンゾチエノ　Ｃ３，２−ｆ）　［１，２，４））リアゾＤ　［４，３−ａ）［１，４３ジアゼピン４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）　−６−（２−１０ロフエニル）　 −２，３，４，５−テトラヒドロ−８８−［１］ベンゾチエノ　［３，２−ｆ］イミダゾ［１，５−ａ）［１，４）ジアゼピン４−［４，４−ジメチル−２−チアゾリン−２−イル〕−６−（２−クロロフェニル）−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８Ｈ−［１）ベンゾチェノ　［３，２−ｆ）［１，２゜４］　トリアゾロ［４，３−ａｌ［１，４］ジアゼピン４−アミノ−６−（２−クロロフェニル）−１１−メチル−２゜３．４．５−テトラヒドロ−８８−［１）ベンゾチェノ　〔３，２−ｆｌ［１，２，４）　）リアゾＯＣ４，３−ａ、）［１，４］ジアゼピン３−（Ｎ−モルホリニル−メチル）−５−（２−１０ロフエニル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ　［：３．２−ｆｌ　イミダゾ［１，２−ａ）［１，４］ジアゼピン４−　（１，２，４−）リアゾール−１−イル−メチル）−６−（２−クロロフェニル）−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８８−［１：ｌベンゾチェノ　［３，２−ｆ：ｌ　［１，２゜４〕　トリアゾロＣ４，３−ａ）（１，４］ジアゼピン４−　（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−６ −（２−クロロフェニル）−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８８−［１：ｌベンゾチェノ　［３，２−ｆ）イミダゾ（１，２−ａ）　［１，４］ジアゼピン以下のものが特に好ましい：６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−ｓ−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４８．７Ｈ−シクロペンタ［４，５）チェノ　［３，２−ｆＥ［１，２，４］　トリアゾロ〔４，３−ａ）［１，４］ジアゼピン（Ｗｅｂ　２１７０）４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（４ −モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チェノ［３，２−ｆＥ　［１，２，４）　）リアゾｏ　［４，３−ａ］［１゜４〕ジアゼピン（Ｗｅｂ　２０８６）６−　（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−〔ジプロピル−アミノカルボニル：］−４８，７Ｈ−シクロペンタ［４，５）チェノ　［３，２−ｆ〕　［１，２，４１）リアゾロＣ４，３−ａ〕［１，４］ジアゼピン（Ｗｅｂ　２３４７）５２才男性のＩＴＰ患者に、プレドニゾロンの代わりにＰＡＦ拮抗薬　Ｗｅｂ　２０８６　（４＝　（２−クロロフェニル）−９−メチル −２−［３−（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イルツー６Ｈ−チエノ　［３，２−ｆ）　［１，２，４］　）リアゾロ　し４゜３−ａ）　［１，４：］ジアゼピン）を１日４×２０■の投与量で経口投与で治療したところ、血小板の急速な増加が見られたが、これは、該患者がこの病気の診断をされ、ステロイドで治療していた３年間には観察されなかったことである。Ｗｅｂ　２０８６を１０日後にやめた後、予測したように対応する血小板の減少が見られたく図１参照）。

ＰＡＦ拮抗薬を用いる治療が有利な点は、従来この疾病の治療に用いられていた副作用の大きい治療薬と比較して、目下ヒトについては副作用が全くなく、また血小板の急速な増加が見られる点である。１回の投与量にっていは、経口投与なら投与量は５〜５０■の範囲が適当で、一方静脈内投与なら投与量は２．５〜３０■が有効である。

本発明に記載の他の実施態様においては、ＰＡＦ拮抗薬は、低投与量の補助因子と一緒に用いてもよい。可能な補助因子の例としては、免疫抑制作用を有する物質や低濃度のステロイドが挙げられる。

免疫抑制物質、例えばサイクロスポリンが特発性血小板減少性紫斑病の治療に推奨されることは従来技術により公知である。公知のようにサイクロスポリンは強い副作用を起こす。本発明に記載の化合物はこれらの副作用をかなり減少させる。これと関係して、欧州特許出願第１７６９２８号、第２６８２４２号、第２３０９４２号、第２４０８９９号、第１９４４１６号、第２５４２４５号及び第２５５０２８号から選ばれるＰＡＦ拮抗薬とサイクロスポリン、特にサイクロスポリンＡ１アザチオプリン又はプレドニゾロンからなる医薬組成物に特別な注意を払わねばならない。これらの欧州特許出願は、中心構造要素として、チェノ　［３，２−ｆ）［１，２，４］）リアゾロ〔４゜３−ａ）［１，４］ジアゼピン又は［１，２，４：］　）リアゾロ［４，３−ａ）［１，４］ベンゾジアゼピンを含む。ＰＡＦ拮抗薬Ｗｅｂ　２０８６、Ｉ’ｌｅｂ　２１７０又はＷｅｂ　２３４７とサイクロスポリン、特にサイクロスポリンＡを含有する薬は特に重要である。

サイクロスポリンの重要な副作用は腎毒性である（ＭｉｈａｔｓｃｈＭＪ、　Ｔｈ１ｅｌ　Ｇ、　５ｐｉｃｈｔｉｎ　ｆｌＰ、　０ｂｅｒｈｏｌｚｅｒ　Ｍ、　Ｂｒｕｎｎｅｒ　ＦＰ、　１（ａｒｄｅｒＦら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　Ｐｒｏｃ（１９８３）±５：２８２１−２８３５）。

オスの特発性高血圧（ＳＨ）ラットをサイクロスポリンで治療すると腎障害が生じ、これはサイクロスポリン腎毒性のモデルとして使用されてきた（参照：　Ｒｙｆｆｅｌ　Ｂ、　Ｓｉｅｇｅｌ　Ｉ（、Ｍｕｅｌｌｅｒ　ＡＭ。

ｆｌａｕｓｅｒ　Ｒ，Ｍｉｈａｔｓｃｈ　ＭＪ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　Ｐｒｏｃ　（１９８５）上ユニ１４３０−１４３１）。

この腎毒性は血清クレアチニンの測定によりモニターできる。

血清クレアチニンの上昇は、腎障害の証拠となる。８匹のＳＨプラット集団に、２８日間、各々２．２５又は５０■／ｋｇのサイクロスポリン；２．２５又は５０■／　ｋｇのサイクロスポリンと１３■／ｋｉのＷＥＢ２１７０；１３■／　ｋｇのＷＥＢ２１７０単独又は賦形剤（オリーブ油又は水単独）を経口投与した。治療開始前、及び開始後４．１３．２２及び２９日後に採血した。サイクロスポリンとＷＥＢ２１７０で治療したラットの血清クレアチニンの平均値は、サイクロスポリン単独で治療したラットの平均値よりも低かった。この効果は統計学的に意味のあるものであった（０．０５＞Ｐ）。

一例として、数日後における、血清１１当たりのμｆｆ１０１ｅで示した平均クレアチニン値は、以下のようであった。

賦形剤　５６１３■／ｋｇ　ＷＥＢ２１７０単独　５５２■／ｋｇ　サイクロスポリン単独　５９２５■／　ｋｇ　サイクロスポリン単独　９３５０■／　ｋｇ　サイクロスポリン単独　７１１３■／ｋｇ　ＷＥＢ２１７０と２■／　ｋｇプサイロスポリン　５３１３■／ｋｇ　１ｌＩＥＢ２１７０と２５■／　ｋｇプサイロスポリン　６５１３ｍｇ／　ｋｇ　ＷＥＢ　２１７０と５０ｍｇ／ｋｇサイクロスポリン　６７ＩＴＰ　（ベルホッフ病）の病因は自己免疫疾患であるから、ＰＡＦ拮抗薬の特に、４−　（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（４−モルホリニル）−３−プロパン−１−イルツー６Ｈ−チエノ　［３，２−ｆ）［１，２，４］　）リアゾロ〔４゜３−ａ〕　［１，４）ジアゼピンは、また以下のような自己免疫疾患、例えば、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫学的に引き起こされた糸球体腎炎、橋本甲状腺炎、原発性粘液水腫、悪性貧血、自己免疫萎縮性胃炎、アジラン病、若年性糖尿病、グツドバスチャー症候群、特発性白血球減少症、原発性胆汁性肝硬変、活動性又は慢性攻撃性肝炎（Ｂ型肝炎表面抗原−陰性（ＨＢｓＡｇ−ｍｅｇ、）　）、潰瘍性大腸炎、慢性多発性関節炎及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）にも有効である。

４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（４−モルホリニル）− ３−プロパノン−１−イル］　−６Ｈ−チェノ［：３．２−ｆＥ　［１，２，４］）リアゾｏ　Ｃ４，３−ａ）　［１゜４〕ジアゼピンの合成及びガレヌス製剤軸ａｌｅｎｉｃ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）の製造は西独公開公報口εＡ１３５０２３９２号（実施例１）で公知になっている。Ｗｅｂ　２１７０とＷｅｂ　２３４７の合成は欧州特許出願第２５４２４５号で公知になっている。活性物質は錠剤、坐剤又は注入可能な溶液ような常用のガレヌス製剤の形態で使用する。

これらの製造の詳細については、欧州特許出願第１９４４１６号及び第２５４２４５号に開示されており、これらの特許は本明細書に参考として引用する。

ＰＡＦ拮抗薬と免疫抑制作用を有する物質から成る医薬組成物は、一般に活性物質の総量に対し４０重量％までの免疫抑制物質を含有する。１０〜２０重量％の比率が好ましい。−回の投与量に対する化合物製剤中のＰＡＦ拮抗薬の量は、経口投与では５〜５０■、静脈内投与では２〜３０＋ｎｇである。

本発明に記載の効果的な組成物は、例えば以下のような常用のガレヌス製剤の形態で使用できる。

１・　級剤本発明記載の作用成分　５重量部ステアリン酸　１重量部グリコース　１９４重量部これらの成分は圧縮して、２００■の錠剤を形成する。

２、　アンプル剤溶液作用成分　５■ 塩化ナトリウム　４５■ 注射に先だって水を加え　５ｍ１ｌ！にする図１において、血小板の数を千の単位で日数に対して示す。治療は０日から始め、予測したようにある種の潜伏期間のため血小板の数が翌日再び減少し、治療中はぼ正常値である約１５０．０００まで非常に急速に上昇した。１１日ロー治療を終了した後、予測したように、血小板の数が再び減少した。

血小板は、コールテックスカウンター（Ｃｏｕｌｔｅｘ　Ｃｏｕｎｔｅｒ　；登録商標）モデル５−ＰＩｕｓＩＩを用いた公知の方法で計測した。

ｉｇｕｒｅ ×ｌＯｓ日数国際調査報告、、、に、ユ１．昧ＰＣＴ／ＥＰ８９１００９９２

Claims

【特許請求の範囲】１．自己免疫疾患治療へのＰＡＦ拮抗薬の使用。２．特発性血小板減少性紫斑病の治療へのＰＡＦ拮抗薬の使用。３．ＰＡＦ拮抗薬がチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３− ａ〕〔１，４〕ジアゼピン又は〔１，２，４〕−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンの誘導体であることを特徴とする請求の範囲１又は２に記載の使用。４．Ｗｅｂ２０８６、Ｗｅｂ２１７０又はＷｅｂ２３４７をＰＡＦ拮抗薬として使用することを特徴とする請求の範囲１又は２に記載の使用。ＰＡＦ拮抗薬と免疫抑制作用を有する物質を含有する製剤。ＰＡＦ拮抗薬がチエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン又は〔１，２，４〕−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンの誘導体であることを特徴とする請求の範囲５に記載の製剤。７．ＰＡＦ拮抗薬がＷｅｂ２０８６、Ｗｅｂ２１７０又はＷｅｂ２３４７であることを特徴とする請求の範囲５又は６に記載の製剤。８．免疫抑制作用を有する物質がサイクロスポリンであることを特徴とする請求の範囲５から７のいずれか１つに記載の製剤。９．自己免疫疾患治療のための請求の範囲５から８のいずれか１つに記載の製剤。ｌ０．請求の範囲６又は７に記載のＰＡＦ拮抗性化合物を含有することを特徴とする、サイクロスポリンの治療上の使用における望ましくない副作用を減少させる製剤。１１．サイクロスポリンの治療上の使用における望ましくない副作用を減少させる、請求の範囲６又は７に定義するＰＡＦ拮抗薬の使用。１２．サイクロスポリンの治療上の使用における望ましくない副作用を減少させる医薬組成物製剤への、請求の範囲６又は７に定義されるＰＡＦ拮抗薬の使用。１３．ＰＡＦ拮抗薬、免疫抑制作用を有する物質及び医薬的に許容できる賦形剤又はキャリヤを含有する医薬組成物。